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EP3423852A1 - Systeme de spectroscopie rmn - Google Patents

Systeme de spectroscopie rmn

Info

Publication number
EP3423852A1
EP3423852A1 EP17712203.3A EP17712203A EP3423852A1 EP 3423852 A1 EP3423852 A1 EP 3423852A1 EP 17712203 A EP17712203 A EP 17712203A EP 3423852 A1 EP3423852 A1 EP 3423852A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
transducer
field
sample
nmr spectroscopy
signal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP17712203.3A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Pierre-André GUITARD
Claude Fermon
Myriam Pannetier-Lecoeur
Guénaëlle JASMIN-LEBRAS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Original Assignee
Commissariat a lEnergie Atomique CEA
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Commissariat a lEnergie Atomique CEA, Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA filed Critical Commissariat a lEnergie Atomique CEA
Publication of EP3423852A1 publication Critical patent/EP3423852A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
    • G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
    • G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
    • G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
    • G01R33/46—NMR spectroscopy
    • G—PHYSICS
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    • G01R33/06—Measuring direction or magnitude of magnetic fields or magnetic flux using galvano-magnetic devices
    • G01R33/09—Magnetoresistive devices
    • G01R33/091—Constructional adaptation of the sensor to specific applications
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    • G01R33/3815—Systems for generation, homogenisation or stabilisation of the main or gradient magnetic field using electromagnets with superconducting coils, e.g. power supply therefor

Definitions

  • the present invention relates to the use of a magnetoresistive type sensor for nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) at the local scale.
  • Magneto-resistive sensors cover giant magnetoresistance (GMR) and tunnel magnetoresistance (TMR) sensors, but the process can be extended to any magneto-resistive magnetic field sensor with both sufficient sensitivity and micron size.
  • GMR giant magnetoresistance
  • TMR tunnel magnetoresistance
  • the main applications of this invention are on the one hand the local spectroscopy of a small volume of fluid confined in a microfluidic channel for example, and on the other hand the realization of local spectroscopy in vivo.
  • NMR Nuclear Magnetic Resonance
  • GMR effect of giant magnetoresistance and the TMR effect (of the English expression Tunnel Magnetoresistive Effect) are observed in thin metal films composed of layers of ferromagnetic and non-ferromagnetic materials.
  • These effects are manifested by a significant variation in the electrical resistance of these structures in the presence of a magnetic field.
  • the usual configuration of a magnetoresistance is a spin valve composed of a hard layer (whose magnetization is insensitive to the applied magnetic field) and a free layer (whose magnetization is sensitive to the applied magnetic field). Each of these layers is formed of a plurality of magnetic and non-magnetic layers. The resistance of this system changes according to the angle between the magnetization vector of the hard layer and the magnetization vector of the free layer.
  • the two layers are separated by a metal layer and the measurement contacts can be taken on top of all the layers.
  • the two layers are separated by an insulating layer and the measurement contacts are taken below and above all the layers.
  • a number of groups have attempted to use magnetoresistive sensors to detect NMR signals.
  • US2007 / 0222433 discloses a network of sensors of AMR type (of the English expression "Anisotropic Magnetic Resonance") for Magnetic Resonance Imaging (or MRI) either alone or in combination with a conductive loop close to the patent FR2876800 A1. These approaches make it possible to reach millimetric detection resolutions.
  • Patent US7432714 proposes the use of GMRs or TMRs for microfluidic channels with a very local excitation but does not propose a solution for working on fairly strong fields.
  • US2010 / 0264917 circumvents the strong field problem by using a remote prepolarization magnet. This solution which makes it possible to keep the sensitivity of the sensor does not make it possible to carry out high resolution spectroscopy with the measurement field being weak. Obiet and succinct description of the invention
  • the object of the invention is to propose an alternative approach to existing solutions and which makes it possible to measure an NMR signal by working in a very strong field and keeping a detection sensitivity sufficient to be able to perform local spectroscopy with good resolution. Space.
  • an NMR spectroscopy system for the study of at least one region of a sample to be analyzed, said system comprising:
  • a magneto-resistive transducer with superimposed planar layers receiving a response signal from said sample
  • An excitation coil configured to generate a uniform variable magnetic field Hi throughout said area of interest at a resonant frequency fi configured to excite the sample; said system being characterized in that
  • the field H 0 is substantially perpendicular to the planar layers of the transducer
  • the system further comprises:
  • adjustment means adapted to ensure the orthogonality between the field H 0 and the planar layers of the transducer, said adjustment means being arranged to modify the inclination of the transducer and / or the direction of the field H 0 ; o of the signal detecting means to frequency fc - fi, fi - fi + f c or f c, said signals being coherent and in phase with the signal at the supply frequency f c and the resonant frequency signal fi.
  • magneto-resistive transducer is meant a device of the GMR or TMR type.
  • AC means at a supply frequency f c the signal which supplies the magneto-resistive transducer.
  • resonant frequency fi is meant a resonance frequency of the atomic nuclei present in the sample. More precisely, the frequency fi is the Larmor frequency of the atomic nuclei placed in the field H 0 . This frequency is related to the energy required for the inversion of spins of the atomic nuclei oriented by the H 0 field and it is characteristic of both the chemical species that form the sample and the applied field.
  • the frequency of Larmor is for example 42.578MHz for hydrogen in a field of 1 Tesla.
  • the fi and f c signals are generated so as to be coherent and in phase with each other. This is necessary so that the sum signal (fi + f c) and difference (f c -fi, fi-f c) are well defined and detectable when measuring.
  • the approach proposed by the invention is based on magneto-resistive sensors based on spin electronics with a configuration that allows to keep a high sensitivity in the presence of a strong external magnetic field and allows by mixing frequencies in situ to have a purely local measure.
  • a spectroscopy method today requires a resolution of 0.2ppm of the main field, that is to say taking into account the natural linewidth of the signals which is 1Hz in microfluidic channels and of 10Hz in in vivo configurations for the hydrogen signal, working frequencies of 5MHz minimum in channels and 50MHzin vivo. This corresponds to magnetic fields between 0.1 and 1.1 Tesla.
  • the system detects the signals with a sum frequency
  • the invention succeeds in circumventing this saturation problem by applying the ambient field in a plane perfectly perpendicular to the plane of the GMR, thanks to the use of adjustment means adapted to ensure the orthogonality between the field H 0 and the planar layers. of the transducer.
  • the accuracy of the perpendicularity must be such that the residual component of the field in the plane is less than the planar saturation of the GMR.
  • this value is typically of the order of 1mT.
  • GMRs sensors formed of fine and well compensated magnetic layers are essential to maintain sufficient planar sensitivity at 1 Tesla.
  • the invention uses means for adjusting the position and / or the inclination of the magnetoresistive transducer and / or the direction of the field H 0 to ensure the orthogonality between the field H0 and the plane of the layers of the transducer.
  • This configuration found by the inventors makes it possible to keep the sensitivity of the GMR in the plane and is therefore able to detect a signal created by the nuclei to be detected.
  • a degraded sensitivity still exists for an angular difference of up to ⁇ 1 degree relative to the perpendicular, but beyond this value, its exploitation is no longer of interest.
  • the size of the magneto-resistive transducer is chosen as a function of the size of the region of interest of the sample to be analyzed so as to perform local NMR spectroscopy.
  • the GMR or TMR will have a sensitivity independent of the frequency and the size of the object.
  • the signal created by ⁇ 3 measured at ⁇ is identical to the signal created by 1mm 3 measured at 1mm.
  • the system according to the invention may also have one or more of the following characteristics, considered individually or in any technically possible combination:
  • the dimension of the magneto-resistive transducer is chosen as a function of the size of the region of interest of the sample to be analyzed; said adjusting means is further arranged to change the position of the transducer;
  • the superimposed planar layer transducer is a GMR giant magnetoresistance element or TMR tunnel magnetoresistance element;
  • the adjustment means for ensuring the orthogonality between the field H 0 and the planar layers of the transducer comprise at least one test coil generating a magnetic field H T , said field H T being perpendicular to both the field H 0 and the field Hi;
  • the adjustment means for ensuring the orthogonality between the field H 0 and the planar layers of the transducer comprise micrometric adjustment systems of the position and inclination of the transducer and the direction of the field H 0 .
  • the sample to be analyzed consists of biological tissues of an animal or a subject and the transducer is made on a needle-shaped support;
  • the sample to be analyzed is constituted by a liquid disposed in a microfluidic channel and in that the transducer is formed as a set of individual sensors arranged above or below the microfluidic channel over the entire width of this microfluidic channel, the planar dimensions of the set of individual sensors being substantially equal to the planar dimensions of the microfluidic channel;
  • the system according to the invention comprises a shielded enclosure in which are placed the global excitation coil, the sample to be analyzed and the transducer, and in that it comprises a permanent magnet, electromagnet coils or a magnet. superconducting magnet placed outside the shielded enclosure to create said permanent ambient magnetic field Ho;
  • the magneto-resistive sensitive transducer has a shape of C or meander and is connected to both contacts.
  • the present application also relates to a method of implementing the NMR spectroscopy system, said method comprising the following steps:
  • test coil generating a field H T , said field H T being perpendicular to both H 0 and Hi;
  • signal detection frequency fc - fi, fi - f c or f c + fi said signal being coherent and in phase with the signal at the supply frequency f c and the signal at the resonance frequency fi.
  • Figure 1 is a schematic sectional view showing by way of example the constituent elements of a magneto-resistive sensor of GMR or TMR spin valve type;
  • FIG. 2 is a view of the shape of a magneto-resistive sensor of the GMR type which makes it possible to obtain a homogeneous measurement on a given volume with a good sensitivity while having a good immunity to an intense field and perpendicular to the plane of the layers ;
  • Figure 3 shows a typical response curve of a type sensor GMR, such as for example that of Figure 1 in the presence of a longitudinal bias field;
  • Figures 4A and 4B are schematic views of the configurations of a device respectively in the case of measurement on a microfluidic channel and in the case of in vivo measurement;
  • Figure 5 is a schematic view of a possible particular embodiment of a complete configuration in which the field generation means H 0 are not shown because obvious to those skilled in the art or included in an NMR spectrometer; only the direction 104 of this field is shown.
  • FIG. 6 is a curve giving the intensity of the signal measured as a function of the magnetic field applied in the case of an optimized GMR sensor
  • the superimposed planar layer transducer or sensor used in the present invention is a giant magnetoresistance (GMR) or tunnel magnetoresistance (TMR) element.
  • GMR giant magnetoresistance
  • TMR tunnel magnetoresistance
  • FIG. 1 shows an exemplary representation of a thin film assembly which constitutes a magneto-resistive sensor 10 of the GMR type having the structure of a spin valve.
  • Such a spin valve typically contains a hard or blocked layer 22, that is to say a layer insensitive to the external magnetic field, and a soft or free layer 21, very sensitive to the magnetic field, that is to say say whose magnetization is very easily oriented in an external field applied in the plane of the layer.
  • the hard layer 22 may be formed either of an assembly of ferromagnetic layers having a high coercivity, or of a mixture of antiferromagnetic layers, artificial or not, coupled to a ferromagnetic layer.
  • the soft layer 21 is made of very soft magnetic materials.
  • the magneto-resistive sensor 10 of FIG. 1 may comprise, from the free surface, a protective layer 11 of tantalum, a soft magnetic layer 21 comprising a layer 12 of NiFe and a layer 13 of CoFe.
  • This soft layer 21 is oriented in the direction of the external magnetic field.
  • the thickness of the layer must be such that the layer is sufficiently resistant to the external magnetic field but thin enough to ensure good sensitivity of the GMR or TMR.
  • a thickness of 5nm of NiFe and 2nm of CoFe are suitable values for working up to 1 Tesla.
  • a hard magnetic layer 22 is separated from the soft layer 21 by a separating layer 14 of copper.
  • the hard magnetic layer 22 may comprise from the separating layer 14, a CoFe layer 15 and a PtMn layer 16.
  • the hard layer 22 has a direction of magnetization - generally in the plane of the layer - set during the manufacturing.
  • layer 16 may contain PtMn as well as a CoFe / Ru bilayer with 0.8nm Ru. This three-layer thus formed CoFe / Ru / CoFe is an artificial antiferromagnetic much more robust compared to the application of a perpendicular field.
  • a layer 17 of Tantalum, Ruthenium, NiFe or NiFeCr can serve as growth precursor of upper layers 16, 15, 14, 13, 12 and 11 added successively for the implementation of the circuit.
  • the assembly of layers of FIG. 1 can have a thickness of approximately 30 nm.
  • FIG. 2 shows a preferred configuration which makes it possible to measure the resonance signal on a volume of 30 ⁇ 30 ⁇ 30 ⁇ 3 .
  • the sensitive GMR element 31 has a meander shape and is connected to the two contacts 30 which constitute a coaxial line whose impedance is adapted to the resistance of the magneto-resistive meander.
  • This preferred configuration is well suited for measurements in vivo or immersed in a liquid or well adapted to a micro-fluidic channel of 30 ⁇ wide.
  • the size of the transducer 101 is chosen according to the size of the region of interest of the sample to be analyzed.
  • An advantage of this embodiment is that it is possible to perform local NMR spectroscopy and to choose the size of the region of the sample to be analyzed by means of a transducer 101 of suitable size.
  • FIG. 3 shows a typical response (output voltage) of a spin valve when measuring the resistance as a function of the applied field H in the plane of the layers composing the GMR, and in the presence of an external main field having a residual longitudinal component of 2mT.
  • Such a curve has a high saturation plateau (bl section), a working zone (cl section) with a quasi-linear evolution and a low saturation plateau (al section).
  • the constant and uniform field H 0 must be perpendicular to the plane of the layers of the transducer 101.
  • the orthogonality between H 0 and the plane of the layers the NMR spectroscopy system 100 according to the invention comprises adjustment means 114.
  • the adjustment means 114 for ensuring the orthogonality between the field H 0 104 and the planar layers of the transducer 101 comprise at least one test coil 115 generating a magnetic field H T , said field H T being perpendicular in both the field H 0 and the field Hi.
  • An advantage of this embodiment is to generate a test magnetic field H T directed in the direction 107 and used for preliminary adjustments to the NMR measurements. More particularly, by modifying the inclination of the transducer 101 and / or the direction of the Ho field, the orthogonality between the field H 0 and the planar layers can be reached by maximizing the sensitivity of the transducer 101 with respect to the magnetic test field H T .
  • the adjustment means between the field H 0 and the planar layers of the transducer 101 comprise micrometric adjustment systems 114 of the position and inclination of the transducer 101 and the direction of the field H 0 .
  • An advantage of this embodiment is to provide micrometric adjustments to ensure the orthogonality between H 0 and the planar layers of the transducer 101, which effectively eliminates the saturation problems of the magneto-resistive transducer due to the presence of a component of the field H 0 in the plane of the layers, while maximizing the sensitivity of the transducer 101.
  • the micrometric adjustment systems may be, for example, micrometer screws.
  • the sample is constituted by a liquid disposed in a microfluidic channel 46 and the transducer 101 is made in the form of a set of individual sensors 41 arranged below or below of the microfluidic channel 46 over the entire microfluidic channel width 46, the planar dimensions of the entire individual sensors 41 being substantially equal to the planar dimensions of the microfluidic channel 46.
  • FIG. 4A shows a GMR measurement device configuration that is well suited to an NMR spectroscopy measurement in the case of a liquid contained in a microfluidic channel 46 having a fluid inlet. 42 and a fluid outlet 43.
  • the planar dimensions (width * length) of the sensor constituted by a plurality of elementary magnetic sensors 41 must then, optimally, correspond to the planar dimensions of the channel 46.
  • the sensitivity axis is then located in the plane and perpendicular to the channel 46.
  • the main magnetic field H 0 represented by the arrow 45 and created by the magnet 44 is then applied perpendicular to the plane of the GMR.
  • An advantage of this configuration is that the probed volume is limited to the dimensions of the microsonde channel 46 / microprobe unit 41, and the homogeneity required for the main field H 0 is easily achievable compared with the homogeneity required for MRI.
  • the sample to be analyzed consists of biological tissues of an animal or a subject 52 and the transducer 51 is made on a support in the form of a needle.
  • FIG. 4B shows a GMR 50 measurement device configuration well suited for in vivo local measurement.
  • a homogeneous main field Ho symbolized by the arrow 55 and created by an electromagnet 53, 54 is applied perpendicularly to the magneto-resistive sensor 51.
  • the sensor 51 is produced on an insulating substrate cut to have a width that is closest to that of the sensor and a sufficiently fine thickness in the case of measurements in vivo to be able to penetrate without significant damage in the tissues of the animal or the subject 52.
  • This device will be designated by the term microprobe in the following description.
  • the system 100 comprises a shielded enclosure 106 in which are placed the excitation coil 103, the sample to be analyzed 102 and the transducer 101, and it further comprises a permanent magnet or electromagnet coils placed outside the shielded enclosure 106 to create said ambient permanent magnetic field Ho uniform.
  • FIG. 5 shows a block diagram of an exemplary measuring device according to the invention.
  • the resonance of the total volume of the sample 102 is measured with a large resonance coil 103 which also serves as an exciter coil for spin rotation and precession.
  • the microprobe 101 associated with the sample 102 and whose sensitivity direction is represented by the direction 107, is connected to a preamplifier 109 and its signal is recorded on the NMR spectrometer 110 in parallel with the signal from the preamplifier 108 associated with the resonance coil 103.
  • the spectrometer 110 may be associated with an oscilloscope 111 and a computer 112.
  • the shielding screen 106 eliminates any oscillating spurious signals that can pollute the NMR measurements.
  • the arrow 104 represents the constant and homogeneous main external magnetic field H 0 , which is perpendicular to microprobe 101, and the arrow 105 shows the magnetic field Hi, which is variable and homogeneous, applied by the coil. excitation 103.
  • a method of implementing the system 100 according to the invention comprises the following steps: Generating a constant and uniform magnetic field H 0 throughout the area of interest where the sample 102 to be analyzed and the transducer (101) are placed;
  • test coil 115 generating a field H T , said field H T being perpendicular to both H 0 and Hi;
  • signal detection frequency fc - fi, fi - f c or f c + fi said signal being coherent and in phase with the signal at the supply frequency f c and the signal at the resonance frequency fi.
  • this embodiment provides an adjustment step, necessary to ensure the orthogonality between H 0 and the planar layers.
  • This setting is important for the proper operation of the device. This is explained by the fact that a small misalignment between H 0 and the normal to the planar layers produces a component of H 0 in the plane of the layers. The field H 0 is very intense, even a small misalignment can cause the saturation of the transducer 101.
  • the particular optimal embodiment consists in producing a small size sensor, typically 20 ⁇ 20 ⁇ 2 on a silicon needle or insulating material (glass, sapphire, ceramic) of 50 to ⁇ wide. and of thin thickness, typically 50 ⁇ .
  • the needle must have a pointed end in order to penetrate easily in the biological tissues to study without creating big damage.
  • the animal or subject is placed in a main magnetic field such as that created by an MRI or magnet and it is then necessary to adjust the position of the animal or subject so that the field is perpendicular to the plane of the sensitive element.
  • a main magnetic field such as that created by an MRI or magnet
  • the main field can be rotated slightly with auxiliary coils creating fields perpendicular to the main field.
  • NMR spectroscopy system An NMR spectroscopy system is then connected.
  • This system includes a global excitation coil which is located around the animal or subject and which also serves as a global reception; and the magnetoresistive element, which is the sensing element and which is then connected to the spectrometer.
  • an optional improvement consists in using the magnetoresistive element as an in situ demodulator.
  • the GMR element is supplied at a non-zero frequency f c
  • the NMR signal is detected at a frequency fi which is also the frequency of contamination by the global excitation coil and the local detection is at a frequency f c + fi, f c -fi or fi-f c .
  • This in situ demodulation (symbolized by the reference 113 of FIG. 5) makes it possible to ensure that the spectroscopy measurement is indeed local.
  • NMR spectroscopy is then carried out conventionally.
  • the preferred configuration is then to have the sensor placed above or below the microfluidic channel with a width equal to the width of the latter. It is necessary to provide an RF excitation that creates a homogeneous signal on the size of the sensing element.
  • This may advantageously be achieved by a coplanar antenna which passes on or under the guide and the magneto-resistive element, either parallel to the guide, or perpendicularly. Passing perpendicularly, the advantage is not to couple directly to the sensitive axis of the sensor.
  • the sensitivity axis of the magneto-resistive element will preferably be chosen perpendicularly to the microfluidic channel.
  • the main field H 0 may be applied to the microfluidic / microprobe assembly by means of external coils or by a permanent magnet system.
  • the required homogeneity applies to the volume delimited by the channel and the microprobe below / above.
  • the interfacing to the NMR spectrometer is the same as in the case of the in vivo configuration.
  • the in situ demodulation allows to obtain a significant gain in signal on noise and to get rid of different inductive couplings.

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Abstract

L'invention a pour objet un système (100) de spectroscopie RMN pour l'étude d'au moins une région (202) d'un échantillon (102) à analyser comprenant : • un transducteur (101) magnetorésistif à couches planaires superposées recevant un signal de réponse dudit échantillon; • des moyens adaptés pour faire circuler à travers ledit transducteur (101) un courant alternatif à une fréquence d'alimentation fc; • des moyens de génération d'un champ magnétique H0 constant et uniforme dans toute une zone d'intérêt où sont placés l'échantillon (102) et le transducteur (101); • une bobine d'excitation (103) configurée pour générer un champ magnétique H1 uniforme dans toute la zone d'intérêt variable à une fréquence de résonance f1; Le champ H0 est sensiblement perpendiculaire aux couches du transducteur (101). Le système comporte en outre des moyens de réglage pour assurer l'orthogonalité entre le champ H0 et les couches planaires et des moyens de détection d'un signal à fréquence fc - f1, f1 - fc ou fc + f1.

Description

SYSTEME DE SPECTROSCOPIE RMN
Domaine de l'invention La présente invention concerne l'utilisation d'un capteur de type magnétorésistif pour la spectroscopie par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) à l'échelle locale. Les capteurs magnéto-résistifs couvrent les capteurs à magnétorésistance géante (GMR) et les capteurs à magnétorésistance tunnel (TMR), mais le procédé peut être étendu à tout capteur de champ magnétique de type magnéto-résistif présentant à la fois une sensibilité suffisante et une taille micronique. Les applications principales de cette invention sont d'une part la spectroscopie locale d'un petit volume de fluide confiné dans un canal micro-fluidique par exemple, et d'autre part la réalisation de spectroscopie locale in vivo.
Art antérieur
Actuellement, la spectroscopie par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) est très largement utilisée en chimie et biologie pour l'analyse de molécules, car elle permet de donner de l'information sur les distances entre atomes et sur l'environnement de chaque atome possédant un spin. De nombreux appareils commerciaux travaillant dans des champs magnétiques très forts sont proposés par différentes compagnies comme par exemple Brucker SA. Le principe de tous ces appareils est de réaliser une détection du signal de RMN à l'aide d'une bobine accordée à la fréquence de résonance du noyau correspondant. Une bobine accordée est, à haute fréquence, le capteur magnétique connu le plus sensible. Toutefois, il contient une limitation intrinsèque importante qui est sa taille, qui peut difficilement descendre en deçà de 200 ou 300μηι de diamètre. Par ailleurs, l'effet GMR de magnétorésistance géante (de l'expression anglaise « Giant Magnetoresistive Effect ») et l'effet TMR (de l'expression anglaise « Tunnel Magnetoresistive Effect ») sont observés dans des films minces métalliques composés de couches de matériaux ferromagnétiques et non ferromagnétiques. Ces effets se manifestent par une variation importante de la résistance électrique de ces structures en présence d'un champ magnétique. La configuration usuelle d'une magnétorésistance est une vanne de spin composée d'une couche dure (dont l'aimantation est insensible au champ magnétique appliqué) et d'une couche libre (dont l'aimantation est sensible au champ magnétique appliqué). Chacune de ces couches est formée d'une pluralité de couches magnétiques et non magnétiques. La résistance de ce système change en fonction de l'angle entre le vecteur aimantation de la couche dure et le vecteur aimantation de la couche libre. Dans le cas des GMRs, les deux couches sont séparées par une couche métallique et les contacts de mesure peuvent se prendre sur le dessus de l'ensemble des couches. Dans le cas des TMR, les deux couches sont séparées par une couche isolante et les contacts de mesure se prennent en dessous et au-dessus de l'ensemble des couches. Un certain nombre de groupes ont tenté d'utiliser des capteurs magnétorésistifs pour détecter des signaux RMN.
Le brevet US2007/0222433 (T. Tiernan et J.C. Ford) décrit un réseau de capteurs de type AMR (de l'expression anglaise « Anisotropic Magnetic Résonance ») pour de l'Imagerie par Résonance Magnétique (ou IRM) soit seuls soit combinés avec une boucle conductrice proche du brevet FR2876800 Al. Ces approches permettent d'atteindre des résolutions de détection millimétriques. Le brevet US7432714 propose l'utilisation de GMRs ou TMRs pour des canaux microfluidiques avec une excitation très locale mais ne propose pas de solution permettant de travailler à des champs assez forts. Le brevet US2010/0264917 contourne le problème du champ fort en utilisant un aimant de prépolarisation déporté. Cette solution qui permet de garder la sensibilité du capteur ne permet pas de réaliser de la spectroscopie haute résolution le champ de mesure étant faible. Obiet et description succincte de l'invention
Il existe une demande importante aujourd'hui de pouvoir faire de la spectroscopie RMN locale et notamment sur de tout petits volumes de liquides, en particulier dans des systèmes micro-fluidiques, ou de faire de la spectroscopie locale dans le cas de mesures in vivo. Aucune des solutions connues ne permet de réaliser efficacement ces mesures.
L'objet de l'invention est de proposer une approche alternative aux solutions existantes et qui permet de mesurer un signal RMN en travaillant dans un champ très fort et en gardant une sensibilité de détection suffisante pour pouvoir faire de la spectroscopie locale avec une bonne résolution spatiale.
A cette fin l'invention décrit un système de spectroscopie RMN pour l'étude d'au moins une région d'un échantillon à analyser, ledit système comprenant :
• un transducteur magnétorésistif à couches planaires superposées recevant un signal de réponse dudit échantillon ;
• des moyens adaptés pour faire circuler à travers ledit transducteur un courant alternatif à une fréquence d'alimentation fc ; • des moyens de génération d'un champ magnétique H0 constant et uniforme dans toute une zone d'intérêt où sont placés l'échantillon à analyser et le transducteur;
• une bobine d'excitation configurée pour générer un champ magnétique variable Hi uniforme dans toute ladite zone d'intérêt à une fréquence de résonance fi configurée pour exciter l'échantillon ; ledit système étant caractérisé en ce que
• le champ H0 est sensiblement perpendiculaire aux couches planaires du transducteur;
· le système comporte en outre :
o des moyens de réglage adaptés pour assurer l'orthogonal ité entre le champ H0 et les couches planaires du transducteur, lesdits moyens de réglage étant agencés pour modifier l'inclinaison du transducteur et/ou la direction du champ H0 ; o des moyens de détection de signaux à fréquence fc - fi, fi - fc ou fi + fc, lesdits signaux étant cohérents et en phase avec le signal à la fréquence d'alimentation fc et le signal à la fréquence de résonance fi.
On entend par transducteur magnéto-résistif un dispositif de type GMR ou TMR.
On entend par courant alternatif à une fréquence d'alimentation fc le signal qui alimente le transducteur magnéto-résistif.
On entend par fréquence de résonance fi une fréquence de résonance des noyaux atomiques présents dans l'échantillon. Plus précisément, la fréquence fi est la fréquence de Larmor des noyaux atomiques placés dans le champ H0. Cette fréquence est liée à l'énergie nécessaire à l'inversion des spins des noyaux atomiques orientés par le champ H0 et elle est caractéristique à la fois des espèces chimiques qui forment l'échantillon et du champ appliqué. La fréquence de Larmor vaut par exemple 42.578MHz pour l'hydrogène dans un champ de 1 Tesla.
Les signaux à fréquence fi et fc sont générés de façon à être cohérents et en phase entre eux. Cela est nécessaire pour que les signaux somme (fi+fc) ou différence (fc-fi, fi-fc) soient bien définies et détectables lors de la mesure.
L'approche proposée par l'invention est basée sur des capteurs magnéto-résistifs à base d'électronique de spin avec une configuration qui permet de garder une grande sensibilité en présence d'un fort champ magnétique extérieur et permet par mélange de fréquences in situ d'avoir une mesure purement locale.
En effet, une méthode de spectroscopie demande aujourd'hui d'avoir une résolution de 0.2ppm du champ principal, c'est-à-dire en tenant compte de la largeur de raie naturelle des signaux qui est de 1Hz dans des canaux microfluidiques et de 10Hz dans les configurations in vivo pour le signal de l'hydrogène, des fréquences de travail de 5MHz minimum dans des canaux et de 50MHzin vivo. Cela correspond à des champs magnétiques entre 0.1 et 1.1 Tesla. Avantageusement, le système détecte les signaux à fréquence somme
(fi+fc) ou différence (fc-fi ou fi-fc). Ce mélange de fréquence est réalisé au niveau du transducteur magnéto-résistif : la résistance du transducteur varie comme fi (suivant la réponse des spins des noyaux atomiques) et le courant qui le traverse varie comme fc. La tension détectée contient donc des composantes à la fréquence somme et aux fréquences différence. Cela assure que le signal détecté est effectivement local et provenant de la région de l'échantillon sondée par le transducteur.
Il est usuel de penser qu'une GMR ne peut pas opérer dans des champs planaires supérieurs à quelques mT en raison de sa saturation à ces champs.
Or l'application considérée utilise des champs de l'ordre de 0,5T, pouvant même aller jusqu'à 1T.
L'invention parvient à contourner ce problème de saturation en appliquant le champ ambiant dans un plan parfaitement perpendiculaire au plan de la GMR, grâce à l'utilisation de moyens de réglage adaptés pour assurer l'orthogonalité entre le champ H0 et les couches planaires du transducteur. La précision de la perpendicularité doit être telle que la composante résiduelle du champ dans le plan soit inférieure à la saturation planaire de la GMR. Pour les GMR sensibles, cette valeur est typiquement de l'ordre de lmT. De plus, des capteurs GMRs formés de couches magnétiques fines et bien compensées est essentiel pour pouvoir garder une sensibilité planaire suffisante à 1 Tesla.
En utilisant par exemple un champ de mesure de 0,5T, il faut donc avoir un alignement d'angle en radians meilleur que 1/500. A cette fin, l'invention utilise des moyens de réglage de la position et/ou de l'inclinaison du transducteur magnéto-résistif et/ou de la direction du champ H0 pour assurer l'orthogonalité entre le champ H0 et le plan des couches du transducteur. Cette configuration trouvée par les inventeurs permet de garder la sensibilité de la GMR dans le plan et est donc apte à détecter un signal créé par les noyaux à détecter. Une sensibilité dégradée existe encore pour un écart angulaire allant jusqu'à ± 1 degré par rapport à la perpendiculaire, mais au-delà de cette valeur, son exploitation ne présente plus d'intérêt.
Avantageusement la taille du transducteur magnéto-résistif est choisie en fonction de la dimension de la région d'intérêt de l'échantillon à analyser de façon à réaliser une spectroscopie RMN locale.
Cela est possible grâce au fait que dans les fréquences correspondant à la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire, la GMR ou TMR va avoir une sensibilité indépendante de la fréquence et de la taille de l'objet. De plus, le signal créé par Ιμηι3 mesuré à Ιμηι est identique au signal créé par 1mm3 mesuré à 1mm.
Pour cette raison, il est possible, grâce à l'approche magnéto-résistive, de mesurer des volumes extrêmement petits sans perdre en sensibilité du signal. Par extrêmement petit, on entend inférieur au mm et pouvant aller jusqu'à quelques Mm, par exemple environ une dizaine de Mm. Il peut même être envisagé, en particulier avec des TMRs d'atteindre des tailles de 20nm. Le système selon l'invention peut également présenter une ou plusieurs des caractéristiques ci-dessous, considérées individuellement ou selon toutes les combinaisons techniquement possibles :
- la dimension du transducteur magnéto-résistif est choisie en fonction de la dimension de la région d'intérêt de l'échantillon à analyser ; lesdits moyens de réglage sont en outre agencés pour modifier la position du transducteur ;
le transducteur à couches planaires superposées est un élément à magnétorésistance géante GMR ou à magnétorésistance tunnel TMR ; les moyens de réglage pour assurer l'orthogonalité entre le champ H0 et les couches planaires du transducteur comprennent au moins une bobine de test générant un champ magnétique HT, ledit champ HT étant perpendiculaire à la fois au champ H0 et au champ Hi ;
les moyens de réglage pour assurer l'orthogonalité entre le champ H0 et les couches planaires du transducteur comprennent des systèmes de réglage micrométriques de la position et de l'inclinaison du transducteur et de la direction du champ H0. l'échantillon à analyser est constitué par des tissus biologiques d'un animal ou d'un sujet et le transducteur est réalisé sur un support en forme d'aiguille ;
l'échantillon à analyser est constitué par un liquide disposé dans un canal micro-fluidique et en ce que le transducteur est réalisé sous la forme d'un ensemble de capteurs individuels disposés au-dessus ou en dessous du canal micro-fluidique sur toute la largeur de ce canal micro-fluidique, les dimensions planaires de l'ensemble des capteurs individuels étant sensiblement égales aux dimensions planaires du canal micro-fluidique ; le système selon l'invention comprend une enceinte blindée dans laquelle sont placées la bobine d'excitation globale, l'échantillon à analyser et le transducteur, et en ce qu'il comprend un aimant permanent, des bobines d'électro-aimant ou un aimant supraconducteur placés en dehors de l'enceinte blindée pour créer ledit champ magnétique permanent ambiant Ho ;
Le transducteur magnéto-résistif sensible a une forme de C ou de méandre et est connecté aux deux contacts. La présente demande a également pour objet un procédé de mise en œuvre du système de spectroscopie RMN, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
• génération d'un champ magnétique H0 constant et uniforme dans toute la zone d'intérêt où sont placés l'échantillon à analyser et le transducteur ;
• réglage de l'inclinaison et/ou de la position du transducteur et de la direction du champ H0 pour obtenir l'orthogonalité entre
H0 et le plan des couches du transducteur, ledit réglage étant effectué en utilisant :
o la bobine de test générant un champ HT, ledit champ HT étant perpendiculaire à la fois à H0 et à Hi ;
o les moyens de réglage de l'inclinaison du transducteur et/ou de la direction du champ magnétique H0 ;
• génération du champ variable Hi uniforme dans toute la zone d'intérêt où sont placés l'échantillon et le transducteur ;
• détection de signaux à fréquence fc - fi, fi - fc ou fc + fi, lesdits signaux étant cohérents et en phase avec le signal à la fréquence d'alimentation fc et le signal à la fréquence de résonance fi.
Brève description des dessins
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description suivante de modes particuliers de réalisation, donnés à titre d'exemples, en référence aux dessins annexés, sur lesquels : La Figure 1 est une vue schématique en coupe montrant à titre d'exemple les éléments constitutifs d'un capteur magnéto-résistif de type vanne de spin GMR ou TMR ;
La Figure 2 est une vue de la forme d'un capteur magnéto-résistif de type GMR qui permet d'obtenir une mesure homogène sur un volume donné avec une bonne sensibilité tout en ayant une bonne immunité à un champ intense et perpendiculaire au plan des couches ;
La Figure 3 montre une courbe de réponse typique d'un capteur de type GMR, tel que par exemple celui de la Figure 1 en présence d'un champ longitudinal de polarisation ;
Les Figures 4A et 4B sont des vues schématiques des configurations d'un dispositif respectivement dans le cas d'une mesure sur un canal micro- fluidique et dans le cas d'une mesure in vivo ;
La Figure 5 est une vue schématique d'un mode de réalisation particulier possible d'une configuration complète dans laquelle les moyens de génération du champ H0 ne sont pas représentés car évidents pour l'homme du métier ou inclus dans un spectromètre RMN ; seule la direction 104 de ce champ est représentée.
La Figure 6 est une courbe donnant l'intensité du signal mesuré en fonction du champ magnétique appliqué dans le cas d'un capteur GMR optimisé
Description détaillée de modes particuliers de réalisation Selon un mode de réalisation préférentiel, le transducteur ou capteur à couches planaires superposées utilisé dans la présente invention est un élément à magnétorésistance géante (GMR) ou à magnétorésistance tunnel (TMR). Un avantage de ce mode de réalisation est la possibilité d'utiliser des éléments magnéto-résistifs ayant à la fois une grande sensibilité de mesure et une taille réduite, adaptée à des mesures RMN locales.
La figure 1 montre un exemple de représentation d'un assemblage de films minces qui constitue un capteur magnéto-résistif 10 de type GMR ayant la structure d'une vanne de spin.
Une telle vanne de spin contient typiquement une couche dure ou bloquée 22, c'est-à-dire une couche peu sensible au champ magnétique extérieur, et une couche douce ou libre 21, très sensible au champ magnétique, c'est-à-dire dont l'aimantation s'oriente très facilement dans un champ externe appliqué dans le plan de la couche.
La couche dure 22 peut être formée soit d'un assemblage de couches ferromagnétiques présentant une forte coercivité, soit d'un mélange de couches antiferromagnétiques, artificielles ou non, couplées à une couche ferromagnétique.
La couche douce 21 est formée de matériaux magnétiques très doux.
A titre d'exemple, le capteur magnéto-résistif 10 de la Figure 1 peut comprendre, à partir de la surface libre, une couche 11 de protection en Tantale, une couche magnétique douce 21 comportant une couche 12 de NiFe et une couche 13 de CoFe. Cette couche douce 21 s'oriente dans la direction du champ magnétique extérieur. L'épaisseur de la couche doit être telle que la couche résiste suffisamment au champ magnétique extérieur mais suffisamment fine pour assurer une bonne sensibilité de la GMR ou TMR. Une épaisseur de 5nm de NiFe et 2nm de CoFe sont des valeurs qui conviennent pour travailler jusqu'à 1 Tesla.
Une couche magnétique dure 22 est séparée de la couche douce 21 par une couche séparatrice 14 en cuivre. La couche magnétique dure 22 peut comprendre à partir de la couche séparatrice 14, une couche 15 en CoFe et une couche 16 en PtMn. La couche dure 22 possède une direction de l'aimantation - en général dans le plan de la couche - fixée lors de la fabrication. Alternativement, la couche 16 peut contenir du PtMn ainsi qu'une bicouche CoFe/Ru avec 0.8nm de Ru. Cette tricouche ainsi formée CoFe/Ru/CoFe est un antiferromagnétique artificiel beaucoup plus robuste par rapport à l'application d'un champ perpendiculaire.
Une couche 17 de Tantale, de Ruthénium, de NiFe ou de NiFeCr peut servir de précurseur de croissance de couches supérieures 16, 15, 14, 13, 12 et 11 ajoutées successivement pour la mise en œuvre du circuit.
L'ensemble de ces couches est déposé par des techniques spécifiques à la fabrication de films minces (pulvérisation cathodique, évaporation...) sur un substrat cristallin (Silicium, Saphir...) ou amorphe (Verre, Quartz) ou encore céramique. Toutefois l'utilisation d'un champ fort, typiquement supérieur à 0,1T et donc impliquant des fréquences de résonance pour le proton supérieures à 5MHz, demande un substrat très isolant, et à ce titre ne peut s'accommoder de silicium même pur. L'emploi du verre, du quartz ou du saphir comme substrat devient alors nécessaire. Le substrat, en dessous de la couche de germination 17 n'est pas représenté sur la Figure 1.
A titre d'exemple, l'assemblage de couches de la figure 1 peut présenter une épaisseur d'environ 30nm.
De nombreux empilements actuellement publiés dans la littérature technique pourraient convenir et notamment des vannes de spin avec un matériau ferromagnétique artificiel.
Comme expliqué dans la publication « Low noise magnetoresistive sensors for current measurement and compassés » Pannetier-Lecoeur, M; Fermon, C; de Vismes, A, et al. JOURNAL OF MAGNETISM AND MAGNETIC MATERIALS, Volume: 316, Issue: 2, Pages: E246-E248, Publiée en 2007, l'utilisation de capteurs en forme de C permet de réduire fortement le bruit magnétique basse fréquence. Cette forme peut être généralisée en méandres court-circuités, ce qui permet d'avoir une zone de mesure carrée ou rectangulaire. Dans le cas de l'application visée, la fréquence de travail est élevée entre 5MHz et 50MHz et donc le bruit basse fréquence n'est pas une limite.
La figure 2 montre une configuration préférentielle qui permet de mesurer le signal de résonance sur un volume de 30χ30χ30μηι3. L'élément GMR sensible 31 a une forme de méandre et est connecté aux deux contacts 30 qui constituent une ligne coaxiale dont l'impédance est adaptée à la résistance du méandre magnéto-résistif.
Cette configuration préférentielle est bien adaptée pour des mesures in vivo ou immergées dans un liquide ou encore bien adaptée à un canal micro-fluidique de 30μηι de large.
Selon un mode de réalisation la dimension du transducteur 101 est choisie en fonction de la dimension de la région d'intérêt de l'échantillon à analyser.
Un avantage de ce mode de réalisation est de pouvoir effectuer une spectroscopie RMN locale et de choisir la dimension de la région de l'échantillon à analyser grâce à un transducteur 101 de dimension adaptée.
La figure 3 montre une réponse typique (tension de sortie) d'une vanne de spin lorsque l'on mesure la résistance en fonction du champ H appliqué dans le plan des couches composant la GMR, et en présence d'un champ principal extérieur présentant une composante longitudinale résiduelle de 2mT.
Une telle courbe présente un palier de saturation haut (tronçon bl), une zone de travail (tronçon cl) avec une évolution quasi-linéaire et un palier de saturation bas (tronçon al).
Des informations complémentaires concernant une telle courbe typique d'un capteur de type GMR peuvent être trouvées par exemple dans le document FR 2876800 Al.
Pour maximiser la sensibilité du transducteur magnéto-résistif 101 et éviter les effets de saturation, le champ constant et uniforme H0 doit être perpendiculaire au plan des couches du transducteur 101. Pour assurer l'orthogonalité entre H0 et le plan des couches le système 100 de spectroscopie RMN selon l'invention comporte des moyens de réglage 114.
Selon un mode de réalisation, les moyens de réglage 114 pour assurer l'orthogonalité entre le champ H0 104 et les couches planaires du transducteur 101 comprennent au moins une bobine de test 115 générant un champ magnétique HT, ledit champ HT étant perpendiculaire à la fois au champ H0 et au champ Hi.
Un avantage de ce mode de réalisation est de générer un champ magnétique de test HT dirigé selon la direction 107 et utilisé pour les réglages préliminaires aux mesures RMN. Plus particulièrement, en modifiant l'inclinaison du transducteur 101 et/ou la direction du champ Ho l'orthogonalité entre le champ H0 et les couches planaires peut être atteinte en maximisant la sensibilité du transducteur 101 par rapport au champ magnétique de test HT.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les moyens de réglage entre le champ H0 et les couches planaires du transducteur 101 comprennent des systèmes de réglage micrométriques 114 de la position et de l'inclinaison du transducteur 101 et de la direction du champ H0.
Un avantage de ce mode de réalisation est de fournir des réglages micrométriques pour assurer l'orthogonalité entre H0 et les couches planaires du transducteur 101, ce qui permet d'éliminer efficacement les problèmes de saturation du transducteur magnéto-résistif dus à la présence d'une composante du champ H0 dans le plan des couches, tout en maximisant la sensibilité du transducteur 101. Les systèmes de réglage micrométriques peuvent être, par exemple, des vis micrométriques.
Selon un mode de réalisation de l'invention, l'échantillon est constitué par un liquide disposé dans un canal micro-fluidique 46 et le transducteur 101 est réalisé sous la forme d'un ensemble de capteurs individuels 41 disposés au-dessous ou en dessous du canal micro-fluidique 46 sur toute la largeur de canal micro-fluidique 46, les dimensions planaires de l'ensemble des capteurs individuels 41 étant sensiblement égales aux dimensions planaires du canal micro-fluidique 46.
Ce mode de réalisation est représenté dans la figure 4A, qui montre une configuration de dispositif de mesure à GMR 40 bien adaptée à une mesure de spectroscopie RMN dans le cas d'un liquide contenu dans un canal micro-fluidique 46 présentant une entrée de fluide 42 et une sortie de fluide 43. Les dimensions planaires (largeur*longueur) du capteur constitué par une pluralité de capteurs magnétiques élémentaires 41 doivent alors, de façon optimale, correspondre aux dimensions planaires du canal 46. L'axe de sensibilité est alors situé dans le plan et perpendiculairement au canal 46. Le champ magnétique principal H0 représenté par la flèche 45 et créé par l'aimant 44 est alors appliqué perpendiculairement au plan de la GMR.
Un avantage de cette configuration est que le volume sondé est limité aux dimensions de l'ensemble canal 46 / microsonde 41, de tailles microniques, et l'homogénéité requise pour le champ principal H0 est facilement atteignable par comparaison avec l'homogénéité nécessaire pour l'IRM.
Selon un mode de réalisation de l'invention, l'échantillon à analyser est constitué par des tissus biologiques d'un animal ou d'un sujet 52 et le transducteur 51 est réalisé sur un support en forme d'aiguille.
Ce mode de réalisation est représenté dans la figure 4B, qui montre une configuration de dispositif de mesure à GMR 50 bien adaptée à une mesure locale in vivo. Un champ principal Ho homogène symbolisé par la flèche 55 et créé par un électro-aimant 53, 54 est appliqué perpendiculairement au capteur magnéto-résistif 51. Le capteur 51 est réalisé sur un substrat isolant taillé pour avoir une largeur la plus proche de celle du capteur et une épaisseur suffisamment fine dans le cas de mesures in vivo afin de pouvoir pénétrer sans dommages importants dans les tissus de l'animal ou du sujet 52 . Ce dispositif sera désigné par le terme microsonde dans la suite de la description. Un avantage de ce mode de réalisation est de pouvoir réaliser des mesures RMN sur des tissus biologiques en vivo.
Selon un mode de réalisation de l'invention, le système 100 comprend une enceinte blindée 106 dans laquelle sont placées la bobine 103 d'excitation, l'échantillon à analyser 102 et le transducteur 101, et il comprend en outre un aimant permanent ou des bobines d'électro-aimant placés en dehors de l'enceinte blindée 106 pour créer ledit champ magnétique permanent ambiant Ho uniforme.
Ce mode de réalisation est représenté dans la figure 5, qui montre un schéma-bloc d'un exemple de dispositif de mesure selon l'invention. La résonance du volume total de l'échantillon 102 est mesurée avec une bobine de résonance de grande taille 103 qui sert aussi de bobine excitatrice permettant de créer une rotation des spins et de déclencher leur précession. La microsonde 101, associée à l'échantillon 102 et dont la direction de sensibilité est représentée par la direction 107, est reliée à un préamplificateur 109 et son signal est enregistré sur le spectromètre RMN 110 en parallèle avec le signal issu du préamplificateur 108 associé à la bobine de résonance 103. Le spectromètre 110 peut être associé à un oscilloscope 111 et à un ordinateur 112.
Un écran de blindage 106 contre les champs magnétiques alternatifs, mais laissant passer les champs continus, entoure l'échantillon 102.
Avantageusement, l'écran de blindage 106 élimine des éventuels signaux parasites oscillants qui peuvent polluer les mesures RMN.
Sur la figure 5, on a représenté par la flèche 104 le champ magnétique principal extérieur H0 constant et homogène, qui est perpendiculaire à la microsonde 101, et par la flèche 105 le champ magnétique Hi, variable et homogène, appliqué par la bobine d'excitation 103.
Un procédé de mise en œuvre du système 100 selon l'invention comporte les étapes suivantes : • génération d'un champ magnétique H0 constant et uniforme dans toute la zone d'intérêt où sont placés l'échantillon 102 à analyser et le transducteur (101) ;
• réglage de la position et/ou de l'inclinaison du transducteur 101 et de la direction du champ H0 pour obtenir l'orthogonalité entre H0 et le plan des couches du transducteur 101, ledit réglage étant effectué en utilisant :
o la bobine de test 115 générant un champ HT, ledit champ HT étant perpendiculaire à la fois à H0 et à Hi ;
o les moyens de réglage 114 de l'inclinaison du transducteur 101 et/ou de la direction du champ magnétique H0 ;
• génération du champ variable Hi uniforme dans toute la zone d'intérêt où sont placés l'échantillon 102 et le transducteur 101 ;
• détection de signaux à fréquence fc - fi, fi - fc ou fc + fi, lesdits signaux étant cohérents et en phase avec le signal à la fréquence d'alimentation fc et le signal à la fréquence de résonance fi.
Avantageusement, ce mode de réalisation prévoit une étape de réglage, nécessaire pour assurer l'orthogonalité entre H0 et les couches planaires. Ce réglage est important pour le bon fonctionnement du dispositif. Cela s'explique par le fait qu'un petit désalignement entre H0 et la normale aux couches planaires produit une composante de H0 dans le plan des couches. Le champ H0 étant très intense, même un petit désalignement peut causer la saturation du transducteur 101.
On donnera ci-dessous une description détaillée de modes particuliers de réalisation pour une mesure in vivo.
Dans le cas d'une mesure in vivo, le mode particulier de réalisation optimal consiste à réaliser un capteur de petite taille, typiquement 20χ20μηι2 sur une aiguille de silicium ou de matériau isolant (verre, saphir, céramique) de 50 à ΙΟΟμηι de large et d'épaisseur fine, typiquement 50μηι. De plus, l'aiguille doit présenter une extrémité en pointe afin de pouvoir pénétrer facilement dans les tissus biologiques à étudier sans créer de gros dommages.
L'animal ou le sujet est placé dans un champ magnétique principal comme celui créé par une IRM ou un aimant et il est alors nécessaire d'ajuster la position de l'animal ou du sujet de telle sorte que le champ soit perpendiculaire au plan de l'élément sensible. Alternativement, le champ principal peut être légèrement tourné avec des bobines auxiliaires créant des champs perpendiculaires au champ principal.
Un système de spectroscopie RMN est alors connecté. Ce système comprend une bobine d'excitation globale qui est située autour de l'animal ou du sujet et qui sert aussi de réception globale ; et l'élément magnéto- résistif, qui est l'élément de détection et qui est alors connecté au spectromètre.
Dans cette configuration un couplage direct entre la microsonde et la bobine d'excitation peut être observé. Afin de s'affranchir de cette contamination de signal, un perfectionnement optionnel consiste à utiliser l'élément magnétorésistif comme démodulateur in situ. Comme décrit dans le document de brevet EP 1991862, l'élément GMR est alimenté à une fréquence non nulle fc, le signal de RMN est détecté à une fréquence fi qui est aussi la fréquence de contamination par la bobine d'excitation globale et la détection locale se fait à une fréquence fc+fi, fc-fi ou fi-fc. Cette démodulation in situ (symbolisée par la référence 113 de la figure 5) permet de s'assurer que la mesure de spectroscopie est bien locale.
La spectroscopie RMN se réalise alors de façon conventionnelle.
On donnera ci-dessous une description détaillée de modes particuliers de réalisation pour une mesure dans un canal micro-fluidique.
La configuration préférentielle est alors d'avoir le capteur placé au- dessus ou en dessous du canal micro-fluidique avec une largeur égale à la largeur de ce dernier. Il est nécessaire de prévoir une excitation RF qui crée un signal homogène sur la taille de l'élément sensible. Cela peut avantageusement être réalisé par une antenne coplanaire qui passe sur ou sous le guide et l'élément magnéto-résistif, soit parallèlement au guide, soit perpendiculairement. En passant perpendiculairement, l'avantage est de ne pas se coupler directement à l'axe sensible du capteur. L'axe de sensibilité de l'élément magnéto-résistif sera préférentiellement choisi perpendiculairement au canal micro-fluidique.
Le champ principal H0 pourra être appliqué à l'ensemble micro- fluidique/microsonde par le biais de bobines externes ou par un système d'aimant permanent. L'homogénéité requise s'applique au volume délimité par le canal et la microsonde en dessous/au-dessus.
L'interfaçage au spectromètre RMN se fait de la même façon que dans le cas de la configuration in vivo. De même qu'en in vivo, la démodulation in situ permet d'obtenir un gain sensible en signal sur bruit et de s'affranchir de différents couplages inductifs.

Claims

Revendications
Système (100) de spectroscopie RMN pour l'étude d'au moins une région d'un échantillon (102) à analyser, ledit système (100) comprenant :
un transducteur (101) magnéto-résistif à couches planaires superposées recevant un signal de réponse dudit échantillon ;
des moyens adaptés pour faire circuler à travers ledit transducteur (101) un courant alternatif à une fréquence d'alimentation fc ;
des moyens de génération d'un champ magnétique H0 (104) constant et uniforme dans toute une zone d'intérêt où sont placés l'échantillon (102) à analyser et le transducteur (101) ;
une bobine d'excitation (103) configurée pour générer un champ magnétique Hi (105) uniforme dans toute ladite zone d'intérêt et variable à une fréquence de résonance fi configurée pour exciter l'échantillon ;
ledit système (100) étant caractérisé en ce que :
• ledit champ H0 est sensiblement perpendiculaire aux couches planaires du transducteur (101) ;
• ledit système comporte :
o des moyens de réglage (114) adaptés pour assurer l'orthogonalité entre le champ H0 (104) et les couches planaires du transducteur (101), lesdits moyens de réglage étant agencés pour modifier l'inclinaison du transducteur et/ou la direction du champ H0 (104) ; o des moyens de détection de signaux à fréquence fc - fi, fi - fc ou fc + fi, lesdits signaux étant cohérents et en phase avec le signal à la fréquence d'alimentation fc et le signal à la fréquence de résonance fi.
2. Système (100) de spectroscopie RMN selon la revendication précédente caractérisé en ce que la dimension du transducteur (101) est choisie en fonction de la dimension de la région de l'échantillon à analyser.
3. Système (100) de spectroscopie RMN selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le transducteur (101) à couches planaires superposées est un élément à magnétorésistance géante (GMR) ou à magnétorésistance tunnel (TMR).
4. Système (100) de spectroscopie RMN selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que les moyens de réglage pour assurer l'orthogonalité entre le champ H0 (104) et les couches planaires du transducteur (101) comprennent au moins une bobine de test (115) générant un champ magnétique HT, ledit champ HT étant perpendiculaire à la fois au champ H0 (104) et au champ Hi (105).
5. Système (100) de spectroscopie RMN selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que les moyens de réglage (114) pour assurer l'orthogonalité entre le champ H0 (104) et les couches planaires du transducteur (101) comprennent des systèmes de réglage micrométriques de la position et de l'inclinaison du transducteur (101) et de la direction du champ H0 (104).
6. Système (100) de spectroscopie RMN selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'échantillon à analyser est constitué par des tissus biologiques d'un animal ou d'un sujet (52) et en ce que le transducteur (51 ; 101) est réalisé sur un support en forme d'aiguille.
7. Système (100) de spectroscopie RMN selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'échantillon à analyser est constitué par un liquide disposé dans un canal micro-fluidique (46) et en ce que le transducteur (101) est réalisé sous la forme d'un ensemble de capteurs individuels (41) disposés au-dessus ou en dessous du canal micro-fluidique (46) sur toute la largeur de ce canal micro-fluidique (46), les dimensions planaires de l'ensemble des capteurs individuels (41) étant sensiblement égales aux dimensions planaires du canal micro-fluidique (46).
8. Système (100) de spectroscopie RMN selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'il comprend une enceinte blindée (106) dans laquelle sont placées la bobine (103) d'excitation, l'échantillon à analyser (102) et le transducteur (101), et en ce qu'il comprend un aimant permanent, des bobines d'électro-aimant ou un aimant supraconducteur placés en dehors de l'enceinte blindée (106) pour créer ledit champ magnétique Ho (104) uniforme.
9. Système (100) de spectroscopie RMN selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le transducteur magnéto-résistif (101) a une forme de C ou de méandre (31) et est connecté aux deux contacts (30).
10. Procédé de mise en œuvre du système (100) de spectroscopie RMN selon l'une des revendications précédentes comprenant les étapes suivantes : génération d'un champ magnétique H0 (104) constant et uniforme dans toute la zone d'intérêt où sont placés l'échantillon (102) à analyser et le transducteur (101) ; réglage de la position et/ou de l'inclinaison du transducteur (101) et de la direction du champ H0 (104) pour obtenir l'orthogonalité entre H0 et le plan des couches du transducteur 101, ledit réglage étant effectué en utilisant :
o une bobine de test (115) générant un champ HT, ledit champ HT étant perpendiculaire à la fois au champ H0 (104) et au champ Hi (105) ;
o les moyens de réglage (114) adaptés pour assurer l'orthogonalité entre le champ H0 (104) et les couches planaires du transducteur (101) ;
génération du champ variable Hi (105) uniforme dans toute la zone d'intérêt où sont placés l'échantillon (102) et le transducteur (101) ;
détection de signaux à fréquence fc - fi, fi - fc ou fc + fi, lesdits signaux étant cohérents et en phase avec le signal à la fréquence d'alimentation fc et le signal à la fréquence de résonance fi.
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