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ES2241197T3 - Inhibidores de serina-proteasa. - Google Patents

Inhibidores de serina-proteasa.

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Publication number
ES2241197T3
ES2241197T3 ES98966667T ES98966667T ES2241197T3 ES 2241197 T3 ES2241197 T3 ES 2241197T3 ES 98966667 T ES98966667 T ES 98966667T ES 98966667 T ES98966667 T ES 98966667T ES 2241197 T3 ES2241197 T3 ES 2241197T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
baselineskip
seq
amino acids
sequence
type
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98966667T
Other languages
English (en)
Inventor
Wolf-Georg Forssmann
Hans-Jurgen Magert
Ludger Standker
Peter Kreutzmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharis Biotec GmbH
Original Assignee
Pharis Biotec GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1998100363 external-priority patent/DE19800363A1/de
Application filed by Pharis Biotec GmbH filed Critical Pharis Biotec GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2241197T3 publication Critical patent/ES2241197T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • C07K14/8135—Kazal type inhibitors, e.g. pancreatic secretory inhibitor, ovomucoid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
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Abstract

Inhibidor de la serin-proteinasa, caracterizado porque la secuencia de los dominios entre la primera y segunda cisteína se selecciona de HEFQAFMKNGKLF, DDFKKGERDGDFI, SAFRPFVRNGRLG, KEYEKQVRNGRLF, SQYQNQAKNGILF, NEYRKLVRNGKLA, SEYRKSRKNGRLF, S EFRDQVRNGTLI, SEYRHYVRNGRLP, DEFRRLLQNGKLF, AEYREQMKNGRLS oder DEFRSQMKNGKLI la secuencia entre la segunda y la tercera cisteína de los dominios se selecciona de PQDKKFFQSWGIMFINK, TRENDPVLGPDGKTHGNK, TRESDPVRGPDGRMHGNK, TRENDPIRGPDGKMHGNL, TRENDPIQGPDGKVHGNT, TREN DPIQGPDGKMHGNT, TRENNPVRGPDGKMHGNK, TRENDPIEGLDGKIHGNT, TRENDPVRGPDGKTHGNK, TRESDPVRDADGKSYNNQ oder TRESDPVRGPDGKTHGNK y la secuencia entre la tercera y la cuarta cisteína de los dominios se selecciona de AT, AL, AM, SM o TM.

Description

Inhibidores de serina-proteasa.
La invención se refiere a inhibidores de la serin-proteinasa, a ADNc que codifica inhibidores de la serin-proteinasa, a medicamentos que contienen los inhibidores o los ácidos nucleicos que los codifican, a usos de los compuestos según la invención para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de diferentes indicaciones, a anticuerpos o fragmentos de anticuerpos contra epítopos de los compuestos según la invención, así como a polinucleótidos u oligonucleótidos que hibridan con genes de los compuestos según la invención.
Los procesos proteolíticos juegan en todos los organismos un importante papel fisiológico, debiéndose diferenciar entre reacciones proteolíticas inespecíficas y específicas. A las citadas en primer lugar pertenecen, por ejemplo, la digestión de los alimentos en el tracto digestivo por medio de endopeptidasas, así como la degradación intracelular de sustancias endógenas utilizadas y del material fagocitado, por medio de proteinasas lisosómicas. Las proteólisis específicas sirven, muy a menudo, para la conversión de una pro-enzima en su forma activa, tal como en la conversión de tripsinógeno en tripsina y quimio-tripsinógeno en quimio-tripsina, así como en las cascadas de calicreína-quinina y la cascada de la coagulación de la sangre. Dependiendo de la naturaleza del centro reactivo de las proteinasas que intervienen, éstas se subdividen en las clases de serin-proteinasas (por ejemplo, quimio-tripsina, tripsina, elastasa y catepsina G), las aspartato-proteinasas (por ejemplo, catepsina D, catepsina E y pepsina), las cistein-proteinasas (por ejemplo, catepsina B, catepsina H y catepsina L), y las metalo-proteinasas (por ejemplo, colagenasa y termolisina).
Para poder contrarregular los procesos proteolíticos que, a menudo, se desarrollan en forma de cascada, el organismo dispone de una serie de otras proteínas, los inhibidores de proteinasas (véanse Laskowski y Kato, 1980, y Bode y Huber, 1992). De esta forma, los inhibidores de proteinasa plasmática humanos \alpha_{1}-anti-quimio-tripsina y los inhibidores de la \alpha_{1}-proteinasa, sintetizados en el hígado, protegen el tejido pulmonar contra ataques inespecíficos causados por las proteinasas catepsina G o elastasa de los linfocitos polimorfonucleados. Cuando existe un desequilibrio entre proteinasas y sus inhibidores específicos, se puede producir la aparición de efectos patológicos. De este modo, por ejemplo, una relación excesiva de elastasas al inhibidor de la \alpha_{1}-proteinasa incrementa en pacientes con un déficit genéticamente condicionado de este factor el riesgo de formación de un enfisema pulmonar en aproximadamente 20 hasta 30 veces con respecto a la población normal (Carrel y Owen, 1980). En los fumadores, la formación del enfisema se ve favorecida por la oxidación del aminoácido metionina, que se encuentra en el centro reactivo del inhibidor de la \alpha_{1}-proteinasa, causada por los oxidantes contenidos en el humo de los cigarrillos (Miller y Kuschner, 1969; Ohlsson et al., 1980). También en el caso de la infección por bacterias gram-negativas, sus endotoxinas pueden provocar la desintegración de los fagocitos y, con ella, el vertido de proteinasas lisosómicas. Debido al consumo aumentado de inhibidores de proteinasas, esto puede dar lugar a lesiones tisulares e inflamaciones incontroladas. Por este motivo, determinados inhibidores de proteinasas poseen un elevado potencial terapéutico (véase, por ejemplo, Fritz, 1980).
El problema técnico sobre el que se basa la invención consiste en poner a disposición otros inhibidores de serin-proteinasas adicionales. Además, se deben poner a disposición los genes o el ADNc que codifican los inhibidores según la invención.
Una característica específica de los inhibidores de serin-proteinasas según la invención es que el inhibidor de serien-proteinasa tiene un dominio con cuatro cisteínas y la secuencia entre la primera y segunda cisteína se selecciona de
1
la secuencia entre la segunda y tercera cisteína se selecciona de
2
y la secuencia entre la tercera y cuarta cisteína se selecciona de
AT, AL, AAM, SM o TM.
Se prefiere especialmente que el inhibidor de la serin-proteinasa se corresponda con una las fórmulas
3
en las que R_{1} es NH_{2}, un aminoácido o un péptido con hasta 100 aminoácidos, y R_{2} es COOH, CONH_{2}, un aminoácido o un péptido con hasta 100 aminoácidos.
Representantes preferidos de los inhibidores de serin-proteinasas según la invención son los compuestos HF 6479 y HF 7665, así como fragmentos de las proteínas VAKTI-1 y VAKTI-2, según las Figuras 1 y 2.
A partir de las Figuras 1 a 3 es posible obtener, además de la secuencia de aminoácidos de los compuestos preferidos según la invención, también otras informaciones relativas al ADNc que codifica los compuestos según la invención. De forma particular, se indican los puntos de hibridación de los correspondientes motivos y cebadores.
El compuesto HF 3479 según la invención tiene una masa de 6.479 Dalton y la de HF 7665 asciende a 7.665 Dalton. Ambos han sido purificados de un hemofiltrado.
De acuerdo con la invención, se reivindica también un ADNc que codifica los compuestos según la invención, en especial un ADNc con una secuencia de ácidos nucleicos según las Figuras 1 a 2.
Los compuestos según la invención son adecuados como medicamentos. Eventualmente, se administran junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los medicamentos según la invención, que contienen los inhibidores de proteinasa según la invención, se administran, preferentemente, en cantidades de 1 hasta 100 mg/kg de peso corporal del paciente. Como formas de administración, se consideran todas las preparaciones galénicas para principios activos peptídicos. Los medicamentos que contienen ácidos nucleicos, de acuerdo con la invención, se administran, preferentemente, en cantidades de 0,1 hasta 100 mg/kg de peso corporal correspondiente del paciente. En este caso, como formas de administración galénicas se toman en consideración aquéllas que son adecuadas para la administración de ácidos nucleicos, sin que los ácidos nucleicos resulten inactivados antes de alcanzar su objetivo de acción por influencias metabólicas. Como forma de administración galénica se pueden utilizar, por ejemplo, liposomas, en cuyo interior se encuentran los ácidos nucleicos.
Los polipéptidos según la invención, en especial VAKTI-1 y VAKTI-2, pueden servir para la fabricación de anticuerpos o fragmentos de anticuerpos. Éstos se preparan, de forma simplificada, por inmunización de mamíferos adecuados. Mediante operaciones en sí conocidas, es posible también humanizar los anticuerpos.
Los compuestos según la invención se pueden preparar, de forma sencilla, mediante métodos en sí conocidos de la síntesis de péptidos o nucleótidos. Asimismo, nada se opone a la preparación de los compuestos por tecnología génica.
El experto en la técnica reconoce que en los polipéptidos según la invención también se pueden utilizar fragmentos, con la condición de que conserven las propiedades inhibitorias de los inhibidores de la serin-proteinasa. La detección de estos fragmentos es conocida por el experto en la técnica. De esta forma, por ejemplo, ésta tiene lugar por la separación enzimática dirigida de los compuestos según la invención. También se pueden utilizar aminoácidos modificados en las cadenas laterales. También se toman en consideración polipéptidos modificados en sus extremos terminales N y C. De manera particular, se pueden utilizar polipéptidos fosforilados, glicosilados, metilados, acetilados o modificados de forma similar, con la condición de que éstos no afecten de modo relevante al efecto de los inhibidores de serin-proteinasa.
En el caso de los ácidos nucleicos según la invención, se toman en consideración los derivados con estructuras de triplete modificadas según el codón de empleo. Adicionalmente, se entienden como ácidos nucleicos según la invención también aquéllos que, con respecto a los compuestos nativos, están menos intensamente degradados por la acción de las nucleasas, por ejemplo, los correspondientes derivados SODN que se utilizan habitualmente en la tecnología anti-sentido para generar estructuras antisentido más estables frente a los ataques enzimáticos.
También con los polipéptidos se toman en consideración estructuras homólogas. Se trata, en especial, de estructuras polipeptídicas en las que los aminoácidos están intercambiados. De este modo, por ejemplo, se pueden considerar las siguientes sustituciones conservadoras de aminoácidos en regiones altamente conservadas: cada aminoácido isoleucina, valina y leucina puede estar intercambiado contra otro de estos aminoácidos; el aspartato puede estar intercambiado contra glutamato y a la inversa, glutamina contra asparagina y a la inversa, serina contra treonina y a la inversa. Las sustituciones conservadoras de aminoácidos en regiones menos altamente conservadas pueden ser las siguientes: cada uno de los aminoácidos isoleucina, valina y leucina contra cada otro aminoácido, aspartato contra glutamato y a la inversa, glutamina contra asparagina y a la inversa, serina contra treonina y a la inversa, glicina contra alanina y a la inversa, alanina contra valina y a la inversa, metionina contra cada uno de los aminoácidos leucina, isoleucina o valina, lisina contra arginina y a la inversa, uno de los aminoácidos aspartato o glutamato contra uno de los aminoácidos arginina o lisina, histidina contra uno de los aminoácidos arginina o lisina, glutamina contra glutamato y a la inversa, y asparagina contra aspartato y a la inversa.
El mecanismo de acción de los péptidos según la invención se explica por medio del siguiente Ejemplo.
Ejemplo Medición de la inhibición de proteinasa por HF 7665 Fórmula de medición
84 \mul Tampón de medición (HEPES 0,1 M, pH 7,5; NaCl_{2} 0,5 M)
1 \mul Tripsina (1 mg/ml en HCl 1 mM, CaCl_{2} 20 mM)
5 \mul L-BABNA (6 mg/ml de hidrocloruro de N\alpha-benzoil-L-arginina- p-nitroanilida)
10 \mul Inhibidor de proteinasa (75 \mug/ml de HF 7665 ó 10 \muM, en H_{2}O).
La reacción se inició mediante la adición del sustrato cromogénico, seguida de la conversión del sustrato mediante el fotómetro a \lambda = 405 nm. Después de aproximadamente cinco minutos, se agregaron 10 \mul de inhibidor de proteinasa o de los correspondientes controles, y se observó la evolución adicional de la extinción.
Se pudo demostrar que HF 7665, a una concentración final de aprox. 1 \mum ó 7,5 \mug/ml posee un efecto inhibitorio sobre la tripsina. Los ensayos de control con cantidades correspondientes de BSA (7,5 \mug/ml) y acetonitrilo/TFA (ACN al 0,8%/TFA al 0,001%) no mostraron inhibición alguna de tripsina. Adicionalmente, no se demostró ningún efecto inhibitorio de HF 7665 sobre la quimio-tripsina en un ensayo similar.
La Figura 3 muestra que, tras la adición de HF 7665, la conversión del sustrato se reduce en aprox. 30% por la inhibición de tripsina.
(1) DATOS GENERALES:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
SOLICITANTE:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NOMBRE: Prof. Dr. Wolf-Georg Forssmann
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
CALLE: Feodor-Lynen, 31
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CIUDAD: Hannover
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
PAÍS: Alemania
\vskip0.500000\baselineskip
(E)
CÓDIGO POSTAL: 30625
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
DENOMINACIÓN DE LA INVENCIÓN: Inhibidores de serin-proteinasas
\vskip0.800000\baselineskip
(iii)
NÚMERO DE SECUENCIAS: 34
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
EDICIÓN DE LECTURA INFORMATIZADA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
SOPORTE DE DATOS: Disquete
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
ORDENADOR: PC IBM-compatible
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
SOFTWARE: PatentIn Release nº 1.0, version nº 1.30 (EPA)
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 1:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 177 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 1:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 2:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 922 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 2:
\vskip1.000000\baselineskip
5
6
7 
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 3:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 55 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
a. TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
b. FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
c. TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 3:
8 
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 4:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 68 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 4:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 5:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 748 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Nucleótido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADNc
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 5:
10 
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 6:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 3.531 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Nucleótido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: ADNc
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 6:
\vskip1.000000\baselineskip
11
12
13 
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 7:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 13 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Glu Phe Gln Ala Phe Met Lys Asn Gly Lys Leu Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 8:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 13 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 8:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Glu Tyr Arg Lys Ser Arg Lys Asn Gly Arg Leu Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 9:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 13 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 9:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Asp Phe Lys Lys Gly Glu Arg Asp Gly Asp Phe Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 10:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 13 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 10:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Glu Phe Arg Asp Gln Val Arg Asn Gly Thr Leu Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 11:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 13 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 11:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Ala Phe Arg Pro Phe Val Arg Asn Gly Arg Leu Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 12:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 13 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 12:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Glu Tyr Arg His Tyr Val Arg Asn Gly Arg Leu Pro}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 13:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 13 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 13:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Glu Tyr Glu Lys Gln Val Arg Asn Gly Arg Leu Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 14:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 13 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.500000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.500000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 14:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Glu Phe Arg Arg Leu Leu Gln Asn Gly Lys Leu Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 15:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 13 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 15:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Gln Tyr Gln Asn Gln Ala Lys Asn Gly Ile Leu Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 16:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 13 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 16:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Glu Tyr Arg Glu Gln Met Lys Asn Gly Arg Leu Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 17:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 13 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 17:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Glu Tyr Arg Lys Leu Val Arg Asn Gly Lys Leu Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 18:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 13 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 18:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Glu Phe Arg Ser Gln Met Lys Asn Gly Lys Leu Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 19:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 18 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 19:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Gln Asp Lys Lys Phe Phe Gln Ser Leu Asp Gly Ile Met Phe Ile}
\sac{Asn Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 20:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 18 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 20:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Arg Glu Asn Asp Pro Ile Gln Gly Pro Asp Gly Lys Met His Gly}
\sac{Asn Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 21:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 18 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 21:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Arg Glu Asn Asp Pro Val Leu Gly Pro Asp Gly Lys Thr His Gly}
\sac{Asn Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 22:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 18 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 22:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Arg Glu His Asn Pro Val Arg Gly Pro Asp Gly Lys Met His Gly}
\sac{Asn Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 23:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 18 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 23:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Arg Glu Ser Asp Pro Val Arg Gly Pro Asp Gly Arg Met His Gly}
\sac{Asn Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 24:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 18 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 24:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Arg Glu Asn Asp Pro Ile Glu Gly Leu Asp Gly Lys Ile His Gly}
\sac{Asn Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 25:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 18 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 25:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Arg Glu Asn Asp Pro Ile Arg Gly Pro Asp Gly Lys Met His Gly}
\sac{Asn Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 26:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 18 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 26:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Arg Glu Asn Asp Pro Val Arg Gly Pro Asp Gly Lys Thr His Gly}
\sac{Asn Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 27:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 18 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 27:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Arg Glu Asn Asp Pro Ile Gln Gly Pro Asp Gly Lys Val His Gly}
\sac{Asn Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 28:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 18 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 28:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Arg Glu Ser Asp Pro Val Arg Asp Ala Asp Gly Lys Ser Tyr Asn}
\sac{Asn Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 29:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 18 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 29:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Arg Glu Ser Asp Pro Val Arg Gly Pro Asp Gly Lys Thr His Gly}
\sac{Asn Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 30:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 2 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 30:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 31:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 2 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 31:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 32:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 2 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 32:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Met}
1
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 33:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 2 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 33:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Met}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) DATOS ACERCA DE LA SEQ ID NO: 34:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 2 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: Aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
FORMA DE CADENA: Cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Desconocida
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: Péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 34:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Met}

Claims (11)

1. Inhibidor de la serin-proteinasa, caracterizado porque la secuencia de los dominios entre la primera y segunda cisteína se selecciona de
14
la secuencia entre la segunda y la tercera cisteína de los dominios se selecciona de
15
y la secuencia entre la tercera y la cuarta cisteína de los dominios se selecciona de
AT, AL, AM, SM o TM.
2. Inhibidor de la serin-proteinasa según la reivindicación 1, con una de las fórmulas
16
en las que R_{1} es un aminoácido o un péptido con hasta 1.000 aminoácidos, y R_{2} es COOH, CONH_{2}, un aminoácido o un péptido con hasta 1.000 aminoácidos.
3. Inhibidor de la serin-proteinasa según al menos una de las reivindicaciones 1 y/ó 2, caracterizado porque se trata de un fragmento de VAKTI-1 (Seq. ID. Nº 1) o VAKTI-2 (Seq. ID. Nº 2).
4. Inhibidor de la serin-proteinasa según la reivindicación 3, caracterizado porque se trata de HF 6479 (Seq. ID Nº 3) o HF 7665 (Seq. ID Nº 4).
5. Ácido nucleico, que codifica un inhibidor de la serin-proteinasa según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Medicamento que contiene al menos un inhibidor de la serin-proteinasa según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, y/o un ácido nucleico según la reivindicación 5, eventualmente con vehículos farmacéuticos.
7. Medicamento según la reivindicación 6, que contiene 0,01 hasta 1.000 mg/kg de peso corporal del inhibidor de la serin-proteinasa según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, y/o del ácido nucleico según la reivindicación 5.
8. Anticuerpo o fragmento de anticuerpo contra epítopos de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4.
9. Polinucleótidos u oligonucleótidos que hibridan, bajo condiciones rigurosas, con regiones del ADNc o del correspondiente ARN, e impiden la expresión de regiones codificadoras de los genes que codifican los compuestos según las reivindicaciones 1 a 4 (compuestos antisentido).
10. ADN que codifica los compuestos mencionados en las reivindicaciones 1 a 4.
11. ADN según la reivindicación 10, con la Seq. ID Nº 5 o la Seq. ID Nº 6.
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