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EP3107409B1 - Utilisation d'une composition renfermant du 1,3-propanediol comme e-liquide - Google Patents

Utilisation d'une composition renfermant du 1,3-propanediol comme e-liquide Download PDF

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Publication number
EP3107409B1
EP3107409B1 EP15717542.3A EP15717542A EP3107409B1 EP 3107409 B1 EP3107409 B1 EP 3107409B1 EP 15717542 A EP15717542 A EP 15717542A EP 3107409 B1 EP3107409 B1 EP 3107409B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
nicotine
propanediol
liquid
electronic cigarette
glycerol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
EP15717542.3A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
EP3107409A1 (fr
Inventor
Antoine Piccirilli
Vincent BONNARME
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Ceres
Original Assignee
Laboratoires Ceres
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Ceres filed Critical Laboratoires Ceres
Publication of EP3107409A1 publication Critical patent/EP3107409A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP3107409B1 publication Critical patent/EP3107409B1/fr
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A24—TOBACCO; CIGARS; CIGARETTES; SIMULATED SMOKING DEVICES; SMOKERS' REQUISITES
    • A24B—MANUFACTURE OR PREPARATION OF TOBACCO FOR SMOKING OR CHEWING; TOBACCO; SNUFF
    • A24B15/00—Chemical features or treatment of tobacco; Tobacco substitutes, e.g. in liquid form
    • A24B15/10—Chemical features of tobacco products or tobacco substitutes
    • A24B15/16—Chemical features of tobacco products or tobacco substitutes of tobacco substitutes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A24—TOBACCO; CIGARS; CIGARETTES; SIMULATED SMOKING DEVICES; SMOKERS' REQUISITES
    • A24B—MANUFACTURE OR PREPARATION OF TOBACCO FOR SMOKING OR CHEWING; TOBACCO; SNUFF
    • A24B15/00—Chemical features or treatment of tobacco; Tobacco substitutes, e.g. in liquid form
    • A24B15/10—Chemical features of tobacco products or tobacco substitutes
    • A24B15/16—Chemical features of tobacco products or tobacco substitutes of tobacco substitutes
    • A24B15/167—Chemical features of tobacco products or tobacco substitutes of tobacco substitutes in liquid or vaporisable form, e.g. liquid compositions for electronic cigarettes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A24—TOBACCO; CIGARS; CIGARETTES; SIMULATED SMOKING DEVICES; SMOKERS' REQUISITES
    • A24B—MANUFACTURE OR PREPARATION OF TOBACCO FOR SMOKING OR CHEWING; TOBACCO; SNUFF
    • A24B15/00—Chemical features or treatment of tobacco; Tobacco substitutes, e.g. in liquid form
    • A24B15/18—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes
    • A24B15/28—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes by chemical substances
    • A24B15/30—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes by chemical substances by organic substances
    • A24B15/32—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes by chemical substances by organic substances by acyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A24—TOBACCO; CIGARS; CIGARETTES; SIMULATED SMOKING DEVICES; SMOKERS' REQUISITES
    • A24F—SMOKERS' REQUISITES; MATCH BOXES; SIMULATED SMOKING DEVICES
    • A24F40/00—Electrically operated smoking devices; Component parts thereof; Manufacture thereof; Maintenance or testing thereof; Charging means specially adapted therefor
    • A24F40/10—Devices using liquid inhalable precursors

Definitions

  • the present invention relates to the use of a composition containing 1,3-propanediol as an electronic cigarette liquid, said composition not containing water. It also relates to an electronic cigarette liquid composition containing no water and comprising 1,3-propanediol, as well as nicotine and / or at least one flavor, and an electronic cigarette containing this composition.
  • the e-cigarette market is currently developing significantly as it allows the consumer to maintain the ritual associated with the use of cigarettes without suffering the deleterious effects of the harmful substances it contains.
  • the electronic cigarette or e-cigarette runs on electricity without burning. It produces a mist of fine particles, commonly called vapor or artificial smoke, visually resembling the smoke produced by burning tobacco.
  • This vapor can be flavored (aroma of tobacco, mint, fruit, chocolate, etc.) and contain or not nicotine.
  • the aerosol contains, according to the available data, far fewer deleterious substances to health than tobacco smoke, in particular no solid particles, tar, other carcinogens, or monoxide. of carbon (CO).
  • the battery is most of the time the largest part of the e-cigarette on disposable products.
  • Reusable cigarettes are "low voltage" batteries (accumulators), rechargeable by USB cable or charger.
  • the tube housing the battery is screwed onto the cartridge containing the liquid.
  • an indicator light - usually a red or blue LED - is placed at the other end of the battery tube.
  • the e-liquid storage device may take the form of a cartridge (generally made of silicone, PMMA or stainless metal) or a tank (in particular PMMA / polyethylene, borosilicate glass or stainless metal) optionally supplemented with a device for collecting the liquid by capillarity (in particular silica, fiberglass, ceramic metal fabric, nylon thread or borosilicate fiber) in contact with the vaporization system.
  • the atomizer makes it possible to convert the e-liquid into fog simulating smoke. It consists of a spiral or wire mesh that forms a heating resistor. It is more and more often integrated in the refillable cartridge. A micro-valve sensitive to depression caused by inspiration or a manually triggered contactor allows the battery to feed the atomizer.
  • the e-cigarette can be single-use or reusable.
  • Some e-liquids may also contain significant amounts of ethanol (> 1%).
  • Some products may be free of synthetic propylene glycol.
  • the objective is in this case to be able to claim products of exclusively vegetable origin. This objective is achieved, however, to the detriment of the longevity of heating resistors, which clog very quickly.
  • the quality of the emitted smoke is far from adequate in terms of vapor density, and the organoleptic properties of the liquids are strongly modified, since the release of the flavors in the absence of propylene glycol is made less immediate.
  • the exclusive use of glycerol forces to load the product with water, in order to reduce the viscosity of the e-liquid and thus facilitate the filling of the e-cigarette.
  • propylene glycol in a larger quantity than glycerol is most often preferred, which does not allow manufacturers to claim a natural origin of their products.
  • propylene glycol is obtained according to one of the most energy-consuming processes in the world. petrochemical industry and has a strong environmental footprint ( Eissen & coll, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 414-436 ) which results in high energy consumption and a large production of volatile organic compounds (VOCs) and waste.
  • the synthetic propylene glycol is obtained from propylene oxide according to a continuous hydration process, according to the following scheme:
  • propylene glycol is accompanied by the formation of secondary products (di-, and tri- and tetrapropylene glycols) and unconverted propylene oxide ( Petrochemical Processes: Major Oxygenated, Chlorinated and Nitrated Derivatives - Alain Chauvel, Gilles Lefebvre - TECHNIP Editions - p26 ), as illustrated below:
  • propylene glycol is di- and tripropylene glycol, as well as propylene oxide whose residual content according to the producers is of the order of 5 to 10 ppm ( Propylene Glycol - CIR Expert Panel, June 28-29 2010 - Draft Report ).
  • propylene oxide is classified by North American and European environmental agencies as a carcinogenic compound and mutagenic in animals and as a probable carcinogen in humans. Therefore, it is important to limit exposure to this compound.
  • the Report and Expert Opinion on the e-Cigarette published by the French Office for Smoking Prevention (OFT) in May 2013 stresses the need to ensure the absence of carcinogenic contaminants in e-liquids.
  • PDO of plant origin is today produced industrially by fermentation of glucose. It is currently used as an intermediate resin synthesis, as a solvent, humectant, preservative in the food industry, cosmetics, pharmaceuticals and personal care products, and as a component of hydraulic fluids, antifreezes, brake fluids, coolants, as a component of cleaning liquids, detergents, co-solvent paints, and solvents in the printing ink industry.
  • compositions comprising 1,3-propanediol, water, and not including propylene glycol are disclosed.
  • An Internet forum http://www.e-cigarette-forum.com/ forum / diy-e-liquid / 35922-any-interest-determining-nicotine-dvap-12.html "Any interest in determining nicotine-- By DVAP-12, it has been proposed to use 1,3-propanediol as the base for electronic cigarette liquid.
  • the present invention thus relates to the use of a composition containing 1,3-propanediol and at least one additive selected from the group consisting of glycerin, nicotine, a substitute of nicotine and a flavor, said composition not containing water, as an electronic cigarette liquid.
  • an electronic cigarette liquid composition comprising 1,3-propanediol, as well as at least one compound selected from nicotine, a nicotine substitute and an aroma, characterized in that it does not contain any 'water.
  • It also relates to the use of 1,3-propanediol in an electronic cigarette liquid containing or not nicotine, to improve the tingling of the throat felt by a user of said liquid and / or the ease of aspiration of the vapor produced by said liquid and a use of 1,3-propanediol in a non-water containing electronic cigarette liquid containing nicotine to improve the bioavailability of nicotine.
  • thermolysis coproducts It also relates to a use of 1,3-propanediol, optionally in the presence of glycerin, in an electronic cigarette liquid containing no water to enhance the aromatic power and use of 1,3-propanediol, optionally in the presence of glycerine, in an electronic cigarette liquid to limit or suppress the formation of thermolysis coproducts.
  • the term "electronic cigarette” means all devices equipped with electrical means producing steam and delivering nicotine and / or aroma.
  • This definition therefore includes, in particular, personal vaporizers (VPs), nicotine delivery systems (ENDS for “Electronic Nicotine Delivery System”, or ENDD for “Electronic Nicotine Delivery Device”), as well as electronic cigars, electronic pipes and electronic shisha, tobacco-based cigarettes that are heated or contain a flavor of tobacco obtained by maceration.
  • VPs personal vaporizers
  • ENDS Electronic Nicotine Delivery System
  • ENDD Electronic Nicotine Delivery Device
  • plant-based compound a compound comprising at least 95% biobased carbon, as determined by ASTM D6866-12 ( Standard Test Methods for Determining the Biobase Content of Solid, Liquid, and Gaseous Samples Using Radiocarbon Analysis ).
  • the invention relates to the use of a composition containing PDO as an electronic cigarette liquid (hereinafter, "e-liquid").
  • e-liquid an electronic cigarette liquid
  • the PDO can be synthetic or, according to a preferred embodiment of the invention, it can be obtained from vegetable raw materials and referred to herein as "PDO of plant origin”.
  • the PDO of plant origin is obtained by fermentation.
  • the PDO of plant origin can be obtained by fermentation of glucose, in the presence of a native bacterium or genetically modified, selected in particular from strains of Klebsiella (including pneumoniae ), Clostridium (including butyricum ), Citrobacter (including freundii ), Serratia and Escherichia coli, preferably Escherichia coli, and more preferably Escherichia coli K-12.
  • a native bacterium or genetically modified selected in particular from strains of Klebsiella (including pneumoniae ), Clostridium (including butyricum ), Citrobacter (including freundii ), Serratia and Escherichia coli, preferably Escherichia coli, and more preferably Escherichia coli K-12.
  • a genetically modified strain is described in the application US 2012/258521 .
  • the biosourced glucose used to produce PDO is generally derived from sugar or starchy plants such as sugar cane, corn, wheat, potato, sugar
  • the glucose is derived from non-genetically modified plant varieties, such as sugar cane or beet.
  • glucose is derived from non-food lignocellulosic biomasses such as wood, straw, palm bunchees, bagasse, and non-genetically modified maize stalks.
  • the product of the fermentation can be recovered, and the PDO purified, by membrane filtration, electrodialysis, concentration or rectification, for example, or by a combination of these techniques.
  • the PDO can in particular be purified by distillation, an operation which makes it possible to reach a purity of 99.8%.
  • the impurities present at 0.2% are water and propanol-1 ( Chatterjee & coll.
  • the PDO may represent from 50 to 99% by weight, preferably from 60 to 95% by weight, more preferably from 70 to 90% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the composition used according to the invention may also contain propylene glycol.
  • the latter may be of synthetic or vegetable origin (that is to say obtained from vegetable raw materials).
  • the propylene glycol may in particular be obtained by hydrogenolysis of sorbitol or vegetable glycerol ( New and Future Developments in Catalysis: Catalytic Biomass Chemistry - S. Suib Editor / Elsevier - 2013, pp 13-17 ) or by hydrogenation of vegetable lactic acid ( J. Van Haveren et al. Bulk Chemicals from Biomass. BioFPR, November 1, 2007. pp 41-57 ).
  • the biosourced glycerol used to produce the propylene glycol may be of animal or vegetable origin, preferably vegetable.
  • Vegetable glycerol is derived from the hydrolysis (acidic or basic) of vegetable oils or their alcoholysis (transesterification). These oils belong in a non-limiting manner to the group of oils of soya, palm, palm kernel, copra, rapeseed, sunflower, corn germ, cotton, olive, sesame, rice bran, flax, castor oil, avocado, peanut, safflower, grapeseed, or tall oil. It is preferred to use glycerol from non-genetically modified plant varieties, such as palm, rapeseed, sunflower, or copra oils.
  • the sorbitol or biosourced lactic acid used to produce propylene glycol of vegetable origin is generally derived from sugar or starchy plants such as sugar cane, corn, wheat, potato, sugar beet, rice, or sorghum.
  • sugar or starchy plants such as sugar cane, corn, wheat, potato, sugar beet, rice, or sorghum.
  • sorbitol or lactic acid from non-genetically modified plant varieties such as sugar cane or beet is used.
  • sorbitol or lactic acid is obtained from non-food lignocellulosic biomasses such as wood, straw, palm bunchees, bagasse, and non-genetically modified maize stalks.
  • the propylene glycol may represent from 2 to 50% by weight, preferably from 10 to 40% by weight, more preferably from 20 to 30% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the composition used as e-liquid contains no or little glycerin, that is to say it contains from 0 to 40% by weight of glycerol, preferably from 0 to 20% by weight. by weight, for example from 0 to 5% by weight of glycerin or from 5 to 20% by weight of glycerin. It has indeed been observed, as indicated above, that the absence of glycerine makes it possible to avoid the formation of undesirable by-products when heating the glycerine. It has been found that at the temperature reached by the resistance of an electronic cigarette, glycerol decomposes to acrolein ( Cordoba & coll.
  • composition used according to the invention may additionally contain at least one compound chosen from nicotine, a nicotine substitute (typically a non-addictive molecule but with a sensory effect close to that of nicotine) and an aroma.
  • a nicotine substitute typically a non-addictive molecule but with a sensory effect close to that of nicotine
  • the nicotine may be of synthetic or vegetable origin and must preferably meet the criteria of purity described in the US Pharmacopoeia (USP) and European (PE) in force. It can in particular be extracted from tobacco leaves or obtained by chemical synthesis.
  • the nicotine concentration in the composition according to the invention may range from 0 to 50 mg / ml, preferably from 2 to 20 mg / ml.
  • the composition used according to the invention has an aroma content of less than 10% by weight.
  • the flavors can also be flavors of vegetable or synthetic origin such as those approved in the food and / or pharmaceutical fields, in particular those listed in the EU Regulation No. 872/2012 of October 1, 2012 and in the American Pharmacopoeia (USP ) and European (PE) in force.
  • the concentration of flavors can range from 0 to 30% by weight, preferably from 1 to 8% by weight, more preferably from 2 to 5% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the composition used according to the invention may also comprise an alcohol such as ethanol and / or at least one dye.
  • the alcohol may represent from 0 to 20% by weight, preferably from 1 to 10% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the dyes may be dyes of vegetable or synthetic origin, such as those approved in the food and / or pharmaceutical fields and in particular those listed in the EU Regulation No. 1331/2008 and in the US and European Pharmacopoeias (USP) ( PE) in force.
  • the composition does not comprise ethanol.
  • Water can promote the development of pathogenic microorganisms of microbial origin and its use generally requires the use of preservatives or sterilizing microfiltration.
  • the addition of water to e-liquids induces a transformation of nicotine base into protonated nicotine.
  • the protonated form of nicotine is significantly less bio-assimilable, and in fact less addictive, than nicotine base.
  • 1,3-propanediol makes it possible to formulate very fluid e-liquids, without having to add osmosis water, in which the nicotine is present in base form and in its highly bioavailable form, which clearly improves the control. delivery of nicotine, especially during smoking cessation.
  • the composition according to the invention has a kinematic viscosity at 20 ° C. of less than 200 mPas.s, preferably less than 100 mPa.s, more preferably less than 75 mPa.s, better still less than 60 mPa.s, said viscosity being greater than 30 mPa.s, preferably greater than 40 mPa.s and more preferably greater than 50 mPa.s.
  • the invention also relates to an electronic cigarette containing the composition as described above. This is generally arranged in a cartridge secured to a receptacle housing a power supply system connected to a device for atomizing the composition.
  • thermolysis coproducts It also relates to the use of 1,3-propanediol, optionally in the presence of glycerin, in an electronic cigarette liquid containing no water to limit or to suppress the formation of thermolysis coproducts.
  • the mixture is analyzed by gas chromatography coupled with mass spectrometry according to the method described in the publication by Cao & coll ( Cao XL, Corriveau J. An isotope dilution headspace method with gas chromatography-mass spectrometry for determination of propylene oxide in food. Food Addit Contam Part A Anal Chemical Control Expo Risk Assess. 2009 Apr; 26 (4): 482-6 . ).
  • the biobased carbon content of the mixture is equal to 99.8%.
  • Example 2 The procedure is the same as in Example 1, but replacing the propylene glycol of vegetable origin with 1,3-propanediol supplied by the company DuPont & Tate & Lyle LLC under the reference Zemea® Propanediol.
  • the biobased carbon content of the mixture is 99.7%.
  • Example 1 The procedure of Example 1 is repeated, but replacing the propylene glycol of vegetable origin with synthetic propylene glycol supplied by Dow under the reference Dow® Propylene glycol, grade USP.
  • the biobased carbon content of the mixture is equal to 9.2%.
  • Example 2 The procedure is the same as in Example 1, but replacing the propylene glycol and the glycerol of plant origin with PDO of plant origin according to Example 2.
  • the biobased carbon content of the mixture is equal to 99.8%.
  • e-liquid compositions prepared in Examples 1 to 4 are evaluated by a trained panel of 10 persons equipped with a Joytech TM brand cigarette and eCab TM model (December 2013 model). Each tank is filled with an identical amount of e-liquid (1 ml).
  • each panelist blinds a test on the basis of 8 successive puffs spaced 20 seconds and each induced by heating 2 seconds. The evaluation is based on the rating, on a scale of 1 to 10, of the criteria of vapor density and aromatic power felt.
  • the passage from one product to another is done by each panelist as follows: 5 minutes after the last aspiration, the panelist rinses his mouth with 2 glasses of water of 100 ml then quenches with 50 ml of water. A rest period between each assessment is set at 10 minutes.
  • propylene glycol of plant origin (Example 1) has substantially the same properties as synthetic propylene glycol (Example 3).
  • PDO (Example 2) has a significantly higher vapor density and aromatic power, which is further increased in the absence of glycerin (Example 4).
  • synthetic propylene glycol it also makes it possible to produce e-liquid compositions having a small footprint environmental and free of undesirable impurities such as propylene oxide and its derivatives, or even acrolein.
  • the product A is then similarly carried out to prepare the product B corresponding to a mixture consisting of 5.50 kg of propylene glycol, 4.00 kg of glycerin, 50 g of osmosis water and 162.6 g of nicotine.
  • a sample of 200g of B is made for analysis.
  • Product A is similarly prepared to prepare product C corresponding to a mixture consisting of 9,837.4 g of 1,3-propanediol supplied by DuPont & Tate & Lyle LLC under the reference Zemea® Propanediol and of 162, 6 g of vegetable nicotine (marketed by Nicobrand under the reference Nicotine Free Base, Pharmaceutical grade Nicotine> 99%).
  • a sample of 200g of C is made for analysis.
  • product D consists solely of 1,3-propanediol supplied by DuPont & Tate & Lyle LLC under the reference Zemea® Propanediol.
  • the kinematic viscosity of products A, B, C and D is then measured.
  • a proton NMR spectrum (Nuclear Magnetic Resonance) is taken on an Avance Brucker brand apparatus (500 MHz), products A, B, C, D previously dissolved in D 2 0 (deuterated water). .
  • the goal is to measure the percentage of protonated nicotine in the products.
  • This NMR quantification of the proton is carried out on the basis of a calibration curve covering the protonated nicotine concentration range of between 5 and 95%.
  • 1,3-propanediol product C in which no addition of osmosis water has been produced, has a very advantageous viscosity ( ⁇ 60 mPa.s), resulting in a fluidity making it easy to fill an electronic cigarette tank.
  • the product A has a very high viscosity, greater than 400 mPa.s. This type of viscous solution is not usable as e-liquid since it can not be poured at room temperature into the tank body of an electronic cigarette.
  • product B has a fluidity comparable to that of products C and D. It corresponds to the current commercial solutions present on the e-liquid market.
  • 1,3-propanediol makes it possible very advantageously to prepare very fluid e-liquids without having to add osmosis water, thus without preservatives or without having to engage a sterilizing microfiltration.
  • 1,3-propanediol ensures the delivery of nicotine in base form (not protonated) and thus in highly bioavailable form.
  • Example 7 Influence of the nature of the solvent on the sensory properties of the e-liquid and the ease of suction of the vapor
  • the e-liquid compositions B, C and D prepared in Example 6 are evaluated by a trained panel of 40 persons (male, age between 25 and 49 years), equipped with a Joytech TM brand cigarette and eCab TM model (December 2013 model). Each tank is filled with an identical amount of e-liquid (1 ml).
  • 1,3-propanediol associated with nicotine induces a "throat hit" superior to a conventional product consisting of glycerine, propylene glycol, water and nicotine (Product B).
  • 1,3-propanediol alone induces a significant throat hit in the absence of nicotine and significantly greater than product B.
  • Example 8 Olfactory and gustative evaluation of 1,3-propanediol formulations with or without nicotine and glycerol-free
  • thermogravimetric ATG
  • DTA differential thermal
  • DTA differential thermal analysis
  • the study material and an inert reference undergo identical thermal cycles.
  • the temperature difference between the sample and the reference is recorded.
  • These temperature differences followed as a function of time with respect to the inert reference provide information on the thermal phenomena experienced by the sample, or exothermic or endothermic.
  • the ATD analysis gives, by integration of the Heat Flow curve, the enthalpy values that are called endothermic when there is an energy absorption, or exothermic when there is a release of energy in the form of heat. .
  • the endothermic nature is related to a change of state of the compound (eg vaporization) whereas the exothermic character is induced by decomposition reactions or intra- and intermolecular chemical reactions.
  • 1,3-propanediol and nicotine In contrast, the vaporization temperatures of 1,3-propanediol and nicotine alone are almost equivalent. Therefore, a formulation based on 1,3-propanediol and nicotine is perfectly adapted to ensure a constant delivery of nicotine in aerosol form unlike glycerol or propylene glycol based formulations or their mixture.
  • 1,3-propanediol is a thermally stable solvent for nicotine that vaporizes without interacting with nicotine.
  • Nicotine is indeed a molecule that is very sensitive to the acid-base conditions of its environment. Thus, at acidic pH to neutral, it is present in one or more protonated forms that are difficult to vaporize. On the other hand, at basic pH, nicotine is stabilized in base form easily vaporizable and therefore more suitable to be administered in aerosol form.
  • the stabilization of nicotine was evaluated by comparing a nicotine formulation as presently on the market, ie formulated in a propylene glycol mixture. and glycerine to a 1,3-propanediol formulation.
  • the method used is based on the use of proton magnetic resonance spectrometry ( 1 H NMR) analysis.
  • This technique makes it possible to identify the hydrogen atoms in a molecule.
  • the signals obtained are partly a function of the environment in which the hydrogen atoms are considered.
  • this technique was previously used by chemists to characterize matrices containing nicotine, including tobacco.
  • these studies were still focused on a portion of the protons of the pyrrolidine ring of nicotine, particularly the methyl group. The latter gives in NMR a characteristic signal whose chemical shift is a function of the acidic or basic pH of the formulation.
  • the NMR analyzes are carried out using a 400 MHz BRUKER spectrometer (Ultrashield Plus magnet) equipped with an Avance III console and a BBOF (broadband + fluorine) probe.
  • a calibration was carried out by measuring the chemical shifts of the target hydrogen atoms of nicotine solutions at different pHs between 1 and 10.
  • deuterated solutions D 2 O
  • D 2 O deuterated solutions
  • Example 11 Evaluation of the aromatic power and throat hit of flavored and nicotinated formulations based on 1,3-propanediol or propylene glycol.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

    DOMAINE TECHNIQUE
  • La présente invention se rapporte à l'utilisation d'une composition renfermant du 1,3-propanediol comme liquide de cigarette électronique, ladite composition ne renfermant pas d'eau. Elle a également pour objet une composition de liquide pour cigarette électronique ne renfermant pas d'eau et comprenant du 1,3-propanediol, ainsi que de la nicotine et/ou au moins un arôme, ainsi qu'une cigarette électronique renfermant cette composition.
    • ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION
  • Le marché de la cigarette électronique connait actuellement un développement important, du fait qu'elle permet au consommateur de conserver le rituel associé à l'emploi de la cigarette sans subir les effets délétères des substances nocives que celle-ci renferme.
  • La cigarette électronique ou e-cigarette fonctionne à l'électricité sans combustion. Elle produit un brouillard de fines particules, appelé communément vapeur ou fumée artificielle, ressemblant visuellement à la fumée produite par la combustion du tabac. Cette vapeur peut être aromatisée (arome de tabac, de menthe, de fruits, de chocolat, etc.) et contenir ou non de la nicotine. Dans les e-cigarettes correctement fabriquées et utilisées, l'aérosol contient, selon les données disponibles, beaucoup moins de substances délétères à la santé que la fumée du tabac, en particulier ni particules solides, ni goudron, ni autres substances cancérogènes, ni monoxyde de carbone (CO) .
  • L'e-cigarette comporte trois parties principales contenues dans une enveloppe plastique ou métallique :
    • une pile,
    • une cartouche ou réservoir contenant un liquide dit "e-liquide", et
    • un atomiseur.
  • La pile constitue la plupart du temps la plus grande partie de l'e-cigarette sur les produits jetables. Sur les cigarettes réutilisables, il s'agit de batteries « basse tension » (accumulateurs), rechargeables par câble USB ou par chargeur. Dans les e-cigarettes réutilisables, le tube abritant la pile se visse sur la cartouche contenant le liquide. Sur certains modèles, un voyant lumineux - usuellement une diode rouge ou bleue - est place à l'autre extrémité du tube de la pile.
  • Le dispositif de stockage du e-liquide peut prendre la forme d'une cartouche (généralement en silicone, PMMA ou métal inoxydable) ou d'un réservoir (en particulier en PMMA/polyéthylène, verre borosilicate ou métal inoxydable) éventuellement complété d'un dispositif de captation du liquide par capillarité (notamment en silice, fibre de verre, tissu métallique céramique, fils de nylon ou fibres de borosilicate) en contact avec le système de vaporisation. L'atomiseur permet de convertir l'e-liquide en brouillard simulant la fumée. Il est constitué d'une spirale ou treillis métallique qui forme une résistance chauffante. Il est de plus en plus souvent intégré dans la cartouche rechargeable. Une micro-valve sensible à la dépression provoquée par l'inspiration ou un contacteur à déclenchement manuel permettent l'alimentation par la pile de l'atomiseur. L'e-cigarette peut être à usage unique ou réutilisable.
  • Les e-liquides utilisés sont principalement composés des constituants suivants :
    • propylène glycol synthétique (environ 65 %)
    • glycérol (environ 25%)
    • eau (5 à 10%)
    • arômes et colorants (2 à 5%)
    • nicotine (0 à 20 mg/ml)
  • Certains e-liquides peuvent aussi contenir de l'éthanol en quantité significative (>1%).
  • Certains produits peuvent être dépourvus de propylène glycol synthétique. L'objectif est dans ce cas de pouvoir revendiquer des produits d'origine exclusivement végétale. Cet objectif est toutefois atteint au détriment de la longévité des résistances chauffantes, qui s'encrassent très rapidement. En outre, la qualité de la fumée émise est loin d'être convenable en terme de densité de vapeur, et les propriétés organoleptiques des liquides sont fortement modifiées, car la libération des arômes en l'absence de propylène glycol est rendue moins immédiate. Par ailleurs, l'emploi exclusif de glycérol force à charger le produit en eau, afin de diminuer la viscosité du e-liquide et de faciliter ainsi le remplissage de la e-cigarette. Mais, là encore, l'impact d'une forte teneur en eau modifie radicalement la qualité de la vapeur émise et conduit à une corrosion excessive des matériaux ainsi qu'à une consommation rapide et excessive du e-liquide (vaporisation plus rapide). Enfin, une autre problématique liée à l'usage exclusif de glycérol réside dans le fait que ce composé est nettement moins vaporisable que le propylène glycol, de sorte que sa vaporisation nécessite une température de chauffe nettement plus importante, susceptible d'entraîner sa dégradation et la formation de sous-produits indésirables tels que l'acroléine.
  • Par conséquent, l'usage du propylène glycol synthétique en quantité plus importante que le glycérol est le plus souvent préféré, ce qui n'autorise pas les fabricants à revendiquer une origine naturelle de leurs produits. De plus, le propylène glycol est obtenu selon un procédé qui compte parmi les plus énergivores de la pétrochimie et de fait affiche une forte empreinte environnementale (Eissen & coll, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 414-436) qui se traduit par une grande consommation d'énergie et une production importante de composés organiques volatils (COVs) et de déchets. En outre, le propylène glycol synthétique est obtenu à partir d'oxyde de propylène selon un procédé continu d'hydratation, selon le schéma suivant :
    Figure imgb0001
  • La production de propylène glycol s'accompagne de la formation de produits secondaires (di-, et tri- et tétrapropylène glycols) et d'oxyde de propylène non converti (Petrochemical Processes: Major Oxygenated, Chlorinated and Nitrated Derivatives - Alain Chauvel, Gilles Lefebvre - Editions TECHNIP - p26 ), come illustré ci-dessous :
    Figure imgb0002
    Figure imgb0003
  • Par conséquent, après purification, les impuretés organiques mineures et récurrentes du propylène glycol sont le di- et tripropylène glycol, ainsi que l'oxyde de propylène dont la teneur résiduelle d'après les producteurs est de l'ordre de 5 à 10 ppm (Propylene Glycol - CIR Expert Panel, June 28-29 2010 - Draft Report). Or, l'oxyde de propylène est classé par les agences environnementales nord-américaine et européenne comme un composé carcinogène et mutagène chez l'animal et comme carcinogène probable chez l'homme. Par conséquent, il appartient de limiter fortement l'exposition à ce composé. Aussi, le Rapport et Avis d'Experts sur l'e-Cigarette publié par l'Office Français de Prévention du Tabagisme (OFT) en mai 2013 insiste sur la nécessité de garantir l'absence de contaminants cancérigènes dans les e-liquides. De fait, il appartient d'éviter la présence d'un composé toxique tel que l'oxyde de propylène et dans une moindre mesure la présence d'impuretés organiques appartenant à la famille fort décriée au plan toxicologique des éthers de glycols, lesquels altèrent la qualité des e-liquides, à l'instar des di- et tripropylène glycols.
  • Une solution aux problèmes précités a été proposée dans la demande WO 2013/088230 . Elle consiste à substituer au propylène glycol synthétique du propylène glycol d'origine végétale, obtenu par hydrogénation catalytique de sorbitol, issu lui-même du maïs. Le propylène glycol est associé à du glycérol d'origine végétale, à de la nicotine qui peut être extraite de feuilles de tabac et éventuellement à des arômes d'origine naturelle, pour obtenir un e-liquide d'origine entièrement végétale.
  • Si cette solution permet effectivement de s'affranchir des inconvénients liés à l'utilisation de propylène glycol synthétique, il a à présent été mis en évidence que la densité de vapeur et la puissance aromatique produits par ces e-liquides d'origine végétale pouvaient être améliorées en remplaçant le propylène glycol par du 1,3-propanediol (PDO) et que cet effet était particulièrement marqué en l'absence de glycérine ou dans une composition de e-liquide à faible teneur de glycérine. En permettant de s'affranchir du glycérol, l'utilisation de PDO contribue en outre à protéger le dispositif chauffant des cigarettes électroniques en supprimant le phénomène d'encrassement rapide observé en présence de glycérine. Un autre avantage lié à l'absence de glycérine est que la vapeur produite se trouve débarrassée des impuretés toxiques et cancérigènes issues de la décomposition thermique du glycérol.
  • Il a en outre été observé que le PDO permettait d'obtenir des e-liquides dépourvus de nicotine recréant le picotement de la gorge (ou "throat hit") typiquement ressenti par l'utilisateur d'une cigarette classique, lors du passage de la nicotine dans la bouche. Jusqu'à présent, cet effet très recherché par les utilisateurs de e-liquides n'était obtenu qu'en ajoutant au e-liquide quelques gouttes d'un produit à base de propylène glycol, de glycérine et d'arômes (E-Liquide Flash® de FLAVOUR ART). Toutefois, ce dernier présente tous les inconvénients mentionnés ci-dessus, liés à l'emploi de propylène glycol et de glycérine.
  • Le PDO d'origine végétale est aujourd'hui produit au plan industriel par fermentation du glucose. Il est actuellement utilisé comme intermédiaire de synthèse des résines, comme solvant, humectant, conservateur dans l'industrie alimentaire, cosmétique, pharmaceutique et produits d'hygiène corporelle, ainsi que comme composant des fluides hydrauliques, antigels, liquides de frein, liquides réfrigérants, comme composant des liquides de nettoyage, de détergents, co-solvant des peintures, et solvant dans l'industrie des encres d'imprimerie.
  • Dans la demande WO 2015/092757 , il est divulgué des compositions comprenant du 1,3-propanediol, de l'eau, et ne comprenant pas de propylène glycol. Sur un forum Internet: http://www.e-cigarette-forum.com/ forum/diy-e-liquid/35922-any-interest-determining-nicotine-dvap-12.html "Any interest in determining nicotine--by DVAP- Page 12", il a été proposé d'utiliser du 1,3-propanediol comme base pour liquide de cigarette électronique.
    • RESUME DE L'INVENTION
  • La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation d'une composition renfermant du 1,3-propanediol et au moins un additif choisi dans le groupe consistant en la glycérine, la nicotine, un substitut de nicotine et un arôme, ladite composition ne renfermant pas d'eau, comme liquide de cigarette électronique.
  • Elle a également pour objet une composition de liquide pour cigarette électronique comprenant du 1,3-propanediol, ainsi qu'au moins un composé choisi parmi la nicotine, un substitut de nicotine et un arôme, caractérisée en ce qu'elle ne renferme pas d'eau.
  • Elle a encore pour objet une cigarette électronique renfermant cette composition.
  • Elle a également pour objet une utilisation du 1,3-propanediol dans un liquide de cigarette électronique renfermant ou non de la nicotine, pour améliorer le picotement de la gorge ressenti par un utilisateur dudit liquide et/ou la facilité d'aspiration de la vapeur produite par ledit liquide et une utilisation du 1,3-propanediol dans un liquide de cigarette électronique ne renfermant pas d'eau, renfermant de la nicotine, pour améliorer la biodisponibilité de la nicotine.
  • Elle a encore pour objet une utilisation du 1,3-propanediol, éventuellement en présence de glycérine, dans un liquide de cigarette électronique ne renfermant pas d'eau pour renforcer la puissance aromatique et une utilisation du 1,3-propanediol, éventuellement en présence de glycérine, dans un liquide de cigarette électronique pour limiter ou pour supprimer la formation de coproduits de thermolyse.
  • Elle a enfin pour objet une utilisation du 1,3-propanediol, éventuellement en présence de glycérine, dans un liquide de cigarette électronique ne renfermant pas d'eau, renfermant de la nicotine, pour délivrer de manière constante la nicotine.
    • DESCRIPTION DETAILLEE DE MODES DE REALISATION
  • Dans la présente demande, on désigne par "cigarette électronique" l'ensemble des dispositifs équipés de moyens électriques produisant de la vapeur et délivrant de la nicotine et/ou un arôme. Cette définition englobe donc notamment les vaporisateurs personnels (VP), les systèmes électroniques de distribution de nicotine (soit ENDS pour "Electronic Nicotine Delivery System", soit ENDD pour "Electronic Nicotine Delivery Device"), ainsi que les cigares électroniques, pipes électroniques et chichas électroniques, cigarettes à base de tabac chauffé ou contenant un arôme de tabac obtenu par macération.
  • On entend par composé "d'origine végétale" un composé comprenant au moins 95% de carbone biosourcé, tel que déterminé par la norme ASTM D6866 - 12 (Standard Test Methods for Determining the Biobased Content of Solid, Liquid, and Gaseous Samples Using Radiocarbon Analysis).
  • Comme indiqué précédemment, l'invention porte sur l'utilisation d'une composition renfermant du PDO comme liquide de cigarette électronique (ci-après, "e-liquide"). Le PDO peut être synthétique ou, selon une forme d'exécution préférée de l'invention, il peut être obtenu à partir de matières premières végétales et désigné ici par "PDO d'origine végétale".
  • Selon un mode de réalisation, le PDO d'origine végétale est obtenu par voie fermentaire.
  • Le PDO d'origine végétale peut être obtenu par fermentation de glucose, en présence d'une bactérie native ou modifiée génétiquement, choisie notamment parmi les souches de Klebsiella (notamment pneumoniae), Clostridium (notamment butyricum), Citrobacter (notamment freundii), Serratia et Escherichia coli, de préférence Escherichia coli, et plus préférentiellement Escherichia coli K-12. Un exemple de souche génétiquement modifiée est décrit dans la demande US 2012/258521 . Le glucose biosourcé mis en oeuvre pour produire le PDO est généralement issu de plantes sucrières ou amylacées telles que la canne à sucre, le maïs, le blé, la pomme de terre, la betterave sucrière, le riz, ou le sorgho. De préférence, le glucose est issu de variétés végétales non génétiquement modifiées, telles que la canne à sucre ou la betterave. Mieux encore, le glucose est issu de biomasses lignocellulosiques non alimentaires telles que le bois, la paille, les drèches de palmier (palm bunchees), la bagasse, et les rafles de maïs non génétiquement modifié. Le produit de la fermentation peut être récupéré, et le PDO purifié, par filtration membranaire, électrodialyse, concentration ou rectification, par exemple, ou par une combinaison de ces techniques. Le PDO peut en particulier être purifié par distillation, opération qui permet d'atteindre une pureté de 99,8%. Les impuretés présentes à hauteur de 0,2% sont l'eau et le propanol-1 (Chatterjee & coll. Glycerol to Propylene Glycol /Department of Chemical & Biomolecular Engineering Senior Design Reports (CBE), University of Pensylvania - April 12, 2011), composé dénué de toxicité. Le PDO peut représenter de 50 à 99% en poids, de préférence de 60 à 95% en poids, plus préférentiellement de 70 à 90% en poids, par rapport au poids total de la composition.
  • La composition utilisée selon l'invention peut renfermer en outre du propylène glycol. Ce dernier peut être d'origine synthétique ou végétale (c'est-à-dire obtenu à partir de matières premières végétales). Dans ce dernier cas, qui est préféré, le propylène glycol peut en particulier être obtenu par hydrogénolyse de sorbitol ou de glycérol végétal (New and Future Developments in Catalysis : Catalytic Biomass Chemistry - S. Suib Editor/Elsevier - 2013, pp 13-17) ou par hydrogénation d'acide lactique végétal (J. Van Haveren & coll. Bulk Chemicals from Biomass. BioFPR, november 1, 2007. pp 41-57) .
  • Le glycérol biosourcé mis en oeuvre pour produire le propylène glycol peut être d'origine animale ou végétale, de préférence végétale. Le glycérol végétal est issu de l'hydrolyse (acide ou basique) des huiles végétales ou de leur alcoolyse (transestérification). Ces huiles appartiennent de façon non limitative au groupe des huiles de soja, de palme, de palmiste, de coprah, de colza, de tournesol, de germe de maïs, de coton, d'olive, de sésame, de son de riz, de lin, de ricin, d'avocat, d'arachide, de carthame, de pépins de raisin, ou de pin (tall oil). On préfère utiliser du glycérol issu de variétés végétales non génétiquement modifiées, telles que les huiles de palme, de colza, de tournesol, ou de coprah.
  • Le sorbitol ou l'acide lactique biosourcé mis en oeuvre pour produire le propylène glycol d'origine végétale est généralement issu de plantes sucrières ou amylacées telles que la canne à sucre, le maïs, le blé, la pomme de terre, la betterave sucrière, le riz, ou le sorgho. De préférence, on utilise le sorbitol ou l'acide lactique issu de variétés végétales non génétiquement modifiées, telles que la canne à sucre ou la betterave. Mieux encore, le sorbitol ou l'acide lactique est obtenu à partir de biomasses lignocellulosiques non alimentaires telles que le bois, la paille, les drèches de palmier (palm bunchees), la bagasse, et les rafles de maïs non génétiquement modifié.
  • On notera que les procédés précités permettent d'obtenir non seulement du propylène glycol, mais également du PDO comme co-produit, dont les proportions peuvent être ajustées en choisissant de façon appropriée les conditions de la réaction (Nur Dyana bt Saar - Dissertation submitted in partial fulfillment of the requirements for the Bachelor of Engineering (Hons) Chemical Engineering, Universiti Teknologi PETRONAS, Mai 2013).
  • Le propylène glycol peut représenter de 2 à 50% en poids, de préférence de 10 à 40% en poids, plus préférentiellement de 20 à 30% en poids, par rapport au poids total de la composition.
  • On préfère selon l'invention que la composition utilisée comme e-liquide ne contienne pas ou peu de glycérine, c'est-à-dire qu'elle renferme de 0 à 40% en poids de glycérine, de préférence de 0 à 20% en poids, par exemple de 0 à 5% en poids de glycérine ou de 5 à 20% en poids de glycérine. Il a en effet été observé, comme indiqué plus haut, que l'absence de glycérine permettait d'éviter la formation de sous-produits indésirables lors du chauffage de la glycérine. Il a précisément été constaté qu'à la température atteinte par la résistance d'une cigarette électronique, le glycérol se décomposait en acroléine (Cordoba & coll. Proceedings of COBEM 2011 - 21st Brazilian Congress of Mechanical Engineering, 24-28 octobre 2011, Natal, RN, Brazil Metzger Brian ; Glycerol Combustion - Thèse de l'Université de Caroline du Nord, 1er Août 2007), composé hautement toxique à très faible concentration (Goniewicz & coll. Levels of Selected Carcinogens and Toxicants in Vapour from Electronic Cigarettes - TC Online First, publié le 6 Mars 2013 sous 10.1136/tobaccocontrol-2012-050859). De façon tout-à-fait surprenante, il a également été noté que l'absence de glycérine permettait d'augmenter nettement la densité de vapeur et la puissance aromatique de la cigarette électronique. Avantageusement, lorsqu'elle est présente, la glycérine est d'origine végétale et obtenue suivant les procédés décrits précédemment.
  • Mis à part les constituants précités, la composition utilisée selon l'invention peut renfermer en outre au moins un composé choisi parmi la nicotine, un substitut de nicotine (typiquement une molécule non addictive mais avec un effet sensoriel proche de celui de la nicotine) et un arôme.
  • La nicotine peut être d'origine synthétique ou végétale et doit répondre de préférence aux critères de pureté décrits dans les pharmacopées américaine (USP) et européenne (PE) en vigueur. Elle peut être notamment extraite de feuilles de tabac ou obtenue par synthèse chimique. La concentration en nicotine dans la composition selon l'invention peut aller de 0 à 50 mg/ml, de préférence de 2 à 20 mg/ml.
  • Selon un mode de réalisation, la composition utilisée selon l'invention a une teneur en arôme inférieure à 10% en poids.
  • Les arômes peuvent également être des arômes d'origine végétale ou synthétique tels que ceux homologués dans les domaines alimentaire et/ou pharmaceutique, en particulier ceux listés dans le règlement UE n° 872/2012 du 1er octobre 2012 et dans les pharmacopées américaine (USP) et européenne (PE) en vigueur. La concentration en arômes peut aller de 0 à 30% en poids, de préférence de 1 à 8% en poids, plus préférentiellement de 2 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
  • La composition utilisée selon l'invention peut également comprendre un alcool tel que l'éthanol et/ou au moins un colorant. L'alcool peut représenter de 0 à 20% en poids, de préférence de 1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les colorants peuvent être des colorants d'origine végétale ou synthétique, tels que ceux homologués dans les domaines alimentaire et/ou pharmaceutique et en particulier ceux listés dans le règlement UE n° 1331/2008 et dans les pharmacopées américaine (USP) et européenne (PE) en vigueur.
  • On préfère toutefois selon l'invention que la composition ne comprenne pas d'éthanol L'eau peut favoriser le développement de microorganismes pathogènes d'origine microbienne et son utilisation nécessite généralement l'emploi de conservateurs ou la réalisation d'une microfiltration stérilisante. Par ailleurs, l'ajout d'eau aux e-liquides induit une transformation de la nicotine base en nicotine protonée. Or, il est connu de l'homme du métier que la forme protonée de la nicotine est nettement moins bio-assimilable, et de fait moins addictive, que la nicotine base. Ainsi, le 1,3-propanediol permet de formuler des e-liquides très fluides, sans avoir à ajouter de l'eau osmosée, dans lesquels la nicotine est présente sous forme base et sous sa forme hautement biodisponible, ce qui améliore nettement le contrôle de la délivrance de la nicotine, en particulier lors du sevrage tabagique.
  • Avantageusement, la composition selon l'invention présente une viscosité cinématique à 20°C inférieure à 200 mPas.s, de préférence inférieure à 100 mPa.s, plus préférentiellement inférieure à 75 mPa.s, mieux, inférieure à 60 mPa.s, ladite viscosité étant supérieure à 30 mPa.s, de préférence supérieure à 40 mPa.s et, mieux, supérieure à 50 mPa.s.
  • L'invention porte également sur une cigarette électronique renfermant la composition telle que décrite ci-dessus. Celle-ci est généralement disposée dans une cartouche solidarisée à un réceptacle abritant un système d'alimentation électrique relié à un dispositif d'atomisation de la composition.
  • Elle porte encore sur l'utilisation du 1,3-propanediol dans un liquide de cigarette électronique ne renfermant pas d'eau, renfermant ou non de la nicotine, pour améliorer le picotement de la gorge ressenti par un utilisateur dudit liquide et/ou la facilité d'aspiration de la vapeur produite par ledit liquide.
  • Elle porte également sur l'utilisation du 1,3-propanediol, éventuellement en présence de glycérine, dans un liquide de cigarette électronique ne renfermant pas d'eau pour renforcer la puissance aromatique.
  • Elle porte encore sur l'utilisation du 1,3-propanediol, éventuellement en présence de glycérine, dans un liquide de cigarette électronique ne renfermant pas d'eau pour limiter ou pour supprimer la formation de coproduits de thermolyse.
  • Elle porte également sur l'utilisation du 1,3-propanediol dans un liquide de cigarette électronique ne renfermant pas d'eau, renfermant de la nicotine, pour améliorer la biodisponibilité de la nicotine.
  • Elle porte enfin sur l'utilisation du 1,3-propanediol, éventuellement en présence de glycérine, dans un liquide de cigarette électronique ne renfermant pas d'eau, renfermant de la nicotine, pour délivrer de manière constante la nicotine.
  • L'invention sera mieux comprise à la lumière des exemples suivants, qui ne sont donnés qu'à titre purement illustratif et n'ont pas pour but de limiter la portée de l'invention, définie par les revendications annexées.
    • EXEMPLES Exemple 1 (comparatif) : Préparation et analyse d'une composition à base de propylène glycol d'origine végétale
  • Dans un mélangeur en verre équipé d'une agitation mécanique on mélange précisément 10,00 kg de propylène glycol d'origine végétale (colza) commercialisé par la société Oléon sous la référence Radianol® 4710, grade Pharmacopée USP), 1,00 kg de glycérine végétale (commercialisée par la société Oléon sous la référence Glycérine 4810, grade Pharmacopées USP et PE), 450,0 g d'arôme fruité de pomme (commercialisé par la société Safisis sous la référence PT 128) et 114,50 de nicotine végétale (commercialisée par la société Nicobrand sous la référence Nicotine Free Base, Pharmaceutical grade Nicotine >99%) . On maintient l'agitation du mélange (50 tours/minute) pendant 20 minutes. Un prélèvement de 500g est effectué pour analyse.
  • Le mélange est analysé par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse selon la méthode décrite dans la publication de Cao & coll (Cao XL, Corriveau J. An isotope dilution headspace method with gas chromatography-mass spectrometry for determination of propylene oxide in food. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2009 Apr;26(4):482-6 .).
  • Parallèlement, on procède à l'analyse permettant de déterminer la teneur en carbone biosourcé selon la méthode ASTM D6866 - 12 .
    • Résultats :
  • Dans les conditions d'analyse (sensibilité 0,5 ng/g), aucune trace d'oxyde de propylène, ni de di- et tripropylène glycols n'est détectée.
  • La teneur en carbone biosourcé du mélange est égale à 99,8%.
    • Exemple 2 : Préparation et analyse d'une composition à base de PDO
  • On procède à l'identique de l'Exemple 1, mais en remplaçant le propylène glycol d'origine végétale par du 1,3-propanediol fourni par la société DuPont & Tate & Lyle LLC sous la référence Zemea® Propanediol.
    • Résultats :
  • Dans les conditions d'analyse (sensibilité 0,5 ng/g), aucune trace d'oxyde de propylène, ni de di- et tripropylène glycols n'est détectée.
  • La teneur en carbone biosourcé du mélange est égale à 99,7%.
    • Exemple 3 (comparatif) : Préparation et analyse d'une composition à base de propylène glycol synthétique
  • On procède à l'identique de l'Exemple 1, mais en remplaçant le propylène glycol d'origine végétale par du propylène glycol synthétique fourni par la société Dow sous la référence Dow® Propylene glycol, grade USP.
    • Résultats :
  • Dans les conditions d'analyse (sensibilité 0,5 ng/g), aucune trace de di- et tripropylène glycols n'est détectée. En revanche, la teneur en oxyde de propylène libre est de 2,5 mg/kg.
  • La teneur en carbone biosourcé du mélange est égale à 9,2%.
  • Ces résultats montrent que le propylène glycol synthétique contient des impuretés indésirables qui ne sont pas contenues dans le PDO d'origine végétale, comme illustré à l'Exemple 2.
    • Exemple 4 : Préparation et analyse d'une composition exempte de glycérine
  • On procède à l'identique de l'Exemple 1, mais en remplaçant le propylène glycol et le glycérol d'origine végétale par du PDO d'origine végétale selon l'Exemple 2.
    • Résultats :
  • Dans les conditions d'analyse (sensibilité 0,5 ng/g), aucune trace d'oxyde de propylène, ni de di- et tripropylène glycols n'est détectée.
  • La teneur en carbone biosourcé du mélange est égale à 99,8%.
    • Exemple 5 : Evaluation de l'efficacité de différents e-liquides
  • Les compositions de e-liquides préparées dans les Exemples 1 à 4 sont évaluées par un panel entraîné de 10 personnes équipées d'une cigarette de marque Joytech™ et de modèle eCab™ (modèle décembre 2013). Chaque réservoir est rempli d'une quantité identique de e-liquide (1 ml) .
  • Aussi, chaque paneliste effectue en aveugle un essai sur la base de 8 bouffées successives espacées de 20 secondes et induites chacune par un chauffage de 2 secondes. L'évaluation repose sur la notation, sur une échelle de 1 à 10, des critères de densité de vapeur et de puissance aromatique ressentie. Le passage d'un produit à l'autre est effectué par chaque paneliste de la façon suivante : 5 minutes après la dernière aspiration, le panéliste rince sa bouche à l'aide de 2 verres d'eau de 100 ml puis se désaltère avec 50 ml d'eau. Un temps de repos entre chaque évaluation est fixé à 10 minutes.
  • Les résultats moyennés obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant :
    Produit Densité de vapeur (note 1 à 10) Puissance aromatique (note 1 à 10)
    Exemple 1 5,8 ± 1,3 5,7 ± 1,5
    Exemple 2 7,8 ± 1,2 7,9 ± 1,2
    Exemple 3 5,6, ± 1,4 5,4, ± 1,1
    Exemple 4 9,0 ± 1,3 8,9 ± 1,2
  • Il apparaît clairement que le propylène glycol d'origine végétale (Exemple 1) présente sensiblement les mêmes propriétés que le propylène glycol synthétique (Exemple 3). En revanche, le PDO (Exemple 2) présente une densité de vapeur et une puissance aromatique nettement supérieures, qui sont encore augmentées en l'absence de glycérine (Exemple 4). Par rapport au propylène glycol synthétique, il permet par ailleurs de produire des compositions de e-liquides ayant une faible empreinte environnementale et dépourvues d'impuretés indésirables telles que l'oxyde de propylène et ses dérivés, voire l'acroléine.
    • Exemple 6 : Influence de la nature du solvant sur la viscosité et la concentration en nicotine base dans les formulations de e-liquides
  • Dans un mélangeur en verre équipé d'une agitation mécanique on mélange précisément 6,00 kg de propylène glycol d'origine végétale (colza) commercialisé par la société Oléon sous la référence Radianol® 4710, grade Pharmacopée USP), 4,00 kg de glycérine végétale (commercialisée par la société Oléon sous la référence Glycérine 4810, grade Pharmacopées USP et PE) et 16,26 g de nicotine végétale (commercialisée par la société Nicobrand sous la référence Nicotine Free Base, Pharmaceutical grade Nicotine >99%). On maintient l'agitation du mélange (50 tours/minute) pendant 20 minutes. On obtient alors le produit A. Un prélèvement de 200g de A est effectué pour analyse.
  • On procède alors de façon identique au produit A pour préparer le produit B correspondant à un mélange constitué de 5,50 kg de propylène glycol, 4,00 kg de glycérine, 50 g d'eau osmosée et 162,6 g de nicotine. Un prélèvement de 200g de B est effectué pour analyse.
  • On procède de façon identique au produit A pour préparer le produit C correspondant à un mélange constitué de 9 837,4 g de 1,3-propanediol fourni par la société DuPont & Tate & Lyle LLC sous la référence Zemea® Propanediol et de 162,6 g de nicotine végétale (commercialisée par la société Nicobrand sous la référence Nicotine Free Base, Pharmaceutical grade Nicotine >99%). Un prélèvement de 200g de C est effectué pour analyse.
  • Le produit D est enfin uniquement constitué de 1,3-propanediol fourni par la société DuPont & Tate & Lyle LLC sous la référence Zemea® Propanediol.
  • On mesure alors la viscosité cinématique des produits A, B, C et D.
  • Par ailleurs, on effectue une prise de spectre RMN du proton (Résonnance Magnétique Nucléaire) sur un appareil de marque Avance Brucker (500 MHz), des produits A, B, C, D dissous au préalable dans le D20 (eau deutérée). L'objectif est de mesurer le pourcentage de nicotine protonée dans les produits. Cette quantification par RMN du proton est réalisée sur la base d'une courbe d'étalonnage couvrant le domaine de concentration de la nicotine protonée compris en 5 et 95%.
  • Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant :
    Produit/mesure A B C D
    Viscosité cinématique à 20°C, mPa.s 410,3 53,1 52,3 52,6
    Concentration en nicotine protonée, % 34 78 16 -
  • Il ressort de ces essais que le produit C à base de 1,3 propanediol, dans lequel aucun ajout d'eau osmosée n'a été réalisé, présente une viscosité très avantageuse (< à 60 mPa.s), se traduisant par une fluidité permettant de remplir aisément un réservoir de cigarette électronique.
  • En revanche, le produit A présente une viscosité très élevée, supérieure à 400 mPa.s. Ce type de solution visqueuse n'est pas utilisable comme e-liquide puisqu'elle ne peut être versée à température ambiante dans le corps du réservoir d'une cigarette électronique.
  • Par comparaison, grâce à la présence d'eau, le produit B est d'une fluidité comparable à celle des produits C et D. Il correspond d'ailleurs aux solutions actuellement commerciales présentes sur le marché des e-liquides.
  • Par conséquent, il est clair que le 1,3-propanediol permet de préparer de façon très avantageuse des e-liquides très fluides sans avoir à ajouter de l'eau osmosée, donc sans conservateur ou sans avoir à engager une microfiltration stérilisante.
  • En outre, en permettant de formuler des e-liquides sans eau, le 1,3-propanediol assure la délivrance de la nicotine sous forme base (non protonée) et donc sous forme hautement biodisponible.
    • Exemple 7 : Influence de la nature du solvant sur les propriétés sensorielles du e-liquide et la facilité d'aspiration de la vapeur
  • Les compositions de e-liquides B, C et D préparées à l'exemple 6, sont évaluées par un panel entraîné de 40 personnes (sexe masculin, âge compris entre 25 et 49 ans), équipées d'une cigarette de marque Joytech™ et de modèle eCab™ (modèle décembre 2013). Chaque réservoir est rempli d'une quantité identique de e-liquide (1 ml).
  • Aussi, chaque panéliste effectue en aveugle un essai sur la base de 8 bouffées successives espacées de 20 secondes et induites chacune par un chauffage de 2 secondes. Le passage d'un produit à l'autre est effectué par chaque paneliste de la façon suivante : 5 minutes après la dernière aspiration, le panéliste rince sa bouche à l'aide de 2 verres d'eau de 100 ml puis se désaltère avec 50 ml d'eau. Un temps de repos entre chaque évaluation est fixé à 10 minutes. L'évaluation repose sur la notation, sur une échelle de 1 à 10, des critères suivants :
    1. 1) le ressenti du « throat hit », c'est-à-dire l'effet de picotement interne de la gorge classiquement obtenu lorsqu'un fumeur aspire une bouffée de cigarette, qui est également ressenti lorsqu'un utilisateur de cigarette électronique aspire une vapeur de e-liquide riche en nicotine,
    2. 2) la facilité d'aspiration de la vapeur du e-liquide.
  • Les résultats moyennés obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant :
    Produit Ressenti du « Throat Hit » (note 1 à 10) Facilité d'aspiration (note 1 à 10)
    Produit B 6,2 ± 1,2 6,9 ± 1,4
    Produit C 8,9 ± 0,9 7,9 ± 1,1
    Produit D 8,1 ± 1,1 8,1 ± 1,2
  • Il apparaît clairement que le 1,3 propanediol associé à la nicotine (produit C) induit un « throat hit » supérieur à un produit classique constitué de glycérine, de propylène glycol, d'eau et de nicotine (Produit B). Enfin, il est très intéressant de souligner que le 1,3-propanediol seul (produit D) induit un « throat hit » significatif en absence de nicotine et significativement supérieur au produit B.
  • Relativement à la facilité d'aspiration de la vapeur induite, là encore les e-liquides C et D s'avèrent supérieurs au produit B.
    • Exemple 8 : Evaluation olfactive et gustative des formulations à base de 1,3 propanediol avec ou sans nicotine et exemptes de glycérol
  • Une formulation à base de nicotine et de 1,3 propanediol contenant 15 mg/ml de nicotine est préparée. Cette formulation ainsi qu'une formulation comprenant du 1,3 propanediol sont soumises en aveugle à une évaluation olfactive par un expert oenologue spécialisé dans la dégustation et la caractérisation olfactive des boissons et des alcools. L'évaluation comprend plusieurs techniques distinctes à l'instar de celles mises en oeuvre dans le cadre des évaluations des grands alcools de bouche :
    • Phase 1 : dégustation en bouche dans un verre tulipe neutre
      Dans une première phase, les 2 produits ont été testés dans un verre tulipe habituellement utilisé pour la dégustation de cognac. On relève pour chaque produit au cours de cette évaluation les notes dites de premier nez puis les notes qui apparaissent ensuite. On conclut ensuite par une évaluation des notes présentes dans le verre vide.
      Sur un plan pratique, chaque produit est laissé dans le verre. Premier temps : le produit est versé dans le verre puis senti. Deuxième temps : le verre est couvert d'un papier neutre et on sent le verre 12 heures après avoir été laissé au repos. Troisième temps : le papier est enlevé du verre pendant deux jours (cette opération est réalisée lorsque que l'on déguste des eaux de vie pour observer les dégradations liées à la pénétration de l'air qui en règle générale amène des dégradations).
    • Phase 2 : dégustation au nez dans le creux de la main
      Le produit à tester est mis au creux de la main. Avant cette phase, les mains sont rincées à l'eau déminéralisée afin de ne pas avoir de goûts récurrents (odeur de la peau, goût saponique lié à un lavage classique ou rinçage à l'eau du robinet pour avoir des notes de javel). Puis le produit est senti, et dans un second temps le produit est chauffé par une action de massage au creux de la main
    • Phase 3 : dégustation au nez sur le bout du doigt et en bouche.
      Une grosse goutte de chaque produit est portée sur le doigt, puis sur la langue. Au cours de cette phase de travail, des nuances importantes sur le plan gustatif sont observées. Cette étape incontournable, permet de bien caractériser le produit.
    • Phase 4 : dégustation des aérosols issus de la vaporisation des produits consommés à l'aide d'une cigarette électronique. Le matériel utilisé répond aux caractéristiques suivantes :
      • clearomiseur BCC équipé d'une résistance de 2,2 ohms,
      • batterie à voltage variable réglée sur 3,2 V,
      • puissance délivrée 5,7 watt.
  • Chaque produit est dégusté dans un clearomizer neuf. Dans un premier temps, ce sont les notes de plaisir qui apparaissent puis celles de dégradation. Puis, dans un second temps, les sensations, notamment les sensations gourmandes et de plaisir sont observées. Enfin, les évolutions lors de la phase de vapotage ont aussi été observées, notamment afin de mesurer si lors de des différentes phases de tirage des différences éventuelles apparaissent, notamment en vue de mesurer une éventuelle dégradation des produits au chauffage.
  • Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après :
    Produit Dégustation au nez Dégustation en bouche Dégustation au vapotage
    1,3 propanediol Notes de colle blanche, tilleul et un coté crémeux tendant vers la pâte d'amande grande douceur, aucune agressivité, beaucoup de rondeur. Notes d'orange amère, de cannelle, puis apparaît en final le réglisse avec une petite pointe piquante de réglisse et de zan. poussière, tabac brun, cacao, noix, cannelle, foin, caramel. Pas d'agressivité mais la bouche donne l'impression de moisi (champignons), de vieux bois, peu de persistance, un peu d'amertume. Une finale avec des notes d'amande et noisette. Aucune brûlure à chaud. Le produit ne bouscule pas les papilles. On ne ressent aucun développement d'arômes, laisse une pointe d'amertume en finale de bouche au bout de quelques minutes. Un coté un petit terreux.
    1,3 propanediol + Nicotine (15 mg/ml Nez d'amande En bouche, le produit est très agressif. Il présente des notes marquées de poivre noir et un fort goût de menthol. Saturation au niveau des goûts. Le côté piquant est trop présent. premier goût de poisson fumé. Un produit très corsé avec des dominances de poivre noir et présence de goût de moisissure. Modification progressive en bouche au cours du vapotage : le côté brûlé se manifeste de plus en plus présentant des notes de caramel trop chauffé et des goûts carboniques. Beaucoup trop d'amertume et sur puissance des notes de réglisse.
  • Conclusions : ces tests d'évaluation olfactive, réalisés en aveugle, font apparaître les points suivants :
    • des différences majeures sur un même produit apparaissent selon le mode de dégustation (au nez, en bouche et au vapotage) ;
    • si le 1,3-propanediol est plutôt doux et rond en bouche, il devient plutôt amer au vapotage.
    • si l'ajout de nicotine au 1,3-propanediol, à hauteur de 15 mg/ml, n'est pas détecté au nez, les notes délivrées en bouche et au vapotage sont en revanche, totalement différentes de celles observées avec le 1,3-propanediol non nicotiné.
    • quelle que soit le type de formulation, nicotinée ou pas, les notes détectées au nez ou en bouche ne permettent pas de prévoir les notes de tête de coeur détectées lors du vapotage du produit.
    Exemple 9 : Evaluation de la stabilité thermique des formulations à base de 1,3-propanediol avec ou sans nicotine et exemptes de glycérol
  • Dans le cadre de ces tests, la stabilité thermique du propylène glycol, du glycérol, du 1,3-propanediol, de la nicotine et de leur mélange (formulation contenant 15 mg/ml de nicotine) a été évaluée. La stabilité des produits et l'interaction possible entre la nicotine et le 1,3-propanediol ont été évaluées par analyses thermogravimétrique (ATG) et thermique différentielle(ATD) sur un appareil Q600 TA Instrument. L'analyse thermogravimétrique est une méthode d'analyse thermique dans laquelle les changements des propriétés physiques et chimiques des matériaux sont mesurés en fonction de la température. L'ATG peut fournir des informations sur les phénomènes physiques, tels que la vaporisation ou la combustion.
  • De même, on peut obtenir des informations sur les phénomènes chimiques comme la déshydratation ou la décomposition. Par analyse thermique différentielle (ATD), le matériau d'étude et une référence inerte subissent des cycles thermiques identiques. Pendant l'analyse, la différence de température entre l'échantillon et la référence est enregistrée. Ces différences de températures suivies en fonction du temps par rapport à la référence inerte, renseignent sur les phénomènes thermiques subis par l'échantillon, ou exothermiques ou endothermiques. L'analyse ATD donne par intégration de la courbe du Heat Flow les valeurs d'enthalpies qui sont dites endothermiques lorsqu'il y a une absorption d'énergie, ou exothermiques lorsqu'il y a une libération d'énergie sous la forme de chaleur. Le caractère endothermique est lié à un changement d'état du composé (ex. vaporisation) alors que le caractère exothermique est induit par des réactions de décomposition ou des réactions chimiques intra et intermoléculaires.
  • L'analyseur thermogravimétrique Q600 de TA INSTRUMENT a été utilisé pour déterminer conjointement les températures de vaporisation des produits, les valeurs d'enthalpie et le taux de produits non vaporisés à 350°C. Les conditions d'analyse sont les suivantes :
    • prise d'essai : 50 mg
    • creuset ouvert sous flux d'air : 100 ml/min
    • rampe de chauffage : 10°C/min
    • domaine de température : 25 à 350°C (conditions de température représentatives d'une utilisation normale ainsi que de mésusage d'une cigarette électronique). Entre chaque analyse, l'appareil est nettoyé par chauffage à 600°C sous flux d'air, pour éliminer toute trace de résidu non vaporisé et déposé sur le creuset, les bras de balance ou les parois du four.
  • Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau ci-après :
    Produit ATD Température Vaporisation (°C)(1) ATD Température transformation (°C)(2) ATG Résidu non évaporé à 250°C (%)
    Glycérol 260 ND 27,3
    Propylène glycol 174 ND ND
    1,3-propanediol 189 ND ND
    Nicotine 190 ND 1,08
    1,3-propanediol + Nicotine 15 mg/ml 202 ND ND
    (1) pic endothermique
    (2) pic exothermique (réaction et/ou décomposition)
    • Conclusions :
    • le glycérol se vaporise à 260°C avec 27,3% de formation de résidus non caractérisés (pouvant être apparentés à un produit de décomposition thermique);
    • le propylène glycol se vaporise à une température de 174°C sans aucune décomposition thermique ;
    • le 1,3-propanediol se vaporise à une température de 189°C sans aucune décomposition thermique ;
    • la nicotine se vaporise à une température de 190°C en produisant un résidu après évaporation de 1,08 % lié à la présence dans la nicotine d'un composé lourd non vaporisable ;
    • en mélange, le 1,3-propanediol et la nicotine se vaporisent simultanément à 202°C (1 seul pic de vaporisation observé en ATD) sans donner lieu à une décomposition et/ou sans réagir entre eux.
  • On note clairement que la température de vaporisation totale du glycérol est très éloignée de celle de la nicotine. De même, la température d'évaporation du propylène glycol est inférieure de 16°C à celle de la nicotine.
  • En revanche, les températures de vaporisation du 1,3-propanediol et de la nicotine considérés seuls sont quasi équivalentes. Par conséquent, une formulation à base de 1,3-propanediol et de nicotine est parfaitement adaptée pour assurer une délivrance constante de la nicotine sous forme aérosol contrairement à des formulations à base de glycérol ou de propylène glycol ou encore de leur mélange.
  • Enfin, le 1,3-propanediol est un solvant de la nicotine thermiquement stable, qui se vaporise sans interagir avec la nicotine.
  • Ainsi, la stabilité thermique du 1,3-propanediol ainsi que son absence de réaction à chaud avec la nicotine, démontrent son intérêt comme base de formulation des liquides destinés aux vaporisateurs personnels.
    • Exemple 10 (comparatif): Evaluation de la stabilisation de la nicotine sous forme nicotine base par RMN 1H
  • Il est clairement démontré dans la littérature que la forme la plus vaporisable de la nicotine est la forme nicotine base, c'est-à-dire une nicotine non protonée. La nicotine est en effet, une molécule très sensible aux conditions acido-basiques de son environnement. Ainsi, à pH acide à neutre, elle est présente sous une ou plusieurs formes protonées difficilement vaporisables. En revanche, à pH basique, la nicotine est stabilisée sous forme base aisément vaporisable et donc plus apte à être administrée sous forme aérosol.
  • Aussi, dans cet essai, la stabilisation de la nicotine a été évaluée en comparant une formulation nicotinée telle que présente actuellement sur le marché, c'est à dire formulée dans un mélange de propylène glycol et de glycérine à une formulation à base de 1,3- propanediol.
  • La méthode employée repose sur l'utilisation de l'analyse par spectrométrie de résonance magnétique du proton (RMN 1H). Cette technique permet d'identifier les atomes d'hydrogène dans une molécule. Les signaux obtenus étant en partie fonction de l'environnement dans lequel se trouvent les atomes d'hydrogène considérés. Aussi, cette technique a été préalablement utilisée par les chimistes pour caractériser des matrices contenant de la nicotine, notamment le tabac. Cependant, ces études étaient toujours focalisées sur une partie des protons du cycle pyrrolidine de la nicotine, en particulier le groupe méthyle. Ce dernier donne en RMN un signal caractéristique dont le déplacement chimique est fonction du pH acide ou basique de la formulation. Dans cet essai, l'évaluation a été étendue à d'autres atomes d'hydrogène caractéristiques de la nicotine et dont les déplacements chimiques sont aussi fonction du pH : en l'occurrence les 3 atomes d'hydrogène du groupe méthyle, les 3 atomes d'hydrogène du groupe pyrrolidine (Figure 1, a,b,c) et les 4 atomes d'hydrogène du cycle pyridine (Figure 1, d,e,f,g).
    Figure imgb0004
  • Les analyses RMN sont réalisées à l'aide d'un spectromètre BRUKER de 400 MHz (aimant Ultrashield Plus) équipé d'une console Avance III et d'une sonde BBOF (large bande + fluor).
  • Dans un premier temps un étalonnage a été effectué en mesurant les déplacements chimiques des atomes d'hydrogène cibles de solutions de nicotine à différents pHs compris entre 1 et 10. Pour cela, des solutions deutérées (D2O) de nicotine 0,5 mg/ml, tamponnées. Pour cela, on place 0,5 ml la solution nicotinée dans un tube de RMN à laquelle on ajoute 0,2 ml de solution tampon (pH 1 = HCl, pH 7 = phosphate, autres pHs = citrate). Cet étalonnage nous permet de déterminer les déplacements chimiques des atomes d'hydrogène cibles sur l'ensemble de la gamme de pH.
  • Ensuite on effectue l'analyse RMN des 2 formulations suivantes :
    • Formulation A : 1,3-propanediol (98,2%) + Nicotine (1,8%)
    • Formulation B : propylène glycol (53,3%) + glycérol (40,0%) + eau (4,9%) + Nicotine (1,8%)
  • Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-après :
    Formulation Déplacements chimiques des protons cibles
    Ha Hb Hc H Methyl Hd He Hf Hg
    Formulation A 3,18 3,02 2,26 2,00 8,34 8,34 7,73 7,33
    Formulation B 3,28 3,12 2,37 2,09 8,43 8,40 7,81 7,42
    Nicotine pH 7 3,65 3,29 2,66 2,26 8,42 8,39 7,80 7,38
    Nicotine pH 8 3,38 3,14 2,44 2,11 8,37 8,35 7,75 7,35
    Nicotine pH 10 3,17 3,02 2,26 1,99 8,34 8,31 7,72 7,33
    • Conclusions :
    • Il apparaît clairement que la nicotine formulée dans le 1,3-propanediol présente des déplacements chimiques quasi identiques à une nicotine à pH 10, c'est-à-dire présente sous forme nicotine base non protonée ;
    • Formulée dans le propylène glycol et la glycérine, la nicotine est dans un environnement dont le pH est inférieur à 8, plutôt compris entre 7 et 8. De fait, à cette valeur de pH, coexistent les formes nicotine base et mono-protonée.
    • Par conséquent, la nicotine formulée dans le 1,3-propanediol est essentiellement présente sous sa forme la plus vaporisable et de fait la plus facilement délivrable par un vaporisateur personnel.
    Exemple 11 (comparatif) : Evaluation de la puissance aromatique et du picotement en gorge (throat hit) de formulations aromatisées et nicotinées à base de 1,3-propanediol ou de propylène glycol.
  • 2 formulations présentant les caractéristiques suivantes sont préparées :
    • Formulation A :
      • 1,3-propanediol : 93,5 %
      • Arôme de menthe fourni par la société Charabot sous la référence « Menthe Green » (référence 8711347) : 5 %
      • Nicotine USP fournie par la société Alchem : 1,5 %
    • Formulation B :
      • Propylène glycol (synthétique) : 93,5 %
      • Arôme de menthe fourni par la société Charabot sous la référence « Menthe Green » (référence 8711347) : 5 %
      • Nicotine USP fournie par la société Alchem : 1,5 %
  • Les compositions de e-liquides A et B sont évaluées par un panel entraîné de 20 personnes (sexe masculin, âge comprise entre 25 et 49 ans), équipées d'une cigarette électronique constituée i) d'un réservoir-atomiseur de marque Aspire™, modèle Nautilus (réservoir-atomiseur : réservoir en pyrex associé à un atomiseur BDC de 1,6 Ohm, entrée d'air de diamètre variable 0,9/1,1/1,4/1,8 mm) et ii) d'une batterie de marque Eleaf™, modèle iStick (capacité 2200 mAh)et de voltage variable (3,0 à 5,0 V). Dans le cadre du test, les conditions d'utilisation sont les suivantes :
    • Volume de formulation : 2 ml
    • Voltage : 3,5 V
    • Diamètre d'entrée d'air : 1,4 mm
  • Chaque paneliste effectue en aveugle un essai sur la base de 3 séries de bouffées espacées de une minute, constituées de 4 bouffées successives espacées de 5 secondes et induites chacune par un chauffage de 2 secondes. L'évaluation repose sur la notation, sur une échelle de 1 à 10, des critères de de puissance aromatique et de picotement en gorge (throat hit) ressentis. Le passage d'un produit à l'autre est effectué par chaque paneliste de la façon suivante : 5 minutes après la dernière aspiration, le panéliste rince sa bouche à l'aide de 2 verres d'eau de 100 ml puis se désaltère avec 50 ml d'eau. Un temps de repos entre chaque évaluation est fixé à 10 minutes. Les points clés à évaluer sont :
    1. 1) le ressenti du picotement en gorge « throat hit », c'est-à-dire l'effet de picotement interne de la gorge classiquement obtenu lorsqu'un fumeur aspire une bouffée de cigarette classique. Effet ressenti aussi lorsqu'un utilisateur de cigarette électronique aspire un aérosol riche en nicotine.
    2. 2) la puissance aromatique ressentie qui traduit l'intensité de l'arôme dégagé et perçu.
  • Les résultats moyennés obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant :
    Composition Ressenti du « Throat Hit » (note 1 à 10) Puissance aromatique ressentie (note 1 à 10)
    Formulation A 8,8 ± 0,9 9,1 ± 0,8
    Formulation B 6,1 ± 1,1 6,5 ± 1,1
    • Conclusions :
    • La formulation nicotinée à base de 1,3-propanediol s'avère nettement supérieure en termes de ressenti de picotement en gorge et de puissance aromatique à une formulation à base de propylène glycol ;
    • Ces résultats traduisent que le 1,3-propanediol permet une meilleure délivrance de la nicotine et un effet potentialisateur des arômes. Ainsi, le 1,3-propanediol permet de façon avantageuse en termes de sécurité et de prix de revient, d'envisager des formulations allégées en arôme et en nicotine.
    Exemple 12 (comparatif) : Evaluation de la stabilité thermique de compositions glycérinées à base de 1,3-propanediol ou de propylène glycol
  • En vue d'évaluer les interactions chimiques possibles à haute température entre les différents constituants des solvants des formulations nicotinées, la stabilité thermique de différents mélanges à base de 1,3- propanediol ou de propylène glycol, à teneur variable en glycérol, a été évaluée par ATD-ATG. Ainsi, ces tests ont été réalisés dans des conditions identiques à celles de l'exemple 2.
  • Les résultats obtenus sont présentés ci-après :
    Formulation (3) ATD Température Vaporisation (°C) (1) ATD Température transformation (°C) (2) ATG Résidu non évaporé à 350°C (%)
    20% GV + 80%PG 162-209 301 0,65
    40% GV + 60%PG 162-233 303 1,64
    50% GV + 50%PG 166-239 304 0,85
    60% GV + 40%PG 162-243 303 1,19
    20% GV + 80%PDO 194 ND 0,01
    40% GV + 60%PDO 192-235 ND 0,29
    50% GV + 50%PDO 195-244 ND 0,15
    60% GV + 40%PDO 203-247 ND 0,20
    (1) pic endothermique
    (2) pic exothermique (réaction et/ou décomposition)
    (3) PG = propylène glycol (synthétique), GV = glycérol végétal, PDO = 1,3-propanediol
    • Conclusions :
    • A l'exception, du mélange 20%GV+80%PDO, l'ensemble des mélanges conduit à 2 pics distincts de vaporisation, correspondant à l'évaporation du diol et du glycérol ;
    • le mélange 20%GV+80%PDO conduit à une co-vaporisation du 1,3-propanediol et du glycérol, ce qui constitue un avantage en termes d'homogénéité de l'aérosol produit par ce mélange ;
    • L'ensemble des formulations à base de propylène glycol conduit à l'apparition en ATD de pics exothermiques caractéristiques de réactions intermoléculaires. Il y a donc interaction chimique à chaud (303-304°C) entre les constituants de la formulation. Ces résultats sont à rapprocher des observations de Jensen & coll (R. Paul Jensen, B.S. Wentai Luo, J. Pankow, R. M. Strongin, D. H. Peyton. Hidden Formaldehyde in E-cigarettes Aerosols. New England Journal of Medicine, 372;4, pp 392-3,93, January 22,2015)et Bekki & coll (K. Bekki, S. Uchiyama, K Ohta, Y. Inaba, H. Nakagome, N. Kunugita. Carbonyl Compounds Generated from Electronic Cigarettes. Int. J. Environ. Res. Public Health 2014, 11, 11192-11200) qui expliquent la formation de ces sous-produits. En effet, la thermolyse du propylène glycol et de la glycérine conduit à la formation d'aldéhydes volatils tels que le formaldéhyde, l'acétaldéhyde et l'acroléine, lesquels réagissent in situ avec les glycols présents dans les e-liquides (propylène glycol et glycérol) pour former des composés lourds de type acétals;
    • L'ensemble des formulations à base de propylène glycol conduit à la présence de résidus non vaporisables à 350°C correspondant à la formation de composés secondaires lourds dont la teneur est comprise entre 0,6 et 1,7% ;
    • En revanche l'ensemble des formulations à base de 1,3- propanediol ne conduit pas à des réactions exothermiques. Les constituants des formulations sont donc stables à haute température. Contrairement au propylène glycol, le 1,3-propanediol stabilise le glycérol ;
    • Les formulations à base de 1,3-propanediol présentent de très faibles teneurs en résidus non vaporisables à 350°C, compris entre 0,01 et 0,3%.
    • En termes de stabilité thermique, les formulations 1,3- propanediol-glycérol sont stables contrairement aux formulations propylène glycol-glycérol, lesquelles conduisent à la formation de composés secondaires lourds. Pour rappel, la stabilité thermique des formulations est un pré-requis essentiel des formulations destinées aux vaporisateurs personnels, en vue de garantir leur innocuité dans les conditions d'utilisation et de mésusage de ces dispositifs.
  • Par conséquent, ces résultats indiquent clairement que les formulations à base de 1,3 propanediol associé ou non au glycérol, permettent d'éviter la formation par thermolyse de produits secondaires tels que des composés lourds et des aldéhydes toxiques volatils (acroléine, formaldéhyde, acétaldéhyde).

Claims (15)

  1. Composition de liquide pour cigarette électronique comprenant du 1,3-propanediol, ainsi qu'au moins un composé choisi parmi : la nicotine, un substitut de nicotine et un arôme, caractérisée en ce qu'elle ne renferme pas d'eau.
  2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est exempte de glycérine.
  3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le 1,3- propanediol est obtenu à partir de matières premières végétales.
  4. Utilisation d'une composition renfermant du 1,3-propanediol et au moins un additif choisi dans le groupe consistant en la glycérine, la nicotine, un substitut de nicotine et un arôme, ladite composition ne renfermant pas d'eau, comme liquide de cigarette électronique.
  5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que la composition contient de 0 à 40% en poids, de préférence de 0 à 20% en poids, par exemple de 0 à 5% en poids ou de 5 à 20% en poids, de glycérine.
  6. Utilisation selon la revendication 4 ou 5, caractérisée en ce que la composition a une teneur en arôme inférieure ou égale à 10% en poids.
  7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que la composition renferme en outre du propylène glycol.
  8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que le propylène glycol est obtenu à partir de matières premières végétales.
  9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisée en ce que le 1,3- propanediol est obtenu à partir de matières premières végétales.
  10. Cigarette électronique renfermant une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
  11. Utilisation du 1,3-propanediol dans un liquide de cigarette électronique renfermant ou non de la nicotine et ne renfermant pas d'eau, pour améliorer le picotement de la gorge ressenti par un utilisateur dudit liquide et/ou la facilité d'aspiration de la vapeur produite par ledit liquide.
  12. Utilisation du 1,3-propanediol, éventuellement en présence de glycérine, dans un liquide de cigarette électronique ne renfermant pas d'eau, pour renforcer la puissance aromatique.
  13. Utilisation du 1,3-propanediol, éventuellement en présence de glycérine, dans un liquide de cigarette électronique ne renfermant pas d'eau, pour limiter ou pour supprimer la formation de coproduits de thermolyse.
  14. Utilisation du 1,3-propanediol dans un liquide de cigarette électronique renfermant de la nicotine et ne renfermant pas d'eau, pour améliorer la biodisponibilité de la nicotine.
  15. Utilisation du 1,3-propanediol, éventuellement en présence de glycérine, dans un liquide de cigarette électronique renfermant de la nicotine et ne renfermant pas d'eau, pour délivrer de manière constante la nicotine.
EP15717542.3A 2014-03-11 2015-03-10 Utilisation d'une composition renfermant du 1,3-propanediol comme e-liquide Active EP3107409B1 (fr)

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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10244793B2 (en) 2005-07-19 2019-04-02 Juul Labs, Inc. Devices for vaporization of a substance
US10279934B2 (en) 2013-03-15 2019-05-07 Juul Labs, Inc. Fillable vaporizer cartridge and method of filling
US10638792B2 (en) 2013-03-15 2020-05-05 Juul Labs, Inc. Securely attaching cartridges for vaporizer devices
US10159282B2 (en) 2013-12-23 2018-12-25 Juul Labs, Inc. Cartridge for use with a vaporizer device
USD842536S1 (en) 2016-07-28 2019-03-05 Juul Labs, Inc. Vaporizer cartridge
US10058129B2 (en) 2013-12-23 2018-08-28 Juul Labs, Inc. Vaporization device systems and methods
JP6653432B2 (ja) 2013-12-23 2020-02-26 ジュール・ラブズ・インコーポレイテッドＪｕｕｌ Ｌａｂｓ， Ｉｎｃ． 気化装置のシステムおよび方法
USD825102S1 (en) 2016-07-28 2018-08-07 Juul Labs, Inc. Vaporizer device with cartridge
US10076139B2 (en) 2013-12-23 2018-09-18 Juul Labs, Inc. Vaporizer apparatus
US20160366947A1 (en) 2013-12-23 2016-12-22 James Monsees Vaporizer apparatus
CN110236218B (zh) * 2014-09-30 2022-01-11 菲利普莫里斯生产公司 用于生产均质化烟草材料的方法
KR102574658B1 (ko) 2014-12-05 2023-09-05 쥴 랩스, 인크. 교정된 투여량 제어
CN105124750B (zh) * 2015-07-27 2017-10-27 浙江中烟工业有限责任公司 一种甜香型电子烟烟液及其制备方法
CN105167169B (zh) * 2015-08-06 2016-08-17 云南中烟工业有限责任公司 一种复合水果香型电子烟烟油
CA3041577A1 (fr) * 2015-10-23 2017-04-27 Next Generation Labs, LLC Composition de nicotine pour dispositifs de vapotage et dispositifs de vapotage utilisant celle-ci
WO2017139595A1 (fr) 2016-02-11 2017-08-17 Pax Labs, Inc. Cartouche de vaporisateur remplissable et procédé de remplissage
US10405582B2 (en) 2016-03-10 2019-09-10 Pax Labs, Inc. Vaporization device with lip sensing
MA44627A (fr) 2016-04-04 2019-02-13 Nexvap Sa Inhalateur mobile et récipient s'utilisant conjointement
USD849996S1 (en) 2016-06-16 2019-05-28 Pax Labs, Inc. Vaporizer cartridge
USD851830S1 (en) 2016-06-23 2019-06-18 Pax Labs, Inc. Combined vaporizer tamp and pick tool
USD848057S1 (en) 2016-06-23 2019-05-07 Pax Labs, Inc. Lid for a vaporizer
USD836541S1 (en) 2016-06-23 2018-12-25 Pax Labs, Inc. Charging device
CN105919155B (zh) * 2016-06-24 2017-07-21 湖北中烟工业有限责任公司 用于增香保润的金针菇‑甘草互作产物提取物的制备和应用
RU2752391C2 (ru) 2016-08-16 2021-07-27 Филип Моррис Продактс С.А. Устройство, генерирующее аэрозоль
CN106418662B (zh) * 2016-11-23 2018-10-26 深圳瀚星翔科技有限公司 电子烟烟液溶剂以及电子烟烟液
WO2018152637A1 (fr) * 2017-02-22 2018-08-30 Gene Bernaudo Systèmes de composition d'agent de mélange de cigarettes électroniques
CN107397250B (zh) * 2017-08-16 2018-12-04 湖北中烟工业有限责任公司 一种电子烟油的制备方法
USD887632S1 (en) 2017-09-14 2020-06-16 Pax Labs, Inc. Vaporizer cartridge
IT201700106031A1 (it) * 2017-09-22 2019-03-22 Renzo Luciano Cattaneo Realizzazione di una formulazione liquida per l'addizione rapida di nicotina e la riduzione delle emissione nocive dei liquidi per sigarette elettroniche
US12114688B2 (en) 2017-10-24 2024-10-15 Rai Strategic Holdings, Inc. Method for formulating aerosol precursor for aerosol delivery device
CA3091014A1 (fr) 2018-02-12 2019-08-15 TPRX Tech, LLC Base de cigarette electronique liquide et procede d'extraction
CN112218551B (zh) * 2018-06-28 2024-08-27 菲利普莫里斯生产公司 用于气溶胶生成系统的容纳包含液体尼古丁制剂的尼古丁源的筒
KR102425542B1 (ko) 2018-10-30 2022-07-26 주식회사 케이티앤지 일회용 액상 에어로졸 발생 물품 및 에어로졸 발생 장치
CN110174429A (zh) * 2019-03-19 2019-08-27 中国科学院山西煤炭化学研究所 一种用于表征绿色溶剂酸碱性的nmr方法
CN110338452A (zh) * 2019-06-06 2019-10-18 钟加川 一种无烟电子烟烟油
CN110393313A (zh) * 2019-07-23 2019-11-01 东莞市陶陶新材料科技有限公司 烟油、雾化芯的选取方法及装置
CN110506978A (zh) * 2019-09-11 2019-11-29 深圳多客技术有限公司 一种电子烟烟油溶剂、包含其的电子烟烟油及制备方法
CN110558605B (zh) * 2019-09-27 2021-07-06 深圳雾芯科技有限公司 电子烟液
JP2023503775A (ja) * 2019-12-02 2023-02-01 ジェイティー インターナショナル エス．エイ． 組成物の５０重量％未満の１，３－プロパンジオールを含むｅリキッド組成物
CN110786540B (zh) * 2019-12-05 2022-06-17 广西中烟工业有限责任公司 一种雾颗粒尺寸均匀分布的新型非甘油电子烟烟油基质
FR3110347B1 (fr) * 2020-05-20 2022-06-03 V F P France Compositions de vapotage
CN111642789A (zh) * 2020-07-08 2020-09-11 一苇堂生物科技(上海)有限公司 一种食用香精添加剂及其制备方法和应用
CN113925848A (zh) * 2020-07-14 2022-01-14 深圳市合元科技有限公司 一种气溶胶形成基质以及气溶胶生成系统
CN114711454B (zh) * 2021-01-05 2023-11-10 深圳市康诚一品科技有限公司 一种天然组分的气溶胶形成基质以及气溶胶生成系统
KR102604670B1 (ko) * 2021-01-06 2023-11-21 주식회사 케이티앤지 에어로졸 발생 물품 및 에어로졸 발생 시스템
FR3119517B1 (fr) * 2021-02-08 2024-04-12 Sebastien Ombe Composition vaporisable de liquide pour cigarette électronique renfermant au moins un diol, ainsi que de la nicotine et au moins un composé cannabinoïde exempt de delta-9-tétrahydrocannabinol.
CN116235996A (zh) * 2021-12-07 2023-06-09 深圳雾芯科技有限公司 电子烟液及包含其的雾化装置
CN114680362B (zh) * 2021-12-28 2023-03-21 四川三联新材料有限公司 一种具有提神醒脑功能的电子烟烟液
KR20240012197A (ko) * 2022-07-20 2024-01-29 주식회사 케이티앤지 표면파 아토마이저에 사용하기 위한 액상형 흡입제형, 이를 포함하는 카트리지 및 에어로졸 생성장치

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015092757A1 (fr) * 2013-12-20 2015-06-25 Sino Business Limited Composition liquide pour cigarettes électroniques

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE452979T1 (de) * 1996-11-13 2010-01-15 Du Pont Herstellungsverfahren von 1,3-propandiol durch rekombinante organismen
CN100381083C (zh) * 2003-04-29 2008-04-16 韩力 一种非可燃性电子喷雾香烟
CN101084801A (zh) * 2003-04-29 2007-12-12 韩力 一种非可燃性电子喷雾香烟
US8227217B2 (en) 2009-11-17 2012-07-24 Tsinghua University Methods and genetically engineered micro-organisms for the combined production of PDO, BDO and PHP by fermentation
ITMI20112290A1 (it) * 2011-12-16 2013-06-17 Dks Aromatic Srl Composizione per sigarette elettroniche
US20140088044A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Basil Rigas Product comprising a nicotine-containing material and an anti-cancer agent
WO2014167515A1 (fr) * 2013-04-10 2014-10-16 Sino Business Limited Dispositif substitutif électronique à fumer
MX384606B (es) * 2013-05-06 2025-03-12 Juul Labs Inc Formulaciones de sal de nicotina para dispositivos de aerosol y métodos de los mismos.
CN105078930A (zh) * 2014-05-16 2015-11-25 北京中卫神农慢性病医学研究院有限公司 一种烟雾药剂及其制备方法
CN104983064B (zh) * 2015-06-05 2016-06-01 浙江中烟工业有限责任公司 一种电子烟烟液及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015092757A1 (fr) * 2013-12-20 2015-06-25 Sino Business Limited Composition liquide pour cigarettes électroniques

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