ES2198505T3 - Microgranulos de liberacion prolongada conteniendo el diltiazem como principio activo. - Google Patents
Microgranulos de liberacion prolongada conteniendo el diltiazem como principio activo.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A NUEVAS FORMULAS DE MICROGRANULOS DE LIBERACION PROLONGADA (LP) QUE CONTIENEN DILTIAZEM. LOS MICROGRANULOS ESTAN CONSTITUIDOS POR UN SOPORTE GRANULAR NEUTRO RECUBIERTO POR UNA CAPA ACTIVA COMPUESTA POR DILTIAZEM, O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE ESTE ULTIMO, COMO PRINCIPIO ACTIVO, UN AGENTE TENSIOACTIVO Y UN AGENTE AGLUTINANTE, Y UNA CAPA EXTERNA QUE GARANTIZA LA LIBERACION PROLONGADA DEL PRINCIPIO ACTIVO (CAPA LP).
Description
Microgránulos de liberación prolongada
conteniendo el diltiazem como principio activo.
La presente invención se refiere a nuevas formas
de microgránulos de liberación prolongada (LP) conteniendo el
diltiazem como principio activo.
El diltiazem es un derivado de la benzodiazepina
antagonista del calcio, útil para el tratamiento de la hipertensión
arterial. Se puede administrar bajo diferentes formas, comprimidos,
soluciones inyectables o cápsulas conteniendo granulados de
liberación prolongada. Dichos últimos presentan la ventaja de
permitir la administración en una sola toma de la dosis necesaria
para un día de tratamiento.
Se han descrito diferentes formas de
microgránulos LP de diltiazem en el estado de la técnica, siendo la
más interesante la descrita en la solicitud de patente EP-
A-0 149 920, comprendiendo un núcleo asociando el
diltiazem a un ácido orgánico hidrosoluble, en particular el ácido
fumárico. En efecto, el diltiazem, o sus sales farmacéuticamente
aceptables son poco solubles en un pH neutro o básico, y la
presencia de un ácido orgánico hidrosoluble se ha revelado
particularmente importante, permitiendo crear un
micro-ambiente ácido tamponado, favoreciendo a la
vez la dilución y la absorción del diltiazem en unas zonas del tubo
digestivo en las que el pH es excesivamente elevado. Sin embargo, se
ha observado que para dichas formas LP, la solubilización y la
absorción del diltiazem son dependientes de la absorción de
alimento, diferentes cuando la toma de los microgránulos se lleva a
cabo en ayunas, o durante las comidas.
Se han descrito algunos microgránulos LP sin
ácido orgánico en la solicitud de patente
EP-A-0 613 370. El núcleo de los
microgránulos está constituido en dicha memoria por un grano neutro
recubierto por una sucesión de capas por una parte de un polímero
hidrosoluble y por otra parte del diltiazem.
Para dichas diferentes formas, la liberación
prolongada del principio activo se asegura mediante una o varias
capas de recubrimiento del núcleo de los microgránulos, asociando
generalmente dos tipos de material polímero filmógeno, siendo uno
insoluble en el agua, y siendo el segundo hidrosoluble.
La presente invención se refiere una nueva forma
de microgránulos LP conteniendo diltiazem, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho último, sin ácido orgánico
hidrosoluble, que permite obtener una solubilización y una absorción
del principio activo por lo menos equivalente a la obtenida en
presencia de un ácido. Además, la presente invención se refiere una
nueva forma simple de microgránulos LP conteniendo diltiazem, de
fácil preparación.
Los microgránulos según la invención comprenden
un soporte granulado neutro, recubierto por una capa activa que
comprende diltiazem, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
último, un agente tensioactivo y un agente aglutinante, y una capa
que asegura la liberación prolongada del principio activo (a
continuación capa LP).
Más particularmente, los microgránulos según la
presente invención pueden ser de varias categorías.
La primera categoría está representada por unos
microgránulos en los que la capa LP asegura la liberación
prolongada lenta del principio activo.
La segunda categoría está representada por unos
microgránulos en los que la capa LP asegura la liberación
prolongada rápida del principio activo.
La diferencia entre dichas dos categorías de
microgránulos de mono- capa reside esencialmente en el grosor del
agente de recubrimiento contenido en la capa LP. En efecto, cuanto
más gruesa es dicha capa LP, más lenta será la difusión del
principio activo.
El perfil de disolución de cada uno de dichos
tipos de microgránulos se determina in vitro utilizando el
agua como medio de disolución y da las especificaciones
siguientes:
Microgránulos
rápidos
| Horas | Disolución | Disolución preferida |
| 2H | 0-45% | \leq 30% |
| 6H | \geq 50% | \geq 65% |
Microgránulos
lentos
| Horas | Disolución | Disolución preferida |
| 12h | 0-60% | \leq 30% |
| 20H | \geq 50% | \geq 45% |
Mezcla
| Horas | Disolución | Disolución preferida |
| 1H | \leq 15% | \leq 15% |
| 6H | \leq 55% | 25-55% |
| 10H | 30-70% | 30-60% |
| 16H | 30-85% | 55-85% |
| 22H | - | \geq 80% |
La presente invención se refiere igualmente a una
tercera categoría de microgránulos resultante del recubrimiento de
la capa LP asegurando la liberación prolongada lenta del principio
activo, es decir de la capa LP de los microgránulos de la primera
categoría descrita anteriormente, de otra capa activa que
comprende:
\bullet diltiazem o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho último como principio activo,
\bullet un agente tensioactivo, y
\bullet un agente aglutinante,
recubierta ella misma por una capa externa
asegurando una liberación prolongada rápida del principio activo
contenido en dicha capa activa.
En otros términos, dichos microgránulos
denominados "doble capa" están constituidos, del centro hacia
la periferia, por un soporte granulado neutro, una primera capa
activa, una capa LP que asegura la liberación prolongada lenta del
principio activo contenido en la primera capa activa, de una
segunda capa activa y de una capa LP que asegura la liberación
prolongada rápida de principio activo contenido en la segunda capa
activa.
Se entiende que para los microgránulos
denominados "doble capa", únicamente se pueden aplicar las
especificaciones descritas anteriormente y correspondientes a los
microgránulos lentos y sus mezclas.
Ventajosamente, una capa denominada de
recubrimiento protector o intermedia se aplica sobre el microgránulo
entre la capa LP asegurando la liberación prolongada lenta del
principio activo y la segunda capa de principio activo.
En efecto, se ha constatado que durante la
aplicación de la segunda capa de diltiazem, y/o durante la
disolución de los microgránulos, se establecen unas interacciones
entre el diltiazem y la capa LP situada entre las dos capas activas,
conduciendo a la modificación de la liberación prolongada del
diltiazem contenido en la primera capa activa. Dicha capa
intermedia juega de cierta manera el papel de un aislante entre las
dos capas referidas, protegiéndolas una de la otra. Otro método para
obtener el mismo resultado consistiría en utilizar para la capa LP
en cuestión un agente de recubrimiento que no interactuara con el
diltiazem.
El soporte granulado neutro está constituido por
cualquier soporte granulado neutro farmacéuticamente aceptable, de
un diámetro medio comprendido entre 0,4 y 0,9 mm, preferentemente
0,4 y 0,6 mm. Se trata preferentemente de unos granos constituidos
de sacarosa y de almidón en una proporción ponderal próxima a 75/25,
tales como los descritos bajo la denominación de "Sugar
Spheres" (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2de Ed., The
Pharmaceutical Press, London, 1994).
De entre las sales farmacéuticamente aceptables
del diltiazem, encontramos preferentemente el clorhidrato.
El agente tensioactivo puede ser un tensioactivo
aniónico, non-iónico, catiónico o amfótero. De una
manera preferente, se trata de un tensioactivo aniónico. De entre
los tensioactivos aniónicos, se encuentran los alquilsulfatos de
metal alcalino en C_{10}-C_{20},
preferentemente el lauril sulfato de sodio, los alquilsulfatos de
metal alcalino en C_{10}-C_{20}, o también los
alquil-bencenosulfonatos de metal alcalino en
C_{10}-C_{20}. Por metal alcalino se entiende,
preferentemente, el sodio o el potasio.
El agente aglutinante está constituido por
cualquier agente aglutinante farmacéuticamente aceptable, útil para
el recubrimiento de soportes granulados neutros, en particular de
los polímeros farmacéuticamente aceptables tales como las
polivinilpirrolidonas descritas bajo el nombre de povidona (Handbook
of Pharmaceutical Excipients, 2de Ed., The Pharmaceutical Press,
London, 1994), o las hidroxipropilmetil celulosas (HPMC), los
polietilenglicoles (PEG), etc.
La capa activa comprendiendo el diltiazem puede
comprender también otros aditivos habituales, tales como un agente
plastificante.
De una forma general, la proporción ponderal
principio activo/soporte granulado neutro es aproximadamente de
4/1. Por principio activo, se entiende el diltiazem o las sales
farmacéuticamente aceptables de dicho último.
De una manera ventajosa, la proporción ponderal
principio activo/agente tensioactivo está comprendida entre 99/1 y
95/5, preferentemente aproximadamente 98/2.
La proporción ponderal principio activo/agente
aglutinante está por su parte comprendida entre 99/1 y 90/10,
preferentemente aproximadamente de 97/3.
Preferentemente, los microgránulos monocapa según
la invención comprenden para el soporte y la capa activa los
elementos siguientes, los porcentajes se proporcionan en peso para
un total de 100:
| - soporte granulado neutro | 20-25% |
| - principio activo | 70-75% |
| - agente tensioactivo | 0,5-5% |
| - agente aglutinante | 0,5-10% |
| - agente plastificante | 0-5% |
Preferentemente, los microgránulos doble capa
según la invención comprenden para el soporte y las capas activas
los elementos siguientes, los porcentajes se proporcionan en peso
para un total de 100:
| - soporte granulado neutro | 10-20% |
| - principio activo | 75-85% |
| - agente tensioactivo | 0,5-5% |
| - agente aglutinante | 0,5-10% |
| - agente plastificante | 0,5-5% |
Cada capa LP está constituida por un agente de
recubrimiento que asegura la liberación prolongada, en ocasiones
asociado a uno o varios aditivos habituales, en particular un
ayudante de biodisponibilidad y/o un agente plastificante y/o un
agente lubrificante.
Preferentemente, el agente de recubrimiento que
asegura la liberación prolongada es un polímero filmógeno insoluble
en el agua, tal como los polimetacrilatos (Handbook of
Pharmaceutical Excipients, 2de Ed., The Pharmaceutical Press,
London, 1994), en particular los poli(etil acrilato, metil
metacrilato, cloruro de trimetilamonioetil metacrilato)
comercializados bajo la marca Eudragit RS®.
El adyuvante de biodisponibilidad es
preferentemente un éster de ácido graso y de polioxietileno, en
particular los descritos bajo el nombre de polisorbato (Handbook of
Pharmaceutical Excipients, 2de Ed., The Pharmaceutical Press,
London, 1994), en particular comercializados bajo la marca
Montanox®.
El agente lubricante está constituido por un
lubricante habitual farmacéuticamente aceptable, empleado en la
preparación de microgránulos, en particular el talco.
El agente plastificante es un agente
plastificante habitual farmacéuticamente aceptable empleado para la
preparación de microgránulos, en particular los ésteres de ácidos
cítrico, ftálico y sebácico, en particular los ésteres alifáticos
tales como el citrato de trietilo, el sebacato de dibutilo o el
ftalato de dietilo, y sus mezclas.
De una manera preferente, se emplea por cada capa
activa un éster del ácido ftálico, y para cada capa LP una mezcla
de ésteres de ácidos cítrico y sebácico.
La capa de recubrimiento protector o intermedia,
cuando existe, está constituida por un polímero tipo metacrilato,
un plastificante, un lubricante y eventualmente un adyuvante de
biodisponibilidad.
\newpage
De una forma ventajosa, los microgránulos
mono-capa según la invención tienen La composición
final siguiente, los porcentajes se expresan en pesos para un total
de 100%:
| - soporte granulado neutro | 10-20% |
| - principio activo | 45-65% |
| - agente aglutinante | 0,5-2% |
| - agente tensioactivo | 0,5-1% |
| - agente plastificante | 0,5-1% |
| - agente de recubrimiento | 10-30% |
| - adyuvante de biodisponiblidad | 0,05-0,15% |
| - agente plastificante | 2-10% |
| - agente lubricante | 2-10% |
De una forma ventajosa, los microgránulos doble
capa según la invención tienen la composición final siguiente, los
porcentajes se expresan en peso seco para un total de 100%:
| - soporte granulado neutro | 10-20% |
| - principio activo | 45-60% |
| - agente aglutinante | 0,5-2% |
| - agente tensioactivo | 0,5-1% |
| - agente plastificante | 0,5-1% |
| - agente de recubrimiento | 10-30% |
| - adyuvante de biodisponiblidad | 0,05-0,15% |
| - agente plastificante | 2-10% |
| - agente lubricante | 2-10% |
El contenido en principio activo de cada capa
activa puede ser idéntico o diferente según la velocidad y la
cantidad de principio activo que se desee liberar a lo largo del
tiempo. Las adaptaciones necesarias en función del objetivo a
obtener están al alcance de la persona experta en la técnica.
Los microgránulos según la invención se preparan
según las técnicas habituales para el montaje del principio activo
sobre el soporte granulado neutro, y posterior recubrimiento por la
capa LP, la operación se renueva para los microgránulos doble
capa.
El montaje del principio activo se efectúa
mediante pulverización discontinua de una solución hidroalcóholica
conteniendo el agente aglutinante, el agente tensioactivo, y
eventualmente el agente plastificante, alternando con secuencias de
empolvado del principio activo y unas secuencias de reposo.
Los microgránulos de diltiazem obtenidos de este
modo son inmediatamente tamizados y secados.
El recubrimiento para cada capa LP se efectúa a
continuación mediante pulverización de una suspensión acuosa
conteniendo el agente de recubrimiento y los aditivos habituales.
Los microgránulos LP obtenidos de este modo son inmediatamente
tamizados y secados.
Dicha operación de recubrimiento para cada capa
LP se repite el número de veces necesario para la obtención de la
cinética de liberación deseada.
Otras características de los microgránulos según
la invención aparecerán a la lectura de los ejemplos indicados a
continuación en los que se utilizan turbinas de rotación de modo
preferente, se puede igualmente utilizar cualquier otro aparato de
recubrimiento, en particular de lecho fluido del tipo GLATT o NIRO,
con las transposiciones habituales que la persona experta en la
técnica conoce.
Se pesan los excipientes de montaje en las
proporcione siguientes:
| PVP K 17* (povidona) | 50% del VS total |
| Lauril sulfato sódico | 25% del VS total |
| Ftalato de dietilo | 25% del VS total |
| Agua purificada | 50% de la S total |
| Alcohol etílico al 95% | 50% de la S total |
* comercializado por la empresa
BASF
En un primer mezclador acero inoxidable, se
vierte el alcohol etílico al 95% y después se incorpora en pequeñas
cantidades el PVP K 17 bajo agitación. Se mantiene la agitación
hasta la homogeneidad de la solución. Se obtiene una solución
alcohólica al 15% de PVP K 17.
En un segundo mezclador de acero inoxidable, se
vierte agua purificada y después se incorpora en pequeñas
cantidades bajo agitación el lauril sulfato sódico. Se mantiene la
agitación hasta la homogeneidad de la solución. Se obtiene una
solución acuosa al 7,5% de lauril sulfato sódico.
Se mezclan a continuación las dos soluciones
anteriores y se añade bajo agitación el ftalato de dietilo.
Se colocan los granos de soporte (Sugar Spheres)
en una turbina de grageado en rotación. Se realiza un montaje del
principio activo (clorhidrato) sobre los granos soporte mediante
pulverización discontinua de la suspensión de montaje obtenida
anteriormente, alternando con unas secuencias de empolvado del
principio activo y unas secuencias de reposo. La operación de
empolvar se repite hasta la obtención del contenido en principio
activo deseado. Se tamizan los microgránulos obtenidos, y después se
secan.
Se obtienen unos microgránulos de liberación
inmediata de la composición siguiente, los porcentajes se
proporcionan en peso:
| Diltiazem | 73,05% |
| Granos de soporte | 22,55% |
| PVP K 17 | 2,20% |
| Lauril sulfato sódico | 1,10% |
| Ftalato de dietilo | 1,10% |
para un contenido de diltiazem (clorhidrato) de
735,75 mg/g de microgránulos.
Se pesan los excipientes de recubrimiento
siguientes en las proporciones indicadas:
| Eudragit RS 30D* | VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada |
| Sebacato de dibutilo | VS = 4,0% del VS de Eudragit |
| Montanox 80 DF** | VS = 0,4% del VS de Eudragit |
| Talco | VS = 20,0% del VS de Eudragit |
| Citrato de trietilo | VS = 16,0% del VS de Eudragit |
| Agua purificada | Sº = 50,0% de la masa de Eudragit pesada |
* comercializado por la empresa
BASF.
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda
después de la evaporación de los
solventes).
º S = solventes en los que se disuelven o diluyen
los
excipientes.
\newpage
En un recipiente de acero inoxidable, se vierte
el agua purificada, y después se incorpora en pequeñas cantidades
bajo agitación el Montanox 80 DF, el citrato de trietilo y después
el sebacato de dibutilo. Se mantiene la agitación hasta la
homogeneidad de la solución, y después se incorpora el talco en
pequeñas cantidades bajo agitación. Por último, se añade el
Eudragit RS 30 D manteniendo la agitación hasta la homogeneidad de
la suspensión, y después durante toda la duración de la fase de
recubrimiento.
Se colocan los microgránulos obtenidos
anteriormente en una turbina de grageado en rotación y después se
efectúa el recubrimiento de los microgránulos mediante
pulverización continua de la suspensión obtenida anteriormente. Se
tamiza la masa de microgránulos recubiertos obtenida, y después se
secan en turbina en rotación a temperatura ambiente, o por soplo de
aire frío si la temperatura ambiente es superior a 24ºC.
Se repite esta serie de operaciones el número de
veces necesario para la obtención de la cinética deseada.
Por último, se lubrifican los microgránulos LP
obtenidos mediante la adición de talco en la fase de mezcla.
Utilizando el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, haciendo variar la cantidad de Eudragit RS 30 D y de los
excipientes, se obtienen los microgránulos de las composiciones
descritas en la Tabla I siguiente.
| % | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| PA | 55,56 | 62,17 | 51,92 | 55,81 | 61,49 | 45,1 | 50,37 | 50,50 | 54,12 |
| N 30 | 17,08 | 19,19 | 16,03 | 17,23 | 18,98 | 13,92 | 15,55 | 15,59 | 16,71 |
| P V P | 1,86 | 1,87 | 1,56 | 1,98 | 1,85 | 1,36 | 1,52 | 1,52 | 1,63 |
| L A S | 0,93 | 0,94 | 0,78 | 0,84 | 0,93 | 0,68 | 0,76 | 0,76 | 0,81 |
| D P | 0,93 | 0,94 | 0,78 | 0,84 | 0,93 | 0,68 | 0,76 | 0,76 | 0,81 |
| E RS | 16,83 | 10,59 | 20,60 | 16,45 | 11,27 | 27,19 | 21,72 | 21,98 | 18,10 |
| D S | 2,73 | 0,42 | 0,83 | 0,66 | 0,44 | 1,12 | 0,88 | 0,88 | 0,72 |
| M 80 | 0,07 | 0,05 | 0,08 | 0,07 | 0,05 | 0,11 | 0,09 | 0,09 | 0,08 |
| Talco | 2,85 | 2,13 | 4,12 | 3,79 | 2,25 | 5,47 | 4,86 | 4,39 | 4,11 |
| T C | 1,15 | 1,71 | 3,31 | 2,64 | 1,81 | 4,37 | 3,49 | 3,53 | 2,91 |
| Total | 100% | ||||||||
| mg/g | 555,63 | 599,55 | 504,51 | 516,05 | 602,03 | 452,62 | 497,29 | 482,36 | 536,31 |
Los porcentajes se proporcionan en peso seco de
microgránulos, con las abreviaciones siguientes:
PA = principio activo-clorhidrato
de diltiazem;
N 30 = Neutros 30;
PVP = PVP K 17;
LAS = Lauril sulfato sódico:
DP = ftalato de dietilo;
E RS = Eudragit RS 30 D;
DS = Sebacato de dibutilo;
M 80 = Montanox 80 DF;
TC = Citrato de trietilo;
mg/g = contenido en diltiazem en mg por g de
microgránulos LP.
Los microgránulos 4 están constituidos por una
mezcla de los microgránulos 2 y 3, lubricados con 0,5% de talco (%
= peso de talco/peso de los microgránulos para lubricar).
Los microgránulos 5 se obtienen mediante un
segundo recubrimiento de 400 g de los microgránulos 2 con la
suspensión del ejemplo 1.1.
Los microgránulos 6 se obtienen mediante un
segundo recubrimiento de 500 g de los microgránulos 2 con la
suspensión del ejemplo 1.1.
Los microgránulos 7 están constituidos por una
mezcla de los microgránulos 5 y 6, lubricados con 0,5% de
talco.
Los microgránulos 8 se obtienen mediante un
segundo recubrimiento de 400 g de los microgránulos 2 con la
suspensión del ejemplo 1.1.
Los microgránulos 9 están constituidos por una
mezcla de los microgránulos 5 y 8, lubricados con 0,5% de
talco.
Los microgránulos anteriores se someten a un
estudio cinético de disolución en agua en 24 horas. Los resultados
obtenidos se resumen en la Tabla II siguiente, expresados en
porcentaje de principio activo en solución en relación con el total
del principio activo.
| t(h) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 2 | 2,2 | 12,7 | 0,8 | 4,9 | 3,1 | 1,2 | 2,1 | 1,1 | 1,7 |
| 4 | 29,6 | 82,9 | 1,1 | 36,4 | 37,0 | 1,4 | 19,9 | 1,7 | 20,2 |
| 6 | - | 94,1 | 1,4 | 41,1 | 85,7 | 1,9 | 38,0 | 1,8 | 36,5 |
| 8 | - | 97,2 | 1,9 | 42,2 | 90,8 | 2,3 | 39,9 | 2,1 | 38,2 |
| 10 | - | 98,8 | 3,8 | 43,6 | 92,8 | 2,6 | 40,9 | 2,5 | 39,0 |
| 12 | 50,6 | 100 | 30,9 | 56,2 | 94,1 | 3,0 | 41,5 | 3,2 | 39,7 |
| 14 | 63,3 | - | 74,8 | 82,8 | 94,9 | 3,4 | 42,0 | 18,7 | 45,5 |
| 16 | - | - | 88,9 | 92,0 | 95,4 | 4,4 | 43,6 | 63,7 | 68,3 |
| 18 | 94,4 | - | 93,7 | 95,0 | 95,7 | 12,5 | 50,7 | 84,6 | 83,4 |
| 20 | - | - | 96,5 | 96,7 | 96,0 | 55,7 | 65,9 | 91,0 | 88,1 |
| 22 | - | - | - | 97,7 | 96,1 | 85,2 | 80,7 | 94,4 | 90,3 |
| 24 | 98,0 | - | - | 98,7 | - | - | 92,3 | - | 91,5 |
La bioequivalencia de unas cápsulas dosificadas a
300 mg de diltiazem conteniendo los microgránulos de la composición
9 (Diltiazem CD) se compararon in vivo con el Cardizem® CD 300 mg
comercializado por la compañía Marion Merell Dow Inc. de los
Estados Unidos.
Los estudios se llevaron a cabo en tres grupos de
12 pacientes, por la medición de la concentración plasmática de
principio activo.
Para el primer grupo, se administró el Cardizem®
CD en ayunas (referencia).
Para el segundo grupo, se administró el diltiazem
CD en ayunas ("test-fast").
Para el tercer grupo, se administró el Diltiazem
CD en una administración concomitante con una comida estandarizada,
el "breakfast" americano ("test-fed").
Las curvas de las concentraciones plasmáticas
medias se presentan en la figura 1 en el anexo.
Dicho estudio concluye sin ninguna equivocación
la bioequivalencia del Diltiazem CD según la invención con el
Cardizem® CD, independientemente de la toma concomitante de
comida.
A) Montaje de la primera capa de Diltiazem,
preparación del lote YED 006
a) Preparación de la solución de montaje
- \bullet
- Proporciones de los excipientes utilizados:
| PVP K 17 | 50% del VS* total |
| Lauril sulfato sódico | 25% del VS total |
| Ftalato de dietilo | 25% del VS total |
| Agua purificada | 50% del Sº total |
| Alcohol etílico 95% | 50% del S total |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). | |
| º S = solventes en los que se disuelven o diluyen los excipientes. |
- \bullet
- se prepara la solución en un recipiente acero inoxidable,
- \bullet
- El ALCOHOL ETÍLICO 95% y después el AGUA PURIFICADA se vierten en le recipiente y a continuación se someten a agitación,
- \bullet
- el PVP K 17 y después el LAURIL SULFATO se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades,
- \bullet
- la agitación se mantiene hasta la disolución completa del PVP K 17 y del LAURIL SULFATO,
- \bullet
- el FTALATO DE DIETILO se añade a continuación y, se mantiene la agitación hasta la homogeneidad de la solución.
b) Montaje del DILTIAZEM sobre los granos de
soporte neutros
- \bullet
- se colocan unos granos de soporte NEUTROS 30 en una turbina de grageado en rotación,
- \bullet
- el montaje del principio activo se efectúa sobre los NEUTROS 30, mediante pulverización discontinua de la suspensión descrita anteriormente alternando con unas secuencias de empolvado del DILTIAZEM, y unas secuencias de reposo,
- \bullet
- La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre un una parrilla de obertura de malla desde 0,85 a 1,18 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en la turbina en rotación
- * a temperatura ambiente y durante 2H30 entre dos fases consecutivas.
- * a una temperatura de 35ºC y durante 4 a 6 H para la última fase del montaje de cada día. A la salida del secado, se deja la turbina en rotación durante 4H sin ningún aporte de calor.
- * La masa obtenida se lubrica a continuación con TALCO.
c) Fórmula de los microgránulos después del
montaje de la primera capa de Diltiazem:
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 74,17 |
| Neutros 30 | 21,26 |
| PVP K 17 | 2,16 |
| Lauril sulfato sódico | 1,08 |
| Ftalato de dietilo | 1,08 |
| talco | 0,24 |
| Contenido teórico | 741,7 mg/g |
| Contenido obtenido | 735,9 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
B) Recubrimiento interno del lote YED 006,
preparación del lote YED006x1383
a) Preparación de la suspensión de
recubrimiento
- \bullet
- Proporciones de los excipientes utilizados:
| Aquacoat ECD 30 | VS* = 30,0% de la masa de Aquacoat pesada |
| Sebacato de dibutilo | VS = 24,0% del VS de Aquacoat |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
- \bullet
- Se prepara la suspensión en un recipiente de acero inoxidable en el que se ha colocado el AQUACOAT ECD 30,
- \bullet
- El SEBACATO DE DIBUTILO se incorpora en pequeñas cantidades al AQUACOAT sometido a agitación.
- \bullet
- La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la suspensión (aproximadamente 15 minutos).
b) Recubrimiento interno de los microgránulos de
DILTIAZEM
- \bullet
- Los microgránulos a recubrir (obtenidos del lote YED 006) se colocan en una turbina de grageado,
- \bullet
- El recubrimiento de los microgránulos se realiza mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
- \bullet
- La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,25 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 40ºC durante 2H y después durante 7H a temperatura ambiente.
c) Fórmula del lote YED006x1383 después del
recubrimiento interno:
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 56,61% |
| Neutros 30 | 16,22% |
| PVP K 17 | 1,65% |
| Lauril sulfato sódico | 0,83% |
| Ftalato de dietilo | 0,83% |
| Aquacoat ECD 30 | 19,10% |
| Sebacato de dibutilo | 5,59% |
| Talco | 0,18% |
| Contenido teórico | 566,1 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
C) Montaje de la segunda capa de DILTIAZEM sobre
el lote YED006x1383, preparación del lote YED 006x1383,1
a) Preparación de la solución de montaje
- \bullet
- referirse al párrafo A) a).
b) Montaje del DILTIAZEM
- \bullet
- El montaje del principio activo se lleva a cabo sobre los microgránulos obtenidos del recubrimiento del Lote YED006x1383, mediante pulverización discontinua de la suspensión descrita anteriormente alternando con unas secuencias de empolvado del DILTIAZEM, y unas secuencias de reposo,
- \bullet
- La masa de microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
- \bullet
- Los
microgránulos se secan a continuación en la turbina en rotación a
temperatura ambiente y, durante
\hbox{8 H.}
c) Fórmula del lote YED006x1383,1 después del
montaje de la segunda capa de DILTIAZEM
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 67,14% |
| Neutros 30 | 11,54% |
| PVP K 17 | 2,17% |
| Lauril sulfato sódico | 1,09% |
| Ftalato de dietilo | 1,09% |
| Aquacoat ECD 30 | 13,59% |
| Sebacato de dibutilo | 3,26% |
| Talco | 0,13% |
| Contenido teórico | 674,1 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
D) Recubrimiento externo del lote
YED006x1383,1
a) Preparación de la suspensión de
recubrimiento
- \bullet
- Proporciones de los excipientes utilizados:
| Eudragit RS 30 D | VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada |
| Sebacato de dibutilo | VS = 4,0% del VS de Eudragit |
| Polisorbato 80 | VS = 0,4% del VS de Eudragit |
| Citrato de trietilo | VS = 16,0% del VS de Eudragit |
| Talco | VS = 10,0% del VS de Eudragit |
| Agua purificada | Sº = 50,0% de la masa de Eudragit pesada |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). | |
| º S = solventes en los que se disuelven o diluyen los excipientes. |
- \bullet
- Se prepara la suspensión en un recipiente de acero inoxidable en el que se ha añadido el AGUA PURIFICADA,
- \bullet
- El POLISORBATO 80, el CITRATO DE TRIETILO, y el SEBACATO DE DIBUTILO se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades sobre el AGUA PURIFICADA sometida a agitación,
- \bullet
- La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la suspensión (aproximadamente 15 minutos),
- \bullet
- se añaden a continuación EUDRAGIT RS 30 D y el talco,
- \bullet
- La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la mezcla (aproximadamente 15 minutos),y después durante el recubrimiento.
b) Recubrimiento externo de los microgránulos de
DILTIAZEM
- \bullet
- Los microgránulos a recubrir se colocan en una turbina de grageado,
- \bullet
- El recubrimiento de los microgránulos se realiza mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
- \bullet
- La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,40 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 40ºC durante 1H y después 8H a una temperatura de 30ºC.
c) Fórmula del lote YED006x1383,1 después del
recubrimiento externo:
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 58,99% |
| Neutros 30 | 10,14% |
| PVP K 17 | 1,91% |
| Lauril sulfato sódico | 0,95% |
| Eudragit RS 30 D | 8,62% |
| Ftalato de dietilo | 0,95% |
| Aquacoat ECD 30 | 11,94% |
| Sebacato de dibutilo | 3,22% |
(Continuación)
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Polisorbato 80 | 0,04 |
| Talco | 1,84% |
| Citrato de trietilo | 1,40 |
| Contenido teórico | 589,9 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
E) Resultados de disolución después del
recubrimiento interno, el montaje de la segunda capa de Diltiazem,
y el recubrimiento externo
| YED 006x1383 | YED 006x1383,1 | YED 006x1383,1 | |
| Recubrimiento interno | Montaje de la segunda capa de Diltiazem | Recubrimiento externo | |
| 1h | 1,38% | 38,87% | 0,68% |
| 2h | 9,45% | 42,38% | 1,82% |
| 3h | 20,33% | 51,98% | 8,49% |
| 4h | 28,82% | 58,82% | 28,41% |
| 5h | 34,99% | 63,15% | 37,67% |
| 6h | 39,84% | 66,26% | 41,68% |
| 7h | 43,92% | 68,66% | 45,31% |
| 8h | 47,37% | 70,64% | 48,64% |
| 9h | 50,58% | 72,23% | 51,51% |
| 10h | 53,27% | 73,75% | 54,00% |
| 11h | 55,77% | 74,92% | 56,12% |
| 12h | 57,96% | 76,21% | 58,23% |
| 13h | 59,96% | 77,27% | 59,89% |
| 14h | 61,94% | 78,18% | 61,63% |
| 15h | 63,62% | 78,97% | 63,14% |
| 16h | 65,30% | 79,80% | 64,56% |
| 17h | 66,62% | 80,56% | 66,06% |
| 18h | 68,25% | 81,32% | 67,42% |
| 19h | 69,52% | 82,15% | 68,78% |
| 20h | 70,79% | 82,88% | 70,21% |
| 21h | 71,95% | 83,36% | 71,57% |
| 22h | 73,12% | 72,85% |
(Continuación)
| YED 006x1383 | YED 006x1383,1 | YED 006x1383,1 | |
| Recubrimiento interno | Montaje de la segunda capa de Diltiazem | Recubrimiento externo | |
| 23h | 74,13% | 74,02% | |
| 24h | 75,10% | 75,19% | |
| Porcentajes de diltiazem disuelto en cada hora de extracción |
F) Fórmulas del lote YED 006 x 1383,1
- -
- porcentajes proporcionados en peso para un total de 100 (sin recubrimiento):
| YED 006 x 1383,1 | |
| Montaje | |
| Principio activo | 80,87% |
| Soporte neutro | 13,90% |
| Agente aglutinante | 2,61% |
| Tensioactivo | 1,31% |
| Plastificante | 1,31% |
- -
- porcentaje en peso seco para un total de 100% (composición final):
| YED 006 x 1383,1 | |
| Soporte neutro | 10,14% |
| Montaje | |
| Principio activo | 58,99% |
| Agente aglutinante | 1,91% |
| Tensioactivo | 0,95% |
| Plastificante | 0,95% |
| Recubrimiento | |
| Agente de recubrimiento | 20,56% |
| Adyuvante de biodisponibilidad | 0,04% |
| Plastificante | 4,62% |
| Lubricante | 1,84% |
\newpage
I - Lote YED 005Bx1350
A) Montaje de la primera capa de Diltiazem,
preparación del lote YED 005
a) Preparación de la solución de montaje
- \bullet
- Referirse al párrafo 5.1 A) a).
b) Montaje del DILTIAZEM sobre los granos de
soporte neutros
- \bullet
- Referirse al párrafo 5.1 A) b).
c) Fórmula del lote YED 005 después del
montaje.
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 74,65% |
| Neutros 30 | 21,37% |
| PVP K 17 | 1,99% |
| Lauril sulfato sódico | 1,00% |
| Ftalato de dietilo | 1,00% |
| Contenido teórico | 746,50 mg/g |
| Contenido obtenido | 711,00 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los disolventes). |
B) Recubrimiento interno del lote YED 005,
preparación del lote YED 005B
a) Preparación de la suspensión de
recubrimiento
- \bullet
- Proporciones de los excipientes utilizados:
| Eudragit RS 30 D | VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada |
| Sebacato de dibutilo | VS = 4,0% del VS de Eudragit |
| Polisorbato 80 | VS = 0,4% del VS de Eudragit |
| Talco | VS = 10,0% del VS de Eudragit |
| Citrato de trietilo | VS = 16,0% del VS de Eudragit |
| Agua purificada | Sº = 50,0% de la masa de Eudragit pesada |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). | |
| º S = solvente en el que se disuelven o se diluyen los excipientes. |
- \bullet
- Se prepara la suspensión en un recipiente acero inoxidable en el que se introduce AGUA PURIFICADA.
- \bullet
- El POLISORBATO 80, el CITRATO DE TRIETILO, y el SEBACATO DE DIBUTILO (USP) se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades al AGUA PURIFICADA sometida a agitación.
- \bullet
- La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la solución (aproximadamente 15 minutos).
- \bullet
- El EUDRAGIT RS 30 D se añade a continuación,
- \bullet
- El TALCO se incorpora a la suspensión en pequeñas cantidades,
- \bullet
- La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la mezcla (aproximadamente 15 minutos), después durante todo el recubrimiento.
- \bullet
- Una cantidad de TALCO equivalente a la puesta en suspensión se preparará con el fin de espolvorearse sobre la masa durante el recubrimiento.
b) Recubrimiento interno de los microgránulos de
DILTIAZEM
- \bullet
- Los microgránulos a recubrir (obtenidos del lote YED 005) se colocan en una turbina perforada.
- \bullet
- El recubrimiento de los microgránulos se realiza a una temperatura de 30ºC mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente, alternando con secuencias de empolvado de TALCO (cantidad idéntica a la puesta en la suspensión),
- \bullet
- La masa de
los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura
de malla desde 1,18 a
\hbox{1,25 mm,}
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 30ºC durante 1H después a 40ºC durante 2H,
- \bullet
- La temperatura se reduce a 30ºC antes de proceder a un segundo tamizado sobre la parrilla a obertura de malla de 1,18 a 1,25 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se recolocan seguidamente en una turbina en rotación a una temperatura de 30ºC y todo ello, durante todo el intervalo de tiempo entre la fase de recubrimiento completada y la siguiente,
- \bullet
- Dicha serie de operaciones se reproduce hasta obtener la cinética deseada,
- \bullet
- A la salida de la etapa de recubrimiento, los microgránulos se tamizan sobre una parrilla de obertura de malla de 0,60 mm,
- \bullet
- A continuación se lubrican con una cantidad de TALCO equivalente a 0,75% de la masa recubierta obtenida.
c) Fórmula de lote YED 005B después del
recubrimiento interno
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 53,20% |
| Neutros 30 | 15,23% |
| PVP K 17 | 1,42% |
| Lauril sulfato sódico | 0,71% |
| Ftalato de dietilo | 0,71% |
| Eudragit RS 30 D | 19,96% |
| Sebacato de dibutilo | 0,80% |
| Polisorbato 80 | 0,08% |
| Talco | 4,70% |
| Citrato de Trietilo | 3,19% |
| Contenido teórico | 532,0 mg/g |
| Contenido obtenido | 537,3 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
C) Premontaje del lote YED 005B, preparación del
lote YED 005Bx1350
a) Preparación de la suspensión de premontaje
- \bullet
- Proporciones de los excipientes utilizados:
| Eudragit L 30 D | VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada |
| Talco | VS = 10,0% del VS de Eudragit |
| Citrato de trietilo | VS = 10,0% del VS de Eudragit |
| Agua purificada | Sº = 50,0% de la masa de Eudragit pesada |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). | |
| º S = solvente en el que se disuelven o diluyen los excipientes. |
- \bullet
- Se prepara la suspensión en un recipiente de acero inoxidable en el que se añade AGUA PURIFICADA.
- \bullet
- Se incorpora CITRATO DE TRIETILO en pequeñas cantidades al AGUA PURIFICADA sometida a agitación,
- \bullet
- La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la solución (aproximadamente 15 minutos).
- \bullet
- Se añade a continuación el EUDRAGIT L 30 D,
- \bullet
- Se incorpora el TALCO a la suspensión en pequeñas cantidades,
- \bullet
- La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la mezcla (aproximadamente 15 minutos), después durante todo el premontaje.
b) Premontaje de los microgránulos de
DILTIAZEM
- \bullet
- Los microgránulos a recubrir (obtenidos del lote YED 005B) se colocan en una turbina de grageado,
- \bullet
- El premontaje de los microgránulos se lleva a cabo mediante una pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
- \bullet
- La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 40ºC durante 1H después 7H a temperatura ambiente,
c) Fórmula de lote YED 005Bx1350 después del
recubrimiento protector
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 50,19% |
| Neutros 30 | 14,36% |
| PVP K 17 | 1,34% |
| Lauril sulfato sódico | 0,67% |
| Ftalato de dietilo | 0,67% |
| Eudragit RS 30 D | 18,83% |
| Eudragit RS 30 D | 4,72% |
| Sebacato de dibutilo | 0,75% |
| Polisorbato 80 | 0,08% |
(Continuación)
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Talco | 4,91% |
| Citrato de Trietilo | 3,19% |
| Contenido teórico | 501,9 mg/g |
| Contenido teórico | 521,0 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los disolventes). |
D) Montaje de la segunda capa de DILTIAZEM sobre
el lote YED 005Bx1350,
a) Preparación de la solución de montaje
- \bullet
- referirse al párrafo 5.1 A) a).
b) Montaje del DILTIAZEM
- \bullet
- El montaje del principio activo se lleva a cabo sobre los microgránulos obtenidos del premontaje, mediante pulverización discontinua de la suspensión descrita anteriormente alternando con unas secuencias de empolvado del DILTIAZEM, y unas secuencias de reposo,
- \bullet
- La masa de microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
- \bullet
- Los
microgránulos se secan a continuación en la turbina en rotación a
temperatura ambiente y, durante
\hbox{8 H.}
c) Fórmula del lote YED 005x1350 después del
montaje de la segunda capa de DILTIAZEM
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 61,40% |
| Neutros 30 | 10,60% |
| PVP K 17 | 1,91% |
| Lauril sulfato sódico | 0,95% |
| Ftalato de dietilo | 0,95% |
| Eudragit RS 30 D | 13,90% |
| Eudragit L 30 D | 3,48% |
| Sebacato de dibutilo | 0,56% |
| Polisorbato 80 | 0,06% |
| Talco | 3,62% |
| Citrato de Trietilo | 2,57% |
| Contenido teórico | 614,0 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
\newpage
E) Recubrimiento externo del lote YED
005Bx1350
a) Preparación de los excipientes utilizados
| Eudragit RS 30 D | VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada |
| Sebacato de dibutilo | VS = 4,0% del VS de Eudragit |
| Polisorbato 80 | VS = 0,4% del VS de Eudragit |
| Citrato de trietilo | VS = 16,0% del VS de Eudragit |
| Talco | VS = 10,0% del VS de Eudragit |
| Agua purificada | Sº = 50,0% de la masa de Eudragit pesada |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). | |
| º S = solvente en el que se disuelven o diluyen los excipientes. |
- \bullet
- Se prepara la suspensión en un recipiente de acero inoxidable en el que se ha añadido el AGUA PURIFICADA,
- \bullet
- El POLISORBATO 80, el CITRATO DE TRIETILO, y el SEBACATO DE DIBUTILO (USP) se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades sobre el AGUA PURIFICADA sometida a agitación,
- \bullet
- La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la solución (aproximadamente 15 minutos),
- \bullet
- se añaden a continuación El EUDRAGIT RS 30 D,
- \bullet
- La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la mezcla (aproximadamente 15 minutos),y después durante el recubrimiento.
b) Recubrimiento externo de los microgránulos de
DILTIAZEM
- \bullet
- Los microgránulos a recubrir se colocan en una turbina de grageado,
- \bullet
- El recubrimiento de los microgránulos se realiza mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
- \bullet
- La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 40ºC durante 1H y después 7H a temperatura ambiente.
c) Fórmula del lote YED 005Bx1350 después del
recubrimiento externo::
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 53,28% |
| Neutros 30 | 9,20% |
| PVP K 17 | 1,65% |
| Lauril sulfato sódico | 0,83% |
| Ftalato de dietilo | 0,83% |
| Eudragit RS 30 D | 21,48% |
| Eudragit L 30 D | 3,02% |
| Sebacato de dibutilo | 0,86% |
| Polisorbato 80 | 0,08% |
(Continuación)
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Talco | 5,03% |
| Citrato de Trietilo | 3,74% |
| Contenido teórico | 532,8 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
F) Resultados de disolución después del
recubrimiento interno, el montaje de la segunda capa de Diltiazem,
y el recubrimiento externo
| YED 005B | YED 005Bx1350 | YED 005Bx1350 | |
| Recubrimiento interno | Montaje de la segunda capa de Diltiazem | Recubrimiento externo | |
| 1h | 0,23% | 13,11% | 1,90% |
| 2h | 0,51% | 34,61% | 10,53% |
| 3h | 0,65% | 36,33% | 35,30% |
| 4h | 0,83% | 37,55% | 38,56% |
| 5h | 0,93% | 38,78% | 41,59% |
| 6h | 0,97% | 40,03% | 44,92% |
| 7h | 1,25% | 41,29% | 48,11% |
| 8h | 1,53% | 42,63% | 51,59% |
| 9h | 2,31% | 44,12% | 55,45% |
| 10h | 4,44% | 45,82% | 59,30% |
| 11h | 9,02% | 47,93% | 63,07% |
| 12h | 17,11% | 50,71% | 67,30% |
| 13h | 28,43% | 54,39% | 71,45% |
| 14h | 42,29% | 58,89% | 75,45% |
| 15h | 55,17% | 63,93% | 78,63% |
| 16h | 64,91% | 69,10% | 81,57% |
| 17h | 71,75% | 74,04% | 84,01% |
| 18h | 76,41% | 78,45% | 86,43% |
| 19h | 79,59% | 82,02% | |
| 20h | 81,65% | 84,85% | |
| 21h | 83,31% | 86,97% | |
| 22h | 84,69% | 88,66% |
(Continuación)
| YED 005B | YED 005Bx1350 | YED 005Bx1350 | |
| Recubrimiento interno | Montaje de la segunda capa de Diltiazem | Recubrimiento externo | |
| 23h | 85,85% | 89,94% | |
| 24h | 86,81% | 90,98% | |
| Porcentajes de diltiazem disuelto en cada hora de extracción |
G) Fórmulas del lote YED 005B x 1350
- -
- porcentajes proporcionados en pesos para un total de 100 (sin recubrimiento):
| YED 005B x 1350 | |
| Montaje | |
| Principio activo | 80,99% |
| Soporte neutro | 13,98% |
| Agente aglutinante | 2,52% |
| Tensioactivo | 1,26% |
| Plastificante | 1,26% |
- -
- porcentaje en peso seco para un total de 100% (composición final):
| YED 005B x 1350 | |
| Soporte neutro | 9,20% |
| Montaje | |
| Principio activo | 53,28% |
| Agente aglutinante | 1,65% |
| Tensioactivo | 0,83% |
| Plastificante | 0,83% |
| Recubrimiento | |
| Agente de recubrimiento | 24,50% |
| Adyuvante de biodisponibilidad | 0,08% |
| Plastificante | 4,60% |
| Lubricante | 5,03% |
\newpage
II - Lote YED 006 x 1392,2
A) Montaje de la primera capa de Diltiazem,
preparación del lote YED 006
a) reparación de la solución de montaje
- \bullet
- Referirse al párrafo 5.1 A) a).
b) Montaje del DILTIAZEM sobre los granos de
soporte neutros
- \bullet
- Referirse al párrafo 5.1 A) b).
- \bullet
- La masa obtenida se lubrica a continuación con TALCO.
c) Fórmula del lote YED 006 después del montaje
de la primera capa de Diltiazem.
- \bullet
- Referirse al párrafo 5.1 B) a).
B) Recubrimiento interno del lote YED 006,
preparación del lote YED 006B
a) Preparación de la suspensión de
recubrimiento
- \bullet
- Referirse al párrafo 5.2 B) a).
b) Recubrimiento interno de los microgránulos de
DILTIAZEM (Primera etapa)
- \bullet
- Los microgránulos a recubrir (obtenidos del lote YED 006) se colocan en una turbina perforada,
- \bullet
- El recubrimiento de los microgránulos se realiza a una temperatura de 30ºC mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente, alternando con secuencias de empolvado de TALCO (cantidad idéntica a la puesta en suspensión),
- \bullet
- La masa de
los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura
de malla desde 1,18 a
\hbox{1,25 mm,}
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 30ºC durante 1H, después a 40ºC durante 2H,
- \bullet
- La temperatura se reduce a 30ºC antes de proceder a un segundo tamizado sobre la parrilla a abertura de malla desde 1,18 a 1,25 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se recolocan a continuación en una turbina en rotación a una temperatura de 30ºC y todo ello, durante todo el intervalo de tiempo entre la fase de recubrimiento completada y la siguiente,
- \bullet
- Dicha serie de operaciones se reproduce hasta obtener la cinética deseada,
- \bullet
- A la salida de la etapa de recubrimiento, los microgránulos se tamizan sobre una parrilla de obertura de malla de 0,60 mm,
- \bullet
- A continuación se lubrican con una cantidad de TALCO equivalente al 0,75% de la masa recubierta obtenida.
c) Fórmula de lote YED 006B después del
recubrimiento interno
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 69,18% |
| Neutros 30 | 19,83% |
| PVP K 17 | 2,02% |
| Lauril sulfato sódico | 1,01% |
| Ftalato de dietilo | 1,01% |
(Continuación)
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Eudragit RS 30 D | 4,66% |
| Sebacato de dibutilo | 0,19% |
| Polisorbato 80 | 0,02% |
| Talco | 1,35% |
| Citrato de Trietilo | 0,75% |
| Contenido teórico | 691,8 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
C) Recubrimiento interno del lote YED 006B,
preparación del lote YED 006B x 1392
a) Preparación de la suspensión de
recubrimiento
- \bullet
- Referirse al párrafo 5.1 B) a).
b) Recubrimiento interno de los microgránulos de
DILTIAZEM (Segunda etapa)
- \bullet
- Los microgránulos a recubrir (obtenidos del lote YED 006B) se colocan en una turbina perforada,
- \bullet
- El recubrimiento de los microgránulos se realiza mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
- \bullet
- La masa de
los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura
de malla desde 1,18 a
\hbox{1,25 mm,}
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 30ºC durante 1H, después a 40ºC durante 2H,
- \bullet
- La temperatura se reduce a 30ºC antes de proceder a un segundo tamizado sobre la parrilla de obertura de malla desde 1,18 a 1,25 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se recolocan a continuación en una turbina en rotación a una temperatura de 30ºC y todo ello, durante todo el intervalo de tiempo entre la fase de recubrimiento completada y la siguiente,
- \bullet
- Dicha serie de operaciones se reproduce hasta obtener la cinética deseada,
- \bullet
- A la salida de la etapa de recubrimiento, los microgránulos se tamizan sobre una parrilla de obertura de malla de 0,60 mm.
c) Fórmula de lote YED 006B x 1392 después del
recubrimiento interno
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 52,29% |
| Neutros 30 | 14,99% |
| PVP K 17 | 1,53% |
| Lauril sulfato sódico | 0,76% |
| Ftalato de dietilo | 0,76% |
| Eudragit RS 30 D | 20,91% |
| Sebacato de dibutilo | 0,84% |
(Continuación)
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Polisorbato 80 | 0,08% |
| Talco | 4,49% |
| Citrato de Trietilo | 3,35% |
| Contenido teórico | 522,9 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
D) Premontaje del lote YED 006B x 1392,
preparación del lote YED 006B x1392,2
a) Preparación de la suspensión de premontaje
- \bullet
- Proporciones de los excipientes utilizados:
| Eudragit L 30 D | VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada |
| Citrato de trietilo | VS = 10,0% del VS de Eudragit |
| Agua purificada | Sº = 20,0% de la masa de Eudragit pesada |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). | |
| º S = solvente en el que se disuelven o diluyen los excipientes. |
- \bullet
- Se prepara la solución en un recipiente de acero inoxidable en el que se añade AGUA PURIFICADA,
- \bullet
- Se incorpora el CITRATO DE TRIETILO en pequeñas cantidades sobre el AGUA PURIFICADA sometida a agitación,
- \bullet
- La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la solución (aproximadamente 15 minutos).
- \bullet
- Se añade a continuación EI EUDRAGIT L 30 D,
- \bullet
- La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la mezcla (aproximadamente 15 minutos), después durante todo el premontaje.
b) Premontaje de los microgránulos de
DILTIAZEM
- \bullet
- Los microgránulos a recubrir se colocan en una turbina perforada,
- \bullet
- El premontaje de los microgránulos se lleva a cabo a una temperatura de 30ºC mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
- \bullet
- La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,40 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 35ºC durante 10 H.
c) Fórmula de lote YED 006 Bx1392,2 después del
premontaje
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 50,19% |
| Neutros 30 | 14,36% |
| PVP K 17 | 1,34% |
(Continuación)
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Lauril sulfato sódico | 0,67% |
| Ftalato de dietilo | 0,67% |
| Eudragit RS 30 D | 18,83% |
| Eudragit L 30 D | 4,72% |
| Sebacato de dibutilo | 0,75% |
| Polisorbato 80 | 0,08% |
| Talco | 4,91% |
| Citrato de Trietilo | 3,19% |
| Contenido teórico | 501,9 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
E) Montaje de la segunda capa de DILTIAZEM sobre
el lote YED 006B x 1392,2,
a) Preparación de la solución de montaje
- \bullet
- referirse al párrafo 5.2 A) a).
b) Montaje del DILTIAZEM
- \bullet
- El montaje del principio activo se lleva a cabo sobre los microgránulos obtenidos del recubrimiento protector del lote YED 006B x 1392,2, mediante pulverización discontinua de la suspensión descrita anteriormente alternando con unas secuencias de empolvado del DILTIAZEM, y unas secuencias de reposo,
- \bullet
- La masa de microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en la turbina en rotación a temperatura ambiente y todo ello, durante 8 H.
c) Fórmula del lote YED 006B x 13912,2 después
del montaje de la segunda capa de DILTIAZEM
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 58,75% |
| Neutros 30 | 10,11% |
| PVP K 17 | 1,85% |
| Lauril sulfato sódico | 0,93% |
| Ftalato de dietilo | 0,92% |
| Eudragit RS 30 D | 14,11% |
| Eudragit L 30 D | 6,75% |
| Sebacato de dibutilo | 0,56% |
| Polisorbato 80 | 0,06% |
(Continuación)
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Talco | 3,03% |
| Citrato de Trietilo | 2,93% |
| Contenido teórico | 587,5 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
F) Recubrimiento externo del lote YED 006B x
1392,2
a) Preparación de la suspensión de
recubrimiento
- \bullet
- Referirse al párrafo 5.2 B) a).
b) Recubrimiento externo de los microgránulos de
DILTIAZEM
- \bullet
- Los microgránulos a recubrir se colocan en una turbina perforada,
- \bullet
- El recubrimiento de los microgránulos se realiza mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
- \bullet
- La masa de
los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura
de malla desde 1,18 a
\hbox{1,25 mm,}
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 30ºC durante 1H y después a una temperatura de 40ºC durante 2H,
- \bullet
- La temperatura se reduce a 30ºC antes de proceder a un segundo tamizado sobre una parrilla a obertura de malla desde 1,18 a 1,25 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se recolocan a continuación en una turbina en rotación a una temperatura de 30ºC y todo ello, durante todo el intervalo de tiempo entre la fase de recubrimiento completada y la siguiente,
- \bullet
- Dicha serie de operaciones se reproduce hasta obtener la cinética deseada,
- \bullet
- A la salida de la etapa de recubrimiento, los microgránulos se tamizan sobre una parrilla de obertura de malla de 0,60 mm,
- \bullet
- Se lubrican a continuación con una cantidad de TALCO equivalente al 1,5% de la masa recubierta obtenida.
c) Fórmula del lote YED 006B x 1392,2 después del
recubrimiento externo:
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 49,71% |
| Neutros 30 | 8,56% |
| PVP K 17 | 1,57% |
| Lauril sulfato sódico | 0,78% |
| Ftalato de dietilo | 0,78% |
| Eudragit RS 30 D | 21,89% |
| Eudragit L 30 D | 5,71% |
| Sebacato de dibutilo | 0,88% |
| Polisorbato 80 | 0,09% |
(Continuación)
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Talco | 5,97% |
| Citrato de Trietilo | 4,08% |
| Contenido teórico | 497,1 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
G) Resultados de disolución después del
recubrimiento interno y del recubrimiento externo (en dos
medios)
| Medio H 20 | Medios | H20 | pH 7 | |
| YED 006Bx1392 | YED 006Bx1392,2 | |||
| Recubrimiento interno | Recubrimiento externo | |||
| 1h | 0,61% | 1,08% | 1,46% | |
| 2h | 0,84% | 3,37% | 5,60% | |
| 3h | 0,99% | 12,73% | 16,72% | |
| 4h | 1,14% | 25,42% | 21,59% | |
| 5h | 1,29% | 31,93% | 22,82% | |
| 6h | 1,44% | 34,07% | 23,43% | |
| 7h | 1,67% | 35,09% | 23,85% | |
| 8h | 1,90% | 35,78% | 24,31% | |
| 9h | 2,66% | 36,47% | 24,62% | |
| 10h | 4,63% | 37,02% | 25,04% | |
| 11h | 10,38% | 37,42% | 25,53% | |
| 12h | 22,73% | 37,96% | 26,07% | |
| 13h | 40,08% | 38,41% | 26,83% | |
| 14h | 57,50% | 38,93% | 27,71% | |
| 15h | 71,26% | 39,39% | 28,93% | |
| 16h | 80,11% | 39,79% | 30,34% | |
| 17h | 85,78% | 40,17% | 32,39% | |
| 18h | 89,03% | 40,62% | 35,14% | |
| 19h | 91,07% | 41,22% | 38,47% | |
| 20h | 92,65% | 41,77% | 42,07% | |
| 21h | 93,65% | 42,38% | 45,81% | |
| 22h | 43,22% | 49,47% |
(Continuación)
| Medio H 20 | Medios | H20 | pH 7 | |
| YED 006Bx1392 | YED 006Bx1392,2 | |||
| Recubrimiento interno | Recubrimiento externo | |||
| 23h | 43,84% | 52,74% | ||
| 24h | 44,74% | 55,79% | ||
| Porcentajes de diltiazem disuelto en cada hora de extracción |
H) Fórmulas del lote YED 006 x 1392,2
- -
- porcentajes proporcionados en peso para un total de 100 (sin recubrimiento):
| YED 006 x 1392,2 | |
| Montaje | |
| Principio activo | 80,96% |
| Soporte neutro | 13,93% |
| Agente aglutinante | 2,55% |
| Tensioactivo | 1,28% |
| Plastificante | 1,27% |
- -
- porcentaje en peso seco para un total de 100% (composición final):
| YED 006 x 1392,2 | |
| Soporte neutro | 8,56% |
| Montaje | |
| Principio activo | 49,71% |
| Agente aglutinante | 1,57% |
| Tensioactivo | 0,78% |
| Plastificante | 0,78% |
| Recubrimiento | |
| Agente de recubrimiento | 27,59% |
| Adyuvante de biodisponibilidad | 0,09% |
| Plastificante | 4,96% |
| Lubricante | 5,97% |
\newpage
A) Montaje de la primera capa de Diltiazem,
preparación del lote YED 001
a) Preparación de la solución de montaje
- \bullet
- Proporciones de los excipientes utilizados:
| PVP K 17 | 50% del VS* total | VS = 15% del peso |
| Lauril sulfato sódico | 25% del VS total | de la solución |
| Ftalato de dietilo | 25% del VS total | |
| Agua purificada | 50% del Sº total | S = 85% del peso |
| Alcohol etílico 95% | 50% del S total | de la solución |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). | ||
| º S = solventes en los que se disuelven o diluyen los excipientes. |
- \bullet
- se prepara la solución en un recipiente acero inoxidable.
- \bullet
- EL ALCOHOL ETILICO 95% y después EL AGUA PURIFICADA se vierten en le recipiente y luego se someten a agitación.
- \bullet
- el PVP K 17 y después el LAURIL SULFATO se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades,
- \bullet
- la agitación se mantiene hasta la disolución completa del PVP K 17 y del LAURIL SULFATO,
- \bullet
- el FTALATO DE DIETILO se añade a continuación y, se mantiene la agitación hasta la homogeneidad de la solución.
b) montaje del DILTIAZEM sobre los granos de
soporte neutros
- \bullet
- se colocan unos granos de soporte NEUTROS 30 en una turbina de grageado en rotación,
- \bullet
- el montaje del principio activo se efectúa sobre los NEUTROS 30, mediante pulverización discontinua de la solución descrita anteriormente alternando con unas secuencias de empolvado del DILTIAZEM, y unas secuencias de reposo,
- \bullet
- La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla desde el 0,71 al 1,00 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en la turbina en rotación a temperatura ambiente y durante de 3 a 8H.
c) Fórmula del lote YED 001 después del
montaje:
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 73,05% |
| Neutros 30 | 22,55% |
| PVP K 17 | 2,20% |
| Lauril sulfato sódico | 1,10% |
| Ftalato de dietilo | 1,10% |
(Continuación)
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Contenido teórico | 730,50 mg/g |
| Contenido obtenido | 735,75 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
B) Recubrimiento del lote YED 001, preparación de
los lotes YED 001A1 y YED 001B1
Después de la separación de la masa de los
microgránulos obtenida en el montaje (proporciones: 45%/55% m/m),
las dos masas se recubren separadamente con diferentes cantidades
de excipientes.
a) Preparación de la suspensión de
recubrimiento
- \bullet
- Proporciones de los excipientes utilizados:
| Eudragit RS 30 D | VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada |
| Sebacato de dibutilo | VS = 4,0% del VS de Eudragit |
| Polisorbato 80 | VS = 0,4% del VS de Eudragit |
| Citrato de trietilo | VS = 10,0% del VS de Eudragit |
| Talco | VS = 10,0% del VS de Eudragit |
| Agua purificada | Sº = 50,0% de la masa de Eudragit pesada |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). | |
| º S = solventes en los que se disuelven o diluyen los excipientes. |
- \bullet
- Se prepara la suspensión en un recipiente de acero inoxidable en el que se ha añadido el AGUA PURIFICADA,
- \bullet
- El POLISORBATO 80, el CITRATO DE TRIETILO, y el SEBACATO DE DIBUTILO (USP) se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades sobre el AGUA PURIFICADA sometida a agitación,
- \bullet
- La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la suspensión (aproximadamente 15 minutos),
- \bullet
- se añaden a continuación EUDRAGIT RS 30 D y el talco,
- \bullet
- La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la mezcla (aproximadamente 15 minutos), y después durante todo el recubrimiento.
b) Recubrimiento de los microgránulos de
DILTIAZEM
- \bullet
- Los microgránulos a recubrir (obtenidos del lote YED 001) se colocan en una turbina de grageado,
- \bullet
- El recubrimiento de los microgránulos se realiza a una temperatura de 30ºC mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente, alternando con unas secuencias de empolvado de TALCO (VS = 20% del VS de EUDRAGIT),
- \bullet
- La masa de
los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura
de malla desde 1,00 a
\hbox{1,12 mm,}
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura ambiente y todo ello durante todo el intervalo de tiempo entre la fase de recubrimiento completada y la siguiente,
- \bullet
- Esta serie de operaciones se reproducen hasta la obtención de la cinética deseada para los lotesA1 y B1.
\newpage
c) Fórmula de los lotes YED 001A1, YED 001B1
después del recubrimiento, mezcla YED 001M3
- \bullet
- A la salida de las etapas de recubrimiento, se mezclan una fracción de los gránulos obtenidos del lote YED 001A1 y una fracción de los gránulos obtenidos del lote YED 001B1 y lubrifican con el TALCO (VS del TALCO = 0,50% de la masa total mezclada),
- \bullet
- La mezcla se efectúa de tal manera que la cantidad del principio activo aportado por el lote YED 001A1 sea igual al 40% de la cantidad total del principio activo en al mezcla. Los 60% restantes son aportados por el lote YED 001B1.
| Lote | YED 001A1 | YED 001B1 | YED 001M3 |
| Composición VS* | Cantidad en % | ||
| Diltiazem | 61,5% | 45,1% | 50,4% |
| Neutros 30 | 19,0% | 13,9% | 15,5% |
| PVP K 17 | 1,9% | 1,4% | 1,5% |
| Lauril sulfato sódico | 0,9% | 0,7% | 0,8% |
| Ftalato de dietilo | 0,9% | 0,7% | 0,8% |
| Eudragit RS 30 D | 11,3% | 27,2% | 21,7% |
| Sebacato de dibutilo | 0,4% | 1,1% | 0,9% |
| Polisorbato 80 | 0,1% | 0,1% | 0,1% |
| Talco | 2,3% | 5,5% | 4,9% |
| Citrato de trietilo | 1,8% | 4,4% | 3,5% |
| Contenido teórico | 615 mg/g | 451 mg/g | 504 mg/g |
| Contenido obtenido | 602 mg/g | 453 mg/g | 497 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
C) Resultados de disolución de los lotes YED
001A1, YED 001B1, YED 001M3, 8175 (cápsulas del lote YED 001M3
dosificadas a 300 mg)
| YED 001A1 | YED 001B1 | YED 001M3 | 8175 (YED 001M3) | |
| 1h | 0,60% | 0,75% | 0,50% | 1,01% |
| 2h | 3,06% | 1,20% | 2,10% | 3,36% |
| 3h | 10,69% | 1,27% | 6,70% | 12,37% |
| 4h | 37,01% | 1,42% | 19,90% | 26,77% |
| 5h | 72,92% | 1,71% | 33,80% | 37,05% |
| 6h | 85,68% | 1,93% | 38,00% | 40,37% |
| 7h | 89,04% | 2,15% | 39,20% | 41,49% |
| 8h | 90,77% | 2,29% | 39,90% | 42,19% |
| 9h | 91,97% | 2,43% | 40,50% | 42,69% |
| 10h | 92,79% | 2,57% | 40,90% | 43,10% |
(Continuación)
| YED 001A1 | YED 001B1 | YED 001M3 | 8175 (YED 001M3) | |
| 11h | 93,61% | 2,72% | 41,20% | 43,62% |
| 12h | 94,14% | 3,00% | 41,50% | 44,18% |
| 13h | 94,53% | 3,21% | 41,70% | 44,72% |
| 14h | 94,90% | 3,43% | 42,00% | 45,30% |
| 15h | 95,12% | 3,78% | 42,50% | 46,06% |
| 16h | 95,35% | 4,43% | 43,60% | 46,81% |
| 17h | 95,50% | 6,24% | 45,60% | 47,91% |
| 18h | 95,65% | 12,46% | 50,70% | 50,80% |
| 19h | 95,73% | 31,04% | 58,00% | 57,72% |
| 20h | 95,95% | 55,72% | 65,90% | 69,03% |
| 21h | 96,03% | 75,14% | 73,20% | 81,44% |
| 22h | 96,10% | 85,19% | 80,70% | 90,49% |
| 23h | 87,50% | 95,46% | ||
| 24h | 92,30% | 98,12% | ||
| Porcentajes de diltiazem disuelto en cada hora de extracción |
D) Fórmulas del lote YED 001M3
- -
- porcentajes proporcionados en pesos para un total de 100 (sin recubrimiento):
| YED 001M3 | |
| Montaje | |
| Principio activo | 73,05% |
| Soporte neutro | 22,55% |
| Agente aglutinante | 2,20% |
| Tensioactivo | 1,10% |
| Plastificante | 1,10% |
- -
- porcentaje en peso seco para un total de 100% (composición final):
| YED 001M3 | |
| Soporte neutro | 15,55% |
| Montaje | |
| Principio activo | 50,37% |
(Continuación)
| YED 001M3 | |
| Agente aglutinante | 1,52% |
| Tensioactivo | 0,76% |
| Plastificante | 0,76% |
| Recubrimiento | |
| Agente de recubrimiento | 21,72% |
| Adyuvante de biodisponibilidad | 0,09% |
| Plastificante | 4,37% |
| Lubricante | 4,86% |
A) Montaje del Diltiazem, preparación de los
lotes YED 004 y YED 005
a) Preparación de la solución de montaje
- \bullet
- Proporciones de los excipientes utilizados:
| PVP K 17 | 50% del VS* total | |
| Lauril sulfato sódico | 25% del VS total | VS= 20% del peso de la solución |
| Ftalato de dietilo | 25% del VS total | |
| Agua purificada | 50% del Sº total | S = 20% del peso de la solución |
| Alcohol etílico 95% | 50% del S total | |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). | ||
| º S = solventes en los que se disuelven o diluyen los excipientes. |
- \bullet
- se prepara la solución en un recipiente acero inoxidable.
- \bullet
- EL ALCOHOL ETILICO 95% y después EL AGUA PURIFICADA se vierten en le recipiente y luego se someten a agitación.
- \bullet
- el PVP K 17 y después el LAURIL SULFATO se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades,
- \bullet
- la agitación se mantiene hasta la disolución completa del PVP K 17 y del LAURIL SULFATO,
- \bullet
- el FTALATO DE DIETILO se añade a continuación y, se mantiene la agitación hasta la homogeneidad de la solución.
b) montaje del DILTIAZEM sobre los granos de
soporte neutros
- \bullet
- se colocan unos granos de soporte NEUTROS 30 en una turbina de grageado en rotación,
- \bullet
- el montaje del principio activo se efectúa sobre los NEUTROS 30, mediante pulverización discontinua de la suspensión descrita anteriormente alternando con unas secuencias de empolvado del DILTIAZEM, y unas secuencias de reposo,
\newpage
- \bullet
- La masa de
los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura
de malla desde 0,85 a
\hbox{1,18 mm,}
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en la turbina en rotación
- * YED 004: a una temperatura de 35ºC y durante 12 a 14H,
- * YED 005:
- \bullet
- a temperatura ambiente y durante 2H30 entre dos fases consecutivas.
- \bullet
- a una temperatura de 35ºC y durante 4 a 6H para la última fase de montaje de cada día.
- \bullet
- A la salida del secado, la turbina se deja en rotación 4H sin aporte de calor.
c) Fórmula del lote YED 004 y YED 005 después del
montaje:
| Lote | YED 004 | YED 005 |
| Composición VS* | Cantidad en % | Cantidad en % |
| Diltiazem | 73,94 | 74,65 |
| Neutros 30 | 21,20 | 21,37 |
| PVP K 17 | 2,43 | 1,99 |
| Lauril sulfato sódico | 1,21 | 1,00 |
| Ftalato de dietilo | 1,21 | 1,00 |
| Contenido teórico | 739,4 mg/g | 746,5 mg/g |
| Contenido obtenido | 727,8 mg/g | 711,0 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
B) Recubrimiento de los lotes YED 004 y YED 005,
preparación de los lotes YED 004A y YED 005B
Después de la separación de la masa de los
microgránulos obtenida en el montaje (proporciones: 40%/60% m/m),
dos de las masas YED 004A (40% de YED 004) y YED 005B (60% de YED
005) se recubren separadamente con unas cantidades diferentes de
excipientes.
a) Preparación de la suspensión de
recubrimiento
- \bullet
- Proporciones de los excipientes utilizados:
| Eudragit RS 30 D | VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada |
| Sebacato de dibutilo | VS = 4,0% del VS de Eudragit |
| Polisorbato 80 | VS = 0,4% del VS de Eudragit |
| Talco | VS = 10,0% del VS de Eudragit |
| Citrato de trietilo | VS = 16,0% del VS de Eudragit |
| Agua purificada | Sº = 50,0% de la masa de Eudragit pesada |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). | |
| º S = solventes en los que los excipientes se disuelven o diluyen. |
\newpage
- \bullet
- Se prepara la suspensión en un recipiente de acero inoxidable en el que se ha añadido el AGUA PURIFICADA,
- \bullet
- El POLISORBATO 80, el CITRATO DE TRIETILO, y el SEBACATO DE DIBUTILO (USP) se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades sobre el AGUA PURIFICADA sometida a agitación,
- \bullet
- La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la suspensión (aproximadamente 15 minutos),
- \bullet
- se añade a continuación El EUDRAGIT RS 30 D,
- \bullet
- el TALCO se añade en pequeñas cantidades a la suspensión,
- \bullet
- La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la mezcla (aproximadamente 15 minutos),y después durante todo el recubrimiento.
b) Recubrimiento de los microgránulos de
DILTIAZEM
- \bullet
- Los microgránulos a recubrir (obtenidos de los lotes YED 004 y YED 005) se colocan en una turbina de perforada,
- \bullet
- El recubrimiento de los microgránulos se realiza a una temperatura de 30ºC mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
- \bullet
- La masa de
los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura
de malla desde 1,18 a
\hbox{1,25 mm,}
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 30ºC durante 1H y después a 40º durante 2H,
- \bullet
- La temperatura se reduce a 30ºC antes de proceder a un segundo tamizado sobre una parrilla de obertura de malla desde 1,18 a 1,25 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se recolocan a continuación en una turbina en rotación a una temperatura de 30ºC y todo ello, durante todo el intervalo de tiempo entre la fase de recubrimiento completada y la siguiente,
- \bullet
- Dicha serie de operaciones se reproduce hasta obtener la cinética deseada,
- \bullet
- A la salida de la etapa de recubrimiento, los microgránulos se tamizan sobre una parrilla de obertura de malla de 0,60 mm,
- \bullet
- Se lubrican a continuación con una cantidad de TALCO equivalente al 0,75% de la masa recubierta obtenida.
c) Fórmula de los lotes YED 004A y YED 005B
después del recubrimiento, mezcla YED 005M
- \bullet
- Se mezcla, una fracción de los gránulos obtenidos del lote YED 004A y una fracción de los gránulos obtenidos del lote YED 005B,
- \bullet
- La mezcla se efectúa de tal manera que la cantidad del principio activo aportado por el lote YED 004A sea igual al 40% de la cantidad total del principio activo de la mezcla. Los 60% restantes son aportados por el lote YED 005B.
| Lote | YED 004A | YED 005B | YED 005M |
| Composición VS* | Cantidad en % | Cantidad en % | Cantidad en % |
| Diltiazem | 65,37 | 53,20 | 57,43 |
| Neutros 30 | 18,75 | 15,23 | 16,45 |
| PVP K 17 | 2,15 | 1,42 | 1,68 |
| Lauril sulfato sódico | 1,07 | 0,71 | 0,84 |
| Ftalato de dietilo | 1,07 | 0,71 | 0,84 |
(Continuación)
| Lote | YED 004A | YED 005B | YED 005M |
| Composición VS* | Cantidad en % | Cantidad en % | Cantidad en % |
| Eudragit RS 30 D | 7,74 | 19,96 | 15,67 |
| Sebacato de dibutilo | 0,31 | 0,80 | 0,63 |
| Polisorbato 80 | 0,04 | 0,08 | 0,07 |
| Talco | 2,27 | 4,70 | 3,91 |
| Citrato de trietilo | 1,24 | 3,19 | 2,51 |
| Contenido teórico | 654 mg/g | 532 mg/g | 574 mg/g |
| Contenido obtenido | 656 mg/g | 537 mg/g | 540 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
C) Resultados de disolución de los lotes YED
004A, YED 005B, YED 005M, 8394 (Cápsulas del lote YED 005 M
dosificadas a 300 mg)
| YED 004A | YED 005B | YED 005M | 8394 | |
| 1h | 3,99 | 0,26 | 2,15 | 2,31 |
| 2h | 11,32 | 0,56 | 6,25 | 6,85 |
| 3h | 32,46 | 0,72 | 16,70 | 19,15 |
| 4h | 65,74 | 0,92 | 30,03 | 33,44 |
| 5h | 85,57 | 1,02 | 35,81 | 39,44 |
| 6h | 92,79 | 1,07 | 37,60 | 41,49 |
| 7h | 95,83 | 1,38 | 38,52 | 42,54 |
| 8h | 97,58 | 1,69 | 39,18 | 43,24 |
| 9h | 99,07 | 2,55 | 39,84 | 43,98 |
| 10h | 100,21 | 4,90 | 40,61 | 44,83 |
| 11h | 100,98 | 9,96 | 42,40 | 46,23 |
| 12h | 101,80 | 18,90 | 45,62 | 48,74 |
| 13h | 102,26 | 31,41 | 51,18 | 52,71 |
| 14h | 102,77 | 46,73 | 58,46 | 58,53 |
| 15h | 103,08 | 60,96 | 67,33 | 65,63 |
| 16h | 103,23 | 71,72 | 75,60 | 73,50 |
| 17h | 103,70 | 79,27 | 82,28 | 80,27 |
| 18h | 103,69 | 84,42 | 87,18 | 85,46 |
| 19h | 103,90 | 87,94 | 90,44 | 89,21 |
(Continuación)
| YED 004A | YED 005B | YED 005M | 8394 | |
| 20h | 103,90 | 90,21 | 92,66 | 97,88 |
| 21h | 103,90 | 92,05 | 94,39 | 93,75 |
| 22h | 103,95 | 93,58 | 95,67 | 95,15 |
| 23h | 103,89 | 94,85 | 96,73 | 96,30 |
| 24h | 103,94 | 95,92 | 97,70 | 97,29 |
| Porcentajes de diltiazem disuelto en cada hora de extracción |
D) Fórmulas del lote YED 005M
- -
- porcentajes proporcionados en peso para un total de 100 (sin recubrimiento):
| YED 005 M | |
| Montaje | |
| Principio activo | 74,37% |
| Soporte neutro | 21,30% |
| Agente aglutinante | 2,17% |
| Tensioactivo | 1,08% |
| Plastificante | 1,08% |
- -
- porcentaje en peso seco para un total de 100% (composición final):
| YED 005 M | |
| Soporte neutro | 16,45% |
| Montaje | |
| Principio activo | 57,43% |
| Agente aglutinante | 1,68% |
| Tensioactivo | 0,84% |
| Plastificante | 0,84% |
| Recubrimiento | |
| Agente de recubrimiento | 15,67% |
| Adyuvante de biodisponiblidad | 0,07% |
| Plastificante | 3,13% |
| Lubricante | 3,91% |
\newpage
A) Montaje de la primera capa de Diltiazem,
preparación del lote YED 005
- \bullet
- Referirse al párrafo A) del ejemplo 5.
B) Recubrimiento interno del lote YED 005,
preparación del lote YED 005 x 1406
a) Preparación de la suspensión de
recubrimiento
- \bullet
- Referirse al párrafo B) a) del ejemplo 5.
b) Recubrimiento interno de los microgránulos de
DILTIAZEM
- \bullet
- Los microgránulos a recubrir se colocan en la turbina de grageado,
- \bullet
- El recubrimiento de los microgránulos se efectúa mediante pulverización continua de la suspensión citada anteriormente,
- \bullet
- La masa de los microgránulos obtenida se tamiza en una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se secan seguidamente en una turbina de rotación a una temperatura de 40ºC durante 2H.
c) Fórmula del lote YED 005 x 1406 después del
recubrimiento interno
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 58,12 |
| Neutros 30 | 16,63 |
| PVP K 17 | 1,55 |
| Lauril sulfato sódico | 0,78 |
| Ftalato de dietilo | 0,78 |
| Eudragit RS 30 D | 15,61 |
| Sebacato de dibutilo | 0,62 |
| Polisorbato 80 | 0,06 |
| Talco | 3,35 |
| Citrato de trietilo | 2,50 |
| Contenido teórico | 581,2 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
C) Premontaje del lote YED 005x1406
a) Preparación de la suspensión de premontaje
- \bullet
- Referirse al párrafo II D) a) del ejemplo 5.2
b) Premontaje de los microgránulos de
DILTIAZEM
- \bullet
- Los microgránulos a premontar se colocan en una turbina de grageado,
- \bullet
- El premontaje de los microgránulos se realiza a una temperatura de 30ºC mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
- \bullet
- La masa de microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se secan seguidamente en la turbina de rotación a una temperatura de 35ºC durante 2H.
c) Fórmula del lote YED 005 x 1406 después del
premontaje
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 52,36 |
| Neutros 30 | 14,98 |
| PVP K 17 | 1,40 |
| Lauril sulfato sódico | 0,70 |
| Ftalato de dietilo | 0,70 |
| Eudragit RS 30 D | 14,06 |
| Eudragit L 30 D | 9,01 |
| Sebacato de dibutilo | 0,56 |
| Polisorbato 80 | 0,06 |
| Talco | 3,02 |
| Citrato de trietilo | 3,16 |
| Contenido teórico | 523,6 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
D) Montaje de la segunda capa de DILTIAZEM sobre
el lote YED 005x1406
a) Preparación de la solución de montaje
- \bullet
- Referirse al párrafo A) a) del ejemplo 5.
b) Montaje del DILTIAZEM
- \bullet
- El montaje del principio activo se efectúa sobre los microgránulos obtenidos del recubrimiento protector del lote YED 005x1406, mediante pulverización discontinua de la suspensión descrita anteriormente alternando con secuencias de empolvado del DILTIAZEM, y unas secuencias de reposo,
- \bullet
- La masa de microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,60 a 1,80 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se secan seguidamente en la turbina de rotación a temperatura ambiente y todo ello, durante 12H.
c) Fórmula del lote YED 005x1406 después montaje
de la segunda capa de DILTIAZEM
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 62,58 |
| Neutros 30 | 11,8 |
| PVP K 17 | 2,13 |
| Lauril sulfato sódico | 1,06 |
| Ftalato de dietilo | 1,06 |
(Continuación)
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Eudragit RS 30 D | 10,40 |
| Eudragit L 30 D | 6,66 |
| Sebacato de dibutilo | 0,41 |
| Polisorbato 80 | 0,04 |
| Talco | 2,23 |
| Citrato de trietilo | 2,33 |
| Contenido teórico | 625,8 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
E) Recubrimiento externo del lote YED 005 x
1406
a) Preparación de la suspensión de
recubrimiento:
- \bullet
- Referirse al párrafo B) a) del Ejemplo 5.
b) Recubrimiento externo de los microgránulos de
DILTIAZEM
- \bullet
- Los microgránulos a recubrir se colocan en una turbina de grageado,
- \bullet
- El recubrimiento de los microgránulos se efectúa mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
- \bullet
- La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
- \bullet
- Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 40ºC durante 1H , y después durante 7H a temperatura ambiente.
c) Fórmula del lote YED 005 x 1406 después del
recubrimiento externo
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Diltiazem | 55,46 |
| Neutros 30 | 9,82 |
| PVP K 17 | 1,88 |
| Lauril sulfato sódico | 0,94 |
| Ftalato de dietilo | 0,94 |
| Eudragit RS 30 D | 16,30 |
| Eudragit L 30 D | 5,91 |
| Sebacato de dibutilo | 0,65 |
| Polisorbato 80 | 0,07 |
| Talco | 4,82 |
| Citrato de trietilo | 3,20 |
(Continuación)
| Composición VS* | Cantidad en % |
| Contenido teórico | 554,6 mg/g |
| * VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). |
F) Resultados de la disolución después del
recubrimiento interno y del recubrimiento externo (en 2 medios)
| YED 005x1406 | YED 005x1406 | YED 005x1406 | YED 005x1406 | YED 005x1406 | YED 005x1406 | |
| Recubrimiento | Premontaje | Recubrimiento | Premontaje | Montaje de la | Recubrimiento | |
| interno (en %) | (en %) | externo (en %) | (en %) | segunda capa | externo (en %) | |
| de Diltiazem (en %) | ||||||
| H 20 | pH 7 | |||||
| 1h | 0,08 | 0,35 | 7,35 | 0,40 | 39,51 | 16,72 |
| 2h | 0,35 | 0,46 | 32,78 | 0,66 | 39,67 | 31,36 |
| 3h | 0,53 | 0,51 | 36,32 | 0,81 | 39,76 | 32,44 |
| 4h | 0,70 | 0,55 | 37,09 | 1,01 | 39,85 | 32,61 |
| 5h | 1,20 | 0,61 | 37,39 | 1,21 | 39,93 | 32,84 |
| 6h | 2,53 | 0,66 | 37,76 | 1,61 | 40,15 | 33,13 |
| 7h | 5,96 | 0,70 | 38,06 | 2,42 | 40,45 | 33,36 |
| 8h | 15,30 | 0,81 | 38,17 | 6,81 | 40,77 | 33,93 |
| 9h | 38,46 | 1,06 | 38,41 | 21,45 | 41,83 | 34,84 |
| 10h | 67,09 | 1,91 | 38,72 | 39,58 | 44,51 | 36,50 |
| 11h | 84,19 | 5,19 | 39,04 | 51,16 | 50,59 | 39,63 |
| 12h | 91,67 | 13,24 | 39,63 | 57,65 | 62,44 | 44,44 |
| 13h | 95,19 | 22,93 | 40,53 | 62,19 | 75,44 | 50,52 |
| 14h | 97,22 | 30,22 | 41,72 | 65,61 | 83,95 | 56,66 |
| 15h | 98,59 | 35,49 | 43,21 | 68,12 | 87,96 | 62,41 |
| 16h | 99,99 | 35,96 | 44,99 | 70,28 | 89,97 | 67,04 |
| 17h | 100,84 | 42,77 | 46,91 | 71,89 | 90,94 | 70,91 |
| 18h | 101,59 | 45,36 | 49,49 | 73,18 | 91,69 | 74,04 |
| 19h | 102,34 | 47,84 | 52,20 | 74,75 | 92,29 | 76,36 |
| 20h | 102,89 | 50,05 | 55,51 | 75,80 | 92,95 | 78,34 |
| 21h | 103,34 | 51,88 | 58,72 | 76,84 | 93,40 | 79,91 |
| 22h | 103,81 | 53,78 | 62,01 | 77,69 | 93,78 | 81,11 |
| 23h | 104,29 | 55,59 | 65,15 | 78,70 | 94,14 | 82,28 |
| 24h | 104,69 | 57,19 | 68,06 | 79,50 | 94,37 | 83,04 |
| Porcentajes de diltiazem disuelto en cada hora de extracción |
G) Fórmulas del lote YED 005 x 1406
- -
- porcentajes proporcionados en pesos para un total de 100 (sin recubrimiento):
| YED 005 x 1406 | |
| Montaje | |
| Principio activo | 80,32% |
| Soporte neutro | 14,22% |
| Agente aglutinante | 2,73% |
| Tensioactivo | 1,36% |
| Plastificante | 1,36% |
- -
- porcentaje en peso seco para un total de 100% (composición final) :
| YED 005 x 1406 | |
| Soporte neutro | 9,82% |
| Montaje | |
| Principio activo | 55,46% |
| Agente aglutinante | 1,88% |
| Tensioactivo | 0,94% |
| Plastificante | 0,94% |
| Recubrimiento | |
| Agente de recubrimiento | 22,21% |
| Adyuvante de biodisponiblidad | 0,07% |
| Plastificante | 3,85% |
| Lubricante | 4,82% |
Claims (21)
1. Microgránulos de liberación prolongada (LP)
conteniendo diltiazem y exentos de ácido orgánico hidrosoluble,
comprendiendo :
- -
- un soporte granulado neutro recubierto por una capa activa comprendiendo:
- \bullet
- diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho último como principio activo,
- \bullet
- un agente tensioactivo, y
- \bullet
- un agente aglutinante,
- -
- y una sola capa externa que asegura la liberación prolongada del principio activo (capa LP) y comprendiendo un polímero filmógeno insoluble en agua.
2. Microgránulos según la reivindicación 1,
caracterizados porque la capa LP asegura una liberación
prolongada lenta del principio activo.
3. Microgránulos según la reivindicación 1,
caracterizados porque la capa LP asegura una liberación
prolongada rápida del principio activo.
4. Microgránulos según la reivindicación 2,
caracterizados porque la capa LP que asegura la liberación
prolongada lenta del principio activo se recubre a su vez por otra
capa activa comprendiendo:
- \bullet
- diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho último como principio activo,
- \bullet
- un agente tensioactivo, y
- \bullet
- un agente aglutinante,
recubierta ella misma por una capa externa que
asegura una liberación prolongada rápida del principio activo
contenido en dicha capa activa.
5. Microgránulos según la reivindicación 4,
caracterizados porque comprenden además una capa intermedia
entre la capa LP que asegura la liberación lenta del principio
activo y la capa activa recubriendo dicha capa LP.
6. Microgránulos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque el agente
tensioactivo es un tensioactivo aniónico, no-iónico,
catiónico o anfótero.
7. Microgránulos según la reivindicación 6,
caracterizados porque el agente tensioactivo es un
tensioactivo aniónico, en particular seleccionado de entre los
alquilsulfatos de metal alcalino en
C_{10}-C_{20}, preferentemente el lauril sulfato
sódico, los alquilsulfonatos de metal alcalino en
C_{10}-C_{20}, o incluso los
alquil-bencenosulfonatos de metal alcalino en
C_{10}-C_{20}.
8. Microgránulos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque el agente
aglutinante está constituido por cualquier agente aglutinante
farmacéuticamente aceptable, útil para el recubrimiento de soportes
granulados neutros, en particular unos polímeros farmacéuticamente
aceptables tales como las polivinilpirrolidonas.
9. Microgranulados según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque cada capa
activa comprende igualmente un agente plastificante,
preferentemente un éster del ácido ftálico.
10. Microgranulados según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque la proporción
ponderal principio activo/agente tensioactivo está comprendida
entre 99/1 y 95/5, preferentemente de aproximadamente 98/2.
11. Microgranulados según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque la proporción
ponderal principio activo/agente aglutinante está comprendida entre
99/1 y 90/10, preferentemente de aproximadamente 97/3.
\newpage
12. Microgranulados según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque comprenden
para el soporte y la capa activa los elementos siguientes, los
porcentajes se proporcionan en peso para un total de 100:
13. Microgranulados según la reivindicación 4,
caracterizados porque comprenden para el soporte y las capas
activas los elementos siguientes, los porcentajes se proporcionan
en peso para un total de 100:
14. Microgránulos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque cada capa LP
está constituida por un agente de recubrimiento que asegura la
liberación prolongada, eventualmente asociado a uno o diversos
aditivos habituales, en particular un adyuvante de
biodisponibilidad y/o un agente plastificante y/o un agente
lubricante.
15. Microgránulos según la reivindicación 14,
caracterizados porque el agente de recubrimiento que asegura
la liberación prolongada se selecciona de entre los
polimetacrilatos.
16. Microgránulos según cualquiera de las
reivindicaciones 14 ó 15, caracterizados porque el adyuvante
de biodisponibilidad es preferentemente un éster de ácido graso y
de polióxietileno, en particular los descritos bajo el nombre de
polisorbato.
17. Microgránulos según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 16, caracterizados porque el agente
lubricante es talco.
18. Microgránulos según cualquiera de la
reivindicaciones 14 a 17, caracterizados porque el agente
plastificante es un agente plastificante habitual farmacéuticamente
aceptable utilizado para la preparación de microgránulos, en
particular los ésteres de los ácidos cítrico, ftálico y sebácico,
tales como el citrato de trietilo, el sebacato de dibutilo o el
ftalato de dietilo, y sus mezclas.
19. Microgránulos, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque presentan la
composición final siguiente, los porcentajes se expresan en peso
seco para un total de 100%:
\bullet Capa activa
\bullet Capa LP
\newpage
20. Microgránulos según la reivindicación 4,
caracterizados porque presentan la composición final
siguiente, los porcentajes se expresan en peso seco para un total
de 100%:
\bullet Capas activas
\bullet capas LP
21. Cápsulas que comprenden unos microgránulos
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
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