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EP3570730A1 - Procédé et dispositif de mesure de la fluorescence émise à la surface du tissu biologique - Google Patents

Procédé et dispositif de mesure de la fluorescence émise à la surface du tissu biologique

Info

Publication number
EP3570730A1
EP3570730A1 EP18702768.5A EP18702768A EP3570730A1 EP 3570730 A1 EP3570730 A1 EP 3570730A1 EP 18702768 A EP18702768 A EP 18702768A EP 3570730 A1 EP3570730 A1 EP 3570730A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
biological tissue
sensor
probe
point
fluorescence
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP18702768.5A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Philippe Rizo
Marieke RICHARD
Anthony DAURES
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fluoptics SAS
Original Assignee
Fluoptics SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fluoptics SAS filed Critical Fluoptics SAS
Publication of EP3570730A1 publication Critical patent/EP3570730A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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    • G—PHYSICS
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    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
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    • H04N23/45—Cameras or camera modules comprising electronic image sensors; Control thereof for generating image signals from two or more image sensors being of different type or operating in different modes, e.g. with a CMOS sensor for moving images in combination with a charge-coupled device [CCD] for still images
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    • H04N23/00—Cameras or camera modules comprising electronic image sensors; Control thereof
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    • H04N23/67—Focus control based on electronic image sensor signals
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    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N23/00—Cameras or camera modules comprising electronic image sensors; Control thereof
    • H04N23/70—Circuitry for compensating brightness variation in the scene
    • H04N23/74—Circuitry for compensating brightness variation in the scene by influencing the scene brightness using illuminating means

Definitions

  • the invention relates to the field of medical imaging. More particularly, the invention relates to a method and a device for measuring fluorescence in a biological tissue.
  • a medical imaging system based on the fluorescence of a marker is described for example in the document FR2989876A2. Systems of this type can be further improved in order, in particular, to progress in:
  • the method according to the invention further comprises one or the other of the features of claims 2 to 6 considered individually or in combination with one or more others.
  • the first optical system comprises a first sensor (which will also be referred to herein as a "fluorescence sensor”) for detecting a fluorescent light emitted on the surface of the biological tissue.
  • the second optical system includes a second sensor (also referred to herein as an "optical sensor”) for detecting light in the visible.
  • a distance is determined between at least one point of the surface area of the biological tissue and a fixed point in the reference of the probe.
  • the distance thus determined is used to focus (using motorized means adapted to move optical elements such as lenses) of the first optical system, on this point of the surface area of the biological tissue.
  • focus using motorized means adapted to move optical elements such as lenses
  • the first optical system it is necessary to know the distance between this point and the first sensor.
  • this first sensor has a fixed and determined position in the probe, it is sufficient, in order to focus the first optical system, to know any distance between this point of the zone on the surface of the biological tissue and a point whose position is precisely known in the reference of the probe.
  • the invention can also obtain a quantitative measurement of fluorescence, stable and independent of the distance and orientation of the probe relative to the biological tissue.
  • the knowledge of the distance between the fluorescence-emitting zone and the probe makes it possible to determine, from the quantity of light detected by the fluorescence sensor, and that emitted by the light source linked to the sensor, that issued at the level of the biological tissue.
  • a practitioner has the elements to correctly interpret images and make relevant decisions in real time.
  • the image collected in the visible is essentially necessary to give information on the context, the topology of the area observed, etc. While the fluorescence image gives the essential information.
  • An optical sensor of relatively small size may be sufficient to collect light in the visible, which allows to keep a probe having dimensions small enough to be easily manipulated.
  • the invention is a device for measuring the fluorescence on an area on the surface of a biological tissue, according to claim 7.
  • This device also comprises one or other of the features of claims 8 to 18, each in isolation or in combination with one or more others.
  • Figure 1 is a diagram showing an exemplary embodiment of a probe of a device according to the invention.
  • Figure 2 is another diagram, according to a plane passing through the optical axes of the optical systems of the probe illustrated in Figure 1;
  • FIG. 3 shows schematically an exemplary embodiment of a device according to the invention incorporating a probe such as that illustrated in Figures 1 and 2;
  • FIG. 4 shows schematically different steps of a method according to the invention;
  • FIGS. 5 and 6 show fluorescence images obtained from the probe of the device illustrated in FIGS. 1 and 2;
  • FIG. 7 is a diagram illustrating the variation, as a function of the observation distance, of the ratio of the fluorescence intensity calculated from measurements made with a device such as that illustrated in FIG. than the variation, as a function of the observation distance, of a ratio of the square of observation distances.
  • the device according to the invention comprises a probe 1, itself comprising a housing 2 in which are housed a light source 3 adapted to emitting excitation radiation, a lighting source 4, two marking sources 5, 6, and a first 7 and a second 8 optical systems (see Figures 1 and 2).
  • the device according to the invention also comprises display means 50 and calculations 60.
  • the display means 50 make it possible to simultaneously display images in the visible I and F fluorescence, an area of a biological tissue to observe 9.
  • the excitation light source 3 is fixed in the reference of the probe. It is intended to excite at least one fluorescent marker located in the area of biological tissue to be observed illuminated by the illumination source 4.
  • the wavelength of the radiation of the excitation source 3 is essentially or at least roughly between 630 and 820 nanometers.
  • the fluorescent marker is for example indocyanine green, or ICG (acronym meaning IndoCyanine Green).
  • the spectral band of excitation of this marker is essentially or approximately between 750 and 820 nanometers and its spectral band of fluorescence is essentially or approximately between 800 and 870 nanometers.
  • the first optical system 7 comprises various optical components (focusing lenses, filters, etc.) organized along a first optical axis A and a fluorescence image sensor 10 (also called “fluorescence sensor” or “first sensor In this document), itself including a matrix photodetector.
  • This photo-detector is sensitive in the infrared.
  • the surface of this photo-detector is the bigger possible. For example, its diagonal dimension is greater than one inch.
  • the larger the surface of the photodetector the more photodetector can capture photons, and therefore the better the sensitivity of the fluorescence sensor 10.
  • the dimensions of the photodetector must be limited. to keep a probe 1 easy to handle (for example, a probe 1 having a front diameter of less than or equal to 80mm is a good compromise).
  • the second optical system 8 also comprises various optical components (focusing lenses, etc.) organized along a second optical axis B and an image sensor 11 in the visible spectrum, itself comprising a matrix photodetector.
  • This sensor 11 also called “optical sensor” or “second sensor” in this document
  • This photo-detector is chosen to have the smallest possible surface, while maintaining a good image quality with visible light available. For example, its diagonal dimension is less than one third of an inch and is preferably less than half an inch.
  • first A and second B optical axes intersect. They are then in the same plane P of space.
  • the optical sensor 11 makes it possible to produce a color image of the area of biological tissue to be observed 9 (but it is also possible to use an optical sensor 11 making it possible to produce an image in the spectrum of light visible, in black and white, or grayscale, from area 9).
  • the two marking sources 5, 6 are, for example, laser sources that emit for example with a wavelength in the green, essentially between 520 and 532 nanometers.
  • the wavelength of these marking sources 5, 6 is visible by the optical sensor 11, but not by the fluorescence sensor 10. Otherwise said, advantageously, the marking light sources 5, 6 do not excite the fluorescence detected by the fluorescence sensor 10.
  • the two sources of marking 5, 6 each illuminate a plane P or P 'of the space (in fact, it is rather a sector located in a plane P or P', but later on use the term "plan” for the sake of simplification).
  • the plane P projected by one of the 6 marking sources 5, 6 corresponds to the plane P of the space in which are located the first A and second B optical axes.
  • the plane P 'projected by the other marking source 5 then corresponds to a plane perpendicular to the plane of the space in which the first A and the second B optical axes are located, and it also comprises the first optical axis A.
  • the intersection of the two planes P, P 'projected by the two marking sources thus corresponds to the first optical axis A.
  • the intersection of these two planes P, P' projects at a point O, on the area of biological tissue to be observed 9.
  • This point O is placed on the optical axis of the first optical system A. It is fixed for the fluorescence sensor 10, regardless of the orientation and the position of the probe 1 with respect to this zone 9. On the other hand, the point O can be mobile for the optical sensor 11 if the probe is moved.
  • the projection on the biological zone to be observed 9 of the second optical axis B corresponds to a fixed point M for the optical sensor 11 and its position on the image I made using the optical sensor
  • the position of the point O seen by the optical sensor 11, with respect to the position of the point M seen by the optical sensor 11, corresponds to a distance e.
  • This distance e variable as a function of the distance between the point O and a fixed point in the reference of the probe, makes it possible to determine the distance between the optical sensor 11 and the surface on which this mobile point O projects.
  • the determination, by the computing means 60, of this distance e also makes it possible to know the distance between the fluorescence sensor 10 and the point O on the surface of the area of biological tissue to be observed 9.
  • an excitation light source is provided whose intensity is controlled as a function of the distance between at least one point of the surface area of the biological tissue and the fixed point in the reference of the probe.
  • the area of biological tissue to be observed 9 is illuminated with the excitation light source 3, the illumination source 4 and the two marking sources 5, 6 (Step 100);
  • Step 200 the position O, in the field detected by the optical sensor, of the cross formed by the intersection of the two planes P, P 'projected by the marking sources 5, 6 is determined in real time by means of a image processing algorithm (Step 200); - this position of the cross is used for, in real time:
  • Step 300 calculating the distance between a fixed point in the reference of the probe 1 and the surface of the biological tissue zone to be observed 9 (Step 300).
  • Step 400 o focusing the first optical system 7 on the surface of the biological tissue area to be observed 9 (Step 400);
  • the intensity of the fluorescence signal is calculated as a function of the distance calculated previously, between a fixed point in the reference of the probe 1 and the surface of the biological tissue zone to be observed 9 (Step 500).
  • the determination, in the image I captured by the optical sensor 11, of the position of the cross is achieved, for example, by adaptive thresholding of the colorimetric components.
  • the calculation of the distance between the fixed point in the reference of the probe 1 and the surface of the biological tissue zone to be observed 9 is carried out according to a conventional telemetry method or by means of a prior calibration of the probe 1 giving the distance between a fixed point in the reference of the probe (this point being located on the porthole of the probe 1 for example) and the surface of the biological tissue zone to be observed 9, as a function of the movement of the cross in the image I captured by the optical sensor 11.
  • the distance between the fluorescence sensor 10 and the surface of the biological tissue area to be observed 9 can be determined by other methods that do not rely on an image analysis method.
  • the flight time method disclosed in document FR3036195A1, incorporated by reference, may be used.
  • the principle of determining the intensity of the fluorescence signal as a function of the distance between the fluorescence sensor 10 and the surface of the biological tissue area to be observed 9 is as follows.
  • the fluorescence signal received by the fluorescence sensor 10 depends directly on the excitation irradiance received by the biological tissue to be observed 9 (it also depends on the exposure time considered constant initially). However, for a constant excitation power, when the excitation light source 3 is on the probe 1, this irradiance varies with the distance between the biological tissue to be observed 9 and this source Thus, knowing in real time this distance it is possible to normalize the value of the intensity of the fluorescence measured with respect to this distance.
  • the irradiance received on an area of biological tissue to be observed 9 varies inversely proportional to the square of the distance that separates it from the excitation light source 3.
  • the intensity of the fluorescence signal emitted by this area is proportional to the amount of excitation light reaching that area per unit of time.
  • the intensity of the detected fluorescence signal also varies inversely proportional to the square of the distance d between the emitting zone and the fluorescence 12 of the excitation light source 3:
  • A is a coefficient which takes into account the excitation power of the excitation light source 3, the absorption and emission power of the biological tissue to be observed, the sensitivity of the fluorescence sensor 10 in the length range of the fluorescent emission and the concentration of fluorescent marker (fluorophore) in the area of the biological tissue to be observed.
  • step c displaying an image for which the intensity of the fluorescence corresponding to each pixel has been corrected in step c).
  • the image F is obtained from a plane surface.
  • FIG. 1a represents an image of a scene comprising emitters 13 of a fluorescence signal (this image, which is chosen for its simplicity of obtaining the corresponding scene, does not correspond to a zone of biological tissue, but the The process explained here is in all respects analogous to what it would be to exploit an image of biological tissue.
  • This image is made from the fluorescence signal detected by the fluorescence sensor 10, placing the probe 1 at a distance of 115mm from the emitters 13 of the florescence signal.
  • the image Ib represents the same scene, by placing the probe 1 at a distance of 190mm from the emitters 13 of the florescence signal.
  • the image also represents the same scene, placing the probe 1 at a distance of 262mm emitters 13 of the florescence signal.
  • FIG. 7 shows that the curve follows the same trend as the curve in
  • the image Id of FIG. 6 corresponds to the fluorescence signal emitters 13 observed with the probe 1 at an observation distance of 115 mm.
  • the image If of FIG. 6 corresponds to the same fluorescence signal emitters 13 observed with the probe 1 at an observation distance di equal to 163 mm.
  • the image of the figure corresponds to the image Id, realized with a distance of observation of
  • this method makes it possible to modulate, on display, the intensity of the detected fluorescence signal as a function of the distance determined between at least the point of the surface area of a biological tissue and the probe 1.
  • the device according to the invention may comprise two sources of laser marking which make it possible to form a cross-sight. It is then possible to detect the fluorescence signal in the center of this cross to obtain a quantitative value of this signal: Fluorescence signal re pt ref) to a reference distance d ref and a reference exposure time t re f. [045] Thus, from a value of the fluorescence signal detected under particular conditions of use (at a distance d t and during an exposure time it is possible to calculate the value of the intensity of the signal of fluorescence Fluorescence signal (d e ⁇ , which would have been in a reference condition ⁇ dt t re ):

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Abstract

L'invention concerne un procédé et un dispositif de mesure de la fluorescence sur une zone en surface d'un tissu biologique, à l'aide d'une sonde. On projette, sur une zone de la surface du tissu biologique, une marque lumineuse détectable par un deuxième capteur (11). La position de l'image de cette marque sur le deuxième capteur (11) est utilisée pour localiser et repérer la fluorescence détectée par un premier capteur (10), sur une image de la zone de tissu biologique réalisée dans le visible. On détermine aussi, à l'aide du deuxième capteur (11) la distance entre la zone en surface du tissu biologique et un point fixe dans le repère de la sonde. La distance ainsi déterminée est utilisée pour calculer la distance entre le tissu biologique et le capteur de fluorescence (10), et faire la mise au point de ce capteur de fluorescence (10) sur la zone en surface du tissu biologique.

Description

Procédé et dispositif de mesure de la fluorescence émise à la surface du tissu biologique
[001] L'invention concerne le domaine de l'imagerie médicale. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé et un dispositif de mesure de la fluorescence dans un tissu biologique.
[002] Un système d'imagerie médicale basée sur la fluorescence d'un marqueur est décrit par exemple dans le document FR2989876A2. Les systèmes de ce type peuvent être encore améliorés afin, notamment, de pouvoir progresser dans :
[003] - l'évaluation des perfusions dans des tissus biologiques et le repérage des zones en danger d'ischémie ;
[004] - la détection de nodules cancéreux ciblés par un marqueur moléculaire fluorescent et la réalisation de leur exérèse ; et
[005] - la détection et la localisation par un repérage anatomique des parathyroïdes enfouies près de tissus thyroïdiens.
[006] De tels progrès nécessitent de détecter un marqueur fluorescent en très faible concentration dans des tissus biologiques. Il faut donc un capteur de fluorescence de taille suffisante. Mais, par ailleurs, il faut pouvoir localiser le marqueur, sa distribution et sa concentration dans le champ correspondant à la zone de tissus biologique observé. Il est donc nécessaire d'acquérir simultanément une image de cette zone en fluorescence et une image dans le visible, en couleur ou en noir et blanc, de cette zone. En outre, on souhaite avoir la possibilité de manipuler aisément une sonde unique permettant d'acquérir simultanément ces deux images.
[007] A cette fin, il est proposé, selon l'invention, un procédé de mesure de la fluorescence sur une zone en surface d'un tissu biologique, conforme à la revendication 1.
[008] Le procédé selon l'invention comporte en outre l'une ou l'autre des caractéristiques des revendications 2 à 6 considérées chacune isolément ou en combinaison d'une ou plusieurs autres.
[009] Le premier système optique comprend un premier capteur (qui sera aussi désigné dans ce document par « capteur de fluorescence ») pour détecter une lumière de fluorescence émise à la surface du tissu biologique. Le deuxième système optique comprend un deuxième capteur (qui sera aussi désigné dans ce document par « capteur optique ») pour détecter une lumière dans le visible.
[010] Selon ce procédé, on détermine une distance entre au moins un point de la zone en surface du tissu biologique et un point fixe dans le repère de la sonde. La distance ainsi déterminée est utilisée pour faire la mise au point (à l'aide de moyens motorisés adaptés pour déplacer des éléments optiques tels que des lentilles) du premier système optique, sur ce point de la zone en surface du tissu biologique. En effet, pour faire la mise au point du premier système optique sur un point de la zone en surface du tissu biologique, il faut connaître la distance entre ce point et le premier capteur. Mais, ce premier capteur ayant une position fixe et déterminée dans la sonde, il suffit, pour faire la mise au point du premier système optique, de connaître n'importe quelle distance entre ce point de la zone en surface du tissu biologique et un point dont la position est précisément connue dans le repère de la sonde. Dans ce document, nous utiliserons donc l'expression « distance entre un point de la zone en surface du tissu biologique et un point fixe dans le repère de la sonde » ou « distance d'observation », pour désigner une distance entre le tissu biologique observé et un point de la sonde dont la position est connue, le point de la sonde considéré pouvant alors être choisi en fonction des commodités de calculs, d'étalonnage, etc.
[011] Ainsi, grâce à l'invention, on peut obtenir une image précise et nette de la fluorescence sur le premier capteur, même si la fluorescence émise sur la zone en surface du tissu biologique à observer est très faible, et éventuellement insuffisante pour réaliser une mise au point du premier système optique, par autofocus en analyse d'images par exemple.
[012] Grâce à l'invention, on peut également obtenir une mesure quantitative de la fluorescence, stable et indépendante de la distance et de l'orientation de la sonde par rapport au tissu biologique. En effet, la connaissance de la distance entre la zone émettrice de la fluorescence et la sonde, permet de déterminer, à partir de la quantité de lumière détectée par le capteur de fluorescence, et celle émise par la source de lumière liée au capteur, celle émise au niveau du tissu biologique. Ainsi, un praticien dispose des éléments pour bien interpréter les images et prendre des décisions pertinentes en temps réel.
[013] En outre, le fait de disposer de moyens pour faire la mise au point des systèmes optiques sur une grande plage de distances permet de déplacer la sonde et de ne pas être contraint de placer la sonde à une distance fixe de la zone à observer. Ceci rend la manipulation et l'utilisation de la sonde plus aisées.
[014] Grâce à l'invention, il est également possible de privilégier la détection du signal de fluorescence en optimisant les dimensions du capteur de fluorescence (que l'on souhaite les plus grandes possibles tout en conservant une sonde manipulable).
L'image recueillie dans le visible est essentiellement nécessaire pour donner une information sur le contexte, sur la topologie de la zone observée, etc. Alors que l'image en fluorescence donne les informations essentielles. Un capteur optique de relativement petite dimension peut être suffisant pour recueillir la lumière dans le visible, ce qui permet de conserver une sonde ayant des dimensions suffisamment petites pour pouvoir être aisément manipulée.
[015] De plus, il devient possible, grâce à l'invention, de faire évoluer la caméra infra-rouge (système optique comprenant le capteur de fluorescence), en remplaçant cette caméra ou ce capteur de fluorescence au fur et à mesure que des capteurs de ce type plus performants deviennent disponibles sur le marché, et ceci sans remettre en cause l'architecture de la sonde. En effet, les capteurs de fluorescence évoluent très rapidement et on veut pouvoir tirer le meilleur parti des nouvelles technologies.
[016] Selon un autre aspect, l'invention est un dispositif de mesure de la fluorescence sur une zone à la surface d'un tissu biologique, conforme à la revendication 7. Ce dispositif comporte en outre l'une ou l'autre des caractéristiques des revendications 8 à 18 considérées chacune isolément ou en combinaison d'une ou plusieurs autres.
[001] D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui suit ainsi que sur les dessins annexés. Sur ces dessins :
[002] - La figure 1 est un schéma représentant un exemple de mode de réalisation d'une sonde d'un dispositif conforme à l'invention ;
[003] - La figure 2 est un autre schéma, selon un plan passant par les axes optiques des systèmes optiques de la sonde illustrée par la figure 1 ;
[004] - la figure 3 représente schématiquement un exemple de mode de réalisation d'un dispositif selon l'invention intégrant une sonde telle que celle illustrée sur les figures 1 et 2 ; [005] - La figure 4 représente schématiquement différentes étapes d'un procédé conforme à l'invention ;
[006] - les figures 5 et 6 montrent des images de fluorescence obtenues à partir de la sonde du dispositif illustré par les figures 1 et 2 ; et
[007] - la figure 7 est un diagramme illustrant la variation, en fonction de la distance d'observation, du rapport de l'intensité de fluorescence calculé à partir des mesures effectuées avec un dispositif tel que celui illustré par la figure 3, ainsi que la variation, en fonction de la distance d'observation, d'un rapport du carré de distances d'observation.
[008] Sur les figures, les mêmes références désignent des éléments identiques ou similaires.
[009] Selon un exemple de mode de réalisation du dispositif selon l'invention, illustré par les figures 1 à 3, celui-ci comporte une sonde 1, comportant elle-même un boîtier 2 dans lequel sont logés une source lumineuse 3 apte à émettre un rayonnement d'excitation, une source d'éclairage 4, deux sources de marquage 5, 6, ainsi qu'un premier 7 et un deuxième 8 systèmes optiques (voir figures 1 et 2). Le dispositif selon l'invention comporte également des moyens d'affichage 50 et de calculs 60. Les moyens d'affichages 50 permettent d'afficher simultanément des images dans le visible I et de fluorescence F, d'une zone d'un tissu biologique à observer 9.
[010] La source lumineuse d'excitation 3 est fixe dans le repère de la sonde. Elle est destinée à exciter au moins un marqueur fluorescent situé dans la zone de tissu biologique à observer 9 éclairée par la source d'éclairage 4. Par exemple, la longueur d'onde du rayonnement de la source d'excitation 3 est essentiellement ou à peu près comprise entre 630 et 820 nanomètres. Le marqueur fluorescent est par exemple du vert d'indocyanine, ou ICG (acronyme anglais signifiant IndoCyanine Green). La bande spectrale d'excitation de ce marqueur est essentiellement ou à peu près comprise entre 750 et 820 nanomètres et sa bande spectrale de fluorescence est essentiellement ou à peu près comprise entre 800 et 870 nanomètres.
[011] Le premier système optique 7 comporte divers composants optiques (lentilles de focalisation, filtres, etc.) organisés selon un premier axe optique A et un capteur d'image de fluorescence 10 (dit aussi « capteur de fluorescence » ou « premier capteur » dans ce document), comprenant lui-même un photo-détecteur matriciel. Ce photo-détecteur est sensible dans l'infrarouge. La surface de ce photo-détecteur est la plus grande possible. Par exemple, sa dimension en diagonale est supérieure à un pouce. D'une manière générale, plus la surface du photo-détecteur est grande, plus le photo-détecteur peut capter de photons, et donc meilleure sera la sensibilité du capteur de fluorescence 10. Par contre, les dimensions du photo-détecteur doivent être limitées pour conserver une sonde 1 aisée à manipuler (par exemple, une sonde 1 ayant un diamètre de face avant inférieur ou égal à 80mm est un bon compromis).
[012] Le deuxième système optique 8 comporte également divers composants optiques (lentilles de focalisation, etc.) organisés selon un deuxième axe optique B et un capteur d'images 11 dans le spectre visible, comprenant lui-même un photo- détecteur matriciel. Ce capteur 11 (dit aussi « capteur optique » ou « deuxième capteur » dans ce document) est par exemple de type CCD (acronyme anglais de « Charge Coupled Device », soit « dispositif à transfert de charges ») ou de type CMOS (acronyme anglais de « Complementary Metal-Oxide Semiconductor », soit « semiconducteur à oxyde de métal complémentaire »). Ce photo-détecteur est choisi pour avoir une surface la plus petite possible, tout en conservant une bonne qualité d'image avec la lumière visible disponible. Par exemple, sa dimension en diagonale est inférieure à un tiers de pouce et est préférentiellement inférieure à un demi-pouce.
[013] Afin de simplifier les calculs des distances mentionnés ci-dessous, il est préférable que les premier A et deuxième B axes optiques se croisent. Ils se trouvent alors dans un même plan P de l'espace.
[014] Avantageusement, le capteur optique 11 permet de réaliser une image en couleur de la zone de tissu biologique à observer 9 (mais il est également possible d'utiliser un capteur optique 11 permettant de réaliser une image, dans le spectre de la lumière visible, en noir et blanc, ou en niveaux de gris, de la zone 9).
[015] Alternativement, on pourrait avoir deux capteurs 10, 11 ayant un même axe optique (avec un renvoi d'angle ou avec un seul capteur et un filtre de Bayer modifié, ainsi qu'un télémètre placé sur la sonde 1 et basé sur un calcul du temps de vol ou une triangulation). Mais dans ce cas, on augmente ainsi le tirage optique, or on souhaite travailler avec une ouverture optique la plus large possible.
[016] Les deux sources de marquage 5, 6 sont par exemple des sources laser qui émettent par exemple avec une longueur d'onde dans le vert, essentiellement entre 520 et 532 nanomètres. Ainsi, la longueur d'onde de ces sources de marquage 5, 6 est visible par le capteur optique 11, mais pas par le capteur de fluorescence 10. Autrement dit, avantageusement, les sources lumineuses de marquage 5, 6 n'excitent pas la fluorescence détectée par le capteur de fluorescence 10.
[017] Les deux sources de marquage 5, 6 éclairent chacune un plan P ou P' de l'espace (en fait, il s'agit plutôt d'un secteur situé dans un plan P ou P', mais par la suite on utilisera le terme « plan » par souci de simplification). Le plan P projeté par l'une 6 des sources de marquage 5, 6 correspond au plan P de l'espace dans lequel se trouvent les premier A et deuxième B axes optiques. Le plan P' projeté par l'autre source de marquage 5 correspond alors un plan perpendiculaire au plan de l'espace dans lequel se trouvent les premier A et deuxième B axes optiques, et il comporte également le premier axe optique A. L'intersection des deux plans P, P' projetés par les deux sources de marquage correspond donc au premier axe optique A. L'intersection de ces deux plans P, P' se projette en un point O, sur la zone de tissu biologique à observer 9. Ce point O est placé sur l'axe optique du premier système optique A. Il est fixe pour le capteur de fluorescence 10, quelles que soient l'orientation et la position de la sonde 1 par rapport à cette zone 9. Par contre, le point O peut être mobile pour le capteur optique 11 si la sonde est déplacée. La projection sur la zone de biologique à observer 9 du deuxième axe optique B correspond à un point fixe M pour le capteur optique 11 et sa position sur l'image I réalisée à l'aide du capteur optique
I lest donc connue par construction. La position du point O vue par le capteur optique 11, par rapport à la position du point M vue par le capteur optique 11 , correspond à une distance e. Cette distance e, variable en fonction de la distance entre le point O et un point fixe dans le repère de la sonde, permet de déterminer la distance entre le capteur optique 11 et la surface sur laquelle se projette ce point mobile O. Les capteurs optique
I I et de fluorescence 10 étant fixes l'un par rapport à l'autre, la détermination, par les moyens de calcul 60, de cette distance e permet également de connaître la distance entre le capteur de fluorescence 10 et le point O sur la surface de la zone de tissu biologique à observer 9.
[018] La connaissance de la distance entre le capteur de fluorescence 10 et la surface de la zone de tissu biologique à observer 9 permet :
[019] - de calculer la quantité de lumière d'excitation reçue par le tissu biologique à observer 9,
[020] - de régler la focalisation du premier système optique 7 sur la surface de la zone de tissu biologique à observer 9, et [021] - de sécuriser l'utilisation de la sonde 1, en coupant automatiquement l'émission de la source d'excitation 3, si l'opérateur travaille à une distance trop courte de la surface de la zone de tissu biologique à observer 9 et qu'il y un risque d'échauffement trop important de ce tissu ; on fournit donc une source lumineuse d'excitation dont on contrôle l'intensité en fonction de la distance entre au moins un point de la zone en surface du tissu biologique et le point fixe dans le repère de la sonde.
[022] En outre, sur l'image I formée à partir du capteur optique 11, apparaît la position du point O (intersection des plans P et P' projetés sur la surface et visible par le capteur optique 11) correspondant à la projection du premier axe optique A sur la zone de tissu biologique à observer 9. L'indication de la position du point O permet de pointer sur cette image I le point central de l'image F formée à partir du capteur de fluorescence 10 (voir figure 3). La marque lumineuse au niveau du point O apparaissant dans l'image obtenue à partir du capteur optique 11, elle permet de localiser et repérer la fluorescence détectée par le capteur de fluorescence, sur une image de la zone de tissu biologique réalisée dans le visible. Ceci est particulièrement avantageux, dans une configuration dans laquelle les deux capteurs sont placés l'un à côté de l'autre dans le boîtier 2 et captent chacun une image I ou F correspondant à des champs différents, observés sous des angles différents. Les images I, F réalisées chacune respectivement par les capteurs optiques 11 et de fluorescence 10 sont affichées l'une à côté de l'autre, mais un praticien peut aisément repérer à l'aide du point O sur l'image I formée à partir du capteur optique 11, la position et l'orientation de la surface fluorescente 12 qu'il peut observer sur l'image F formée à partir du capteur de fluorescence 10.
[023] Un exemple de mode mise en œuvre du dispositif décrit ci-dessus est présenté en relation avec la figure 4. Ce mode de mise en œuvre comporte par exemple les principales étapes suivantes :
- on éclaire la zone de tissu biologique à observer 9, avec la source lumineuse d'excitation 3, la source d'éclairage 4 et les deux sources de marquage 5, 6 (Etape 100) ;
- la position O, dans le champ détecté par le capteur optique, de la croix formée par l'intersection des deux plans P, P' projetés par les sources de marquage 5, 6 est déterminée en temps réel à l'aide d'un algorithme de traitement d'image (Etape 200); - cette position de la croix est utilisée pour, en temps réel :
o calculer la distance entre un point fixe dans le repère de la sonde 1 et la surface de la zone de tissu biologique à observer 9 (Etape 300),
o vérifier que cette distance est suffisante pour garantir que la source lumineuse d'excitation 3 ne crée pas un échauffement présentant un risque pour le tissu biologique à observer 9, et
o effectuer la mise au point du premier système optique 7 sur la surface de la zone de tissu biologique à observer 9 (Etape 400) ;
- on calcule l'intensité du signal de fluorescence en fonction de la distance calculée précédemment, entre un point fixe dans le repère de la sonde 1 et la surface de la zone de tissu biologique à observer 9 (Etape 500).
[024] La détermination, dans l'image I captée par le capteur optique 11, de la position de la croix (c'est-à-dire du point O) est réalisée, par exemple, par seuillage adaptatif des composantes colorimétriques. Le calcul de la distance entre le point fixe dans le repère de la sonde 1 et la surface de la zone de tissu biologique à observer 9 est réalisé selon une méthode de télémétrie classique ou à l'aide d'un étalonnage préalable de la sonde 1 donnant la distance entre un point fixe dans le repère de la sonde (ce point étant situé sur le hublot de la sonde 1 par exemple) et la surface de la zone de tissu biologique à observer 9, en fonction du déplacement de la croix dans l'image I captée par le capteur optique 11.
[025] Alternativement, la distance entre le capteur de fluorescence 10 et la surface de la zone de tissu biologique à observer 9 peut être déterminée par d'autres méthodes qui ne reposent pas sur un procédé d'analyse d'image. Par exemple, on peut utiliser la méthode du temps de vol exposée dans le document FR3036195A1, incorporé par référence.
[026] Le principe de la détermination de l'intensité du signal de fluorescence en fonction de la distance entre le capteur de fluorescence 10 et la surface de la zone de tissu biologique à observer 9 est le suivant. Le signal de fluorescence reçu par le capteur de fluorescence 10 dépend directement de l'irradiance d'excitation reçue par le tissu biologique à observer 9 (il dépend aussi du temps d'exposition que l'on considère constant dans un premier temps). Or, pour une puissance d'excitation constante, lorsque la source lumineuse d'excitation 3 est sur la sonde 1, cette irradiance varie avec la distance entre le tissu biologique à observer 9 et cette source lumineuse d'excitation 3. Donc, en connaissant en temps réel cette distance il est possible de normaliser la valeur de l'intensité de la fluorescence mesurée par rapport à cette distance.
[027] En effet, l'irradiance reçue sur une zone de tissu biologique à observer 9 varie de manière inversement proportionnelle au carré de la distance qui la sépare de la source lumineuse d'excitation 3. Or, l'intensité du signal de fiuorescence émis par cette zone est proportionnelle à la quantité de lumière d'excitation atteignant cette zone par unité de temps. Donc, l'intensité du signal de fiuorescence détecté varie aussi de manière inversement proportionnelle au carré de la distance d qui sépare la zone émettrice de la fluorescence 12 de la source lumineuse d'excitation 3 :
i
Fluorescence signal (d) = A.—
où A est un coefficient qui prend en compte la puissance d'excitation de la source lumineuse d'excitation 3, le pouvoir d'absorption et d'émission du tissu biologique à observer, la sensibilité du capteur de fiuorescence 10 dans la gamme de longueur d'onde de l'émission fluorescente et la concentration de marqueur fluorescent (fluorophore) en superficie du tissu biologique à observer.
[028] On notera, que dans la sonde 1 , la source lumineuse d'excitation 3 et le capteur de fiuorescence 10 sont fixes les uns par rapport aux autres. Donc, le rapport des intensités des signaux de fluorescence mesurés respectivement à deux distances d1 et d2 , ne dépend que de ces distances :
Fluorescence signal ((¾ _ d2 2
Fluorescence signal (d2) di 2
[029] Pour que le praticien puisse observer une image pour laquelle l'intensité du signal de fiuorescence ne dépend pas de la distance à laquelle il place la sonde 1 par rapport à la zone de tissu biologique 9 qu'il souhaite observer, on corrige, en temps réel, l'image F de fiuorescence affichée, en fonction de cette distance, en suivant la démarche présentée ci-dessous :
a) une image est réalisée avec le signal de fiuorescence détecté, grâce au capteur de fiuorescence 10, et l'intensité du signal de fluorescence est déterminée pour chaque pixel de cette image ; b) la valeur de la distance entre la source d'excitation 3 et la zone de tissu biologique à observer 9 est mesurée à l'aide du capteur optique 11, comme indiqué ci-dessus, c) on corrige l'intensité déterminée à l'étape a), pour chaque pixel, en utilisant une distance dref arbitraire de X cm, et
d) on affiche une image pour laquelle l'intensité de la fluorescence correspondant à chaque pixel a été corrigée à l'étape c). Pour le calcul, on fait l'hypothèse que l'image F est obtenue à partir d'une surface plane. Expérimentalement, l'erreur introduite par cette hypothèse est négligeable.
[030] Par exemple, les images la, Ib et le de la figure 5 n'ont pas été corrigées. La figure la représente une image d'une scène comportant des émetteurs 13 d'un signal de fluorescence (cette image, qui est choisie pour sa simplicité d'obtention de la scène correspondante, ne correspond pas à une zone de tissu biologique, mais le procédé expliqué ici est en tout point analogue à ce qu'il serait pour exploiter une image de tissu biologique). Cette image la est réalisée à partir du signal de fluorescence détecté par le capteur de fluorescence 10, en plaçant la sonde 1 à une distance de 115mm des émetteurs 13 du signal de florescence.
[031] L'image Ib représente la même scène, en plaçant la sonde 1 à une distance de 190mm des émetteurs 13 du signal de florescence.
[032] L'image le représente également la même scène, en plaçant la sonde 1 à une distance de 262mm des émetteurs 13 du signal de florescence.
[033] On constate donc que plus on éloigne la sonde 1 de la scène comportant les émetteurs 13 du signal de florescence, moins le signal de fluorescence apparaît intense (en effet en éloignant la sonde, on éloigne également la source d'excitation 3 et, comme indiqué ci-dessus, l'intensité du signal de fluorescence détecté varie de manière inversement proportionnelle au carré de la distance d qui sépare la zone émettrice de la fluorescence de la source d'excitation 3).
[034] Le tableau ci-dessous reprend des valeurs de l'intensité de la fluorescence quantifiée en niveaux de gris, en fonction de la distance entre la sonde 1 et les émetteurs 13 du signal de florescence:
[035] Ces mesures des valeurs de l'intensité de la fluorescence sont toujours effectuées sur la même région d'intérêt. Par exemple, pour les images des figures 5 et 6, la région d'intérêt correspond au rectangle central.
[036] Par contre, si on veut afficher une image dont l'intensité de la fluorescence vue par un opérateur est indépendante de la distance entre la sonde 1 et la zone de tissu biologique à observer 9, ou distance d'observation, di, on calcule le rapport de l'intensité du signal de fluorescence pour différentes distances d'observation di sur l'intensité du signal de fluorescence pour une distance de référence dref arbitrairement choisie, par exemple égale à 163mm :
Fluorescence signal (cij)
[037] (croix) et
Fluorescence signal (dref) - - (ronds) où dref vaut 163mm.
Fluorescence signal (di) "-ref
Fluorescence signal (dref) d-^2
[038] L'erreur Fluorescence signal Çd^) est aussi calculée.
Fluorescence signal (dre^)
[039] Des résultats obtenus pour plusieurs distances d'observation di sont reportés dans le tableau ci-dessous :
[040] Les valeurs du tableau ci-dessus représentent respectivement le rapport des intensités de fluorescence et le rapport du carré des distances d'observation di, en fonction de la distance d'observation di. En reportant ces valeurs sur le graphe de la d
figure 7, on constate que la courbe en -^ - suit la même tendance que la courbe en
Fluorescence signal (di) _ , . , , . , , rv- -. En outre, 1 erreur entre ces deux rapports est suffisamment
Fluorescence signal (dre
faible, pour que l'on puisse calculer, avec un taux d'erreur acceptable (< à 10%), la valeur de l'intensité de la fluorescence à l'aide du rapport du carré des distances d'observation.
[041] L'image Id de la figure 6 correspond aux émetteurs de signal de fluorescence 13 observés avec la sonde 1 à une distance d'observation de 115mm. L'image If de la figure 6 correspond aux mêmes émetteurs de signal de fluorescence 13 observés avec la sonde 1 à une distance d'observation di égale à 163mm. L'image de la figure le correspond à l'image Id, réalisée avec une distance d'observation de
115mm, mais corrigée comme indiqué ci-dessus en prenant pour référence le signal de fluorescence obtenu à une distance de référence dref égale à 163mm.
[042] En corrigeant ainsi l'intensité de la fluorescence détectée en fonction de la distance d'observation di, il est possible d'afficher en temps réel un signal dont le niveau d'intensité est indépendant de cette distance et de l'orientation de la sonde 1.
Plus généralement, cette méthode permet de moduler, à l'affichage, l'intensité du signal de la fluorescence détectée en fonction de la distance déterminée entre au moins le point de la zone en surface d'un tissu biologique et la sonde 1.
[043] En plus de cet affichage en temps réel, il est aussi possible de donner à l'opérateur une information quantitative, en temps réel. La connaissance du niveau de fluorescence d'un tissu au cours d'une opération peut être très utile. Par exemple, cette connaissance peut permettre d'évaluer le niveau de perfusion d'un tissu biologique.
[044] Comme indiqué plus haut, le dispositif selon l'invention peut comporter deux sources de marquage laser qui permettent de former une croix de visée. Il est alors possible de détecter le signal de fluorescence au centre de cette croix pour obtenir une valeur quantitative de ce signal : Fluorescence signal drep tref), pour une distance de référence dref et un temps d'exposition de référence tref. [045] Ainsi, à partir d'une valeur du signal de fluorescence détecté dans des conditions particulières d'utilisation (à une distance dt et pendant un temps d'exposition il est possible de calculer la valeur de l'intensité du signal de fluorescence Fluorescence signal (d e^ , que l'on aurait eu dans une condition de référence {dre tre ) :
t d
Fluorescence signal (d ^ , tt re^) = . Fluorescence signal (d^ ti)
[046] Ainsi le chirurgien a une information quantitative stable, quelles que soient l'orientation de la sonde 1 et la distance qui sépare la source lumineuse d'excitation 3, de la zone du tissu biologique à observer, et indépendante du temps d'exposition.

Claims

Revendications
1. Procédé de mesure de la fluorescence sur une zone en surface d'un tissu biologique (9), dans lequel on fournit une sonde (1 ) comportant un premier système optique (7) comprenant un premier capteur (10) pour détecter une lumière de fluorescence émise à la surface du tissu biologique et un deuxième système optique
(8) comprenant un deuxième capteur (11) pour détecter une lumière dans le visible, les premier (10) et deuxième (11) capteurs étant fixes l'un par rapport à l'autre, caractérisé par le fait que l'on projette, sur la zone de la surface du tissu biologique
(9) , une marque lumineuse (M) détectable par le deuxième capteur (11), la position de l'image de cette marque lumineuse (M) sur le deuxième capteur (11) étant utilisée pour localiser et repérer la fluorescence détectée par le premier capteur
(10) , sur une image de la zone de tissu biologique réalisée dans le visible.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la marque lumineuse (M) est placée sur l'axe optique (A) du premier système optique (7).
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel la position de l'image de la marque lumineuse (M) sur le deuxième capteur (11) est utilisée pour déterminer la distance entre au moins un point (O) de la zone en surface du tissu biologique (9) et un point fixe dans le repère de la sonde (1), la distance ainsi déterminée étant utilisée pour faire la mise au point du premier système optique (7) sur le point (O) de la zone en surface du tissu biologique (9).
4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel la distance entre au moins un point (O) de la zone en surface du tissu biologique (9) et le point fixe dans le repère de la sonde, utilisée par les moyens de mise au point du premier système optique (7), est déterminée en prenant en compte le déplacement (e) de la marque optique (M) sur l'image recueillie par le deuxième capteur (11), en fonction du déplacement de la sonde (1) par rapport à la zone en surface du tissu biologique (9).
5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, dans lequel on module un signal de fluorescence détecté par le premier capteur (10) en fonction de la distance déterminée entre au moins le point de la zone en surface du tissu biologique et le point fixe dans le repère de la sonde (1).
6. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, dans lequel on fournit une source lumineuse d'excitation (3) dont on contrôle l'intensité en fonction de la distance entre au moins un point de la zone en surface du tissu biologique (9) et le point fixe dans le repère de la sonde (1).
7. Dispositif de mesure de la fluorescence sur une zone à la surface d'un tissu biologique (9), ce dispositif comprenant une sonde (1) comportant un premier système optique (7) avec un premier capteur (10) pour détecter une lumière de fluorescence émise à la surface du tissu biologique (9) et un deuxième système optique (8) avec un deuxième capteur (11) pour détecter une lumière dans le visible, les premier (10) et deuxième (11) capteurs étant fixes l'un par rapport à l'autre, caractérisé par le fait qu'il comporte au moins une source lumineuse de marquage (5 ou 6) émettant dans le visible et adaptée pour projeter, sur la zone de la surface du tissu biologique (9), une marque lumineuse détectable par le deuxième capteur (11) et pas par le premier (10).
8. Dispositif selon la revendication 7, dans lequel la source lumineuse de marquage (5 ou 6) est fixe par rapport aux premier (10) et deuxième (11) capteurs. 9. Dispositif selon l'une des revendications 7 et 8, dans lequel le premier système optique (7) a un axe optique (A) qui passe par la marque lumineuse.
10. Dispositif selon l'une des revendications 7 à 9, dans lequel les premier (7) et deuxième (8) systèmes optiques ont des axes optiques (A, B) respectifs situés dans un même plan (P).
11. Dispositif selon l'une des revendications 7 à 10, comportant deux sources lumineuses de marquage (5, 6), chacune étant constituée d'un émetteur laser et étant adaptée pour émettre un faisceau lumineux essentiellement plan, à une longueur d'onde détectable par le deuxième capteur (11) et pas par le premier capteur (10), l'un des faisceaux passant par les premier (A) et deuxième (B) axes optiques et étant essentiellement perpendiculaire à l'autre, la marque lumineuse étant formée d'une croix correspondant à l'intersection des deux faisceaux projetée sur la zone en surface du tissu biologique (9), cette croix étant centrée sur l'axe optique (A) du premier système optique (7).
12. Dispositif selon l'une des revendications 7 à 11, comportant des moyens pour déterminer la distance entre au moins un point (O) de la zone en surface du tissu biologique (9) et un point fixe dans le repère de la sonde (1), et des moyens de mise au point du premier système optique (7) sur ce point (O) de la zone en surface du tissu biologique (9), utilisant la distance déterminée entre au moins un point (O) de la zone en surface du tissu biologique et le point fixe dans le repère de la sonde (1).
13. Dispositif selon la revendication 12, dans lequel les moyens pour déterminer la distance entre au moins un point (O) de la zone en surface du tissu biologique (9) et un point fixe dans le repère de la sonde (1) sont distincts d'un procédé d'analyse d'images.
14. Dispositif selon la revendication 12 ou 13, dans lequel la distance entre au moins un point (O) de la zone en surface du tissu biologique (9) et le point fixe dans le repère de la sonde, utilisée par les moyens de mise au point du premier système optique (7), est déterminée en prenant en compte le déplacement (e) de la marque optique (M) sur l'image recueillie par le deuxième capteur (11), en fonction du déplacement de la sonde (1) par rapport à la zone en surface du tissu biologique (9)·
15. Dispositif selon l'une des revendication 7 à 14, dans lequel les capteurs (10, 11) ont des surfaces de détection différentes.
16. Dispositif selon la revendication précédente, dans lequel la surface de détection du premier capteur (10) est au moins deux fois plus grande que celle du deuxième capteur (11).
17. Dispositif selon la revendication précédente, dans lequel le premier capteur
(10) a une dimension supérieure à 1 pouce et le deuxième capteur (11) a une dimension inférieure à 7/10 mm ( ½ pouce).
18. Dispositif selon l'une des revendications 7 à 17, comportant au moins une source lumineuse d'excitation (3) fixe par rapport aux premier (10) et deuxième
(11) capteurs.
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