ES2243553T3 - Procedimiento para preparar maleato de amlodipina. - Google Patents
Procedimiento para preparar maleato de amlodipina.Info
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Abstract
Procedimiento, que comprende hacer reaccionar amlodipino con ácido maleico en medio ácido para formar un producto de maleato de amlodipino, en el que el amlodipino se añade continuamente o en porciones a una solución o suspensión de ácido maleico para formar una solución, en el que la cantidad molar relativa de ácido maleico a amlodipino que se añade es al menos 1, 05:1; y el maleato de amlodipino en forma sólida se separa de la solución.
Description
Procedimiento para preparar maleato de
amlodipina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de maleato de amlodipino con buena
pureza.
Los bloqueantes del canal de calcio (antagonistas
de calcio) son útiles en el tratamiento de afecciones cardíacas que
comprenden la angina de pecho y/o la hipertensión. Los derivados de
dicarboxilato de dihidropiridina son generalmente conocidos porque
poseen actividad bloqueante del canal de calcio. Por ejemplo, el
documento EP 089 167 y el documento US 4.572.909 correspondiente dan
a conocer una clase de derivados de
3,5-dicarboxilato de dihidropiridina con el grupo
2-amino que son bloqueantes útiles del canal de
calcio. Estas patentes identifican que uno de los compuestos más
preferidos es
2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidropiridina.
Este compuesto, que es ahora generalmente conocido como amlodipino,
presenta la fórmula siguiente:
El amlodipino presenta buena biodisponibilidad y
tiene una vida media prolongada en el cuerpo. Aunque una variedad de
sales de adición de ácido se cree que son adecuadas en estas
patentes, la sal del maleato está identificada como la sal de
adición de ácido más preferida. Los Ejemplos 9, 11, 12 y 22 del
documento EP 89167 así como J. Med. Chem. 29, 1698 (1986) dan
a conocer la preparación de maleato de amlodipino (con la relación
molar 1:1 de ambos componentes) disolviendo una mezcla de reacción
que contiene una base de amlodipino en bruto preparada in
situ en acetato de etilo o en etanol y añadiendo a ésta ácido
maleico sólido con lo cual precipita la sal maleato de amlodipino. A
continuación se aisla la sal por filtración y se recristaliza en
acetato de etilo o en una mezcla de acetona/acetato de etilo
1:1.
Sin embargo, el producto comercial de amlodipino
(NORVASC de Pfizér) utiliza besilato de amlodipino (bencensulfonato)
y no maleato de amlodipino. De hecho, las patentes posteriores EP
244 944 y la correspondiente US nº 4.879.303 indican que la sal del
besilato proporciona determinadas ventajas sobre las sales
conocidas incluyendo buenas propiedades de formulación.
Aparentemente, el maleato de amlodipino adolece de problemas de
formación del comprimido y de estabilidad de manera que da lugar a
una interrupción durante el desarrollo en la sal del besilato.
(Véase "Review of Original NDA" para el ADN nº
19-787 de 10.10.1990, que se puede obtener a partir
del FDA en Freedom of Information Act). Las cuestiones/causas de
estabilidad y de formación del comprimido no se dan a conocer
públicamente en la información disponible en el FDA.
La solicitud de patente internacional nº WO
99/52873 describe a procedimiento para la preparación de
bencensulfonato de amlodipino en la que se hace reaccionar una sal
de amlodipino con un ácido inorgánico u orgánico con un
bencensulfonato de metal alcalino en medio acuoso o en una mezcla de
agua/alcohol C_{1}-C_{2}.
La presente invención se refiere al
descubrimiento de una impureza no dada a conocer hasta ahora
relacionada con el maleato de amlodipino y a un procedimiento para
impedir su formación durante la producción. De manera específica, la
presente invención se refiere a un procedimiento que comprende hacer
reaccionar amlodipino o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables con ácido maleico en medio ácido para formar un producto
de maleato de amlodipino. Típicamente el procedimiento se refiere a
la preparación de una sal de maleato de amlodipino substancialmente
exenta de aspartato de amlodipino, que comprende las etapas de (a)
ya sea (1) añadir, continuamente o en porciones, amlodipino a una
solución o suspensión de ácido maleico para formar una solución, en
la que la cantidad molar relativa de ácido maleico con relación a
amlodipino que se añade es al menos 1,05:1 o (2) hacer reaccionar la
sal de adición de ácido de amlodipino con ácido maleico en medio
ácido y (b) separar el maleato de amlodipino en forma sólida en la
solución. Además, la presente invención se refiere a un
procedimiento de purificación de maleato de amlodipino, que
comprende la cristalización o precipitación del maleato de
amlodipino a partir de una solución de éste en la que dicha solución
comprende un exceso de ácido maleico.
- La
- Fig. 1 presenta el diagrama IR para el material del Ejemplo 1.
- La
- Fig. 2 presenta la curva DSC para el material del Ejemplo 1.
- La
- Fig. 3 presenta el difractograma de rayos X para el material del Ejemplo 1.
Aunque el proceso de conversión de la base libre
o de la sal de amlodipino en una sal de maleato de amlodipino es
esencialmente sencillo, se ha descubierto ahora que los conocidos
procedimientos de preparación del maleato de amlodipino pueden dar
lugar a cantidades considerables de un producto secundario
representado por la fórmula (1):
El compuesto de fórmula (1), que en lo sucesivo
se denomina "aspartato de amlodipino" es un producto secundario
relacionado únicamente con las sales del maleato de amlodipino, ya
que se forma mediante una reacción de adición de Michael del grupo
amino del amlodipino con el doble enlace del ácido maleico.
Se ha descubierto ahora que el procedimiento de
producción descrito en las patentes citadas anteriormente y en la
bibliografía pueden producir cantidades despreciables de aspartato
de amlodipino como subproducto a escala de laboratorio, pero que los
aumentos sustanciales del subproducto aspartato de amlodipino son
así mismo, a.escala de producción, es decir con los aumentos de
temperatura que se necesitan para la transformación completa y para
la obtención del maleato de amlodipino en una buena forma
cristalina.
La presencia de un producto secundario en
cualquier sustancia destinada a ser administrada a un paciente
humano como agente terapéutico es generalmente indeseable. La
eliminación de productos secundarios y de impurezas puede producir
costes de producción mayores y rendimientos menores debido a la
pérdida de material en la etapa de purificación. De este modo
presenta ventajas formar el producto deseado en primera instancia
con tan pocos productos secundarios e impurezas como sea
posible.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que el maleato de amlodipino puede prepararse
sustancialmente exento de aspartato de amlodipino mediante la
selección cuidadosa de las condiciones de reacción. Es decir, se
descubrió que el pH de la mezcla de reacción durante la formación
del maleato de amlodipino debería ser esencialmente ácido. Un
procedimiento para la preparación de la sal maleato de amlodipino
sustancialmente exento de aspartato de amlodipino que comprende la
reacción de amlodipino con ácido maleico, por lo que el medio de
reacción es esencialmente ácido, forma de este modo un aspecto
básico de la invención.
Por consiguiente, una primera realización de la
presente invención comprende la adición del material de partida que
contiene amlodipino (en lo sucesivo: "fuente de amlodipino") a
una solución de ácido maleico de tal manera que el ácido maleico
puede estar en exceso con relación al amlodipino en la mezcla de
reacción; es decir, mediante la adición de la base de amlodipino a
un equivalente molar o una cantidad en exceso de ácido maleico y
preferiblemente a un exceso de éste. El ácido maleico sin reaccionar
presente durante la adición de la fuente de amlodipino proporciona
un pH ácido para la mezcla de reacción durante la formación de la
sal. Preferentemente, se añade una base exenta de amlodipino u otra
sal de adición de ácido de amlodipino en una solución o suspensión
de ácido maleico en un disolvente adecuado para formar una solución
en la que la cantidad de ácido maleico excede de la cantidad molar
de amlodipino, en el caso de la base libre en al menos 1,05 veces la
cantidad molar de amlodipino. Tras la adición, el maleato de
amlodipino se separa en estado sólido. En este procedimiento, se
emplea el reactivo de amlodipino en estado sólido, en solución o en
suspensión y puede cargarse continuamente o en porciones. Un exceso
mínimo adecuado de ácido rnaleico es aproximadamente 5 por ciento
molar o más, es decir de aproximadamente 1,05 equivalentes molares,
una magnitud que presenta ventajas es de aproximadamente 5 por
ciento molar, y puede ser incluso considerablemente mayor, p. ej.,
hasta 50 o 100 por ciento molar, es decir 2 equivalentes molares. La
utilización de una cantidad en exceso de ácido rnaleico presenta
ventajas para la producción a escala industrial, donde la cantidad
real de amlodipino cargado puede ser en algunos casos difícil de
determinar.
La fuente de amlodipino puede ponerse en contacto
con el ácido maleico en un disolvente bajo control de pH, por lo
cual el valor del pH se mantiene por debajo del valor 7,
preferentemente por debajo de 6,5, y normalmente en el intervalo
comprendido entre 4,5 y 6,5, opcionalmente en porciones o en adición
continua de ácido maleico. A pH menor de 4,5, se suprime
suficientemente la formación de aspartato de amlodipino aunque
también pueden formarse a veces otros productos secundarios.
Generalmente lo más conveniente, incluso bajo control de pH, es
añadir la fuente de amlodipino al ácido maleico como en la primera
realización. Tras la adición, el maleato de amlodipino se separa en
estado sólido.
Este proceso de control de pH es también útil en
el caso en el que la fuente de amlodipino sea un material
impurificado, ya que el contenido real de amlodipino en el mismo es
normalmente sólo aproximado y/o la fuente de amlodipino también
puede contener impurezas o productos secundarios de naturaleza
básica, que también pueden reaccionar con el ácido maleico. Por
ejemplo, un amlodipino en bruto obtenido a partir de la
desprotección de ftalimido-amlodipino mediante un
exceso de metilamina puede contener vestigios de metilamina, cuya
cantidad se puede determinar únicamente con dificultades. Por esta
razón, el pH de la mezcla de reacción se controla durante la adición
o el tratamiento de la solución, o suspensión, de ácido maleico con
la fuente de amlodipino y se ajusta tal como por adición de ácido,
preferentemente ácido maleico, necesario para mantener el control de
pH a un valor menor de 7 tal como se describió anteriormente.
Por otra parte, el pH puede mantenerse en la zona
ácida utilizando una sal de adición de ácido de amlodipino distinta
del maleato. El pH ácido necesario se ajusta por liberación del
correspondiente ácido procedente de dicha sal durante la formación
del maleato, como se ilustra mediante la ecuación:
amlodipino
\cdot HX + ácido maleico \rightarrow maleato de amlodipino +
HX,
En la que X es un anión del ácido
correspondiente.
Como esta reacción procede esencialmente en
estado de equilibrio, deberían emplearse sales de amlodipino que son
más solubles en el medio de reacción que el maleato de amlodipino.
A medida que el maleato de amlodipino se separa de la solución, el
equilibrio se desplaza continuamente hacia la formación del maleato
de amlodipino siguiente. Las sales adecuadas son p. ej.,
hidrocloruro, metansulfonato o bencensulfonato de amlodipino. En
general, puede utilizarse cualquier sal adecuada que sea más soluble
en el disolvente de la reacción que el maleato de amlodipino.
En los procedimientos de la invención, pueden
utilizarse varias fuentes de amlodipino para la reacción con ácido
maleico. Por ejemplo, puede utilizarse una mezcla de reacción
obtenida después de la etapa final de la síntesis de amlodipino.
Dichos procedimientos son conocidos a partir de la técnica anterior
y sus etapas finales comprenden normalmente la desprotección de un
grupo amino-protector en un precursor de amlodipino
como se bosqueja en el esquema siguiente:
En el esquema, N-Prot representa
un sustituyente o un grupo protector o enmascarador del grupo amino;
puede comprender un grupo bencilamino o ftalimido (documento EP 89
167), un grupo amido (documento EP 89 167), un grupo tritilamino
(documento EP 599220), un grupo hexametilentetramino (EP 902016)
etc. En la solicitud de patente publicada de titularidad común US nº
2002/0143046 titulada "Process For Makíng Amlodipine, Derivatives
Thereof, And Precursors Therefor" se describe otro esquema útil
de síntesis para la preparación de amlodipino o sus sales con buenos
rendimientos y pureza a través de un producto intermedio
ftalimidoamlodipino.
Tras la reacción de desprotección, la mezcla de
reacción puede ser tratada por métodos conocidos para proporcionar
de manera ventajosa una solución de amlodipino en bruto en un
disolvente adecuado. Dicha solución puede utilizarse como fuente de
amlodipino para la formación del maleato de amlodipino, exento
esencialmente de aspartato de amlodipino por el procedimiento de la
presente invención. Como alternativa, la base libre de amlodipino
obtenida por la síntesis de amlodipino puede aislarse en estado
sólido, p. ej. mediante un procedimiento bosquejado en Int. J.
Pharm. 133, 72 (1996) y la base libre puede cargarse en bruto o
en estado purificado. En otra alternativa, la base libre de
amlodipino (con o sin su aislamiento) puede también transformarse en
una sal distinta de maleato antes del contacto con el ácido maleico.
La fuente de amlodipino puede estar en forma disuelta en un
disolvente, de material en estado sólido o de suspensión.
Como se apuntó anteriormente, el aspecto clave
común de cualquiera de los procedimientos de la invención es que la
fuente de amlodipino se pone en contacto con ácido maleico en medio
ácido. En general, el pH de la mezcla de reacción no debería
sobrepasar el valor de aproximadamente 6,5 durante la reacción de
formación de la sal.
Varios disolventes o sistemas disolventes pueden
ser aplicables en el procedimiento de la invención. Los disolventes
preferidos son aquellos en los que los materiales de partida son
suficientemente solubles y en los que el maleato de amlodipino
producido es sólo moderadamente soluble. Dichos disolventes
comprenden agua, un alcohol tal como rnetanol, etanol o isopropanol,
un éster tal como acetato de etilo, una cetona tal como acetona, un
nitrilo tal como acetonitrilo, un éter tal como dioxano o
tetrahidrofurano, un carbohidrato tal como tolueno o sus mezclas.
Una ventaja de la presente invención consiste en que determinados
disolventes que adolecen de inconvenientes para ser utilizados en
los procedimientos de la técnica anterior, tal como agua, pueden
utilizarse sin dificultad en el presente
procedimiento.
procedimiento.
La temperatura durante el contacto de la fuente
de amlodipino con el ácido maleico puede variar desde la temperatura
ambiente a la del punto de ebullición del disolvente o sistema
disolvente y puede variar también durante el transcurso de la
reacción. Se prefieren las temperaturas mayores de 40ºC a medida que
cristaliza el maleato de amlodipino en una solución caliente como
buenos y/o grandes cristales. Si se opera a temperatura ambiente, el
maleato de amlodipino precipita en pequeños cristales que
frecuentemente son difíciles de filtrar y secar. Sin embargo, la
formación de aspartato de amlodipino depende de la temperatura. Se
ha observado que cuando se añade ácido maleico a amlodipino base
como en el procedimiento de la técnica anterior, se forman
cantidades indeseables de aspartato de amlodipino a temperaturas
mayores de aproximadamente 40ºC. Por ejemplo, la adición de ácido
maleico a amlodipino base en isopropanol a 80ºC puede producir
maleato de amlodipino impurificado con aprox. 0,7% de aspartato. Sin
embargo, de acuerdo con los aspectos preferidos de la invención, en
la que se añade amlodipino al ácido maleico, pueden utilizarse
temperaturas mayores sin dificultad. Esto es especialmente ventajoso
cuando la temperatura de reacción es mayor de 40ºC, p. ej., si se
utiliza un disolvente que requiere temperaturas más elevadas para
transformar amlodipino o ácido maleico en una solución o si la
mezcla de reacción debería concentrarse por evaporación. Por
ejemplo, la adición de amlodipino base en exceso 5% molar de ácido
maleico en isopropanol caliente dio maleato de amlodipino con sólo
0,03% de aspartato.
La importancia del medio esencialmente ácido,
especialmente la presencia de un exceso de ácido maleico, con
respecto a la minimización de la velocidad de formación del
aspartato de amlodipino puede manifestarse también en los
procedimientos de purificación del maleato de amlodipino a partir de
otras impurezas por cristalización o precipitación. Las temperaturas
elevadas que son necesarias para la disolución del maleato de
amlodipino en un disolvente de cristalización o precipitación pueden
contribuir también a la formación del aspartato de amlodipino. Como
la solubilidad del aspartato de amlodipino es similar en la mayoría
de los disolventes de cristalización, las técnicas habituales de
cristalización no permiten separar el maleato de amlodipino de éstos
y por esta razón, irónicamente, la cristalización más bien
"impurifica" el producto. Sin embargo, si un exceso de ácido
maleico está presente en el sistema de cristalización, se minimiza
la formación de aspartato de amlodipino.
La precipitación o cristalización de maleato de
amlodipino en una solución que tiene un exceso de ácido maleico
puede utilizarse por esta razón como una etapa de purificación. Una
vez el maleato de amlodipino precipita o cristaliza en una solución
que contiene un exceso de ácido maleico, puede convertirse en otra
sal de amlodipino con buena pureza. La conversión puede realizarse
directamente tratando el maleato de amlodipino en solución con un
ácido adecuado. Como alternativa, la conversión puede también
incluir el tratamiento del maleato de amlodipino en solución con una
base, ya sea una base orgánica o inorgánica, para formar la base
libre de amlodipino seguido del tratamiento de la base libre, con o
sin aislamiento de la misma, con el ácido deseado para formar la sal
de amlodipino deseada. La nueva sal puede precipitarse o si no
eliminarse del disolvente. Debido a la pureza del maleato de
amlodipino precipitado o cristalizado, junto con las formas salinas
transformadas y la base libre opcional, puede producirse una calidad
farmacéuticamente aceptable, esencialmente sin ninguna purificación
posterior. Ejemplos de sales que se pueden preparar por este
procedimiento comprenden bencensulfonato de amlodipino (besilato) e
hidrocloruro de amlodipino.
En los disolventes habituales adecuados para la
cristalización del maleato de amlodipino tales como agua, metanol,
etanol, isopropanol, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo,
tolueno y sus mezclas, el exceso necesario de ácido maleico debería
ser al menos 1 por ciento molar y hasta 100 por ciento molar, de
modo ventajoso entre 5 y 25 por ciento molar. El alcance propio del
ácido maleico útil en un procedimiento industrial puede determinarse
en cada caso particular mediante una serie ordinaria de
experimentos, teniendo en cuenta el disolvente, la concentración y
el régimen de temperatura y tomando el rendimiento y pureza como
criterios de evaluación.
El maleato de amlodipino que está
"sustancialmente exento" de aspartato de amlodipino significa
que el maleato de amlodipino contiene menos del 1% en peso,
preferentemente menos del 0,5% en peso, más preferentemente menos
del 0,2% en peso y lo más preferentemente menos del 0,1% en peso de
aspartato de amlodipino. El rnaleato de amlodipino sustancialmente
exento de aspartato de amlodipino puede utilizarse en terapia y como
sal de amlodipino farmacéuticamente aceptable.
La molécula de amlodipino tiene un centro quiral
en el anillo de 1,4-dihidropiridina y existe en dos
formas ópticamente activas. Las formas pueden separarse por
cristalización o cromatografía, opcionalmente en forma de sal, por
ejemplo una sal con una base o un ácido ópticamente activos, y
pueden convertirse por consiguiente en los isómeros individuales de
maleato de amlodipino de la invención por los procedimientos
descritos anteriormente. Los isómeros individuales de amlodipino o
sus mezclas pueden utilizarse en la presente invención. Igualmente,
los isómeros individuales o mezclados de maleato de amlodipino
sustancialmente exentos de aspartato de amlodipino están también
comprendidos dentro del alcance de esta invención.
El maleato de amlodipino sustancialmente exento
de aspartato de amlodipino puede utilizarse como bloqueante del
canal de calcio y por esta razón puede utilizarse para tratar
cualquier afección cardíaca que se beneficiaría por administración
de un bloqueante del canal de calcio. En particular, el maleato de
amlodipino exento de aspartato de amlodipino puede utilizarse para
tratar o prevenir la hipertensión o la angina de pecho mediante la
administración de una cantidad eficaz a un paciente necesitado de
éste. La forma específica de angina de pecho no está particularmente
limitada y comprende de manera específica la angina de pecho crónica
estable y la angina de pecho vasoespástica (angina de Prinzmetal).
El compuesto puede administrarse por cualquier vía adecuada
incluyendo por vía oral o parenteral. Los "pacientes"
destinados a ser tratados comprenden animales humanos y no humanos
especialmente humanos y mamíferos no humanos.
El compuesto se administra habitualmente como
parte de una composición farmacéutica para el tratamiento o la
prevención de la hipertensión o la angina de pecho que comprende una
cantidad eficaz de maleato de amlodipino sustancialmente exento de
aspartato de amlodipino y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes comprenden cualquier material inerte o no activo
utilizado en la preparación de una forma de dosificación
farmacéutica. Por ejemplo, los excipientes del comprimido
comprenden, pero no se limitan a, fosfato de calcio, celulosa,
almidón o lactosa. Las cápsulas tales como las fabricadas de
gelatina, pueden contener o llevar maleato de amlodipino solo o
mezclado con otros excipientes. Las formas de dosificación líquidas
también están incluidas, tales como líquidos orales en forma de
soluciones o suspensiones, así como soluciones inyectables. La
composición farmacéutica puede formularse para administración
transdérmica en forma de parche. Todas las composiciones
farmacéuticas anteriormente descritas pueden contener opcionalmente
uno o más de cada uno de los excipientes siguientes: portadores,
diluyentes, colorantes, agentes potenciadores del sabor,
lubricantes, agentes solubilizantes, disgregadores, aglutinantes y
conservantes.
La composición farmacéutica se suministra
normalmente en una dosis unitaria. Una dosis unitaria se administra
normalmente una vez o dos veces al día, de manera más típica una vez
al día. En el caso de un parche transdérmico, la dosis unitaria (un
parche) se aplica generalmente al menos una vez al mes, más
frecuentemente al menos una vez cada dos semanas y normalmente una
vez a la semana. Una cantidad eficaz de maleato de amlodipino exento
de aspartato de amlodipino en una dosis unitaria para el
tratamiento o la prevención de la hipertensión o angina de pecho
está generalmente comprendida dentro del intervalode 1 a 100 mg,
típicamente de 1 a 50 mg, más típicamente de 1 a 20 mg. En las
formas de dosificación orales sólidas (comprimidos, cápsulas, etc.),
la composición farmacéutica contiene normalmente aproximadamente 1,
2,5, 5,0 o 10 mg de maleato de amlodipino. En resumen, todas las
cantidades se refieren a la cantidad correspondente de base libre de
amlodipino suministrada en la composición. La dosis oral humana
inicial habitual de amlodipino tanto para la hipertensión como para
la angina de pecho es de 5 mg una vez al día con una dosis máxima de
10 mg una vez al día. Las personas pequeñas, frágiles o viejas o los
pacientes con insuficiencia hepática pueden empezar con 2,5 mg una
vez al día y esta dosis puede utilizarse cuando se añade amlodipino
a otra terapia antihipertensora. Ejemplos específicos de
composiciones farmacéuticas comprenden los descritos en el documento
EP 244944 en el que se utiliza como ingrediente activo maleato de
amlodipino según la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas preferidas
tendrán un pH comprendido dentro del intervalo desde aproximadamente
5,5 a 7,0, cuando se mide como una lechada acuosa al 20% en peso
como se describe con más detalle en la solicitud de patente
publicada de titularidad común US 2002/0176889 titulada
"Pharmaceutical Compositions Comprising Amlodipine Maleate".
Estas composiciones generalmente proporcionan una estabilidad buena
o mejorada.
Todas las composiciones farmacéuticas descritas
anteriormente pueden prepararse por métodos y técnicas conocidos.
Por ejemplo, los comprimidos pueden prepararse por granulación en
seco/compresión directa o por un método clásico de granulación en
húmedo. Típicamente, los comprimidos se preparan mezclando,
rellenando y comprimiéndolos en comprimidos. La etapa de mezclado
puede comprender granulación en húmedo o granulación en seco. Así
mismo, las cápsulas pueden prepararse mezclando los ingredientes y
rellenando la cápsula.
Las composiciones anteriores son también útiles
en la reducción de los síntomas de insuficiencia cardíaca, la mejora
de la función ventricular sistólica izquierda y el aumento de la
capacidad de ejercicio en pacientes con LVD isquémico e
insuficiencia cardíaca sin angina de pecho reciente.
Las composiciones de maleato de amlodipino de la
invención, también pueden utilizarse en aplicaciones médicas en
combinación con otros agentes antihipertensores y/o antianginales,
por ejemplo con inhibidores de ACE tales como benazepril. La
combinación puede realizarse en forma de una preparación de una sola
combinación, p. ej. una cápsula que contiene maleato de amlodipino e
hidrocloruro de benazepril o por administración independiente de los
fármacos que contienen los agentes anteriores. Así mismo, el maleato
de amlodipino puede combinarse también con inhibidores de
HMG-CoA reductasa, particularmente estatinas tales
como lovastina, simvastatina, atorvastatina, etc.
Al preparar el maleato de amlodipino como
ingrediente activo o en una composición farmacéutica, puede resultar
beneficioso analizar el aspartato de amlodipino presente y/o la
cantidad del mismo a fin de asegurar que las formas activas o de la
composición están suficientemente exentas de impurezas de aspartato.
Esto es útil para comprobar, por ejemplo, la eficacia de las
condiciones de cristalización seleccionadas para preparar el maleato
de amlodipino sustancialmente exento de aspartato de amlodipino de
acuerdo con la presente invención. El análisis del aspartato de
amlodipino así como la manera de preparar el aspartato de amlodipino
como patrón de referencia o composición marcadora de referencia se
describe con más detalle en la solicitud de patente publicada de
titularidad común US 2002/0137223 titulada "Reference Standards
For Determining The Purity Or Stability Of Amlodipine Maleate And
Processes Therefor".
Ejemplo
1
Etapa
1
Se carga el reactor A1 con 64 l de metilamina
acuosa al 40% y 8,0 kg de ftalimidoamlodipino en agitación. La
suspensión se agita a 40-45ºC durante 8 horas. A
continuación se añaden 120 l de tolueno y se agita la mezcla durante
30 minutos. A continuación se deja reposar la mezcla para la
separación de las capas, se separa la capa acuosa y se descarta. Se
lava la capa de tolueno con 40 l de agua. Se concentra la solución
de tolueno en un evaporador rotatorio a 60ºC hasta que aparece el
primer precipitado (volumen aprox. 12 litros). Se vierte el
residuo en un recipiente y se lava el evaporador con 4 l de etanol
que se combina con la solución de tolueno. Se determina el contenido
de amlodipino en la solución por valoración. Resultado: 6,13 kg.
Etapa
2
Se disuelven 1,83 kg de ácido maleico en 70 l de
etanol a 50-55ºC en el reactor A2. Se filtra la
solución a través de un filtro a presión en el reactor A1 limpio. El
reactor A2 y el filtro se lavan con 7 l de etanol. Se ajusta la
temperatura de la solución combinada a 50-55ºC.
Se coloca la solución de 6,13 kg de base libre de
amlodipino de la etapa anterior dentro del reactor A2 y se añaden 66
l de etanol. La solución se carga en el reactor A2 a través del
filtro a presión (presurizado con nitrógeno) a la solución agitada
en el reactor A1. El reactor A2 y el filtro se lavan con 7 l de
etanol. La temperatura en A1 aumenta espontáneamente a 65ºC (no es
necesaria refrigeración). La mezcla se agita a continuación y se
enfría lentamente a 15-20ºC. El producto sólido
precipitado se filtra en un filtro en forma de uve, se lava en el
filtro con 2x4 l de etanol y se seca en él a una temperatura de
máximo 40ºC.
Rendimiento: 5,85 kg de maleato de amlodipino
Pureza(HPLC): <0,05% de aspartato
Tamaño de partícula - 80 a 100 \mum de
promedio
Se ponen en suspensión 5 kg de base libre de
amlodipino húmeda en 17,5 l de isopropanol. Se calienta la
suspensión a 65ºC y se obtiene una solución transparente. Se añaden
en porciones 1,17 kg de ácido maleico. La temperatura aumenta a 70ºC
y de nuevo se obtiene una solución transparente. Se añaden
cristales de siembra y comienza la cristalización, con lo cual la
temperatura aumenta hasta 72,5ºC. Se enfría la mezcla a 30ºC en 1,5
horas y se enfría más hasta 2ºC en 1 hora. Se filtran los cristales
y se lavan con 3 x 5,8 l de isopropanol y se secan en una estufa de
vacío a 40ºC durante 2 días.
Rendimiento: 4960 g
Pureza: 0,63% de aspartato de amlodipino
Ejemplo
2
Se disuelven 0,58 g de ácido maleico en 25 ml de
agua y se calienta a aproximadamente a 60ºC. A esta solución, se
añaden 2,0 g de amlodipino en porciones. La solución se vuelve
ligeramente amarilla durante la adición y cuando termina la adición
comienza a precipitar un sólido en la mezcla. Se enfría la mezcla
lentamente a temperatura ambiente y se filtra el sólido. Después de
lavar el sólido con 5 ml de agua, se seca el sólido en una estufa de
vacío a 50ºC durante 24 horas dando 2,4 g (93%) de un sólido
blanco.
HPLC: contenido de aspartato 0,01%
RMN: corresponde a maleato de amlodipino.
Se ponen en suspensión 2 g de ácido maleico en 25
ml de agua y se calienta a aproximadamente 60ºC. A esta suspensión,
se añaden en porciones 0,58 g de ácido maleico. La suspensión se
vuelve transparente (ligeramente amarilla) y comienza a precipitar
un sólido. Se enfría la mezcla lentamente a temperatura ambiente y
se filtra el sólido. Se lava el sólido con 5 ml de agua y se seca en
una estufa de vacío a 50ºC durante 24 horas dando 2,4 g (93%) de un
sólido blanco.
HPLC: contenido de aspartato 0,2%
RMN: maleato de amlodipino + aprox. 10% de base
libre de amlodipino.
Ejemplo
3
Se disuelve 1 g de hidrocloruro de amlodipino en
20 ml de agua. A esta solución se añade 0,26 g de ácido maleico y la
mezcla se agita hasta que se disuelve todo. Después de unos pocos
minutos precipita un sólido y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante una hora. Se filtra el sólido sobre un papel de
filtro y se lava con 2x5 ml de agua. Después del secado en una
estufa de vacío, se obtienen 0,72g (61%) del producto en forma
sólida.
Contenido de aspartato (HPLC): 0,01%
Ejemplo
4
Se disuelve 1 g de mesilato de amlodipino en 42
ml de agua. Se añaden a esta solución 0,23 g de ácido maleico y la
mezcla se agita hasta que se obtiene una solución transparente.
Después de unos pocos minutos aparece un sólido y se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante una hora. Se filtra el sólido sobre
un papel de filtro y se lava con 2x5 ml de agua. Después del secado
en una estufa de vacío, se obtienen 0,73g (70%) del producto como un
sólido blanco.
Contenido de aspartato (HPLC): 0,01%
Ejemplo
5
Se disuelven 5 g de maleato de amlodipino en una
mezcla de 60 ml de EtOH y 0,055 g de ácido maleico a reflujo. Se
enfría la solución en un frigorífico a 5-10ºC y se
filtra y se seca el precipitado.
Rendimiento: 4,5 g
HPLC (IN): 0,046% de aspartato
Se disuelve 20 g de maleato de amlodipino en 240
ml de EtOH a reflujo. Se enfría la solución a 20ºC y se filtra y se
seca el precipitado formado.
Rendimiento: 16,3 g
HPLC(IN): 0,67% de aspartato
Ejemplo de
referencia
Se disuelven 16 g de amlodipino y 12 g de maleato
de amlodipino en un matraz de 300 ml. La sustancia disuelta se
enfría a temperatura ambiente y se disuelve en 300 ml de
diclorometano. Se extrae la mezcla con 300 ml de una solución NaOH
1M. Se descarta la capa orgánica y se acidifica la capa acuosa con
55 ml de una solución de HCl 6 M. Se extrae la mezcla con 300 ml de
diclorometano. Se separan las capas y la capa orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4}. Se evapora la mezcla a sequedad y se recristaliza
el sólido céreo resultante en etanol. Se seca el sólido pegajoso
obtenido en una estufa de vacío a 40ºC dando 4,7 g de un producto
blanco desvaído.
Rendimiento: 4,7 g (39%)
Punto de fusión: 178ºC-183ºC (con
descomposición)
Claims (7)
1. Procedimiento, que comprende hacer reaccionar
amlodipino con ácido maleico en medio ácido para formar un producto
de maleato de amlodipino, en el que el amlodipino se añade
continuamente o en porciones a una solución o suspensión de ácido
maleico para formar una solución, en el que la cantidad molar
relativa de ácido maleico a amlodipino que se añade es al menos
1,05:1; y el maleato de amlodipino en forma sólida se separa de la
solución.
2. Procedimiento, que comprende hacer reaccionar
una sal de adición de ácido de amlodipino con ácido maleico en medio
ácido para formar un producto de maleato de amlodipino.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el
que dicha sal de amlodipino se añade a una cantidad equivalente o
molar en exceso de ácido maleico.
4. Procedimiento según la reivindicación 2 o 3,
en el que dicha sal es distinta de la sal maleato y está en estado
sólido, disuelta o en suspensión en un disolvente adecuado.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, en el que el ácido maleico está en solución
o suspensión.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o
2, en el que dicho producto de maleato de amlodipino contiene menos
del 1% en peso de aspartato de amlodipino, referido a la cantidad de
maleato de amlodipino.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el
que dicho producto de maleato de amlodipino contiene menos del 0,2%
en peso de aspartato de amlodipino, referido a la cantidad de
maleato de amlodipino.
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