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EP3076945A1 - Microcapsules lipidiques comprenant de preference un retinoide et composition les contenant, leur procede de preparation et leur utilisation en dermatologie - Google Patents

Microcapsules lipidiques comprenant de preference un retinoide et composition les contenant, leur procede de preparation et leur utilisation en dermatologie

Info

Publication number
EP3076945A1
EP3076945A1 EP14808978.2A EP14808978A EP3076945A1 EP 3076945 A1 EP3076945 A1 EP 3076945A1 EP 14808978 A EP14808978 A EP 14808978A EP 3076945 A1 EP3076945 A1 EP 3076945A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
oily
phase
composition
microcapsules
emulsion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP14808978.2A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Claire Mallard
Carole DUBAYLE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Publication of EP3076945A1 publication Critical patent/EP3076945A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
    • A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns

Definitions

  • Lipid microcapsules preferably comprising a retinoid and composition containing them, process for their preparation and their use in dermatology
  • the present invention relates to lipid microcapsules having an oily internal phase and a nonpolymeric envelope obtained from at least one lipid compound chosen from amphiphilic lipids.
  • the invention relates to microcapsules comprising an irritating active ingredient and more particularly a retinoid compound, said irritant active ingredient being present in lubilized form in oily heart microcapsules.
  • the invention also relates to the primary emulsion composed of oily heart microcapsules dispersed in an aqueous phase and to the pharmaceutical composition comprising, within a pharmaceutically acceptable vehicle, the primary emulsion.
  • the invention also relates to the process for preparing the primary emulsion, and the pharmaceutical composition comprising the lipid microcapsules. Finally, the invention relates to a composition for its use in the treatment of dermatological conditions, in particular acne.
  • compositions that maintain the bio logical activity of the active ingredient while minimizing its irritating nature.
  • Retinoids are active agents commonly used in dermatology but known to be mostly irritating active ingredients, so it is important, while maintaining the pharmaceutical activity, to improve the tolerance of this family of anti-acne molecule.
  • the prior art has several formulation patents to improve the tolerance of the irritating active ingredients, especially in the retinoids, topically, by adding antiirritant compounds to the composition.
  • Won et al, US 5, 955, 109 incorporate a retinoid in porous microspheres (Microsponge®) to decrease retinoid release in the skin layers, resulting in decreased level of irritation by kinetic control. release of the active ingredient through the skin.
  • Mirosponge® porous microspheres
  • a retinoid in an oil-in-water microemulsion in order to improve the bioavailability.
  • This microemulsion is composed of a phospholipid and a sodium hyaluronate or modified hyaluronic acid.
  • Saurai et al in the patent FR 2 865 65 proposes the combination of a retinoid with one or more hyaluronate fragments in a formulation for dermatological use in the case of treatment for which it will be necessary to improve the state of the skin.
  • Cattaneo in US Patent 2005/028 1886 presents in its invention microparticles and nanoparticles of chitosan containing a retinoid. These microparticles and nanoparticles generated by a high viscosity chitosan reduce the irritating effect of retinoids.
  • Microencapsulation is defined as the set of technologies that make it possible to obtain the preparation of individualized microparticles, consisting of a coating material containing an active material.
  • microcapsules implies entities whose diameter is between 1 and 1000 ⁇ .
  • nanocapsules is reserved for capsules whose size is less than one micron.
  • the encapsulated material may be in the form of fine particles of split liquid, a liquid, or a gaseous compound.
  • the microcapsule makes it possible to preserve the encapsulated substance in the form of a finely divided state, and to release it in the desired conditions.
  • Microparticles obtained by microencapsulation can be presented under two different types of morphology:
  • Microspheres which are particles consisting of a continuous macromolecular or lipidic network forming a matrix in which the active material is finely dispersed.
  • the latter may be in the form of fine solid particles or droplets of solutions.
  • Microcapsules which are reservoir particles consisting of a core of liquid or solid active material, surrounded by a continuous solid envelope of encapsulating material.
  • the different microencapsulation methods can be classified according to different criteria.
  • Richard and Benoit (Microencapsulation, 2000, Engineering Techniques, J2210, 1 - 20) propose four different ways of classifying encapsulation methods:
  • the nature of the dispersing medium can also serve as a basis for a classification: it can be liquid (interfacial polycondensation, coacervation), gaseous (spray drying, embedding in a fluidized bed), or in the supercritical state (phase separation)
  • the family to which the compound used to obtain the capsule belongs can also make it possible to classify the encapsulation modes: preformed polymers (coacervation), lipids (spray-freezing), or monomers (interfacial polycondensation, polymerization in dispersed medium)
  • Nebulization / drying (spray 1 - 200 ⁇ Mechanical microspheres drying / atomization)
  • microcapsules While mechanical processes only make it possible to obtain microspheres, the microcapsules are generally obtained by physicochemical or chemical methods. These methods require the use of preformed coating agents such as polymers or monomers which in situ via a specific polymerization mechanism allow formation of the coating material.
  • the microcapsules and methods for obtaining them have the advantage over the prior art of not containing volatile organic polymer or solvent, and not to I had temperature cycles.
  • any solvent considered unstable, i.e. having a boiling point strictly below 100 ° C.
  • any solvent having a boiling point greater than or equal to 100 ° C. will be considered as non-extensible according to the invention.
  • the active substances are initially maintained and protected in the microcapsule core for a defined period of time, and in a second time are either progressively released through the membrane according to a certain speed of release, are liberated massively at one time.
  • the release is triggered by a method providing specific release.
  • the problem that the present invention proposes to solve here is therefore to design a physically and chemically stable composition capable of containing at least one irritant active ingredient, in particular a retinoid, for the treatment of dermatological pathologies, particularly acne, said active ingredient being in solubilized form, the composition according to the invention for improving the tolerance of the active ingredient while having an ease of use and acceptable cosmetics for application to all areas of the body that may be affected by the pathology .
  • physical stability according to the invention is meant a composition whose physical properties such as organoleptic characteristics, microcapsule size, pH and viscosity are stable over time and under different temperature conditions, 4 ° C, temperature ambient, 40 ° C.
  • chemical stability is meant a composition in which the active ingredient is chemically stable over time and this whatever the temperature condition: 4 ° C., ambient temperature, 40 ° C.
  • ambient temperature is meant a temperature of between 15 and 25 ° C.
  • the irritant active ingredient preferably the retinoid
  • the irritant active ingredient must be in a form lubilized in a stable composition.
  • many retinoids often have solubilization difficulties.
  • the retinoids according to the invention, and in particular the retinoid preferentially used have a low solubility, thus limiting the incorporation of these into the vehicles mentioned in the preceding patents, and making it difficult to obtain a stable composition.
  • the addition of soiling agent in topical formulations often increases the irritating power of the formulations.
  • the Applicant has surprisingly discovered that a composition which makes it possible to modify the structure of the The interface between the solubilization medium of the active ingredient and the aqueous phase had an influence on the stability and tolerance of the active ingredient in the composition.
  • the active ingredient is solubilized in the oily heart of lipid microcapsules.
  • lipid microcapsules a vesicular system of micrometric size that is to say greater than one micrometer consisting of a non-polymeric lipid envelope surrounding a liquid or semi-liquid oily heart at room temperature.
  • oily heart, or internal lipid phase is meant the internal phase of lipid microcapsules of micrometric size containing a lipophilic solvent immiscible with water.
  • the present invention thus relates to the formulation of lipid microcapsules of micrometric size which can improve the cutaneous tolerance of irritant active principles, especially retinoids, in the treatment of dermatological pathologies, in particular acne.
  • the oily heart of the lipid microcapsules of micrometric size of the present invention is lipophilic allowing the solubilization of hydrophobic active ingredients in greater quantity.
  • the present invention is a system for implementing lipid microcapsules of micrometric size without the use of organic solvents vo latil often used for the formation of the envelope, thus limiting the risks of toxicity and intolerance and in particular irritation .
  • the composition comprises lipid microcapsules of micrometric size and not lipid microspheres.
  • lipid microspheres are matrix particles, i.e. the whole of the mass is solid at room temperature.
  • the lipid microcapsules of micrometric size according to the invention are particles whose core is composed of one or more fats liquid (s) or semi-liquid (s) at room temperature in which is preferably the solubilized active ingredient, and whose envelope is of a lipidic and nonpolymeric nature.
  • lipid microcapsules of micrometric size according to the invention do not require any polymer and therefore no in situ polymerization.
  • lipid microcapsules of micrometric size not requiring the use of polymer or organic solvent vo latil, which are capable of comprising at least one irritant active ingredient, preferably a retinoid, in solubilized form.
  • lipid microcapsules of micrometric size make it possible to guarantee the stability of at least one irritant active ingredient, preferably a retinoid, in the solubilized form within the lipid microcapsules, as well as a good tolerance of the composition obtained from these microcapsules.
  • compositions according to the invention can also promote skin penetration of the active agent, which is useful in the treatment of dermatological conditions, in particular acne.
  • the present invention therefore has for first obj and a lipid microcapsule of micrometric size containing an oily internal phase, a non-polymeric envelope obtained from at least one lipid compound selected from amphiphilic lipids.
  • the lipid microcapsule of micrometric size according to the invention preferably contains an irritant active ingredient lubilized in the oily internal phase.
  • the lipid microcapsules of micrometric size according to the invention preferably consist of:
  • At least one irritant active ingredient preferably a retinoid.
  • the invention relates in particular to lipid microcapsules of micrometric size made without organic solvents vo latil.
  • the present invention also relates to a primary emulsion composed of lipid microcapsules of micrometric size dispersed in an aqueous phase.
  • primary emulsion is therefore meant the lipid system composed of micron-sized lipid microcapsules with a solid or semi-solid interface dispersed in an aqueous phase. continuous, said microcapsules containing an oily heart in which is preferably the irritant active ingredient, and in particular the retinoid, which is lubilized, and an envelope obtained from a lipid compound, forming the semi-solid interface or so lide between the oily internal phase and the continuous aqueous phase.
  • This primary emulsion is therefore an oil-in-water type emulsion.
  • Said primary oil-in-water emulsion according to the invention may be incorporated into a pharmaceutically acceptable vehicle, such as a gel, a solution or an emulsion such as a cream or a lotion.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle such as a gel, a solution or an emulsion such as a cream or a lotion.
  • the present invention therefore also relates to a composition, in particular a pharmaceutical composition, said composition comprising, within a pharmaceutically acceptable vehicle, the primary emulsion according to the invention.
  • the present invention therefore relates to a pharmaceutical composition, said composition comprising, within a pharmaceutically acceptable vehicle, the primary emulsion composed of lipid microcapsules of micrometric size preferably consisting of:
  • At least one irritant active ingredient preferably a retinoid
  • said lipid microcapsules of micrometric size being dispersed in an aqueous phase.
  • composition according to the invention is therefore meant the primary emulsion, incorporated in a pharmaceutically acceptable vehicle, such as an excipient or a mixture of excipients which can form a composition in the form of a gel, a solution or an emulsion such as a cream or a lotion that can be sprayable or not.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle such as an excipient or a mixture of excipients which can form a composition in the form of a gel, a solution or an emulsion such as a cream or a lotion that can be sprayable or not.
  • compositions according to the invention have the advantage of being stable physically and chemically.
  • Lipid microcapsules of micrometric size according to the present invention means lipid microsystems whose size is preferably between 1 ⁇ and ⁇ ⁇ ⁇ .
  • 50% of the lipid microcapsules have at least an average size of between 1 and 80 ⁇ m and preferably between 1 and 50 ⁇ m. In a particularly preferred embodiment, the microcapsules according to the invention have an average size of between 1 and 20 ⁇ .
  • the lipid microcapsules of micrometric size are present in the composition according to the invention in an amount of between 0.1 and 30% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 0.5 and 20%, and more particularly between 1 and 30% by weight. and 10%.
  • microcapsules each consist of a liquid or semi-liquid core at room temperature, preferably containing the active ingredient, and an envelope obtained from at least one lipid compound.
  • the present invention relates to lipid microcapsules of micrometric size containing exclusively phosphatidylcho lines without any other additional lipophilic or hydrophilic co-surfactant.
  • the envelope encapsulating the oily liquid or semiliquid heart at room temperature is preferably composed of a rigid material at room temperature, non-polymeric and whose transition temperature or melting is high. To be rigid at room temperature, the transition or melting temperature must be greater than 35 ° C, preferably greater than 40 ° C and ideally greater than 45 ° C.
  • the envelope consists of at least one lipid compound of amphiphilic type.
  • the envelope consists of a single lipid compound, advantageously chosen from amphiphilic lipids. More preferably, the lipid compound is selected from the family of phospholipids, and more specifically, phosphatidylcho lines or lecithins. Phosphatidylcho lines or lecithins show good compatibility with the skin with a very low irritating potential.
  • lecithins there may be mentioned in particular soy or egg lecithins, natural or synthetic or derived.
  • the first type of lecithin is phosphatidylcholine (PC).
  • lecithin including phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, sphingomyelin and phosphatidylethanolamine.
  • lecithins having a transition temperature greater than 35 ° C. mention may be made more particularly of dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), phosphatidylcholine distearoyl (DSPC), phosphatidylcholine dibehenyl (DBPC), palmitoylstearoyl phosphatidylcholine (PSPC). palmitoyl-behenyl phosphatidylcholine (PSPC), stearoyl-behenyl phosphatidylcholine (SBPC), as well as all saturated lecithins with long chains of fatty acids and their derivatives.
  • DPPC dipalmitoylphosphatidylcholine
  • DSPC phosphatidylcholine distearoyl
  • DBPC phosphatidylcholine dibehenyl
  • PSPC palmitoylstearoyl phosphatidylcholine
  • SBPC stearoyl-behenyl phosphat
  • the lecithins especially used in the present invention are soluble at room temperature, which favors the formation of a semi-solid interface around the liquid or semi-liquid core.
  • This formulation allows the encapsulation of the active ingredient solubilized in the oily heart, more particularly the retinoid.
  • the lipid microcapsules of micrometric size according to the invention more particularly contain a semi-solid or solid interface between the internal phase and the aqueous continuous phase, thanks to the use as a single lipid compound of a preferably hydrogenated lecithin.
  • the hydrogenated lecithin used according to the invention has a high percentage of saturated phosphatidylcholine. By high percentage is meant an amount greater than 85% hydrogenated phosphatidylcho line (or saturated) relative to the total weight of lecithin.
  • lecithin preferentially used according to the invention, mention may be made of certain hydrogenated lecithins with a content of hydrogenated phosphatidylcho line greater than 85%, for example Lipoid® grade P 1 00-3, Phospho lipon® grade 90H sold by Lipoid, Epikuron® grade 200 SH marketed by Cargill, or Emulmetik® 950 sold by Lucas Meyer.
  • the lecithin used as the sole lipid compound is Phospholipon® 90H for which the content of hydrogenated phosphatidylcho line is greater than 90%>, whose transition temperature is about 54 ° C.
  • the lipid compound surrounding the liquid or semiliquid heart as defined above is present in an amount of between 0.01 and 10% by weight, preferably between 0.05 and 5% by weight, and more preferably between 0.1 and 1. % by weight relative to the total weight of the microcapsule.
  • the lipid compound, especially hydrogenated lecithin, according to the invention alone allows encapsulation of the retinoid, which prevents the contact of this active agent with the aqueous phase, and thus ensures chemical stability.
  • the lipid microcapsule, and in particular the envelope is free of any co-surfactant, in particular lipophilic or hydrophilic co-surfactant.
  • Lipid microcapsules of micrometric size are in particular free of organic solvent vo latil.
  • lipid microcapsules of micrometric size are free of polymer.
  • composition according to the invention therefore preferably comprises, within the microcapsules, at least one active ingredient known to those skilled in the art for presenting an irritating character.
  • the irritant active ingredients that can be used preferentially according to the invention are retinoids.
  • Retinoids which can be used in the context of the invention include in particular all-trans retinoic acid or tretinoin, 13-cis-retinoic acid or isotretinoin, acitretin, arotinoic acid, retinol, adapalene, tazarotene, retinaldehyde, etretinate and the compounds protected in patent application WO2006 / Such as 3 "-tert-butyl-4 * - (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidin-1-y-1 [1, 3 ', 1 "] -terphenyl-4-carboxylic acid; or Trifarotene, the compounds of the patent application FR0512367 including 2-hydroxy-4- [3-hydroxy
  • the composition according to the invention preferably comprises between 0.00001 and 1% of at least one retinoid by weight relative to the total weight of the composition, preferably from 0.0001 to 0.5% and, preferably, the composition according to the invention contains from 0.001% to 0.05% of a retinoid by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition comprises between 0.001 and 0.05% of Trifarotene, more particularly between 0.003 and 0.03% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the irritant active ingredient in particular the retinoid, and more particularly the trifarotene, is thus solubilized in the core of the lipid microcapsules of micrometric size according to the invention.
  • Said core, or oily internal phase comprises at least one liquid or semi-liquid fatty substance at ambient temperature.
  • the composition of the internal phase of the microcapsules is essential for the stability of the active ingredient.
  • the oily internal phase must of course be compatible with the asset to be solubilized, and so lubilizing asset when the latter is present in the microcapsules.
  • soiling phase of the asset is meant a phase in which the active ingredient is stable and has a solubility strictly greater than 0. 1% by weight, especially at room temperature.
  • stability of the active ingredient in the oily phase is meant in the sense of the invention that the active ingredient is chemically stable over time and this whatever the temperature condition: 4 ° C, room temperature, 40 ° C.
  • the stability of the active ingredient in the oily phase is evaluated in particular by liquid chromatography coupled to a UV detector (HPLC-UV).
  • liquid or semi-liquid fatty substance at ambient temperature means an oily solvent.
  • oily solvent means any material immiscible with water of origin, natural, animal or synthetic at room temperature.
  • This oily internal phase therefore comprises at least one oily solvent, chosen from triglycerides and oils containing them, mineral oils, fatty acid esters, carboxylic acid esters, polyethoxylated fatty acids, fatty alcohols and esters. corresponding polyethylene glycol ethers, amides or glyco ls.
  • the oily solvent constituting the oily internal phase does not comprise fatty acids which are not esterified or polyethoxylated. More particularly, the oily solvent may be a mineral oil, a triglyceride, a fatty acid ester, a carboxylic acid ester, a fatty alcohol, or polyethylene glycol ether.
  • mineral oils there may be mentioned, without limitation, paraffin oil.
  • oils containing triglycerides include without limitation, the octanoic acid triglycerides or triglycerides of caprylic / capric acids such as those sold by Stéarineries Dubois or those sold under the name Miglyol ® 810, 812 , and 818 by the company Sasol.
  • fatty acid esters mention may be made, without limitation, of diisopropyl adipate, such as the commercial product Crodamol® DA sold by Croda or Schercemol DIA Ester® sold by Lubrizol, or cetearyl isononanoate sold under the name Cetiol SN® by BASF.
  • diisopropyl adipate such as the commercial product Crodamol® DA sold by Croda or Schercemol DIA Ester® sold by Lubrizol, or cetearyl isononanoate sold under the name Cetiol SN® by BASF.
  • alkyl benzoate C 12-15
  • Crodamol® AB sold by Croda
  • propylene glycol caprylate sold under the name Capryol. 90® by the company Gattefossé.
  • fatty alcohols non-limiting mention may be made of octyl dodecanol or octyl dodecanol octanoate.
  • ethers of polyethylene glycols mention may be made, without limitation, of the PPG-15 stearyl ether sold under the name Arlamol PS11E-LQ by the company Croda.
  • the solvents used in the oily internal phase are alkyl benzoate (C 12-15 ), propylene glycol caprylate or caprylic / capric acid triglycerides.
  • the preferred oily internal solvent phase of the active ingredient is diisopropyl adipate or PPG-15-stearyl ether.
  • oily solvent (s) adapted according to the irritating active ingredient to be solubilized.
  • preferred oily solvents for solubilizing trifarotene are diisopropyl adipate or PPG-stearyl ether.
  • the oily internal phase may also contain one or more non-oily co-solvents or other non-organic organic solvents, in particular N-methyl-2-pyrrolidone or dimethylisobsorbide or else dimethylsulfoxide. .
  • the internal phase does not require any solvents / cosolvent of alcoholic type to solubilize the active ingredient.
  • the blends of solvents selected according to the invention are sufficient to obtain the required solubility and stability of the active ingredient within the microcapsules without resorting to any alcoholic solvent.
  • the internal phase may also include one or more liquid or semi-liquid fatty substances at room temperature unsolubilizing asset.
  • non-solubilising fatty substance of the active is meant a compound for which the active ingredient, preferably the retinoid, has a solubility of less than or equal to 0. 1%.
  • the solvent will be present in an amount of between 50 and 99.997% by weight relative to the total weight of the internal phase; preferably in an amount of between 70 and 99.997% by weight relative to the total weight of the internal phase, preferably between 95 and 99.997%).
  • the optional fatty or cosolvent is present in an amount of between 0 and 50% by weight relative to the total weight of the internal phase; preferably in an amount of between 0.1 and 25% by weight relative to the total weight of the internal phase, preferably between 0.5 and 10%.
  • the internal phase may also comprise one or more compounds such as, for example, antioxidants or preservatives.
  • the invention also relates to a primary emulsion composed of lipid microcapsules of size micrometric dispersed in an aqueous phase as described above.
  • the oil-in-water emulsion according to the invention comprises lipid microcapsules of micrometric size as described above, preferably comprising an irritant active ingredient solubilized within the oily heart.
  • the oily internal phase of the microcapsules is present in an amount of between 0.1 and 50% by weight relative to the total weight of the primary emulsion, preferably in an amount of between 0.5 and 35. % by weight relative to the total weight of the primary emulsion.
  • the ratio between the internal oily phase and the amount of hydrogenated lecithin is between 5 and 10 to 1.
  • this ratio in the emulsion is between 6 to 8 for 1 and preferably 7 to 1.
  • the ratio between the water and the internal oily phase is between 1.25 to 5 to 1.
  • this ratio between the water and the internal oily phase is between 2 to 4 to 1 and preferably 2 to 3 to 1.
  • the microcapsules are dispersed in an aqueous phase.
  • the continuous aqueous phase comprises water.
  • This water can be demineralised water, floral water, or natural thermal or mineral water,
  • the water may be present in a content of between 55 and 95% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 60 and 95% by weight.
  • the present invention therefore has for object and a composition, in particular a pharmaceutical composition, said composition comprising the primary emulsion containing the lipid microcapsules of micrometric size defined above in the text of the present invention in a pharmaceutically acceptable vehicle, such as a gel. a solution or emulsion such as a cream or lotion.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle such as a gel.
  • a solution or emulsion such as a cream or lotion.
  • the primary emulsion is dispersed in an aqueous phase which comprises at least one gelling agent.
  • This gelling agent may be a cellulose derivative chosen from semi-synthetic cellulosic gelling agents.
  • the gelling agent may also be chosen from natural gums, in particular xanthan gum (known for example under the name Stiaxane and sold by Cargill), starch and its derivatives, and crosslinked polyacrylic acid polymers such as carbomers such as Carbopol 980, Carbopol Ultrez 10 and among their alkylated derivatives such as copolymers of acrylates / C 10-30 alkyl acrylates such as Carbopol ETD2020, Pemulen TR I, Pemulen TR2, carboxyvinyl polymers, polyvinyl pyrrolidones and their derivatives, polyvinyl alcohols.
  • natural gums in particular xanthan gum (known for example under the name Stiaxane and sold by Cargill), starch and its derivatives, and crosslinked polyacrylic acid polymers such as carbomers such as Carbopol 980, Carbopol Ultrez 10 and among their alkylated derivatives such as copolymers of acrylates / C 10-30
  • the gelling agent may also be chosen from emulsifying polymers such as Sepigel 305 consisting of a polyacrylamide / isoparaffin C 13 -C 14 / laureth-7 mixture, or Simulgel® 600PHA or Sepineo® P600, namely sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80. These two products being marketed by Seppic.
  • emulsifying polymers such as Sepigel 305 consisting of a polyacrylamide / isoparaffin C 13 -C 14 / laureth-7 mixture, or Simulgel® 600PHA or Sepineo® P600, namely sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is a solution
  • the primary emulsion is dispersed in a vehicle composed of an aqueous phase.
  • aqueous phase which constitutes the pharmaceutically acceptable vehicle is meant any aqueous phase as defined above in the present invention.
  • the pharmaceutically acceptable vehicle is a cream or a lotion
  • the primary emulsion is dispersed in a vehicle composed of an aqueous phase and a fatty phase comprising or not at least one surfactant or emulsifier.
  • the composition according to the invention therefore comprises a fatty phase.
  • This fatty phase may include, for example, vegetable, mineral, animal or synthetic oils, silicone oils, and mixtures thereof.
  • the emulsion is in the form of an oil-in-water (O / W) emulsion.
  • This emulsion may not comprise or comprise at least one emulsifying agent.
  • the cream or the lotion according to the invention also comprises an aqueous phase.
  • aqueous phase which constitutes the pharmaceutically acceptable vehicle, alone or within an emulsion, is meant any aqueous phase as defined above in the present invention.
  • composition according to the invention may also contain, within the primary emulsion or the pharmaceutically acceptable vehicle, additives or combinations of additives, such as:
  • UV-A and UV-B filters are UV-A and UV-B filters
  • ingredients of the pharmaceutically acceptable vehicle and in particular, the aqueous phases, the fatty phases, the emulsifiers and the optional compound (s) to be added to these compositions, in such a way that the advantageous properties intrinsically attached to the present invention are not or substantially unaffected by the choice of ingredients.
  • composition according to the invention therefore comprises, in a pharmaceutically acceptable vehicle, by weight relative to the total weight of the composition, microcapsules composed: a) a non-polymeric envelope obtained from 0.01 to 10% of lipid compound chosen from amphiphilic lipids;
  • composition according to the invention thus preferably comprises, in a pharmaceutically acceptable vehicle, by weight relative to the total weight of the composition, microcapsules composed of: a) 0.1% to 5% of lipid compound chosen from amphiphilic lipids, preferably hydrogenated lecithin;
  • liquid or semi-liquid fat at room temperature preferably fatty acid esters or polyethylene glycol ethers
  • c) between 0.00001 and 0, 1%> of at least one retinoid, preferably Trifarotene.
  • the composition may comprise from 1 to 20% by weight of liquid or semi-liquid fatty substance at ambient temperature, preferably fatty acid esters or polyethylene glycol ethers.
  • the composition comprises, in a pharmaceutically acceptable vehicle, by weight relative to the total weight of the composition:
  • composition that can be used according to the invention is intended for the treatment of the skin and can be administered topically, parenterally or orally.
  • the pharmaceutical composition may be in liquid or pasty form, and more particularly in the form of capsules, dragees, or syrups.
  • the composition may be in the form of suspensions for infusion or for injection.
  • the composition is in a form suitable for topical administration.
  • Topical administration we mean an application on the skin, the mucous membranes, the hair or the scalp.
  • the composition may be in liquid or pasty form, and more particularly in the form of creams, milks, ointments, soaked swabs, syndets, wipes, gels, sprays, foams, lotions, sticks, shampoos, or washing bases.
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of the compositions according to the invention.
  • the object of the invention is the process for the preparation of compositions comprising at least one retinoid, preferably Trifarotene.
  • the process according to the invention does not involve phase inversion phenomena characterized by a Phase Inversion Temperature (TIP) (used in particular in Patents FR 2 805 761 and FR 2 840 53 1), and therefore does not require a cycle (s) of rise and fall in temperature.
  • TIP Phase Inversion Temperature
  • the process according to the invention does not use a high pressure homogenizer (HHP) and therefore does not require a prehomogenization step.
  • HHP high pressure homogenizer
  • the process according to the invention therefore has the advantage of not having successive heating and cooling cycles, of not using organic solvents, polymer, of not requiring a gelling step. of the emulsion and no prehomogenization step.
  • the process as presented according to the invention and proposed for producing lipid microcapsules of micrometric size as described above uses equipment allowing emulsification at high shear rate.
  • rotor / stator mixers such as a Polytron (Kinematica) or the Magic Lab (Ika).
  • sonication can be used with eg a Branson type probe.
  • the method consists of producing a primary emulsion, which is then diluted in a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • This primary emulsion makes it possible to vary the mode of introduction of hydrogenated lecithin which can be introduced completely into the oily phase (100% oily phase) or into the aqueous phase (100% aqueous phase) or introduced in different ratios, for example a 50/50 ratio in the oily phase and in the aqueous phase.
  • production of the primary emulsion comprises 3 steps:
  • the preparation of the aqueous phase and the oily phase may be dependent on the choice of the dispersion mode of the hydrogenated lecithin:
  • the lipid compound preferably hydrogenated lecithin
  • the lipid compound used is dispersed throughout the aqueous phase heated to about 75 ° C, using a high shear rotor / stator mixer such as Ultra Turrax (Ika), Polytron (Kinematica) or Magic Lab (Ika), with stirring between 5,000 and 10,000 rpm, for a defined time period will not exceed 30 minutes.
  • a preservative and an antioxidant can be added at this stage.
  • the active ingredient in a suitable container and using a magnetic bar, is solubilized in the internal oily phase heated to about 75 ° C., comprising, inter alia, the oil which solubilizes the active ingredient.
  • a preservative and an antioxidant can be added to this phase after solubilization of the active ingredient.
  • all of the aqueous phase is heated to 75 ° C. A preservative and an antioxidant can be added at this stage.
  • the active ingredient if present, is solubilized in the internal oily phase heated to about 75 ° C., comprising, inter alia, the oil which solubilizes the active ingredient.
  • a preservative and an antioxidant may be added at this stage after lubilization of the active ingredient.
  • the lipid compound, preferably hydrogenated lecithin, used is dispersed in this oily phase always at about 75 ° C. using a high shear rotor / stator mixer such as an Ultra Turrax (Ika), or a Polytron (Kinematica) with stirring between 5,000 to 10,000 rpm, for a defined time that will not exceed 30 minutes.
  • a high shear rotor / stator mixer such as an Ultra Turrax (Ika), or a Polytron (Kinematica) with stirring between 5,000 to 10,000 rpm, for a defined time that will not exceed 30 minutes.
  • all of the aqueous phase is heated to 75 ° C.
  • About half of the lipid compound, preferably hydrogenated lecithin, used is dispersed in this aqueous phase still heated to about 75 ° C., using a high shear rotor / stator mixer such as a Ultra Turrax (Ika), a Polytron (Kinematica), or the Magic Lab (Ika) with stirring between 5,000 to 10,000 rpm, for a defined time that will not exceed 30 minutes.
  • a preservative and an antioxidant can be added at this stage.
  • the active ingredient in a suitable container and using a magnetic bar, is solubilized in the internal oily phase heated to about 75 ° C., comprising, inter alia, the oil which solubilizes the active ingredient.
  • the other part of the lipid compound preferably hydrogenated lecithin, is dispersed in this oily phase still heated to about 75 ° C., using a high shear rotor / stator mixer such as an Ultra Turrax (Ika) or a Polytron (Kinematica), with stirring between 5,000 to 10,000 rpm, for a defined time that will not exceed 30 minutes.
  • a preservative and an antioxidant may be added at this stage after lubilization of the active ingredient.
  • the aqueous and oily phases are mixed by incorporation of the oily phase into the aqueous phase.
  • the operating mode is dependent on the type of device used. Three types of apparatus are preferentially used to effect the mixing of the two phases resulting in the primary emulsion according to the invention: the method with Polytron, the method with Magic Lab, the method with sonication probe. According to the different types of agitators, the emulsion is produced as described: ⁇ Process with Polytron under temperature regulation at
  • lipid compound preferably hydrogenated lecithin
  • the primary emulsion obtained above is then introduced into a pharmaceutically acceptable vehicle previously produced, of the solution, cream, lotion and gel type.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle previously produced, of the solution, cream, lotion and gel type.
  • the gelling step is carried out instantaneously at the end of the production of the primary emulsion:
  • Stirring can be generated by using a light deflocculator attached to an IKA or Rayneri type stirring motor.
  • a gentle stirring corresponds to a speed which makes it possible to obtain a homogeneous gel after 20 minutes without generating excessive aeration of the formulation, for example a speed around 200 rpm.
  • a quantity of primary emulsion can be removed and then diluted in one part of water. This mixture is then thickened by the addition of a gelling agent.
  • compositions according to the invention comprises the following steps:
  • step (e) stirring mixture of the oily and aqueous phases obtained at the end of step (d);
  • the Applicant has surprisingly discovered that the mode of introduction of the lipid compound, and more particularly of hydrogenated lecithin, had an influence on the stability over time of the microcapsules dispersed within the pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the microcapsules and processes making it possible to obtain them as described above have the advantage over the prior art of using processes that are alternative to processes using rise and fall cycles. in temperature, or high pressure homogenizers.
  • the lipid compound is introduced either at 100% in the oily phase or at 100% in the aqueous phase depending on the nature of the oily core chosen to solubilize the active ingredient, in particular Trifarotene, within the microcapsule. .
  • the hydrogenated lecithin is introduced either at 100%) in the oily phase or at 100% in the aqueous phase depending on the nature of the oily core chosen to solubilize the Trifarotene within the microcapsule.
  • the preferred apparatus is the Magic Lab.
  • the preferred mode of dispersion of the lipid compound, and more preferably of hydrogenated lecithin is 100% in the fatty phase, in the case of the use of oily solvents such as triglycerides and acid esters such as diisopropyl adipate.
  • the preferred mode of dispersion of the lipid compound, and more preferably of hydrogenated lecithin is 100% in the aqueous phase, especially in the case of the use of oily solvents of the following type.
  • polyethylene glycol ethers such as, for example, PPG-15-stearyl ether.
  • oily solvent (s) adapted according to the irritant active ingredient to be solubilized when the latter is present and thus the mo of dispersion of the lipid compound.
  • the process for preparing a composition according to the invention comprises the following steps:
  • the process for preparing a composition according to the invention comprises the following steps:
  • these preparation processes are carried out in the absence of organic solvent vo latil.
  • composition according to the invention is usable as a medicament.
  • the subject of the invention is also the composition as defined above for its use for treating dermatological conditions, in particular human affections, as defined hereinafter.
  • dermatological disorders related to a keratinization disorder relating to differentiation and cell proliferation in particular to treat vulgar, comedonal, polymorphic, rosacea acne, nodulocystic acne, conglobata, senile acnes, secondary acnes such as acne soothing, medicated or professional;
  • disorders of keratinization including ichthyosis, ichthyosiform states, lamellar ichthyosis, Darrier's disease, palmoplantar keratoderma, leukoplakia, pityriasis rubra pilaire and leucoplasiform states, cutaneous or mucosal lichen (oral) ;
  • dermatological disorders such as immune dermatoses such as lupus erythematosus, oily immune diseases and collagen diseases, such as scleroderma;
  • disorders of pigmentation such as hyperpigmentation, melasma, hypopigmentation or vitiligo
  • cancerous or precancerous, cutaneous or mucosal states such as actinic keratoses, Bowen's disease, in-situ carcinomas, keratoacanthoma and skin cancers such as basal cell carcinoma (BCC), spinal cell carcinoma (SCC) and cutaneous tek lymphoma than T-cell lymphoma.
  • the invention relates to the composition for use in the treatment of acne, ichthyos, ichthyosiform states, palmoplantar hyperkeratosis or psoriasis.
  • the invention relates to the composition according to the invention for its use as a medicament in the treatment of dermatological conditions, especially human, as previously defined.
  • the composition according to the invention will comprise trifarotene for treating acne, ichthyos, ichthyosiform states, palmoplantar hyperkeratosis or psoriasis.
  • the invention relates to the use of the composition according to the invention for the treatment of dermatological conditions, in particular human affections, as previously defined.
  • the composition is used for the treatment of acne, ichthyos, ichthyosiform states, palmoplantar hyperkeratosis or psoriasis.
  • compositions comprising a retinoid
  • the objective of this pre-formulation study is to identify oily, solubilizing phases in which Trifarotene has a solubility of greater than 0.1% w / w and in which it is chemically stable.
  • the stability of the asset was evaluated by liquid chromatography coupled to a UV detector (HPLC-UV).
  • propylene glycol monocaprylate propylene glycol mono laurate, diisopropyl adipate, PPG-stearyl ether and macrogolate are suitable for solubilizing the Trifarotene.
  • compositions of the primary emulsions A to G containing such microcapsules are therefore as follows:
  • Methyl paraben 1.12 0.56 0.28 1.12 1.12 1.12
  • lipid microcapsules have been prepared and contain in the oily heart the trifarotene solubilized in an oil or a mixture of oils. so lvantes.
  • the primary emulsions were preferably made using Trifarotene as the solvent, either diisopropyl adipate or PPG-stearyl ether.
  • compositions of the primary emulsions A 1 and B 1 are therefore as follows:
  • the macroscopic observation is carried out on the formulation in its original packaging.
  • the primary emulsions A1 obtained have the same appearance.
  • the primary emulsions A 1 obtained have the same appearance as the dispersion mode of the hydrogenated lecithin either in 100% in aqueous phase or 100% in oily phase.
  • EXAMPLE 5 Characterization of the Granulometric Distribution of the Primary Emulsion of the Composition Al of Example 3, Containing the Trifarotene, Obtained with the Magic Lab
  • the primary emulsions Al were carried out with the Magic Lab in dispersing the hydrogenated lecithin either 100% in the aqueous phase or 100% in the fatty phase.
  • the particle size distribution of the lipid microcapsules within the primary emulsion Al was determined using a Mastersizer 3000 type granulometer (Malvern). The composition is diluted before analysis (1 g in 9 g of purified water). On the same preparation, five successive measurements are made.
  • the particle size distribution is presented by expressing D 10 , D 50 and D 90:
  • - D50 is the particle size below which 50%> of the sample is located
  • - D90 is the particle size below which 90%> of the sample is located.
  • the data show that the lipid microcapsules obtained have a size greater than one micrometer.
  • EXAMPLE 6 Examples of Gel-type Compositions According to the Invention Made from the Placebo Primary Emulsions of Compositions A to E of Example 2
  • various amounts of Primary emulsions prepared according to Example 2 were removed and diluted in a gel base.
  • IIG gel 100 gram gel
  • composition B of Example 2 35.855 grams of the primary placebo emulsion of composition B of Example 2 are added to the formulation.
  • gel-type compositions obtained according to the invention are therefore the following:
  • compositions (% m / m)
  • compositions (% m / m)
  • compositions of gel type IG 'to IVG' according to the invention, a corresponding quantity of primary emulsion prepared according to Example 3 was taken and diluted in a gel base.
  • gel-type compositions obtained according to the invention are therefore the following:
  • compositions A, D and E respectively of Example 2 are added to the formulation.
  • cream compositions Ia to IIIc obtained according to the invention are therefore the following:
  • compositions (% m / m)
  • Example 9 Examples of cream-type formulations compositions according to the invention made from primary emulsions Al and Bl of Example 3 containing Trifarotene.
  • cream-type compositions obtained according to the invention are therefore the following:
  • EXAMPLE 10 Characterization of the IG Composition of Example 7 of the Gel Type According to the Invention, Made from Primary Emulsions Containing Trifarotene, Obtained by the Three Methods.
  • the hydrogenated lecithin is dispersed at 100% in the fatty phase.
  • the measurement of the viscosity is carried out using a Brookfield RVDVII + type apparatus. The measurements are carried out after 1 min, in the original packaging.
  • the gels have the same characteristics.
  • the measurement of the viscosity is carried out using a Brookfield RVDVII + type apparatus. The measurements are carried out after 1 min, in the original packaging.
  • the gels containing the microcapsules are stable for 3 months at room temperature and at 40 ° C.
  • Example 12 Characterization of the compositions le. IVc, and VG of Example 6 of the gel type according to the invention, made from primary emulsions placedbo, obtained according to two different modes of introduction of hydrogenated lecithin.
  • the equipment which has been used for producing the primary emulsions is the Magic Lab.
  • gel No. 1 corresponds to the IG, IVG and VG gels of Example 6 in which the lecithin was dispersed at 100% in the aqueous phase.
  • gel No. 2 corresponds to the IG, IVG and VG gels of Example 6 in which the lecithin was dispersed at 100% in the oily phase.
  • the dispersion mode of the hydrogenated lecithin may generate different characteristics.
  • FIGS. 1 and 2 represent the images obtained under the microscope (objective 40 and ⁇ 252 magnification) of the microcapsules in No. 1 and No. 2 gels, respectively, which were made from the primary emulsion D containing the PPG-15 stearyl ether as an oil (gels corresponding to the IVG gel in Example 6).
  • FIGS. 3 and 4 represent the images obtained under a microscope (objective 40 and x252 magnification) of the microcapsules in gels Nos. 1 and 2, respectively, which were produced from the primary emulsion E containing triglycerides of capric acids / caprylic as oil (gels corresponding to the VG gel in Example 6). Microscopic observation of the microcapsules reveals that the microcapsules within the No. 1 and No. 2 gels do not differ in terms of polydispersity and shape.
  • the dispersion mode of hydrogenated lecithin does not affect the physical appearance of the microcapsules.
  • a mode of dispersion of hydrogenated lecithin may be preferred for each type of oil.
  • the preferred mode of dispersion of hydrogenated lecithin is 100% in the fatty phase.
  • the preferred dispersion mode of hydrogenated lecithin is 100% in the aqueous phase.
  • Example 6 Capric / caprylic acid triglycerides
  • Figures 5 and 6 show microscope images (objective 40 and magnification 252) and microcapsules in No. 1 and No. 2 gels, which were made from IVG compositions containing PPG-stearyl ether in as oil after 6 months of storage at a temperature of 40 ° C.
  • the microcapsules are more regular and more uniform in size (FIG. 5).
  • Figures 7 and 8 show the images obtained under a microscope (objective 40 and magnification 252) microcapsules containing capric / caprylic acid triglycerides after 6 months of storage at a temperature of 40 ° C.
  • microcapsules are generally uniform and uniform in size, after 6 months of stability at 40 ° C. (FIGS. 7 and 8).
  • the equipment that was used to make the primary emulsions is the Magic Lab.
  • the preferred dispersion mode for hydrogenated lecithin with diisopropyl adipate is 100% in the fat phase.
  • the preferred dispersion mode for lecithin hydrogenated with PPG-stearyl ether is 100% in the aqueous phase.
  • Gel No. IG is represented in FIG. 9. It has been characterized by scanning electron microscopy after cryo-fracture according to the following protocol:
  • the preferred dispersion mode for hydrogenated lecithin with diisopropyl adipate is 100% in the fat phase.
  • Example 17 Stability Study of the Gels of Example 16
  • Composition IXG (Diisopropyl Gel No. 2 (Carbomer)
  • the equipment that was used to produce the primary emulsions is the Magic Lab.
  • the preferred dispersion mode for hydrogenated lecithin with diisopropyl adipate is the 100% dispersion in the fat phase.
  • the preferred dispersion mode for lecithin hydrogenated with PPG-stearyl ether is the 100% dispersion in the aqueous phase.
  • composition IIIG '
  • oil PPG 1 stearyl ether
  • the preferred dispersion mode for hydrogenated lecithin with diisopropyl adipate is the 100% dispersion in the oily phase.
  • the gel No. 1 corresponds to the gel IIG in which the diisopropyl adipate was dispersed in the fatty phase and to the gel III G in which the diisopropyl adipate was dispersed in the fatty phase.
  • Example 21 Stability Study of the Gels of Example 20
  • the equipment that was used to make the primary emulsions is the Magic Lab.
  • the preferred dispersion mode for hydrogenated lecithin with diisopropyl adipate is the 100% dispersion in the fat phase.
  • the preferred dispersion mode for lecithin hydrogenated with PPG-stearyl ether is the 100% dispersion in the aqueous phase.
  • Example 23 Stability study of the creams of Example 20
  • Composition Ic (Diisopropyl adipate),
  • Example 24 Study of in vitro cutaneous penetration of the encapsulated Trifarotene in microcapsules according to Example 14 dispersed in a gel Conditions of the study:
  • Trifarotene is quantified in the different compartments of the skin: stratum corneum, epidermis, dermis and liquid receptor according to a validated bioanalysis method carried out by tandem mass spectrometry by positive electrospray ionization, and using a Xevo device (Waters).
  • the limit of quantification for Trifarotene is I ng / mL.
  • the LC / MS / MS conditions developed detected up to 0.1% of the dose applied in each of the compartments (unabsorbed dose, stratum, epidermis, dermis and receptor fluid).
  • Example 14 (100% fatty phase dispersion) containing 100 ⁇ g / g Trifarotene Gel No.
  • the formula of the reference gel is as follows Ingredients / Names INCI Composition (% m / m)
  • Hydroxypropylcellulo is 2.00
  • Results The results presented in Figure 10 show the amount penetrated as a percentage of the applied dose (% applied dose) according to the different skin compartments.
  • Trifarotene The total penetration of Trifarotene from the different gels containing the encapsulated Trifarotene is lower than the reference in which the Trifarotene is solubilized but not encapsulated:
  • the amount penetrated is of the order of 4.86%
  • the amount penetrated varies from 3.17 to 3.25%
  • Trifarotene The epidermal and dermis tissue distribution of Trifarotene is similar whether encapsulated or not.
  • Trifarotene is similar regardless of the mode of dispersion of hydrogenated phosphatidylcholine. Also, the encapsulation of Trifarotene decreases the amount penetrated at the level of the stratum corneum without modifying the tissue distribution of the latter.

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Abstract

La présente invention se rapporte à des microcapsules lipidiques comprenant de préférence au moins un principe actif irritant, et plus particulièrement un rétinoide sous forme solubilisée, aux compositions pharmaceutiques les comprenant et à leur procédé de préparation. L'invention se rapporte aussi à la composition pour son utilisation dans le traitement de pathologies dermatologiques.

Description

Microcapsules lipidiques comprenant de préférence un rétinoide et composition les contenant, leur procédé de préparation et leur utilisation en dermatologie
La présente invention se rapporte à des microcapsules lipidiques ayant une phase interne huileuse et une enveloppe non polymérique obtenue à partir d' au moins un composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles.
En particulier, l' invention concerne des microcapsules comprenant un principe actif irritant et plus particulièrement un composé rétinoïde, ledit principe actif irritant étant présent sous forme so lubilisée au sein des microcapsules à cœur huileux.
L 'invention porte aussi sur l ' émulsion primaire composée des microcapsules à cœur huileux dispersées dans une phase aqueuse et sur la composition pharmaceutique comprenant au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable l ' émulsion primaire.
L 'invention porte également sur le procédé de préparation de l ' émulsion primaire, et de la composition pharmaceutique comprenant les microcapsules lipidiques. Enfin, l 'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement des affections dermatologiques, en particulier l ' acné.
L ' homme de l ' art sait que l ' activité de certains principes actifs pharmaceutiques est indissociable d'une certaine irritation. Il est cependant indispensable de trouver des compositions permettant de maintenir l ' activité bio logique du principe actif tout en diminuant au maximum son caractère irritant. Les rétinoïdes sont des actifs couramment utilisés en dermatologie mais connus comme étant pour la plupart des principes actifs irritants, il est donc important, tout en maintenant l ' activité pharmaceutique, d ' améliorer la tolérance de cette famille de mo lécule anti acnéique.
L ' art antérieur présente plusieurs brevets de formulation pour améliorer la tolérance des principes actifs irritants, notamment dans le cas des rétinoïdes, par voie topique, en ajoutant des composés antiirritants dans la composition.
La demanderesse a protégé dans le brevet FR 2 894 820 des formulations galéniques mettant en œuvre des anti-irritants comme l ' allantoïne, l 'EDTA, en association avec un rétinoïde particulier l ' adapalène.
Dans la demande de brevet WO 2006/037552, les inventeurs ajoutent des constituants dans la base formulaire comme l' interleukin- 8 inhibitor pour agir sur le processus d' irritation.
Dans la demande de brevet WO 2005/079775 , les inventeurs améliorent la tolérance des rétinoïdes par l ' ajout d' idébénone ou un de ces dérivés.
Won et al, US 5 ,955 , 109 incorporent un rétinoïde dans des microsphères poreuses (Microsponge®) pour diminuer la libération du rétinoïde dans les couches de la peau, ce qui engendre une diminution du niveau d' irritation par un contrôle de la cinétique de libération de l ' actif au travers de la peau.
Dans la demande de brevet WO 2005/039532, les auteurs mettent en œuvre un rétinoïde dans une microémulsion huile dans eau dans le but d' améliorer la biodisponibilité. Cette microémulsion est composée d'un phospholipide et d'un hyaluronate de sodium ou d' acide hyaluronique modifié.
Saurai et coll dans le brevet FR 2 865 65 1 , propose l ' association d'un rétinoïde avec un ou plusieurs fragments de hyaluronate dans une formulation à usage dermatologique dans le cas de traitement pour lesquels il sera nécessaire d' améliorer l ' état de la peau.
Cattaneo dans le brevet US 2005/028 1 886, présente dans son invention des microparticules et nanoparticules de chitosan contenant un rétinoïde. Ces microparticules et nanoparticules générées par un chitosan de haute viscosité diminuent l' effet irritant des rétinoïdes.
Il existe dans l ' art antérieur de nombreuses techniques d' encapsulation permettant d' obtenir des microcapsules . On définit par microencapsulation l ' ensemble des technologies qui permettent d' obtenir la préparation de microparticules individualisées, constituées d'un matériau enrobant contenant une matière active.
La terminologie « microcapsules » sous-entend des entités dont le diamètre est compris entre 1 et 1000 μιη. Le terme nanocapsules est réservé aux capsules dont la taille est inférieure au micron.
La substance encapsulée peut se présenter sous la forme de fines particules de so lide divisé, d'un liquide, ou d'un composé gazeux. La microcapsule permet de préserver la substance encapsulée sous la forme d' un état finement divisé, et de la relarguer dans les conditions souhaitées .
Les microparticules obtenues par microencapsulation peuvent se présenter sous deux types de morpholo gies distinctes :
Les microsphères qui sont des particules constituées d'un réseau macromo léculaire ou lipidique continu formant une matrice dans laquelle se trouve finement dispersée la matière active. Cette dernière peut se présenter sous forme de fines particules so lides ou encore de gouttelettes de solutions.
Les microcapsules qui sont des particules réservoirs constituées d'un cœur de matière active liquide ou so lide, entourées d'une enveloppe solide continue de matériau enrobant.
Les différentes méthodes de microencapsulation peuvent être classifiées selon différents critères . Richard et Benoit, (Microencapsulation, 2000, Techniques de l ' Ingénieur, J2210, 1 -20) proposent quatre manières différentes de classer les méthodes d' encapsulation :
• Les procédés peuvent être classés selon l ' emploi ou non de so lvant organique, certaines techniques telles que la coacervation complexe utilisant des fluides supercritiques,
• La nature du milieu dispersant peut également servir de base a une classification : il peut être liquide (polycondensation interfaciale, coacervation), gazeux (spray drying, enrobage en lit fluidisé), ou encore à l ' état supercritique (séparation de phase)
• La famille à laquelle appartient le compose employé pour obtenir la capsule peut également permettre de classifier les modes d' encapsulation : peuvent être utilisés des polymères préformés (coacervation), des lipides (spray-congélant), ou encore des monomères (polycondensation interfaciale, polymérisation en milieu dispersé)
• Enfin, une dernière classification repose sur la nature du principe selon lequel est réalisée la microencapsulation : on distingue les procédés physico-chimiques des procédés chimiques et mécaniques .
Les différentes méthodes d' encapsulation sont récapitulées dans le tableau présenté ci-dessous selon la nature du procédé (Finch et Bodmeier, 2005 , Microencapsulation, Wiley-VCH verlag GmbH & Co , KGa, Weinheim l O . 1 002/ 14356007. a l 6_575) .
Type de Mode d' encapsulation Gamme de Type de procédé tailles de produits
microparticules obtenus
Procédés Séparation de phase ou 2 - 1200 μηι Microcapsules physicocoacervation (simple ou
chimiques complexe)
Evaporation - extraction de 0.5 - 200 μηι Microcapsules solvant Microsphères
Fusion du matériau Microsphères d' encapsulation (hot melt)
Gélification thermique Microsphères d' émulsion
Procédés Poly condensation/polymérisation 2 - 2000 μηι Microcapsules chimiques interfaciale Microsphères
Polymérisation en milieu Microsphères dispersé par voie radicalaire ou
anionique
Procédés Nébulisation/séchage (spray 1 - 200 μηι Microsphères mécaniques drying/ atomisation)
Gélification ou congélation de 200 - 800 μηι Microsphères gouttes (prilling)
Enrobage en lit d' air fluidisé 35 - 5000 μηι Microsphères (spray- coating)
Extrusion / sphéronisation 200 μηι Microsphères Alors que les procédés mécaniques ne permettent d' obtenir que des microsphères, les microcapsules sont généralement obtenues par des procédés physico-chimiques ou chimiques. Ces procédés nécessitent l'utilisation d' agents enrobants préformés tels que les polymères ou des monomères qui in situ via un mécanisme de polymérisation spécifique permettent la formation du matériau enrobant.
Conformément à la présente invention telle que définie ci- après, les microcapsules et procédés permettant de les obtenir présentent l ' avantage par rapport à l ' art antérieur de ne pas contenir de polymère ou de so lvant organique volatil, et de ne pas mettre en j eu des cycles de températures.
Par so lvant vo latil selon l' invention, on entend tout solvant, considéré instables, i.e . ayant un point d'ébullition strictement inférieur à 1 00°C . Par analo gie, tout solvant ayant un point d' ébullition supérieur ou égal à 1 00°C sera considéré non vo latil selon l' invention.
Dans le cas de la majorité des applications de la microencapsulation, les substances actives sont dans un premier temps maintenues et protégées dans le cœur des microcapsules durant une période de temps définie, et dans un second temps sont soit libérées progressivement à travers la membrane selon une certaine vitesse de libération, soit libérées massivement en une seule fois . Dans ce cas, la libération est déclenchée par un procédé assurant une libération spécifique.
Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention, est donc de concevoir une composition stable physiquement et chimiquement susceptible de contenir au moins un principe actif irritant, en particulier un rétinoïde, pour le traitement de pathologies dermatologiques, particulièrement l ' acné, ledit principe actif étant sous forme so lubilisée, la composition selon l'invention permettant d' améliorer la tolérance du principe actif tout en présentant une facilité d'utilisation et une cosméticité acceptable pour une application sur toutes les zones du corps pouvant être touchées par la pathologie. Par stabilité physique selon l' invention, on entend une composition dont les propriétés physiques telles que les caractères organoleptiques, la taille des microcapsules, le pH et la viscosité sont stables au cours du temps et à différentes conditions de températures, 4° C, température ambiante, 40° C .
Par stabilité chimique selon l' invention, on entend une composition dans laquelle le principe actif est stable chimiquement au cours du temps et ce quelle que soit la condition de température : 4° C, température ambiante, 40° C .
Par température ambiante, on entend une température comprise entre 15 et 25 °C .
Selon la présente invention, le principe actif irritant, de préférence le rétinoïde, doit se présenter sous une forme so lubilisée dans une composition stable. Par exemple, de nombreux rétinoïdes présentent souvent des difficultés de solubilisation. Les rétinoïdes selon l' invention et notamment le rétinoïde préférentiellement utilisé, présentent une faible solubilité, limitant donc l' incorporation de ceux- ci dans les véhicules cités dans les brevets précédents, et rendant difficile l'obtention de composition stable. Par ailleurs, l ' ajout d' agent so lubilisant dans les formulations topiques augmente souvent le pouvoir irritant des formules.
Afin d' améliorer la to lérance des principes actifs irritants, notamment des rétinoïdes, et la stabilité de l ' actif dans une formulation aqueuse pour application cutanée, la demanderesse a découvert de manière surprenante qu'une composition permettant de modifier la structure de l' interface entre le milieu de solubilisation du principe actif et la phase aqueuse avait une influence sur la stabilité et la tolérance du principe actif au sein de la composition. Dans la présente invention, le principe actif est solubilisé dans le cœur huileux de microcapsules lipidiques.
Par microcapsules lipidiques, on entend un système vésiculaire de taille micrométrique c ' est-à-dire de taille supérieure au micromètre constitué d'une enveloppe lipidique non polymérique entourant un cœur huileux liquide ou semi-liquide à température ambiante. Par cœur huileux, ou phase interne lipidique, on entend la phase interne des microcapsules lipidiques de taille micrométrique contenant un solvant lipophile non miscible à l ' eau.
La présente invention porte donc sur la formulation de microcapsules lipidiques de taille micrométrique pouvant améliorer la tolérance cutanée des principes actifs irritants, notamment des rétinoïdes, dans le traitement de patho logies dermatologiques, notamment l ' acné.
Le cœur huileux des microcapsules lipidiques de taille micrométrique de la présente invention est lipophile permettant la so lubilisation de principes actifs hydrophobes en plus grande quantité .
La présente invention est un système de mise en œuvre de microcapsules lipidiques de taille micrométrique sans utilisation de so lvant organique vo latil souvent utilisé pour la formation de l ' enveloppe, limitant donc les risques de toxicité et d' intolérance et en particulier d' irritation.
Selon la présente invention, la composition comprend des microcapsules lipidiques de taille micrométrique et non des microsphères lipidiques. Par opposition, les microsphères lipidiques sont des particules matricielles, i.e . dont la totalité de la masse est so lide à température ambiante. Lorsque les microsphères contiennent un principe actif pharmaceutiquement acceptable, celui-ci est finement dispersé ou so lubilisé dans la matrice so lide. Les microcapsules lipidiques de taille micrométrique selon l' invention sont des particules dont le cœur est composé d'un ou plusieurs corps gras liquide(s) ou semi-liquide(s) à température ambiante dans lequel se trouve préférentiellement le principe actif so lubilisé, et dont l ' enveloppe est de nature lipidique et non polymérique. En effet, les microcapsules lipidiques de taille micrométrique selon l' invention ne nécessitent aucun polymère et donc pas de polymérisation in situ.
La demanderesse a donc, de façon surprenante, découvert des microcapsules lipidiques de taille micrométrique, ne nécessitant pas l 'utilisation de polymère ou de so lvant organique vo latil, qui sont capables de comprendre au moins un principe actif irritant, de préférence un rétinoïde, sous forme solubilisée.
Ainsi les microcapsules lipidiques de taille micrométrique permettent de garantir la stabilité d ' au moins un principe actif irritant, de préférence un rétinoïde, sous forme so lubilisée au sein des microcapsules lipidiques, ainsi qu 'une bonne tolérance de la composition obtenue à partir de ces microcapsules .
Les compositions selon l' invention peuvent également favoriser la pénétration cutanée de l ' actif, ce qui est utile dans le traitement d' affections dermatologiques, notamment l ' acné.
La présente invention a donc pour premier obj et une microcapsule lipidique de taille micrométrique contenant une phase interne huileuse, une enveloppe non polymérique obtenue à partir d'au moins un composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles.
La microcapsule lipidique de taille micrométrique selon l' invention contient de préférence un principe actif irritant so lubilisé dans la phase interne huileuse.
En d' autres termes, les microcapsules lipidiques de taille micrométrique selon l' invention sont de préférence constituées :
- d'une enveloppe non polymérique obtenue à partir d ' au moins un composé lipidique, et
- d' au moins un cœur huileux dans lequel le rétinoïde est so lubilisé ;
- d' au mo ins un principe actif irritant, de préférence un rétinoïde.
L 'invention se rapporte notamment à des microcapsules lipidiques de taille micrométrique réalisées sans so lvant organique vo latil.
La présente invention a également pour obj et une émulsion primaire composée des microcapsules lipidiques de taille micrométrique dispersées dans une phase aqueuse.
Par émulsion primaire, on entend donc le système lipidique composé des microcapsules lipidiques de taille micrométrique à interface so lide ou semi-so lide dispersées dans une phase aqueuse continue, lesdites microcapsules contenant un cœur huileux dans lequel se trouve préférentiellement le principe actif irritant, et notamment le rétinoïde, qui est so lubilisé, et une enveloppe obtenue à partir d 'un composé lipidique, formant l 'interface semi-so lide ou so lide entre la phase interne huileuse et la phase aqueuse continue. Cette émulsion primaire est donc une émulsion de type huile dans eau.
Ladite émulsion primaire de type huile dans eau selon l' invention peut être incorporée dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un gel, une solution ou une émulsion comme une crème ou une lotion.
La présente invention concerne donc également une composition, notamment pharmaceutique, ladite composition comprenant, au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, l ' émulsion primaire selon l' invention.
La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique, ladite composition comprenant au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, l ' émulsion primaire composée de microcapsules lipidiques de taille micrométrique constituées de préférence :
- d'une enveloppe non polymérique obtenue à partir d ' au moins un composé lipidique
- d' au moins un cœur huileux dans lequel le rétinoïde est so lubilisé;
- d' au mo ins un principe actif irritant, de préférence un rétinoïde,
lesdites microcapsules lipidiques de taille micrométrique étant dispersées dans une phase aqueuse.
Par composition selon l' invention, on entend donc l ' émulsion primaire, incorporée dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un excipient ou un mélange d' excipients pouvant former une composition sous forme d'un gel, une solution ou une émulsion comme une crème ou une lotion pouvant être pulvérisable ou non.
Les compositions selon l' invention présentent l ' avantage d' êtres stables physiquement et chimiquement. Par microcapsules lipidiques de taille micrométrique selon la présente invention, on entend des microsystèmes lipidiques dont la taille est préférentiellement comprise entre 1 μιη et Ι ΟΟ μιη.
Selon un mode de réalisation préféré, 50% des microcapsules lipidiques présentent au moins une taille moyenne comprise entre 1 et 80μιη et préférentiellement comprise entre 1 et 50 μιη. Dans un mode particulièrement préféré, les microcapsules selon l' invention présentent une taille moyenne comprise entre 1 et 20 μπι.
Les microcapsules lipidiques de taille micrométrique sont présentes dans la composition selon l' invention en quantité comprise entre 0. 1 et 30%> en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0.5 et 20%, et plus particulièrement entre 1 et 10% .
Les microcapsules sont chacune constituées d'un cœur liquide ou semi-liquide à température ambiante, de préférence contenant le principe actif, et d'une enveloppe obtenue à partir d' au moins un composé lipidique.
L ' art antérieur (US 8 ,057, 823 , FR 2 805 761 et WO201 1 /036234) présente des capsules lipidiques contenant des phosphatidylcho lines mais celles-ci sont de taille nanométrique et nécessitent pour leur élaboration la présence systématique d ' au moins un co-surfactant non-ionique hydrophile dérivé oxyéthyléné d' alcools gras et d ' acides gras.
A la différence de l ' art antérieur, la présente invention porte sur des microcapsules lipidiques de taille micrométrique contenant exclusivement des phosphatidylcho lines sans aucun autre co-surfactant lipophile ou hydrophile additionnel.
L ' enveloppe encapsulant le cœur huileux liquide ou semi- liquide à température ambiante, est de préférence composée d'un matériau rigide à température ambiante, non polymérique et dont la température de transition ou de fusion est élevée. Pour être rigide à température ambiante, la température de transition ou de fusion doit être supérieure à 35 ° C, de préférence supérieure à 40°C et idéalement supérieure à 45 ° C . Dans les microcapsules selon l' invention, l ' enveloppe est constituée par au moins un composé lipidique de type amphiphile. Préférentiellement, l ' enveloppe est constituée par un seul composé lipidique, avantageusement choisi parmi les lipides amphiphiles . Plus préférentiellement, le composé lipidique est choisi parmi la famille des phospholipides, et plus précisément, des phosphatidylcho lines ou lécithines . Les phosphatidylcho lines ou lécithines montrent une bonne compatibilité avec la peau avec un très faible potentiel irritant.
Comme lécithines utilisables, on peut citer notamment les lécithines de soja ou d' œuf, naturelles ou synthétiques ou dérivés. Le premier type de lécithine est la phosphatidylcholine (PC) . Il existe d' autres types de lécithine incluant le phosphatidylglycerol, le phosphatidylinosito l, la sphingomyéline et la phosphatidyléthano lamine .
Parmi les lécithines présentant une température de transition supérieure à 35 ° C, on peut citer plus particulièrement la dipalmitoylphosphatidylcho line (DPPC), la phosphatidylcho line distéaroyl (DSPC), la phosphatidylcho line dibéhényl (DBPC), palmitoyl-stéaroyl phosphatidylcho line (PSPC) palmitoyl-béhényle phosphatidylcho line (PSPC), stéaroyl-béhényle phosphatidylcho line (SBPC), ainsi que toutes lécithines saturées avec de longues chaînes d'acides gras et leurs dérivés .
Les lécithines notamment utilisées dans la présente invention sont so lides à température ambiante, ce qui favorise la formation d'une interface semi-so lide autour du cœur liquide ou semi-liquide.
Cette formulation permet l ' encapsulation du principe actif so lubilisé dans le cœur huileux, plus particulièrement le rétinoïde.
Les microcapsules lipidiques de taille micrométrique selon l' invention contiennent plus particulièrement une interface semi-so lide ou solide entre la phase interne et la phase continue aqueuse, grâce à l 'utilisation comme unique composé lipidique d'une lécithine préférentiellement hydrogénée. Plus particulièrement la lécithine hydrogénée utilisée selon l' invention présente un pourcentage de phosphatidylcho line saturée élevé. Par pourcentage élevé, on entend une quantité supérieure à 85 % de phosphatidylcho line hydrogénée (ou saturée) par rapport au poids total de lécithine.
Comme lécithine préférentiellement utilisées selon l' invention, on peut citer, certaines lécithines hydrogénées avec une teneur en phosphatidylcho line hydrogénée supérieure à 85 %, comme par exemple le Lipoid® de grade P 1 00-3 , le Phospho lipon® de grade 90H vendus par la société Lipoid, l 'Epikuron® de grade 200 SH commercialisé par Cargill, ou l'Emulmetik® 950 vendu par Lucas Meyer. Préférentiellement, la lécithine utilisée comme unique composé lipidique est le Phospholipon® 90H pour lequel la teneur en phosphatidylcho line hydrogénée est supérieure à 90%>, dont la température de transition est d' environ 54°C .
Le composé lipidique enveloppant le coeur liquide ou semi- liquide tel que défini ci-dessus est présent en quantité comprise entre 0.01 et 10%) en poids, de préférence entre 0.05 et 5 % en poids, et plus préférentiellement entre 0. 1 et 1 % en poids par rapport au poids total de la microcapsule.
Le composé lipidique notamment la lécithine hydrogénée, selon l' invention permet à elle seule l ' encapsulation du rétinoïde, ce qui évite le contact de cet actif avec la phase aqueuse, et ainsi lui assure la stabilité chimique. En particulier, la microcapsule lipidique, et notamment l ' enveloppe, est exempte de tout co-surfactant, en particulier de co-surfactant lipophile ou hydrophile.
Les microcapsules lipidiques de taille micrométrique sont notamment exemptes de solvant organique vo latil.
En particulier, les microcapsules lipidiques de taille micrométrique sont exemptes de polymère.
La composition selon l' invention comprend donc de préférence au sein des microcapsules, au moins un principe actif connu de l' homme de l ' art pour présenter un caractère irritant. Les principes actifs irritants utilisables préférentiellement selon l' invention sont les rétinoïdes . Les rétinoïdes pouvant être utilisés dans le cadre de l' invention comprennent notamment l ' acide tout-trans rétinoïque ou trétinoïne, l'acide 13-cis-rétinoïque ou isotrétinoïne, l'acitrétine, l'acide arotinoïque, le rétinol, l'adapalène, le tazarotène, le rétinaldéhyde, l'étrétinate et, les composés protégés dans la demande de brevet WO2006/066978 tel que l'acide 3"-tert-butyl-4*-(2-hydroxy- ethoxy)-4"-pyrrolidin- 1 -y 1- [ 1 , ;3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique ou Trifarotene, les composés de la demande de brevet FR0512367 dont l'acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)-l-propynyl]benzoique ou l'un de ses énantiomères, les composés de la demande de brevet WO 05/56516 dont l'acide 4'-(4-isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique, les composés de la demande de brevet PCT/EP04/014809 dont l'acide 4- { 3 -hydro xy-3-[4-(2-éthoxy-ethoxy)-5, 5,8,8 -tetramethy 1-5, 6,7,8 - tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-l-ynyl}-benzoïque, les composés de la demande de brevet FR 2 861 069 dont l'acide 4-[2-(3-tert-butyl-4- diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoïque. L'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin- 1 -yl-
[l,r;3',l"]-terphenyl-4-carboxylique tel que protégé dans la demande WO2006/066978 est particulièrement préféré. Dans la suite de la présente demande, l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"- pyrrolidin- 1 -y 1- [ 1 , ;3',1 "]-terphenyl-4-carboxylique, composé préféré selon l'invention, sera également appelé Trifarotene.
La composition selon l'invention comprend de préférence entre 0.00001 et 1% d'au moins un rétinoïde en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0.0001 à 0.5 % et de manière préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0.001% à 0.05% d'un rétinoïde en poids par rapport au poids total de la composition. Dans un mode préféré selon l'invention, la composition comprend entre 0.001 et 0.05% de Trifarotene, plus particulièrement entre 0.003 et 0.03 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Le principe actif irritant, notamment le rétinoïde, et plus particulièrement le Trifarotene, se trouve ainsi solubilisé dans le cœur des microcapsules lipidiques de taille micrométrique selon l'invention. Ledit cœur, ou phase interne huileuse, comprend au moins un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante.
Lorsque les microcapsules contiennent au moins un principe actif irritant alors la composition de la phase interne des microcapsules est essentielle pour la stabilité du principe actif. La phase interne huileuse doit bien entendu être compatible avec l ' actif à so lubiliser, et so lubilisante de l ' actif lorsque ce dernier est présent dans les microcapsules .
Par phase so lubilisante de l ' actif, on entend une phase au sein de laquelle le principe actif est stable et présente une so lubilité strictement supérieure à 0. 1 % en poids, notamment à température ambiante.
Par stabilité du principe actif dans la phase huileuse, on entend au sens de l 'invention que le principe actif est stable chimiquement au cours du temps et ce quelle que soit la condition de température : 4°C , température ambiante, 40° C .
La stabilité du principe actif au sein de la phase huileuse est notamment évaluée par chromatographie en phase liquide couplée à un détecteur UV (HPLC-UV) .
Par corps gras liquide ou semi- liquide à température ambiante, on entend au sens de la présente invention un solvant huileux.
Par so lvant huileux, on entend toute matière non miscible à l ' eau d' origine, naturelle, animale ou synthétique à température ambiante.
Cette phase interne huileuse comprend donc au moins un so lvant huileux, choisi parmi les triglycérides et huiles en contenant, les huiles minérales, les esters d' acides gras, les esters d' acides carboxyliques, les acides gras polyéthoxylés, les alcools gras et esters correspondants, les éthers de polyéthylène glyco ls, les amides ou les glyco ls.
Dans un mode préférée selon l' invention, le so lvant huileux constituant la phase interne huileuse ne comprend pas d ' acide gras qui ne soient pas estérifiés ou polyéthoxylés. Plus particulièrement, le solvant huileux peut être une huile minérale, un triglycéride, un ester d'acide gras, un ester d'acide carboxyliques, un alcool gras, ou éther de polyéthylène glycol.
Parmi les huiles minérales, on peut citer à titre non limitatif l'huile de paraffine.
Parmi les triglycérides et huiles en contenant, on peut citer à titre non limitatif, les triglycérides d'acide octanoïque ou encore les triglycérides des acides caprylique/caprique comme ceux vendus par la société Stearineries Dubois ou ceux vendus sous la dénomination Miglyol® 810, 812, et 818 par la société Sasol.
Parmi les esters d'acide gras, on peut citer à titre non limitatif le diisopropyl adipate tel le produit commercial Crodamol® DA vendu par la société Croda ou le Schercemol DIA Ester® vendu par la société Lubrizol, ou le cétéaryl isononanoate vendu sous le nom de Cetiol SN® par la société BASF.
Parmi les esters d'acides carboxyliques, on peut citer à titre non limitatif le benzoate d'alkyle (C12-15) tel le produit commercial Crodamol® AB vendu par la société Croda, ou le propylène glycol caprylate vendu sous le nom de Capryol 90® par la société Gattefossé.
Parmi les alcools gras, on peut citer à titre non limitatif l'octyl dodécanol ou l'octanoate d'octyl dodécanol.
Parmi les éthers de polyéthylène glycols, on peut citer à titre non limitatif le PPG-15 stéaryl éther vendu sous le nom de Arlamol PS11E-LQ par la société Croda.
Dans un mode préféré selon l'invention, les solvants utilisés dans la phase interne huileuse, sont le benzoate d'alkyle (C12-15), le propylène glycol caprylate ou les triglycérides des acides caprylique/caprique.
Dans un autre mode préféré selon l'invention, en présence d'un principe actif, la phase interne huileuse préférée solvante du principe actif est le diisopropyl adipate ou le PPG-15-stéaryl éther.
En particulier, l'homme du métier choisira le ou les solvants huileux adaptés en fonction du principe actif irritant à solubiliser. Selon un mode de réalisation préféré, les so lvants huileux préférés pour so lubiliser le Trifarotene, sont le diisopropyl adipate ou le PPG- 15 -stéaryl éther.
De même, la phase interne huileuse peut également contenir un ou plusieurs co-so lvants non huileux ou autres co-so lvants de type organiques non- vo latils, notamment la N-méthyl-2-pyrrolidone ou le diméthyliso sorbide ou encore le diméthylsulfoxyde.
Dans un mode préféré selon l' invention, la phase interne ne nécessite aucun solvants/co-solvant de type alcoolique pour solubiliser le principe actif. Les mélanges de so lvants choisis selon l' invention sont suffisants pour obtenir la so lubilité et stabilité requises de l ' actif au sein des microcapsules sans avoir recours à tout solvant alcoolique.
En sus de ce(s) so lvant(s) huileux, la phase interne peut également comprendre un ou plusieurs corps gras liquides ou semi- liquides à température ambiante non solubilisant de l ' actif.
Par corps gras non so lubilisant de l' actif, on entend un composé pour lequel le principe actif, de préférence le rétinoïde, a une so lubilité inférieure ou égale à 0. 1 % .
Dans la phase interne huileuse, le so lvant sera présent en quantité comprise entre 50 et 99.997% en poids par rapport au poids total de la phase interne ; de préférence en quantité comprise entre 70 et 99.997%) en poids par rapport au poids total de la phase interne, de préférence entre 95 et 99.997%) .
Dans la phase interne huileuse, le corps gras ou co-solvant optionnel est présent en quantité comprise entre 0 et 50%> en poids par rapport au poids total de la phase interne ; de préférence en quantité comprise entre 0, 1 et 25 % en poids par rapport au poids total de la phase interne, de préférence entre 0 ,5 et 10%> .
En sus de ce(s) so lvant(s) huileux et ce(s) corps gras non so lubilisant de l ' actif, la phase interne peut également comprendre un ou plusieurs composés comme par exemple des antioxydants ou des agents de préservation.
Comme indiqué précédemment, l 'invention concerne également une émulsion primaire composée des microcapsules lipidiques de taille micrométrique dispersées dans une phase aqueuse telles que décrites précédemment.
De préférence, l' émulsion de type huile dans l ' eau selon l' invention comprend des microcapsules lipidiques de taille micrométrique telles que décrites précédemment comprenant de préférence un principe actif irritant solubilisé au sein du cœur huileux.
Dans l ' émulsion primaire selon l' invention, la phase interne huileuse des microcapsules est présente en quantité comprise entre 0. 1 et 50% en poids par rapport au poids total de l ' émulsion primaire, de préférence en quantité comprise entre 0.5 et 35 % en poids par rapport au poids total de l ' émulsion primaire.
Dans l ' émulsion primaire selon l' invention, le ratio entre la phase huileuse interne et la quantité de lécithine hydrogénée est compris entre 5 à 10 pour 1 . De manière préférée, ce ratio dans l ' émulsion est compris entre 6 à 8 pour 1 et préférentiellement 7 pour 1 .
Par ailleurs, le ratio entre l ' eau et la phase huileuse interne est compris entre 1 ,25 à 5 pour 1 . De manière préférée, ce ratio entre l ' eau et la phase huileuse interne est compris entre 2 à 4 pour 1 et préférentiellement 2 à 3 pour 1 .
Au sein de l ' émulsion primaire, les microcapsules sont dispersées dans une phase aqueuse. La phase aqueuse continue comprend de l ' eau. Cette eau peut être de l' eau déminéralisée, une eau florale, ou une eau thermale ou minérale naturelle,
L ' eau peut être présente à une teneur comprise entre 55 et 95 %> en poids par rapport au poids total de la composition de préférence comprise entre 60 et 95 %> en poids .
La présente invention a donc pour obj et une composition, notamment pharmaceutique, ladite composition comprenant l' émulsion primaire contenant les microcapsules lipidiques de taille micrométrique définies plus haut dans le texte de la présente invention au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un gel, une so lution ou une émulsion comme une crème ou une lotion.
Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est un gel, l ' émulsion primaire est dispersée dans une phase aqueuse qui comprend au moins un agent gélifiant. Cet agent gélifiant peut être un dérivé cellulosique choisi parmi les gélifiants cellulosiques semi- synthétiques.
L ' agent gélifiant peut également être choisi parmi les gommes naturelles, en particulier la gomme xanthane (connue par exemple sous le nom de S atiaxane et vendu par la société Cargill) l ' amidon et ses dérivés, les polymères d' acide polyacrylique réticulés comme les carbomères tels que le Carbopol 980, le Carbopol Ultrez 10 et parmi leurs dérivés alkylés comme les copolymères d' acrylates/C 10-30 alkyl acrylate tels que le Carbopol ETD2020, le Pemulen TR I , le Pemulen TR2, les carboxyvinyl polymères, les polyvinyl pyrrolidones et leurs dérivés, les polyvinyl alcools . L ' agent gélifiant peut également être choisi parmi les polymères émulsifiants tels que le Sepigel 305 constitué d'un mélange polyacrylamide/isoparaffine en C 13 -C 14/ laureth-7, ou le Simulgel® 600PHA ou Sepineo® P600, à savoir le sodium acryloyldiméthyltaurate copolymère/ isohexadecane/polysorbate 80. Ces deux produits étant commercialisés par la société Seppic.
Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est une so lution, l ' émulsion primaire est dispersée au sein d'un véhicule composé d 'une phase aqueuse.
Par phase aqueuse qui constitue le véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend toute phase aqueuse telle que définie précédemment dans la présente invention.
Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est une crème ou une lotion, l' émulsion primaire est dispersée au sein d'un véhicule composé d'une phase aqueuse et d'une phase grasse comprenant ou pas au moins un surfactant ou émulsionnant.
Dans le cas, des véhicules pharmaceutiques sous forme crème ou une lotion, la composition selon l' invention comprend donc une phase grasse. Cette phase grasse peut comprendre par exemp le, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges . De préférence, lorsque le véhicule de la composition selon l' invention est une crème ou une lotion, l ' émulsion est sous la forme d'une émulsion huile dans eau (H/E) . Cette émulsion peut ne pas comprendre ou comprendre au moins un agent émulsionnant.
La crème ou la lotion selon l' invention comprend également une phase aqueuse.
Par phase aqueuse qui constitue le véhicule pharmaceutiquement acceptable, seule ou au sein d'une émulsion, on entend toute phase aqueuse telle que définie précédemment dans la présente invention.
La composition selon l' invention pourra en outre contenir au sein de l ' émulsion primaire ou du véhicule pharmaceutiquement acceptable des additifs ou combinaisons d' additifs, tels que :
- des agents conservateurs;
- des agents propénétrants ;
- des agents stabilisants ;
- des agents humectants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents chélatants ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- et des antioxydants .
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir les ingrédients du véhicule pharmaceutiquement acceptable et notamment, les phases aqueuses, les phases grasses, les émulsionnants ainsi que le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions, de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par le choix des ingrédients .
La composition selon l' invention comprend donc, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en poids par rapport au poids total de la composition, des microcapsules composées : a) d'une enveloppe non polymérique obtenue à partir de 0.01 à 10% de composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles ;
b) d'un cœur huileux composé de 0. 1 à 50%> de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante ;
c) 0,00001 et 0,3 %> d' au moins un rétinoïde.
La composition selon l' invention comprend ainsi de préférence dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en poids par rapport au poids total de la composition, des microcapsules composés de : a) 0. 1 à 5 %> de composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles, de préférence la lécithine hydrogénée ;
b) 1 à 30%) de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, de préférence des esters d' acide gras ou des éthers de polyéthylène glycol;
c) entre 0,00001 et 0, 1 %> d' au moins un rétinoïde, de préférence le Trifarotene.
Conformément à ce mode de réalisation préféré, la composition peut comprendre de 1 à 20%> en poids de corps gras liquide ou semi- liquide à température ambiante, de préférence des esters d' acide gras ou des éthers de polyéthylène glyco l.
Dans un mode préféré selon l 'invention, la composition comprend dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en poids par rapport au poids total de la composition :
a) 0. 1 à 5 %o , en particulier de 0. 1 à 1 %, de lécithine hydrogénée avec une teneur en phosphatidylcho line hydrogénée supérieure à 85 % ; b) 1 à 30%), en particulier de 1 à 5 %, d' esters d' acide gras ou d' éthers de polyéthylène glycol;
c) 0.001 à 0.03 % de Trifarotene.
La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention est destinée au traitement de la peau et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale.
Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous formes de gélules, de dragées, ou de sirops. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de suspensions pour perfusion ou pour injection.
De préférence, la composition se présente sous une forme adaptée pour une administration par voie topique. Par voie topique, on entend une application sur la peau, les muqueuses, les cheveux ou le cuir chevelu.
Par voie topique, la composition peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous forme de crèmes, de laits, de pommades, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de gels, de sprays, de mousses, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes.
L 'invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions selon l' invention. De manière préférée, l' invention a pour obj et le procédé de préparation des compositions comprenant au moins un rétinoïde, de préférence le Trifarotene.
Le procédé selon l' invention ne met pas en j eu des phénomènes d' inversion de phase caractérisés par une Température d' Inversion de Phase (TIP) (utilisé notamment dans les brevets FR 2 805 761 et FR 2 840 53 1 ), et ne nécessite donc pas de cycle(s) de montée et de descente en température.
Le procédé selon l' invention n'utilise pas d ' homogénéisateur haute pression (HHP) et donc ne nécessite pas d' étape de préhomogénéisation.
Le procédé selon l' invention présente donc l ' avantage à la fois de ne pas présenter des cycles de chauffage et de refroidissement successifs, de ne pas utiliser de so lvant organique vo latil, de polymère, de ne pas nécessiter d' étape de gélification de l ' émulsion et ni d' étape de pré-homogénéisation.
Le procédé tel que présenté selon l' invention et proposé pour la réalisation des microcapsules lipidiques de taille micrométrique telles que décrites précédemment utilise des équipements permettant une émulsification à haut taux de cisaillement.
Différents appareils peuvent être utilisés comme par exemple les mélangeurs de type rotor/stator à haut cisaillement tel qu 'un Polytron (Kinematica) ou le Magic Lab (Ika) . De façon également alternative au rotor/stator, la sonication peut être utilisée avec par exemple une sonde de type Branson. Quel que soit le type d' équipement utilisé, le procédé consiste à réaliser une émulsion primaire, diluée ensuite dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Cette émulsion primaire permet de faire varier le mode d' introduction de la lécithine hydrogénée qui peut être introduite totalement dans la phase huileuse ( 100% phase huileuse) ou dans la phase aqueuse ( 100% phase aqueuse) ou introduite sous différents rapports comme par exemple un rapport 50/50 dans la phase huileuse et dans la phase aqueuse.
1 - Préparation de l ' émulsion primaire : réalisation de l ' émulsion primaire comprend 3 étapes :
• Préparation de la phase aqueuse
• Préparation de la phase huileuse
• Mélange des phases aqueuse et huileuse
La préparation de la phase aqueuse et de la phase huileuse peut être dépendante du choix du mode de dispersion de la lécithine hydrogénée :
• 100 % en phase aqueuse ou
• 100%) en phase huileuse ou
• 50/50%o phase aqueuse / phase huileuse. a) Préparation de l ' émulsion primaire avec dispersion à 100% du composé lipidique, de préférence de la lécithine hydrogénée dans la phase aqueuse : Préparation de la phase aqueuse :
Dans un récipient adapté pour contenir la totalité de l' émulsion primaire, le composé lipidique, de préférence la lécithine hydrogénée, mis en œuvre est dispersé dans la totalité de la phase aqueuse chauffée à environ 75 ° C, à l ' aide d'un mélangeur de type rotor/stator à haut cisaillement tel qu 'un Ultra Turrax (Ika), un Polytron (Kinematica) ou le Magic Lab (Ika), sous agitation comprise entre 5 000 à 10 000 t/min, pendant un temps défini qui ne dépassera pas 30 minutes. Un conservateur et un antioxydant peuvent être ajoutés à cette phase.
Préparation de la phase huileuse :
Dans un récipient adapté et à l ' aide d'un barreau magnétique, le principe actif si présent est solubilisé dans la phase huileuse interne chauffée à environ 75 ° C, comprenant entre autre l 'huile so lubilisante du principe actif. Un conservateur et un antioxydant peuvent être ajoutés à cette phase après solubilisation du principe actif. b) Préparation de l ' émulsion primaire avec dispersion à 100% du composé lipidique, de préférence de la lécithine hydrogénée, dans la phase huileuse :
Préparation de la phase aqueuse :
Dans un récipient adapté pour contenir la totalité de l ' émulsion primaire, la totalité de la phase aqueuse est chauffée à 75 ° C . Un conservateur et un antioxydant peuvent être ajoutés à cette phase.
Préparation de la phase huileuse :
Dans un récipient adapté et à l ' aide d'un barreau magnétique, le principe actif si présent est solubilisé dans la phase huileuse interne chauffée à environ 75 ° C, comprenant entre autre l 'huile so lubilisante du principe actif. Un conservateur et un antioxydant peuvent être ajoutés à cette phase après so lubilisation du principe actif. Le composé lipidique, de préférence la lécithine hydrogénée, mis en œuvre est dispersé dans cette phase huileuse toujours à environ 75 °C , à l ' aide d'un mélangeur de type rotor/stator à haut cisaillement tel qu'un Ultra Turrax (Ika), ou un Polytron (Kinematica) sous agitation comprise entre 5 000 à 10 000 t/min, pendant un temps défini qui ne dépassera pas 30 minutes . c) Préparation de l ' émulsion primaire avec dispersion du composé lipidique, de préférence de la lécithine hydrogénée, à 50% dans la phase aqueuse et 50% dans la phase huileuse : Préparation de la phase aqueuse :
Dans un récipient adapté pour contenir la totalité de l ' émulsion primaire, la totalité de la phase aqueuse est chauffée à 75 ° C . Environ la moitié du composé lipidique, de préférence la lécithine hydrogénée, mise en œuvre est dispersée dans cette phase aqueuse toujours chauffée à environ 75 °C , à l ' aide d'un mélangeur de type rotor/stator à haut cisaillement tel qu 'un Ultra Turrax (Ika), un Polytron (Kinematica), ou le Magic Lab (Ika) sous agitation comprise entre 5 000 à 10 000 t/min, pendant un temps défini qui ne dépassera pas 30 minutes. Un conservateur et un antioxydant peuvent être ajoutés à cette phase.
Préparation de la phase huileuse :
Dans un récipient adapté et à l ' aide d'un barreau magnétique, le principe actif si présent est solubilisé dans la phase huileuse interne chauffée à environ 75 ° C, comprenant entre autre l 'huile so lubilisante du principe actif. L ' autre partie du composé lipidique, de préférence de la lécithine hydrogénée, est dispersée dans cette phase huileuse toujours chauffée à environ 75 ° C, à l ' aide d'un mélangeur de type rotor/stator à haut cisaillement tel qu'un Ultra Turrax (Ika) ou un Polytron (Kinematica), sous agitation comprise entre 5 000 à 10 000 t/min, pendant un temps défini qui ne dépassera pas 30 minutes. Un conservateur et un antioxydant peuvent être ajoutés à cette phase après so lubilisation du principe actif. Une fois les phases aqueuse et huileuse préparées, celles-ci sont mélangées par incorporation de la phase huileuse dans la phase aqueuse. Le mode opératoire est dépendant du type d' appareil utilisé. Trois types d' appareil sont préférentiellement utilisés pour réaliser le mélange des deux phases résultant en l' émulsion primaire selon l' invention: le procédé avec Polytron, le procédé avec Magic Lab, le procédé avec sonde de sonication. Selon les différents types d' agitateurs, la réalisation de l ' émulsion se fait comme décrit : · Procédé avec Polytron sous régulation de la température à
75 °C :
- Incorporation de la phase huileuse sur la phase aqueuse doucement, sous agitation comprise entre 5000 à 10000 t/min
- Une fois l' incorporation réussie, agitation à une vitesse plus forte pendant minimum 30 minutes.
• Procédé avec Magic Lab sous régulation de la température à
75 °C :
- Incorporation simultanée de la phase aqueuse et de la phase huileuse dans l ' appareil sous agitation à une vitesse inférieure à 16 000 t/min si le composé lipidique, de préférence la lécithine hydrogénée, a été dispersé à 100% dans la phase grasse.
- Incorporation de la phase huileuse sur la phase aqueuse déj à présente dans l ' appareil sous agitation à une vitesse inférieure à
16 000 t/min si le composé lipidique, de préférence la lécithine hydrogénée, a été dispersé à 100% dans la phase aqueuse.
- Une fois l' incorporation réussie, laisser circuler le mélange jusqu' au retour à température ambiante.
• Procédé avec la sonde de sonication avec régulation de la température fixée inférieure à 50°C :
- Incorporation de la phase huileuse sur la phase aqueuse rapidement, à une amplitude des ultra- sons fixée à 80 microns, - Laisser le mélange pendant plusieurs dizaines de secondes sous ces conditions .
2 - Réalisation de la composition finale selon l' invention
L ' émulsion primaire obtenue précédemment est ensuite introduite dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable préalablement réalisé, de type solution, crème, lotion et gel. Dans le cas d'un gel contenant principalement que de l ' eau et un gélifiant, l ' étape de gélification se réalise instantanément à la fin de la fabrication de l ' émulsion primaire :
- Prélever une quantité déterminée d ' émulsion primaire et
- L ' incorporer doucement dans un gel préalablement réalisé, sous agitation douce.
L ' agitation peut être générée par l'utilisation d'une pâle défloculeuse fixée sur un moteur d' agitation de type IKA ou Rayneri. Une agitation douce correspond à une vitesse qui permet d' obtenir un gel homogène au bout de 20 minutes sans générer une aération trop importante de la formulation, par exemple une vitesse autour de 200 rpm.
De façon alternative, pour réaliser une composition de type gel selon l' invention, une quantité d' émulsion primaire peut être prélevée puis diluée dans une part d' eau. Ce mélange est ensuite épaissit par l' ajout d'un gélifiant.
Le procédé de préparation des compositions selon l' invention comprend les étapes suivantes :
(i) Préparation de l ' émulsion primaire par :
(a) Solubilisation du principe actif si présent dans un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, afin d' obtenir la phase huileuse ;
(b) Préparation de la phase aqueuse ; (c) Dispersion du composé lipidique dans la phase huileuse obtenue en (a) ou dans la phase aqueuse obtenue en (b) ou en partie au sein de chacune des phases huileuse et aqueuse,
(d) Chauffage des deux phases huileuse et aqueuse séparément à environ 75°C,
(e) Mélange sous agitation des phases huileuse et aqueuse obtenues à l'issue de l'étape (d) ;
(ii) Incorporation de la composition obtenue à l'étape précédente dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Ainsi la demanderesse a découvert de manière surprenante que le mode d'introduction du composé lipidique, et plus particulièrement de la lécithine hydrogénée, avait une influence sur la stabilité dans le temps des microcapsules dispersées au sein du véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Conformément à la présente invention, les microcapsules et procédés permettant de les obtenir tels que décrits ci-dessus, présentent l'avantage par rapport à l'art antérieur d'utiliser des procédés alternatifs aux procédés mettant en œuvre des cycles de montée et de descente en température, ou des homogénéisateurs haute pression.
De préférence, le composé lipidique est introduit soit à 100% dans la phase huileuse, soit à 100% dans la phase aqueuse en fonction de la nature du cœur huileux choisi pour y solubiliser le principe actif, notamment le Trifarotene, au sein de la microcapsule.
Plus préférentiellement, la lécithine hydrogénée est introduite soit à 100%) dans la phase huileuse ou soit à 100% dans la phase aqueuse selon la nature du cœur huileux choisi pour y solubiliser le Trifarotene au sein de la microcapsule.
Dans un mode préféré selon l'invention, l'appareil préféré est le Magic Lab.
Dans un mode préféré selon l'invention, le mode de dispersion préféré du composé lipidique, et plus préférentiellement de la lécithine hydrogénée, est à 100% dans la phase grasse, dans le cas de l'utilisation de solvants huileux de type triglycérides et esters d' acides comme par exemple le diisopropyl adipate.
Dans un autre mode préféré selon l' invention, le mode de dispersion préféré, du composé lipidique, et plus préférentiellement de la lécithine hydrogénée, est à 100% dans la phase aqueuse notamment dans le cas de l 'utilisation de so lvants huileux de type éthers de polyéthylène glyco ls comme par exemple le PPG- 15 -stéaryl éther.
En particulier, l' homme du métier choisira le ou les so lvants huileux adaptés en fonction du principe actif irritant à so lubiliser lorsque ce dernier est présent et ainsi le mo de de dispersion du composé lipidique.
Dans un des modes préférés, le procédé de préparation d'une composition selon l' invention comprend les étapes suivantes :
(i) Préparation de l ' émulsion primaire par :
a) Solubilisation du principe actif si présent dans la phase huileuse interne ou cœur huileux et dispersion du composé lipidique, en particulier la lécithine hydrogénée, dans cette même phase huileuse chauffée à 75 °C,
b) Préparation de la phase aqueuse, chauffée à 75 °C
c) Incorporation simultanée de la phase aqueuse et de la phase huileuse dans l ' appareil sous agitation à une vitesse inférieure à 16 000 t/min,
d) Une fois l' incorporation réussie, laisser circuler le mélange jusqu ' au retour à température ambiante.
ii) Incorporation de l ' émulsion primaire dans le véhicule pharmaceutiquement acceptable
Dans un des modes préférés, le procédé de préparation d'une composition selon l' invention comprend les étapes suivantes :
(i) Préparation de l ' émulsion primaire par :
a) Solubilisation du principe actif si présent dans la phase huileuse interne ou cœur huileux chauffée à 75 °C .
b) dispersion du composé lipidique, en particulier de la lécithine hydrogénée, dans la phase aqueuse, chauffée à 75 °C, c) Incorporation de la phase huileuse sur la phase aqueuse déj à présente dans l ' appareil sous agitation à une vitesse inférieure à 16 000 t/min.
d) Une fois l' incorporation réussie, laisser circuler le mélange jusqu' au retour à température ambiante.
(ii) Incorporation de l ' émulsion primaire dans le véhicule pharmaceutiquement acceptable
De préférence, ces procédés de préparation sont mis en œuvres en l ' absence de solvant organique vo latil.
La composition selon l 'invention est utilisable comme médicament.
En particulier, l' invention a également pour objet la composition telle que définie précédemment pour son utilisation pour traiter les affections dermatologiques, notamment humaines, telles que définies ci-après .
1 ) les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné so laire, médicamenteuse ou professionnelle ;
2) les troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, l' ichtyose lamellaire, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies, le pityriasis rubra pilaire et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ;
3) les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore la dermatite atopique et les différentes formes d' eczéma;
4) les désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chrono logique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, les pigmentations et les rides ;
5) Toute condition liée à des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes, le molluscum contagio sum et l'épidermo dysp lasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides ;
6) les désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes comme le lupus érythémateux, les maladies immunes huileuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie ;
7) les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée,
8) les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation,
9) dans le traitement de toute affection d'origine fongique au niveau cutané tel que le tinea pedis et le tinea versicolor,
10) les désordres de la pigmentation, tel l ' hyperpigmentation, le mélasma, l ' hypopigmentation ou le vitiligo ;
1 1 ) les états cancéreux ou précancéreux, cutanés ou muqueux comme les kératoses actiniques, la maladie de Bowen, les carcinomes in-situ, le kératoacanthome et les cancers cutanés comme le carcinome basocellulaire (BCC), le carcinome spino cellulaire (SCC) et les lymphomes cutanés tek que le lymphome T .
Préférentiellement, l' invention porte sur la composition pour son utilisation dans le traitement de l ' acné, les ichtyo ses, les états ichtyo siformes, l ' hyperkératose palmoplantaire ou le psoriasis.
Autrement dit, l' invention porte sur la composition selon l' invention pour son utilisation comme médicament dans le traitement des affections dermatologiques, notamment humaines, telles que précédemment définies. De manière particulièrement préférée la composition selon l' invention comprendra le Trifarotene pour traiter l ' acné, les ichtyo ses, les états ichtyosiformes, l ' hyperkératose palmoplantaire ou le psoriasis.
En particulier, l 'invention porte sur l'utilisation de la composition selon l' invention pour le traitement des affections dermatologiques, notamment humaines, telles que précédemment définies. De manière particulière, la composition est utilisée pour le traitement de l ' acné, les ichtyo ses, les états ichtyosiformes, l ' hyperkératose palmoplantaire ou le psoriasis .
Il va être maintenant donné, à titre d' illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions comprenant un rétinoïde.
Exemple 1 : Données de so lubilité du Trifarotene dans différentes phases huileuses
L 'obj ectif de cette étude de pré-formulation est d' identifier des phases huileuses so lubilisantes dans lesquelles le Trifarotene présente une so lubilité supérieure à 0. 1 % m/m et dans lesquelles il est stable chimiquement.
La stabilité de l ' actif a été évaluée par chromatographie en phase liquide couplée à un détecteur UV (HPLC-UV) .
TA Température ambiante
Suite aux résultats de cette étude de solubilité et de stabilité, on constate que le propylène glyco l monocaprylate, le propylène glyco l mono laurate, le diisopropyl adipate, le PPG- 15 stéaryl éther et l'o léate de macrogol sont adaptés pour solubiliser le Trifarotene.
Suite à ces résultats, le diisopropyl adipate et le PPG- 1 5 stéaryl éther sont des so lvants préférés pour obtenir les concentrations désirées du Trifarotene dans le véhicule pharmaceutiquement acceptable. Exemple 2 : Compositions d ' émulsions primaires A à G contenant les microcapsules lipidiques placebos avant dilution dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable En utilisant les procédés de préparation cités auparavant et selon le mode de dispersion de la lécithine hydrogénée tel que défini précédemment dans la présente description, des microcapsules lipidiques ont été réalisées avec un cœur huileux contenant une huile ou un mélange d' huiles .
Les compositions des émulsions primaires A à G contenant de telles microcapsules sont donc les suivantes :
Composition (% m/m)
Ingrédients
A B C D E F G
Diisopropyl adipate 27.89 27.89 27.89 — — — —
PPG- 15 stéaryl éther — — — 27.89 — — —
Triglycérides
d'acides caprique /
— — — — 27.89 — 17.89 caprylique
Alkyl (C12-15) benzoate — — — — — 27.89 —
Propylène glycol caprylate — — — — — — 10
Lécithine hydrogénée 4,04 4.04 4.04 4,04 4,04 4,04 4,04
Propyl parabène 0.56 0.28 0,14 0.56 0.56 0.56 0.56
Méthyl parabène 1.12 0.56 0,28 1.12 1.12 1.12 1.12
Eau purifiée Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp
100 100 100 100 100 100 100 Exemple 3 : Compositions d' émulsions primaires A l et B l contenant les microcapsules lipidiques comprenant le Trifarotene avant dilution dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable
En utilisant les procédés cités auparavant et selon le mode de dispersion de la lécithine hydrogénée tel que défini précédemment dans la présente description, des microcapsules lipidiques ont été réalisées et contiennent dans le cœur huileux le Trifarotene so lubilisé dans une huile ou un mélange d' huiles so lvantes.
Les émulsions primaires ont été réalisées de manière préférentielle en utilisant comme so lvant du Trifarotene, soit le diisopropyl adipate, soit le PPG- 15 stéaryl éther.
Les compositions des émulsions primaires A l et B l sont donc les suivantes :
Composition
(% m/m)
Ingrédients
Al Bl
Trifarotene 0.056 0.056
Diisopropyl adipate 27.89 —
PPG-15 stéaryl éther — 27.89
Lécithine hydrogénée 4,04 4,04
Propyl parabène 0.56 0.56
Méthyl parabène 1.12 1.12
Eau purifiée Qsp Qsp
100 100 Exemple 4 : Caractérisation de l ' émulsion primaire de la composition Al de l ' exemp le 3 , contenant le Trifarotene, obtenue selon les trois procédés et avec les différents modes de dispersion de la lécithine hydrogénée.
L 'observation macroscopique est réalisée sur la formulation dans son conditionnement d' origine.
Quel que soit le type d' équipement avec dispersion de la lécithine hydrogénée à 100% en phase grasse, les émulsions primaires Al obtenues présentent le même aspect.
En particulier, avec le Magic Lab, les émulsions primaires A l obtenues présentent le même aspect que le mo de de dispersion de la lécithine hydrogénée soit en 100% en phase aqueuse ou 100%) en phase huileuse.
Exemple 5: Caractérisation de la distribution granulométrique de l'émulsion primaire de la composition Al de l'exemple 3, contenant le Trifarotene, obtenue avec le Magic Lab Dans l'exemple suivant, les émulsions primaires Al ont été réalisées avec le Magic Lab en dispersant la lécithine hydrogénée soit à 100% dans la phase aqueuse, soit à 100% dans la phase grasse.
La distribution granulométrique des microcapsules lipidiques au sein de l'émulsion primaire Al a été déterminée en utilisant un granulomètre de type Mastersizer 3000 (Malvern). La composition est préalablement diluée avant analyse (lg dans 9 g d'eau purifiée). Sur une même préparation, cinq mesures successives sont réalisées.
La distribution granulométrique volumique est présentée en exprimant D10, D50 et D90 :
- Dio correspond à la taille des particules en dessous de laquelle se trouve 10%> de l'échantillon,
- D50 correspond à la taille des particules en dessous de laquelle se trouve 50%> de l'échantillon,
- D90 correspond à la taille des particules en dessous de laquelle se trouve 90%> de l'échantillon.
Les résultats obtenus sont les suivants :
Les données montrent que les microcapsules lipidiqu obtenues présentent une taille supérieure au micromètre.
Exemple 6: Exemples de compositions de type gel selon l'invention réalisées à partir des émulsions primaires placébo des compositions A à E de l'exemple 2 Afin de réaliser des compositions de type gel IG à XVIG selon l'invention, différentes quantités d'émulsions primaires préparées selon l'exemple 2 ont été prélevées et diluées dans une base gel.
Pour obtenir un gel de 100 grammes (gels IG et IVG à XVIG) comprenant environ 5% d'huile encapsulée, 17.784 grammes de l'émulsion primaire placébo des compositions respectivement A, D et E de l'exemple 2 sont ajoutés dans la formulation.
Pour obtenir un gel de 100 grammes (gel IIG) comprenant 10% d'huile encapsulée, 35.855 grammes de l'émulsion primaire placébo de la composition B de l'exemple 2 sont ajoutés dans la formulation.
Pour obtenir un gel de 100 grammes (gel IIIG) comprenant 20% d'huile encapsulée, 71.71 grammes de l'émulsion primaire placébo de la composition C de l'exemple 2 sont ajoutés dans la formulation
Des exemples de compositions de type gel obtenues selon l'invention sont donc les suivantes :
Compositions (%m/m)
Ingrédients IG IIG IIIG IVG VG VIG VIIG VIIIIG
Diisopropyl adipate 4.96 10 20 — — 4.96 — —
PPG- 15 stéaryléther — — — 4.96 — — 4.96 —
Triglycérides
d'acides — — — — 4.96 — — 4.96 caprique / caprylique
Lécithine hydrogénée 0.72 1.4 2.90 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72
Méthyl parabène 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
Propyl parabène 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
Sodium acryloyl- diméthyltaurate
copolymère/ 2 2 4 2 2 4 4 4 isohexadecane/
polysorbate 80
Sodium docusate — — — — — 0.05 0.05 0.05
Disodium edetate — — — — — 0.1 0.1 0.1 Glycérol — — — — — 4 4 4
Propylène glycol — — — — — 4 4 4
Poloxamer PI 24 — — — — — 0.2 0.2 0.2
Acide lactique — — — — — Qsp Qsp Qsp pH pH pH
(qsp pH 3,5-4)
Eau purifiée Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp
100 100 100 100 100 100 100 100
Compositions (%m/m)
Ingrédients IXG XG XIG XIIG XIIIG XIVG XVG XVIG
Diisopropyl adipate 4.96 4.96 4.96 4.96 — — — —
PPG- 15 stéaryl éther — — — — 4.96 4.96 4.96 4.96
Lécithine hydrogénée 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72
Méthyl parabène 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
Propyl parabène 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
Hydroxide de sodium Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp pH pH pH pH pH pH pH pH
(qsp pH 4,5-5)
Carbomer 0.5 0.7 — — 0.5 0.7 — —
Copolymère réticulé
Acrylates/alkyl (Cio- — — 0.7 1 — — 0.7 1
3o) Acrylate
Eau purifiée Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp Qsp
100 100 100 100 100 100 100 100
Exemple 7: Exemples de compositions de type gel selon l'invention réalisées à partir des émulsions primaires de l'exemple 3 contenant le Trifarotene
Afin de réaliser des compositions de type gel IG' à IVG' selon l'invention, une quantité d'émulsion primaire correspondante préparée selon l'exemple 3 a été prélevée et diluée dans une base gel.
Pour obtenir un gel de 100 grammes à 0.01% en Trifarotene, contenue en présence d'environ 5% d'huile solvante au sein des microcapsules, 17,784 grammes de l'émulsion primaire Al ou Bl de l'exemple 3 sont ajoutés dans la formulation.
Des exemples de compositions de type gel obtenues selon l'invention sont donc les suivants :
Composition (% m/m)
Ingrédients IG' IIG' IIIG' IVG'
Trifarotene 0.01 0.01 0.01 0.01
Diisopropyl adipate 4.96 — 4.96 —
PPG-15 stéaryl éther — 4.96 — 4.96
Lécithine hydrogénée 0.72 0.72 0.72 0.72
Méthyl parabène 0.2 0.2 0.2 0.2
Propyl parabène 0.1 0.1 0.1 0.1
Sodium acryloyldiméthyltaurate 2 2 2 2 copolymère/
isohexadecane/polysorbate 80
Sodium docusate — — 0.05 0.05
Disodium edetate — — 0.1 0.1
Glycerol — — 4.0 4.0
Propylène glycol — — 4 4
Poloxamer PI 24 — — 0.2 0.2
Acide lactique Qsp Qsp pH pH (qs pH = 3,5-4)
Eau purifiée Qsp Qsp Qsp Qsp 100
100 100 100
Exemple 8 : Exemples de compositions de formulations de type crème selon l' invention réalisées à partir des émulsions primaires placébo de composition A, D et E de l ' exemple 2
Afin de réaliser des compositions de type crème selon l' invention le à IIIc, une quantité d' émulsion primaire correspondante préparée selon l ' exemp le 2 a été prélevée et intégrée à un moment déterminé au cours du procédé de réalisation d'une crème.
Pour obtenir une crème de 100 grammes comprenant environ 5 % d'huile encapsulée, 17,784 grammes de l ' émulsion primaire des compositions respectivement A, D et E de l ' exemple 2 sont ajoutés dans la formulation.
Des exemp les de compositions de type crème le à IIIc obtenues selon l' invention sont donc les suivants :
Compositions (%m/m)
Ingrédients le Ile IIIc
Diisopropyl adipate 4.96 — —
PPG- 15 stéaryl éther — 4.96 —
Triglycérides d'acides — — 4.96
caprique/ caprylique
Lécithine hydrogénée 0.72 0.72 0.72
Méthyl parabène 0.2 0.2 0.2
Propyl parabène 0.1 0.1 0.1
Sodium acryloyldiméthyltaurate 4 4 4
copolymère/
isohexadecane/polysorbate 80
Sodium docusate 0.05 0.05 0.05
Disodium edetate 0.1 0.1 0.1
Glycerol 2 2 2
Propylène glycol 3 3 3
Poloxamer PI 24 0.1 0.1 0.1
Exemple 9: Exemples de compositions de formulations de type crème selon l'invention réalisées à partir des émulsions primaire Al et Bl de l'exemple 3 contenant le Trifarotene.
Afin de réaliser des compositions de type crème selon l'invention I'c à II'c, une quantité d'émulsion primaire préparée selon l'exemple 3 a été prélevée et intégrée à un moment déterminé au cours du procédé de réalisation d'une crème.
Pour obtenir un crème de 100 grammes à 0.01% en Trifarotene, contenue en présence d'environ 5% huile solvante au sein des microcapsules, 17,784 grammes de l'émulsion primaire de la composition Al ou Bl de l'exemple 3 sont ajoutés dans la formulation.
Des exemples de compositions de type crème obtenues selon l'invention sont donc les suivantes :
Compositions
Ingrédients (%m/m)
le' Ile'
Trifarotene 0.01 0.01
Diisopropyl adipate 4.96 —
PPG- 15 stéaryléther — 4.96
Lécithine hydrogénée 0.72 0.72
Méthyl parabène 0.2 0.2
Propyl parabène 0.1 0.1
Sodium
acryloyldiméthyltaurate
copolymère/ 2 2
isohexadecane/polysorbate 80
Sodium docusate 0.05 0.05
Disodium edetate 0.1 0.1
Glycerol 2 2
Propylène glycol 3 3
Poloxamer PI 24 0.1 0.1
Exemple 10: Caractérisation de la composition IG de l'exemple 7 de type gel selon l'invention, réalisées à partir d'émulsions primaires contenant le Trifarotene, obtenues selon les trois procédés.
Dans le présent exemple, la lécithine hydrogénée est dispersée à 100% dans la phase grasse.
Chaque test réalisé est décrit ci-dessous :
- L'observation macroscopique est réalisée sur la formulation dans son conditionnement d'origine.
- L'observation microscopique est réalisée à l'aide du microscope Axio.Scope Al (lumière polarisée, objectif x20).
- La mesure du pH est prise dans la formulation.
- La mesure de la viscosité est réalisée à l'aide d'un appareil de type Brookfield RVDVII+. Les mesures sont réalisées après 1 min, dans les conditionnements d'origine.
Quels que soient les équipements utilisés le Polytron, le Magic Lab ou la sonde de sonication, les gels présentent les mêmes caractéristiques.
Exemple 11: Etude de stabilité des gels de l'exemple 10 selon le procédé utilisé
Chaque test réalisé est décrit ci-dessous :
- L'observation macroscopique est réalisée sur la formulation dans son conditionnement d'origine.
- L'observation microscopique est réalisée à l'aide du microscope Axio.Scope Al (lumière polarisée, objectif x20).
- La mesure du pH est prise dans la formulation.
- La mesure de la viscosité est réalisée à l'aide d'un appareil de type Brookfield RVDVII+. Les mesures sont réalisées après 1 min, dans les conditionnements d'origine.
- Le titre du Trifarotene est vérifié par HPLC après préparation, les résultats au TO sont exprimés en % de la concentration réelle théorique, et les résultats au T3M sont exprimés en % de la concentration au TO.
Composition IG de l'exemple 7 (Diisopropyl adipate)
Procédé par Polyton
Composition IG de l'exemple 7 (Diisopropyl adipate) Procédé par Magic Lab
Composition IG de l'exemple 7 (Diisopropyl adipate)
Procédé par Sonication
Quel que soit le type d'équipement, les gels contenant les microcapsules sont stables pendant 3 mois à température ambiante et à 40°C.
A ce titre et au vu des résultats des exemples 4 et 10, le procédé mettant en œuvre l'équipement Magic Lab sera choisi préférentiellement dans les exemples à suivre. Exemple 12: Caractérisation des compositions le. IVç, et VG de l'exemple 6 de type gel selon l'invention, réalisées à partir d'émulsions primaires placébo, obtenues selon deux modes différents d'introduction de la lécithine hydrogénée.
Dans les présents exemples, l'équipement qui a été utilisé pour la réalisation des émulsions primaires est le Magic Lab.
Dans ce tableau, le gel N°l correspond aux gels IG, IVG et VG de l'exemple 6 dans lesquels la lécithine a été dispersée à 100% dans la phase aqueuse.
Dans ce tableau, le gel N°2 correspond aux gels IG, IVG et VG de l'exemple 6 dans lesquels la lécithine a été dispersée à 100% dans la phase huileuse.
Selon l'huile mise en œuvre dans la formulation, le mode de dispersion de la lécithine hydrogénée peut générer des caractéristiques différentes.
Les figures 1 et 2 représentent les images obtenues au microscope (objectif 40 et grossissement x252) des microcapsules dans les gels N°l et N°2 respectivement qui ont été réalisés à partir de l'émulsion primaire D contenant le PPG-15 stéaryl éther en tant qu'huile (gels correspondant au gel IVG dans l'exemple 6).
L'observation microscopique des microcapsules révèle que les microcapsules au sein des gels N°l et N°2 diffèrent en terme de polydispersité et de forme.
En effet, on observe que les microcapsules de la figure 1 sont régulières en taille et en forme. Par contre, celles de la figure 2 sont plus irrégulières aussi bien en taille qu'en forme. Ainsi pour une huile définie, le mode de dispersion de la lécithine hydrogénée impacte sur l'aspect physique des microcapsules.
Les figures 3 et 4 représentent les images obtenues au microscope (objectif 40 et grossissement x252) des microcapsules dans les gels N°l et N°2 respectivement qui ont été réalisés à partir de l'émulsion primaire E contenant des triglycérides d'acides caprique / caprylique comme huile (gels correspondant au gel VG dans l'exemple 6). L 'observation microscopique des microcapsules révèle que les microcapsules au sein des gels N° l et N°2 ne diffèrent pas en terme de polydispersité et de forme.
Ainsi pour une autre huile définie, le mo de de dispersion de la lécithine hydrogénée n' impacte pas l' aspect physique des microcapsules .
Les observations démontrent donc que les conditions conduisant à une meilleure obtention de microcapsules, peuvent être dépendantes du mode de dispersion de la lécithine hydrogénée selon l ' huile mise en œuvre.
A ce titre, un mode de dispersion de la lécithine hydrogénée pourra être préféré pour chaque type huile.
Dans un mode préféré selon l' invention, avec les triglycérides et esters d' acides comme par exemple le diisopropyl adipate comme so lvant huileux, le mode de dispersion préféré de la lécithine hydrogénée est 100% dans la phase grasse .
Dans un mode préféré selon l' invention, avec les éthers de polyéthylène glyco ls comme par exemple le PPG- 15 -stéaryl éther comme so lvant huileux, le mode de dispersion préféré de la lécithine hydrogénée est 100% dans la phase aqueuse.
Exemple 13: Etude de stabilité des gels N°l et N°2 de l'exemple 12 selon l'huile mise en œuyre (composition IVG et VG de l'exemple 6) et selon le mode d'introduction de la lécithine hydrogénée Gel N°l : dispersion en phase aqueuse à partir de la composition IVG de l'exemple 6 (PPG-15 stéaryl éther)
Gel N°2 : dispersion en phase grasse
à partir de la composition IVG de l'exemple 6 (PPG-15 stéaryl éther)
Gel N°l : Dispersion en phase aqueuse à partir de la composition VG
de l'exemple 6 (triglycérides d'acide caprique / caprylique)
Gel N°2 : Dispersion en phase grass e à partir de la composition VG de l ' exemple 6 (Triglycérides d ' acides caprique / caprylique)
Les figures 5 et 6 représentent les images obtenues au microscope (obj ectif 40 et grossissement 252) et des microcapsules dans les gels N° l et N°2, qui ont été réalisés à partir des compositions IVG contenant le PPG- 15 stearyl éther en tant qu' huile après 6 mois de stockage à une température de 40°C .
L 'observation microscopique des microcapsules dans le gel N° l et N°2 s ' avère être significative concernant la stabilité des microcapsules selon le mode de dispersion de la lécithine hydrogénée. Avec la dispersion de la lécithine hydrogénée à 100% dans la phase grasse, les microcapsules sont très irrégulières en taille et déformées (Figure 6).
Avec la dispersion de la lécithine hydrogénée 100% dans la phase aqueuse, les microcapsules sont plus régulières et plus homogènes en taille (Figure 5).
Les observations démontrent donc que les conditions conduisant à une meilleure stabilité des capsules dans le temps est la dispersion à 100% de la lécithine hydrogénée en phase aqueuse, en cas de mise en œuvre de PPG-15 stéaryl éther.
Les figures 7 et 8 montrent les images obtenues au microscope (objectif 40 et grossissement 252) des microcapsules contenant des Triglycérides d'acides caprique / caprylique après 6 mois de stockage à une température de 40°C.
Les microcapsules sont dans l'ensemble régulières et homogènes en taille, après 6 mois de stabilité à 40°C (Figure 7 et 8).
Les observations démontrent donc que les conditions conduisant à une stabilité des capsules dans le temps peuvent avoir lieu avec une dispersion à 100% de la lécithine hydrogénée en phase aqueuse ou à 100% en phase grasse, en cas de mise en œuvre des Triglycérides d'acides caprique / caprylique.
A ce titre et au vu des résultats de l'exemple 12 et 13, un mode de dispersion de la lécithine hydrogénée pourra être d'autant plus justifié pour chaque type huile. Exemple 14 : Caractérisation des compositions le et IIGI de l ' exemp le 7 de type gel selon l 'invention, réalisées à partir d' émulsions primaires et contenant le Trifarotene obtenues selon le mo de d' introduction préféré de la lécithine hydrogénée selon l' huile mise en œuyre
Dans les présents exemples, l ' équipement qui a été utilisé pour la réalisation des émulsions primaire est le Magic Lab.
Le mode de dispersion préféré pour la lécithine hydrogénée avec le diisopropyl adipate est 100% dans la phase grasse.
Le mode de dispersion préféré pour la lécithine hydrogénée avec le PPG- 15 stéaryl éther est 100% dans la phase aqueuse.
A titre d' exemple, le Gel n° IG' est représenté à la Figure 9. I l a été caractérisé par microscopie électronique à balayage après cryo fracture selon le protocole suivant :
-Congélation dans l ' azote liquide et sous vide -Fracture mécanique
-Sublimation (20 minutes à -95 °C)
-Métallisation (platine) pour amplifier les électron secondaires
- Observation par microscopie électronique à balayage à l ' aid d'un MEB Quanta 250 FEG de FEI
Exemple 15 : Etude de stabilité des gels de l'exemple 14 selon l'huile mise en œuyre et selon le mode d'introduction de la lécithine hydrogénée Dispersion en phase grasse
Gel obtenu à partir de la composition IG ' de l ' exemple 7 (Diisopropyl adipate)
Dispersion en phase aqueuse
Gel obtenu à partir de la composition IIG '
de l ' exemple 7 (PPG 1 5 stéaryl éther)
Les résultats montrent que l'on obtient des gels stables à trois mois à température ambiante et à 40°C en présence d'un principe actif, à savoir le Trifarotène. Exemple 16 : Caractérisation de compositions de type gel réalisées à partir d' émulsions primaires placébo de compositions A de l ' exemple 2
Dans les présents exemples l ' équipement qui a été utilisé pour la réalisation des émulsions primaire est le Magic Lab
Le mode de dispersion préféré pour la lécithine hydrogénée avec le diisopropyl adipate est 100% dans la phase grasse.
Exemple 17 : Etude de stabilité des gels de l'exemple 16
Composition IG (Diisopropyl adipate)
Gel N°l (sodium acryloyldiméthyltaurate copolymère/ isohexadecane/polysorbate 80)
Composition IXG (Diisopropyl Gel N°2 (Carbomer)
Composition XIG (Diisopropyl adipate),
Gel N°3 (Acrylates/C 10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer)
Les résultats montrent que les gels sont stables à un mois ou trois mois à température ambiante ou à une température de 40°C quelque soit la nature de l' agent épaississant utilisé.
Exemple 18 : Caractérisation des compositions IIIG ' et IVG ' de l ' exemple 7 de type gel selon l 'invention, réalisées à partir d' émulsions primaires et contenant le Trifarotene, obtenues selon le mode de dispersion préféré de la lécithine hydrogénée selon l' huile mise en œuyre
Dans les présents exemples l ' équipement qui a été utilisé pour la réalisation des émulsions primaire est le Magic Lab .
Le mode de dispersion préféré pour la lécithine hydrogénée avec le diisopropyl adipate est la dispersion 100% dans la phase grasse.
Le mode de dispersion préféré pour la lécithine hydrogénée avec le PPG- 15 stéaryl éther est la dispersion 100% dans la phase aqueuse.
Exemple 19 : Etude de stabilité des gels de l' exemple 18
Composition IIIG '
(huile : Diisopropyl adipate)
Composition IVG '
(huile : PPG 1 5 stéaryl éther),
Les résultats montrent que les gels contenant un principe actif, à savoir le Trifarotene, sont stables à trois mois à température ambiante ou à une température de 40°C pour différentes formulations de gel.
Exemple 20 : Caractérisation des compositions IIG et IIIG de l' exemple 6 de type gel selon l 'invention, réalisées à partir d' émulsions primaires placébo de composition B et C de l ' exemple 2 Dans les présents exemples l ' équipement qui a été utilisé pour la réalisation des émulsions primaire est le Magic Lab
Le mode de dispersion préféré pour la lécithine hydrogénée avec le diisopropyl adipate est la dispersion 100% dans la phase huileuse.
Dans le tableau, le gel N° l correspond au gel IIG dans lequel le diisopropyl adipate a été dispersé en phase grasse et au gel III G dans lequel le diisopropyl adipate a été dispersé en phase grasse.
Exemple 21 : Etude de stabilité des gels de l'exemple 20
Composition IIG
Gel N°l (10% Diisopropyl adipate)
Composition II I G
Gel N°2 (20% Diisopropyl adipate)
Les résultats montrent que les gels obtenus sont stables à un mois à température ambiante ou une température de 40°C quelque soit la teneur en diisopropyl adipate.
Exemple 22 : Caractérisation des compositions Iç et IIç de l ' exemple 9 de type crème selon l' invention, réalisées à partir d' émulsions primaires et contenant le Trifarotene, obtenues selon le mode d ' introduction préféré de la phosphatidylcho line hydrogénée selon l 'huile mise en œuyre
Dans les présents exemples, l ' équipement qui a été utilisé pour la réalisation des émulsions primaire est le Magic Lab.
Le mode de dispersion préféré pour la lécithine hydrogénée avec le diisopropyl adipate est la dispersion à 100% dans la phase grasse.
Le mode de dispersion préféré pour la lécithine hydrogénée avec le PPG- 15 stéaryl éther est la dispersion 100% dans la phase aqueuse.
Exemple 23 : Etude de stabilité des crèmes de l ' exemple 20
Composition Ic(Diisopropyl adipate),
Composition Ile (PPG15 stéaryl éther),
Exemple 24 : Etude de pénétration cutanée in vitro du Trifarotene encapsulé dans des microcapsules selon l ' exemple 14 dispersées dans un gel Conditions de l ' étude :
Dans cette étude, les formulations ont été appliquées pendant 16 heures à la surface de la peau. A la fin de l ' application, le Trifarotene est quantifié dans les différents compartiments de la peau : stratum corneum, épiderme, derme et liquide récepteur selon une méthode de bioanalyse validée réalisée par spectrométrie de masse en tandem par ionisation électrospray positive, et utilisant un appareil Xevo (Waters) . La limite de quantification pour le Trifarotene est de I ng/mL. Les conditions de LC/MS/MS mises au point ont permis de détecter jusqu' à 0, 1 % de la dose appliquée dans chacun des compartiments (dose non absorbée, stratum, épiderme, derme et liquide récepteur) .
Les détails de l ' application cutanée sont donnés dans le tableau ci-dessous .
Peau : 3 donneurs, 3 échantillons par donneur
Source Peau humaine abdominale entière
Cellules de Franz 2 cm2
Volume liquide récepteur 3mL
Fonction barrière Evaluée par détermination de la Perte Insensible en
Eau, acceptable sauf contre-indication
Gel de référence contenant 10C^g/g Trifarotene
Gel N° Ile exemple 14 (Dispersion 100% Phase grasse) contenant 100μg/g Trifarotene Gel N° le exemple 14 (Dispersion 100% Phase aqueuse) contenant 100μg/g Trifarotene
Application
Application ~2mg/cm2
Quantité d'actif appliqué 142-24 lng/cm2
Nombre de cellule par formulation 6
Nombre de donneur par
formulation 3
Temps d'exposition 16h
Dosage échantillons
Lavage compartiment donneur et
essuyage
1 er strip "Excès" / Dose non absorbée
Stratum corneum (2-15 strips max)
Epiderme Peau Totale
Derme
Liquide Récepteur Dose absorbée
Analyses LC/UV et LC/MS
Limite de quantification lng/ml
Les deux formulations testées présentent la même composition, que la composition le de l ' exemple 7 et ont été fabriquées avec le Magic Lab .
Seul le mode d' introduction de la phosphatidyleho line hydrogénée différencie les deux gels .
La formule du gel de référence est la suivante Ingrédients / Noms INCI Composition (% m/m)
Trifarotene 0.01
Propylene Glycol 30.00
Ethanol 95-96% 67.99
Hydroxypropylcellulo se 2.00
Résultats : Les résultats présentés en Figure 10 montrent la quantité pénétrée en pourcentage de la dose appliquée (% dose appliquée) selon les différents compartiments cutanés.
Conclusions :
La pénétration totale du Trifarotene à partir des différents gels contenant le Trifarotene encapsulé est inférieure à la référence dans laquelle le Trifarotene est solubilisé mais non encapsulé:
Pour la référence comprenant le Trifarotene, la quantité pénétrée est de l'ordre de 4.86%,
Pour les gels contenant les microcapsules, la quantité pénétrée varie de 3.17 à 3.25%
La pénétration totale du Trifarotene encapsulé est similaire quel que soit le mode de dispersion de la phosphatidylcholine :
Avec dispersion 100% en phase huileuse, la quantité totale pénétrée est de : 3.25±1.00%
Avec dispersion 100% en phase aqueuse, la quantité totale pénétrée est de : 3.17±1.38%
La distribution tissulaire épiderme et dermis du Trifarotene est similaire qu'il soit encapsulé ou non.
Avec les microcapsules, la distribution tissulaire du
Trifarotene est similaire quelle que soit le mode de dispersion de la phosphatidylcholine hydrogénée. Aussi, l ' encapsulation du Trifarotene diminue la quantité pénétrée au niveau du stratum corneum sans pour autant modifier la distribution tissulaire de ce dernier.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Microcapsule lipidique contenant une phase interne huileuse et une enveloppe non polymèrique obtenue à partir d'au moins un composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles.
2. Microcapsule selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu' elle contient un principe actif irritant so lubilisé dans la phase interne huileuse.
3. Microcapsules selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que 50% des microcapsules présentent au moins une taille moyenne comprise entre 1 et 80 μιη, préférentiellement comprise entre 1 et 50 μιη, et plus particulièrement comprise entre 1 et 20 μπι.
4. Microcapsule selon l 'une quelconque des revendications 1 à
3 , caractérisée en ce que le composé lipidique est choisi parmi les phospho lipides.
5. Microcapsule selon l 'une quelconque des revendications 1 à
4, caractérisée en ce que le composé lipidique est choisi parmi les lécithines hydrogénée ayant une quantité en poids de phosphatidylcho line supérieure à 85 % .
6. Microcapsule selon l 'une quelconque des revendications 1 à 5 , caractérisée en ce que le composé lipidique est présent en une quantité comprise entre 0.01 et 1 0% en poids, de préférence entre 0.05 et 5 % en poids, et plus préférentiellement entre 0. 1 et 1 % en poids par rapport au poids total de la microcapsule.
7. Microcapsule selon l 'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé lipidique présente une température de transition supérieure à 35 °C, de préférence une température de transition supérieure à 45 °C .
8. Microcapsule selon l 'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisée en ce que le principe actif irritant so lubilisé est un rétinoïde.
9. Microcapsule selon la revendication 8 , caractérisée en ce que le rétinoïde est choisi parmi le groupe constitué par l ' acide tout- trans rétinoïque ou trétinoïne, l ' acide 13 -cis-rétinoïque ou isotrétinoïne, l'acitrétine, l'acide arotinoïque, le rétinol, l'adapalène, le tazarotène, le rétinaldéhyde, l'étrétinate, l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2- hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin- 1 -yl-[ 1 , 1 ';3', 1 "]-terphenyl-4- carboxylique ou Trifarotene, l'acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-l- propynyljbenzoique ou l'un de ses énantiomères, l'acide 4'-(4- isopropy lamino-butoxy)-3 '-(5, 5,8,8 -tetramethy 1-5, 6,7,8 -tetrahydro - naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique, l'acide 4- {3-hydroxy-3-[4- (2-éthoxy-ethoxy)-5, 5, 8, 8 -tetramethy 1-5, 6, 7, 8 -tetrahydro -naphthalen- 2-yl]-prop-l-ynyl}-benzoïque, ou l'acide 4-[2-(3-tert-butyl-4- diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-éthoxy]-2-hydroxy-benzoïque.
10. Microcapsule selon l'une quelconque des revendications 2 à 9, caractérisée en ce que le rétinoïde est le Trifarotene.
11. Microcapsule selon l'une quelconque des revendications 2 à
10, caractérisée en ce que le rétinoïde est présent en une quantité comprise entre 0,00001 et 1% en poids, de préférence dans une quantité comprise entre 0.001% et 0.05% en poids par rapport au poids total de la composition.
12. Microcapsule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est exempte de co-surfactant.
13. Microcapsule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est exempte de solvant organique volatil.
14. Microcapsule selon l'une quelconque des revendications 1 à
13, caractérisée en ce qu'elle est exempte de polymère.
15. Microcapsule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phase interne huileuse comprend un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante.
16. Microcapsule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phase interne huileuse comprend au moins un solvant huileux du principe actif choisi parmi les acides gras polyéthoxylés, les triglycérides et huiles en contenant , les esters d'acides gras et les éthers de polyéthylène glycols.
17. Microcapsule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phase interne huileuse est un ester d' acide gras ou éthers de polyéthylène glycol.
1 8. Microcapsule selon l 'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phase interne huileuse est le diisopropyl adipate ou le PPG- 15 -stéaryl éther.
19. Microcapsule selon l 'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phase interne huileuse est présente en quantité comprise entre 50 et 99.997% en poids par rapport au poids total de la phase interne.
20. Emulsion de type huile dans l ' eau comprenant les microcapsules selon l 'une quelconque des revendications 1 à 1 9 précédentes, caractérisée en ce que les microcapsules sont dispersés dans une phase aqueuse.
21 . Emulsion selon la revendication 20 caractérisé en ce que le ratio entre la phase huileuse interne et la quantité de lécithine hydrogénée est compris entre 5 à 10 pour un.
22. Emulsion selon la revendication 21 caractérisé en ce le ratio entre l ' eau et la phase huileuse interne est compris entre 1 ,5 à 5 pour un.
23. Procédé de préparation de l ' émulsion selon l'une des revendications 20 à 22, caractérisé en ce que le composé lipidique, de préférence la lécithine hydrogénée, est incorporé à 100% en phase aqueuse de l ' émulsion.
24. Procédé de préparation de l ' émulsion selon l'une des revendications 20 à 22, caractérisé en ce que le composé lipidique, de préférence la lécithine hydrogénée est incorporé à 100% en phase grasse de l ' émulsion.
25. Composition caractérisé en ce qu' elle comprend, au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, l ' émulsion telle que définie selon l'une des revendications 20 à 22.
26. Composition comprenant, au mo ins un principe actif irritant, caractérisée en ce qu' elle comprend, au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, des microcapsules lipidiques de taille micrométrique dispersées dans une phase aqueuse, lesdites microcapsules lipidiques de taille micrométrique contenant une phase interne huileuse dans laquelle le principe actif irritant est so lubilisé, et une enveloppe non polymérique obtenue à partir d'au moins un composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles.
27. Composition selon l'une des revendications 25 à 26, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutiquement acceptable est un gel.
28. Composition selon l'une des revendications 25 à 26 caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutiquement acceptable est une so lution.
29. Composition selon l'une des revendications 25 à 26, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutiquement acceptable est une crème.
30. Composition selon l'une des revendications 25 à 29, caractérisée en ce qu' elle comprend, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en poids par rapport au poids total de la composition, des microcapsules composés de :
a) 0.01 à 10% de composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles ;
b) 0. 1 à 50% de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante ;
c) 0,00001 et 0,3 %) d' au moins un rétinoïde.
3 1 . Composition selon la revendication 30, caractérise en ce qu' elle comprend dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en poids par rapport au poids total de la composition :
a) 0. 1 à l %o de lécithine hydrogénée ;
b) 1 à 5 %> d' esters d' acide gras ou d' éthers de polyéthylène glyco l;
c) 0.001 à 0.03 % de Trifarotene.
32. Composition selon l'une des revendications 25 à 3 1 , caractérisée en ce qu' elle se présente sous une forme adaptée pour une administration topique.
33. Composition selon l'une des revendications 25 à 32, à titre de médicament.
34. Composition telle que définie selon l'une quelconque des revendications 25 à 33 pour son utilisation dans le traitement des affections dermatologiques .
35. Composition selon la revendication 34, caractérisée en ce que les affections dermatologiques sont l ' acné, les ichtyo ses, les états ichtyo siformes, l ' hyperkératose palmoplantaire ou le psoriasis .
36. Procédé de préparation des compositions selon l'une quelconque des revendications 25 à 35 caractérisé en ce qu ' il comprend les étapes suivantes :
(i) Préparation de l ' émulsion primaire par :
a) Solubilisation du principe actif si présent dans la phase huileuse interne ou cœur huileux et dispersion de la lécithine hydrogénée dans cette même phase huileuse chauffée à 75 °C .
b) Préparation de la phase aqueuse, chauffée à 75 °C
c) Incorporation simultanée de la phase aqueuse et de la phase huileuse dans l ' appareil sous agitation à une vitesse inférieure à 16 000 t/min
d) Une fois l' incorporation réussie, laisser circuler le mélange jusqu' au retour à température ambiante.
(ii) Incorporation de l ' émulsion primaire dans le véhicule pharmaceutiquement acceptable.
37. Procédé de préparation des compositions selon l'une quelconque des revendications 25 à 35 caractérisé en ce qu ' il comprend les étapes suivantes :
(i) Préparation de l ' émulsion primaire par :
a) Solubilisation du principe actif si présent dans la phase huileuse interne ou cœur huileux chauffée à 75 °C .
b) dispersion de la lécithine hydrogénée dans la phase aqueuse, chauffée à 75 ° C c) Incorporation de la phase huileuse sur la phase aqueuse déj à présente dans l ' appareil sous agitation à une vitesse inférieure à 16 000 t/min.
d) Une fois l' incorporation réussie, laisser circuler le mélange jusqu' au retour à température ambiante.
(ii) Incorporation de l ' émulsion primaire dans le véhicule pharmaceutiquement acceptable
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