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ES2197968T3 - Derivados de 3-aza-piperidona-(tetrahidropirimidin-2-ona) y 3-oxa-piperidona (1,3-oxacin-2-ona), su preparacion y su uso como antagonistas de taquiquinina/neuroquinina. - Google Patents

Derivados de 3-aza-piperidona-(tetrahidropirimidin-2-ona) y 3-oxa-piperidona (1,3-oxacin-2-ona), su preparacion y su uso como antagonistas de taquiquinina/neuroquinina.

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ES2197968T3
ES2197968T3 ES97200156T ES97200156T ES2197968T3 ES 2197968 T3 ES2197968 T3 ES 2197968T3 ES 97200156 T ES97200156 T ES 97200156T ES 97200156 T ES97200156 T ES 97200156T ES 2197968 T3 ES2197968 T3 ES 2197968T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
compound
formula
aryl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES97200156T
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Roderick Mackenzie
Allan Patrick Marchington
Sandra Dora Meadows
Donald Stuart Middleton
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Research and Development Co NV SA
Original Assignee
Pfizer Research and Development Co NV SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Research and Development Co NV SA filed Critical Pfizer Research and Development Co NV SA
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

COMPUESTOS DE LA FORMULA: EN DONDE: X ES O, NH O NR 1}; R{SUP,1} ES ALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,6}, CICLOALQUILO C{SUB,3}-C{SUB,7}, CICLOALQUIL(()C{SUB,1}C{SUB,4}())ALQUILO C{SUB,3}-C{SUB,7}, ARILO, O (()C{SUB,1}C{SUB,4}())ALQUILO ARILO; EN DONDE EL GRUPO ALQUILO C{SUB,1}C{SUB,6} ES OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR FLUOR Y EL CICLOALQUILO C{SUB,3}-C{SUB,7} O GRUPO ALQUILO CICLOALQUILO(()C{SUB,1}C{SUB,4}())C{SUB,3}-C{SUB,7} ES OPCIONALMENTE SUSTITUIDO EN EL ANILLO DE CICLOALQUILO POR HASTA DOS SUSTITUYENTES CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE SELECCIONADOS DE HALO, ALCOXI C{SUB,1}C{SUB,4} O HALO(()C{SUB,1}-C{SUB,4}())ALCOXI; R{SUP,2} ES FENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO CON UNO O DOS SUSTITUYENTES HALO, INDOLILO O TIENILO; R{SUP,3} ES NH{SUB,2}, NR{SUP,4}SO{SUB,2}(()C{SUB,1}-C{SUB,6}ALQUILO()), NR{SUP,4}SO{SUB,2} ARILO, -NR{SUP,4}CO(()C{SUB,1}C{SUB,6} ALQUILO()), -NR{SUP,4}CO ARILO O UN GRUPO CICLICO N-ENLAZADO DE 5 A 7 MIEMBROS QUE INCORPORE W EN EL ANILLO EN DONDE W ES O, NR{SUP,5}, CH(()OH()), CHCO{SUB,2}H,CHN(()R{SUP,4}()){SUB,2}, CHF, CF{SUB,2}, C = O O CH{SUB,2}; R{SUP,4} ES H O ALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,6}; R{SUP,5} ES H, ALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,6}, CICLOALQUILO C{SUB,3}-C{SUB,7}, CICLOALQUILO(()C{SUB,1}C{SUB,6}())ALQUILO C{SUB,3}-C{SUB,7} ALCANOILO C{SUB,2}-C{SUB,6}, CICLOALCANOILO C{SUB,4}-C{SUB,8}, CICLOALQUILO(()C{SUB,2}C{SUB,6}())ALCANOILO C{SUB,3}-C{SUB,7}, CO- ARILO, SO{SUB,2}- ALQUILO C{SUB,1}C{SUB,6}, SO{SUB,2}CICLOALQUILO C{SUB,3}C{SUB,7}, SO{SUB,2}CICLOALQUILO(()C{SUB,3}-C{SUB,7}())ALQUILO C{SUB,3}-C{SUB,7}, ARILO-SO{SUB,2} O (()R{SUP,6}()){SUB,2}NSO{SUB,2}-, EN DONDE CADA R{SUP,6} ES INDEPENDIENTEMENTE H O ALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,4} O LOS DOS GRUPOS PUEDEN ESTAR UNIDOS PARA FORMAR CON EL ATOMO DE NITROGENO AL QUE ESTAN INCORPORADOS, UN GRUPO DE PIRROLIDINILO, PIPERIDINO, MORFOLINO O PIPERAZINILO; M ES 0, 1 O 2 CON LA CONDICION DE QUE M NO SEA 0 CUANDO W ES NR{SUP,5}, C=O; O =; Y N ES UN ENTERO DE 1 A 4; CON ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NEUROQUININA DE UTILIDAD EN EL TRATAMIENTO DEUNA VARIEDAD DE CONDICIONES MEDICAS INCLUYENDO INCONTINENCIA URINARIA, ASMA Y CONDICIONES RELACIONADAS. EN LA FORMULA 1, B Y G SON UN ALQUILENO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO CON UN ALQUILO O SIMILAR; D ES H, UN ALQUILO, O SIMILAR; E ES 1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINA OPCIONALMENTE SUSTITUIDA CON R{SUB,1} A R{SUB,4} LOS CUALES SE UNEN A G EN LA POSICION 2; R{SUB,1} A R{SUB,4} SON UN ALQUILO O SIMILAR; L ES HIDROXIDO O SIMILAR; Y A ES UN SUSTITUYENTE REPRESENTADO POR LA FORMULA (2), Y C ES CARBONO. EN LA FORMULA 2, M Y R{SUB,5} A R{SUB,8} SON H, UN ALQUILO O SIMILAR.

Description

Derivados de 3-aza-piperidona-(tetrahidropirimidin-2-ona) y 3-oxa-piperidona (1,3 oxacin-2-ona), su preparación y su uso como antagonistas de taquiquinina/neuroquinina.
Esta invención se refiere a determinados derivados de 3-aza-piperidona y 3 oxa-piperidona, los cuales son antagonistas del receptor de la neuroquinina, de utilidad en el tratamiento de una variedad de condiciones médicas incluyendo, por ejemplo, el asma y trastornos del tracto urogenital. Más particularmente esta invención se refiere a determinados derivados N-sustituidos con 5-aril-5- (1-acetidinilalquil) de 3-aza-piperidona y 3 oxa-piperidona, a procedimientos para su preparación, a composiciones de los mismos y a su uso en medicina.
El Documento EP0512901 describe aminas policíclicas, las cuales muestran propiedades antagonistas del receptor de la tachiquinina. El documento WO 96/05193 describe a las (acetidin-1-ilalquil) lactamas como antagonistas de la taquiquinina. El documento WO 96/23787 describe a los compuestos heterocíclicos sustituidos para su uso como antagonistas del receptor de neuroquinina.
De acuerdo con la memoria descriptiva de nuestra solicitud de Patente Internacional PCT/EP/95/03054, en tramitación con la presente, describimos y reivindicamos una serie de derivados de 5-aril-5-acetidinilalquilpiperidona. Los compuestos son antagonistas de las taquiquininas, incluyendo la neuroquinina A, la neuroquinina B y la sustancia P, actuando sobre el receptor de la neuroquinina-1 humana (NK_{1}), la neuroquinina-2 humana (NK_{2}) o la neuroquinina-3 humana (NK_{3}), y son por consiguiente potencialmente útiles para la prevención o el tratamiento de una variedad de situaciones médicas, en las cuales estos receptores están implicados, incluyendo enfermedades inflamatorias, tales como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino; trastornos del sistema nervioso central (CNS), tales como ansiedad, depresión, demencia o psicosis; trastornos gastrointestinales, tales como la enfermedad funcional del intestino, el síndrome del colon irritable, el reflujo gastroesofágico, la incontinencia fecal, la colitis, la enfermedad de Crohn o las enfermedades causadas por Helicobacter pilori u otras bacterias; trastornos del tracto urogenital, tales como incontinencia, hiperreflexia, impotencia o cistitis; trastornos pulmonares, tales como la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; alergias, tales como eczema, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria, rinitis o trastornos de hipersensibilidad tales como el producido frente a la hiedra venenosa; enfermedades vasoespásticas tales como la angina o enfermedad de Reynaud; trastornos proliferativos, tales como el cáncer o un trastorno que implica la proliferación de fibroblastos; enfermedades de las fibras o del colágeno, tales como escleroderma o fascioliasis eosinofílica; la distrofia simpática de reflujo, tal como el síndrome mano/hombro; trastornos de adicción, tales como el alcoholismo; trastornos somáticos asociados al estrés; neuropatías periféricas, tales como la neuropatía diabética, la neuralgia, la causalgia, la neuropatía dolorosa, las quemaduras, la neuralgia herpética o neuralgia postherpética; trastornos neuropatológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis múltiple; trastornos relacionados con el aumento o supresión inmune, tal como el lupus eritematoso sistémico; enfermedades reumáticas, como la fibrositis o la emesis; enfermedades oftálmicas, tales como la retinopatía; enfermedades virales, tales como los catarros o la gripe; tos; dolor agudo o crónico o migraña.
La presente invención proporciona otras series de derivados relacionados de la 3-aza-piperidona y de la 3-oxa-piperidona. Los compuestos son antagonistas potentes y selectivos de las taquiquininas, incluyendo la neuroquinina A, la neuroquinina B y la sustancia P, activos en los receptores humanos NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} y por ello, tienen una utilidad potencial en cualquiera de las enfermedades citadas más arriba incluyendo, en especial, el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, tales como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos del sistema nervioso central (CNS), tales como la ansiedad, la depresión, la demencia o la psicosis; trastornos gastrointestinales, tales como la enfermedad funcional del intestino, el síndrome del colon irritable, el reflujo gastroesofágico, la incontinencia fecal, la colitis o la enfermedad de Crohn; trastornos del tracto urogenital, tales como la incontinencia o cistitis; trastornos pulmonares, tales como la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; alergias, tales como eczema, dermatitis de contacto o rinitis; trastornos de hipersensibilidad, tales como el producido frente a la hiedra venenosa; neuropatías periféricas, tales como la neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, quemaduras, neuralgia herpética o neuralgia post-herpética; tos o dolor agudo o crónico.
Por ello, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula:
1
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
X es O, NH o NR^{1};
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) alquilo C_{1}-C_{4}, arilo o arilalquilo C_{1}-C_{4}; en el que el grupo alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con flúor y el grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} o el grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) alquilo C_{1}-C_{4} está opcionalmente sustituido en el anillo cicloalquilo con hasta dos sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente a partir de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o haloalcoxi C_{1}-C_{4};
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes halógeno, indolilo o tienilo;
R^{3} es NH_{2}, -NR^{4}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), - NR^{4}SO_{2} arilo, -NR^{4}CO(alquilo C_{1}-C_{6}), -NR^{4}CO arilo o un grupo de fórmula:
2
en la que W es O, NR^{5}, CH(OH), CHCO_{2}H, CHN(R^{4})_{2}, CHF, CF_{2}, C = O ó CH_{2};
R^{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{6}, cicloalcanoilo C_{4}-C_{8}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) alcanoilo C_{2}-C_{6}, aril CO-, alquilo C_{1}-C_{6} SO_{2}-, cicloalquilo C_{3}-C_{7} SO_{2}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{6}) SO_{2}-, arilo SO_{2}- o (R^{6})_{2}NSO_{2}-, en el que cada R^{6} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4} o los dos grupos se pueden unir, para formar con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino o piperazinilo;
m es O, 1 ó 2 con la condición de que m no es O cuando W es NR^{5}, C=O, o O; y n es un número entero de 1 a 4.
En las definiciones de más arriba de R^{1}, R^{3} y R^{5}, arilo significa fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o haloalcoxi C_{1}-C_{4} y halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos alquilo y alcoxi contienen tres o más átomos de carbono, pudiendo ser de cadena lineal o ramificada.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos apropiadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas; ejemplos son las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, bifosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, benzoato, metanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato. Las sales de bases apropiadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas; ejemplos son las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, y pueden por consiguiente existir en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos. La separación de los diastereoisómeros se puede realizar por técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada o cromatografía de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I), o una sal apropiada, o un derivado del mismo.
Los ejemplos preferidos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R^{1} es ciclopropilmetilo o bencilo; R^{2} es 3,4-diclorofenilo, n es 2 y R^{3} es morfolino, 4-metilsulfonilpiperazinilo o 4-hidroxi-piperidino.
Los ejemplos particulares y preferidos de los compuestos de esta invención incluyen:
5-(3,4-diclorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-5-[3-(4-hidroxipiperidino)-acetidiniletil-3- azapiperidin-2-ona.
Los compuestos de fórmula (I) proporcionados por esta invención se pueden preparar por aminación reductiva utilizando como materiales de partida un compuesto de fórmula:
3
donde R^{1} y R^{2} son como se han definido previamente para un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula:
4
o una sal de adición de ácido del mismo, donde R^{3} es como se ha definido previamente para un compuesto de fórmula (I). La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un ácido apropiado, por ejemplo, ácido acético.
La reacción transcurre por medio de la formación de una sal de iminio intermedia de fórmula:
5
el cual puede ser estable y se puede aislar. La reacción se lleva a cabo preferiblemente sin aislamiento del intermedio de fórmula (IIIA), en cuyo caso, se reduce in situ para proporcionar un compuesto de fórmula (I).
En un procedimiento típico, un aldehído de fórmula (II) se hace reaccionar en primer lugar con un compuesto de fórmula (III) en un disolvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofurano y la mezcla se trata a continuación con un agente reductor apropiado, por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, en presencia de un ácido apropiado, por ejemplo, ácido acético, para dar el producto buscado. Si una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (III) se usa como material de partida, se puede añadir un aceptor de ácidos apropiado, por ejemplo, trietilamina, antes de la adición del agente reductor. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente y se completa sustancialmente, por lo general, entre 1 y 3 horas. El producto se aísla y se purifica por procedimientos convencionales, por ejemplo, por cristalización o cromatografía en columna.
Una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando disoluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, como apropiado. La sal puede precipitar de la disolución y se puede recoger por filtración o se puede recoger por evaporación del disolvente.
Los materiales de partida que son aldehídos de fórmula (II) se pueden preparar por un número de rutas diferentes dependiendo de la naturaleza del sustituyente X.
(i) En uno de los procedimientos, los compuestos de fórmula (II), en la que X es oxígeno se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
Esquema 1
6
En el primer paso de este procedimiento, la reacción de un pent-4-enonitrilo 2 sustituido (IV) con diisopropilamida de litio seguido de la reacción con (-) cloroformiato de mentilo, da el (-)-mentil-pent-5-enoato (V). La reducción con hidruro de litio y aluminio seguido de la ciclación del producto (VI) con carbonato de N,N-disuccinimidilo da la 3-oxapiperidona (VII). Esta se N-alquila a continuación por reacción con un compuesto halo de fórmula R^{1}-hal, donde R^{1} es como se ha definido previamente y hal es un átomo de halógeno, por ejemplo bromo, para dar el producto de fórmula (VIII). Este se oxida finalmente por ozonólisis para dar el derivado 5-formilmetil-3-oxapiperidina-2-ona (IX).
(ii) Los derivados correspondientes 3-azapiperidin-2-ona se pueden preparar mediante la siguiente ruta:
Esquema 2
7
En este procedimiento el pent-4-enonitrilo 2 sustituido (IV) se hace reaccionar con diisopropilamida de litio, seguido de cloroformiato de metilo. El compuesto resultante de fórmula (X) se trata con hidróxido amónico concentrado para dar la amida (XI). La reducción con hidruro de litio y aluminio da la diamina (XII), la cual se cicla por reacción con 1,1-carbonildiimidazol para dar la 3-azapiperidinona (XII). Ésta se mono N-alquila de un modo u otro a continuación para dar los compuestos de fórmula (XIV), en la que X es NH o se di N alquila para dar los compuestos de fórmula (XVI), en la que ambos átomos de nitrógeno están sustituidos. El procedimiento se puede llevar a cabo en un paso, en cuyo caso ambos grupos R^{1} son los mismos, o en varios pasos, si se desea que los grupos R^{1} sean diferentes. Finalmente, el producto (XIV) o (XVI) se oxida por ozonólisis para dar los derivados 5-formilmetil-3-azapiperidin-2-ona de fórmula (XV) o (XVII) respectivamente.
Las reacciones anteriores se pueden llevar a cabo comenzando con un alqueno-nitrilo diferente para dar los productos intermedios apropiados para los compuestos de fórmula (I) en los que n es otro distinto de 2.
Las azetidinas 3 sustituidas de fórmula (III) son o compuestos conocidos, o se preparan mediante procedimientos convencionales a partir de productos conocidos siguiendo los precedentes de la literatura.
Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de materiales de partida nuevos utilizados en los métodos precedentes son convencionales y los reactivos y las condiciones de reacción apropiadas para su realización o preparación, así como los procedimientos para el aislamiento de los productos deseados, serán bien conocidos por aquellos expertos en la técnica en referencia a los precedentes existentes en la literatura y a los Ejemplos y Preparaciones para ello.
La elevada actividad de los compuestos de la invención como antagonistas del receptor de la neuroquinina se demuestra por los siguientes procedimientos.
La afinidad de los compuestos de fórmula (I) y sus sales para el receptor NK_{1} humano se puede ensayar in vitro, ensayando su capacidad para inhibir la unión de la [^{3}H]-sustancia P a las membranas preparadas a partir de la línea celular IM9 humana que expresa el receptor NK_{1} humano, utilizando una modificación del método descrito en McLean, S. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 267, 472-9 (1993), en el cual, en lugar de utilizarse células completas, las células se homogeneizan utilizando un homogeneizador de tejidos y la fracción de partículas se fracciona por centrifugación y se lava tres veces con tampón antes de la resuspensión de las membranas.
La afinidad de los compuestos de fórmula (I) y sus sales para el receptor NK_{2} humano se puede medir in vitro, ensayando su capacidad para competir con la [^{3}H] o la [^{125}I]NKA (neuroquinina A) para unirse a las membranas preparadas a partir de células ováricas del hámster chino que expresan el receptor NK_{2} humano clonado. En este método, membranas celulares lavadas de ovario de hámster chino se preparan tal como se describe para el método anterior donde se utilizan células IM9. Las membranas se incuban (90 minutos, 25ºC) con [^{125}I]NKA y con una gama de concentraciones del compuesto de ensayo. Se determinó una unión no específica en presencia de NKA 10 \muM.
Se puede ensayar también in vitro la actividad antagonista del receptor NK_{2} de los compuestos de fórmula (I), ensayando su capacidad para antagonizar los efectos contráctiles del agonista del receptor NK_{2} selectivo [\betaAla^{8}]NKA_{(4-10)} (Rovereo, P. et al., Neuropeptides, 13, 263-270, 1989) en la arteria pulmonar del conejo, utilizando el método de Patacchini y Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales se pueden ensayar in vivo para la actividad antagonista del receptor NK_{2}, ensayando su capacidad para inhibir la broncoconstricción inducida por [\betaAla^{8}]NKA_{(4-10)} en la cobaya anestesiada, utilizando el método descrito por Murai et al., J. Pharmm. Exp. Ther. 262, 403-40 (1992) o Metcalfe et al., Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales se pueden ensayar in vitro para la actividad antagonista para el receptor NK_{3}, ensayando su capacidad para antagonizar los efectos contráctiles del agonista selectivo del receptor NK_{3} en el íleon de cobaya utilizando el método de Maggi et al, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990).
Para el uso humano, los compuestos de fórmula (I) y sus sales se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado de acuerdo con la ruta de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, se pueden administrar oralmente, incluyendo sublingualmente, en forma de comprimidos, conteniendo excipientes como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Se pueden inyectar parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente. Para la administración parenteral, se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril, la cual puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre.
Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de fórmula (I) y sus sales será desde 0,001 hasta 20, preferiblemente desde 0,01 hasta 20, más preferiblemente desde 0,5 hasta 5 y más preferiblemente desde 1 hasta 2 mg/kg (en dosis únicas o divididas). Por ello, los comprimidos o cápsulas de los compuestos contendrán desde 0,1 hasta 500, preferiblemente desde 50 hasta 200 mg del compuesto activo para la administración única o dos o más al tiempo, como sea apropiado. El médico, en cualquier caso, determinará la dosificación real que sea más apropiada para un paciente individual y que variará con la edad, peso y respuesta del paciente en particular y de la enfermedad a tratar. Las dosis anteriores son ejemplos de este caso general; por supuesto, pueden existir casos individuales donde se considerarán intervalos de dosificación mayores o menores, estando las mismas dentro del alcance de esta invención.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por inhalación o en forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar tópicamente en forma de una loción, solución, crema, ungüento o polvos. Un medio alternativo de administración transdérmica es mediante el uso de un parche cutáneo. Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema que consiste en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida; o se pueden incorporar, en una concentración entre 1 y 10%, en un ungüento que consiste en una cera blanca o una base de parafina blanda blanca junto con dichos estabilizantes y conservantes según se necesite. Dichas formulaciones se seleccionarán como apropiadas según la enfermedad particular que se vaya a tratar y del modo de administración requerido.
Se reconocerá que la referencia al tratamiento incluye la profilaxis así como el alivio de los síntomas establecidos de la enfermedad.
Por ello, la invención proporciona además:
i)
una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable;
ii)
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición del mismo, para su uso como medicamento;
iii)
el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o composición del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, mediante la producción de un efecto antagonista sobre una taquiquinina actuando en los receptores NK_{1}, NK_{2} o NK_{3} humanos o una combinación de los mismos;
iv)
el uso como en (iii) donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria, tal como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un trastorno del sistema nervioso central (CNS), tal como la ansiedad, la depresión, la demencia o la psicosis, un trastorno gastrointestinal, tal como la enfermedad funcional del intestino, el síndrome del colon irritable, el reflujo gastroesofágico, la incontinencia fecal, la colitis o enfermedad de Crohn, un trastorno del tracto urogenital, tal como la incontinencia, hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar, tal como la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, una alergia, tal como eczema, dermatitis de contacto o rinitis, un trastorno de hipersensibilidad, tal como la producida frente a la hiedra venenosa, una neuropatía periférica tal como la neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, la neuralgia herpética o neuralgia postherpética, la tos o el dolor crónico;
v)
un método de tratamiento de un humano para tratar una enfermedad mediante la producción de un efecto antagonista sobre una taquiquinina que actúa en los receptores NK_{1}, NK_{2} o NK_{3} humanos, o una combinación de los mismos, que incluye el tratamiento a dicho humano con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o con una sal farmacéuticamente aceptable o composición del mismo;
vi)
un método como en (v) donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria, tal como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un trastorno del sistema nervioso central, tal como la ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un trastorno gastrointestinal, tal como la enfermedad funcional del intestino, el síndrome del colon irritable, el reflujo gastroesofágico, la incontinencia fecal, la colitis o enfermedad de Crohn, un trastorno del tracto urogenital, tal como la incontinencia, hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar, tal como la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, una alergia, tal como eczema, dermatitis de contacto o rinitis, un trastorno de hipersensibilidad, tal como la reacción producida frente a la hiedra venenosa, una neuropatía periférica tal como la neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, la neuralgia herpética o neuralgia postherpética, la tos o el dolor agudo o crónico;
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I) y las preparaciones ilustran la preparación de los productos intermedios de las fórmulas (II) y (III).
Ejemplo 1 5-(3,4-Diclorofenil)-1-(ciclohexilmetil)-5-[2-(3-morfolinazetidin-1-il]etil)- 3-oxapiperidin-2-ona
Se añadió trietilamina (0,14 ml, 1 mmol) a una disolución de 5-(3,4-diclorofenil)-1-ciclohexilmetil-5-formilmetil-3-oxapiperidin-2-ona (véase la preparación 1) (177 mg, 0,46 mmol) y diclorhidrato de 3-morfolinazetidina (119 mg, 0,54 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Después de una hora, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (136 mg, 1,4 equivalentes molares), seguido inmediatamente de ácido acético glacial (26 \mul, 1 equivalente) y la mezcla se agitó durante 1½ horas. Se añadió una disolución de bicarbonato sódico acuoso saturada (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). Los extractos combinados orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió utilizando gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de metanol:acetato de etilo (1:10 a 40:60 en volumen) dando el compuesto del título (174 mg). LRMS m/z = 509 (M^{+}). TLC Rf = 0,2 (sílice, acetato de etilo:metanol, 9:1 en volumen).
Obtenido: C,58,24; H,7,02,; N, 7,48.
C_{26}H_{37}N_{3}O_{3}Cl_{2}. 0,4 CH_{2}Cl_{2} requiere C,58.24; H,7,00,; N, 7,72%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,75-1,35 (m, 5H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,5-1,9 (m, 7H), 2,1-2,4 (m, 6H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,05-3,3 (m, 2H), 3,3-3,55 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 4,3-4,4 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 1H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H) ppm.
Ejemplos 2-5
Los siguientes 3-azapiperidinonas de fórmula (I) en la que X es NR^{6}, R^{2} es 3,4-diclorofenil y n es 2 fueron preparadas mediante un método similar al utilizado en el Ejemplo 1 utilizando el derivado aldehído apropiado de las preparaciones 2, 3A o 3B como material de partida y por reacción con la azetidina 3 sustituida apropiada.
8
9
Preparación 1 5-(3,4-Diclorofenil)-1-ciclohexilmetil-5-formilmetil-3-oxapiperidin-2-ona (a) 2-(3,4-Diclorofenil)pent-4-enonitrilo
Se añadió gota a gota una disolución de 3,4-diclorofenil acetonitrilo (200 g, 1,075 moles) en tetrahidrofurano seco (400 ml) durante una hora a una dispersión en aceite de hidruro sódico 60% p/p (32,26 g, 1,075 moles) en tetrahidrofurano seco (400 ml) a 0ºC en nitrógeno. Después de otros treinta minutos la disolución se enfrió hasta 
\hbox{-20ºC}
y se añadió una disolución de bromuro de alilo (92,9 ml, 1 equivalente molar) en tetrahidrofurano (200 ml), la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante catorce horas. Se añadió salmuera saturada (600 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 600 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título como un aceite (71,3 g). Cromatografía en capa fina (TLC) Rf = 0,71 (sílice, eter dietílico:hexano, 1:1 en volumen). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 2,6-2,75 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,15-5,25 (m, 2H), 5,7-5,9 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,5-7,55 (m, 2H) ppm. (b) (-)-Mentil-2-ciano-2-(3,4-diclorofenil)pent-5-enoato
Se añadió n-butil-litio (36,9 ml de una disolución 2,5 M en hexano; 1,05 equivalentes molares) a una disolución de diisopropilamina (14,56 ml, 105,4 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) a -78ºC en nitrógeno y la disolución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución se enfrió a -78ºC y se añadió lentamente una disolución del producto de la parte (a) (14,86 g; 87,8 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La disolución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 horas. La disolución se enfrió a continuación hasta -78ºC y se añadió gota a gota una disolución de (-)-cloroformiato de mentilo (25 g, 1,3 equivalentes molares) en tetrahidrofurano 
\hbox{(50 ml)}
. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante catorce horas. La disolución se vertió a continuación en agua (500 ml) y se extrajo con t-butilmetil éter (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía utilizando gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo:hexano (1:20 a 1:6 en volumen) dio el producto como una mezcla diasteromérica (34,2 g). TLC Rf = 0,2 (sílice, acetato de etilo:hexano, 1:20 en volumen, eluyendo dos veces). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta =0,5 (d, 1H), 0,7 (d, 1H), 0,8-1,15 (m, 6H), 1,2 (d, 2H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,7-2,85 (m, 1H), 3,0-3,1 (m, 1H), 4,6-4,8 (m, 1H), 5,2-5,3 (m, 2H), 5,6-5,8 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H) ppm. (c) 2-(Aminometil)-2-(3,4-diclorofenil)-pent-5-enol
Una disolución del producto anterior (10,04 g; 1 equivalente molar) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió a una disolución de hidruro de litio y aluminio (1,87 g, 49,2 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC en nitrógeno. La mezcla se dejó después calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4½ horas. Se añadió con cuidado agua (10 ml) a la disolución de color verde, seguido de una disolución de hidróxido sódico 2N (2 x 10 ml). El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con t-butilmetil éter (100 ml). El filtrado se extrajo a continuación utilizando t-butilmetil éter (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía utilizando gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo:metanol (1:50 a 2:25, en volumen) dio el compuesto del título (2 g). TLC Rf = 0,2 (sílice, metanol:acetato de etilo, 1:20 en volumen). (Espectro de masas de baja resolución) LRMS m/z = 260,2 (M+H)^{+}.
(d) 5-Alil-5-(3,4-diclorofenil)-1-(1H)-3-oxapiperidin-2-ona
Se añadieron simultáneamente una disolución del compuesto anterior (2 g, 7,69 mmol) en diclorometano (10 ml) y una disolución de carbonato de N,N-disuccinimidilo (2,95 g, 1,5 equivalentes molares) en diclorometano (10 ml) durante 20 minutos a una disolución de trietilamina (3,2 ml, 23,07 mmol, 3 equivalentes molares) en diclorometano (10 ml) a 0ºC en nitrógeno. La disolución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 2N y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía utilizando gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo a acetato de etilo:metanol (10:1 en volumen) dio el compuesto del título (0,6 g). TLC Rf = 0,5 (sílice, metanol:acetato de etilo, 1:20, en volumen). LRMS m/z = 286 (M^{+}). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 2,4-2,55 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,2-4,5 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 2H), 5,2-5,4 (m, 1H), 6,2-6,4 (m, 1H), 7,0-7,05 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H).
(e) 5-Alil-5-(3,4-diclorofenil)-1-ciclohexilmetil-3-oxopiperidin-2-ona
Se añadió hidróxido potásico (2,17 mg, 1,85 equivalentes molares) a una disolución del compuesto anterior (600 mg, 2,1 mmol) en sulfóxido de dimetilo (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió bromometilciclohexano (409 mg, 1,1 equivalentes molares) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 3½ horas. La mezcla se vertió en salmuera (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió utilizando gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo:hexano (1:1 a 1:20 en volumen) para dar el compuesto del título (220 mg). TLC Rf = 0,8 (sílice, acetato de etilo). LRMS m/z = 382 (M^{+}). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,8-1,0 (m, 2H), 1,05-1,3 (m, 3H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,5-1,8 (m, 5H), 2,45 (d, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,4 (dd, 2H), 5,0-5,1 (m, 2H), 5,3-5,5 (m, 1H), 7,05-7,1 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H).
(f) 5-(3,4-Diclorofenil)-1-ciclohexilmetil-5-formilmetil-3-oxapiperidin-2-ona
Se hizo burbujear ozono en una disolución del compuesto anterior (206 mg, 0,54 mmol) en metanol (12 ml) en nitrógeno a -78ºC en una proporción de 50 ml/minuto (utilizando una carga de 1,5A para generar el ozono a partir del oxígeno) durante treinta minutos. Después de este tiempo, el amperaje se redujo a cero y se hizo burbujear oxígeno a una velocidad de 5 ml/minuto durante dos minutos. El aporte de oxígeno se eliminó después y se hizo burbujear nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante veinte minutos. Después de este tiempo se añadió con cuidado gota a gota una disolución de sulfuro de dimetilo (0,5 ml) en metanol (2,5 ml) y la reacción se dejó calentar durante dieciocho horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (2 x 25 ml). Las capas orgánicas se secaron utilizando sulfato magnésico, se filtraron y el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida, dando el compuesto del título (177 mg), el cual se utilizó sin purificación posterior. TLC Rf = 0,15 (sílice, hexano:acetato de etilo, 1:1 en volumen). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,8-1,0 (m, 2H), 1,05-1,3 (m, 3H), 1,4-1,8 (m, 6H), 2,9 (s, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,55-3,7 (m, 2H), 4,4-4,55 (m, 2H), 7,1-7,15 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 9,6 (s, 1H) ppm.
Preparación 2 1-Bencil-3-bencil-5-(3,4-diclorofenil)-5-formilmetil-3-azapiperidina-2-ona (a) 2-ciano-2-(3,4-diclorofenil)-pent-5-enoato de metilo
Se añadió n-butil-litio (38,97 ml de una disolución 2,5 M en hexano, 1,1 equivalentes molares) a una disolución de diisopropilamina (17,16 ml, 1,4 equivalentes molares, 124,02 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) a -78ºC, bajo nitrógeno, y la disolución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La disolución se dejó enfriar a -78ºC y se añadió lentamente una disolución de 2-(3,4-diclorofenil)pent-4-enonitrilo (20,02 g, 1 equivalente molar) en tetrahidrofurano (100 ml). La disolución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución se dejó enfriar a -78ºC y se añadió gota a gota una disolución de cloroformiato de metilo (9,61 ml, 1,1 equivalentes molares) en tetrahidrofurano (50 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4½ horas. La disolución se vertió a continuación en agua (300 ml) y se extrajo utilizando diclorometano (300 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía utilizando gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo:hexano (1:20 a 1:6 en volumen) dio el compuesto del título como parte de una mezcla de productos que fue utilizado directamente en la siguiente etapa.
TLC Rf = 0,8 (sílice, acetato de etilo:hexano, 1:5 en volumen).
(b) 2-Ciano-2-(3,4-diclorofenil)-pent-5-enocarboxamida
El producto anterior se añadió a una disolución de hidróxido amónico (120 ml; peso específico 0,880) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuación se añadió diclorometano (
\hbox{250
ml}
) durante 16 horas. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 250 ml), se secó sobre sulfato magnésico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió utilizando gel de sílice con un gradiente de disolvente de acetato de etilo:hexano (1:5 a 2:3 en volumen) para dar la amida del título (8,31 g). TLC Rf = 0,1 (sílice, acetato de etilo:hexano, 1:5 en volumen). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 2,7-2,8 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 5,15-5,3 (m, 2H), 5,6-5,8 (m, 1H), 6,3 (d, b, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,6-7,65 (m, 1H) ppm. (c) 2-(Aminometil)-2-(3,4-diclorofenil)-1-amino-pent-5-eno
Se añadió lentamente por partes cloruro de aluminio (43,24 g, 5,3 equivalentes molares) a una disolución de hidruro de litio y aluminio (12,31 g, 5,3 equivalentes molares) en éter dietílico (315 ml) a 0ºC en nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió a continuación gota a gota una disolución del producto del paso (b) anterior (
\hbox{16,53
g}
; 61,4 mmol; 1 equivalente molar) en éter dietílico (100 ml) y tetrahidrofurano (33 ml). La disolución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a continuación a 0ºC y se añadió con cuidado una solución de hidróxido sódico 2N (10 ml). Se añadió etanol (5 ml) seguido de tetrahidrofurano (40 ml). Se añadió una segunda porción de una solución de hidróxido sódico 2 N (12 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, se añadió a continuación gota a gota hidróxido sódico 12 N (50 ml) a la mezcla de reacción junto con más tetrahidrofurano (200 ml). La mezcla se agitó durante 165 minutos y se filtró utilizando un filtro. El filtrado se evaporó dando el material bruto (6,9 g). La cromatografía utilizando gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de metanol:diclorometano:hidróxido amónico (1:3 a 10:89,1) dio el compuesto del título (2,03 g). TLC Rf 0,35 (sílice, metanol:diclorometano:hidróxido amónico, 89:10:1 en volumen). (d) 5-Alil-5-(3,4-diclorofenil)-1-(1H)-3-azapiperidin-2-ona
A diclorometano (300 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente, se añadió gota a gota simultáneamente una disolución del compuesto anterior (2,03 g) en diclorometano (10 ml) y una disolución de 1,1-carbonildiimidazol (1,52 g) en diclorometano (10 ml). Una vez que la adición se completó, la mezcla se agitó durante dieciseis horas. El disolvente se eliminó a continuación y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano (1:9 en volumen) para dar el compuesto del título (1,86 g). TLC Rf = 0,4 (sílice, metanol:diclorometano 1:9 en volumen). LRMS m/z 285 (M^{+}).
(e) 5-Alil-1-bencil-3-bencil-5-(3,4-diclorofenil)-3-azapiperidin-2-ona
Se añadió hidruro sódico como una dispersión 60% p/v en aceite (900 mg; 10 equivalentes molares) a una disolución del compuesto anterior (670 mg; 2,35 mmol) en dimetilformamida (15 ml), en atmósfera de nitrógeno a 0ºC. La mezcla se agitó durante 90 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se dejó enfriar a continuación a 0ºC y se añadió bromuro de bencilo (1,4 ml; 1 equivalente molar). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante dieciocho horas. Se añadió con cuidado agua (30 ml) y la mezcla se extrajo usando acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), se secaron utilizando sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron a sequedad a presión reducida. La cromatografía utilizando gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de hexano:éter dietílico (1:1 en volumen) dio el compuesto del título (415 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,2-1,4 (m, 1H), 2,2-2,35 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 3H), 4,4-4,5 (m, 2H), 4,8-5,0 (m,4H), 5,1-5,3 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 12H).
(f) 1-Bencil-3-bencil-5-(3,4-diclorofenil)-5-formilmetil-3-azapiperidin-2-ona
El producto anterior se oxidó siguiendo el procedimiento general de la preparación 1, paso (f) para dar el compuesto del título como un aceite (420 mg). LRMS m/z = 467 (M^{+}). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 2,7 (s, 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,5-4,75 (m, 4H), 6,7-6,8 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 12H), 9,2 (s, 1H).
Preparación 3A y 3B
(A) 5-(3,4-Diclorofenil)-1-ciclopropilmetil-3-(1H)-5-formilmetil-3- azapiperidin-2-ona (B) 5-(3,4-Diclorofenil)-1-ciclopropilmetil-3-ciclopropilmetil-5- formilmetil-3-azapiperidin-2-ona
(a) Se añadió hidruro potásico como una dispersión 35% p/v en aceite mineral (161 mg, 1 equivalente molar) a una disolución de 5-alil-5-(3,4-diclorofenil)-1-(1H)-3-azapiperidin-2-ona (Preparación 2, parte (d); 400 mg, 1,4 mmol) en dimetilacetamida (20 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante cuatro horas. Se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (0,14 ml; 1 equivalente molar) y la reacción se dejó en agitación durante dieciocho horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (30 ml) y agua 
\hbox{(20 ml)}
. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con agua (4 x 20 ml), se secó utilizando sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad a presión reducida. La mezcla resultante se cromatografió utilizando gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano (1:19 en volumen) para dar el producto A monosustituido (119 mg) y el producto B disustituido (112 mg).
A) 5-Alil-5-(3,4-diclorofenil)-1-ciclopropilmetil-3(1H)-3-azapiperidin-2-ona. TLC Rf = 0,4 (sílice, metanol:diclo-rometano 1:9 en volumen). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta = 0,2-0,3 (m, 2H), 0,45-0,6 (m, 2H), 0,8-1,0 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 3,1-3,6 (m, 6H), 4,8-5,1 (m, 3H), 5,3-5,45 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H).
B) 5-Alil-1-(3,4-diclorofenil)-1-ciclopropilmetil-3-ciclopropilmetil-3- azapiperidin-2-ona.
TLC Rf = 0,53 (sílice, metanol:diclorometano 1:9 en volumen). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta = 0,1-0,3 (m, 4H), 0,4-0,6 (m, 4H), 0,8-1,0 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 2H), 3,1-3,4 (m, 6H), 3,5-3,7 (m, 2H), 4,95-5,05 (m, 2H), 5,3-5,45 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H).
b) Los productos anteriores se oxidaron siguiendo el procedimiento general de la preparación 1, paso (f) para dar:
(A) 5-(3,4-diclorofenil)-1-ciclopropilmetil-5-formilmetil-3-azapiperidin-2-ona. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,2-0,4 (m, 2H), 0,4-0,7 (m, 2H), 0,8-1,1 (m, 1H), 2,6-4,0 (m, 9H), 7,0-7,5 (m, 3H), 9,6 (s, 1H).
(B) 5-(3,4-diclorofenil) -1-ciclopropilmetil-3-ciclopropilmetil-5-formilmetil-3- azapiperidin-2-ona. ^{1}H-RMN
\break
(CDCl_{3}): \delta = 0,1-0,7 (m, 8H), 0,8-1,0 (m, 4H), 2,8-4,0 (m, 8H), 7,0-7,5 (m, 3H), 9,6 (s, 1H). Preparación 4 Diclorhidrato de 3-morfolinazetidina (a) 1-Difenilmetilazetidin-3-ol
Una disolución de benzihidrilamina (200 ml, 1,6 mol) y epiclorhidrina (186 ml, 1 equivalente molar) en metanol (600 ml) se agitó a temperatura ambiente durante cinco días y a continuación se calentó a 40ºC durante dos días. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en alcohol isopropílico (500 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante seis horas. La disolución se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró. Este sólido se dividió entre diclorometano (400 ml) y una disolución de bicarbonato sódico acuoso saturada (500 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 400 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida dando el producto del título (86 g) como un sólido cristalino. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,82-2,3 (s, a, 1H), 2,85-2,9 (m, 2H), 3,5-3,55 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,4-4,5 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H) ppm.
(b) 1-Difenilmetil-3-metanosulfoniloxiazetidina
Se añadió trietilamina (57 ml, 1,5 equivalentes molares) a una disolución de 1-difenilmetilazetidin-3-ol (65,9 g, 275,7 mmol) en diclorometano seco (700 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Después de cinco minutos, se añadió cloruro de metanosulfonilo (25,6 ml, 1,2 equivalentes molares) y la mezcla se agitó durante una hora. Se añadió agua (300 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol:diclorometano (1,49 en volumen) para dar el producto del título (73,4 g) como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 2,95 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,6-3,65 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 10 H) ppm.
(c) 1-Difenilmetil-3-morfolinazetidina
Una disolución del producto anterior (24,46 g, 7,72 mmol), carbonato potásico (32 g, 3 equivalentes molares) y morfolina (7,34 ml, 1,09 equivalentes molares) en acetonitrilo (200 ml) se calentó a reflujo durante cuatro horas. La disolución se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (400 ml) y la fase orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 400 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con hexano:éter dietílico (1:1 en volumen) dando el compuesto del título (16,5 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 2,25-2,3 (m, 4H), 2,85-3,05 (m, 3H), 3,35-3,4 (m, 2H), 3,7-3,75 (m, 4H), 4,45 (s, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H) ppm.
(d) Diclorhidrato de 3-Morfolinazetidina
Una mezcla del producto anterior (18,6 g, 60,4 mmol), hidróxido de paladio (2 g), etanol (200 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1N (52 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 345 kPa (50 psi) durante tres días. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad. La adición de diclorometano (100 ml) al residuo y la trituración dieron un sólido que se recristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del título (10,2 g) como un sólido cristalino. LRMS m/z = 179 (m+1)^{+}.
Preparación 5 Bistrifluoroacetato de 3-(4-Metilsulfonilpiperazin-1-il)azetidina (a) 1-(Terc-butoxicarbonil)-3-(1-piperazinil)azetidina
Se fundió piperazina (23,69 g, 8 equivalentes molares) y se añadió 1-(t-butoxicarbonil)-3-metanosulfoniloxiazetidina (véase Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO93/19059; 8,64 g, 34,4 mmol). La mezcla se calentó a 120ºC durante 15 h en nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de piperazina se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución (metanol:diclorometano 1:19 cambiando a 1:4, en volumen) para dar el compuesto del título (6,32 g). LRMS m/z = 242 (m+1)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta = 1,35 (s, 9H), 2,4-2,5 (m, 4H), 3,0-3,1 (m, 5H), 3,2-4,2 (m, a, 5H) ppm.
(b) 1-(Terc-butoxicarbonil)-3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)azetidina
A una disolución del producto anterior (8,06 g, 21,3 mmol) en diclorometano (160 ml) se añadió trietilamina (13,4 ml). La disolución se mantuvo en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (5,25 ml, 7,77 g, 3 equivalentes molares) durante 30 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2,5 horas y se agitó a continuación durante 18 horas. La reacción se lavó con agua (3 x 50 ml) y a continuación con salmuera (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó utilizando sulfato magnésico anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con amoníaco acuoso concentrado:metanol:diclorometano (1:10:89 en volumen), seguido de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol:acetato de etilo (1:10 en volumen), dando el compuesto del título (0,9 g). TLC Rf = 0,6 (sílice, solución de amoníaco acuoso concentrado:metanol:diclorometano (1:10:89 en volumen). LRMS m/z = 320 (m+1)^{+}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):\delta = 1,4 (s, 9H), 2,45 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,1-3,2 (m,1H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,75-3,8 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H) ppm.
(c) Bistrifluoroacetato de 3-(4-Metilsulfonilpiperazin-1-il)azetidina
El producto anterior en diclorometano, se trató a 0ºC con ácido trifluoroacético dando el compuesto del título como un sólido blanco. LRMS m/z 220 (m+1)^{+}. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO):\delta = 2,4-2,5 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 4H), 8,7-8,9 (m, 3H)ppm.
Preparación 6 Bistrifluoroacetato de 3-(4-hidroxipiperidil)azetidina
a) Una mezcla de 1-(t-butoxicarbonil)-3-metanosulfoniloxiazetidina (véase Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO93/19059) (1,2 g, 4,78 mmol) y 4-hidroxipiperidina (2,89 g, 6 equivalentes molares) se calentó a 110ºC durante dieciseis horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y una disolución de bicarbonato sódico acuoso 5% (100 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con otra porción de acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La disolución se filtró, el disolvente se eliminó del filtrado a presión reducida y el producto bruto se purificó en columna de cromatografía utilizando gel de sílice y eluyendo con metanol:diclorometano (1:9 en volumen) dando el 1-butoxicarbonil-3-(4-hidroxipiperidil)azetidina (1,4 g). TLC Rf = 0,3 (sílice, metanol:diclorometano, 1:9 en volumen). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):\delta = 1,35-1,5 (m, 10H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,7-3,95 (m, 5H) ppm.
b) Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (5 ml) a una disolución del compuesto anterior (1,4 g, 5 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC en nitrógeno. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla se concentró a presión reducida, la goma resultante se lavó con éter dietílico, se trituró con éter dietílico y el sólido se recogió por filtración dando el compuesto del título como un sólido blanco (1,45 g). Obtenido: C,36,88; H,4,67; N,6,93. C_{8}H_{16}N_{2}O.2CF_{3}CO_{2}H requiere C,37,51; H,4,72; N,7,29%.

Claims (10)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
10
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
X es O, NH o NR^{1};
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) alquilo C_{1}-C_{4}, arilo o arilalquilo C_{1}-C_{4}; en el que el grupo alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con flúor y el grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} o el grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} alquilo C_{1}-C_{4} está opcionalmente sustituido en el anillo cicloalquilo con hasta dos sustituyentes seleccionados cada uno de ellos de entre los halógenos independientemente, alcoxi C_{1}-C_{4} o haloalcoxi C_{1}-C_{4}; y arilo significa fenilo opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o haloalcoxi C_{1}-C_{4};
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes halógeno, indolilo o tienilo;
R^{3} es NH_{2}, -NR^{4}SO_{2} alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{4}SO_{2} arilo, -NR^{4}CO alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{4}CO arilo o un grupo de fórmula:
11
en la que W es O, NR^{5}, CH(OH), CHCO_{2}H, CHN(R^{4})_{2}, CHF, CF_{2}, C = O ó CH_{2} y arilo es lo definido anteriormente;
R^{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{6}, cicloalcanoilo 
\hbox{C _{4} -C _{8} }
, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) alcanoilo C_{2}-C_{6}, aril CO-, alquilo (C_{1}-C_{6}) SO_{2}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) SO_{2}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{6}) SO_{2}-, arilo SO_{2}-, o (R^{6})_{2}NSO_{2}-, en el que R^{6} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}, o los dos grupos se pueden unir, para formar con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino o piperazinilo y arilo es lo anteriormente definido.
m es O, 1 ó 2 con la condición de que m no es O cuando W es NR^{5}, C=O, u O; y n es un número entero de 1 a 4.
2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en el que R^{1} es ciclopropilmetilo o bencilo.
3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en el que R^{2} es 3,4-diclorofenilo.
4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 2.
5. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} es morfolino, 4-metilsulfonilpiperazinil o 4-hidroxipiperidino.
6. El compuesto 5-(3,4-diclorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-5-[3-(4-hidroxipiperidino)-azetidiniletil-3- azapiperidin-2-ona de acuerdo con la reivindicación 1.
7. Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula (I), tal como se ha definido en la reivindicación 1, por aminación reductiva de un compuesto de fórmula:
12
en la que R^{1}, R^{2} y X son como se han definido previamente para un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula:
13
o una sal de adición de ácido del mismo, en la que R^{3} es como se ha definido previamente para un compuesto de fórmula (I), en presencia de un agente reductor y opcionalmente en presencia de un ácido.
8. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I), como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I), como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, tales como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino; trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión, demencia o psicosis; trastornos gastrointestinales, tales como la enfermedad funcional del intestino, el síndrome del colon irritable, el reflujo gastroesofágico, la incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn; trastornos del tracto urogenital, tales como incontinencia o cistitis; trastornos pulmonares, como la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; alergias, tales como eczema, dermatitis de contacto o rinitis; trastornos de hipersensibilidad, tal como el producido frente a la hiedra venenosa; neuropatías periféricas, tales como la neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, quemaduras, neuralgia herpética o neuralgia post-herpética; tos o dolor agudo o crónico.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades definidas en la reivindicación 9.
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