ES2244653T3

ES2244653T3 - Metodo para preparar una forma de dosificacion unitaria liquida y kit.

Info

Publication number: ES2244653T3
Application number: ES01969530T
Authority: ES
Inventors: David Anthony Keating; Kurt Norman
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Boots Co PLC
Priority date: 2000-07-27
Filing date: 2001-07-27
Publication date: 2005-12-16
Anticipated expiration: 2021-07-27
Also published as: WO2002009666A1; EP1303257A1; EP1303257B1; ATE301452T1; AU2001289762A1; GB0018322D0; DE60112584T2; DE60112584D1

Abstract

Un método de preparación de una forma de dosificación unitaria líquida de un medicamento o medicamentos que comprende: proporcionar un intervalo de primeros recipientes que contienen diferentes excipientes líquidos, proporcionar uno o más segundos recipientes sellados que contienen una dosis unitaria sólida o líquida del medicamento o medicamentos, verter una cantidad de uno de los excipientes líquidos seleccionados en un recipiente de mezclado, abriendo uno o más segundos recipientes sellados, verter la dosis unitaria del medicamento o medicamentos en uno o más segundos recipientes dentro del recipiente de mezclado, y permitir o dar lugar a que el excipiente líquido y la dosis unitaria del medicamento o medicamentos se mezclen en el recipiente de mezclado.

Description

Método para preparar una forma de dosificación unitaria líquida y kit.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas.

A fin de hacer las medicinas de sabor agradable y para facilitar a los pacientes, por ejemplo a las personas mayores, a los enfermos o a los niños, que tienen dificultar en ingerir las formas de dosificación sólidas habituales al tomar la medicina, una práctica habitual ha consistido en formular las medicinas como un líquido espesado o gelificado. Este tipo de medicina no es, sin embargo, totalmente satisfactorio por varias razones. Estas comprenden:

1.: Debe tenerse mucho cuidado en asegurarse de que las formulaciones sean estables y de que no exista reducción de la potencia en el almacenamiento;

2.: el sistema potenciador de sabor será el seleccionado por el fabricante de la formulación y puede no ser aceptable por todos los pacientes. De hecho algunos pacientes pueden desanimarse hasta tal punto por el sabor seleccionado por el fabricante que rehúsen completamente tomar sus medicinas;

3.: los ingredientes activos encontrados en las formulaciones pueden hacer que la preparación sea de sabor desagradable y amargo;

4.: si la enfermedad que se está tratando es de corta duración, entonces el paciente puede no necesitar toda la composición farmacéutica del recipiente. La restante se descartará a continuación lo que es antieconómico o se almacenará, a menudo en condiciones inferiores a las ideales hasta que se repita la misma enfermedad. Durante ese tiempo la formulación puede haberse degradado de modo que sea menos eficaz para el tratamiento de la enfermedad.

5.: los productos en combinación pueden ser difíciles y largos de desarrollar, en algunos productos en combinación a menudo no es aplicable la aceptabilidad global; y

6.: los farmacéuticos encuentran dificultad en recetar una combinación de productos.

El documento EP 552105 da a conocer un receptáculo que contiene un producto líquido provisto de una tapa de cierre que contiene un depósito de líquido adicional. El líquido adicional puede añadirse al producto líquido mediante la actuación manual de la tapa de cierre que produce el elemento de aislamiento que contiene el depósito en la tapa para su ruptura.

El documento EP 597414 estudia el problema de la inestabilidad de los senósidos como sustancias activas en soluciones acuosas. Da a conocer un paquete que comprende un granulado que contiene concentrado de extracto de sena y sacarosa y una botella que contiene un excipiente líquido. El granulado se agita con el líquido antes de su uso.

El documento EP 247980 se refiere al problema de la inestabilidad de las sales de hierro en preparaciones líquidas. Da a conocer que las sales de hierro se almacenan en un recipiente y un excipiente edulcorado y aromatizado está contenido en un recipiente independiente. Inmediatamente antes de la administración, la sal de hierro se transfiere al excipiente y se mezcla con éste.

La presente invención proporciona un método de preparación de una forma de dispositivo unitaria líquida de un medicamento o medicamentos que comprende el proporcionar una gama de primeros recipientes que contienen diferentes excipientes líquidos, proporcionando un segundo o más recipientes sellados que contienen una dosis unitaria sólida o líquida del medicamento o medicamentos, vertiendo una cantidad de uno de los excipientes líquidos seleccionados en un recipiente de mezclado, abriendo un segundo o más recipientes sellados, vertiendo la dosis unitaria del medicamento o medicamentos desde un segundo o más recipientes en un recipiente de mezclado y permitiendo o dando lugar a que el excipiente líquido y la dosis unitaria del medicamento o medicamentos se mezclen en el recipiente de mezclado. El medicamento está contenido en una sola dosis unitaria o en varias dosis unitarias que se pueden administrar por separado.

Se considera que estará disponible una gama de excipientes líquidos que presentan diferentes sabores o sin sabor. Por lo tanto será posible seleccionar el sabor que sea más aceptable para el paciente. Al seleccionar un excipiente aceptable de degustación, será más probable que el paciente tome la medicina y pueda preverse mucho mejor la observancia del paciente. El excipiente líquido puede contener agua y glicerol o sorbitol para proporcionar una sensación satisfactoria en la boca. La cantidad de glicerol o sorbitol puede ser del 5 al 20%, preferentemente del 8 al 15% en volumen del excipiente líquido. Puede incluirse un edulcorante natural o sintético. Los edulcorantes naturales comprenden glucosa, sacarosa o maltitol. Los edulcorantes artificiales comprenden sacarina y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, acesulfamo o aspartamo. El saborizante puede ser cualquiera de los saborizantes disponibles en el mercado que sean aceptables por el paciente. Como potenciador de sabor puede estar presente un ácido orgánico, por ejemplo ácido cítrico. El excipiente líquido puede espesarse con cualquiera de los agentes espesadores farmacéuticamente aceptables conocidos. Los agentes espesadores adecuados comprenden almidón, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, gomas (tales como las gomas de tragacanto, acacia, carragenina y xantano), pectina, gelatina, polietilenglicol y carbómeros parcialmente neutralizados. Pueden incluirse conservantes, tales como benzoato de sodio, parabenos o bronopol, para asegurar que para asegurar que el excipiente líquido posee un aceptable periodo de conservación. Como el excipiente líquido no contiene ningún medicamento no se requieren pruebas costosas de caducidad ni de estabilidad, que se necesitan normalmente durante el desarrollo de una composición farmacéutica para asegurar que no existen interacciones indeseables entre algún medicamento determinado y el excipiente.

El excipiente líquido puede estar contenido en cualquier recipiente adecuado fabricado, por ejemplo, de vidrio o de material polimérico sintético. Debido a que los contenidos del recipiente no contienen ningún medicamento activo, no hay necesidad de tener un cierre del denominado "resistente a los niños" en el recipiente. Estos cierres, que están destinados a dificultar la apertura a los niños y que consuman medicinas de forma accidental, pueden ser difíciles de abrir para las personas mayores y los enfermos. El hecho de que no se necesiten es por consiguiente de utilidad significativa para esta clase de pacientes.

Una o más segundas partes de la formulación puede ser una dosis unitaria del medicamento puro en forma sólida o en forma líquida. Ésta puede combinarse con otros ingredientes farmacéuticamente aceptables. Como alternativa una dosis múltiple del medicamento en forma sólida o líquida, puede ser pura o combinada con otros ingredientes farmacéuticamente aceptables. Los demás ingredientes farmacéuticamente aceptables pueden comprender del 0,1% al 99,9% de la dosis unitaria. Otros ingredientes adecuados comprenden agentes enmascaradores del sabor, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes y saborizantes.

El medicamento activo puede ser un agente analgésico o antiinflamatorio, descongestivo, antitusígeno, expectorante, antihistamínico, antialérgico, agente para el tratamiento del tubo digestivo (por ejemplo agente antiácido, agente antirreflujo, agente antiulceroso, agente antidiarreico, laxante o antiemético), agente para contrarrestar la cinetosis, agentes antivirícos, agentes antimicóticos, agentes antibacterianos, agentes diuréticos, agentes antiasmáticos, agentes antijaquecosos, vitaminas y/o minerales.

Los analgésicos adecuados comprenden la aspirina, paracetamol (acetaminoceno) y antiinflamatorios/analgésicos no estereoideos tales como diclofenac, indometacina, ácido mefanámico, nabumetona, tolmetina, piroxicam, felbinac, diflusinal, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y cetoprofeno o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo las sales de sodio o de lisina) o analgésicos narcóticos tal como la codeína y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma (por ejemplo fosfato o sulfato de codeína). La cafeína puede estar presente en los productos analgésicos para potenciar el efecto analgésico.

La cantidad de aspirina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 75 a 800 mg, preferentemente de 200 a 600 mg, aún más preferentemente 75, 150, 300, 400 o 600 mg. La cantidad de paracetamol en una dosis unitaria puede ser de 50 a 2.000 mg, preferentemente de 120 a 1.000 mg, aún más preferentemente de 120, 250, 500 o 1.000 mg. La cantidad de diclofenac en una dosis unitaria puede ser de 10 a 100 mg, preferentemente de 20 a 80 mg, aún más preferentemente de 25 o 50 mg. La cantidad de indometacina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 25 a 75 mg, preferentemente 25 mg, 50 mg o 75 mg. La cantidad de ácido mefanámico en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 250 a 500 mg, preferentemente 250 mg o 500 mg. La cantidad de nabulmetona en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 500 y 1.000 mg. La cantidad de piroxicam en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 10 a 40 mg, preferentemente 10, 20 o 40 mg. La cantidad de diflusinal en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 250 a 500 mg, preferentemente 250 o 500 mg. La cantidad de ibuprofeno en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 50 a 800 mg, preferentemente de 100 a 400 mg, aún más preferentemente 100, 200 o 400 mg. La cantidad de flurbiprofeno en una dosis unitaria puede ser de 25 a 200 mg, preferentemente de 50 a 150 mg, aún más preferentemente 50 o 100 mg. La cantidad de naproxeno en una dosis unitaria puede ser de 100 a 800 mg, preferentemente de 200 a 600 mg, aún más preferentemente 250, 373 o 500 mg. La cantidad de cetoprofeno en una dosis unitaria puede ser de 25 a 250 mg, preferentemente de 50 a 150 mg, aún más preferentemente 50 o 100 mg. La cantidad de codeína en una dosis unitaria puede ser de 20 a 50 mg, preferentemente de 5 a 30 mg, aún más preferentemente 8, 12,5, 16 o 25 mg. Si se utilizan las sales farmacéuticamente eficaces de los compuestos anteriores entonces debería aumentarse la cantidad de sal para proporcionar una dosis libre de medicamento correspondiente a las cifras dadas anteriormente. La cantidad de cafeína en una dosis
unitaria puede ser de 5 a 200 mg, preferentemente de 10 a 100 mg, aún más preferentemente 30, 45, 60 o 100 mg.

Los descongestivos adecuados comprenden efedrina, levometol, pseudoefedrina preferentemente en forma de su hidrocloruro, fenilpropanolamina, preferentemente en forma de su hidrocloruro y fenilefrina.

La cantidad de efedrina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 15 a 60 mg. La cantidad de levometol en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,5 a 100 mg, preferentemente de 0,5 a 25 mg, aún más preferentemente 1, 2, 5, 10 o 25 mg. La cantidad de pseudoefedrina preferentemente en forma de su hidrocloruro en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 60 a 120 mg, preferentemente 30, 60 o 120 mg. La cantidad de fenilpropanolamina preferentemente como su hidrocloruro en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 5 a 50 mg, preferentemente de 5 a 20 mg. La cantidad de fenilefrina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 5 a 25 mg, preferentemente 5, 10 o 25 mg.

Los antitusígenos adecuados comprenden bibenzonio preferentemente en forma de su bromuro, caramifeno, carbetapentano, preferentemente en forma de su citrato, codeína, dextrometorfano, preferentemente en forma de su hidrobromuro, noscapina y folcodeína.

La cantidad de bromuro de bibenzonio en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 20 a 30 mg. La cantidad de caramiceno en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 5 a 20 mg, preferentemente 5 o 20 mg. La cantidad de citrato de carbetapentano en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 15 a 30 mg. La cantidad de codeína en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 2 a 50 mg, preferentemente de 5 a 30 mg, aún más preferentemente 10 mg. En la presente invención pueden utilizarse también las sales de codeína farmacéuticamente aceptables (por ejemplo fosfato o sulfato de codeína). La cantidad de hidrobromuro de dextrometorfano en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 15 a 30 mg, preferentemente de 15 a 30 mg. La cantidad de noscapina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de15 a 30 mg. La cantidad de folcodeína en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 2 a 25 mg, preferentemente de 5 a 20 mg, aún más preferentemente de 10 a 15 mg.

Los expectorantes adecuados comprenden bicarbonato de amonio, cloruro de amonio, hidrocloruro de bromhexina, cocillana, creosota, guayafenesina, ipecacuaña, sales de potasio y farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo citrato o yoduro de potasio), guayacolsulfonato de potasio, cebolla albarrana e hidrato de terpina.

La cantidad de bicarbonato de amonio en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 300 a 600 mg. La cantidad de clorhideína de amonio en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,3 a 2 g (300 a 2.000 mg). La cantidad de hidrocloruro de bromhexina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 24 a 64 mg. La cantidad de creosota en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,12 a 0,6 ml. La cantidad de guayafenesina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 100 a 200 mg, preferentemente 100 mg. La cantidad de ipecacuaña en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 25 a 100 mg. La cantidad de yoduro de potasio en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 150 a 300 mg, preferentemente 100 mg. La cantidad de citrato de potasio en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 150 a 300 mg, preferentemente 100 mg. La cantidad de guayacolsulfonato de potasio en una dosis unitaria puede ser de 80 mg. La cantidad de cebolla albarrana en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 60 a 200 mg. La cantidad de hidrato de terpina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 125 y 60 mg, preferentemente 30 mg.

Las antihistaminas adecuadas comprenden azatadina o una sal de la misma tal como el maleato, bromodifenhidramina o una sal de la misma tal como el hidrocloruro, bromfeniramina o una sal de la misma tal como el maleato, carbinoxamina o una sal de la misma tal como el maleato, clorfeniramina o una sal de la misma tal como el maleato, ciproheptadina o una sal de la misma tal como el hidrocloruro, dexbromfeniramina o una sal de la misma tal como el maleato, dexclofeniramina o una sal de la misma tal como el maleato, difenhidramina o una sal de la misma tal como el hidrocloruro, doxilamina o una sal de la misma tal como el succinato, fenidamina o una sal de la misma tal como el tartrato, prometazina o una sal de la misma tal como el hidrocloruro, pirilamina o una sal de la misma tal como el maleato, pirilamina o una sal de la misma tal como el tannato, tripelennamina o una sal de la misma tal como el hidrocloruro, tripolidina o una sal de la misma tal como el hidrocloruro, cetirizina o una sal de la misma tal como el hidrocloruro, cinnarizina, mequitazina y acrivastina.

La cantidad de azatadina en forma de maleato en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 1 a 2 mg, preferentemente 1 mg. La cantidad de bromodifenhidramina en forma de hidrocloruro en una dosis unitaria puede ser de 3,75 mg. La cantidad de bromfeniramina en forma de maleato en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 4 a 12 mg, preferentemente 4, 8 o 12 mg. La cantidad de carbinoxamina en forma de maleato en una dosis unitaria puede ser de 4 mg. La cantidad de clorfeniramina en forma de maleato en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 2 a 12 mg, preferentemente 4, 8 o 12 mg. La cantidad de dexbromfeniramina en forma de maleato en una dosis unitaria puede ser de 6 mg. La cantidad dexclorfeniramina en forma de maleato en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 2 a 6 mg, preferentemente 2, 4 o 6 mg. La cantidad de difenhidramina en forma de hidrocloruro en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 12,5 a 20 mg, preferentemente de 12,5 a 50 mg, más preferentemente 12,5, 25 o 50 mg. La cantidad de doxilamina en forma de succinato en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 7,5 a 10 mg, preferentemente 7,5 o 10 mg. La cantidad de fenidamina en forma de tartrato en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 5 a 10 mg, preferentemente 5 o 10 mg. La cantidad de prometazina en forma de hidrocluro en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 1,5 a 6 mg. La cantidad de pirilamina en forma de maleato en una dosis unitaria puede ser de 12,5 mg. La cantidad de pirilamina en forma de tannato en una dosis unitaria puede ser de 12,5 mg. La cantidad de tripelennamina en forma de hidrocloruro en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 25 a 50 mg, preferentemente 25, 37,5 o 50 mg. La cantidad de triprolidina en forma de hidrocloruro en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 1 a 25 mg, preferentemente de 1,25 a 2,5 mg, aún más preferentemente 1,25 mg. La cantidad de cetirizina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 5 a 10 mg, preferentemente 5 mg o 10 mg. La cantidad de cinnarizina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 15 a 75 mg, preferentemente 15 mg o 75 mg. La cantidad de mequitazina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 5 a 10 mg, preferentemente 5 mg o 10 mg. La cantidad de acrivastina en una dosis unitaria puede ser de 3 a 20 mg, preferentemente de 5 a 10, aún más preferentemente en torno a 8 mg.

Los agentes antialérgicos adecuados comprenden astamizol, clemastina o una sal de los mismos tal como el bifumarato, loratadina y terfenodina.

La cantidad de astemizol en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,5 a 200 mg, preferentemente de 1 a 100 mg, aún más preferentemente 2, 5, 10, 20 o 40 mg. La cantidad de clemastina en forma de su fumarato ácido en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,01 a 200 mg, preferentemente de 0,1 a 10 mg, aún más preferentemente 0,2, 0,4, 0,6, 1,2 o 2,4 mg. La cantidad de loratadina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,5 a 200 mg, preferentemente de 1 a 100 mg, aún más preferentemente 2, 5, 10, 20 o 40 mg. La cantidad de terfenadina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 5 a 1.000 mg, preferentemente de 10 a 600 mg, aún más preferentemente 20, 40, 60, 100 o 200 mg.

Los antiácidos adecuados comprenden glicinato de aluminio, gel de hidróxido de aluminio, gel de fosfato de aluminio, gel de fosfato de aluminio anhidro, carbonato de calcio, carbón activado, hidrotalcita, caolín claro, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, trisilicato de magnesio y bicarbonato de sodio.

La cantidad de glicinato de aluminio en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,1 a 10 g, preferentemente de 0,1 a 5 g, aún más preferentemente 0,2, 0,5, 1 o 2 g. La cantidad de gel de hidróxido de aluminio en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 1 a 50 ml, preferentemente de 2 a 30 ml, aún más preferentemente 5, 7,5, 10, 15 o 30 ml. La cantidad de gel de fosfato de aluminio en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,5 a 100 ml, preferentemente de 1 a 50 ml, aún más preferentemente 2, 5, 10, 15 o 30 ml. La cantidad de gel de fosfato de aluminio anhidro en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 50 a 5.000 mg, preferentemente de 100 y 2.000 mg, aún más preferentemente 200, 400, 800 o 1.600 mg. La cantidad de carbonato de calcio en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,1 a 30 g, preferentemente de 0,5 a 10 g, aún más preferentemente 0,5, 1, 2 o 5 g. La cantidad de carbón activado en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 1 a 200 g, preferentemente de 1 a 100 g, aún más preferentemente 2, 4, 8, 16 o 50 g. La cantidad de hidrotalcita en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,1 a 10 g, preferentemente de 0,2 a 5 g, aún más preferentemente 0,5, 1 o 2 g. La cantidad de caolín claro en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 10 mg a 100 g, preferentemente de 100 mg y 75 g, aún más preferentemente 1, 10, 15, 20, 50 o 75 mg. La cantidad de carbonato de magnesio en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 50 mg a 10 g, preferentemente de 100 mg a 5 g, aún más preferentemente 100, 200 o 500 mg. La cantidad de hidróxido de magnesio en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 100 mg a 10 g, preferentemente de 100 mg a 5 g, aún más preferentemente 100, 250, 500 o 750 mg. La cantidad de óxido de magnesio en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 100 g a 10 g, preferentemente de 100 mg a 5 g, aún más preferentemente 100, 250, 500 o 750 mg. La cantidad de bicarbonato de sodio en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,1 a 50 g, preferentemente de 0,5 a 25 g, aún más preferentemente 0,5, 1, 2, 5 o 10 g.

Los agentes antirreflujo adecuados comprenden simeticona y alginato de sodio.

La cantidad de simeticona en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 5 a 1.000 mg, preferentemente de 10 a 500 mg, aún más preferentemente 25, 40, 50, 60, 100 o 200 mg. La cantidad de alginato de sodio en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 50 mg a 10 g, preferentemente de 75 mg a 5 g, aún más preferentemente 100, 250, 500 o 1 g.

Los agentes antiulcerosos adecuados comprenden el subsalicilato de bismuto, antagonistas del receptor H_{2} tales como cimetidina, famotidina, ranitidina y nizatidina e inhibidores de la bomba de protones tales como omeprazol, pantoprazol y lansoprazol.

La cantidad de subsalicilato de bismuto en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 250 a 2.000 mg, preferentemente de 50 a 1.500 mg, aún más preferentemente 75, 150, 300, 600 o 1.000 mg. La cantidad de cimetidina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 100 mg a 5 g, preferentemente de 50 mg a 2 g, aún más preferentemente 100, 200 o 400 mg. La cantidad de famotidina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 10 a 80 mg, preferentemente 20 o 40 mg. La cantidad de ranitidina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 100 a 600 mg, preferentemente de 300 a 600 mg, aún más preferentemente 300 o 600 mg. La cantidad de nizatidina en una dosis unitaria puede ser de 50 a 500 mg, preferentemente de 100 a 400 mg, más preferentemente de 150 a 300 mg. La cantidad de omeprazol en una dosis unitaria puede ser de 5 a 50 mg, preferentemente de 10 a 40 mg, más preferentemente de 10, 20 o 40 mg. La cantidad de pantoprazol en una dosis unitaria puede ser de 10 a 50 mg, preferentemente de 15 a 45 mg, aún más preferentemente de 20 a 40 mg. La cantidad de lansoprazol en una dosis unitaria puede ser de 5 a 50 mg, preferentemente de 10 a 40 mg, más preferentemente 15 o 30 mg.

Los agentes antidiarreicos adecuados comprenden loperamida o una sal de la misma, tales como el hidrocloruro, metilcelulosa, difenoxilato y morfina o una sal de ésta, tal como el hidrocloruro.

La cantidad de loperamida en forma de su hidrocloruro en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,1 a 50 mg, preferentemente de 0,5 a 20 mg, aún más preferentemente 1, 2, 4 u 8 mg. La cantidad de metilcelulosa en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 20 mg a 5 g, preferentemente de 50 mg a 4 g, aún más preferentemente 100, 200, 500 mg, 1 o 2 g. La cantidad de difenoxilato en forma de su hidrocloruro en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 1 a 10 mg, preferentemente de 2 a 5 mg, más preferentemente 2,5 mg. La cantidad de morfina en forma de su hidrocloruro en una dosis unitaria puede estar comprendida en el inter-
valo de 20 a 4.000 \mug, preferentemente de 50 a 2.000 \mug, aún más preferentemente 100, 200, 400, 800 o 1.600 \mug.

Los laxantes adecuados comprenden agar-agar, aloína, bisacodilo, vaina de ispagula, lactulosa, fenolftaleina y extracto de sena (incluyendo los senósidos A + B).

La cantidad de agar-agar en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 1 a 200 mg, preferentemente de 2 a 100 mg, aún más preferentemente 2 a 5, 5, 10, 20 o 50 mg. La cantidad de aloína en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 1 a 200 mg, preferentemente de 2 a 100 mg, aún más preferentemente 5, 10, 15 o 30 mg. La cantidad de bisacodilo en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,1 a 100 mg, preferentemente de 0,5 a 50 mg, aún más preferentemente 1, 2, 5, 10 o 20 mg. La cantidad de vaina de ispagula en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 100 mg a 50 g, preferentemente de 500 mg a 25 g, aún más preferentemente 1, 2, 3, 5 o 10 g. La cantidad de lactulosa en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 100 mg a 50 g, preferentemente de 500 mg a 30 g, aún más preferentemente 1, 2, 5, 10 o 15 g. La cantidad de fenolftaleína en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 1 a 5.000 mg, preferentemente de 5 a 4.000 mg, aún más preferentemente 7,5, 15, 30, 60, 100, 200 o 300 mg. La cantidad de extracto de sena (incluyendo los senósidos A + B) en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,5 a 100 mg, preferentemente de 1 a 50 mg, aún más preferentemente 2,5, 5, 7,5, 10, 15 o 30 mg.

Los antieméticos adecuados comprenden dimenhidrinato, metoclopromida o una de sus sales tales como el maleato, buclizina, ciclizina, proclorperazina o una de sus sales tales como el maleato, ipecacuaña y cebolla albarrana.

La cantidad de ipecacuaña en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 25 a 100 mg. La cantidad de cebolla albarrana en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 60 a 200 mg. La cantidad de domperidona puede estar comprendida en el intervalo de 5 a 50 mg, preferentemente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 o 50 mg. La cantidad de buclizina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 2 a 100 mg, preferentemente de 5 a 50 mg, más preferentemente 6,25, 13,5, 25, preferentemente de 5 a 50 mg, más preferentemente 6,25, 13,5, 25 o 50 mg. La cantidad de ciclizina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 1 a 50 mg, preferentemente de 2 a 30 mg, más preferentemente 5, 7,5, 10, 15, 20 o 25 mg. La cantidad de metoclopromida en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 3 a 25 mg, preferentemente 3 mg o 5 mg. Si se utilizan las sales farmacéuticamente eficaces de los compuestos anteriores entonces debería aumentarse la cantidad de sal para dar una dosis libre de medicamento correspondiente a las cifras dadas anteriormente.

Los agentes adecuados para contrarrestar la cinetosis comprenden cinnarizina, dimenhidrinato, hioscina o una de sus sales tal como el hidrobromuro y meclozina o una de sus sales tal como el hidrocloruro.

La cantidad de cinnarizina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,5 a 200 mg, preferentemente de 1 a 100 mg, aún más preferentemente 5, 10, 20, 40 o 60 mg. La cantidad de dimenhidrinato en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 1 a 500 mg, preferentemente de 5 a 300 mg, aún más preferentemente 10, 20, 50, 100 o 250 mg. La cantidad de hidrobromuro de hioscina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,01 a 1 mg, preferentemente de 0,05 a 0,5 mg, aún más preferentemente 0,05, 0,1, 0,2, 0,3 o 0,5 mg. La cantidad de hidrocloruro de meclozina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 0,5 a 200 mg, preferentemente de 1 a 100 mg, más preferentemente 2, 5, 10, 20 o 40 mg.

Los agentes antivíricos adecuados incluyen aciclovir. La cantidad de aciclovir en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 100 a 1.000 mg, preferentemente de 200 a 800 mg.

Los agentes antimicóticos adecuados comprenden fluconazol y terbinafina. La cantidad de fluconazol en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 50 a 200 g, preferentemente 50 mg o 200 mg. La cantidad de terbinafina puede estar comprendida en el intervalo de 250 a 500 mg, preferentemente 250 mg.

Los agentes antibacterianos adecuados comprenden eritromicina y ácido fusídico y sus sales tal como la sal sódica. La cantidad de eritromicina en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 125 a 500 mg, preferentemente 125 mg, 250 mg o 500 mg. La cantidad de ácido fusídico en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 250 a 500 mg, preferentemente 250 mg.

Los diuréticos adecuados comprenden frusemida. La cantidad de frusemida en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 20 a 80 mg, preferentemente 20, 40 u 80 mg.

Los agentes antiasmáticos adecuados comprenden cetotifeno. La cantidad de cetotifeno en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 1 a 4 mg, preferentemente 1 mg o 2 mg.

Los agentes antijaquecosos comprenden sumatriptano. La cantidad de sumatriptano en una dosis unitaria puede estar comprendida en el intervalo de 20 a 100 mg, preferentemente 20, 50 o 100 mg.

Las vitaminas adecuadas comprenden la A, B1, B2, B3, B5, B6, B12, C, D, E, ácido fólico, biotina y K. Los minerales adecuados comprenden calcio, fósforo, hierro, magnesio, cinc, yodo, cobre, cloruro, cromo, manganeso, molibdeno, níquel, potasio, selenio, boro, estaño y vanadio.

El medicamento puede tener enmascarado el sabor para mejorar más las características de sabor de la composición farmacéutica. El medicamento puede tener enmascarado el sabor utilizando los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, añadiendo ingredientes enmascaradores de sabor tales como etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metiletilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, monoglicéridos, diglicéridos, ácido esteárico, ácido palmítico, gelatina, aceite de semillas de algodón hidrogenado y más generalmente cualquier polímero, almidón, cera o grasa de calidad alimenticia. Los agentes enmascaradores del sabor pueden utilizarse solos o en combinación.

Preferentemente la dosis unitaria de medicamento está opcionalmente granulada con otros excipientes. Los demás excipientes pueden comprender agentes enmascaradores de sabor, edulcorantes, saborizantes, diluyentes, aglutinantes y lubricantes.

Los edulcorantes adecuados comprenden acesulfamo K, sacarina de sodio, aspartamo y sacarosa. La cantidad de edulcorante puede estar comprendida en el intervalo de 0,001% a 0,1%.

Los saborizantes adecuados están disponibles en el mercado y el saborizante puede aumentarse por adición de un ácido tales como el ácido cítrico, ácido ascórbico y ácido tartárico.

Los diluyentes adecuados comprenden fosfato de calcio (anhidro y dihidratato), sulfato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, acetato de celulosa, dextratos, dextrina, dextrosa, fructosa, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, caolín, lactitol, lactosa, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrina, maltosa, celulosa microcristalina, polimetacrilatos, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina silicificada, cloruro de sodio, almidón, sacarosa, azúcar, talco y xilitol. Puede utilizarse uno o más diluyentes. La cantidad de diluyente puede estar comprendida en el intervalo de 10 a 98% p/p.

Los aglutinantes adecuados comprenden goma de acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa, celulosa, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, óxido de polietileno, polimetacrilatos, povidona, alginato de sodio, almidón, aceite vegetal y zein. Puede utilizarse uno o más aglutinantes. La cantidad de aglutinante puede estar comprendida en el intervalo de 10 a 50% p/p.

Los lubricantes adecuados comprenden estearato de calcio, aceite de canola, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, estearato de magnesio, aceite mineral, poloxámero, polietilenglicol, alcohol polivinílico, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de cinc. Puede utilizarse uno o más lubricantes. El lubricante puede estar comprendido en el intervalo de 0,01 a 10% p/p.

Los gránulos pueden formarse por los métodos conocidos por los expertos, por ejemplo, granulación en húmedo o granulación en seco.

Una o más segundas partes de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede estar contenida en un o unos recipientes sellados antes de su uso. El recipiente sellado puede ser cualquier recipiente adecuado tales como un saquito, bolsa, ampolla o cápsula fabricada de un material que sea compatible con el medicamento y cualquier otro ingrediente que esté presente. El recipiente sellado debería ser fácil de abrir para permitir verter todo el contenido del recipiente.

La primera y una o más segundas partes de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se mantienen separadas hasta justo antes de su uso. Cuando el paciente necesita una dosis unitaria del medicamento que se debe administrar las dos partes de la composición farmacéutica son mezcladas e ingeridas por el paciente. Para mezclar las partes, se vierte una cantidad adecuada del excipiente líquido en un recipiente de mezclado. La cantidad exacta de excipiente líquido no es crítica pero está contemplado que se utilice una cantidad entre 10 y 50 ml, preferentemente de 15 a 30 ml. El recipiente de mezclado puede proporcionarse con marcas que indiquen las cantidades sugeridas, aunque no es esencial. El recipiente sellado que contiene la dosis unitaria de medicamento se abre entonces y se vierte el contenido en el excipiente líquido. El excipiente líquido y el contenido del recipiente sellado deberían mezclarse a continuación de alguna manera adecuada, por ejemplo, mediante mezcla o agitación. El método de mezclado preferido es por agitación. Para facilitar esto el recipiente de mezclado puede estar provisto de una tapa que se puede quitar la cual cuando se ajusta a los sellos del recipiente de mezclado, el recipiente de mezclado que permite agitar el recipiente distribuye la dosis unitaria de medicamento en todo el excipiente líquido. Se contempla que los contenidos mezclados del recipiente de mezclado serán ingeridos por el paciente nada más mezclarlos. Debido a esto, no existe tiempo para ninguna interacción perjudicial entre el medicamento y alguno de los excipientes utilizados en el excipiente líquido tal como puede suceder algunas veces en las composiciones líquidas de la técnica anterior durante el almacena-
miento.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona también un kit de piezas para la preparación de una forma de dosificación unitaria líquida de un medicamento o medicamentos que comprende una gama de primeros recipientes que contienen excipientes líquidos de diferentes sabores, un segundo o más recipientes sellados que contienen una dosis unitaria sólida o líquida del medicamento o medicamentos y un recipiente de mezclado por separado en el cual puede introducirse y mezclarse una cantidad del excipiente líquido seleccionado y la dosis unitaria del medicamento o medicamentos. Preferentemente el recipiente de mezclado está provisto de una tapa que sella el recipiente permitiendo al excipiente líquido y a la dosis unitaria del medicamento mezclarse al agitar el recipiente de mezclado sellado. La composición farmacéutica mezclada puede entonces ser ingerida por el paciente en el vaso de mezclado. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención descritas en la presente memoria presentan varias ventajas sobre las formas de dosificación líquidas conocidas.

1.: Debido a que el excipiente líquido y la segunda o más partes que incorporan el medicamento se mezclan inmediatamente antes de la administración, no pueden existir interacciones entre el medicamento y ninguno de los excipientes como sucede algunas veces en las composiciones conocidas durante el almacenamiento porque el medicamento y los excipientes están en contacto durante prolongados periodos de tiempo. Debido a esta posible inestabilidad de las composiciones conocidas, cada una de ellas debe estar sometida a la costosos ensayos de caducidad y estabilidad. En la presente invención debe probarse cada variedad de sabor del excipiente líquido pero solamente una vez. No existe ningún requisito para probar el excipiente líquido cada vez que se necesite una composición que contenga un nuevo medicamento.

2.: Los medicamentos se almacenan en recipientes independientes en forma sólida o líquida. La posibilidad de interacciones con otros excipientes en las composiciones líquidas conocidas no tiene lugar en la presente invención. Los contenidos del recipiente, deben experimentar, desde luego, el ensayo de estabilidad pero éste será mucho más sencillo que el ensayo de las composiciones líquidas conocidas.

3.: El paciente puede elegir el sabor del excipiente líquido para que su medicina sea aceptable por él. Esto mejorará la observancia del régimen de dosificación por el paciente.

4.: Las cantidades despilfarradas se reducen ya que el excipiente líquido puede almacenarse hasta que se necesite de nuevo para su uso con un medicamento diferente para tratar diferentes síntomas en el paciente.

5.: La presente invención facilita el suministro de combinaciones de medicamentos que están dirigidas específicamente a los síntomas de cualquier paciente en concreto, mezclando el excipiente líquido con las dosis unitarias de más de un medicamento. En las composiciones líquidas conocidas que contienen combinaciones de medicamentos, las selecciona el fabricante y puede que no sea la combinación que necesita de hecho algún paciente en concreto.

6.: El sabor mejorará debido a que se ha suprimido por enmascaramiento el sabor amargo de los ingredientes activos, lo que tiene por consiguiente un efecto positivo sobre el sabor general de la formulación.

7.: La presente invención impide la presente práctica indeseable de almacenar numerosas composiciones líquidas parcialmente utilizadas que serán utilizadas de nuevo si se repite la enfermedad. Utilizando la presente invención, puede utilizarse cualquier excipiente líquido no consumido para tratar una enfermedad diferente mezclando en el excipiente líquido una dosis unitaria sólida diferente de medicamento.

La invención se documentará mediante los siguientes Ejemplos que se dan a solamente título de ejemplo.

Ejemplo 1

Excipiente líquido exento de azúcar

Ingrediente	% en peso o v/v
Glicerol	10 v
Solución de maltitol	30 v
Benzoato de sodio	0,2 p
Ácido cítrico	0,2 p
Acesulfamo K	0,025 p
Sacarina de sodio	0,0125 p
Saborizante líquido	0,1 v
Agua purificada	hasta 100 v

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El excipiente líquido utiliza el dulzor y la textura en la boca del glicerol y del maltitol para proporcionar un sabor con buena textura en la boca. Pueden utilizarse sistemas espesadores para proporcionar un jarabe más espeso.

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Ejemplo 2

Excipiente líquido que contiene azúcar

Ingrediente	% en peso o v/v
Glicerol	10 v
Solución de maltitol	40 v
Benzoato de sodio	0,2 p
Ácido cítrico	0,2 p
Saborizante líquido	0,1 v
Agua purificada	hasta 100 v

La base utiliza el dulzor y la textura en la boca del glicerol y del azúcar líquido para proporcionar un sabor con buena textura en la boca. Pueden utilizarse sistemas espesadores para proporcionar un jarabe más espeso.

Ejemplo 3

Ingrediente	mg/bolsita
Sabor enmascarado por paracetamol	555,55
Total	555,55

El sabor enmascarado por paracetamol se calcula siendo el ingrediente enmascarador del sabor el 90% de paracetamol y 10% de etilcelulosa como ingrediente enmascarador del sabor. Por consiguiente, la dosis real de paracetamol es de 500 mg.

El medicamento en polvo con sabor enmascarado está sellado en el interior de una bolsita. Cuando haya de administrarse el medicamento al paciente, el contenido de la bolsita se añade a una cantidad (preferentemente 5 a 30 ml) del excipiente líquido del Ejemplo 1 o del Ejemplo 2 y se mezcla por agitación. Los pacientes toman a continuación la forma de dosificación líquida resultante.

Ejemplo 4

Ingrediente	mg/bolsita
Ibuprofeno enmascarador de sabor	285,71
Xilitol	274,29
Total	560,00

El sabor enmascarado por ibuprofeno está basado en el 70% de ibuprofeno y 30% de mono y diglicéridos de ácidos grasos y en el ingrediente enmascarador de sabor. Por consiguiente, la dosis real de ibuprofeno es de 200 mg.

Ejemplo 5

Ingrediente	mg/bolsita
Aspirina enmascaradora de sabor	375
Xilitol	190
Total	565

La aspirina enmascaradora de sabor es 80% de aspirina, 20% de etilcelulosa como agente enmascarador de sabor. Por consiguiente la bolsita contiene 300 mg de ingrediente activo.

Ejemplo 6

Ingrediente	mg/bolsita
Paracetamol enmascarador de sabor	277,8
Lactosa	222,2
Total	500,0

El paracetamol enmascarador de sabor es 90% de paracetamol, 10% de etilcelulosa como agente enmascarador de sabor. Por consiguiente la bolsita contiene 250 mg de ingrediente activo.

Ejemplo 7

La eficacia de las composiciones de la presente invención se demostró de la siguiente forma. La formulación del Ejemplo 6 se mezcló con el excipiente líquido exento de azúcar del Ejemplo 1 y se pidió a un panel de expertos que comparase el sabor con el de una suspensión oral pediátrica muy utilizada para alivio del dolor que contenía paracetamol. El 87% del panel prefirió el sabor de la composición según la presente invención.

Claims

1. Un método de preparación de una forma de dosificación unitaria líquida de un medicamento o medicamentos que comprende:

: proporcionar un intervalo de primeros recipientes que contienen diferentes excipientes líquidos,

: proporcionar uno o más segundos recipientes sellados que contienen una dosis unitaria sólida o líquida del medicamento o medicamentos,

: verter una cantidad de uno de los excipientes líquidos seleccionados en un recipiente de mezclado, abriendo uno o más segundos recipientes sellados,

: verter la dosis unitaria del medicamento o medicamentos en uno o más segundos recipientes dentro del recipiente de mezclado, y

: permitir o dar lugar a que el excipiente líquido y la dosis unitaria del medicamento o medicamentos se mezclen en el recipiente de mezclado.

2. Un método según la reivindicación 1, en el que el excipiente líquido comprende agua, glicerol y/o sorbitol y opcionalmente un edulcorante natural o sintético y/o un agente espesador.

3. Un método según la reivindicación 1 o 2, en el que el excipiente líquido comprende un saborizante aceptable por el paciente y opcionalmente un ácido orgánico potenciador de sabor.

4. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el recipiente de mezclado se proporciona con una tapa que sella el recipiente de mezclado dejando que el contenido se mezcle agitando el recipiente sellado.

5. Un kit de piezas para la preparación de una forma de dosificación unitaria líquida de un medicamento o medicamentos, kit que comprende:

: una gama de primeros recipientes que contienen excipientes líquidos de diferentes sabores,

: un segundo o más recipientes sellados que contienen una dosis unitaria sólida o líquida del medicamento o medicamentos, y

: un recipiente de mezclado por separado en el cual puede introducirse y mezclarse una cantidad del excipiente líquido seleccionado y la dosis unitaria del medicamento o medicamentos.

6. Un kit según la reivindicación 5, en el que el excipiente líquido comprende agua, glicerol y/o sorbitol y opcionalmente un edulcorante natural o sintético y/o un agente espesador.

7. Un kit según la reivindicación 5 o 6, en el que el excipiente líquido comprende un saborizante aceptable por el paciente y opcionalmente un ácido orgánico potenciador de sabor.

8. Un kit según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que se proporciona el recipiente de mezclado con una tapa que sella el recipiente de mezclado dejando que el contenido se mezcle agitando el recipiente sellado.