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ES2242407T3 - N-arilamidas de acidos sulfonilamino-carboxilicos en calidad de actividades de la guanilato ciclasa. - Google Patents

N-arilamidas de acidos sulfonilamino-carboxilicos en calidad de actividades de la guanilato ciclasa.

Info

Publication number
ES2242407T3
ES2242407T3 ES99936460T ES99936460T ES2242407T3 ES 2242407 T3 ES2242407 T3 ES 2242407T3 ES 99936460 T ES99936460 T ES 99936460T ES 99936460 T ES99936460 T ES 99936460T ES 2242407 T3 ES2242407 T3 ES 2242407T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
aryl
substituted
chloro
series
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99936460T
Other languages
English (en)
Inventor
Ursula Schindler
Karl Schonafinger
Hartmut Strobel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland GmbH filed Critical Aventis Pharma Deutschland GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2242407T3 publication Critical patent/ES2242407T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Uso de un compuesto de la **fórmula** en la que A1 es un radical de la serie fenilo y naftilo, que pueden estar sustituidos con uno o varios radicales R1 iguales o diferentes; el anillo A2, que comprende los átomos de carbono que llevan los grupos CO-NH- y NH-SO2R2, es un anillo benceno; R1 es halógeno, arilo, CF3, NO2, OH, -O-alquilo (C1-C7), -O- alquil (C2-C4)-O-alquilo (C1-C7), -O-arilo, alquilen (C1- C2)-dioxi, NR5R6, CN, CO-NR5R6, COOH, CO-O-alquilo (C1-C5), heterociclilo, CHO, CO-alquilo (C1-C10), CO-arilo o alquilo (C1-C10), que puede estar sustituido con uno o varios radicales R4 iguales o diferentes; R2 es fenilo, que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie halógeno, CF3, alquilo (C1-C3), ciano, nitro y alcoxi (C1-C3); R3 es uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie hidrógeno y halógeno; R4 es flúor, OH, -O-alquilo (C1-C10), -O-alquil (C1-C7)-R7, -O-arilo, SH, -S-alquilo (C1-C10), -S-alquil (C1-C7)-R7, -S- arilo, -P(O)(O-alquilo (C1-C5))2, -P(O)(OH)2, CN, NR8R9, CO- NH2, CO-NH-alquilo (C1-C3), CO-N(alquilo (C1-C3))2, COOH, CO-O-alquilo (C1-C5), heterociclilo u oxo; R5 es hidrógeno, alquilo (C1-C10), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes R4 iguales o diferentes y/o con arilo, arilo, heterociclilo, CO-alquilo (C1-C10), CO-arilo, CO-heterociclilo, SO2-alquilo (C1-C10), SO2-arilo o SO2-heterociclilo; en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones, y/o sus sales fisiológicamente tolerables para preparar un medicamento para la activación de la guanilato ciclasa soluble.

Description

N-arilamidas de ácidos sulfonilamino-carboxílicos en calidad de activadores de la guanilato ciclasa.
Son objeto de la presente invención compuestos de la fórmula I,
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en la que A^{1}, A^{2}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados más abajo, que son valiosos principios activos medicamentosos para la terapia y prevención de enfermedades, por ejemplo, de enfermedades cardiocirculatorias tales como hipertensión, angina pectoris, insuficiencia cardíaca, trombosis o ateroesclerosis. Los compuestos de la fórmula I tienen la capacidad para modular la producción de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) propia del cuerpo y en general son apropiados para la terapia y la prevención de estados patológicos que están relacionados con un equilibrio alterado del cGMP. La invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I para la terapia y la prevención de los estados patológicos nombrados y para la preparación de medicamentos para ese fin, a nuevos compuestos de la fórmula I, a las preparaciones farmacéuticas que los contienen y a procedimientos para su preparación.
El cGMP es una importante sustancia mensajera intracelular que desencadena una serie de efectos farmacológicos a través de la modulación de proteína quinasas, fosfodiesterasas y canales iónicos dependientes de cGMP. Ejemplos son la relajación de la musculatura lisa, la inhibición de la activación trombocítica y la inhibición de la proliferación de las células musculares lisas y la adhesión leucocítica. El cGMP se produce por medio de guanilato ciclasas particuladas y solubles como reacción a una serie de estímulos extracelulares e intracelulares. En el caso de las guanilato ciclasas particuladas, la estimulación se produce esencialmente a través de las sustancias señal peptídicas, tales como el péptido natriurético atrial o el péptido natriurético cerebral. Por el contrario, las guanilato ciclasas solubles (sGC), en cuyo caso se trata de hemoproteínas heterodímeras citosólicas, se regulan esencialmente por medio de una familia de factores formados enzimáticamente, de bajo peso molecular. El estimulante más importante es el monóxido de nitrógeno (NO) o una especie muy afín. La importancia de otros factores, tales como el monóxido de carbono o el radical hidroxilo, aún sigue sin clarificar. Como mecanismo de activación por NO se discute acerca de la unión de NO con el hemo, con la formación de un complejo pentacoordinado de hemo-nitrosilo. La liberación relacionada con ello de la histidina unida en estado basal con el hierro convierte la enzima en la conformación activada.
Las guanilato ciclasas solubles activas están compuestas cada una por una subunidad \alpha y una subunidad \beta. De las subunidades se describieron varios subtipos que se distinguen entre sí respecto de la secuencia, la distribución específica de tejido y la expresión en diversos estadios de desarrollo. Los subtipos \alpha_{1} y \beta_{1} se expresan principalmente en el cerebro y el pulmón, mientras que \beta_{2} se halla sobre todo en el hígado y en el riñón. En el cerebro fetal humano se pudo comprobar el subtipo \alpha_{2}. Las subunidades denominadas \alpha_{3} y \beta_{3} se aislaron del cerebro humano y son homólogas a \alpha_{1} y \beta_{1}. Recientes trabajos remiten a una subunidad \beta_{21} que contiene una inserción en el dominio catalítica. Todas las subunidades muestran grandes homologías en el área de los dominios catalíticos Las enzimas contienen probablemente un hemo por heterodímero que está unido a través de (\beta_{1}-cis-78 y/o \beta_{1}-His-105 y que es parte del centro de regulación.
Entre las condiciones patológicas puede estar reducida la formación de factores activantes de la guanilato ciclasa, o se puede producir una mayor degradación de ella debido a la múltiple presencia de radicales libres. La activación de las sGC reducida, resultante de ello, lleva a través de la correspondiente respuesta celular mediada por cGMP, por ejemplo, al aumento de la tensión arterial, la activación plaquetaria o una incrementada proliferación celular y adhesión celular. Como consecuencia, se genera una disfunción endotelial, ateroesclerosis, hipertensión arterial, angina pectoris estable e inestable, trombosis, infarto de miocardio, ataques apopléjicos o disfunción eréctil. La estimulación farmacológica de las sGC ofrece una posibilidad de normalización de la producción de cGMP, permitiendo así el tratamiento o la prevención de dichas enfermedades.
Hasta ahora, para la estimulación farmacológica de las sGC se usaron casi exclusivamente compuestos cuya acción se basa sobre una liberación intermediaria de NO, por ejemplo nitratos orgánicos. La desventaja de esta forma de tratamiento radica en la evolución de la tolerancia y el debilitamiento de la acción y la mayor dosis que se vuelve necesaria por esta razón.
Vesely describió en una gran cantidad de trabajos diferentes estimuladores de sGC que no actúan a través de una liberación de NO. Los compuestos, en cuyo caso se trata la mayoría de las veces de hormonas, hormonas vegetales, vitaminas o, por ejemplo, sustancias naturales tales como venenos de fresno, muestran, sin embargo, sólo pobres efectos sobre la formación de cGMP en lisados celulares (D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244). Una estimulación de guanilato ciclasa sin hemo por medio de protoporfirina IX fue comprobada por lgnarro et al. (Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35). Pettibone et al. (Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307) describieron para el hexafluorofosfato de difenilyodonio un efecto hipotensivo, y los remitieron a una estimulación de las sGC. La isoliquiritiginina, que muestra una acción relajante en aortas aisladas de ratas, también activa las sGC según Yu et al. (Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587). Ko et al. (Blood 84 (1994) 4226), Yu et al. (Biochem. J. 306 (1995) 787) y Wu et al. (Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973) comprobaron una actividad estimulante de sGC del 1-bencil-3-(5-hidroximetil-2-furil)-indazol y demostraron una acción antiproliferativa e inhibidora de los trombocitos.
Ya se conoce una serie de N-arilamidas del ácido sulfonilamino-carboxílico de la fórmula I. Compuestos de este tipo se usan, por ejemplo, en la preparación de materiales fotográficos (ver, por ejemplo, Chemical Abstracts 119, 105 755; 116, 245 151 y 104, 177 628) y para esta finalidad contienen en general en el grupo N-arilo como sustituyentes grupos fácilmente oxidables tales como, por ejemplo, dos grupos hidroxi en posición para entre sí. Para diversos compuestos de la fórmula I también se ha descrito ya una acción farmacológica. De esta manera, por ejemplo en el documento DE-A-35 23 705, se describió una acción antihelmíntica para una serie de amidas del ácido 2-fenilsulfonilamino-benzoico. También se mencionan acciones antiparasitarios, antimicrobianos o fúngicos de las N-(hetero)aril-amidas del ácido 2-sulfonilamino-benzoico, por ejemplo, en el documento EP-A-420 805 y en resúmenes químicos 122, 136 749; 120, 560; 119, 116 978; 116, 228 237; 116, 207 806; 115, 158 666 y 106, 152 850. De acuerdo con el documento EP-A-347 168, determinados compuestos de la fórmula I son inhibidores de elastasa con una estructura éster fenílico del ácido piválico y se pueden usar en el tratamiento de la ateroesclerosis o la artritis. En los resúmenes químicos 104, 33 896 se describe un efecto psicotrópico para determinas N-fenoxifenil-amidas del ácido 2-sulfonilamino-benzoico. Se describen diferentes áridas de ácido benzoico sustituidas con 2-trifluorometilsulfonilamino y 2-metilsulfonilamino en Hypertension 15 (1998) 823, J. Med. Chem. 33 (1990) 1312, en los documentos EP-A-253 310, EP-A-324 377, EP-A-449 699, EP-A-530 702 y US-A-4 880 804 como antagonistas del receptor de la angiotensina II de acción antihipertensiva.
Ahora se halló sorprendentemente que los compuestos de la fórmula I producen una fuerte activación de la guanilato ciclasa, debido a las que son apropiados para la terapia y la prevención de enfermedades que están relacionadas con un bajo nivel de cGMP.
La presente invención se refiere, por lo tanto, al uso de compuestos de la fórmula I,
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en la que
A^{1} es un radical de la serie fenilo y naftilo, que pueden estar sustituidos con uno o varios radicales R^{1} iguales o diferentes;
el anillo A^{2}, que comprende los átomos de carbono que llevan los grupos CO-NH- y NH-SO_{2}R^{2}, es un anillo benceno;
R^{1} es halógeno, arilo, CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{7}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{7}), -O-arilo, alquilen (C_{1}-C_{2})-dioxi, NR^{5}R^{6}, CN, CO-NR^{5}R^{6}, COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5}), heterociclilo, CHO, CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), CO-arilo o alquilo (C_{1}-C_{10}), que puede estar sustituido con uno o varios radicales R^{4} iguales o diferentes; R^{2} es fenilo, que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie halógeno, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), ciano, nitro y alcoxi (C_{1}-C_{3});
R^{3} es uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie hidrógeno y halógeno; R^{4} es flúor, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{10}), -O-alquil (C_{1}-C_{7})-R^{7}, -O-arilo, SH, -S-alquilo (C_{1}-C_{10}), -S-alquil (C_{1}-C_{7})-R^{7}, -S-arilo, -P(O)(O-alquilo (C_{1}-C_{5}))_{2}, -P(O)(OH)_{2}, CN, NR^{8}R^{9}, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5}), heterociclilo u oxo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes R^{4} iguales o diferentes y/o con arilo, arilo, heterociclilo, CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), CO-arilo, CO-heterociclilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}), SO_{2}-arilo o SO_{2}-heterociclilo;
R^{6} es, independientemente de R^{5}, tiene uno de los significados indicados para R^{5}, o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros a 8 miembros que, además del átomo de nitrógeno que lleva los grupos R^{5} y R^{6}, también puede contener uno o varios otros heteroátomos de anillo de la serie N, O y S y que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de
la serie flúor, alquilo (C_{1}-C_{5}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{3}), -alquil (C_{1}-C_{3})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo, CF_{3}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{7}), -O-arilo, -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{7}), alquilen (C_{2}-C_{3})-dioxi, NR^{8}R^{9} CN, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5}), CHO, CO-alquilo (C_{1}-C_{5}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{4}), S(O)_{n}-NH_{2}, S(O)_{n}-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), S(O)_{n}-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, oxo, -(CH_{2})_{m}-NH_{2}, -(CH_{2})_{m}-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(CH_{2})_{m}-N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, en donde en el sustituyente -(CH_{2})_{m}-N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2} los dos grupos alquilo pueden estar unidos a través de un enlace simple y luego, junto con el átomo de nitrógeno que llevan, forman un anillo de 5 a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno y los átomos de carbono, también puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo NR^{5} como miembro de anillo;
R^{7} es OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{7}), NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4})o -N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, en donde en el sustituyente N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2} los dos grupos alquilo pueden estar unidos a través de un enlace simple y luego, junto con el átomo de nitrógeno que llevan, forman un anillo de 5 a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno y los átomos de carbono, también puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo NR^{5} como miembro de anillo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{7}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{5}), NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}; R^{9} tiene, independientemente de R^{8}, uno de los significados de R^{8} o es CO-alquilo (C_{1}-C_{4});
arilo es fenilo, naftilo o heteroarilo, que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie halógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}), fenilo, tolilo, CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{5}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{3}), alquilen (C_{1}-C_{2})-dioxi, NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), -N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, NH-CHO, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{5}), CN, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5}), heterociclilo, CHO, CO-alquilo (C_{1}-C_{5}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{4}), S(O)_{n}-fenilo, S(O)_{n}-tolilo, S(O)_{2}-NH_{2}, S(O)_{2}-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) y
S(O)_{2}-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2};
heteroarilo es el radical de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros o de un heterociclo aromático bicíclico de 8 miembros a 10 miembros que contienen en cada caso uno o varios heteroátomos de anillo de la serie N, O y S;
heterociclilo es el radical de un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o policíclico, de 5 miembros a 11 miembros, que contiene uno o varios heteroátomos de anillo de la serie N, O y S y que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie flúor, alquilo (C_{1}-C_{5}), OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{5}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{3}), NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), -N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, CN, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH y CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5});
n es 0, 1 ó 2;
m es 2, 3 ó 4;
en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones, y/o sus sales fisiológicamente tolerables para preparar un medicamento para la activación de la guanilato ciclasa soluble.
Si los grupos o sustituyentes pueden aparecer varias veces en los compuestos de la fórmula I, todos podrán tener, de modo independiente entre sí, los significados indicados y podrán ser idénticos o diferentes.
Los radicales alquilo pueden ser lineales o ramificados. Esto rige también cuando están contenidos en otros grupos, por ejemplo, en grupos alcoxi, en grupos alcoxicarbonilo o en grupos amino, o cuando están sustituidos. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, los n-isómeros de estos radicales, isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec-butilo, ter-butilo, neopentilo, 3,3-dimetilbutilo.
Los radicales fenilo, naftilo y heterocíclicos, por ejemplo, radicales heteroarilo, siempre que no se indique otra cosa, pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes iguales o diferentes, que se pueden hallar en cualquier posición. Siempre que no se indique lo contrario, en estos radicales pueden aparecer como sustituyentes, por ejemplo, los sustituyentes indicados en la definición del grupo arilo. Si en los compuestos de la fórmula I existen grupos nitro como sustituyentes, en total sólo puede haber hasta dos grupos nitro en la molécula. Si, por ejemplo, en los radicales arilo tales como, por ejemplo, radicales fenilo y/o en radicales heterocíclicos existen como sustituyentes radicales fenilo, radicales fenoxi, radicales bencilo o radicales benciloxi, en éstos el anillo benceno también puede estar, a su vez, no sustituido o puede estar sustituido con uno o varios, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro radicales iguales o diferentes, por ejemplo, por radicales de la serie alquilo (C_{1}-C_{4}), halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, (alcoxi (C_{1}-C_{4}))carbonilo, aminocarbonilo, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino, di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino y (alquil (C_{1}-C_{4}))carbonilamino.
En radicales fenilo monosustituidos, el sustituyente se puede hallar en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4, en los radicales fenilo disustituidos, los sustituyentes se pueden hallar en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. En los radicales fenilo trisustituidos, los sustituyentes se pueden hallar en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la posición 3,4,5. El tolilo (= metilfenilo) es 2-tolilo, 3-tolilo o 4-tolilo. El naftilo puede ser 1-naftilo o 2-naftilo. En los radicales 1-naftilo monosustituidos, el sustituyente se puede hallar en la posición 2, en la posición 3, en la posición 4, en la posición 5, en la posición 6, en la posición 7 o en la posición 8, en los radicales 2-naftilo monosustituidos, en la posición 1, en la posición 3, en la posición 4, en la posición 5, en la posición 6, en la posición 7 o en la posición 8. También en los radicales naftilo más sustituidos, por ejemplo, radicales 1-naftilo y radicales 2-naftilo, que llevan dos o tres sustituyentes, los sustituyentes pueden hallarse en todas las posiciones posibles.
Los radicales heteroarilo, heterociclilo y anillos que son formados por dos grupos unidos con un átomo de nitrógeno junto con este átomo de nitrógeno, se derivan preferentemente de heterociclos que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo iguales o diferentes, con preferencia especial de heterociclos que contienen uno o dos o tres, en especial uno o dos heteroátomos iguales o diferentes. Siempre que no se indique otra cosa, los heterociclos pueden ser monocíclicos o policíclicos, por ejemplo, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. Se prefieren monocíclicos o bicíclicos. Los anillos son, con preferencia, anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Ejemplos de sistemas heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos, de los cuales se pueden derivar los radicales que se presentan en los compuestos de la fórmula I, son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3-dioxol, 1,3-oxazol, 1,2-oxazol, 1,3-tiazol, 1,2-tiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirano, tiopirano, 1,4-dioxina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,4,5-tetrazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, 1,3-oxazepina, 1,3-tiazepina, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, tienotiofeno, 1,8-naftiridina y otras naftiridinas, pteridina o fenotiazina, todos en cada caso en forma saturada (forma perhidro) o en forma parcialmente insaturada (por ejemplo, forma dihidro y forma tetrahidro) o en forma insaturada máxima, siempre que las formas en cuestión sean conocidas y estables. A los heterociclos que se tienen en cuenta también pertenecen, así, por ejemplo, los heterociclos saturados pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina. El grado de saturación de los grupos heterocíclicos está indicados en las distintas definiciones. Los heterociclos insaturados pueden contener, por ejemplo, uno, dos o tres enlaces dobles en el sistema cíclico. Los anillos de 5 y 6 miembros en heterociclos monocíclicos y policíclicos también pueden ser especialmente aromáticos.
Los radicales derivados de estos heterociclos pueden estar unidos a través de cualquier átomo de carbono apropiado. Los heterociclos nitrogenados que llevan en un átomo de nitrógeno del anillo un átomo de hidrógeno (o un sustituyente), por ejemplo pirrol, imidazol, pirrolidina, morfolina, piperazina, etc., también pueden estar unidos a través de un átomo de nitrógeno del anillo, en especial cuando el heterociclo nitrogenado en cuestión está unido con un átomo de carbono. Un radical tienilo puede existir, por ejemplo, como radical 2-tienilo o radical 3-tienilo, un radical furano, como radical 2-furilo o radical 3-furilo, un radical piridilo, como radical 2-piridilo, radical 3-piridilo o radical 4-piridilo, un radical piperidina, como radical 1-piperidilo, radical 2-piperidilo, radical 3-piperidilo o radical 4-piperidilo, un radical tiomorfolina, como radical 2-tiomorfolinilo, radical 3-tiomorfolinilo o radical 4-tiomorfolinilo (= radical tiomorfolino). Un radical unido a través de un átomo de carbono, que se deriva del 1,3-tiazol o del imidazol, puede estar unido a través de la posición 2, de la posición 4 o de la posición 5.
Siempre que no se indique otra cosa, los grupos heterocíclicos tales como, por ejemplo, radicales heteroarilo, pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes iguales o diferentes. Los sustituyentes en heterociclos pueden hallarse en cualquier posición, por ejemplo en un radical 2-tienilo o 2-furilo en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5, en un radical 3-tienilo o radical 3-furilo, en la posición 2 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5, en un radical 2-piridilo, en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, en un radical 3-piridilo, en la posición 2 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, en un radical 4-piridilo, en la posición 2 y/o en la posición 3 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6. Siempre que no se indique otra cosa, como sustituyentes pueden aparecer, por ejemplo, los sustituyentes indicados en la definición del grupo arilo, en el caso de heterociclos saturados o parcialmente insaturados como otros sustituyentes también el grupo oxo y el grupo tioxo. Los sustituyentes en un heterociclo como también los sustituyentes en un carbociclo asimismo pueden formar un anillo, es decir, en un sistema cíclico pueden estar condensados otros anillos, de modo que puede haber anillos ciclopentacondensados, ciclohexacondensados o benzocondensados. Como sustituyentes en un átomo de nitrógeno sustituible de un heterociclo se tienen en cuenta especialmente, por ejemplo, radicales alquilo (C_{1}-C_{5}) no sustituidos y radicales alquilo sustituidos con arilo, radicales arilo, radicales acilo como CO-alquilo (C_{1}-C_{5}), o radicales sulfonilo como SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{5}). Los heterociclos nitrogenados apropiados también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias con un anión derivado de un ácido fisiológicamente tolerable como contraión. Los radicales piridilo pueden existir, por ejemplo, como N-óxido de piridina.
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor o cloro.
La fórmula Ia, en la que A^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados arriba para la fórmula I, reproducen los compuestos de la fórmula I precedentemente definidos, en donde A^{2} es un anillo benceno.
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La presente invención comprende todas las formas isoméricas de los compuestos de la fórmula I. Los centros de asimetría contenidos en los compuestos de la fórmula I pueden presentar todos, de modo independiente entre sí, la configuración S o la configuración R. La invención incluye todos los enantiómeros y diastereoisómeros posibles, así como las mezclas de dos o más formas estereoisoméricas, por ejemplo, mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en todas las proporciones. Los enantiómeros también son comprendidos por la invención en forma enantioméricamente pura, tanto como antípodas levógiros como también dextrógiros, en forma de racematos y en forma de mezclas de ambos enantiómeros en todas las proporciones. En presencia de isomería cis/trans, la invención se refiere a la forma cis y a la forma trans y a mezclas de estas formas en todas las proporciones. La preparación de los distintos estereoisómeros se puede llevar a cabo, según se desee, por separación de una mezcla por métodos usuales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización, por utilización de sustancias de partida estereoquímicamente unitarias en la síntesis o por síntesis estereoselectiva. Eventualmente, puede tener lugar una derivación antes de una separación de estereoisómeros. La separación de una mezcla estereoisomérica puede llevarse a cabo en la etapa de los compuestos de la fórmula I o en la etapa de un producto intermediario en el curso de la síntesis. En el caso de que existan átomos de hidrógeno móviles, la presente invención comprende también todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I.
Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o varios grupos ácidos o básicos, la invención también comprende entonces las correspondientes sales fisiológica o toxicológicamente tolerables, en especial las sales farmacéuticamente utilizables. De esta manera, los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos están presentes en estos grupos, por ejemplo, como sales de metal alcalino, sales de metal alcalinotérreo o como sales de amonio y se pueden usar de conformidad con la invención. Ejemplos de dichas sales son sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la fórmula I que contienen uno o varios grupos básicos, es decir protonables, pueden existir en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente tolerables y se pueden usar de conformidad con la invención, por ejemplo, como sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalendisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, etc. Si los compuestos de la fórmula I contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, además de las formas salinas representadas, también pertenecen a la invención las sales internas o betaínas (zwitteriones). Se pueden obtener sales a partir de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con procedimientos usuales conocidos por el especialista, por ejemplo por combinación con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o también por intercambio aniónico o catiónico de otras sales.
La presente invención comprende, además, todos los solvatos de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, hidratos o aductos con alcoholes.
A^{1} es preferentemente fenilo, que puede estar sustituido con uno o varios radicales R^{1} iguales o diferentes.
A^{1} puede no estar sustituido, es decir, sólo puede llevar átomos de hidrógeno, o como se indicó, puede estar sustituido con uno o varios, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro radicales R^{1} iguales o diferentes. Se prefiere un radical A^{1} sustituido con uno, dos o tres, en especial uno o dos radicales R^{1}. Los radicales R^{1} están unidos preferentemente con átomos de carbono en A^{1}, que no es directamente adyacente al átomo de carbono que lleva el grupo CO-NH. Si A^{1} es fenilo, entonces los radicales Reste R^{1} están, con preferencia especial, en posición meta y/o en posición para, referido al átomo de carbono que lleva el grupo CO-NH. Si un radical fenilo que es A^{1} lleva un radical R^{1}, éste está en muchos casos, con preferencia especial, en la posición para. Si un radical fenilo que es A^{1} lleva como radical R^{1} un grupo trifluorometilo, éste está preferentemente en la posición meta. Si un radical fenilo que es A^{1} lleva dos radicales R^{1} que son cloro, entonces ambos átomos de cloro están preferentemente en las posiciones 3 y 4.
Radicales R^{1} preferidos son halógeno, en especial cloro, trifluorometilo, alquilo (C_{3}-C_{7}), carboximetilo, CONR^{5}R^{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros, -O-arilo, -CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), -CO-arilo, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-CO-arilo, -N(CO-alquilo (C_{1}-C_{10}))_{2}, -N(CO-arilo)_{2}, -NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-SO_{2}-arilo, -N(SO_{2}-arilo)_{2} y -N (SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}))_{2}, en donde todos los radicales alquilo pueden estar sustituidos con uno o varios radicales R^{4} iguales o diferentes. En un grupo CONR^{5}R^{6} que es R^{1}, con preferencia R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que, además del átomo de nitrógeno que lleva los grupos R^{5} y R^{6}, también puede contener uno o varios otros heteroátomos del anillo de la serie N, O y S y que puede estar, como se indicó con anterioridad, sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes. Un grupo de radicales R^{1} especialmente preferidos forman los radicales halógeno, en especial cloro, trifluorometilo, -O-arilo, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-CO-arilo, -NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}) y -NH-SO_{2}-arilo, en donde todos los radicales alquilo pueden estar sustituidos con uno o varios radicales R^{4} iguales o diferentes. Otro grupo de radicales R^{1} de especial preferencia forman los radicales CONR^{5}R^{6}, -CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), -CO-arilo, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-CO-arilo, -N(CO-alquilo (C_{1}-C_{10}))_{2}, -N(CO-arilo)_{2}, -NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-SO_{2}-arilo, -N(SO_{2}-arilo)_{2} y -N(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}))_{2}, en donde todos los radicales alquilo pueden estar sustituidos con uno o varios radicales R^{4} iguales o diferentes.
R^{2} es preferentemente fenilo, que puede estar sustituidos con uno o dos radicales iguales o diferentes de la serie halógeno, CF_{3} y alquilo (C_{1}-C_{3}).
El anillo benceno que es A^{2} puede no ser sustituido, es decir, sólo puede llevar R^{3} que es hidrógeno, o puede estar sustituido como se indicó, es decir, puede llevar uno o varios radicales R^{3} distintos de hidrógeno. Las demás posiciones de los sustituyentes en el anillo A^{2}, que no llevan ningún radical R^{3} distinto de hidrógeno, llevan átomos de hidrógeno. Si el anillo A^{2} lleva uno o varios radicales R^{3} que son distintos de hidrógeno, entonces lleva preferentemente uno o dos de esos radicales R^{3}, en especial uno de esos radicales R^{3}. Estos radicales R^{3} están preferentemente en aquellas posiciones del anillo A^{2}, que no son directamente adyacentes a los grupos CO-NH y R^{2}SO_{2}-NH. Ese R^{3} es preferentemente alquilo (C_{1}-C_{3}), metoxi, halógeno o CF_{3}, con preferencia especial es metilo o cloro. Se prefiere muy especialmente cuando el anillo benceno que es A^{2} lleva como sustituyente un átomo de cloro, es decir, cuando está presente un radical R^{3} que es cloro y las demás posiciones de sustituyentes llevan átomos de hidrógeno en el anillo benceno. En el anillo benceno que es A^{2}, los radicales R^{3} distintos de hidrógeno están preferentemente en las posiciones 4 y/o 5. Si sólo existe uno de estos radicales R^{3} en el anillo benceno que es A^{2}, entonces este radical está preferentemente en la posición 5 (referido al grupo CO-NH en la posición 1).
Cuando uno grupo está sustituido con uno o varios radicales R^{4}, está sustituido preferentemente con uno, dos o tres, en especial uno o dos radicales R^{4} iguales o diferentes. R^{4} es preferentemente hidroxi, alquiloxi (C_{1}-C_{4}), di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino o heteroarilo.
R^{5} y R^{6} son preferentemente, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{9}), -alquil (C_{1}-C_{3})-O-alquilo (C_{1}-C_{4})o arilo de 5 ó 6 miembros o forman junto con el átomo de nitrógeno que lleva R^{5} y R^{6} un heterociclo de 5 a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno que lleva los grupos R^{5} y R^{6}, también puede contener otro heteroátomo del anillo de la serie N, O y S y que puede estar sustituido con uno o varios, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro radicales iguales o diferentes como se indicó con anterioridad, en especial con radicales de la serie alquilo (C_{1}-C_{3}), arilo de 5 miembros y arilo de 6 miembros. Con preferencia especial, R^{5} y R^{6} forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo de 5 a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno que lleva los grupos R^{5} y R^{6}, también puede contener otro heteroátomo del anillo de la serie N, O y S y que puede estar sustituido con uno o varios, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro radicales iguales o diferentes, tal como se indicó con anterioridad, en especial con radicales de la serie alquilo (C_{1}-C_{3}), arilo de 5 miembros y arilo de 6 miembros. Con preferencia muy especial, un anillo de este tipo, que es formado por R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, se deriva de morfolina, tiomorfolina, 1,1-dioxo-tio-morfolina, 1-oxo-tiomorfolina, 3,5-dimetilmorfolina, cis-3,5-dimetilmorfolina, 1-(pirimidin-2-il)-piperazina, amida del ácido piperidin-4-carboxílico, 1-(2-hidroxietil)-piperazina, 1-metilpiperazina, 1-etilpiperazina, de 1-arilpiperazinas, de éster etílico del ácido piperazin-1-carboxílico, piperidina, 2-metilpiperidina, 4-hidroxipiperidina, de 4-oxopiperidina o uno de sus cetales tales como 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano, de tetrahidropiridina, tetrahidropirimidina, 1-metil-homopiperazina, tiazolidina, pirrolina, 3-hidroxipirrolidina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o 2,3-dihidro-1H-isoindol, en donde el anillo está unido a través del átomo de nitrógeno del anillo o bien, en el caso de los derivados de piperazina, a través del átomo de nitrógeno del anillo no sustituido. Con preferencia especial, un anillo de este tipo, que es formado por R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, se deriva de morfolina, tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolina, 1-oxo-tiomorfolina, 3,5-dimetilmorfolina, cis-3,5-dimetilmorfolina, 1-(pirimidin-2-il)-piperazina, amida del ácido piperidin-4-carboxílico, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o 2,3-dihidro-1H-isoindol.
R^{8} es preferentemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), di-(alquil (C_{1}-C_{4}))amino o -alquil (C_{1}-C_{3})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}).
R^{9} es preferentemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o acetilo.
Arilo significa preferentemente fenilo o heteroarilo, en especial fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Sustituyentes preferidos en radicales arilo son halógeno, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), ciano, nitro y alquil (C_{1}-C_{3})-oxi, sustituyentes particularmente preferidos son CF_{3}, cloro, metilo y metoxi.
Heteroarilo son preferentemente radicales que derivan de las sustancias heteroaromáticas tiofeno, pirazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, piridazina y tetrazol.
Heterociclilo son preferentemente radicales que derivan de heterociclos saturados, en especial radicales que derivan de pirrolidina, piperidina, de N-alquilpiperazinas, de morfolina, de dialquilmorfolinas, de tiomorfolina o tetrahidrofurano.
Cuando un grupo S(O)_{n} está unido a un átomo de nitrógeno, allí el número n es preferentemente 1 ó 2, con preferencia especial 2.
Compuestos preferidos según la presente invención son compuestos de la fórmula I, en la que uno o varios de los radicales allí contenidos tienen significados preferidos, en donde todas las combinaciones de definiciones de sustituyentes preferidos son objeto de la presente invención. Incluso de todos los compuestos preferidos de la fórmula I, la presente invención se refiere a todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Un grupo de compuesto preferidos de acuerdo con la presente invención forman, por ejemplo, aquellos compuestos de la fórmula I, en la que A^{1} es fenilo que en la posición 4 lleva un radical R^{1}; el anillo A^{2}, que comprende los átomos de carbono que llevan los grupos CO-NH- y NH-SO_{2}R^{2}, es un anillo benceno; y R^{1} es un sustituyente de la serie CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), CO-arilo, CO-NR^{5}R^{6}, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-CO-arilo, -N(CO-alquilo (C_{1}-C_{10}))_{2}, -N(CO-arilo)_{2}, -NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-SO_{2}-arilo, -N(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}))_{2}, y -N(SO_{2}-arilo)_{2}, en donde todos los radicales alquilo pueden estar sustituidos con uno o varios radicales R^{4} iguales o diferentes; en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo o análogamente a los procedimientos descritos en la bibliografía. Aquí se hace expresa referencia al correspondiente contenido de documentos en los que ya se han descrito compuestos de la fórmula I, por ejemplo, el documento DE-A-35 23 705 y sus equivalentes. El correspondiente contenido de estos documentos es parte integral de la presente divulgación. La preparación de compuestos de la fórmula I se explica a continuación.
De acuerdo con el Esquema 1, primero se puede hacer reaccionar un ácido aminocarboxílico de la fórmula II en un disolvente como agua, piridina o un éter, en presencia de un base, con un cloruro de sulfonilo de la fórmula R^{2}-SO_{2}-Cl o un anhídrido de ácido sulfónico. Como base se tienen en cuenta bases inorgánicas tales como, por ejemplo, carbonato de sodio o bases orgánicas, tales como, por ejemplo, piridina o trietilamina.
Esquema 1
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El ácido sulfonilaminocarboxílico de la fórmula III obtenido se puede activar luego, por ejemplo, por reacción con un agente de cloración como, por ejemplo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo en un disolvente inerte en un cloruro del ácido de la fórmula IV, y luego se puede hacer reaccionar con una arilamina. Pero la activación del grupo de ácido carboxílico en el compuesto de la fórmula III también puede realizarse de otra manera, por ejemplo, por medio de uno de los numerosos métodos, usuales para el especialista, que se usan en la química de los péptidos para unir uniones amídicas, por ejemplo por conversión en un anhídrido mixto o un éster activado o usando una carbodiimida como diciclohexilcarbodiimida. La reacción del ácido sulfonilaminocarboxílico activado con una arilamina se lleva a cabo ventajosamente en un disolvente inerte tales como, por ejemplo, piridina, tetrahidrofurano o tolueno, con o sin adición de una base auxiliar inerte, por ejemplo, una amina terciaria o piridina. Si la arilamina aplicada en la reacción con el ácido carboxílico activado ya contiene en el grupo A^{1} el o los sustituyentes R^{1} deseados, es decir, la arilamina tendrá la fórmula A^{1}-NH_{2}, en donde el grupo A^{1} puede contener uno o varios R^{1} como se indicó arriba, entonces la reacción lleva directamente al producto final de la fórmula I. Pero los ácidos carboxílicos activados pueden hacerse reaccionar primero con una arilamina de la fórmula R^{1a}-A^{1}-NH_{2}, en la que R^{1a} es hidrógeno o uno o varios de los grupos R^{1}, que pueden estar contenidos como sustituyentes en A^{1}, o R^{1a} es uno o varios grupos que pueden ser convertidos en grupos R^{1} de acuerdo con la definición anterior. A modo de ejemplo, R^{1a} puede ser un átomo de hidrógeno, que en una reacción electrófila es reemplazado por otro radicales como, por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo aldehído, o un grupo éster, que se convierte en un grupo amida. La conversión del producto de reacción de la fórmula V obtenido en primer lugar en un compuesto de la fórmula I se puede realizar de acuerdo con procedimientos estándar.
También se pueden obtener compuestos de la fórmula I, por ejemplo, activando primero un ácido nitrocarboxílico de la fórmula VI apropiadamente sustituido, por ejemplo, por conversión en el correspondiente cloruro del ácido de la fórmula VII o de otro modo, y luego haciéndolo reaccionar, por ejemplo, con una arilamina sustituida de la fórmula A^{1}-NH_{2} de forma análoga a los procedimientos descritos con anterioridad (ver el Esquema 2). Antes de reducir en los productos intermediarios nitro de la fórmula VIII, el grupo nitro en grupo amino, se puede aprovechar el efecto activante del grupo nitro sobre el anillo A^{2} e intercambiar un radical R^{3} apropiado, por ejemplo, un átomo de halógeno, por reacción con un nucleófilo, por ejemplo, una amina, por otro radical R^{3}.
Esquema 2
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La reducción del grupo nitro en grupo amino se puede llevar a cabo, por ejemplo, por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de metal noble o, con preferencia, en presencia de níquel Raney en un disolvente como etanol, ácido acético glacial o ácido clorhídrico etanólico, o por reducción con metal innoble como estaño, cinc o hierro en presencia de ácido. La reducción también se puede efectuar, por ejemplo, con cloruro de estaño (II) o por reacción con ditionita de sodio, ventajosamente, por ejemplo, en una mezcla de metanol, tetrahidrofurano y agua como disolvente. La sulfonilación del grupo amino en el producto de reducción de la fórmula IX con un derivado activado de ácido sulfónico de modo análogo a las reacciones antes descritas, por ejemplo, con un cloruro de ácido sulfónico en presencia de piridina, da finalmente el compuesto de la fórmula I. En lugar de una arilamina de la fórmula A^{1}-NH_{2} también se puede emplear, a su vez, una arilamina de la fórmula R^{1a}-A^{1}-NH_{2}, en la que R^{1a} tiene el significado indicado precedentemente, y el grupo o los grupos R^{1a} se convierten luego en el grupo o los grupos R^{1}.
Todas las reacciones en la síntesis de los compuestos de la fórmula I son bien conocidas por el especialista y se pueden llevar a cabo en condiciones estándar. Se hallan mayores informaciones al respecto, por ejemplo, en
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Editorial Thieme, Stuttgart, u Organic Reactions, John Wiley & Sons, Nueva York. De acuerdo con los hechos de cada caso en particular, también puede ser ventajoso o necesario en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, para evitar reacciones secundarias, bloquear determinados grupos funcionales transitoriamente con la introducción de grupos protectores y luego liberarlos nuevamente, o primero emplear grupos funcionales en forma de precursores, a partir de los que se generará luego en una etapa posterior el grupo funcional deseado. Estas estrategias de síntesis y los grupos protectores o precursores apropiados para el caso en particular son conocidos por el especialista. Los compuestos de la fórmula I obtenidos se pueden purificar eventualmente de acuerdo con métodos usuales de purificación, por ejemplo, por recristalización o cromatografía. Los compuestos de partida para la preparación de compuestos de la fórmula I pueden adquirirse en el comercio o se pueden preparar de acuerdo o análogamente a las disposiciones de la bibliografía.
Los compuestos de la fórmula I producen, a través de la activación de la guanilato ciclasa soluble (sGC), un aumento de la concentración de cGMP y, por ello, son valiosos agentes para la terapia y la prevención de enfermedades que están relacionadas con un nivel bajo o reducido de cGMP o que son causadas por uno, o para su terapia o prevención se desea un aumento o normalización del nivel de cGMP existente. La activación de las sGC por los compuestos de la fórmula I se puede investigar, por ejemplo, en el ensayo de actividad descrito más abajo.
Las enfermedades o estados patológicos que están relacionados con un nivel bajo de cGMP o en los que se desea un aumento o normalización del nivel de cGMP y para cuya terapia y prevención se pueden usar compuestos de la fórmula I, son, por ejemplo, enfermedades cardiocirculatorias tales como disfunción endotelial, disfunción diastólica, ateroesclerosis, hipertensión, angina pectoris estable e inestable, trombosis, restenosis, infarto de miocardio, ataques apopléjicos, insuficiencia cardíaca o hipertonía pulmonar, o por ejemplo, disfunción eréctil, asma bronquial, insuficiencia renal crónica y diabetes. Los compuestos de la fórmula I se pueden aplicar, más allá de ello, en la terapia de la cirrosis hepática, así como para mejorar una capacidad de aprendizaje o memoria restringidas. Se prefieren usar los compuestos de la fórmula I en caso de enfermedades cardiocirculatorias tales como disfunción endotelial, disfunción diastólica, ateroesclerosis, hipertensión angina pectoris estable e inestable, trombosis, restenosis, infarto de miocardio, ataques apopléjicos, insuficiencia cardíaca o hipertonía pulmonar, en caso de disfunción eréctil o para mejorar una capacidad de aprendizaje o memoria restringidas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables se pueden utilizar en animales, preferentemente mamíferos y, en especial, en personas, como medicamentos por sí solos, en mezclas entre sí o junto con otros principios activos. Por ello, también es objeto de la presente invención en especial el uso de compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables para la preparación de un medicamento para la terapia o la prevención de las sintomatologías precedentemente mencionadas, así como el uso para la preparación de un medicamento para aumentar o normalizar un equilibrio alterado de cGMP. Asimismo es objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables para la activación de la guanilato ciclasa soluble, su uso para la terapia o la prevención de las sintomatologías precedentemente mencionadas y su uso para aumentar o normalizar un equilibrio alterado de cGMP.
Los medicamentos se pueden administrar, de acuerdo con la presente invención, por vía oral, por ejemplo, en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, granulados, cápsulas de gelatina dura y blanca, disoluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones acuosas, alcohólicas u oleosas, o por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios. Pero la administración también se puede efectuar por vía parenteral, por ejemplo, por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa en forma de disoluciones para inyección o disoluciones para infusión. Otras formas de aplicación que se tienen en cuenta son, por ejemplo, la aplicación percutánea o tópica, por ejemplo, en forma de ungüentos, tinturas, esprais o sistemas terapéuticos transdérmicos, o bien la aplicación por inhalación de esprais nasales o mezclas en aerosol, o por ejemplo, microcápsulas, implantes o rods. La forma de aplicación preferida depende, por ejemplo, de la enfermedad por tratar y su intensidad.
La preparación de los medicamentos según la invención se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos estándar conocidos para la obtención de preparaciones farmacéuticas. Para ello, uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables, junto con uno o varios excipientes y/o aditivos o coadyuvantes galénicos sólidos o líquidos y, si se desea, en combinación con otros principios activos medicamentosos con acción terapéutica o preventiva, se lleva a una forma de administración o forma de dosificación apropiada que luego se puede utilizar como medicamento en la medicina humana o veterinaria. Las preparaciones farmacéuticas contienen una dosis de acción terapéutica o preventiva de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables, que varía normalmente de 0,5 a 90 por ciento en peso de la preparación farmacéutica.
Para la preparación, por ejemplo, de píldoras, comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura se puede utilizar lactosa, almidón, por ejemplo, almidón de maíz o derivados de almidón, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Los excipientes para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Como excipientes para la preparación de disoluciones, por ejemplo, disoluciones para inyección, o de emulsiones o jarabes, son apropiados, por ejemplo, agua, suero fisiológico, alcoholes tales como etanol, glicerina, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, manita, aceites vegetales, etc. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables también pueden ser liofilizados, y los liofilizados obtenidos se pueden emplear, por ejemplo, para la obtención de preparaciones para inyección o preparaciones para infusión. Como excipientes para microcápsulas, implantes o rods son adecuados, por ejemplo, polimerizados mixtos de ácido glicólico y ácido láctico.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener, además de los principios activos y excipientes, otros aditivos usuales, por ejemplo, rellenos, extensores, aglutinantes, lubricantes, humectantes, estabilizantes, emulsionantes, dispersantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saboreantes o aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tampón, también disolventes o solubilizantes o agentes para lograr un efecto de liberación retardada, sales para modificar la presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes.
La dosificación del principio activo de la fórmula I que se ha de administrar o, respectivamente, de sus sales fisiológicamente tolerables, depende del caso individual y, como es habitual, para un efecto óptimo ha de ser adaptada a las circunstancias del caso individual. De esta manera, depende del tipo y la gravedad de la enfermedad por tratar, así como del sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta del ser humano o del animal por tratar, del poder de acción y la duración de la acción de los compuestos utilizados, si se opera para la terapia o prevención de enfermedades agudas o crónicas, o si se administran otros principios activos, además de los compuestos de la fórmula I. En general, es adecuada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, con preferencia 0,1 a 10 mg/kg, en especial 0,3 a 5 mg/kg (en cada caso mg por kg de peso corporal) al administrar a un adulto de aproximadamente 75 kg para obtener el efecto deseado. La dosis diaria se puede administrar en una dosis única o, especialmente al aplicar mayores cantidades, se puede distribuir en varias dosis individuales, por ejemplo en dos, tres o cuatro. Eventualmente, puede ser necesario, de acuerdo con el comportamiento individual, apartarse de la dosis diaria indicada hacia arriba o hacia abajo. Las preparaciones farmacéuticas contienen normalmente 0,2 a 500 mg, con preferencia 1 a 200 mg de principio activo de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables.
Los compuestos de la fórmula I activan la guanilato ciclasa soluble, preferentemente por unión en el saco de unión del hemo de la enzima. Debido a esta propiedad, además de como principios activos medicamentos en la medicina humana y veterinaria, también se pueden emplear como herramienta científica o como ayuda para investigaciones bioquímicas, en las que se pretende una influencia de este tipo de la guanilato ciclasa, así como para fines de diagnóstico, por ejemplo, en el diagnóstico in vitro de muestras celulares o muestras de tejidos. Además, los compuestos de la fórmula I y sus sales, tal como se comentó más arriba, sirven como productos intermediarios para la preparación de otros principios activos medicamentosos.
Además de los compuestos ya conocidos, la fórmula I con la definición general anterior de los raciales también comprende compuestos que no se han descrito aún. También son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula Ik,
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en la que
el anillo A^{2}, que comprende los átomos de carbono que llevan los grupos CO-NH- y NH-SO_{2}R^{2}, es un anillo benceno;
R^{1} es un sustituyente de la serie CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), CO-arilo, CO-NR^{5}R^{6}, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-CO-arilo, -N(CO-alquilo (C_{1}-C_{10}))_{2}, -N(CO-arilo)_{2}, -NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-SO_{2}-arilo, -N(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}))_{2} y -N(SO_{2}-arilo)_{2}, en donde todos los radicales alquilo pueden estar sustituidos con uno o varios radicales R^{4} iguales o diferentes;
R^{2} es fenilo, que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie halógeno, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), ciano, nitro y alcoxi (C_{1}-C_{3});
R^{3} es uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie hidrógeno y halógeno;
R^{4} es flúor, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{10}), -O-alquil (C_{1}-C_{7})-R^{7}, -O-arilo, SH, -S-alquilo (C_{1}-C_{10}), -S-alquil (C_{1}-C_{7})-R^{7}, -S-arilo, -P(O)(O-alquilo (C_{1}-C_{5}))_{2}, -P(O)(OH)_{2}, CN, NR^{8}R^{9}, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5}), heterociclilo u oxo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes R^{4} iguales o diferentes y/o con arilo, arilo, heterociclilo, CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), CO-arilo, CO-heterociclilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}), SO_{2}-arilo o SO_{2}-heterociclilo;
R^{6} tiene, independientemente de R^{5}, uno de los significados indicados para R^{5}, o R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros a 8 miembros que, además del átomo de nitrógeno que lleva los grupos R^{5} y R^{6}, también puede contener uno o varios otros heteroátomos del anillo de la serie N, O y S y que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de
la serie flúor, alquilo (C_{1}-C_{5}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{3}), -alquil (C_{1}-C_{3})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo, CF_{3}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{7}), -O-arilo,-O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{7}), alquilen (C_{2}-C_{3})-dioxi, NR^{8}R^{9}, CN, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5}), CHO, CO-alquilo (C_{1}-C_{5}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{4}), S(O)_{n}-NH_{2}, S(O)_{n}-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), S(O)_{n}-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, oxo, -(CH_{2})_{m}-NH_{2}, -(CH_{2})_{m}-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(CH_{2})_{m}-N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, en donde en el sustituyente -(CH_{2})_{m}-N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2} los dos grupos alquilo pueden estar unidos a través de un enlace simple y luego, junto con el átomo de nitrógeno que llevan, forman un anillo de 5 a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno y los átomos de carbono, también puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo NR^{5} como miembro de anillo; R7 es OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{7}), NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) o -N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, en donde en el sustituyente N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2} los dos grupos alquilo pueden estar unidos a través de un enlace simple y luego, junto con el átomo de nitrógeno que llevan, forman un anillo de 5 a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno y los átomos de carbono, también puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo NR^{5} como miembro de anillo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{7}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{5}), NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, en donde en el sustituyente N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2} los dos grupos alquilo pueden estar unidos a través de un enlace simple y luego, junto con el átomo de nitrógeno que llevan, forman un anillo de 5 a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno y los átomos de carbono, también puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo NR^{5} como miembro de anillo;
R^{9} tiene, independientemente de R^{8}, uno de los significados de R^{8} o es CO-alquilo (C_{1}-C_{4});
arilo es fenilo, naftilo o heteroarilo, que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie halógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}), fenilo, tolilo, CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{5}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{3}), alquilen (C_{1}-C_{2})-dioxi, NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), -N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, NH-CHO, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{5}), CN, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5}), heterociclilo, CHO, CO-alquilo (C_{1}-C_{5}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{4}), S(O)_{n}-fenilo, S(O)_{n}-tolilo, S(O)_{2}-NH_{2}, S(O)_{2}-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) y S (O)_{2}-
N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2};
heteroarilo es el radical de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros o de un heterociclo aromático bicíclico de 8 miembros a 10 miembros que contienen en cada caso uno o varios heteroátomos de anillo de la serie N, O y S;
heterociclilo es el radical de un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o policíclico, de 5 miembros a 10 miembros, que contiene uno o varios heteroátomos de anillo de la serie N, O y S y que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie flúor, alquilo (C_{1}-C_{5}), OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{5}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{3}), NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), -N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, CN, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH y CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5});
n es 0, 1 ó 2;
m es 2, 3 ó 4;
en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Todas las explicaciones que se efectuaron respecto de los compuestos de la fórmula I con la correspondiente definición de los sustituyentes dada al comienzo rigen correspondientemente, siempre que sean aplicables, para los compuestos de la fórmula Ik con la anterior definición de los sustituyentes. Esto también corresponde para el hecho de que los grupos y sustituyentes que aparecen varias veces son todos independientes entre sí, o para todas las explicaciones respecto de grupos alquilo, grupos arilo, radicales heterocíclicos, posibles sustituyentes, sales, isómeros, tautómeros, etc. La presente invención también comprende sales de los compuestos de la fórmula Ik, que no son apropiados directamente para un uso en medicamentos por su escala tolerancia fisiológica, pero que por ejemplo se tienen en cuenta como productos intermediarios para síntesis químicas o para la preparación de sales fisiológicamente tolerables. Como los compuestos de la fórmula I, también los compuestos de la fórmula Ik pueden ser reproducidos por la fórmula Ia. También todos los significados preferidos para los radicales en la fórmula I rigen correspondientemente para los radicales en la fórmula Ik. Asimismo, los compuestos preferidos de la fórmula Ik son aquellos compuestos en los que uno o varios de los radicales tienen significados preferidos, en donde todas las combinaciones de definiciones de sustituyentes preferidos son objeto de la presente invención.
Además, los datos anteriores para la preparación de compuestos de la fórmula I y sus propiedades biológicas y su uso, así como para las preparaciones farmacéuticas que los contienen, rigen naturalmente también para los compuestos de la fórmula Ik. También son objeto de la presente invención los procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula Ik precedentemente definidos de acuerdo con los procedimientos de síntesis arriba descritos, los compuestos de la fórmula Ik y sus sales fisiológicamente tolerables para usar como medicamentos y preparaciones farmacéuticas, que contienen una dosis eficaz de un compuesto de la fórmula Ik o de una de sus sales fisiológicamente tolerable como componente activo, además de los excipientes y/o coadyuvantes usuales farmacéuticamente correctos.
Los siguientes compuestos de ejemplo, que se prepararon de acuerdo o análogamente a los procedimientos descritos en la bibliografía, explican la invención, sin limitarla.
Ejemplos
1) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, punto de fusión: 169ºC
2) 5-bromo-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, punto de fusión: 220ºC
3) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2-naftil)-benzamida, punto de fusión: 189ºC
4) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, punto de fusión: 216ºC
5) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-fenoxi-fenil)-benzamida, punto de fusión: 205ºC
6) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(4-cloro-fenoxi)-fenil)-benzamida, punto de fusión: 207ºC
7) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-fenoxi-fenil)-benzamida, punto de fusión: 143ºC
8) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3,4-dicloro-fenil)-benzamida, punto de fusión: 244ºC
9) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-bromo-fenil)-benzamida, punto de fusión: 210ºC
10) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-cloro-fenil)-benzamida, punto de fusión: 228ºC
11) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida, punto de fusión: 190ºC
12) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2-naftil)-benzamida, punto de fusión: 211ºC
13) 5-cloro-2-(4-fluoro-fenilsulfonilamino)-N-(3,5-dicloro-fenil)-benzamida, punto de fusión: 250ºC
14) éster etílico del ácido 4-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-benzoico, punto de fusión: 185ºC
15) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(bis-metilsulfonil-amino)-fenil)-benzamida, punto de fusión:
235ºC
16) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-isopropil-fenil)-benzamida, punto de fusión: 188ºC
17) 5-cloro-2-(3-cloro-4-metoxi-fenilsulfonilamino)-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida, punto de fusión: 188ºC
18) éster etílico del ácido 2-cloro-5-(5-cloro-2-(3,4-dicloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-benzoico, punto de fusión: 202ºC
19) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-cloro-4-(4-cloro-naftalin-1-iloxi)-fenil)-benzamida
20) 2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-5-cloro-N-(4-ter-butil-fenil)-benzamida, punto de fusión: 91ºC
21) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(morfolin-4-il)-fenil)-benzamida, punto de fusión: 228.5ºC
22) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(fenilamino)-fenil)-benzamida, punto de fusión: 192.5 C
23) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(bencil-oxi)-fenil)-benzamida, punto de fusión: 191ºC
24) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-acetil-fenil)-benzamida, punto de fusión: 226ºC
25) 2-fenilsulfonilamino-5-cloro-N-(4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil)-benzamida, punto de fusión: 218ºC
28) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-benzamida, punto de fusión: 182,5ºC
29) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-benzamida, punto de fusión:
164,5ºC
30) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2-trifluorometil-fenil)-benzamida, punto de fusión: 182ºC
31) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-metoxi-fenil)-benzamida, punto de fusión: 163,5ºC
32) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3,5-dimetoxi-fenil)-benzamida, punto de fusión: 74,5ºC
33) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(morfolin-4-carbonil)-fenil)-benzamida
34) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)-fenil)-benzamida
39) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-etoxi-2-nitro-fenil)-benzamida
40) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-benzamida
41) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2,5-dimetoxi-4-nitro-fenil)-benzamida
42) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-benzamida
43) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2-ciano-fenil)-benzamida
44) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-ciano-2,3,5,6-tetrafluoro-fenil)-benzamida
45) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2-(2-hidroxi-etil)-fenil)-benzamida
46) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-cian-fenil)-benzamida
47) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-benzoilamino-5-cloro-2-metil-fenil)-benzamida
48) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-(1-hidroxi-etil)-fenil)-benzamida
49) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-ciano-fenil)-benzamida
50) N-(2-benzoil-4-cloro-fenil)-5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzamida
51) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-dietilamino-fenil)-benzamida
52) N-(4-butoxi-fenil)-5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzamida
53) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-hexiloxi-fenil)-benzamida
54) éster dietílico del ácido (4-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-bencil)-fosfónico
55) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-pentil-fenil)-benzamida
56) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-benzamida
57) éster dietílico del ácido 2-(4-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-benzoilamino)-pentanoico
59) éster butílico del ácido 4-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-benzoico
60) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2-fenoxi-fenil)-benzamida
61) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-fenoxi-fenil)-benzamida
62) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-hidroxi-bifenil-3-il)-benzamida
63) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-hidroxi-2-nitro-fenil)-benzamida
64) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-hidroximetil-2-metilfenil)-benzamida
65) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(5-hidroximetil-2-metilfenil)-benzamida
66) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(4-metil-fenilsulfonilamino)-fenil)-benzamida
67) ácido 2-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-benzoico
68) éster ter-butílico del ácido (4-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-fenil)-carbámico
69) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3,4,5-trifluoro-fenil)-benzamida
71) ácido 3-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-benzoico
72) (2-dietilaminoetil)-éster del ácido 4-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-benzoico
74) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2-hidroximetil-4-metilfenil)-benzamida
75) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2-(pirrol-1-il)-fenil)-benzamida
77) éster etílico del ácido 3-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-benzoico
78) N-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzamida
79) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-cloro-4-cian-fenil)-benzamida
80) éster metílico del ácido 2-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-4,5-dimetoxibenzoico
81) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-nitro-fenil)-benzamida
82) éster metílico del ácido 3-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-benzoico
83) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2-(morfolin-4-il)-5-trifluorometil-fenil)-benzamida
86) N-(2-(1H-bencimidazol-2-il)-fenil)-5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzamida
87) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2-(N-fenilcarbamoil)-fenil)-benzamida
88) N-(3-benzoil-fenil)-5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzamida
89) éster metílico del ácido 4-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-2-metoxibenzoico
90) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2-carbamoil-fenil)-benzamida
91) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-carbamoil-fenil)-benzamida
92) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-carbamoil-2-metoxi-fenil)-benzamida
93) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(3-dietilaminometil-4-hidroxifenil)-benzamida
94) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2,5-dietoxi-4-(morfolin-4-il)-fenil)-benzamida
95) N-(3-acetilamino-fenil)-5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzamida
97) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(ciano-fenil-metil)-fenil)-benzamida
98) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(4-(etil-(2-hidroxi-etil)-amino)-fenil)-benzamida
99) 5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-N-(2-(2,4-dicloro-fenoxi)-fenil)-benzamida
101) amida del ácido N-(4-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-fenil)-oxálico
102) ácido (4-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-benzoilamino)-acético
103) ácido (4-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-fenil)-acético
104) ácido 3-(4-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-benzoilamino)-propiónico
105) ácido (4-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-bencil)-fosfónico
106) ácido 4-(4-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-fenil)-butírico
107) diácido 2-(4-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-benzoilamino)-pentanoico
108) ácido (3-(5-cloro-2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-benzoilamino)-fenil)-acético
Ensayos farmacológicos 1) Activación de la guanilato ciclasa soluble
La activación de la guanilato ciclasa soluble (sGC), que cataliza la conversión del trifosfato de guanosina (GTP) en monofosfato de guanosina (cGMP) y pirofosfato, por medio de los compuestos según la invención se cuantificó con ayuda de un inmunoensayo de enzimas (EIA) de la empresa Amersham. Para ello, las sustancias de ensayo se incubaron primero con sGC en placas de microtitulación y luego se determinó la cantidad de cGMP generado.
La sGC empleada se había aislado de pulmón de vaca (ver Methods in Enzymology, volumen 195, pág. 377). Las disoluciones de ensayo (100 \mul por pocillo) contenían 50 mM de tampón de trietanolamina (TEA) (pH 7,5), 3 mM de MgCl_{2}, 3 mM de glutatión reducido (GSH), 0,1 mM de GTP, 1 mM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX), disolución enzimáticas apropiadamente diluida, así como la sustancia de ensayo o disolventes en los ensayos de control. Las sustancias de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) y la disolución se diluyó con DMSO/agua, de modo que la concentración final c en sustancia de ensayo tenía en la tanda de prueba el valor indicado más abajo. La concentración de DMSO en la tanda de prueba era del 5% (v/v). La reacción se inició con la adición de la sGC. La mezcla de reacción se incubó durante 15 a 20 minutos a 37ºC y luego se detuvo con enfriamiento con hielo y adición del reactivo de detención (50 mM de EDTA, pH 8,0). Se extrajo una alícuota de 50 \mul y se empleó para la determinación del contenido de cGMP con el protocolo de acetilación del kit Amersham-cGMP-EIA. Se midió la absorción de las muestras a 450 nm (referencia longitud de onda 620 nm) en un lector de placas de microtitulación. La concentración de cGMP se calculó a través de una curva de calibración que se obtuvo en las mismas condiciones de ensayo. La activación de la sGC a través de una sustancia de prueba se indica como la estimulación de n veces de la actividad enzimática basal que se halló en los ensayos de control (con disolvente en lugar de sustancia de ensayo) (calculado de acuerdo con la fórmula estimulación de n veces = [cGMP]_{sustancia \ de \ ensayo} / [cGMP]_{control}).
Se obtuvieron los siguientes resultados:
7

Claims (9)

1. Uso de un compuesto de la fórmula I,
8
en la que
A^{1} es un radical de la serie fenilo y naftilo, que pueden estar sustituidos con uno o varios radicales R^{1} iguales o diferentes;
el anillo A^{2}, que comprende los átomos de carbono que llevan los grupos CO-NH- y NH-SO_{2}R^{2}, es un anillo benceno;
R^{1} es halógeno, arilo, CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{7}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{7}), -O-arilo, alquilen (C_{1}-C_{2})-dioxi, NR^{5}R^{6}, CN, CO-NR^{5}R^{6}, COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5}), heterociclilo, CHO, CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), CO-arilo o alquilo (C_{1}-C_{10}), que puede estar sustituido con uno o varios radicales R^{4} iguales o diferentes;
R^{2} es fenilo, que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie halógeno, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), ciano, nitro y alcoxi (C_{1}-C_{3});
R^{3} es uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie hidrógeno y halógeno;
R^{4} es flúor, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{10}), -O-alquil (C_{1}-C_{7})-R^{7}, -O-arilo, SH, -S-alquilo (C_{1}-C_{10}), -S-alquil (C_{1}-C_{7})-R^{7}, -S-arilo, -P(O)(O-alquilo (C_{1}-C_{5}))_{2}, -P(O)(OH)_{2}, CN, NR^{8}R^{9}, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5}), heterociclilo u oxo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes R^{4} iguales o diferentes y/o con arilo, arilo, heterociclilo, CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), CO-arilo, CO-heterociclilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}), SO_{2}-arilo o SO_{2}-heterociclilo;
R^{6} es, independientemente de R^{5}, tiene uno de los significados indicados para R^{5}, o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros a 8 miembros que, además del átomo de nitrógeno que lleva los grupos R^{5} y R^{6}, también puede contener uno o varios otros heteroátomos de anillo de la serie N, O y S y que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie flúor, alquilo (C_{1}-C_{5}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{3}), -alquil (C_{1}-C_{3})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo, CF_{3}, OH, -O-alquilo
(C_{1}-C_{7}), -O-arilo, -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{7}), alquilen (C_{2}-C_{3})-dioxi, NR^{8}R^{9} CN, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5}), CHO, CO-alquilo (C_{1}-C_{5}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{4}), S(O)_{n}-NH_{2}, S(O)_{n}-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), S(O)_{n}-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, oxo, -(CH_{2})_{m}-NH_{2}, -(CH_{2})_{m}-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(CH_{2})_{m}-N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, en donde en el sustituyente -(CH_{2})_{m}-N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2} los dos grupos alquilo pueden estar unidos a través de un enlace simple y luego, junto con el átomo de nitrógeno que llevan, forman un anillo de 5 a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno y los átomos de carbono, también puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo NR^{5} como miembro de anillo;
R^{7} es OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{7}), NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4})o -N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, en donde en el sustituyente N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2} los dos grupos alquilo pueden estar unidos a través de un enlace simple y luego, junto con el átomo de nitrógeno que llevan, forman un anillo de 5 a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno y los átomos de carbono, también puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo NR^{5} como miembro de anillo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{7}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{5}), NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2};
R^{9} tiene, independientemente de R^{8}, uno de los significados de R^{8} o es CO-alquilo (C_{1}-C_{4});
arilo es fenilo, naftilo o heteroarilo, que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie halógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}), fenilo, tolilo, CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{5}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{3}), alquilen (C_{1}-C_{2})-dioxi, NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), -N (alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2},NH-CHO, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{5}), CN, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5}), heterociclilo, CHO, CO-alquilo (C_{1}-C_{5}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{4}), S(O)_{n}-fenilo, S(O)_{n}-tolilo, S(O)_{2}-NH_{2}, S(O)_{2}-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) y S(O)_{2}-
N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2};
heteroarilo es el radical de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros o de un heterociclo aromático bicíclico de 8 miembros a 10 miembros que contienen en cada caso uno o varios heteroátomos de anillo de la serie N, O y S;
heterociclilo es el radical de un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o policíclico, de 5 miembros a 11 miembros, que contiene uno o varios heteroátomos de anillo de la serie N, O y S y que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie flúor, alquilo (C_{1}-C_{5}), OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{5}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{3}), NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), -N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, CN, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH y CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5}); n es 0, 1 ó 2;
m es 2, 3 ó 4;
en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones, y/o sus sales fisiológicamente tolerables para preparar un medicamento para la activación de la guanilato ciclasa soluble.
2. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, en la que A^{1} es fenilo que puede estar sustituido con uno o varios radicales R^{1} iguales o diferentes.
3. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, en las que R^{1} es halógeno, trifluorometilo, alquilo (C_{3}-C_{7}), carboximetilo, CONR^{5}R^{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros, -O-arilo, -CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), -CO-arilo, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-CO-arilo, -N(CO-alquilo (C_{1}-C_{10}))_{2}, -N(CO-arilo)_{2}, -NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-SO_{2}-arilo, -N(SO_{2}-arilo)_{2} o -N(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}))_{2}, en donde todos los radicales alquilo pueden estar sustituidos con uno o varios radicales R^{4} iguales o diferentes.
4. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, en las que R^{1} es halógeno, trifluorometilo, -O-arilo, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-CO-arilo, -NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}) o -NH-SO_{2}-arilo, en donde todos los radicales alquilo pueden estar sustituidos con uno o varios radicales R^{4} iguales o diferentes.
5. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, en las que R^{1} es CONR^{5}R^{6}, -CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), -CO-arilo, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-CO-arilo, -N(CO-alquilo (C_{1}-C_{10}))_{2}, -N(CO-arilo)_{2}, -NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-SO_{2}-arilo, -N(SO_{2}-arilo)_{2} o -N(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}))_{2}, en donde todos los radicales alquilo pueden estar sustituidos con uno o varios radicales R^{4} iguales o diferentes.
6. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para preparar un medicamento para la terapia o la prevención de enfermedades cardiocirculatorias, disfunción endotelial, disfunción diastólica, ateroesclerosis, hipertensión, angina pectoris, trombosis, restenosis, infarto de miocardio, ataques apopléjicos, insuficiencia cardíaca, hipertonía pulmonar, disfunción eréctil, asma bronquial, insuficiencia renal crónica, diabetes o cirrosis hepática, o para mejorar una capacidad de aprendizaje o memoria restringidas.
7. Compuesto de la fórmula Ik,
9
en la que
el anillo A^{2}, que comprende los átomos de carbono que llevan los grupos CO-NH- y NH-SO_{2}R^{2}, es un anillo benceno;
R^{1} es un sustituyente de la serie CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), CO-arilo, CO-NR^{5}R^{6}, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-CO-arilo, -N(CO-alquilo (C_{1}-C_{10}))_{2}, -N(CO-arilo)_{2}, -NH-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}), -NH-SO_{2}-arilo, -N(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}))_{2} y -N(SO_{2}-arilo)_{2}, en donde todos los radicales alquilo pueden estar sustituidos con uno o varios radicales R^{4} iguales o diferentes;
R^{2} es fenilo, que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie halógeno, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), ciano, nitro y alcoxi (C_{1}-C_{3}); R^{3} es uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie hidrógeno y halógeno; R^{4} es flúor, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{10}), -O-alquil (C_{1}-C_{7})-R^{7}, -O-arilo, SH, -S-alquilo (C_{1}-C_{10}), -S-alquil (C_{1}-C_{7})-R^{7}, -S-arilo, -P(O)(O-alquilo (C_{1}-C_{5}))_{2}, -P(O)(OH)_{2}, CN, NR^{8}R^{9}, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5}), heterociclilo u oxo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes R^{4} iguales o diferentes y/o con arilo, arilo, heterociclilo, CO-alquilo (C_{1}-C_{10}), CO-arilo, CO-heterociclilo, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{10}), SO_{2}-arilo o SO_{2}-heterociclilo;
R^{6} es, independientemente de R^{5}, tiene uno de los significados indicados para R^{5}, o R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros a 8 miembros que, además del átomo de nitrógeno que lleva los grupos R^{5} y R^{6}, también puede contener uno o varios otros heteroátomos de anillo de la serie N, O y S y que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie flúor, alquilo (C_{1}-C_{5}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{3}), -alquil (C_{1}-C_{3})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo, CF_{3}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{7}), -O-arilo, -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{7}), alquilen (C_{2}-C_{3})-dioxi, NR^{8}R^{9}, CN, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5}), CHO, CO-alquilo (C_{1}-C_{5}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{4}), S(O)_{n}-NH_{2}, S(O)_{n}-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), S(O)_{n}-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, oxo, -(CH_{2})_{m}-NH_{2}, -(CH_{2})_{m}-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -(CH_{2})_{m}-
N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, en donde en el sustituyente -(CH_{2})_{m}-N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2} los dos grupos alquilo pueden estar unidos a través de un enlace simple y luego, junto con el átomo de nitrógeno que llevan, forman un anillo de 5 a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno y los átomos de carbono, también puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo NR^{5} como miembro de anillo;
R^{7} es OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{7}), NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4})o -N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, en donde en el sustituyente N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2} los dos grupos alquilo pueden estar unidos a través de un enlace simple y luego, junto con el átomo de nitrógeno que llevan, forman un anillo de 5 a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno y los átomos de carbono, también puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo NR^{5} como miembro de anillo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{7}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{5}), NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, en donde en el sustituyente N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2} los dos grupos alquilo pueden estar unidos a través de un enlace simple y luego, junto con el átomo de nitrógeno que llevan, forman un anillo de 5 a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno y los átomos de carbono, también puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo NR^{5} como miembro de anillo;
R^{9} tiene, independientemente de R^{8}, uno de los significados de R^{8} o es CO-alquilo (C_{1}-C_{4});
arilo es fenilo, naftilo o heteroarilo, que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie halógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}), fenilo, tolilo, CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{5}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{3}), alquilen (C_{1}-C_{2})-dioxi, NH_{2}, -H-alquilo (C_{1}-C_{3}), -N (alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, NH-CHO, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{5}), CN, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH, CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5}), heterociclilo, CHO, CO-alquilo (C_{1}-C_{5}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{4}), S(O)_{n}-fenilo, S(O)_{n}-tolilo, S(O)_{2}-NH_{2}, S(O)_{2}-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) y S (O)_{2}-
N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2};
heteroarilo es el radical de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros o de un heterociclo aromático bicíclico de 8 miembros a 10 miembros que contienen en cada caso uno o varios heteroátomos de anillo de la serie N, O y S;
heterociclilo es el radical de un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o policíclico, de 5 miembros a 11 miembros, que contiene uno o varios heteroátomos de anillo de la serie N, O y S y que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes de la serie flúor, alquilo (C_{1}-C_{5}), OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{5}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{3}), NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), -N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, CN, CO-NH_{2}, CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CO-N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, COOH y CO-O-alquilo (C_{1}-C_{5});
n es 0, 1 ó 2;
m es 2, 3 ó 4;
en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.
8. Compuesto de la fórmula Ik de acuerdo con la reivindicación 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para usar como medicamento.
9. Preparación farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o varios compuestos de la fórmula Ik de acuerdo con la reivindicación 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, además de excipientes y/o aditivos farmacéuticamente correctos.
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