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EP2958909A1 - Bicyclo- und spirocyclisch substituierte 2,3-benzodiazepine - Google Patents

Bicyclo- und spirocyclisch substituierte 2,3-benzodiazepine

Info

Publication number
EP2958909A1
EP2958909A1 EP14704594.2A EP14704594A EP2958909A1 EP 2958909 A1 EP2958909 A1 EP 2958909A1 EP 14704594 A EP14704594 A EP 14704594A EP 2958909 A1 EP2958909 A1 EP 2958909A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
phenyl
dihydro
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP14704594.2A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stephan Siegel
Stefan BÄURLE
Arwed Cleve
Bernard Haendler
Amaury Ernesto FERNÁNDEZ-MONTALVÁN
Ursula MÖNNING
Sabine Krause
Pascale Lejeune
Matthias BUSEMANN
Joachim Kuhnke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of EP2958909A1 publication Critical patent/EP2958909A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
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Definitions

  • the present invention relates to BET protein-inhibiting, in particular BRD4-inhibitory bicyclo- and spirocyclic-substituted 2,3-benzodiazepines, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyper-proliferative diseases, especially in tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, atherosclerotic diseases, sepsis, autoimmune diseases, vascular diseases, viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and in male fertility control.
  • the human BET family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007 , 282: 13141-13145).
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features for an open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626).
  • the various acetylation patterns recognized by BET proteins in histones have been well studied (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285: 7610-7618;
  • bromodomains can recognize additional acetylated proteins.
  • BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF- ⁇ and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol Chem., 2012, doi / 10.1074 / jbc.Ml 12.359505).
  • the extra-terminal domain of BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell Biol., 2011, 31: 2641-2652).
  • BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909, Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008,
  • BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for transcription elongation and recruitment of the elongation complex P-TEFb, which consists of CDK9 and cyclin Tl, resulting in the activation of RNA polymerase II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19 : 535-545, Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Consequently, the Expression of genes involved in cell proliferation, such as c-myc and aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011 , 478: 524-528). BRD2 and BRD3 bind to transcribed genes in hyperacetylated
  • RNA polymerase II RNA polymerase II
  • BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040- 9048).
  • cyclin D1 and D2 activated in the Gl phase
  • inhibition of c-Myc expression, an essential factor in cell proliferation, following BRD4 inhibition has been demonstrated (Dawson et al., Nature, 2011, 478: 529-533, Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14, Mertz et al., Proc Natl Acad., USA, 2011, 108: 16669-16674).
  • BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion protein prevents cell differentiation and requires proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675).
  • the growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073).
  • Screening for therapeutic targets in an acute myeloid leukemia cell line (AML) showed that BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis.
  • Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo.
  • Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene has been detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357-7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse that selectively overexpressing BRD2 in B cells develops B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
  • BET proteins are also involved in viral infections.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012 , 86: 348-357). That too Herpesviras, which is responsible for Kaposi's sarcoma, interacts with various BET proteins, which is important for disease resistance (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629, You et al. J.
  • BRD4 By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695).
  • BET proteins are also involved in inflammatory processes.
  • BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • the infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation.
  • Macrophages prevent a BRD4 inhibitor from expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
  • BET proteins also regulate the expression of the ApoAl gene, which plays an important role in
  • Apolipoprotein AI is a major component of high density lipoproteins (HDL) and increased expression of ApoAl results in elevated blood cholesterol levels (Degoma and Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8: 266-277). Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361). All of these studies show that the BET proteins play an essential role in different
  • the first published BRD4 inhibitors are phenyl-thieno-triazolo-l, 4-diazepine (4-phenyl-6H-thieno [3,2-] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepines) as described in WO2009 / 084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) and with the compound JQ1 in WO2011 / 143669 (Dana Farber Cancer Institute). Replacement of the thieno by a benzo moiety also results in active inhibitors (J. Med. Chem., 2011, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119).
  • WO2012 / 075383 (Constellation Pharmaceuticals) describes 6-substituted-4H-isoxazolo [5,4-i] [2] benzazepines and 4H-isoxazolo [3,4-i] [2] benzazepines, including compounds optionally substituted at position 6 Have phenyl, as BRD4 inhibitors and also analogs with alternative heterocyclic fusion partners instead of the benzo moiety, eg Thieno or pyridoazepines.
  • WO2013 / 184876 and WO2013 / 184878 (Constellation Pharmaceuticals) describe further benzoisoxazoloazepine derivatives as inhibitors of bromodomain-containing proteins.
  • BRD4 inhibitors Another structural class of BRD4 inhibitors is 7-isoxazoloquinolines and related quinolone derivatives (WO2011 / 054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline). Pyridinones and pyridazinones (WO 2013/185284, WO 2013/188381, Abbott Laboratories) and isoindolones (WO 2013/155695 and WO
  • Ligands of the gastrin and the cholecystokinin receptor are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-ones, which differ from the compounds of the invention mainly by the obligatory oxo group in position 4 and by a mandatory, carbonyl-containing alkyl chain in position 5. Finally, substituted 3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-ones are also described as AMPA antagonists in WO97 / 34878 (Cocensys Inc.). Despite a very broad generic claim regarding the possible substitution patterns on the benzodiazepine skeleton, the embodiments are limited to a narrow range.
  • the compounds according to the invention are novel phenyl-2,3-benzodiazepines (1-phenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepines) and heteroaryl-2,3-benzodiazepines (1-heteroaryl-4,5-dihydroxy) 3H-2,3-benzodiazepines) that on the benzodiazepine backbone do not fuse with a second heterocyclic one
  • the compounds according to the invention differ from known 2,3-benzodiazepines such as the numerous published AMPA antagonists (WOO 198280, Annovis Inc, WO 9728135, Schering AG, for an overview see Med. Res. Rev. 2007, 27 (2) , 239-278) or analogous diazepines in which the benzo moiety is replaced by another monocyclic moiety, by their substitution pattern on the phenyl group or on the benzo moiety or other monocyclic moiety: at least one substituent on the phenyl group or at the benzo unit is cyclic ((hetero) aromatic, (hetero) cyclic) or is new at the appropriate position such as Trifluoromethoxy or alkylaminosulfonylphenyl on the benzo moiety.
  • AMPA antagonists WOO 198280, Annovis Inc, WO 9728135, Schering AG, for an overview see Med. Res. Rev. 2007, 27 (2) , 239-278
  • analogous diazepines in which the be
  • the compounds according to the invention also differ from the known compounds psychopharmacological 2,3-benzodiazepine derivatives which are inhibitors of the adenosine transporter and the MT2 receptor (WO2008 / 124075, Teva Pharm).
  • the compounds of the invention inhibit the interaction between BET proteins, in particular BRD4, and an acetylated histone 4 peptide and inhibit the growth of cancer cells. They thus represent new structures for the therapy of human and animal diseases, in particular of cancers.
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • A is a monocyclic heteroaryl ring with 5 or 6 ring atoms
  • R la represents a spirocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, bicycloalkyl, heterobicycloalkyl radical, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical, where the radicals mentioned may be on or may be monosubstituted, identically or differently substituted by halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C 6
  • n 0, 1 or 2
  • R 1b is halogen, hydroxy, cyano, nitro or a C 1 -C 6 -alkyl-,
  • Ci-Ce-alkoxy Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, halo-Ci-Ce-alkyl, halo-Ci-C 6 - alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl radical or an monocyclic heterocyclyl radical with 3 to
  • R 2 is a C 1 -C 3 -alkyl or trifluoromethyl or a C 3 or C 1 -cycloalkyl radical
  • R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
  • C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which may be mono- or polysubstituted, may be the same or different substituted with halogen, amino,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl-, halogen-C 1 -C 6 -alkyl- Alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy , Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl,
  • phenyl which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10
  • R 8 represents hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 Alkyl, Cs-Cg-cycloalkyl, phenyl, monocyclic
  • R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-
  • physiologically acceptable salts and solvates of these salts are particularly well suited for a variety of prophylactic and therapeutic uses, especially in
  • hyperproliferative diseases in tumor diseases and as BET protein inhibitors, in particular as inhibitors of BRD4, in viral infections, in neurodegenerative disorders
  • X is an oxygen atom, represents a monocyclic heteroaryl ring having 6 ring atoms, which may contain one or two nitrogen atoms,
  • C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which may be mono- or polysubstituted, may be identical or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 - Alkylamino- or amino-C 1 -C 6 -alkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, wherein said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals in
  • eC3-Cio-cycloalkyl which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 - Alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 4 -alkyl-, -C6-alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, Halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, Halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • phenyl which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 - Alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl , Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or
  • R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la for a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a
  • n 0 or 1
  • R 1b is halogen, hydroxy, cyano, nitro or a C 1 -C 3 -alkyl-,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino-,
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
  • C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which may be mono- or polysubstituted, may be the same or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or amino-C 1 -C 3 -cycloalkyl
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl- which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 5 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, C 1 -C 3 - Alkylamino, aminoCi-Cs-alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, C1-C3-alkylamino, amino-Ci-C3-alkyl, hydroxy-Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkoxy, C3-C 7 -cycloalkyl- , or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
  • phenyl which is optionally mono- or may be multiple, identical or different substituents selected from halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxyl, Ci- C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -Alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulphonyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl Alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la for a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a
  • n 0 or 1
  • R 1b is halogen, hydroxy, cyano, nitro or a C 1 -C 3 -alkyl-,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino-,
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
  • Alkylaminosulfonyl which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or amino-C 1 -C 3 -alkyl,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkylamino , Amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, C1-C3-alkylamino, amino-Ci-C3-alkyl, hydroxy-Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkoxy, C3-C 7 -cycloalkyl- , or a monocyclic
  • phenyl which is optionally mono- or may be multiple, identical or different substituents selected from halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxyl, Ci- C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -Alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulphonyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl alkoxy, C3-C 7 cycloalkyl, or
  • monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms, independently of one another, being hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl-, cyclopropyl-, or di-C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl-,
  • R is hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl
  • R 9 is C 1 -C 4 -alkyl-
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la for a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a
  • C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy radical represents methyl
  • Ci-C4-alkyl Ci-C 4 alkoxy, Ci-Ce-alkylamino, Ci-C 4 - alkylcarbonylamino, Ci-C4-alkylaminocarbonyl or C1-C4 alkylaminosulfonyl, optionally containing one - or polysubstituted, identically or differently, with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or amino-C 1 -C 3 -alkyl- .
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy-, Fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy-,
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, Fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy-,
  • phenyl which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl-, or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy-, for hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl, 3 alkyl, hydroxy-C 3 - alkyl, C3-C8-cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, as well as
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • n 0 or 1
  • R 1b represents fluorine, chlorine or cyano
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano,
  • C 1 -C 1 -alkyl-, C 1 -C -alkoxy- which may optionally be mono- or polysubstituted by the same or different substituents with fluorine, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 3 -alkoxy,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-ci C 3 alkyl, fluoro C 1 -C 3 alkoxy,
  • phenyl which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro Ci-C 3 -alkoxy,
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • A is a phenyl ring
  • n 0 or 1
  • R 1b represents fluorine, chlorine or cyano
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy
  • R 5 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy - stands,
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la represents the radicals 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl,
  • n 0 or 1
  • R lb is fluorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy
  • R 5 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy
  • R 8 is Ci-C 4 Alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy -
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R lb is fluorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy, trifluoromethoxy or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • n 0 or 1
  • R lb is fluorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl
  • R 8 is methyl or tert. -Butoxy- stands,
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • n 0 or 1
  • R lb is fluorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy, trifluoromethoxy or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl, and also their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates,
  • spirocycloalkyl is a spirocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, bicycloalkyl, heterobicycloalkyl radical, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical, where the radicals mentioned may be mono- or polysubstituted, may be identical or different substituted with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, hydroxy C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-,
  • Ci-Ce-alkoxy Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, halo-Ci-Ce-alkyl, halo-Ci-C 6 - alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl radical, and / or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • R 3 represents cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or ci
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
  • C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl which may be mono- or polysubstituted, may be identical or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl
  • C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms and / or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, wherein said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals in turn may be optionally monosubstituted can be represented by C 1 -C 3 -alkyl,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which may optionally be mono- or polysubstituted by the same or different substituents with halogen, amino, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 4 -cycloalkyl- C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy , and / or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • phenyl which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents may be halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-C6-alkyl, CI-C ⁇ -alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino -C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulphonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 6 -Alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl and / or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring
  • R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or C 1 -C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-,
  • R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -
  • Ring atoms is in which phenyl, heteroaryl and heterocyclyl may optionally be mono- or disubstituted by halogen, Ci-C3-alkoxy or C1-C3-alkyl, and
  • R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la is a group selected from bicyclo [2.2.1] heptyl
  • Halogen, cyano, hydroxyl, Ci-C i-alkyl, fluoro Ci-C i-alkyl, Ci-C i-alkoxy, fluoro-Ci-C i-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl with 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl, phenoxy-, and / or -C ( O) -R 8 ,
  • n 0 or 1
  • R 1b represents fluorine, chlorine or cyano
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano,
  • C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy- which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with fluorine, amino, hydroxyl, carboxy,
  • a monocyclic heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, nitro, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoroC 1 -C 3 Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
  • a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoroC 1 -C 3 Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
  • phenyl radical which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl, C3 alkoxy, and
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la is a group selected from bicyclo [2.2.1] heptyl
  • each of the abovementioned groups may optionally be substituted once or twice, identically or differently, by oxo, halogen, cyano, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkyl, fluorine-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 - alkoxy,
  • Fluorine-Ci-C t-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C 2 alkyl, phenoxy, and / or - C ( 0 ) -R 8 ,
  • n 0 or 1
  • R 1b represents fluorine, chlorine or cyano
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy
  • R 5 is hydrogen, Ci-C3-alkoxy or fluoro-Ci-C3-alkoxy- stands, or for one
  • Heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms which may be monosubstituted or disubstituted by Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy and / or halogen, and R 8 is Ci-C 4 -alkyl or Ci-C 4 Alkoxy - stands,
  • A is a phenyl ring
  • R la is a group selected from 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 1-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.
  • Alkyl, fluoro-Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, fluoro-Ci-C 4 alkoxy, C 3 -C 8 - cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, Phenyl-C 1 -C 2 -alkyl-, phenoxy-, and / or -C ( O) -R 8 , n is 0 or 1, R lb is fluorine,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy
  • R 5 is hydrogen, Ci-C3-alkoxy or fluoro-Ci-C3-alkoxy- stands, or for one
  • Heteroaryl radical having 5 ring atoms, which contains at least one nitrogen atom, via which it is bonded to the rest of the molecule, and which may be mono- or disubstituted by Ci-C3-alkyl and / or halogen, and
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la for a group is selected
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la for a greeting is selected
  • n 0 or 1
  • R lb is fluorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl
  • R 8 is methyl or tert. -Butoxy- stands,
  • A is a phenyl ring
  • R la for a group is selected
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la for a group is selected
  • n 0 or 1
  • R lb is fluorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates,
  • (4S) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide
  • (4R) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
  • X may represent an oxygen or sulfur atom.
  • X is preferably an oxygen atom.
  • A may represent a monocyclic heteroaryl ring having 5 or 6 ring atoms or a phenyl ring.
  • A preferably represents a monocyclic, 6-membered heteroaryl ring which may contain one or two nitrogen atoms, or a phenyl ring.
  • A is more preferably a phenyl ring.
  • R 1a is preferably a heterospirocycloalkyl-
  • R la is more preferably a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl, or a partially saturated bicyclic aryl group, where the radicals mentioned may optionally be mono- or polysubstituted by identical or may be substituted differently with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-C i-alkyl, Ci-C i-alkoxy, hydroxy-Ci-C i-alkyl, Ci-C4-alkylamino , C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C -alkyl, fluoro-C 1 -C -alkyl, fluoro C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, pheny
  • R 1a very particularly preferably represents the radicals
  • Heterocyclyl- with 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C2-alkyl, phenoxy, or -C ( 0) -R 8 .
  • R la also very particularly preferably represents the radicals
  • R la is further very particularly preferably represents a group which is selected from bicyclo [2.2.1] heptyl, spiro [3.3] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl, spiro [3.4 ] octyl-, spiro [4.5] decyl-, wherein said groups independently contain at least one, optionally also two heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, which may be identical or different,
  • each of the abovementioned groups may optionally be substituted, independently of one another, once or twice, identically or differently, by oxo, halogen, cyano, hydroxyl, C 1 -C 1 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl i-alkoxy, fluoro-Ci-C i-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, monocyclic
  • Heterocyclyl- with 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C2-alkyl, phenoxy, or -C ( 0) -R 8 .
  • R la is extremely preferred for the radicals 2- azabicyclo [2.2.1] heptyl, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.
  • R 1a is furthermore exceptionally preferably the radicals
  • R preferably represents halogen, hydroxy, cyano, nitro or a C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl- , halo-Ci-C 6 -alkyl, halo-C 6 - alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl radical or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8
  • R 1b is particularly preferably halogen, hydroxy, cyano, or a C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluorine C 1 -C 3 -alkoxy radical.
  • R 1b very particularly preferably represents fluorine, chlorine or cyano.
  • R 1b is extremely particularly preferably fluorine.
  • n may be 0, 1 or 2.
  • n is more preferably 0 or 1. In the general formula (I), n is more preferably 1.
  • n is particularly preferably 0.
  • R 2 may be a C 1 -C 3 -alkyl or trifluoromethyl or a C 3 - or C 1 -cycloalkyl radical.
  • R 2 is preferably a methyl radical.
  • R 3 may be a cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or a C 1 -C 3 -alkylamino radical.
  • R 3 particularly preferably represents a Ci-C 3 alkyl or a Ci-C 3 - alkylamino.
  • R 3 very particularly preferably represents a methyl or a C 1 -C 3 -alkylamino radical.
  • R 3 very particularly preferably represents a methyl radical.
  • R 3 very particularly preferably represents a C 1 -C 3 -alkylamino radical.
  • R 3 is a methylamino radical.
  • R 4 and R 5 may independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl- Alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 -alkyl, hydroxy-C 6 alkyl, Ci-C 6 - alkylamino, amino-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylamino-Ci C6-alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-Ce-alkyl, hydroxy-Ci-C 6 -Alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
  • phenyl which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or a monocyclic
  • R 4 and R 5 independently of one another more preferably represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
  • C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl which may be mono- or polysubstituted, may be monosubstituted or differently substituted by halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or amino-C 1 -C 3 -alkyl-,
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, amino, hydroxy, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino , Amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 4 -alkyl, C 7 cycloalkyl, or a monocyclic
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy -, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 - C 7 cycloalkyl, or a monocyclic
  • phenyl which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino , Amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl, hydroxy-C 1 -C 3 Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms.
  • R 4 and R 5 independently of one another are very particularly preferably hydrogen, hydroxyl, cyano, aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
  • C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, with fluorine, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 3 -alkoxy,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, Ci-C3-alkyl, C 1 -C3-alkoxy, fluoro-Ci-Cs Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, oxo, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, fluoro-Ci-C 3 Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
  • phenyl which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents selected from halogen, cyano, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, fluoro-Ci-C 3 alkyl, fluoro Ci-C 3 -alkoxy.
  • R 4 is also very particularly preferably hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy.
  • R 5 is also very particularly preferably hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, or a heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms which is monosubstituted or disubstituted may be C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy or halogen.
  • R 5 is particularly preferably hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, or a heteroaryl radical with 5 ring atoms, which contains at least one nitrogen atom, via which it is bonded to the rest of the molecule, and which may be mono- or disubstituted by Ci-C3-alkyl or halogen.
  • R 5 is for Methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl.
  • R 6 and R 7 are preferably hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl-,
  • Cyclopropyl or di-C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 8 is preferably hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms.
  • R 8 particularly preferably represents hydroxyl, C 1 -C -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms.
  • R 8 very particularly preferably represents C 1 -C 1 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy.
  • R 9 is preferably C 1 -C 6 -alkyl-.
  • R 9 is more preferably Ci-C / i-alkyl-.
  • Benzodiazepine skeleton preferably represented stereocenter either racemic or predominantly or completely in the (S) -configuration.
  • Benzodiazepine skeleton represented preferred stereocenter stereocenter before. In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
  • Benzodiazepine skeleton represented stereocenter particularly preferably predominantly or completely in the (S) configuration.
  • Benzodiazepine skeleton represented stereocentre most preferably predominantly in the (S) configuration.
  • Benzodiazepine skeleton most preferably represented stereocenter completely in the (S) configuration.
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced, irrespective of the particular combinations of radicals indicated, by any definitions of radicals of other combinations. Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
  • ring may be synonymous with the term “radical”, which then also denotes a cyclic radical.
  • radical which then also denotes a cyclic radical.
  • Alkyl is a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 4 -alkyl). C3 alkyl).
  • cycloalkyl a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or tert-butyl radical.
  • Cycloalkyl is a monocyclic, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 3 to 10 (C 3 -C 10 -cycloalkyl), preferably 3 to 8
  • phenyl-Ci-C6-alkyl- is meant a group which is composed of a
  • alkyl radical here has the meanings given above under alkyl.
  • benzyl examples which may be mentioned are benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylpentyl, benzyl being preferred.
  • Alkoxy represents a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkoxy), preferably 1 to 4 (C 1 -C 1 -alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms.
  • Alkoxyalkyl is an alkoxy-substituted alkyl radical, for example C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl- means that the alkoxyalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • Oxo may be attached to atoms of suitable valence, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
  • Alkylamino represents an Arninorest with one or two (chosen independently of one another) alkyl substituents having generally 1 to 6 (CI-C ⁇ - alkylamino), preferably 1 to 3 carbon atoms (Ci-C3-AJJ ⁇ ylamino).
  • (C 1 -C 3) -Alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent. Examples include:
  • alkyl moiety. alkylaminosulfonyl
  • Methylaminosulfonyl ethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl.
  • Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • Aryl is a monovalent, mono- or bicyclic carbon atom aromatic ring system. Examples are naphthyl and phenyl; preferred is phenyl or a phenyl radical.
  • Halophenyl- denotes a mono- or polysubstituted by identical or different fluorine, chlorine or bromine substituted phenyl radical.
  • Heteroaryl means a monovalent, mono- or bicyclic, aromatic ring system having one, two, three or four heteroatoms, which may be the same or different. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur. The bond valency may be at any aromatic carbon atom or at a nitrogen atom.
  • a monocyclic heteroaryl group according to the present invention has 5 or 6 ring atoms. Preference is given to those heteroaryl radicals having one or two heteroatoms. Particularly preferred are one or two nitrogen atoms.
  • heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example, the rings:
  • a bicyclic heteroaryl group according to the present invention has 9 or 10 ring atoms.
  • heteroaryl radicals having 9 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals with 10 ring atoms include, for example, the rings:
  • a partially saturated bicyclic aryl radical or heteroaryl radical represents a bicyclic group consisting of a phenyl radical or a monocyclic, 5- or 6-membered heteroaryl radical which, via two immediately adjacent ring atoms, in each case to an aliphatic cyclic radical with 4 to 7 ring atoms is condensed, which may optionally contain one or two heteroatoms, which may be the same or different.
  • heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur.
  • Partially saturated bicyclic aryl radicals include, for example, the groups:
  • Partially saturated bicyclic heteroaryl radicals include, for example, the groups:
  • Monocychic heterocyclyl means a non-aromatic monocyclic ring system having one, two or three heteroatoms which may be the same or different. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur.
  • a monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may have 3 to 8, preferably 4 to 7, particularly preferably 5 or 6 ring atoms.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 3 ring atoms are: aziridinyl-.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 4 ring atoms are: azetidinyl, oxetanyl.
  • azepanyl By way of example and with preference for monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms, mention may be made of azepanyl, oxepanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4-diazepanyl-.
  • monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms are: oxocanyl, azocanyl.
  • Preferred monocyclic heterocyclyl radicals are 4 to 7-membered, saturated
  • C5-C12-spirocycloalkyl or C5-C12-heterospirocycloalkyl having a replacement of one, two, three or four carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination a fusion of two saturated ring systems is to be understood, which is a common Share the atom.
  • Combination is a fusion of two saturated ring systems that share two atoms directly adjacent to each other. Examples are selected from bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [4.4.0] decyl, bicyclo [5.4.0] undecyl, bicyclo [3.2.0] heptyl, bicyclo 4.2.0] octyl,
  • Bicyclo [6.3.0] undecyl and bicyclo [5.4.0] undecyl including heteroatom modified variants such as e.g. Azabicyclo [3.3.0] octyl, azabicyclo [4.3.0] nonyl, diazabicyclo [4.3.0] nonyl, oxazabicyclo [4.3.0] nonyl, thiazabicyclo [4.3.0] nonyl or azabicyclo [4.4.0 ] decyl and radicals derived from other possible combinations as defined.
  • heteroatom modified variants such as e.g. Azabicyclo [3.3.0] octyl, azabicyclo [4.3.0] nonyl, diazabicyclo [4.3.0] nonyl, oxazabicyclo [4.3.0] nonyl, thiazabicyclo [4.3.0] nonyl or azabicyclo [4.4.0 ] decyl and radicals derived from other possible combinations as defined.
  • C 1 -C 10 -heterobicycloalkyl Preference is given to C 1 -C 10 -heterobicycloalkyl, by way of example and more preferably perhydrocyclopenta [c] pyrrolyl, perhydrofuro [3,2-c] pyridinyl, perhydropyrrolo [1,2-a] pyrazinyl, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl.
  • Preferred examples of C 6 -C 12 bicycloalkyl are perhydronaphthalenyl (decalinyl),
  • Bridged cycloalkyl and bridged heterocycloalkyl A bridged C6-Ci2- ingsystem such as bridged C6-Ci2-cycloalkyl or bridged C6-Ci2-Heterocycloalkyl- is to understand a fusion of at least two saturated rings, which share two atoms that are not directly adjacent to each other.
  • a bridged carbocycle bridged cycloalkyl
  • bridged heterocycle bridged heterocycloalkyl
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Haloalkyl is an alkyl radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 6 -alkyl, fluoro-C 1 -C -alkyl, and fluoro-C 1 -C 3 -alkyl radicals.
  • Trifluoromethyl 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl or
  • perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • Haloalkoxy is an alkoxy radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 6 alkoxy radical is an alkoxy radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 6 -alkoxy, fluorine-C 1 -C 4 -alkoxy, and fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy radicals.
  • Hydroxyalkyl is an alkyl radical having at least one hydroxy substituent.
  • a hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1 -6 carbon atoms and at least one hydroxy substituent.
  • Aminoalkyl is an alkyl radical having at least one amino substituent.
  • amino-Ci-C6-alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one amino substituent. alkylaminoalkyl
  • Alkylaminoalkyl- represents an alkyl radical substituted by alkylamino as defined above, for example C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl- means that the alkylaminoalkyl group is bound via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • Di-alkyl-amino-alkyl for example di-Ci-C3-alkyl-amino-Ci-C3-alkyl-, means that the aforementioned alkylamino part obligatorily contains two alkyl groups, which may be the same or different.
  • alkylaminoalkyl are N, N-dimethylaminoethyl, N, N-dimethylaminomethyl, N, N-diethylaminoethyl, N, N-dimethylaminopropyl, N-methylaminoethyl, N-methylaminomethyl.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as in the case of the compounds of formula (I), the following compounds are not already Salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic,
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention further include base addition salts of, for example, alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, or ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing 1 to 16 carbon atoms, such as Example methylamine,
  • the compounds according to the invention can form base addition salts with quaternary ammonium ions which can be obtained, for example, by Q -emization of corresponding amines with agents such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides, dialkyl sulfates such as dimethyl , Diethyl dibutyl and diamyl sulfate, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides, or arylalkyl halides such as benzyl bromide or phenethyl bromide.
  • agents such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides, dialkyl sulfates such as dimethyl , Diethyl dibutyl
  • quaternary ammonium ions examples include tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetra (n-propyl) ammonium, tetra (n-butyl) ammonium, and benzyltrimethylammonium.
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs either as individual polymorphs or may be present as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers.
  • the compounds according to the invention have an asymmetric center on the carbon atom to which R 2 is bonded (C-4). They may therefore be present as pure enantiomers, racemates but also as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) contains a further asymmetric element,
  • the present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From the mixtures mentioned, the pure enantiomers and diastereomers can be isolated in a known manner; Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase.
  • the stereoisomers according to the invention inhibit the target to different degrees and are active in different ways in the cancer cell lines investigated.
  • the more active stereoisomer is preferred, which is often that in which the center of asymmetry represented by the carbon atom bound to R 2 is (S) -configured.
  • Another object of the present invention are stereoisomeric mixtures of the (45) -configured compounds of the invention with their (4R) isomers, in particular the corresponding racemates, diastereomer and Enantiomerengemische in which outweighs the (45) form.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the invention Links.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, to study the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the compounds according to the invention can act systemically and locally.
  • it may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds of the invention can be used in suitable forms.
  • Administration forms are administered.
  • working compounds which release the compounds according to the invention and which contain the compounds according to the invention in crystalline or amorphized or dissolved form are rapidly and functionally modified in accordance with the state of the art.
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (e.g.
  • intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarally) or with the involvement of resorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
  • Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines i.a.
  • Ophthalmic preparations vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others.
  • Carriers e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g., liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g., emulsifiers and dispersing or wetting agents
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g., albumin
  • stabilizers e.g., antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • compositions containing the compounds of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations takes place in in a manner known per se, by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
  • excipients examples include excipients, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants,
  • Preservatives, stabilizers, wetting agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers are used. Reference may be made to Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
  • the pharmaceutical formulations can be any suitable pharmaceutical formulations.
  • auxiliaries may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo- and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils,
  • Hydrocarbons and derivatives thereof, wherein the excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
  • the present invention relates to the compounds of the invention.
  • They can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
  • the compounds of the invention can be used in particular to the
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the prophylaxis and therapy of hyper-proliferative diseases such as
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland are treatable Bone and connective tissue and metastases of these tumors.
  • hematological tumors are treatable
  • Leukemias For example, treatable as breast tumors are:
  • tumors of the respiratory tract are treatable.
  • non-small cell bronchial carcinomas such as squamous cell carcinoma
  • Adenocarcinoma large cell carcinoma
  • tumors of the brain are treatable.
  • tumors of the male reproductive organs are treatable:
  • Treatable as tumors of the female reproductive organs for example: endometrial carcinomas
  • tumors of the gastrointestinal tract are treatable:
  • tumors of the urogenital tract are treatable:
  • tumors of the eye are treatable:
  • tumors of the liver are treatable:
  • tumors of the skin are treatable: Malignant melanomas
  • tumors of the head and neck are treatable:
  • sarcomas are treatable:
  • lymphomas are treatable:
  • Treatable as leukemias for example:
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas,
  • breast cancer in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma,
  • Bronchial carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal carcinoma are particularly advantageous compounds of the invention.
  • Prophylaxis and / or therapy of leukemias in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the fertility control of the man.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
  • Lung diseases especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatoses, especially Boeck's disease
  • Rheumatoid arthritis / autoimmune disorders / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms of degenerative joint disease (arthrosis); traumatic arthritis; Collagenoses of any genesis, e.g. systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, Sjögren's syndrome, Still's syndrome, Felty syndrome
  • Vasculitis Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum
  • Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris;
  • erythematous diseases induced by different noxae e.g. Blasting, chemicals, burns etc .
  • bullous dermatoses Diseases of the lichenoid type; pruritus; Seborrheic dermatitis; rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exudative multiforme; balanitis; vulvitis; Hair loss such as alopecia areata; cutaneous T-cell lymphomas
  • Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes nephrotic syndrome; all nephritis
  • Liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute liver cell decay; acute hepatitis of different causes, e.g. viral, toxic, drug-induced; chronically aggressive and / or chronic intermittent
  • Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, e.g. native sprue
  • allergic rhinitis hay fever
  • External otitis e.g. due to contact problems, infection, etc .
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes brain edema, especially tumor-related cerebral edema; Multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, e.g. BNS
  • Blood disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia
  • Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen;
  • lymphosarcoma extensive metastases, especially in mammary, bronchial and prostate cancer
  • Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes endocrine orbitopathy; thyrotoxic crisis; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto's thyroiditis; Graves' disease
  • Severe states of shock e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • Emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting - pain of inflammatory genesis, e.g. lumbago
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral
  • Diseases such as infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, periferous vascular diseases, cardiovascular diseases, angina, ischemia, stroke, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
  • Another object of the present application are the compounds of the invention for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or therapy of
  • a further subject of the present application are the compound according to the invention prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, Prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer,
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • a further subject of the present application are the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of
  • Leukemias in particular acute myeolemic leukemias, prostate cancers, especially androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas .
  • Endometrial carcinomas and colorectal carcinomas are endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, in particular androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, in particular estrogen receptor-negative breast cancer, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and therapy of tumor diseases.
  • the present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor negative,
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • the present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular estrogen receptor-alpha-negative breast carcinomas,
  • the present application further relates to pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor positive or BRCA-associated breast cancers, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas,
  • leukemias in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor positive or BRCA-associated breast cancers, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas,
  • Another object of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or treatment of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, especially estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune Diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases and neurodegenerative conditions
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as they are
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances for the treatment of cancers.
  • the combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated.
  • Anastrozole Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsenic trioxide, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidine, Azathioprine, BCG or tice-BCG, Bendamustine, Bestatin, Beta methasone acetate, betamethasone sodium phosphate, bexarotene, bicalutamide, bleomycin sulfate, broxuridine, bortezomib, bosutinib, busulfan,
  • Doxorubicin (adriamycin), dronabinol, dSLIM, dutasteride, DW-166HC, edotecarin, eflornithine, eligard, elitek, ellence, emend, enzalutamide, epirubicin, epoetin-alfa, epogen, epothilone and its derivatives, eptaplatin, ergamisole, erlotinib, erythrocytes Hydroxynonyladenine, estrace, estradiol, estramustine sodium phosphate, ethinyl estradiol, ethylol, etidronic acid, etopophos, etoposide,
  • Hydroxyprogesterone caproate ibandronic acid, ibritumomab tiuxetan, idarubicin, ifosfamide, imatinib, iniparib, interferon-alpha, interferon-alpha-2, interferon-alpha-2a, interferon-alpha-2 ⁇ , interferon-alpha-nl, interferon-alpha-n3, interferon -beta, interferon-gamma- ⁇ , interleukin-2, intron A, Iressa, irinotecan, ixabepilone, keyhole limpet hemocyanin, cytril, lanreotide, lapatinib, lasofoxifen, lentinan sulfate, lestaurtinib, letrozole, leucovorin, leuprolide, leuprolide acetate , Levamisole, Levofolic Acid Calcium Salt, Levoth
  • the compounds of the invention may also be treated with biological therapeutics such as antibodies (eg, aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumumab, trastuzumab ) and recombinant proteins.
  • biological therapeutics such as antibodies (eg, aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab, of
  • the compounds of the invention may also be used in combination with others, against the
  • Angiogenesis-targeted therapies such as bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib or thalidomide. Combinations with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are because of their favorable
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention.
  • 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepines of the general formula (I) can be prepared analogously to processes described in the literature. Depending on the substituents present, it may be necessary to use protecting group strategies which are well known to those skilled in the art.
  • Scheme 1 describes the synthesis of 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepines using a 3,4-dihydro-1H-2-benzopyran intermediate (III) wherein A, n and the residues R la , R 1b , R 2 , R 4 and R 5 have the meanings given in the general formula (I).
  • Corresponding approaches are described, for example, in F. Gatta et al. II Farmaco - Ed. Sc. 1985, 40, 942 or in WO2008124075 or WO200198280.
  • aldehydes (IIa) used are commercially available or their preparation is known to the person skilled in the art.
  • R 1a and R 1b can also be introduced at a later stage in the synthesis, for example as described in Scheme 5.
  • the 1-aryl-2-propanols (II) used are either commercially available or are prepared by reduction of the corresponding ketones (Ia), e.g. by reduction with lithium aluminum hydride in THF.
  • This synthetic route is preferably used in the case of electron-rich substituted arylpropanols (II) (for example with alkoxy).
  • 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyrans are obtained by condensation of the 1-aryl-2-propanols (II) with aromatic or heteroaromatic aldehydes (IIa) under acidic conditions.
  • the reaction is preferably carried out at elevated temperature (about 100 ° C) in hydrochloric dioxane in
  • Chromium (VI) oxide / sulfuric acid provides the diketone (IV) which is reacted with hydrazine to give 4-methyl-1-aryl-5H-2,3-benzodiazepine or 4-methyl-1-heteroaryl-5H-2,3-benzodiazepine ( V) can be cyclized (see US5288863). Reduction with, for example, sodium cyanoborohydride (Synthetic Communications, 2002, 32, 527) then provides the desired 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine derivative (VI).
  • This may, for example, be cyclized by mesylation and subsequent base treatment to the Boc-protected 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine derivative (IX), which in turn is converted into the corresponding 4,5-dihydro by acid deprotection in a well-known manner -3H-2,3-benzodiazepine derivative (VI) can be converted.
  • Scheme 2 describes the synthesis of 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepines from indanones (X).
  • Scheme 2 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepines from indanones
  • the indanone (X) can be converted to the corresponding 3-aryl-1H-indene or 3-heteroaryl-1H-indene (XII).
  • XII 3-heteroaryl-1H-indene
  • the indanone derivative (X) can e.g. in a generally known manner in the corresponding enol nonaflate (XI) transferred, and then by a palladium-catalyzed Suzuki coupling with the corresponding boronic acid derivatives (IIb) to indene (XII) are reacted.
  • the indanone derivative (X) can be converted into the corresponding indanols (XIII) by addition of organomagnesium reagents (IIc) in a generally known manner, which readily form the corresponding indenes (XII) by acid-catalyzed elimination.
  • the 3-aryl-lH-indenes and 3-heteroaryl-lH-indenes (XII) can be prepared by oxidative methods, for example with ruthenium (III) chloride / sodium periodate (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2554) in the convert corresponding diketones (IV). These can be converted into the corresponding 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine derivatives (VI) analogously to Scheme 1.
  • the indanones (X) used for the preparation of the embodiments are either commercially available or can be prepared, for example, as shown in Scheme 3, wherein the radicals R 2 , R 4 and R 5 have the meanings given in the general formula (I).
  • Scheme 4 illustrates the preparation of the example compounds of the invention starting from 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepines (VI) by means of well-known reactions, for example with acid chlorides, anhydrides, chloroformates or isocyanates or isothiocyanates, where A, n and Radicals R 1a , R 1b , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in the general formula (I).
  • the corresponding alkylureas (XIX) can also be obtained by reacting a reactive intermediate, such as 4-nitrophenyl carbamate, with alkylamines.
  • R 1a , R 4 and R 5 may also be introduced at a later stage of the synthesis, for example as described in Scheme 5.
  • Scheme 5 illustrates the preparation of embodiments which are characterized by palladium-catalyzed coupling reactions well known to those skilled in the art starting from e.g. of bromine-substituted aryl or heteroaryl derivatives (XXI, XXIIIa and XXIIIb) by reaction with the corresponding boronic acid derivatives (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, Angewandte Chemie, International Edition (2002), 41 (22), 4176-421 1 ) or make amines.
  • the intermediates XXI, XXIIIa and XXIIIb can be prepared analogously to the synthesis routes shown.
  • Method 1 Instrument: Waters Acquity LCT; Column: Phenomenex Kinetex C18, 50mm x 2.1mm, 2.6 ⁇ ; Eluent A: water / 0.05% AS, eluent B: ACN / 0.05% AS; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min: 98% A ⁇ 1.7 min: 10% A ⁇ 1.9 min: 10% A - »2 min: 98% A -» 2.5 min: 98% A; Flow: 1.3 ml / min; Column temperature: 60 ° C; UV detection: 200-400 nm.
  • Method 2 Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Column: Waters BEHC 18, 50 mm x 2.1 mm, 1.7 ⁇ ; Eluent A: water / 0.05% AS, eluent B: ACN / 0.05% AS; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min: 98% A ⁇ 1.7 min: 10% A ⁇ 1.9 min: 10% A - »2 min: 98% A -» 2.5 min: 98% A; Flow: 1.3 ml / min; Column temperature: 60 ° C; UV detection: 200-400 nm.
  • Method 3 UPLC-SQD-HCOOH; Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Column: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1mm; Eluent A: water + 0.1% by volume formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method A System: Waters: Alliance 2695, DAD 996; Column: Chiralpak ID-3 3 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: hexane / IPA 50:50 (v / v) + 0.1% DEA; Flow: 1.0 ml / min; Column temperature: 25 ° C; Detection: DAD 254 nm.
  • Method B System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Module; Column: Chiralpak IA 5 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: C0 2 / methanol 8: 2; Flow: 4.0 ml / min; Pressure (outlet): 100 bar;
  • Method C System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Module; Column: Chiralpak IA 5 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: C0 2 / methanol 7: 3; Flow: 4.0 ml / min; Pressure (outlet): 100 bar;
  • Method D System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Module; Column: Chiralpak ID 5 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: C0 2 / ethanol 6: 4; Flow: 4.0 ml / min; Pressure (outlet): 100 bar;
  • Method E System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Column: Chiralpak ⁇ > 3 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: ethanol / methanol / diethylamine 50: 50: 0.1 (v / v / v); Flow: 1.0 ml / min;
  • Method G System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Column: Chiralpak ⁇ -3 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: hexane / 2-propanol / diethylamine 70: 30: 0.1 (v / v / v); Flow: 1.0 ml / min;
  • Method H System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Column: Chiralpak ⁇ -3 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: hexane / 2-propanol / diethylamine 70: 30: 0.1 (v / v / v); Flow: 1.0 ml / min;
  • Method J System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Module; Column: Chiralpak ID 3 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: C0 2 / ethanol 65:35 + 0.2% by volume diethylamine; Flow: 4.0 ml / min; Pressure (outlet): 100 bar; Column temperature: 37.5 ° C; Detection: DAD 254 nm.
  • Method K System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Module; Column: Chiralpak IC 3 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: C0 2 /2-propanol 60:30 + 0.2% by volume diethylamine; Flow: 4.0 ml / min; Pressure (outlet): 100 bar; Column temperature: 37.5 ° C; Detection: DAD 254 nm.
  • Method I System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump G1361A, DLA G2258A, MWD G1365D, Prep FC G1364B; Column: Chiralpak ID 5 ⁇ 250x20 mm; Eluent: hexane / IPA 50:50 (v / v) + 0.1% DEA; Flow: 30 ml / min; Temperature: RT; Detection: UV 254 nm.
  • Method III System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Column: Chiralpak ID 5 ⁇ 250x20 mm; Eluent: hexane / 2-propanol 70:30 (v / v) + 0.1% DEA; Flow: 40 ml / min;
  • Method V System: Sepiatec: Prep SFC 100, Prep FC; Column: Chiralpak ID 5 ⁇ 250x30 mm; Eluent: C0 2 / ethanol 6/4; Flow: 80 ml / min; Temperature: 40 ° C; Detection: UV 254 nm.
  • Method VI System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Column: Chiralpak IA 5 ⁇ 250x30 mm; Eluent: hexane / 2-propanol / diethylamine 70: 30: 0.1 (v / v / v); Flow: 20 ml / min; Temperature: RT; Detection: UV 254 nm.
  • Method VII System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Column: Chiralpak ID 5 ⁇ 250x30 mm; Eluent: hexane / 2-propanol / diethylamine 70: 30: 0.1 (v / v / v); Flow: 50 ml / min; Temperature: RT; Detection: UV 280 nm.
  • Method VIII System: Sepiatec: Prep SFC 100; Column: Chiralpak IC 5 ⁇ 250x20 mm; Eluent: C0 2 /2-propanol / diethylamine 60: 40: 0.4 (v / v / v); Flow: 80 ml / min; Temperature: 40 ° C; Detection: UV 254 nm.

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Abstract

Es werden BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD4-inhibitorische bicyclo- und spirocyclisch substituierte 2,3-Benzodiazepine der allgemeinen Formel (I), pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen beschrieben. Desweiteren wird die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in männlichen Fertilitätskontrolle beschrieben.

Description

Bicyclo- und spirocyclisch substituierte 2,3-Benzodiazepine
Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD4-inhibitorische bicyclo- und spirocyclisch substituierte 2,3-Benzodiazepine, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Die humane BET-Familie (bromodomain and extra C-terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282:13141-13145). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin- Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Die verschiedenen Acetylierungsmuster, die durch BET Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618;
Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF-κΒ und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, doi/10.1074/jbc.Ml 12.359505). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641-2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008,
28:967-976). BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die Transkriptionselongation und für die Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287:1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten
Chromatinbereichen und fordern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führen zu einem Gl -Arrest und zum Zelltod durch Apoptose (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011,
108:16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl -Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c-Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al.,
Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421 ; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet, 2010, 203:16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fordert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468:1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi:10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4- Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA- Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012, 86:348-357). Auch das Herpesviras, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET- Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79:13618-13629; You et al., J. Virol., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690-13695).
BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten
Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468:1119-1123).
BET-Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl -Gens, das eine wichtige Rolle in
Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt (Chung et al., J. Med. Chem, 2011, 54:3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) ist ein Hauptbestandteil von High Density Lipoproteine (HDL) und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-Cholesterin Werten (Degoma und Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8:266-277). Erhöhte HDL- Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361). Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen
Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es wäre deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern.
Stand der Technik
Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht:
4-Phenyl-6H-thieno[3,2- 6-Phenyl-4/-/-isoxazolo
f\ \ ,2,4]1π3ζοΙο[4,3-3][1 ,4]diazepin [5,4-c/][2]benzazepin
substituierte 3-Amino-2,3-dihydro-1 H-1 - substituierte 3,5-Dihydro-4H-2,3- benzazepin-2-one benzodiazepin-4-one
Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher einige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55).
Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren sind Phenyl-thieno-triazolo-l,4-diazepine (4-Phenyl-6H- thieno[3,2- ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine) wie in WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und mit der Verbindung JQ1 in WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt auch zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 2011, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Diese und eine weitere Publikation zeigen auf, dass die an das 1,4-Benzodiazepin- oder Thieno- 1,4- diazepin-Ringsystem ankondensierte Pyrazol-Einheit aktiv an der Bindung des Targetproteins BRD4, beteiligt ist (P. Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067). Weitere 4-Phenyl-6H- thieno[3,2- ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch adressiert oder direkt beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals). WO2012/075383 (Constellation Pharmaceuticals) beschreibt 6-substituierte 4H-isoxazolo[5,4-i ][2]benzazepine und 4H- Isoxazolo[3,4-i ][2]benzazepine einschließlich von Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen, als BRD4-Inhibitoren und auch Analoga mit alternativen heterozyklischen Fusionspartnern anstelle der Benzo-Einheit, z.B. Thieno- oder Pyridoazepine. WO2013/184876 und WO2013/184878 (Constellation Pharmaceuticals) beschreiben weitere Benzoisoxazoloazepin-Derivate als Hemmer Bromodomänen beinhaltender Proteine.
Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4 Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolon-Derivative (WO2011/054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline) beschrieben. Pyridinone und Pyridazinone (WO 2013/185284, WO 2013/188381 ; Abbott Laboratories) sowie Isoindolone (WO 2013/155695 und WO
2013/158952; Abbott Laboratories) sind als Hemmer der Bindung von Bromodomänen der BET- Proteine an N-acetylierte Lysin-Reste enthaltende Proteine beschrieben.
In W094/26718 bzw. EP0703222A1 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries) werden substituierte 3- Amino-2,3-dihydro-lH-l-benzazepin-2-one oder die entsprechenden 2-Thione und Analoga, in denen die Benzo-Einheit durch alternative monocychsche Systeme ersetzt ist und in denen das 2-Keton oder das 2-Thion zusammen mit dem substituierten Stickstoffatom des Azepinringes einen Heterozyklus bilden kann, als CCK- und Gastrin- Antagonisten für die Therapie von Erkrankungen des ZNS, wie Angstzustände und Depressionen, sowie von Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse und von gastrointestinalen Geschwüren, beschrieben. Liganden des Gastrin- und des Cholecystokinin Rezeptors sind in WO2006/051312 (James Black Foundation) beschrieben. Sie umfassen auch substituierte 3,5-Dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen hauptsächlich durch die obligatorische Oxogruppe in Position 4 und durch eine obligatorische, eine Carbonylgruppe enthaltende Alkylkette in Position 5 unterscheiden. Schließlich werden substituierte 3,5-Dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one auch als AMPA-Antagonisten in W097/34878 (Cocensys Inc.) beschrieben. Trotz eines sehr breiten generischen Anspruchs in Bezug auf die möglichen Substitutionsmuster am Benzodiazepin-Gerüst sind die Ausführungsbeispiele auf einen engen Ausschnitt begrenzt.
Wünschenswert wäre es deshalb neue Verbindungen zu finden, die prophylaktische und
therapeutische Eigenschaften aufweisen.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die für eine prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen und bei der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neue Phenyl-2,3-benzodiazepine (l-Phenyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine) und Heteroaryl-2,3-benzodiazepine (l-Heteroaryl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine), die am Benzodiazepingerüst keine Fusion mit einer zweiten heterozyklischen
Einheit, speziell einem Isoxazol oder Triazol aufweisen, und überraschenderweise dennoch BRD4- Inhibitoren sind.
Desweiteren unterscheiden sich die erfindungsgemässen Verbindungen von bekannten 2,3- Benzodiazepinen wie den zahlreichen publizierten AMPA-Antagonisten (WOO 198280, Annovis Inc.; WO 9728135, Schering AG; für eine Übersicht siehe Med. Res. Rev. 2007, 27(2), 239-278) oder von analogen Diazepinen, bei denen die Benzo-Einheit durch eine andere monocyclische Einheit ersetzt ist, durch ihr Substitutionsmuster an der Phenylgruppe oder an der Benzo-Einheit bzw. einer anderen monocyclischen Einheit: Mindestens ein Substituent an der Phenylgruppe oder an der Benzo-Einheit ist zyklisch ((hetero)aromatisch, (hetero)zyklisch) oder ist neu an der entsprechenden Position wie z.B. Trifluormethoxy oder Alkylaminosulfonylphenyl an der Benzo-Einheit.
Die erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich auch von den bekannten psychopharmakologischen 2,3-Benzodiazepin-Derivaten, die Hemmer des Adenosin-Transporters und des MT2-Rezeptors sind (WO2008/124075, Teva Pharm).
Die strukturell nächstliegenden Verbindungen des Standes der Technik sind nicht im Zusammenhang mit der Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen offenbart.
Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen geeignet sind.
Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BET- Proteinen, insbesondere BRD4, und einem acetylierten Histon 4 Peptid und inhibieren das Wachstum von Krebszellen. Sie stellen damit neue Strukturen für die Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen dar, insbesondere von Krebserkrankungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
A einen monozyklischen Heteroarylring mit 5 oder 6 Ringatomen steht,
oder
für einen Phenylring steht,
R la für einen Spirocycloalkyl-, Heterospirocycloalkyl-, Bicycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- rest, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy- Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7,
-C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
n für 0, 1 oder 2 steht,
Rlb für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C6-Alkyl-,
Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis
8 Ringatomen steht,
R2 für einen Ci-C3-Alkyl- oder Trifluormethyl- oder einen C3- oder C i-Cycloalkylrest steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Ci- C6-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino,
Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl- , Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce- Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy,
Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci- C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce- Alkylaminocarbonyl-, Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C10-
Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder D1-C1-C3-
Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cg-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches
Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein können mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate,
physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, besonders gut für eine Vielzahl prophylaktischer und therapeutischer Verwendungen geeignet sind, insbesondere bei
hyperproliferativen Erkrankungen, bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren, insbesondere als Inhibitoren von BRD4, bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen
Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen und bei der männlichen Fertilitätskontrolle.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht, für einen monocyclischen Heteroarylring mit 6 Ringatomen steht, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann,
oder
für einen Phenylring steht,
für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy- Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C6- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
für 0, 1 oder 2 steht,
für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C6-Alkyl-,
Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci- C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen steht,
für Methyl steht,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Ce- Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino- oder Amino-Ci-C6-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, oder
für eC3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce- Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl, Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di- Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl,
monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Mehr bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen
verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-
Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C6- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Fluor-Ci-Ce-Alkyl-, Fluor-Ci-Ce- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit
5 oder 6 Ringatomen steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Amino-Ci-C3-
Alkyl-,
oder
für C3-C7-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci- Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci- C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylaminocarbonyl, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di- Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, für Ci-Ce-Alkyl- steht,
deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Noch mehr bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen
verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4- Alkylamino-, Ci-C4-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C4-Alkyl-, Fluor-Ci-C4- Alkyl-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl- Ci-C4-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8,
-S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-
Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit
5 oder 6 Ringatomen steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder C1-C6-
Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Amino-Ci-C3- Alkyl-,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen
Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylaminocarbonyl, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem
monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di- Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R für Hydroxy, Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C
Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht,
R9 für Ci-C4-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen
verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor- Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl, Pyridinyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8,
für 0 oder 1 steht,
für Halogen, Hydroxy, Cyan, oder für einen Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Rest steht, für Methyl steht,
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-C4- Alkylcarbonylamino-, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl- oder C1-C4- Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Amino-Ci-C3- Alkyl-,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci- C3-Alkyl-, oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci- C3-Alkyl-, oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, C1-C3- Alkylaminosulfonyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, für Hydroxy, Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für die Reste Bicyclo[2.2.1]heptyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Bicyclo[3.2.1]octyl-,
Spiro[3.4]octyl-, Bicyclo[4.2.1]nonyl-, Spiro[3.5]nonyl-, Spiro[4.5]decyl- steht, die ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor- Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Fluor-Ci-C i-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-Ci-C2-Alkyl, Phenoxy-, oder
-C(=0)-R8,
oder
für die Reste Perhydrofuro[3,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo[l,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3- Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C/i-Alkyl, Fluor- C1-C4- Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-,
monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-Ci-C2-Alkyl, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8,
n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Fluor, Chlor oder Cyan steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-C/i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy,
oder für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Nitro, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate,
physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für die Reste Bicyclo[2.2.1 ]heptyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Bicyclo[3.2.1 ]octyl-,
Spiro[3.4]octyl-, Bicyclo[4.2.1 ]nonyl-, Spiro[3.5]nonyl-, Spiro[4.5]decyl- steht, die ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo,
Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy, Fluor-Ci-C i-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder - C(=0)-R8,
oder
für die Reste Perhydrofuro[3,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo[l ,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3- Dihydro-l ,4-benzodioxinyl-, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l -benzofuranyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C i-Alkyl-
, Ci-C i-Alkoxy, Fluor-Ci-C i-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-
, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8,
n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Fluor, Chlor oder Cyan steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkoxy- steht,
R5 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy oder Fluor-Ci-C3-alkoxy-,
oder
für einen monozyklischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy- oder Halogen, R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy - steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate,
physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ausserordentlich bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für die Reste 2-Azabicyclo[2.2.1 ]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-,
2- Oxa-5-azabicyclo[2.2. ljheptyl-, 2-Azaspiro[3.3]heptyl-,
1 - Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-,
2- Oxa-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-,
8-Oxa-3 -azabicyclo [3.2.1 ] octyl-, 8-Azabicyclo [3.2.1] octyl- , 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 3,9-
Diazabicyclo[4.2.1 ]nonyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.5]nonyl-, 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, 8- Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8-Diazaspiro[4.5]decyl-,
3 - Oxa- 1 , 8-diazaspiro [4.5] decyl-, Perhydrofuro [3 ,2-c]pyridinyl-,
Perhydropyrrolo[l ,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-,
Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxinyl-, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l -benzofuranyl- steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy, Fluor-Ci-C i-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl-, monocychschem Heterocyclyl- mit 3 bis
8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8,
n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Fluor steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkoxy- steht,
R5 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-alkoxy-,
oder
für einen monozyklischen Heteroarylrest mit 5 Ringatomen, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, über welches er an den Rest des Moleküls gebunden ist, und der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl oder Halogen, R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy - steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders interessante Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für die Reste
5 steht,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, und die Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8- Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Fluor steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l -yl steht,
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ebenfalls besonders interessante Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für die Reste
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, und die Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder -C(=0)-R8,
n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Fluor steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l-yl steht,
R8 für Methyl oder tert. -Butoxy- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für die Reste
steht,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Resten des Moleküls kennzeichnet, n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Fluor steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l -yl steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate,
physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ferner bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
für einen monozyklischen Heteroarylring mit 5 oder 6 Ringatomen oder für einen Phenylring steht,
für einen Spirocycloalkyl-, Heterospirocycloalkyl-, Bicycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- Rest, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy- Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
für 0, 1 oder 2 steht, und
für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro und/oder für einen Ci-C6-Alkyl-,
Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-Rest und/oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen steht,
für einen Ci-C3-Alkyl- oder Trifluormethyl- oder einen C3- oder C i-Cycloalkylrest steht, und
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder Ci-
C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Ci- C6-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-
, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können durch Ci-C3-Alkyl,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci- C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-
Ci-Ce-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl, und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy,
Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci- C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce- Alkylaminocarbonyl-, Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl- und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder D1-C1-C3- Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-
Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein können durch Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder C1-C3- Alkyl-, und
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ferner ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Bicyclo[2.2.1]heptyl-,
Spiro[3.3]heptyl-, Bicyclo[3.2.1]octyl-, Spiro[3.4]octyl-, Spiro[4.5]decyl-, wobei die genannten Gruppen unabhängig voneinander mindestens ein, gebenenfalls auch zwei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, die gleich oder verschieden sein können,
oder für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Octahydrofuro[3,2-c]pyridinyl, Octahydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazinyl,Chinolinyl, Isochinolinyl, 2,3 -Dihydro- 1,4- benzodioxin, 2,3 -dihydro- 1 -benzofuranyl,
wobei die jeweils genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo,
Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor- Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Fluor-Ci-C i-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-Ci-C2-Alkyl, Phenoxy-, und/oder -C(=0)-R8,
n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Fluor, Chlor oder Cyan steht, R2 für Methyl steht, und
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Amino, Hydroxy, Carboxy,
Ci-C3-Alkoxy,
oder
für einen monozyklischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Nitro, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für einen monozyklischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, und
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate,
physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ferner ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Bicyclo[2.2.1]heptyl-,
Spiro[3.3]heptyl-, Bicyclo[3.2.1]octyl-, Spiro[3.4]octyl-, Spiro[4.5]decyl-, wobei die genannten Gruppen unabhängig voneinander jeweils mindestens ein, gebenenfalls auch zwei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, die gleich oder verschieden sein können, oder für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Octahydrofuro[3,2-c]pyridinyl, Octahydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazinyl,Chinolinyl, Isochinolinyl, 2,3 -Dihydro- 1,4- benzodioxin, 2,3 -dihydro- 1 -benzofuranyl,
wobei die jeweils genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Fluor-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy,
Fluor-Ci-C t-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, und/oder - C(=0)-R8,
n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Fluor, Chlor oder Cyan steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkoxy- steht,
R5 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy oder Fluor-Ci-C3-alkoxy- steht, oder für einen
Heteroaryl-Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, der ein- oder zweifach substituiert sein kann durch Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy- und/oder Halogen, und R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy - steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate,
physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ferner ausserordentlich bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus 2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 1-thia- 6-azaspiro[3.3]heptyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.3]heptyl-, 8-Azabicyclo[3.2. ljoctyl-, Octahydrofuro[3,2-c]-pyridinyl- , 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.4]octyl-, 8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8-Diazaspiro[4.5]decyl-,
Octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxin-, 2,3-dihydro-l-benzofuranyl-, wobei die genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, C1-C4-
Alkyl, Fluor-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy, Fluor-Ci-C4-Alkoxy, C3-C8- Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, und/oder -C(=0)-R8, n für 0 oder 1 steht, Rlb für Fluor steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkoxy- steht,
R5 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-alkoxy- steht, oder für einen
Heteroaryl-Rest mit 5 Ringatomen, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, über welches er an den Rest des Moleküls gebunden ist, und der ein- oder zweifach substituiert sein kann durch Ci-C3-Alkyl und/oder Halogen, und
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy - steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ferner besonders interessante Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für eine Gruppe steht ausgewählt aus
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, und die Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo,
Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-,
Fluor-Ci-C i-Alkoxy-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit
3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, und/oder -C(=0)-R8,
für 0 oder 1 steht,
für Fluor steht,
für Methyl steht,
für Ci-C3-Alkylamino- steht,
für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l -yl steht, und R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ferner ebenfalls besonders interessante Verbindungen sind solche der allgemeinen Formal I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für eine Gru e steht ausgewählt aus
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, und die Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- und/oder -C(=0)-R8,
n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Fluor steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l-yl steht, und
R8 für Methyl oder tert. -Butoxy- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ferner ganz besonders interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für eine Gruppe steht ausgewählt aus
' den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, für 0 oder 1 steht,
für Fluor steht, R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamine»- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht, und
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l-yl steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ferner insbesondere interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für eine Gruppe steht ausgewählt aus
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Fluor steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht, R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht, und
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l-yl steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate,
physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Außerordentlich bevorzugt sind folgende Verbindungen: - [lS-(lR*,4S*)]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- {lS-[lR*,2(S*),4S*]}-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(-3-oxo-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (45)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl -[4-(3-oxo-8-azabicyclo[3 .1]oct-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl -[4-(3-oxo-8-azabicyclo[3 .1]oct-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- te^Butyl-6- {4-[(±)-7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H^
benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-carboxylat;
- te^Butyl-6- {4-[(4S)-7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H^ benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-carboxylat;
- te^Butyl-6- {4-[(4R)-7,8-dimethoxy-4-m^
benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-carboxylat; - (±)-l-[4-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihy^
benzodiazepin-3 -carboxamid;
- (4S)-l-[4-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-7,8-dm^
2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
- (4R)-l-[4-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
- (±)-l-[4-(6-Benzyl-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.5]non-6-yl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)phenyl]-4,5-dihydro-
3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[3-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)- 1 - [3 -( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-l -[3-(l , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)-4-fluorphenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±)-8-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)-l-[4-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)-8-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)-l-[4-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4S)-8-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)-l-[4-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (±).1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -N,4-dimethyl-8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -N,4-dimethyl-8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (45)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -N,4-dimethyl-8-
(trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- [lS-(lR*,4R*)]-l-[4-(2,5-Diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-4,5-dihy^ N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- [lS-(lR*,4R*)]-l-[3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-4-fluoφhenyl]-7,8-dimethoxy-4,5- dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (±)-l-[4-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5
dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-l-[4-(2,3-Dihydro-l-benzofuran-5-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,^
3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±)-l-[4-(Chinolin-5-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
- (±)-l-[4-(Chinolin-4-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro^
benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyM-[4-0^
benzodiazepin-3 -carboxamid;
- (±)-l-[4-(Isochinolin-4-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3^
benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±)-l-[4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-yl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)- 1 - [4-(Hexahydropyrrolo[ 1 ,2-a]pyrazin-2( lH)-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-methyl-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxo-3-oxa-l,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l- {4-[(3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol- 2(lH)-yl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)- 1 - [4-(2,2-Dioxido-2-thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l- {4-[(lS,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5- yl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (±)-l-[4-(Hexahydrofuro[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±)-l-[4-(2-Azaspiro[3.3]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-
2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(6-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl -[4-(4-oxo-3,9-diazabicyclo[4.2.1]non-9-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- [lS-(lR*,4R*)]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(5-methyl-2,5-diazabi^
yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - [lS-[lR*,2(S*),4R*]]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(5-methyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- [lS-[lR*,2(R*),4R*]]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(5-methyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- [lS-(lR*,4R*)] -[4-Fluor-3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2 .1]hept-2-yl)phenyl]-7,8- dimethoxy-4,5-dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
[lS-(lR^2(R*),4R*)]-l-[4-Fluor-3-(5-methy^
dimethoxy-4,5-dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und
[lS-(lR^2(S*),4R*)]-l-[4-Fluor-3-(5-methy
dimethoxy-4,5-dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxan id.
In der allgemeinen Formel (I) kann X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen.
In der allgemeinen Formel (I) steht X bevorzugt für ein Sauerstoffatom.
In der allgemeinen Formel (I) kann A für einen monozyklischen Heteroarylring mit 5 oder 6 Ringatomen oder für einen Phenylring stehen.
In der allgemeinen Formel (I) steht A bevorzugt für einen monocyclischen, 6-gliedrigen Heteroarylring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann, oder für einen Phenylring.
In der allgemeinen Formel (I) steht A besonders bevorzugt für einen Phenylring.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rla bevorzugt für einen Heterospirocycloalkyl-,
Heterobicycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, - C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) steht Rla noch mehr bevorzugt für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Hydroxy-Ci- C i-Alkyl-, Ci-C4-Alkylamino-, Ci-C4-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C i-Alkyl-, Fluor-Ci-C i- Alkyl-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C4-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9,-NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) steht Rla noch mehr bevorzugt für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder -C(=0)-R8.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rla ganz besonders bevorzugt für für die Reste
Bicyclo[2.2.1 ]heptyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Bicyclo[3.2.1 ]octyl-, Spiro[3.4]octyl-, Bicyclo[4.2.1]nonyl- , Spiro[3.5]nonyl-, Spiro[4.5]decyl- steht, die ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene
Heteroatome, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C/i-Alkyl, Fluor- Ci-C/i-Alkyl-, Ci-C/i-Alkoxy-, Fluor-Ci-C i-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-Ci-C2-Alkyl, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, oder
für die Reste Perhydrofuro [3 ,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo [3 ,4- c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxinyl-, 1 ,3- Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor- Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem
Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-Ci-C2-Alkyl, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rla auch ganz besonders bevorzugt für für die Reste
Bicyclo[2.2.1]heptyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Bicyclo[3.2.1]octyl-, Spiro[3.4]octyl-, Bicyclo[4.2.1]nonyl- , Spiro[3.5]nonyl-, Spiro[4.5]decyl- steht, die ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene
Heteroatome, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder - C(=0)-R8, oder
für die Reste Perhydrofuro[3,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo[l,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo[3,4- c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 1,3-
Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder -C(=0)-R8. In der allgemeinen Formel (I) steht Rla ferner ganz besonders bevorzugt für eine Gruppe, die ausgewählt ist aus Bicyclo[2.2.1]heptyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Bicyclo[3.2.1]octyl-, Spiro[3.4]octyl-, Spiro[4.5]decyl-, wobei die genannten Gruppen unabhängig voneinander mindestens ein, gegebenenfalls auch zwei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, die gleich oder verschieden sein können,
oder für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Octahydrofüro[3,2-c]pyridinyl-,
Octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazinyl-,Chinolinyl-, Isochinolinyl-, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 2,3- Dihydro- 1 -benzof ranyl-,
wobei die jeweils genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C/i-Alkyl-, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Fluor-Ci-C i-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem
Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rla ausserordentlich bevorzugt für für die Reste 2- Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2- Azaspiro[3.3]heptyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8- Azabicyclo[3.2.1]octyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.5]nonyl-, 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, 8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8-Diazaspiro[4.5]decyl- , 3 -Oxa- 1 , 8-diazaspiro [4.5] decyl-, Perhydrofüro [3 ,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl-, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy, Fluor-Ci-C i-Alkoxy, C3- Cs-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rla weiterhin ausserordentlich bevorzugt für die Reste
2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-Azaspiro[3.3]heptyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-,
2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8-Azabicyclo[3.2.1]octyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-,
2-Oxa-6-azaspiro[3.5]nonyl-, 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, 8-Azaspiro[4.5]decyl-,
2, 8-Diazaspiro [4.5] decyl-, 3 -Oxa- 1 , 8-diazaspiro [4.5] decyl-, Perhydrofüro [3 ,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo [l,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl-, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder -C(=0)-R8.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen Rla besonders interessant, in denen
Rla für die Reste
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet,
und die Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Fluor-Ci-C i- Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocychschem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8.
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet,
und die Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder -C(=0)-R8.
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet,
und die Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, C1-C4- Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen Rla ganz besonders interessant, in denen Rla für die Reste steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R bevorzugt für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8
Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rlb besonders bevorzugt für Halogen, Hydroxy, Cyan, oder für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Rest.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rlb ganz besonders bevorzugt für Fluor, Chlor oder Cyan. In der allgemeinen Formel (I) steht Rlb ausserordentlich besonders bevorzugt für Fluor. In der allgemeinen Formel (I) kann n für 0, 1 oder 2 stehen.
In der allgemeinen Formel (I) steht n besonders bevorzugt für 0 oder 1. In der allgemeinen Formel (I) steht n besonders bevorzugt für 1.
In der allgemeinen Formel (I) steht n insbesondere bevorzugt für 0.
In der allgemeinen Formel (I) kann R2 stehen für einen Ci-C3-Alkyl- oder Trifluormethyl- oder einen C3- oder C i-Cycloalkylrest.
In der allgemeinen Formel (I) steht R2 bevorzugt für einen Methylrest.
In der allgemeinen Formel (I) kann R3 stehen für einen Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder einen Ci-C3-Alkylaminorest.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für einen Ci-C3-Alkyl- oder einen Ci-C3- Alkylaminorest.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 ganz besonders bevorzugt für einen Methyl- oder einen Ci-C3- Alkylaminorest. In der allgemeinen Formel (I) steht R3 ganz besonders bevorzugt für einen Methylrest.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 ganz besonders bevorzugt für einen Ci-C3-Alkylaminorest. In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen ganz besonders interessant, in denen R3 für einen Methylamino-Rest steht.
In der allgemeinen Formel (I) können R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl- oder Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C6- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können durch Ci-C3-Alkyl,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci- C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci- C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl- , Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci- C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander mehr bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl- oder Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Amino-Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-C7-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen
Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen
Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- , Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-C t-Alkyl-, Ci-C t-Alkoxy-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Nitro, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Fluor-Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- , Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 ebenfalls ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Ci- C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen besonders interessant, in denen R für Wasserstoff oder Methoxy- steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R5 ebenfalls ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, C1-C3- Alkoxy oder Fluor-Ci-C3-alkoxy-, oder für einen Heteroaryl-Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, der ein- oder zweifach substituiert sein kann durch Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy- oder Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R5 ausserordentlich bevorzugt für Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-alkoxy-, oder für einen Heteroaryl-Rest mit 5 Ringatomen, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, über welches er an den Rest des Moleküls gebunden ist, und der ein- oder zweifach substituiert sein kann durch Ci-C3-Alkyl oder Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen besonders interessant, in denen R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l-yl steht.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R6 und R7 bevorzugt für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-,
Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 bevorzugt für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 besonders bevorzugt für Hydroxy, Ci-C i-Alkyl-, C1-C4- Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) steht R8 ganz besonders bevorzugt für Ci-C i-Alkyl oder C1-C4- Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen ganz besonders interessant, in denen R8 für Methyl oder tert. -Butoxy- steht.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen insbesondere interessant, in denen R8 für tert. -Butoxy- steht.
In der allgemeinen Formel (I) steht R9 bevorzugt für Ci-C6-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R9 noch mehr bevorzugt für Ci-C/i-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (S)-Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt racemisch vor. In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend oder vollständig in der (S)-Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend in der (S)- Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt vollständig in der (S)- Konfiguration vor.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde:
In der vorliegenden Erfindung kann der Begriff "Ring" gleichbedeutend mit dem Begriff "Rest" stehen, der dann auch einen zyklischen Rest bezeichnet. So ist z. B. unter einem monozyklischen Heteroarylring ein monozyklischer Heteroarylrest zu verstehen. Alkyl
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C i-Alkyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkyl).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso- Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1 -Methylbutyl-, 1 -Ethylpropyl-, 1 ,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-, 1 , 1 -Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1 -Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1 -Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1 , 1 -Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1 ,3 -Dimethylbutyl- 1 ,2-Dimethylbutyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder tert-Butylrest. Cycloalkyl
Cycloalkyl steht für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3-Cio-Cycloalkyl), bevorzugt 3 bis 8
(C3-C8-Cycloalkyl), und besonders bevorzugt 3 bis 7 (C3-C7-Cycloalkyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest. Phenylalkyl
Unter Phenyl-Ci-C6-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem
gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-C6-Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-C6-Alkyl- Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkylrest hat hierbei die oben unter Alkyl angegebenen Bedeutungen.
Beispielhaft seien genannt Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylpentyl, wobei Benzyl bevorzugt ist.
Alkoxy
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkoxy), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C i-Alkoxy), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkoxy) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy, n-Pentyloxy und n-Hexyloxy. Alkoxyalkyl
Alkoxyalkyl steht für einen mit Alkoxy substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-.
Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkoxyalkyl-Gruppe über den Alkyl-Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Oxo
Unter Oxo, einer Oxogruppe oder einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff- Atom oder an Schwefel.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe, sowie die Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl-Gruppe - S(=0)2-.
Alkylamino
Alkylamino steht für einen Arninorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylamino), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoff-atomen (Ci-C3-AJJ<ylamino).
(Ci-C3)-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft seien genannt:
Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n- propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-ter Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. Alkylaminocarbonyl
Alkylaminocarbonyl steht für die Gruppe Alkylamino-C(=0)- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylaminocarbonyl). Alkylcarbonylamino
Alkylcarbonylamino steht für die Gruppe Alkyl-C(=0)-NH- mit in der Regel 1 bis 6
(CI-CÖ- Alkylcarbonylamino), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im
Alkylteil. Alkylaminosulfonyl
Alkylaminosulfonyl steht für die Gruppe Alkylamino-S(=0)2- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl.
Heteroatome
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel- Atome zu verstehen. Aryl
Aryl bedeutet ein monovalentes, mono- oder bicyclisches, aus Kohlenstoffatomen bestehendes aromatisches Ringsystem. Beispiele sind Naphthyl- und Phenyl-; bevorzugt ist Phenyl- beziehungsweise ein Phenylrest.
Halophenyl:
Halophenyl- bezeichnet einen ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Chlor oder Brom substituierten Phenylrest.
Heteroaryl
Heteroaryl bedeutet ein monovalentes, mono- oder bicyclisches, aromatisches Ringsystem mit ein, zwei, drei oder vier Heteroatomen, die gleich oder verschieden sein können. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann sich an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom befinden.
Ein monocyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome. Bevorzugt sind solche Heteroarylreste mit ein oder zwei Heteroatomen. Besonders bevorzugt sind hierbei ein oder zwei Stickstoffatome.
Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Thienyl, Thiazolyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Thiadiazolyl.
Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Ein bicyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 9 oder 10 Ringatome. Heteroarylreste mit 9 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Phthalidyl, Thiophthahdyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl, Indolinyl.
Heteroarylreste mit 10 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Isochinolinyl, Chinolinyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, 1,7- und 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Chromanyl. Teilgesättigtes bicyclisches Aryl und teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl
Ein teilgesättigter bicyclischer Arylrest bzw. Heteroarylrest steht für eine bicyclische Gruppe bestehend aus einem Phenylrest bzw. einem monocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der über zwei unmittelbar benachbarte Ringatome jeweils an einen aliphatischen cyclischen Rest mit 4 bis 7 Ringatomen kondensiert ist, der gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die gleich oder verschieden sein können. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen.
Teilgesättigte bicyclische Aryl-Reste umfassen beispielsweise die Gruppen:
Tetrahydronaphthyl, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl- und 1,3- Benzodioxolyl-.
Teilgesättigte bicyclische Heteroaryl-Reste umfassen beispielsweise die Gruppen:
5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl- und 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolinyl-. Monocychsches Heterocyclyl
Monocychsches Heterocyclyl- bedeutet ein nicht aromatisches monocychsches Ringsystem mit ein, zwei oder drei Heteroatomen, die gleich oder verschieden sein können. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen.
Ein monocyclischer Heterocyclylring gemäß der vorliegenden Erfindung kann 3 bis 8, bevorzugt 4 bis 7, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 3 Ringatomen seien genannt: Aziridinyl-. Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl-, Oxetanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl- , Pyrazolidinyl-, Pyrrolinyl-, Dioxolanyl- und Tetrahydrofuranyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Dioxanyl-, Tetrahydropyranyl- und Thiomoφholinyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl-, Oxepanyl-, 1,3-Diazepanyl-, 1,4-Diazepanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl-, Azocanyl-. Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten bevorzugt sind 4 bis 7-gliedrige, gesättigte
Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Besonders bevorzugt sind Morpholinyl-, Piperidinyl- und Pyrrolidinyl-. Spirocycloalkyl und Heterospirocycloalkyl
Unter C5-Ci2-Spirocycloalkyl- bzw. C5-Ci2-Heterospirocycloalkyl- mit einem Ersatz von ein, zwei, drei oder vier Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. Beispiele sind Spiro[2.2]pentyl-, Spiro[2.3]hexyl-, Azaspiro[2.3]hexyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Azaspiro[3.3]heptyl-, Oxaazaspiro[3.3]heptyl-, Thiaazaspiro[3.3]heptyl-, Oxaspiro[3.3]heptyl-, Oxazaspiro[3.5]nonyl-, Oxazaspiro[3.4]octyl-, Oxazaspiro[5.5]undecyl-, Diazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.4]octyl-, Azaspiro[5.5]decyl-, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]- ,Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Bevorzugt ist CÖ-CIO- Heterospirocycloalkyl-, beispielhaft und besonders bevorzugt 2-Azaspiro[3.3]heptyl-,
l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.5]nonyl-,
2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, 8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8-Diazaspiro[4.5]decyl-,
3 - Oxa- 1 , 8 - diazaspiro [4.5 ] decy 1- . Bicycloalkyl und Heterobicycloalkyl
Unter C6-Ci2-Bicycloalkyl- bzw. C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- mit einem Ersatz von ein, zwei, drei oder vier Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger
Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen. Beispiele sind aus Bicyclo[2.2.0]hexyl-, Bicyclo[3.3.0]octyl-, Bicyclo[4.4.0]decyl-, Bicyclo[5.4.0]undecyl-, Bicyclo[3.2.0]heptyl-, Bicyclo[4.2.0]octyl-,
Bicyclo[5.2.0]nonyl-, Bicyclo[6.2.0]decyl-, Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Bicyclo[5.3.0]decyl-,
Bicyclo[6.3.0]undecyl- und Bicyclo[5.4.0]undecyl-, inklusive den durch Heteroatome modifizierten Varianten wie z.B. Azabicyclo[3.3.0]octyl-, Azabicyclo[4.3.0]nonyl-, Diazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Oxazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl- oder Azabicyclo[4.4.0]decyl- sowie aus weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition abgeleitete Reste. Bevorzugt ist CÖ-CIO- Heterobicycloalkyl-, beispielhaft und besonders bevorzugt Perhydrocyclopenta[c]pyrrolyl-, Perhydrofuro[3,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo[l ,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl-. Bevorzugte Beispiele für C6-Ci2-Bicycloalkyl- sind Perhydronaphthalenyl- (Decalinyl-),
Perhydrobenzoannulenyl-, Perhydroazulenyl-, Perhydroindanyl-, Perhydropentalenyl-.
Verbrücktes Cycloalkyl und verbrücktes Heterocycloalkyl Unter einem verbrückten C6-Ci2- ingsystem wie verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrückter Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl-) entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl-) mit einem Ersatz von ein, zwei, drei oder vier Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind
Bicyclo[2.2. l]heptyl-, Azabicyclo[2.2. ljheptyl-, Oxazabicyclo[2.2. ljheptyl-,
Thiazabicyclo[2.2.1 Jheptyl-, Diazabicyclo[2.2.1 Jheptyl-, Bicyclo[2.2.2]octyl-,
Azabicyclo[2.2.2]octyl-, Diazabicyclo[2.2.2]octyl-, Oxazabicyclo[2.2.2]octyl-,
Thiazabicyclo[2.2.2]octyl-, Bicyclo[3.2.1]octyl-, Azabicyclo[3.2.1]octyl-, Diazabicyclo[3.2.1]octyl-, Oxazabicyclo[3.2.1 ]octyl-, Thiazabicyclo[3.2.1 ]octyl-, Bicyclo[3.3.1 ]nonyl-,
Azabicyclo[3.3.1 ]nonyl-, Diazabicyclo[3.3.1 ]nonyl-, Oxazabicyclo[3.3.1 ]nonyl-,
Thiazabicyclo[3.3.1 ]nonyl-, Bicyclo[4.2.1 ]nonyl-, Azabicyclo[4.2.1 ]nonyl-,
Diazabicyclo[4.2.1 ]nonyl-, Oxazabicyclo[4.2.1 ]nonyl-, Thiazabicyclo[4.2.1 ]nonyl-,
Bicyclo[3.3.2]decyl-, Azabicyclo[3.3.2]decyl-, Diazabicyclo[3.3.2]decyl-,
Oxazabicyclo[3.3.2]decyl-, Thiazabicyclo[3.3.2]decyl- oder Azabicyclo[4.2.2]decyl- sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist verbrücktes CÖ-CIO- Heterocycloalkyl-, beispielhaft und besonders bevorzugt
2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 8-Azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-.
Halogen
Die Bezeichnung Halogen (oder Halo) umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Halogenalkyl
Halogenalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-C6-Alkyl-, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, und Fluor-Ci-C3-Alkyl- Reste.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:
Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl- oder
3,3,4,4,5,5,5-Heptafluorpentylgruppe.
Bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl oder Pentafluorethyl. Halogenalkoxy
Halogenalkoxy steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Cö- Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit 1 -6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-C6-Alkoxy-, Fluor-Ci-C t-Alkoxy-, und Fluor-Ci-C3- Alkoxy-Reste.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:
Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest. Hydroxyalkyl
Hydroxyalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten.
Ein Hydroxy-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1 -6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten. Aminoalkyl
Aminoalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten.
Ein Amino-Ci-C6- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1 -6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Aminosubstituenten. Alkylaminoalkyl
Alkylaminoalkyl- steht für einen mit Alkylamino wie voranstehend definiert substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-.
Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkylaminoalkyl-Gruppe über den Alkyl- Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Di-Alkyl-Amino-Alkyl-, beispielsweise Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl-, bedeutet, dass der voranstehend genannte Alkylamino-Teil verpflichtend zwei Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, enthält.
Beispiele für Alkylaminoalkyl sind NN-Dimethylaminoethyl-, NN-Dimethylaminomethyl-, NN- Diethylaminoethyl-, NN-Dimethylaminopropyl-, N-Methylaminoethyl-, N-Methylaminomethyl-.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen SäureAdditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,
Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propion- säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen weiterhin Basen- Additionssalze beispielsweise von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium, oder von Ammoniumsalzen, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, die 1 bis 16 Kohlenstoff- Atome enthalten, wie zum Beispiel Methylamin,
Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Procain, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylenediamin, N-Methylpiperidin, N-Methylglucamin, Dimethylglucamin, Ethylglucamin, 1,6-Hexadiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Aminopropanediol, Sovak-Base, oder l-Amino-2,3,4-butantriol. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Basen- Additionssalze bilden mit quarternären Ammonium-Ionen, welche beispielsweise durch Qartemisierung entsprechender Amine mit Agentien wie niederen Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl- Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, oder Arylalkylhalogeniden wie Benzylbromid oder Phenethylbromid erhalten werden können. Beispiele derartige quarternärer Ammoniumionen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetra(n- propyl)ammonium, Tetra(n-butyl)ammonium, sowie Benzyltrimethylammonium. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, enthalten.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R2 gebunden ist (C-4), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält,
beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus den genannten Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase.
In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Stereoisomere unterschiedlich stark das Target und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Stereoisomere ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, in dem das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomerengemische der (45)-konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (4R)-Isomeren, insbesondere die entsprechenden Racemate, Diastereomeren- sowie Enantiomerengemische, in denen die (45)-Form überwiegt.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von
Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 13 T. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduk- tion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifika- tionen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten
Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner oder amorphisierter oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B.
intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder
Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel,
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die
Zellproliferation und/oder die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und/oder Apoptose zu induzieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise
Psoriasis, Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
gutartige Prostathyperplasien (BPH),
solide Tumore und
hämatologische Tumore.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar
multiple Myelome,
Lymphome oder
Leukämien. Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
Her-2 positive Mammakarzinome
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
- BRCA -assoziierte Mammakarzinome
entzündliche Mammakarzinome.
Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, wie zum Beispiel Plattenepithelkarzinom,
Adenokarzinom, großzelliges Karzinom und
kleinzellige Bronchialkarzinome.
Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar
Gliome,
- Glioblastome,
Astrozytome,
Meningiome und
Medulloblastome.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Prostatakarzinome,
Maligne Nebenhodentumore, Maligne Hodentumore und
Peniskarzinome.
Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: - Endometriumkarzinome
Zervixkarzinome
Ovarialkarzinome
Vaginalkarzimome
Vulvarkarzinome
Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Kolorektale Karzinome
Analkarzinome
Magenkarzinome
- Pankreaskarziome
Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome
Dünndarmkarzinome
Speicheldrüsenkarzinome
- Neuroendokrine Tumore
Gastrointestinale Stromatumore
Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Harnblasenkarzinome
- Nierenzellkarzinome
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege
Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
Retinoblastome
- Intraokulare Melanome
Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:
Hepatozelluläre Karzinome
Cholangiozelluläre Karzinome
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar: Maligne Melanome
Basaliome
Spinaliome
Kaposi-Sarkome
- Merkelzellkarzinome
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar:
Larynxkarzinome
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle
- Karzinome der Mittellinienstrukturen (wie z.B. NMC, CA. French, Annu. Rev. Pathol. 2012, 7:247-265)
Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar:
Non-Hodgkin-Lymphome
Hodgkin-Lymphome
- Kutane Lymphome
Lymphome des zentralen Nervensystems
AIDS-assoziierte Lymphome
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
- Akute myeloische Leukämien
Chronische myeloische Leukämien
Akute lymphatische Leukämien
Chronische lymphatische Leukämien
Haarzellleukämien
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen,
Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen
Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen,
Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Fertilitätskontrolle des Mannes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS-induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:
- Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven
Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
Rheumatische Erkrariloingen/Autoimmunerkrarikungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen (Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren- Syndrom, Still- Syndrom, Felty- Syndrom
Allergien, die mit entzündlichen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische
Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris;
erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome
Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende
Hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
- Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen
Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis
Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
- Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen
und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-
Krämpfe
Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen;
Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinom
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow
- Organ- und Gewebstransplantationen, Graft-versus-Host disease
Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborne sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc
Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5 -HT3 -Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen - Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma- Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C-Viren, und humane Immunschwäche- Viren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimer's Krankheit und Parkinson's Krankheit.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindung Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen,
Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von
Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor- positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen,
Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen
Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese
Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschliessend wäre:
Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Aminoglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin,
Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan,
Cabazitaxel, Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib,
Carmustin, Casodex,CCI-779, CDC-501 , Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Corixa, Crisnatol, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin,
Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan,
Diethylstilbestrol, Diflucan, 2',2'-Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin,
Doxorubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLIM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin, Eflornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid,
Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Folotin, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron- Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff,
Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Iniparib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-ΐα, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lentinan- Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leupro lid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron- Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC- 631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron-Hydrochlorid, Onko- TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium, Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L-Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Porfimer-Natrium,
Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis-Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T- 138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin-alpha-1, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin, Tiludronsäure, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure
Auch die Kombination der erfmdungsgemässen Verbindung mit einem P-TEFb- oder CDK9- Inhibitor ist besonders angezeigt. In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab, Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab, Trastuzumab) und rekombi- nanten Proteinen kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die
Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib oder Thalidomid. Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen
Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden:
· eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
· die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Syntheserouten zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Die folgenden Schemata und allgemeinen Arbeitsvorschriften veranschaulichen den allgemeinen synthetischen Zugang zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), ohne dass die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen als auf diese beschränkt angesehen sein soll.
4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) lassen sich analog zu in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellen. In Abhängigkeit von den vorhandenen Substituenten können gegebenenfalls Schutzgruppenstrategien erforderlich sein, die jedoch dem Fachmann allgemein bekannt sind.
In Schema 1 ist die Synthese von 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepinen unter Verwendung einer 3,4- Dihydro-lH-2-benzopyran-Zwischenstufe (III) beschrieben, wobei A, n und die Reste Rla, Rlb, R2, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen. Entsprechende Herangehensweisen sind beispielsweise bei F. Gatta et al. II Farmaco - Ed. Sc. 1985, 40, 942 bzw. in WO2008124075 oder WO200198280 beschrieben.
Die verwendeten Aldehyde (IIa) sind kommerziell erhältlich bzw. ihre Herstellung ist dem Fachmann bekannt. Rla und Rlb können auch auf einer späteren Stufe der Synthese eingeführt werden, beispielsweise wie in Schema 5 beschrieben.
Die verwendeten 1 -Aryl-2-propanole (II) sind entweder kommerziell erhältlich oder werden in dem Fachmann allgemein bekannter Weise durch Reduktion der entsprechenden Ketone (Ia), z.B. durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in THF, hergestellt.
Dieser Syntheseweg wird bevorzugt bei elektronenreich substituierten Arylpropanolen (II) (z.B. mit Alkoxy) beschritten.
3,4-Dihydro-lH-2-benzopyrane (III) werden durch Kondensation der 1 -Aryl-2-propanole (II) mit aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden (IIa) unter sauren Bedingungen erhalten. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei erhöhter Temperatur (ca. 100°C) in salzsaurem Dioxan in
Anwesenheit von wasserfreiem Zinkchlorid. Die weitere Umsetzung der 3,4-Dihydro-lH-2- benzopyrane (III) kann auf verschiedenen Wegen erfolgen:
Oxidative Ringöffnung der 3,4-Dihydro-lH-2-benzopyrane (III) mittels
Chrom(VI)oxid/Schwefelsäure liefert das Diketon (IV), welches mit Hydrazin zum 4-Methyl-l-aryl- 5H-2,3-benzodiazepin oder 4-Methyl-l-heteroaryl-5H-2,3-benzodiazepin (V) zyklisiert werden kann (vgl. US5288863). Reduktion mit z.B. Natriumcyanborhydrid (Synthetic Communications, 2002, 32, 527) liefert dann das gewünschte 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepinderivat (VI). Oxidation der 3,4-Dihydro-lH-2-benzopyrane (III) mit Luftsauerstoff liefert das l-Aryl-3,4-dihydro- lH-2-benzopyran-l-ol oder l-Heteroaryl-3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-l-ol (VII), das unter Wasserabspaltung mit H2N HB0C zum entsprechenden Hydrazonderivat (VIII) umgesetzt werden kann. Dieses kann beispielsweise durch Mesylierung und nachfolgende Behandlung mit Base zum Boc-geschützen 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepinderivat (IX) zyklisiert werden, das wiederum durch saure Entschützung in allgemein bekannter Weise in das entsprechende 4,5-Dihydro-3H-2,3- benzodiazepinderivat (VI) überführt werden kann.
Schema 1: 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepine via 3,4-Dihydro-lH-2-benzopyrane
In Schema 2 ist die Synthese von 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepinen aus Indanonen (X) beschrieben. Schema 2: 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepine aus Indanonen
A, n, sowie die Reste Rla, Rlb, R2, R4 und R5 in Schema 2 weisen die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf.
Das Indanon (X) kann in das entsprechende 3-Aryl-lH-inden oder 3-Heteroaryl-lH-inden (XII) überführt werden. Dazu können folgende Verfahren Verwendung finden:
- Das Indanonderivat (X) kann z.B. in allgemein bekannter Weise in das entsprechende Enol- Nonaflat (XI) überführt, und anschließend durch eine palladiumkatalysierte Suzuki-Kupplung mit den entsprechenden Boronsäurederivaten (IIb) zum Inden (XII) umgesetzt werden.
- Das Indanonderivat (X) kann durch Addition von magnesiumorganischen Reagenzien (IIc) in allgemein bekannter Weise in die entsprechenden Indanole (XIII) überführt werden, welche leicht durch säurekatalysierte Eliminierung die entsprechenden Indene (XII) bilden.
Die 3-Aryl-lH-indene bzw. 3-Heteroaryl-lH-indene (XII) lassen sich durch oxidative Methoden, z.B. mit Ruthenium(III)chlorid/Natriumperiodat (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2554) in die entsprechenden Diketone (IV) überführen. Diese können analog Schema 1 zu den entsprechenden 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepinderivaten (VI) umgesetzt werden. Die für die Herstellung der Ausführungsbeispiele verwendeten Indanone (X) sind entweder kommerziell erhältlich oder können z.B. wie in Schema 3 gezeigt hergestellt werden, wobei die Reste R2, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Schema 3: Synthese von Indanonen
Aus den entsprechenden aromatischen Aldehyden (XIV) können durch literaturbekannte Verfahren (vgl. Angewandte Chemie, International Edition, 2012, 51, 1265) die 2-Methyl-3-arylpropansäuren (XVIII) hergestellt werden. Diese können z.B. mit Chlorsulfonsäure oder Polyphosphorsäure zu den entsprechenden Indanonen (X) zyklisiert werden (vgl. Synthesis 2009, 627 und Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 570-580, J. Org. Chem. 2005, 70, 1316 und Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2554-2558).
Schema 4 veranschaulicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen, ausgehend von 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepinen (VI) mittels allgemein bekannter Umsetzungen z.B. mit Säurechloriden, Anhydriden, Chloroformiaten oder Isocyanaten bzw, Isothiocyanaten, wobei A, n und die Reste Rla, Rlb, R2, R3, R4 und R5 die in der all gemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen. Die entsprechenden Alkylharnstoffe (XIX) können auch durch Umsetzung einer reaktiven Zwischenstufe, wie z.B. dem 4-Nitrophenylcarbamat, mit Alkylaminen erhalten werden.
Rla, R4 und R5 können auch auf einer späteren Stufe der Synthese eingeführt werden, beispielsweise wie in Schema 5 beschrieben.
Die Reste Rla, Rlb, R2, R3, R4, R5 und n in Schema 5 weisen die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf.
Schema 5 verdeutlicht die Herstellung von Ausführungsbeispielen, die sich durch dem Fachmann allgemein bekannte Palladium-katalysierte Kupplungsreaktionen, ausgehend z.B. von Bromsubstituierten Aryl- oder Heteroarylderivaten (XXI, XXIIIa und XXIIIb) durch Umsetzung mit den entsprechenden Boronsäurederivaten (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; Angewandte Chemie, International Edition (2002), 41 (22), 4176-421 1) oder Aminen herstellen lassen. Die Intermediate XXI, XXIIIa und XXIIIb können analog der gezeigten Syntheserouten hergestellt werden.
Boronsäurederivate und Amine sind kommerziell verfügbar oder in allgemein bekannter Weise herstellbar. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen durch Umsetzung mit Aminen erfolgt z.B. unter Buchwald-Hartwig Bedingungen (Journal of Organometallic Chemistry 1999, 576(1 -2), 125-146, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338 - 6361, Chem. Eur. J. 2010, 16, 1983- 1991). Abkürzungen:
abs. absolut
ACN Acetonitril
AS Ameisensäure
Boc teri-Butoxycarbonyl
CDCI3 Deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid
d Tag
DIPEA NN-Diisopropylethylamin
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie
eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
ges. gesättigt
h Stunde
HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol x H20
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minuten
MS Massenspektrometrie
Ms Methansulfonyl
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMP N-Methylpyrrolidon
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
SFC supercritical fluid chromatography (überkritische Flüssigkeitschromatographie)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran LC-MS Methoden:
Methode 1 : Instrument: Waters Acquity LCT; Säule: Phenomenex Kinetex C18, 50 mm x 2.1 mm, 2,6μ; Eluent A: Wasser/0,05% AS, Eluent B: ACN/0,05% AS; Gradient: 0,0 min 98% A -» 0,2 min: 98% A ^ 1,7 min: 10% A ^ 1,9 min: 10% A -» 2 min: 98% A -» 2,5 min: 98% A; Fluss: 1,3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm.
Methode 2: Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Säule: Waters BEHC 18, 50 mm x 2,1 mm, 1,7μ; Eluent A: Wasser/0,05% AS, Eluent B: ACN/0,05% AS; Gradient: 0,0 min 98% A -» 0,2 min: 98% A ^ 1,7 min: 10% A ^ 1,9 min: 10% A -» 2 min: 98% A -» 2,5 min: 98% A; Fluss: 1,3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm.
Methode 3: UPLC-SQD-HCOOH; Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1mm; Eluent A: Wasser + 0,1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; Fluss 0,8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Analytische HPLC Methoden:
Methode A: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996; Säule: Chiralpak ID-3 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan/IPA 50:50 (v/v) +0,1% DEA; Fluss: 1,0 ml/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm. Methode B: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IA 5μιη 100x4.6 mm; Eluent: C02 / Methanol 8:2; Fluss: 4.0 ml/min; Druck (outlet): 100 bar;
Säulentemperatur: 37,5°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode C: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IA 5μιη 100x4.6 mm; Eluent: C02 / Methanol 7:3; Fluss: 4.0 ml/min; Druck (outlet): 100 bar;
Säulentemperatur: 37,5°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode D: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak ID 5μιη 100x4.6 mm; Eluent: C02 / Ethanol 6:4; Fluss: 4.0 ml/min; Druck (outlet): 100 bar;
Säulentemperatur: 37,5°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode E: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak Κ>3μπι 100x4.6 mm; Eluent: Ethanol/Methanol/Diethylamin 50:50:0.1 (v/v/v); Fluss: 1,0 ml/min;
Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm. Methode F: System: Agilent SFC 1200; Säule: Chiralpak AZ-H 5μ 250x4.6 mm; Eluent: C02 / Isopropanol 70:30 (v/v); Fluss: 3 ml/min; Detektion: DAD 210 nm
Methode G: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak ΙΑ-3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan/2-Propanol/Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 1,0 ml/min;
Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode H: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak ΙΟ-3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan/2-Propanol/Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 1.0 ml/min;
Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm.
Methode J: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak ID 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: C02 / Ethanol 65:35 + 0.2% Vol. Diethylamin; Fluss: 4.0 ml/min; Druck (outlet): 100 bar; Säulentemperatur: 37.5°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode K: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: C02 / 2-Propanol 60:30 + 0.2% Vol. Diethylamin; Fluss: 4.0 ml/min; Druck (outlet): 100 bar; Säulentemperatur: 37.5°C; Detektion: DAD 254 nm.
Präparative HPLC Methoden:
Methode I: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump G1361A, DLA G2258A, MWD G1365D, Prep FC G1364B; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm; Eluent: Hexan/IPA 50:50 (v/v) +0,1% DEA; Fluss: 30 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 254 nm. Methode II: System: Sepiatec: Prep SFC 100; Säule: Chiralpak IA 5μιη 250x20 mm; Eluent: C02 / Methanol 8:2; Fluss: 80 ml/min; Druck (outlet): 150 bar; Temperatur: 40°C; Detektion: UV 254 nm.
Methode III: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol 70:30 (v/v) +0,1% DEA; Fluss: 40 ml/min;
Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm. Methode IV: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak IC 5μιη 250x30 mm; Eluent: Ethanol / Methanol/ Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 30 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm.
Methode V: System: Sepiatec: Prep SFC 100, Prep FC; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x30 mm; Eluent: C02 / Ethanol 6/4; Fluss: 80 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: UV 254 nm. Methode VI: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak IA 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol/ Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 254 nm. Methode VII: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol / Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm.
Methode VIII: System: Sepiatec: Prep SFC 100; Säule: Chiralpak IC 5μιη 250x20 mm; Eluent: C02 / 2-Propanol / Diethylamin 60:40:0.4 (v/v/v); Fluss: 80 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: UV 254 nm.
Herstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel 1A
1 -(3 ,4-Dimethoxyphenyl)propan- -ol
147 mg (3.86 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden bei 0°C in 30 ml THF vorgelegt und 1.00 g (5.15 mmol) l-(3,4-Dimethoxyphenyl)propan-2-on, gelöst in 10 ml THF, zugetropft. Man ließ 2 h bei 0°C nachrühren und gab dann vorsichtig nacheinander 0.1 ml Wasser, 0.1 ml 2M Natronlauge und weitere 0.3 ml Wasser zu. Nach weiteren 30 min Rühren bei RT filtrierte man über
Kieselgel/Natriumsulfat ab, wusch mit Ethylacetat nach und engte das Filtrat am
Rotationsverdampfer ein. Man erhielt 950 mg Produkt (82% d. Th.), das direkt weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.82 min; m/z = 197 (M+H)+; 179 (M-H20+H)+
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i/6): δ = 0.98 (d, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.79 (d, 1H). Beispiel 2A
l-(4-Bromphenyl)-3,4-dihydro-6, -dimethoxy-3-methyl-lH-2-benzopyran
960 mg (4.89 mmol) l-(3,4-Dimethoxyphenyl)propan-2-ol (Beispiel 1A) und 950 mg (5.14 mmol) 4- Brombenzaldehyd (CAS [1122-91-4]) wurden bei RT in 4 ml Dioxan vorgelegt und 7.70 ml Zinkchloridlösung (0.7 M in THF, CAS [7646-85-7]) und 2.45 ml Salzsäure (4 M in Dioxan, CAS [7647-01-0]) zugegeben. Dann wurde die Mischung 3 h unter Rückfluss erhitzt und weitere 14 h bei RT nachgerührt. Die Mischung wurde auf Wasser gegeben, mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und ges.
Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 3.0 g Rohprodukt als hellbraunes Öl, das ohne Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.44 min; m/z = 363; 365 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
Analog Beispiel 2A wurden folgende Verbindungen aus Beispiel 1A und 3 -Brombenzaldehyd bzw. 3 -Brom-4-fluorbenzaldehyd hergestellt:
Beispiel 5A
l-[2-(4-Brombenzoyl)-4,5-dimetho
3.00 g (8.26 mmol) l-(4-Bromphenyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-lH-2-benzopyran
(Beispiel 2A) wurden zusammen mit 3 g Kieselgel bei 0°C in 30 ml Aceton vorgelegt. Dann wurde eine Lösung von 3.01 g (30.1 mmol) Chrom(VI)oxid (CAS [1333-82-0]) in 10 ml konz.
Schwefelsäure und 20 ml Wasser langsam zugetropft und 1 h bei RT nachgerührt. Die dann rotbraune Mischung wurde auf Waser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand (3 g) wurde flashchromatographisch gereinigt (SiC , Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 1.03 g (33% d. Th., 2 Stufen) des Produkts als gelben Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.26 min; m/z = 377; 379 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
Analog Beispiel 5A wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden 3,4-Dihydro-lH-2- benzopyranen hergestellt:
Nr Struktur Name Analytische Daten
1 - [2-(3 -Brombenzoyl)-
H3C LCMS (Methode 3): Rt = 1.21 min;
6A 4,5- m/z = 377; 379 (M+H, Br- dimethoxyphenyl]propa
Isotopenmuster^ η-2-οη
Beispiel 8A
2-Methyl-3-(4-nitrophenyl)acryls
100 g (662 mmol) 4-Nitrobenzaldehyd, 114 g (1.19 mol) Natriumpropionat (CAS [137-40-6]) und 86.1 g (662 mmol) Propionsäureanhydrid (CAS [123-62-6]) wurden zusammen 3 h bei 150°C gerührt. Die Mischung wurde warm mit Wasser verdünnt, abgekühlt und der gebildete Niederschlag ab filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Vakuumtrockenschrank, 40°C). Man erhielt 140 g Rohprodukt als blaßgelben Feststoff, der ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.99 min; m/z [ES ]= 206 (M-H)"
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 2.01 (s, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 12.8 (s, br, 1H).
Beispiel 9A (±)-3 -(4-Aminophenyl)-2-methylpropansäure
41.0 g (198 mmol) 2-Methyl-3-(4-nitrophenyl)acrylsäure (Beispiel 8A) wurden in 380 ml
Ethylacetat gelöst, mit 4.21 g Palladium (10% auf Aktivkohle) versetzt und 3.5 h bei Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Man erhielt 32.0 g (90%) der gewünschten Verbindung als gelbes kristallisierendes Öl.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.48 min; m/z = 180 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, CDC13): δ = 0. 95 (d, 3H), 2.36 (dd, 1H), 2.42 - 2.45 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H), 6.43 (d, 2H), 6.78 (d, 2H).
Beispiel 10A
(±)-6-Amino-2-methylindan- 1 -on
38 g (11.1 mmol) (±)-3-(4-Aminophenyl)-2-methylpropansäure (erhalten wie in Beispiel 9A
beschrieben) wurden mit 310 g Polyphosphorsäure versetzt und die Mischung 7 h bei 150°C mit einem Druckluftrührers gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung vorsichtig portionsweise mit Wasser verdünnt und anschließend unter Eiskühlung mit 32 %iger Natronlauge alkalisiert (pH = 10). Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und das
Rohprodukt (26 g) direkt weiter umgesetzt.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.69 min; m/z = 162; 203 (M+H; M+ACN+H)+
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i 6): δ = 1.11 (d, 3H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 5.25 (s, br, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H).
Beispiel IIA
(±)-iert-Butyl-(2-methyl-3-oxo-2,3-dih dro-lH-inden-5-yl)carbamat
15.0 g (93.0 mmol) (±)-6-Amino-2-methylindan-l-on (Beispiel 10A) wurden in 450 ml
Dichlormethan gelöst, 10 min im Eisbad gerührt, dann 21.3 g (97.7 mmol) Di-tert-butyldicarbonat zugegeben und weitere 16 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde auf Wasser gegeben, mit
Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde
chromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat 0-30%). Man erhielt 13.3 g (50% d. Th.) als gelben Schaum.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.21 min; m/z = 262; 303 (M+H)+; (M+ACN+H)+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-rfe): δ = 1.14 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.58 (dd, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 9.51 (s. 1H).
Beispiel 12A teri-Butyl-[3-(4-chlorphenyl)-2-meth l-lH-inden-5-yl]carbamat
124 ml 4-Chlorphenylmagnesiumbromid (IM in Diethylether, 124 mmol) wurde unter Argon in 140 ml THF vorgelegt und bei RT 13.0 g (49.7 mmol) (±)-tert-Butyl-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH- inden-5-yl)carbamat (Beispiel HA), gelöst in 60 ml THF, zugetropft. Es wurde 30 min bei RT nachgerührt, dann die Mischung auf ges. Ammoniumchloridlösung gegeben, 3x mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Der Rückstand wurde in 950 ml Dichlormethan aufgenommen, 142 mg (750 μιηοΐ) 4- Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, 3x mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt (graues Harz) wurde ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.64 min; m/z = 256 (M+H)+
Beispiel 13A
2,2-Dimethyl-5-[4-(triflu
25.4 g (134 mmol) 4-(Trifluormethoxy)benzaldehyd (CAS [659-28-9]), 19.3 g (134 mmol)
Meldramsäure (2,2-Dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion, CAS [2033-24-1]) und 1.93 g (13.4 mmol) Piperidiniumacetat (CAS [4540-33-4]) wurden in 500 ml Ethanol gelöst und 30 min bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels eines Eisbads auf 0°C gekühlt und weitere 10 min gerührt. 12.6 g (200 mmol) Natriumcyanoborhydrid wurden portionsweise eingetragen, dann ließ man auf RT kommen und weitere 1.5 h rühren. Dann wurden vorsichtig 250 ml 2M Salzsäure zugegeben und man ließ weiterrühren, bis die Gasentwicklung vollständig beendet war (ca. 30 min). Das Ethanol wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in 2M Salzsäure aufgenommen und mit Dichlormethan mehrfach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 32.7 g (41% d. Th.) Rohprodukt als weißen Feststoff, der ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.33 min; m/z = 319 (M+H)+
Beispiel 14A
2,2,5-Trimethyl-5-[4-
32.7 g (103 mmol) 2,2-Dimethyl-5-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-l,3-dioxan-4,6-dion (Beispiel 13 A) und 21.3 g (154 mmol) Kaliumcarbonat wurden bei RT in 400 ml DMF vorgelegt und langsam 72.9 g (514 mmol, 32.0 ml) Iodmethan zugetropft. Die Mischung wurde 1.5 h kräftig bei RT gerührt und dann auf Wasser gegeben. Es wurde 3x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen
Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt (32.5 g farbloses Öl) mittels
Flashchromatographie (S1O2, Hexan/Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 20.0 g (55% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses Öl.
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i/6): δ = 0.99 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.31 (s, 2H).
Beispiel 15A
2-Methyl-3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl]propansäure
19.0 g (57.2 mmol) 2,2,5-Trimethyl-5-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-l,3-dioxan-4,6-dion (Beispiel 14A) wurden in 90 ml Dioxan und 35 ml konz. wässrige Salzsäure aufgenommen und 2 h bei 125 °C unter Rückfluss erhitzt. Man ließ die Mischung abkühlen und entfernte die Lösemittel am
Rotationsverdampfer. Der Rückstand (19.5 g farbloses Harz) wurde 1 h auf 200°C erhitzt. Das erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.21 min; m/z [ES-] = 247 (M-H)"
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i 6): δ = 1.12 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 4H).
Beispiel 16A
2-Methyl-6-(trifluormethoxy)indan- 1 -on
17.2 g (69.3 mmol) rohe 2-Methyl-3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]propansäure (Beispiel 15A) wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und bei RT 12.1 ml (16.6 g, 166 mmol) Thionylchlorid und 0.16 ml DMF zugetropft. Anschließend wurde ca. 30 min unter Rückfluss erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet war. Man ließ die Lösung abkühlen und entfernte die Lösemittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand (gelber Feststoff) wurde in 35 ml Dichlormethan aufgenommen und bei RT zu einer Suspension von 10.2 g (76.2 mmol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 200 ml Dichlormethan getropft. Die dunkelrote Lösung wurde 30 min gerührt, dann auf Wasser gegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde 3x mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser, ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden entfernt und der Rückstand (10.0 g) flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Dioxan). Man erhielt 5.84 g (14% d. Th.) des Produkts als gelbes Öl.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.27 min; m/z = 231 ;272 (M+H)+ / (M+ACN+H)+
Beispiel 17A 3-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-5-(trifluormethox -lH-inden
38.1 ml 4-Chlorphenylmagnesiumbromid (IM in Diethylether, 38.1 mmol) wurde unter Argon in 80 ml THF vorgelegt und bei RT 5.84 g (25.4 mmol) 2-Methyl-6-trifluormethoxy-indan-l-on (Beispiel 16A), gelöst in 20 ml THF, zugetropft. Es wurde 1 h bei RT nachgerührt, dann die Mischung auf ges. Ammoniumchloridlösung gegeben, 3x mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Der Rückstand wurde in 375 ml Dichlormethan aufgenommen, 55 mg 4-Toluolsulfonsäure- monohydrat zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, 3x mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 2.42 g (21% d. Th.) des Produkts als farbloses Harz.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.76 min; m/z = 325 (M+H)+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-i 6): δ = 2.09 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 6.93 (s, br, 1H), 7.07 - 7.12 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.54 (d, 2H). Beispiel 18A tert-Butyl-[3-(4-chlorbenzoyl)-4- 2-oxopropyl)phenyl]carbamat
22.0 g (61.8 mmol) tert-Butyl-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-lH-inden-5-yl]carbamat (Beispiel 12A) wurden in 120 ml Hexan und 120 ml Acetonitril vorgelegt und 280 mg (1.24 mmol)
Ruthenium(III)chlorid-Hydrat (CAS [14898-67-0]) zugegeben. Es wurde 10 min bei 0°C gerührt und dann 26.4 g (124 mmol) Natriumperiodat portionsweise eingetragen. Die braune Suspension wurde 90 min nachgerührt. Die Mischung wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethylacetat
nachgewaschen und das Filtrat mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde
flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat 0-20-50%). Man erhielt 5.30 g (20% d. Th.) des Produkts als gelben Schaum.
LCMS (Methode 2) : Rt = 1.39 min; m/z = 388 (M+H)+
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i 6): δ = 1.39 (s, 9H), 2.01 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 9.42 (s, 1H).
Analog Beispiel 18A wurde folgende Verbindung aus dem entsprechenden 2-Methyl-lH-inden hergestellt:
Beispiel 20A
l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethox -4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin
730 mg (1.94 mmol) l-[2-(4-Brombenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-on (Beispiel 5A) wurden mit 513 mg (10.3 mmol) Hydrazinhydrat in 7 ml Ethanol 1 h bei 100°C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt (ca. 5 min einleiten). Die Reaktionslösung wurde auf Wasser gegeben, mit IM Natronlauge alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand (l g gelber Feststoff) wurde flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Dichlormethan/Methanol 0-3%). Man erhielt 390 mg (50% d. Th.) des Produkts als gelben Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.20 min; m/z = 373;375 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i 6): δ = 2.02 (s, 3H), 2.71 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.61 (d, 2H).
Analog Beispiel 20A wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden Diketonen hergestellt:
= Beispiel 25A
(±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8- -benzodiazepin
1.99 g (5.33 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin (erhalten wie beschrieben in Beispiel 20A) wurden bei RT in 200 ml Methanol vorgelegt, 3.0 ml 2M Salzsäure zugegeben und 1.68 g (26.6 mmol) Natriumcyanoborhydrid eingetragen. Man ließ 1 h bei RT rühren, dann wurde die Mischung mit 2M Natronlauge alkalisch gestellt (pH ca. 8). Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 1.56 g (78% d. Th.) des Produkts als gelbes kristallisierendes Harz.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.96 min; m/z = 375;377 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-i 6): δ = 1.09 (d, 3H), 2.58 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.51
(s, 3H), 3.77 - 3.82 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.47 (d, 2H).
Analog Beispiel 25A wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden 5H-2,3- Benzodiazepinen hergestellt:
= (s, = br, Beispiel 30A
(±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
1.56 g (4.16 mmol) (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin (Beispiel 25A) wurden bei RT in 50 ml THF gelöst, 1.68 g (8.31 mmol) 4- Nitrophenylchloroformat (CAS [7693-46-1]) zugetropft und 1 h bei RT gerührt. Die klare gelbe Lösung wurde dabei langsam trüb. Es wurden 20.8 ml (41.6 mmol) 2M Lösung von Methylamin in THF zugetropft und die Mischung 5 h bei 60°C gerührt. Man ließ langsam auf RT kommen, engte am Rotationsverdampfer ein, verteilte die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat und trennte die Phasen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Falls die Umsetzung des intermediär gebildeten 4- Nitrophenylcarbamats mit Methylamin nicht vollständig war (UPLC/MS-Kontrolle), kann die
Umsetzung mit Methylamin mit dem erhaltenen Rohprodukt/Zwischenproduktgemisch erneut analog durchgeführt werden, um vollständigen Umsatz zu erhalten. Das Rohprodukt wurde
flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 1.90 g (100% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelben Schaum.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.33 min; m/z = 432;434 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-i/6): δ = 0.92 (d, 3H), 2.64 (d, 3H), 2.67 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.03 - 5.11 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.60 (q, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.56 (s, 4H).
Enantiomerentrennung
19.9 g der nach dem unter 30A beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindung wurden mittels chiraler präparativer HPLC unter folgenden Bedingungen in die Enantiomere getrennt:
System: SFC Prep 400; Säule: Chiralpak AZ-H 5μιη 250x50 mm; Eluent: C02 / Isopropanol 75:25 (v/v); Fluss: 300 ml/min; Temperatur: 38°C; Druck 80 bar; Lösung: 5 g / 100 ml Methanol / Acetonitril 50:50 (v/v); Detektion: UV 220 nm. Beispiel 30.1A:
(4R)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
9.29 g, hellgelber Feststoff, HPLC (Methode F): RT = 3.29 min, Reinheit > 99%
Drehwert: [a]D 20 = -89.3° (c = 1.00; Methanol)
Beispiel 30.2A:
(4S)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
9.9 g, hellgelber Feststoff, HPLC (Methode F): RT = 4.55 min, Reinheit 96%
Drehwert: [a]D 20 = +81.3° (c = 1.00; Methanol)
Analog Beispiel 30A wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden 4,5-Dihydro-3H-2,3- benzodiazepinen hergestellt:
Nr Struktur Name Analytische Daten
'H-NMR (400MHZ, DMSO-i 6): δ = 0.89 (d, 3H), 1.37 (s, 9H), 2.60 - 2.66
CH3 (±)-teri-Butyl-[l-(4-
/— - o (m, 1H), 2.63 (d, 3H), 2.90 (dd, 1H), chlorphenyl)-4-methyl- 4.97 - 5.05 (m, 1H), 6.61 (q, 1H), 3 -(methylcarbamoyl)-
33A o 7.14 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.43 - 4,5-dihydro-3H-2,3- 7.47 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (d,
CH, / benzo diazepin- 8 - 2H), 9.30 (s, br, 1H).
yfjcarbamat
LCMS (Methode 2): Rt = 1.45 min; m/z = 443 (M+H)+
'H-NMR (300MHZ, CDC13): δ = 0.91
CH3 (±)-l-(4-Chlorphenyl)- (d, 3H), 2.90 (d, 3H), 2.96 (dd, 1H),
/— < o N,4-dimethyl-8- 3.14 (dd, 1H), 5.46 -5.55 (m, 1H),
I I i (trifluormethoxy)-4,5- 6.47 - 6.52 (m, 1H), 6.94 (s, br, 1H),
34A
dihydro-3H-2,3- 7.17 - 7.29 (m, 2H), 7.39 (s, 4H). benzodiazepin-3 - LCMS (Methode 2): Rt = 1.53 min; carboxamid m/z = 412;414 (Cl-Isotopenmuster,
M+H)+
Beispiel 35A
(±)-8-Amino-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
4.50 g (10.2 mmol) (±)-ieri-Butyl-[l-(4-chlorphenyl)-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-8-yl]carbamat (Beispiel 33A) wurden in 100 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C mit 15 ml (20.3 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und dann bei RT 4 h weiter gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig auf 20 %ige Kaliumcarbonatlösung gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 3.40 g (97% d. Th.) des gewünschten Produkts als bräunlichen Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.12 min; m/z = 343 (M+H)+
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i/6): δ = 0.88 (d, 3H), 2.52 (dd, 1 H), 2.63 (d, 3H), 2.80 (dd, 1 H), 4.89 - 5.05 (m, 1 H), 5.01 (s, br, 2H), 6. 19 (d, 1 H), 6.52 - 6.59 (m, 2H), 6.96 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.61 (d, 2H).
Beispiel 36A
(±)-l -(4-Chlorphenyl)-8-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l -yl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid
Unter Argon wurden 1.0 g (2.9 mmol) (±)-8-Amino-l -(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 35A) in 40 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und auf 0°C abgekühlt. Innerhalb von 25 min wurde eine Lösung von 240 mg (3.50 mmol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser zudosiert und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 1.65 g (7.29 mmol) Zinn(II)chlorid in 8 ml konzentrierter Salzsäure binnen 30 min langsam zugetropft. Das Eisbad wurde entfernt und 45 min bei RT nachgerührt. Dann wurden 60 μΐ (5.8 mmol) 2,4-Pentandion zugegeben und 30 min nachgerührt. Zuletzt wurden 20 ml Acetonitril zugegeben und 1 h bei RT nachgerührt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegeben und mit
Natronlauge auf pH 10 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 1.16g (88% d. Th.) des gewünschten Produkts, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.38 min; m/z = 422 (M+H)+
'H-NMR (300MHZ, DMSO-< ): δ = 0.91 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.1 7 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 2.83 (dd, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 5. 10 - 5. 1 8 (m, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 6.71 (q, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.45 (d, 2H), 7.43 - 7.53 (m, 2H), 7.64 (d, 2H). Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiel 1 [lS-(lR*,4S*)]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-2-azabicyclo[2 .1]he
dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
100 mg (0.231 mmol) (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 30A), 28 mg (0.254 mmol) (±)-2-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3- on (CAS [24647-29-8]), 98 mg (0.46 mmol) Kaliumphosphat und 88 mg (0.46 mmol)
Kupfer(I)iodid wurden unter Argon in 4 ml entgastem Dioxan vorgelegt. Anschließend wurden unter Argon 82 mg (0.93 mmol) N,N-Dimethylethylendiamin zugegeben, erneut entgast und die Mischung für 3 Stunden bei 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Ethylacetat und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet. Das
Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP- HPLC gereinigt. Man erhielt 56 mg (52% d. Th.) des gewünschten Produkts
(Stereoisomerengemisch) als Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.0 min; m/z = 463 (M+H)+ 'H-NMR (500MHZ, DMSO-d6): δ = 1.01 (dd, 3H), 1.54- 1.61 (m, 2H), 1.69 - 1.77 (m, 1 H), 1.92 - 2.04 (m, 3H), 2.57- 2.65 (m, 1H), 2.67 (dd, 3H), 2.84 (br. s., 1H), 2.90 (dd, 1H),3.59 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.67 (d, 1H), 4.98 - 5.07 (m, 1 H), 6.44 - 6.51 (m, 1H), 6.53 (s, 1 H), 7.01 (s, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.64 - 7.68 (m, 2H). Analog Beispiel 1 wurde aus Beispiel 30.2A und dem entsprechend kommerziell erhältlichen Amid (CAS[134003-03-5]) folgende Beispielverbindung hergestellt.
{1S-[1R*,2(S*),4S*]}- 7,8-Dimethoxy-N,4- dimethyl- 1-[4-(-3 -oxo-2- LCMS (Methode 2): Rt = 1.11 min; azabicyclo[2.2.1]hept-2- m/z = 463 (M+H)+ yl)phenyl]-4,5-dihydro- [a]D 20 = 205.5° (c = 1.00; Methanol) 3H-2,3 -benzodiazepin-3 -
carboxamid
Beispiel 3.1
(45)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
1.00 g (2.31 mmol) (4S)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid (Beispiel 30.2A) wurden unter Argon in 35 ml entgastem Toluol vorgelegt. Es wurden 2.41 g (9.25 mmol) l,l-Dioxo-l-thia-6-azaspiro[3.3]heptan-trifluoracetat (freie Base CAS[1352546-75-8], 445 mg (4.62 mmol) Natrium-tert-butanolat und 91 mg (0.12 mmol) Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triisopropyl- 1 , 1 -biphenyl)[2-(2-amino- 1,1- biphenyl)]palladium(II) (CAS [1310584-14-5]) zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt und dann ca. 7 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf ges. Natnumhydrogencarbonatlösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand (1.6 g oranger Schaum) flashchromatographisch gereinigt (SiC , Dichlormethan/Methanol 0-3-5%). Man erhielt 570 mg (49% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.03 min; m/z = 499 (M+H)+
'H-NMR (300MHZ, DMSO-d6): δ = 1.02 (d, 3H), 2.33 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.50 (m, 1 H), 2.59 (d, 3H), 2.81 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.04 - 4, 14 (m, 4H), 4.33 - 4.40 (m, 2H), 4.81 - 4.92 (m, 1H), 6.26 (q, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.53 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.56 (d, 2H). Spezifische optische Drehung: [a]D 20 = 355° (c = 1.00; Methanol)
Beispiel 3.2
(4R)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
Analog der Herstellung von Beispiel 3.1 wurde durch Verwendung von (4R)-l-(4-Bromphenyl)-7,8- dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 30.1A) Beispiel 3.2 als Feststoff hergestellt.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.04 min; m/z = 499 (M+H)+ Spezifische optische Drehung: [a]D = -326.7° (c = 1.00; Methanol) Analog Beispiel 3.1 wurde aus Beispiel 30A und den folgenden entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen,
gegebenenfalls gefolgt durch eine Enantiomerentrennung mit der jeweils angegebenen präparativen HPLC-Methode, folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Analog Beispiel 3.1 wurden aus Beispiel 31A bzw. Beispiel 32A und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Beispiel 17
(±)-8-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)-l-[4-(l^
N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
Die Verbindung wurde analog Beispiel 3.1 aus Beispiel 36A mit 77% Ausbeute erhalten.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.15 min; m/z = 533 (M+H)+
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i 6): δ = 1.07 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.34 - 2.43 (m, 2H), 2.48 - 2.57 (m, 1H), 2.62 (d, 3H), 2.99 (dd, 1H), 4.04 - 4.17 (m, 4H), 4.39 (dd, 2H), 4.87 - 4.99 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.40 (q, 1H), 6.58 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.62 (d, 2H).
Enantiomerentrennung:
270 mg (±)-8-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)-l-[4-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid wurden mittels präparativer HPLC mit folgender Methode getrennt: System: Sepiatec: Prep SFC100; Säule:
Chiralpak IA 5μιη 250x20 mm; Eluent: C02 / Methanol 7/3; Fluss: 80 mL/min; Druck (outlet): 150 bar; Temperatur: 40°C; Detektion: UV 254 nm.
Beispiel 17.1:
(4R)-8-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l -yl)-l -[4-(l , 1 -dioxido-1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]- N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
56 mg, HPLC (Methode C): Rt = 1.95 min, Reinheit 99% Beispiel 17.2:
(4S)-8-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)-l-[4-(l,l-dioxido-l hia-6-azaspiro[3.3]hept-6
N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
69 mg, HPLC (Methode C): Rt = 2.62 min, Reinheit 95.1%
Analog Beispiel 17 wurden aus Beispiel 34A und dem entsprechenden kommerziell erhältlichen Amin (CAS-No. 1499162-59-2), gegebenenfalls gefolgt durch eine Enantiomerentrennung mit der unten angegebenen präparativen HPLC-Methode, folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Beispiel 19
[1S-(1R*,4R*)]-1 -[4-(2,5-Diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-4,5-dihydro-N,4- dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin- -carboxamid
509 mg (926 μιηοΐ) tert-Butyl-[lS-(lR*,4R*)]-5-{4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat wurden analog Beispiel 3.1 aus Beispiel 30A unter Verwendung des kommerziell erhältlichen teri-Butyl- (lS,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat (CAS[113451-59-5]) hergestellt. Analytische Daten zu tert-Butyl-[lS-(lR*,4R*)]-5-{4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat:
'H-NMR (300MHZ, CDC13): δ = 1.16 (m, 3H), 1.41/1.46 (s, 9H), 2.00 (m, 2H), 2.69 (dd, 1H), 2.84 (d, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.16-3.66 (m, 4H), 3.72/3.74 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.47 (s, 1H), 4.53/4.67 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.52 (m, 2H).
LCMS (Methode 3): Rt = 1.26 min; m/z = 550 (M+H)+
Diese wurden in 15 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C mit 713 μΐ (9.26 mmol)
Trifluoressigsäure versetzt und dann bei RT 20 h weiter gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig auf 2 M wässrige Natronlauge gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 346 mg (82% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelblichen Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.66 min; m/z = 450 (M+H)+
'H-NMR (300MHZ, CDCI3): δ = 1.16 (d, 3H), 1.90 (dbr, 1H), 1.98 (dbr, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.84 (d, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.68 (dbr, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.39 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 6.55 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.50 (m, 2H).
Analog Beispiel 19 wurde aus Beispiel 32A durch Kupplungsreaktion teri-Butyl-[lS-(lR*,4R*)]-5-
{5-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-l-yl]-2- fluorphenyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat hergestellt. Analytische Daten:
'H-NMR (300MHZ, CDC13): δ = 1.00 (m, 3H), 1.45 (m, 9H), 1.94 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H), 2.87 (d,
3H), 3.07 (dd, 1H), 3.17-3.78 (m, 7H), 3.93 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.42 (m, 1H),
6.43 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.99 (m, 1H).
LCMS (Methode 3): Rt = 1.39 min; m/z = 568 (M+H)+
Anschließende Entschützung lieferte folgende Beispielverbindung.
Allgemeine Vorschrift für Suzuki-Kupplung zur Herstellung der Beispiele 21-27:
2.61 mmol (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid (Beispiel 30A) wurden in 18 ml 1,4-Dioxan gelöst und 6.61 mmol der entsprechenden Boronsäure, 2.90 ml 1.5 M wässrige Kaliumcarbonatlösung und 0.44 mmol Dichlor[l,l '- bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) (Komplex mit CH2CI2, CAS [95464-05-4]) zugegeben. Die Mischung wurde 15 min bei 130°C in der Mikrowelle bestrahlt und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer RP-HPLC gereinigt.
Beispiel 28
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-2,8-dra^
2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid
100 mg (0.231 mmol) (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid (Beispiel 30A), 31 mg (0.324 mmol) Natrium-feri-butanolat und 39 mg (0.254 mmol) 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-3-on (CAS[561314-57-6] wurden unter Argon in 4 ml Toluol vorgelegt und die Mischung mittels Durchleiten von Argon entgast. Dann wurden 9.1 mg (0.012 mmol) Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2,4,6 riisopropyl-l,l-biphenyl)[2-(2-amino-l,l- biphenyl)]palladium(II) (CAS [1310584-14-5]) zugegeben und die Reaktionsmischung erneut entgast, mit Argon gesättigt und dann ca. 16 Stunden bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf ges. Natnumhydrogencarbonatlösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabscheidenden Filter filtriert und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 16 mg (14% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 0.74 min; m/z = 506 (M+H)+
'H-NMR (400MHZ, CDC13): δ = 1.03 (d, 3H), 1.73 (t, 6H), 2.59 (s, 2H), 2.80-3.0 (m, 4H), 2.91 (d, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 1H), 6.41-6.49 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.68 (d, 2H). Analog Beispiel 28 wurde aus Beispiel 30A bzw. 30.2A und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen:
folgende Beispielverbindungen hergestellt: Beispiel 37
(±)-l-[4-(2-Azaspiro[3.3]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-din^
benzodiazepin-3 -carboxamid
100 mg (231 μιηοΐ) (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid (Beispiel 30A), 6.4 mg (7 μιηοΐ) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (CAS [51364-51-3]) und 9.2 mg (23 μιηοΐ) 2'-(Dicyclohexylphosphino)-N,N-dimethylbiphenyl-2- amin (DavePhos, CAS [213697-53-1]) wurden unter Argon in 2.5 ml entgastem THF in einem Mikrowellenglas vorgelegt und die Mischung durch Einleiten von Argon sorgfältig entgast. Dann wurden unter Argongegenstrom 31 mg (0.32 mmol) Natrium-tert. -butanolat und danach 124 mg (0.925 mmol) 2-Azaspiro[3.3]heptanhydrochlorid (1 :1) (CAS[1420271-08-4]) zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt, das Gefäß verschlossen und dann 30 Minuten bei 85°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die Phasen getrennt. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 2.1 mg (2% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.35 min; m/z = 449.8 (M+H)+
'H-NMR (300MHZ, CDC13): δ = 1.17 (d, 3H), 1.48-1.98 (m, 2H), 2.25 (t, 4H), 2.71 (dd, 1H), 2.87 (d, 3H), 2.92 (m, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.93 (s, 4H), 3.96 (s, 3H), 5.18-5.31 (m, 1H), 5.92-6.00 (m, 1H), 6.43 (d, 2H), 6.65 (s, 1 H), 6.78 (s, 1H), 7.49 (d, 2H). Beispiel 38
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyM
3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid
200 mg (463 μιηοΐ) (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid (Beispiel 30A), 87.3 mg (278 μιηοΐ) Ethandisäure-2-methyl-2,6- diazaspiro[3.3]heptan (1 :2) und 62 mg (0.648 mmol) Natrium-teri-butanolat wurden in 10 ml Toluol unter Argon vorgelegt. Die Mischung wurde durch Einleiten von Argon sorgfältig von Sauerstoff befreit und dann 1 mg (2 μιηοΐ) 2-[Di-(3S,5S,7S)-adamantan-l-ylphosphino]-N,N-dimethylanilin (CAS[1219080-77-9]) und 0.3 mg (1 μιηοΐ) Palladium(n-cinnamyl) chloride dimer (CAS [12131- 44-1]) zugegeben. Nach erneutem Entgasen wurde das Gemisch 4 h auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verteilt und die Phasen getrennt. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 6 mg (2% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.57 min; m/z = 464 (M+H)+
'H-NMR (300MHZ, CDC13): δ = 1.16 (d, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.71 (dd, 1H), 2.87 (d, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.43 (s, br, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.03 (s, 4H), 5.19-5.33 (m, 1H), 5.97-6.05 (m, 1H), 6.44 (d, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.48 (d, 2H). Analog Beispiel 38 wurde aus Beispiel 30A und dem entsprechend kommerziell erhältlichen Amin folgende Beispielverbindung hergestellt:
Beispiel 40
[lS-(lR*,4R*)]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
304 mg (675 μιηοΐ) [lS-(lR*,4R*)]-l-[4-(2,5-Diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy- 4,5-dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 19) wurden in 10 ml DMF gelöst und unter Eisbadkühlung vorsichtig mit 24 mg (743 μιηοΐ) Natriumhydrid (60 %ig in Mineralöl) versetzt. Nach 15 min Rühren im Eisbad wurden 51 μΐ (810 μιηοΐ) Iodmethan hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben. Es wurde 3x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt 143 mg (46% d. Th.) des gewünschten Produkts als Epimerengemisch.
'H-NMR (400MHZ, CDC13): δ = 1.19/1.20 (d, 3H), 1.94 (dbr, 1H), 2.06 (dbr, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.89 (m, 3H), 2.87 (d, 3H), 3.00 (dd, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.57 (sbr, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.32 (sbr, 1H), 5.93 (m, 1H), 6.57 (d, 2H), 6.69/6.68 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.52 (d, 2H).
LCMS (Methode 3): Rt = 0.68 min; m/z = 464 (M+H)+
Epimerentrennung:
136 mg [lS-(lR*,4R*)]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid wurden mittels präparativer HPLC mit folgender Methode getrennt: System: Sepiatec: Prep SFC100; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm; Eluent: C02 / Ethanol 65/35 + 0.5% Vol. Diethylamin; Fluss: 80 mL/min; Druck (outlet): 100 bar; Temperatur: 40°C; Detektion: UV 254 nm.
Beispiel 40.1:
[lS-[lR*,2(S*),4R*]]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
44.5 mg, HPLC (Methode J): Rt = 3.20 min, Reinheit 97.4%
Beispiel 40.2:
[lS-[lR*,2(R*),4R*]]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
42.3 mg, HPLC (Methode J): Rt = 4.76 min, Reinheit 99% Analog Beispiel 40 wurden aus Beispiel 20 folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen 1. Assays
1.1 Protein-Protein Wechselwirkungsassay
Bindungsassay BRD4 / acetyliertes Peptid H4 ("PRO")
Zur Beurteilung der BRD4-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 (BDI) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4 (BDI) (Aminosäuren 67-152, wobei auch längere Konstrukte möglich sind, vorzugsweise Aminosäuren 44-168) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das - im Haus nach Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468:1119-1123 produzierte - rekombinante BRD4 Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75)
Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2.5-fach konzentrierten BRD4-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0.25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1.67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM
Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), so wie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 / Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die
Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4/Ac-H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC5o)Hi11)).
1.2 Zell-Assavs
Zellproliferationsassays
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.
Die MOLM- 13 -Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in
ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die MV4-11 -Zellen (ATCC, CRL 9591) wurden zu einer Konzentration von 5000 Zellen/Well in 1 ΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterp latten ausgesät. Die LOX-IMVI-Zellen (NCI-60) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Die KMS-12-PE-Zellen (DSMZ, ACC 606) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die LAPC-4-Zellen (ATCC, PTA- 1441 TM) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 2 mM L-Glutamin, 10% cFCS) auf 96well
Microtiterplatten ausgesät. Ein Tag später wurden die LAPC-4-Zellen mit 1 nM Methyltrienolone und verschiedene Substanzverdünungen behandelt.
Die MDA-MB-231 -Zellen (DSMZ, ACC 732) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM/Ham's F12 Medium, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 72 (MV4-11-, LOX-IMVI-Zellen), 96 (MOLM- 13-, B16F10-, MDA-MB-431 -Zellen), 120 (MOLP-8-, KMS-12-PE-Zellen) oder 168 (LAPC-4- Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die
Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die IC50-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.
Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten:
Tabelle 1
2. Ergebnisse:
2.1 Bindungsassay
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4 (BDI) Bindungsassay. Tabelle 2
IC50 (BRD4) IC50 (BRD4)
Beispiel Beispiel
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)
1 0,03 19 0,14
2 0,02 20 0,41
3 0,02 21 0,09
3.1 0,02 22 0,05
3.2 2,58 23 0,06
4 0,03 24 0,07
4.1 1,85 25 0,05
4.2 0,01 26 0,06
5 0,02 27 0,11 IC50 (BRD4) IC50 (BRD4)
Beispiel Beispiel
(μιηοΐ/ΐ) (μιηοΐ/ΐ)
5.1 0,02 28 ο,ι
5.2 1,36 29 0,05
6 0,03 30 0,07
6.1 1,23 31 ο,ι
6.2 0,02 32 0,11
8 0,14 33 0,09
8.1 0,06 34 0,07
8.2 2,05 35 4,11
9 0,25 36 0,04
9.1 0,2 37 0,17
9.2 >20,0 38 ο,ι
10 0,08 39 0,12
11 0,06 40 0,18
12 0,08 40.1 0,07
13 0,09 40.2 0,52
14 0,17 41 0,43
15 0,25 41.1 16,51
17 0,04 41.2 0,38
17.1 1,47
17.2 0,01
18 0,04
18.1 11,55
18.2 0,01
2.2 Zell-Assays
5 Die Tabellen 3A und 3B zeigen die Ergebnisse aus verschiedenen Zellproliferationsassays. Tabelle 3A
MOLM-13 MV4-11 B16F10 LOX IMVI MOLP-8 KMS-12-PE
Beispiel
IC50 (μιηοΐ/ΐ) IC50 (μιηοΐ/ΐ) IC50 (μιηοΐ/ΐ) IC50 (μιηοΐ/ΐ) IC50 (μιηοΐ/ΐ) IC50 (μιηοΐ/ΐ)
1 0,14 MOLM-13 MV4-11 B16F10 LOX IMVI MOLP-8 KMS-12-PE
Beispiel
IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ)
3 0,15
3.1 0,07 0,04 0,04 0,28 0,04 0,05
4 0,10
4.1 6,09
4.2 0,04 0,03 0,02 0,17 0,02 0,03
5 0,21
5.1 0,11
6 0,18
6.1 0,45
6.2 0,05
8 0,26 0,18 0,16
8.1 0,18 0,13 0,10
9 0,50 0,14 0,46
10 0,15 0,15 0,08
11 0,16 0,10 0,10
12 0,22 0,17 0,14
MOLM-13 MV4-11 B16F10 LOX IMVI MOLP-8 KMS-12-PE
Beispiel
IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ)
13 0,56
14 0,33 0,26 0,24
15 0,60 0,59 0,48
17.1 6,74 5,59 4,32
17.2 0,10 0,08 0,06
18 0,07 0,06 0,06
18.2 0,03 0,03 0,03
19 0,17 0,15 0,10
20 1,07 1,43 0,77
21 0,71
22 0,55
23 0,25
24 0,39
25 0,53
26 0,55
27 0,48 0,35 0,46
29 0,22 0,10 0,09
30 0,20 0,09
33 0,22 0,11
36 0,15 0,07 0,09
37 0,42 0,42 0,45
38 0,17 0,40 0,14
40 0,39 0,45 0,24
40.1 0,20 0,21 0,10
41 1,14 1,47 0,69 Tabelle 3B

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
A für einen monozyklischen Heteroarylring mit 5 oder 6 Ringatomen steht, oder
für einen Phenylring steht,
R für einen Spirocycloalkyl-, Heterospirocycloalkyl-, Bicycloalkyl-,
Heterobicycloalkyl-rest, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
n für 0, 1 oder 2 steht,
Rlb für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C6-Alkyl-,
Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen steht,
für einen Ci-C3-Alkyl- oder Trifluormethyl- oder einen C3- oder
C i-Cycloalkylrest steht,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-,
Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder C1-C6- Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, monocyclischem
Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-
Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, C1-C6- Alkylaminosulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder
Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein können mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere,
Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen monocyclischen Heteroarylring mit 6 Ringatomen steht, der
oder zwei Stickstoffatome enthalten kann,
oder
für einen Phenylring steht,
Rla für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl- , Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)- NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2- R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, für 0, 1 oder 2 steht,
für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C6-Alkyl-,
Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen steht,
für Methyl steht,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-,
Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder C1-C6- Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino- oder Amino-Ci-C6-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3- Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl, Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder
Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-,
Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht,
für Ci-Ce-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen
verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, C1-C6- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-
, Fluor-Ci-Ce-Alkyl-, Fluor-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, - C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci- C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen
Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-
Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder C1-C6- Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder
Amino-Ci-C3-Alkyl-, oder
für C3-C7-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, oder einem monocyclischen
Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylaminocarbonyl, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-
, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder
Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-
Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen
verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro,
Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Hydroxy- Ci-C i-Alkyl-, Ci-C4-Alkylamino-, Ci-C4-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci- C4-Alkyl-, Fluor-Ci-C4-Alkyl-,
Fluor-Ci-C i-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci- C4-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8,
-S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-
C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen
Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3- Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder C1-C6-
Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Amino-Ci-C3-Alkyl-,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-
Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylaminocarbonyl, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl- , Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder
Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R8 für Hydroxy, Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-
Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht,
R9 für Ci-C4-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen
verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Fluor- Ci-C4-Alkyl-,
Ci-C i-Alkoxy-, Fluor-Ci-C i-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2- Alkyl, Pyridinyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8,
für 0 oder 1 steht,
für Halogen, Hydroxy, Cyan, oder für einen Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Rest steht, für Methyl steht,
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-C4- Alkylcarbonylamino-, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl- oder C1-C4- Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Amino-Ci-C3-Alkyl-,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, C1-C3- Alkylaminosulfonyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
R8 für Hydroxy, Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-
Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, Phenyl, monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen oder monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6
Ringatomen steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in der für ein Sauerstoffatom steht,
für einen Phenylring steht,
für die Reste Bicyclo[2.2.1 ]heptyl-, Spiro[3.3]heptyl-,
Bicyclo[3.2.1]octyl-, Spiro[3.4]octyl-, Bicyclo[4.2.1]nonyl-, Spiro[3.5]nonyl-, Spiro[4.5]decyl- steht, die ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Fluor- Ci-C4-Alkyl-,
Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-Ci-C2- Alkyl, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8,
oder
für die Reste Perhydrofüro[3,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo[l ,2- ajpyrazinyl-, Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxinyl-, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro- 1 -benzofuranyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci- C4-Alkyl, Fluor- Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8- Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-Ci-C2-Alkyl, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, für 0 oder 1 steht,
für Fluor, Chlor oder Cyan steht,
für Methyl steht,
für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht, R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Amino, Hydroxy,
Carboxy, Ci-C3-Alkoxy,
oder
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Nitro, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-
Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-
Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für die Reste Bicyclo[2.2.1 ]heptyl-, Spiro[3.3]heptyl-,
Bicyclo[3.2.1]octyl-, Spiro[3.4]octyl-, Bicyclo[4.2.1 ]nonyl-,
Spiro[3.5]nonyl-, Spiro[4.5]decyl- steht, die ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan,
Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Fluor-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy, Fluor-Ci-C4- Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-,
Phenoxy-, oder -C(=0)-R8,
oder
für die Reste Perhydrof ro [3 ,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo [ 1 ,2- ajpyrazinyl-, Perhydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxinyl-, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro- 1 -benzofuranyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci- C4-Alkyl, Fluor-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy, Fluor-Ci-C4-Alkoxy, C3-C8-
Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder
-C(=0)-R8,
n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Fluor, Chlor oder Cyan steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkoxy- steht,
R5 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy oder Fluor-Ci-C3-alkoxy-,
oder
für einen monozyklischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy- oder Halogen,
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy - steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für die Reste 2-Azabicyclo[2.2.1 ]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-
Oxa-5-azabicyclo[2.2. ljheptyl-, 2-Azaspiro[3.3]heptyl-,
l -Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-,
2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8-Azabicyclo[3.2.1]octyl-,
2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-,
2- Oxa-6-azaspiro[3.5]nonyl-, 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-,
8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8-Diazaspiro[4.5]decyl-,
3 - Oxa- 1 , 8-diazaspiro [4.5] decyl-, Perhydrofüro [3 ,2-c]pyridinyl-,
Perhydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl- steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C4- Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy, Fluor-Ci-C4-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl,
Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Fluor steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkoxy- steht,
R5 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-alkoxy-,
oder
für einen monozyklischen Heteroarylrest mit 5 Ringatomen, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, über welches er an den Rest des Moleküls gebunden ist, und der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit C1-C3- Alkyl oder Halogen,
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy - steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für die Reste steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, und die Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8- Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern,
Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Fluor steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l -yl steht,
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
10. Verbindungen der allgemeinen Formal I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für die Reste
steht, wobei "*" den Anknüpfungspuiikt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, und die Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder -C(=0)-R8, n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Fluor steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l -yl steht,
R8 für Methyl oder tert. -Butoxy- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, in der X für ein Sauerstoffatom steht,
A für einen Phenylring steht,
Rla für die Reste
steht,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Resten des Moleküls kennzeichnet, n für 0 oder 1 steht,
Rlb für Fluor steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l-yl steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 :
- [lS-(lR*,4S*)]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- {lS-[lR*,2(S*),4S*]}-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(-3-oxo-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4S)-1 -[4-(l , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
- (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl -[4-(3-oxo-8-azabicyclo[3 .1]oct-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- te^Butyl-6- {4-[(±)-7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H^
benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-carboxylat; - tert-Butyl-6- {4-[(4S)-7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-carboxylat;
- te^Butyl-6- {4-[(4R)-7,8-dimethoxy-4-m^
benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-carboxylat;
- (±)-l-[4-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3 benzodiazepin-3 -carboxamid;
- (4S)-l-[4-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
- (4R)-l-[4-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±)-l-[4-(6-Benzyl-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.5]non-6-yl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[3-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)- 1 - [3 -( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-l -[3-(l , 1 -Dioxido-1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)-4-fluoφhenyl]-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (±)-8-(3,5-Dimethyl H^yrazol-l-yl)-l-[4-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)-8-(3,5-Dimethyl H^yrazol -yl) -[4-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4S)-8-(3,5-Dimethyl H^yrazol -yl) -[4-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (±).1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -N,4-dimethyl-8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -N,4-dimethyl-8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (45)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -N,4-dimethyl-8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- [lS-(lR*,4R*)]-l-[4-(2,5-Diazabicyclo[2 .^
N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- [lS-(lR^4R*)]-l-[3-(2,5-Diazabicyclo[2 .1]^
dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (±)-l-[4-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dim
dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-l-[4-(2,3-Dihydro-l-benzofuran-5-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl^
3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±)-l-[4-(Chinolin-5-yl)phenyl]-7,^
benzodiazepin-3 -carboxamid;
- (±)-l-[4-(Chinolin-4-yl)phenyl]-7,8^
benzodiazepin-3 -carboxamid;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(l-methyl-lH-indol-5-yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
- (±)-l-[4-(Isochinolin-4-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
- (±)-l-[4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-7, 8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - [4-(2-oxa-6-azaspiro [3.4] oct-6-yl)phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
(±)- 1 - [4-(Hexahydropyrrolo[ 1 ,2-a]pyrazin-2( lH)-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-methyl-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxo-3-oxa-l,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l- {4-[(3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol- 2(lH)-yl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)- 1 - [4-(2,2-Dioxido-2-thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l- {4-[(lS,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5- yl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (±)-l-[4-(Hexahydrofuro[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±)-l-[4-(2-Azaspiro[3.3]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dm^
2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyM-[4-(6-m^
dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -[4-(4-oxo-3,9-diazabicyclo[4.2.1 ]non-9-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- [lS-(lR^4R*)]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl^^^
yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- [lS-[lR*,2(S*),4R*]]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(5-methyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- [lS-[lR*,2(R*),4R*]]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(5-methyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- [lS-(lR*,4R*)] -[4-Fluor-3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2 .1]hept-2-yl)phenyl]-7,8- dimethoxy-4,5-dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - [lS-(lR*,2(R*),4R*)H-[4-Fluor-3-(5-m^^
dimethoxy-4,5-dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und
[1S-(1R*,2(S*),4R*)]-1 -[4-Fluor-3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)phenyl]-7,8- dimethoxy-4,5-dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid.
13. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen
Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie Tumorerkrankungen. 15. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, in der männlichen Fertilitätskontrolle.
16. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikamentes.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers.
Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
20. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3000633C (en) 2014-10-14 2023-10-03 The Regents Of The University Of California Use of cdk9 and brd4 inhibitors to inhibit inflammation
WO2016062688A1 (de) * 2014-10-23 2016-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine derivatives
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
PT3277683T (pt) * 2015-03-30 2022-06-28 Jubilant Biosys Ltd Derivados tricíclicos fundidos de 1-(ciclo)alquil piridina-2-ona úteis para o tratamento do cancro
WO2017063959A1 (de) * 2015-10-15 2017-04-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-sulfoximinophenyl-substituierte benzodiazepin-derivate als bet-proteininhibitoren
UY37124A (es) * 2016-02-15 2017-09-29 Sanofi Sa Nuevos compuestos de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anuleno sustituidos, procesos para su preparación y usos terapéuticos de los mismos
DE102017005091A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
DE102017005089A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one
EP4039333A4 (de) 2019-09-30 2024-02-14 Kyowa Kirin Co., Ltd. Bet-degrader
WO2021152113A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2,3-benzodiazepines derivatives
CN112979658B (zh) * 2021-02-22 2022-05-31 南湖实验室 一种氟马西尼的制备方法
CN113461700B (zh) * 2021-03-31 2022-05-13 青岛农业大学 一种氧气促进的去芳香化反应在构建螺环二烯酮骨架中的应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU208429B (en) 1991-05-03 1993-10-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 1-/3-chloro-phenyl/-4-methyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine of high purity
KR960702444A (ko) 1993-05-13 1996-04-27 고야 마사시 3-아미노아제핀 화합물 및 그 의약 용도(3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof)
DE19604920A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5891871A (en) 1996-03-21 1999-04-06 Cocensys, Inc. Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof
US6887867B2 (en) 2000-06-16 2005-05-03 Transgenomic, Inc. 5H-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors
GB0425196D0 (en) 2004-11-15 2004-12-15 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
TW200902024A (en) 2007-04-02 2009-01-16 Teva Pharma Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as antipsychotic agents
JP5478262B2 (ja) 2007-12-28 2014-04-23 田辺三菱製薬株式会社 抗癌剤
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
DK2571503T3 (en) 2010-05-14 2015-04-20 Dana Farber Cancer Inst Inc COMPOSITIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEOPLASIA, INFLAMMATORY DISEASE AND OTHER DISORDERS
US9249161B2 (en) * 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) * 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
WO2013155695A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbott Laboratories Isoindolone derivatives
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
SG11201408324QA (en) 2012-06-12 2015-01-29 Abbvie Inc Pyridinone and pyridazinone derivatives
WO2014026997A1 (de) * 2012-08-16 2014-02-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,3-benzodiazepine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2014128067A1 *

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Publication number Publication date
MA38346A3 (fr) 2019-03-29
TN2015000354A1 (en) 2017-01-03
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