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EP2663563A1 - Vinyl quinuclidine utile en tant qu'intermédiaire de synthèse dans la préparation de la (r)-méquitazine - Google Patents

Vinyl quinuclidine utile en tant qu'intermédiaire de synthèse dans la préparation de la (r)-méquitazine

Info

Publication number
EP2663563A1
EP2663563A1 EP12700225.1A EP12700225A EP2663563A1 EP 2663563 A1 EP2663563 A1 EP 2663563A1 EP 12700225 A EP12700225 A EP 12700225A EP 2663563 A1 EP2663563 A1 EP 2663563A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
enantiomer
mequitazine
quinuclidine
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP12700225.1A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Marc Nicolas
Laurent Larquetoux
Sébastien LEROUX
Eric Doris
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Original Assignee
Commissariat a lEnergie Atomique CEA
Pierre Fabre Medicament SA
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Commissariat a lEnergie Atomique CEA, Pierre Fabre Medicament SA, Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA filed Critical Commissariat a lEnergie Atomique CEA
Publication of EP2663563A1 publication Critical patent/EP2663563A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to the optically pure vinyl quinuclidine of the following formula 2 as a synthetic intermediate in the preparation of the enantiomer (R), dextrorotatory, mequitazine of the following formula:
  • Mequitazine 1 is an active ingredient developed pa r Pierre Fa laboratories fiber and commercialized in its racemic version of (mixture of 2 enantiomers Ia and Ib, Scheme 1) as the Primalan ®. This medicine is used as an antihistamine for the treatment of, for example, urticaria, hay fever or certain allergies. Its preparation in its racemic form 1 and in its levorotatory form lb has been described in patents FR 2 522 660 and EP 0 089 860.
  • the disadvantage of the synthesis protocol for mequitazine in optically active form (la or lb) is that it involves a step of splitting the racemic, via the formation of a complex with tartaric acid. This splitting involves the loss of at least 50% of product (loss of the undesired enantiomer) and leads to an optically enriched compound.
  • the inventors of the present invention have thus developed a novel process for synthesizing mequitazine la using vinyl quinuclidine 2 as a synthesis intermediate thus making it possible to avoid a step of splitting a racemic mixture.
  • the present invention thus relates to the enantiomer (R) of the vinyl quinuclidine of formula 2 below:
  • This compound 2 will have in particular an enantiomeric excess (ee) greater than 95%, especially greater than 96%, in particular greater than 97%, more particularly greater than 98%, and advantageously greater than 99%.
  • ee enantiomeric excess
  • enantiomeric excess means the difference between the molar fraction of the major enantiomer (enantiomer (R) in the case of vinyl quinuclidine) and the molar fraction of the minority enantiomer ( enantiomer (S) in the case of vinyl quinuclidine).
  • molar fraction is meant, in the sense of the present invention, the ratio between the molar amount of the enantiomer in question and the molar amount of the two enantiomers.
  • pharmaceutically acceptable is meant, within the meaning of the present invention all that is useful in the preparation of a pharmaceutical composition, which is generally non-toxic and which is acceptable for veterinary and / or human pharmaceutical use.
  • salts for the purposes of the present invention, the term “pharmaceutically acceptable salts” means the salts which are pharmaceutically acceptable, as defined above, and which have the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include:
  • acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, bromic acid, phosphoric acid and the like or formed with organic acids such as ascorbic acid, benzoic acid, aspartic acid, oxalic acid, benzene sulfonic acid, tartaric acid, glutamic acid, lactic acid, maleic acid, succinic acid fumaric acid, citric acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, pantothenic acid, para-toluenesulfonic acid, acetic acid, gluconic acid, ethanesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, trifluoroacetic acid and the like; advantageously it is trifluoroacetic acid; or
  • salts formed when the acidic proton present in the parent compound is either replaced by a metal ion, for example an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion or an aluminum ion; or is coordinated with an organic or inorganic base.
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • the pharmaceutically acceptable salt is an acid addition salt, advantageously formed with trifluoroacetic acid.
  • the present invention also provides a process for synthesizing compound 2.
  • the approach used is based on the use, as starting material, of a family of molecules extracted from cinchona bark: Cinchona alkaloids. These alkaloids have a structural homology that will be used for the construction of the skeleton of (R) - mequitazine.
  • the alkaloids of Cinchona 3 are characterized by a quinuclidine nucleus (homologous to that of mequitazine) substituted by two pendant groups: a "benzyl alcohol” side chain and a vinylic unit, both of defined stereochemistry (Scheme 2) .
  • the strategy put in place enhances the stereochemistry of the vinyl motif for the creation of the stereogenic center of the domain (R) of the meq u ita z i n e. It is necessary to break down the side chain of the Cinchona backbone in order to create an optically pure alkaline quinuclidine 2 nucleus which is the key intermediate in the synthesis.
  • the vinyl quinuclidine intermediate 2 can then serve as a precursor for the synthesis of mequitazine via an oxidizing coumpre of the double bond, the reduction of the aldehyde obtained u, the activation of the alcohol obtained and the cou lage with phenothiazine.
  • Cinchona alkaloids has different members that differ in nature and stereochemistry of the side chain (eg quinine, cinchonidine, quinidine, cinchonine) but whose stereochemistry of the "vinyl" motif is constant.
  • the synthesis process developed works indifferently from the different members of the family of Cinchona alkaloids.
  • the present invention therefore also relates to a process for synthesizing the enantiomer (R) of vinyl quinuclidine from a Cinchona alkaloid of formula 3 below:
  • carbon atom marked by a star is of configuration (R) and R represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkoxy group such as methoxy, or an R 4 -OH group in which R 4 represents alkyl, Ci-C 6.
  • C 1 -C 6 alkyl group means a saturated linear or branched hydrocarbon-based chain comprising 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms. It may be a methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, ter-butyl, pentyl or hexyl group.
  • (C 1 -C 6 ) alkoxy means a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain comprising 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms, linked to the remainder of the molecule through an oxygen atom. It may be a methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, ter-butoxy, pentoxy or hexoxy group. This will be in particular a methoxy or ieri-butoxy group.
  • Cinchona alkaloid of formula 3 may be chosen more particularly from quinine, cinchonidine, quinidine and cinchonine, and in particular will be quinine.
  • the process for synthesizing the enantiomer (R) of vinyl quinuclidine will more particularly comprise the following successive steps:
  • RI represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group such as tert-butyl
  • the stage (i) can be carried out especially in the presence of imethylsulfoxide.
  • the reaction will be carried out especially at a temperature between -60 and -80 ° C, especially at about -78 ° C.
  • the dichloromethane may be used as a solvent.
  • Step (ii) may be carried out in the presence of oxygen (the oxygen being in particular bubbled in the reaction medium) and a base of formula R 1 -CO-M such that f-BuOK, R 1 being as defined above and especially representing an iron-b utyl group and M representing an alkali metal such as sodium or potassium, and in particular potassium.
  • the reaction may be carried out in the presence of the alcohol of formula R 1 -OH corresponding to the base, such as ieri-butanol. Tetrahydrofuran may be used as a solvent.
  • Step (iii) may be carried out in the presence of a hydride such as lithium aluminum hydride (LAH). Tetrahydrofuran may be used as a solvent.
  • LAH lithium aluminum hydride
  • the cyclization step (iv) will comprise in particular the following two successive steps: (iv-1) activation of the OH function of the alcohol of formula 6 as defined above to give the compound of formula 7 below:
  • u-star-labeled carbon atom is of (R) configuration and R2 is a leaving group such as a chlorine atom
  • leaving group is meant, in the sense of the present invention, a chemical group that can be easily moved by a nucleophile during a nucleophilic substitution reaction, the nucleophile being more particularly an amine, and in particular a secondary amine.
  • a leaving group may be more particularly a halogen atom such as a chlorine atom, a mesylate (CH 3 -S (O 2 ) O-), triflate (CF 3 -S (O) 2 O-) or another tosylate (p-Me-C 6 H 4 -S (O) 2 O-).
  • the dichloromethane may be used as a solvent.
  • Step (iv-2) may be carried out in the presence of K 2 CO 3 as a base.
  • Acetonitrile may be used as a solvent.
  • a catalytic amount of sodium iodide may also be added.
  • the compound 2 thus obtained can be separated from the reaction medium by methods well known to those skilled in the art, for example by extraction, evaporation of the solvent or again by precipitation and filtration. It may also be purified if necessary by techniques well known to those skilled in the art, such as by recrystallization, distillation, column chromatography on silica gel or by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the present invention thus provides for the use of the enantiomer (R) of vinyl quinuclidine 2 as a synthetic intermediate in the preparation of the enantiomer (R) of mequitazine.
  • the present invention therefore also relates to a process for synthesizing the enantiomer (R) of mequitazine from the enantiomer (R) of vinyl quinuclidine 2.
  • This process may more particularly include the following successive steps:
  • R3 represents a leaving group such as a mesylate (Oms or CH 3 -S (O 2 ) O-), and
  • step (d) coupling the compound of formula 10 obtained in step (c) above with phenothiazine to give the enantiomer (R) of mequitazine.
  • Step (a) may be performed by ozonolysis, that is to say in the presence of 0 3 , the methanol may be used as a solvent.
  • This reaction may be carried out starting from an acid addition salt of the enantiomer (R) of vinyl quinuclidine of formula 2 as defined above, the acid may be more particularly trifluoroacetic acid. .
  • Step (b) may be carried out in the presence of a hydride such as NaBH 4 .
  • MsCl methanesulfonyl chloride
  • a base such as pyridine
  • Chloroform may be used as a solvent.
  • Step (d) is carried out in the presence of a base such as potassium ferf-butoxylate.
  • a base such as potassium ferf-butoxylate.
  • Tetrahydrofuran may be used as a solvent.
  • the mequitazine thus obtained may have an enantiomeric excess (ee) greater than 95%, especially greater than 96%, in particular greater than 97%, more particularly greater than 98%, and advantageously greater than 99%.
  • quinine 3i has been converted to vinyl quinuclidine 2 according to the reaction scheme below (Scheme 3).
  • anhydrous DMSO (1.6 mL, 22.5 mmol, 5.2 eq) is added dropwise into a solution of oxalyl chloride (770 ⁇ l, 9.1 mmol, 2.1 eq) in 20 mL of anhydrous CH 2 Cl 2 at -78 ° C under a nitrogen atmosphere.
  • the medium is left stirring for 20 minutes at this temperature and then a solution of quinine 3i (1.4 g, 4.32 mmol, 1 eq) in 20 ml of CH 2 Cl 2 is added dropwise to the medium on a period of 15 minutes.
  • anhydrous triethylamine (5.35 mL, 38.4 mmol, 8.9 eq) is added dropwise, the medium is left for 15 minutes at -78 ° C. C then 1 h at room temperature.
  • the reaction is stopped by adding 25 ml of a saturated solution of NaCl and 10 ml of water.
  • the medium is extracted with 3 ⁇ 25 ml of CH 2 Cl 2 .
  • the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered and then evaporated under vacuum.
  • the crude is purified by chromatography on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / MeOH / H 4 OH 95 / 4.5 / 0.5) to give a quininone fraction 4i which solidifies with difficulty.
  • the fraction is taken up in a few ml of water to precipitate the quininone which is filtered and then dried overnight under vacuum on P 2 0 5 to give 1.25 g (90%) of 4i in the form of a yellow solid. clear.
  • anhydrous f-BuOH (0.4 mL) is added to a freshly sublimed f-BuOK solution (174 mg, 1.55 mmol, 2.5 eq) in 1 mL of THF anhydrous.
  • the solution is saturated by bubbling with oxygen for 10 minutes at 0 ° C. and then left under an atmosphere of 0 2 .
  • a solution of 4i (200 mg, 0.62 mmol, 1 eq) in 1 mL of anhydrous THF is added dropwise. The medium turns to dark orange. After 30 minutes at 0 ° C, TLC shows that quininone 4i has been fully consumed, the medium has turned yellow.
  • LiAIH LAH
  • 5 i 50 mg, 0.22 mmol, 1 eq
  • 5 i 50 mg, 0.22 mmol, 1 eq
  • THF 1 mL of anhydrous THF
  • 1.5 ml of 1M sodium hydroxide and 2 ml of water are added successively in the medium which is stirred for 20 minutes.
  • the alumina formed is filtered on celite which is rinsed abundantly with THF and then with THF / MeOH 3: 1.
  • the filtrate is evaporated under concentrated vacuum to yield 30.8 mg (90%) of 6 as a yellow oil which is directly engaged in the next step.
  • thionyl chloride (94 ⁇ l, 1.28 mmol, 2 eq) is added dropwise to a solution of 6 (100 mg, 0.64 mmol, 1 eq) in 5 mL of anhydrous CH 2 Cl 2 under a nitrogen atmosphere and at 0 ° C.
  • the medium is then refluxed for 2 hours.
  • the medium is cooled to 0 ° C., neutralized with 6 ml of a saturated aqueous solution of K 2 CO 3 and then extracted with 4 ⁇ 10 ml of CH 2 Cl 2 .
  • the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered and then evaporated under vacuum to yield 7i in the form of a brown oil which is directly engaged in the next step.
  • Vinyl quinuclidine 2 has been used for the synthesis of mequitazine of stereochemistry (RJ, dextrogy
  • TFA (30 ⁇ l, 0.38 mmol, 1.1 eq) is added to a solution of vinyl quinuclidine 2 (48 mg, 0.35 mmol, 1 eq) in THF (1 mL). ). The medium is left stirring for 10 minutes, then the THF is evaporated under vacuum. The vinyl quinuclidine salt is taken up in 2 mL of MeOH and the temperature of the medium is raised to -78 ° C. Ozone is bubbled into the solution until saturation (appearance of a violet color after 5 min). The excess of ozone is then removed by bubbling nitrogen in the medium for 10 minutes.
  • Solid NaBH 4 (106 mg, 2.8 mmol, 8 eq) is then introduced in one time at a time when the mixture is gradually brought to room temperature. After 16 h, the reaction is stopped by adding 4 mL of a saturated aqueous solution of K 2 CO 3 . The aqueous phase is extracted with 4 ⁇ 5 mL of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered, and then evaporated under vacuum. The crude reaction product (31 mg, 63%) is directly engaged in the next step (yellow oil).
  • the aqueous phase is then washed with Et 2 and concentrated.
  • the solid is taken up in 1.5 mL H 2 O / Et 2 O (1 / 0.5) in an ice bath.
  • the precipitate was filtered, rinsed with Et 2 0 and taken up in 4 mL of saturated K 2 C0 3.
  • the aqueous phase is extracted with 3 x 3 mL of CHCl 3 .
  • the organic phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered or concentrated in vacuo. Mequitazine la (9.1 mg, 72%) is obtained as a white solid.

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Description

Vinyl quinuclidine utile en tant qu'intermédiaire de synthèse dans la préparation de la (R)- méquitazine
La présente invention concerne la vinyl quinuclidine optiquement pure de formule 2 suivante en tant qu'intermédiaire de synthèse dans la préparation de l'énantiomère (R), dextrogyre, de la méquitazine de formule la suivante :
"D" Méquitazine 1 a "L" Méquitazine 1 b Méquitazine racémique 1 vinyl quinuclidine 2
(énantiomère R) (énantiomère S)
Schéma 1
La méquitazine 1 est un principe actif développé pa r les laboratoires Pierre Fa bre et commercialisé dans sa version racémique (mélange de 2 énantiomères la et lb, Schéma 1) sous le nom de Primalan®. Ce médicament est utilisé en tant qu'anti-histaminique pour le traitement par exemple de l'urticaire, du rhume des foins ou de certaines allergies. Sa préparation sous sa forme racémique 1 et sous sa forme lévogyre lb a été décrite dans les brevets FR 2 522 660 et E P 0 089 860. L'inconvén ient du protocole de synthèse de la méquitazine sous une forme optiquement active (la ou lb) est qu'il fait intervenir une étape de dédoublement du racémique, via la formation d'un complexe avec l'acide tartrique. Ce dédoublement implique la perte de 50 % au moins de produit (perte de l'énantiomère non désiré) et conduit à un composé optiquement enrichi.
Les inventeurs de la présente invention ont ainsi développé un nouveau procédé de synthèse de la méquitazine la utilisant la vinyl quinuclidine 2 comme intermédiaire de synthèse permettant ainsi d'éviter une étape de dédoublement d'un mélange racémique.
La présente invention concerne ainsi l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine de formule 2 suivante :
et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Ce composé 2 aura notamment un excès énantiomérique (ee) supérieur à 95 %, notamment supérieur à 96 %, en particulier supérieur à 97 %, plus particulièrement supérieur à 98 %, et avantageusement supérieur à 99 %.
Par « excès énantiomérique », on entend, au sens de la présente invention, la différence entre la fraction molaire de l'énantiomère majoritaire (énantiomère (R) dans le cas de la vinyl quinuclidine) et la fraction molaire de l'énantiomère minoritaire (énantiomère (S) dans le cas de la vinyl quinuclidine).
Par « fraction molaire », on entend, au sens de la présente invention, le rapport entre la quantité en moles de l'énantiomère en cause et la quantité en moles des deux énantiomères. Par « pharmaceutiquement acceptable », on entend, au sens de la présente invention tout ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique, qui est généralement non toxique et qui est acceptable pour un usage pharmaceutique vétérinaire et/ou humain.
Par « sels pharmaceutiquement acceptables », on entend, au sens de la présente invention les sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, tels que définis ci-dessus, et qui ont l'activité pharmacologique désirée du composé parent. De tels sels incluent :
(1) les sels d'addition acides formés avec les acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide bromique, l'acide phosphorique et similaires ou formés avec les acides organiques tels que l'acide ascorbique, l'acide benzoïque, l'acide aspartique, l'acide oxalique, l'acide benzène sulfonique, l'acide tartrique, l'acide glutamique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthane sulfonique, l'acide pantothénique, l'acide para- toluène sulfonique, l'acide acétique, l'acide gluconique, l'acide éthane sulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide trifluoroacétique et similaire; avantageusement il s'agit de l'acide trifluoroacétique ; ou
(2) les sels formés lorsque le proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion aluminium; ou est coordonné avec une base organique ou inorganique. Des bases organiques acceptables incluent la diéthanolamine, l'éthanolamine, la N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Des bases inorganiques acceptables incluent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium.
Avantageusement le sel pharmaceutiquement acceptable est un sel d'addition acide, de façon avantageuse formé avec l'acide trifluoroacétique.
La présente invention propose en outre un procédé de synthèse du composé 2. L'approche mise en œuvre repose sur l'utilisation, comme produit de départ, d'une famille de molécules extraites de l'écorce du quinquina : les alcaloïdes de Cinchona. Ces alcaloïdes présentent une homologie structurale qui va être mise à profit pour la construction du squelette de la (R)- méquitazine.
Les alcaloïdes de Cinchona 3 se caractérisent par un noyau quinuclidine (homologue à celui de la méquitazine) substitué par deux groupements pendants : u ne chaîne latéra le de type « alcool benzylique » et un motif vinylique, tous deux de stéréochimie définie (Schéma 2). La stratégie mise en place valorise la stéréochimie du motif vinylique pour la création du centre stéréogène de l'éna ntiomère (R) d e l a méq u ita z i n e . I l est n écessa i re a u p réa l a b le d e fragmenter la chaîne latérale du squelette Cinchona afi n d e con d u i re a u noya u vi nyl quinuclidine 2 optiquement pur qui est l'intermédiaire clef de la synthèse. L'intermédiaire vinyl quinuclidine 2 peut alors servir de précurseur pour la synthèse de la méquitazine via une cou pu re oxydante de la dou ble liaison, la réduction de l'aldéhyde obten u, l'activation de l'alcool obtenu et le cou lage avec la phénothiazine.
"D" Méquitazine 1a
Alcaloïdes de Chinchona 3 Vinyl quinuclidine 2
(énantiomère R)
Schéma 2 Les avantages de cette approche via les alcaloïdes de Cinchona sont :
pas de création « aléatoire » du centre stéréogène porté par le noyau quinuclidine car il est déjà présent sur l'alcaloïde de départ avec une pureté optique absolue (ce centre sera préservé tout au long de la synthèse), pas de perte de la moitié de la matière prem ière engagée pou r ca u se de dédoublement, et
un produit de départ abondant et peu cher issu de la biomasse.
La famille des alcaloïdes de Cinchona comprend différents membres qui diffèrent par la nature et la stéréochimie de la chaîne latérale (ex : quinine, cinchonidine, quinidine, cinchonine) mais dont la stéréochimie du motif « vinyl » est constante. Le procédé de synthèse mis au point fonctionne indifféremment au départ des différents membres de la famille des alcaloïdes de Cinchona. La présente invention concerne donc également un procédé de synthèse de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine à partir d'un alcaloïde de Cinchona de formule 3 suivante :
pour laq uelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R) et R représente un atome d'hydrogène, un groupement (Ci-C6)alkoxy tel que méthoxy, ou un groupe R4-OH dans lequel R4 représente un groupe alkyle en Ci-C6.
Pa r « groupe alkyle en Ci-C6 » on entend, au sens de la présente invention, u ne chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant 1 à 6, de préférence 1 à 4, atomes de carbone. Il peut s'agir d'un groupe méthyl, éthyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, terf-butyl, pentyl ou encore hexyl.
Par « (Ci-C6)alkoxy », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant 1 à 6, de préférence 1 à 4, atomes de carbone, liée au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Il peut s'agir d'un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, terf-butoxy, pentoxy ou encore hexoxy. Il s'agira en particulier d'un groupe méthoxy ou ieri-butoxy.
L'alcaloïde de Cinchona de formule 3 pourra être choisi plus particulièrement parmi la quinine, la cinchonidine, la quinidine et la cinchonine, et notamment sera la quinine.
Le procédé de synthèse de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine comprendra plus particulièrement les étapes successives suivantes :
(i) oxydation de la fonction alcool portée par l'alcaloïde de Cinchona de formule 3 tel que défini précédemment pour donner la cétone de formule 4 suivante :
pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R) et R est tel que défini précédemment,
(ii) auto-oxydation de la cétone de formule 4 obten ue à l'étape (i) précédente pou r donner l'ester de formule 5 suivante :
pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R) et RI représente un groupement (Ci-C6)alkyl tel que ferf-butyl,
(iii) réduction de l'ester de formule 5 obtenu à l'étape (ii) précédente pour donner un alcool de formule 6 suivante :
pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R), et (iv) cyclisation de l'alcool de formule 6 obten u à l'éta pe (iii) précédente pour donner l'énantiomère (R) de vinyl quinuclidine de formule 2 telle que définie précédemment.
Etape (i) :
L'éta pe ( i) pou rra être réa lisée pl us particu lièrement en présence de d iméthylsulfoxyde
(DMSO) et de chlorure d'oxalyle, c'est-à-dire dans des conditions d'oxydation de Swern.
La réaction sera réalisée notamment à une température comprise entre -60 et -80°C, notamment à environ -78°C. Le dichlorométhane pourra être utilisé comme solvant.
Etape (ii) :
L'étape (ii) pourra être réa lisée en présence d'oxygène (l'oxygène étant notamment mis à buller dans le milieu réactionnel) et d'une base de formule Rl-CO-M tel que f-BuOK, RI étant tel q ue défini précédemment et représentant notamment u n groupe ferf-b utyl et M représentant un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium, et notamment le potassium. La réaction pourra être réalisée en présence de l'alcool de formule Rl-OH correspondant à la base, tel que le ieri-butanol. Le tétrahydrofurane pourra être utilisé comme solvant.
Etape (iii) :
L'étape (iii) pourra être réalisée en présence d'un hydrure tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium (LAH). Le tétrahydrofurane pourra être utilisé comme solvant. Etape (iv) :
L'étape de cyclisation (iv) comprendra notamment les deux étapes successives suivantes : (iv-1) activation de la fonction OH de l'alcool de formule 6 tel que défini précédemment pour donner le composé de formule 7 suivante :
pour laquelle l'atome de carbone marqué par u ne étoile est de configuration (R) et R2 représentant un groupe partant tel qu'un atome de chlore, et
(iv-2) cyclisation du composé de formule 7 en présence d'une base pour donner l'énantiomère (R) de vinyl quinuclidine formule 2 telle que définie précédemment.
Par « groupe partant », on entend, au sens de la présente invention, un groupement chimique qui peut être facilement déplacé par un nucléophile lors d'une réaction de substitution nucléophile, le nucléophile étant plus particulièrement une aminé, et notamment une aminé secondaire. Un tel groupe partant peut être plus particulièrement un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, un mésylate (CH3-S(02)0-), triflate (CF3-S(0)20-) ou encore un tosylate (p-Me-C6H4-S(0)20-).
· L'étape (iv-1) pourra être réalisée en présence de SOCI2 l o rs q u e R 2 = Cl . Le dichlorométhane pourra être utilisé comme solvant.
• L'étape (iv-2) pourra être réalisée en présence de K2C03 comme base. L'acétonitrile pourra être utilisé comme solvant. Une quantité catalytique d'iodure de sodium peut également être ajoutée.
Le composé 2 ainsi obtenu pourra être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration. Il pourra par ailleurs être purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (HPLC).
La présente invention a ainsi pou r objet l'utilisation de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine 2 comme intermédiaire de synthèse dans la préparation de l'énantiomère (R) de la méquitazine.
La présente invention a donc aussi pour objet un procédé de synthèse de l'énantiomère (R) de la méquitazine à partir de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine 2.
Ce procédé pourra comprendre plus particulièrement les étapes successives suivantes :
(a) coupure oxydante de la double liaison de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine de formule 2 telle que définie précédemment pour donner l'aldéhyde de formule 8 suivante :
pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R),
(b) réduction de l'aldéhyde de formule 8 obtenue à l'étape (a) précédente pour donner l'alcool de formule 9 suivante :
pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R), activation de la fonction OH de l'alcool de formule 9 obtenu à l'étape (b) précédente donner un composé de formule 10 suivante :
pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R) et R3 représente un groupe partant tel qu'un mésylate (Oms ou CH3-S(02)0-), et
(d) couplage du composé de formule 10 obten u à l'éta pe (c) précédente avec la phénothiazine pour donner l'énantiomère (R) de la méquitazine.
Etape (a) L'étape (a) pourra être réalisée par ozonolyse, c'est-à-dire en présence de 03, le méthanol pouvant être utilisé comme solvant. Cette réaction pourra être effectuée à partir d'un sel d'addition d'acide de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine de formule 2 telle que définie précédemment, l'acide pouva nt être plus pa rticulièrement l'acide trifluoroacétiq ue. L'avantage de l'utilisation d'un tel sel et que cela protège l'azote basique des conditions oxydantes.
Etape (b) :
L'étape (b) pourra être réalisée en présence d'un hydrure tel que NaBH4.
Etape (c) :
L'étape (c) pourra être réalisée en présence de chlorure de mésyle (MsCI), aussi appelé chlorure de méthanesulfonyle, et d'une base telle que la pyridine, lorsque R3 = OMs. Le chloroforme pourra être utilisé comme solvant.
Etape (d) :
L'étape (d) est réalisée en présence d'une base telle que le ferf-butoxylate de potassium. Le tétrahydrofurane pourra être utilisé comme solvant.
La méquitazine la ainsi obtenue pourra avoir un excès énantiomérique (ee) supérieur à 95 %, notamment supérieur à 96 %, en particulier supérieur à 97 %, plus particulièrement supérieur à 98 %, et avantageusement supérieur à 99 %.
EXEMPLES :
Les abréviations suivantes ont été utilisées :
CCM Chromatographie sur Couche Mince
DMSO Diméthylsulfoxyde
ESI Ionisation par électrospray
LAH Hydrure de lithium et d'aluminium (LiAI
Ms Mésyle
NMP N-Méthyl-2-pyrrolidone
Pyr Pyridine
Rf Rapport frontal
Rfx Reflux
RMN Résonance magnétique nucléaire
SM spectrométrie de masse
TFA Acide trifluoroacétique
THF Tétrahydrofurane
TOF Temps de vol
A titre d'exemple, la quinine 3i a été transformée en vinyl quinuclidine 2 selon le schéma réactionnel ci-dessous (Schéma 3).
Schéma 3
Synthèse de la cétone 4i :
Dans un ballon de 250 mL préalablement séché, du DMSO anhydre (1,6 mL, 22,5 mmol, 5,2 eq) est introduit goutte-à-goutte dans une solution de chlorure d'oxalyle (770 μί, 9,1 mmol, 2,1 eq) dans 20 mL de CH2CI2 anhydre à -78°C sous atmosphère d'azote. Le milieu est laissé sous agitation 20 minutes à cette température puis une solution de quinine 3i (1,4 g, 4,32 mmol, 1 eq) dans 20 mL de CH2CI2 est additionnée goutte-à-goutte au milieu sur une période de 15 minutes. Après une heure d'agitation à -78°C, de la triéthylamine anhydre (5,35 mL, 38,4 mmol, 8,9 eq) est additionnée goutte-à-goutte, le milieu est laissé 15 minutes à -78°C puis 1 h à température ambiante. La réaction est stoppée par ajout de 25 mL d'une solution saturée en NaCI et 10 mL d'eau. Le milieu est extrait par 3 x 25 mL de CH2CI2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées, puis évaporées sous vide. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2CI2/MeOH/ H4OH 95/4,5/0,5) pour conduire à une fraction de quininone 4i qui se solidifie difficilement. La fraction est reprise dans quelques mL d'eau pour faire précipiter la quininone qui est filtrée puis séchée une nuit sous vide sur P205 pour conduire à 1,25 g (90 %) de 4i sous la forme d'un solide jaune clair.
C20H22N2O2, M = 322,40 g.mol"1, R/ : 0,3 (CH2CI2/MeOH/NH4OH 90/9/1).
RMN H (400 MHz, CDCI3) : 8,84 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,65-7,64 (2 H, m), 7,40 (1 H, dd, J = 9,2 Hz, J = 2,8 Hz), 5,97 (1 H, ddd, J = 17,2 Hz, J = 10,3 Hz, J = 7,4 Hz), 5,05 (1 H, ddd, J = 10,3 Hz, J = 1,6 Hz, J = 1,2 Hz), 5,03 (1 H, ddd, J = 17,2 Hz, J = 1,6 Hz, J = 1,3 Hz), 4,19 (1 H, t, J =9,0 Hz), 3,93 (3 H, s), 3,16-3,08 (1 H, m), 2,95-2,84 (2 H, m), 2,62 (1 H, ddd, J = 14,0 Hz, J = 7,5 Hz, J = 2,1 Hz), 2,40-2,33 (1 H, m), 2,26 (1 H, ddd, J = 13,5 Hz, J = 7,5 Hz, J = 1,0 Hz), 1,89 (1 H, m), 1,73-1,65 (2 H, m), 1,58-1,50 (1 H, m). RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 203,0 ; 159,0 ; 146,9 ; 145,5 ; 141,4 ; 140,2 ; 131,4 ; 125,7 ; 122,6 ; 119,9 ; 114,8 ; 102,6 ; 62,9 ; 55,4 ; 49,6 ; 48,7 ; 27,6 ; 27,3 ; 22,0 ; 21,6.
SM (ESI+ TOF) : 323 [M+H]+ (100).
Synthèse de Γ ester f-butylique 5i :
Dans un ballon de 10 mL préalablement séché, du f-BuOH anhydre (0,4 mL) est ajouté à une solution de f-BuOK fraîchement sublimé (174 mg, 1,55 mmol, 2,5 eq) dans 1 m L de TH F anhydre. La solution est saturée par bullage d'oxygène pendant 10 minutes à 0°C puis laissée sous atmosphère d'02. Une solution de 4i (200 mg, 0,62 mmol, 1 eq ) dans 1 mL de TH F anhydre est ajoutée goutte-à-goutte. Le milieu vire à l'orange foncé. Après 30 minutes à 0°C, une CCM montre que la quininone 4i a été entièrement consommée, le milieu est devenu jaune. L'agitation est arrêtée puis 5 mL d'Et20 sont ajoutés conduisant à la précipitation un solide jaune qui est éliminé par filtration. Le solide est rincé par 5 mL d'Et20, puis les eaux mères sont concentrées sous vide. La précipitation à l'éther est répétée 4 fois et le filtrat est finalement évaporé pour conduire à 86 mg (60 %) de 5i sous la forme d'une huile jaune visqueuse.
C13H23N02, M = 225,33 g.mol 1.
RMN H (400 MHz, CDCI3) : 6,06 (1 H, ddd, J =17,0 Hz, J = 10,5 Hz, J = 9,0 Hz), 5,12 (1 H, ddd, J = 10,5 Hz, J = 1,6 Hz, J = 1,2 Hz), 5,05 (1 H, ddd, J = 17,0 Hz, J = 1,6 Hz, J = 1,2 Hz), 3,04 (1 H, ddd, J =12,5 Hz, J = 4,5 Hz, J = 3,0 Hz), 2,94 (1 H, dd, J = 12,4 Hz, J = 3,2 Hz), 2,87 (1 H, dd, J = 12,4 Hz, J = 3,2 Hz), 2,70 (1 H, ddd, J = 12,5 Hz, J = 10,9 Hz, J = 3,2 Hz), 2,29 (1 H, m), 2,20-2,05 (3 H, m), 1,49-1,36 (2 H, m), 1,44 (9 H, s).
RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 172,3 ; 137,1 ; 116,6 ; 79,8 ; 51,2 ; 46,1 ; 43,0 ; 38,9 ; 35,7 ; 28,9 ; 28,1.
SM (ESI+ TOF) : 226 [M+H]+ (100).
[α]β = + 45,4° (c = 0,099 ; CHCI3).
Synthèse de l'alcool 6 :
Dans un ballon de 10 mL préalablement séché, LiAIH (LAH) (33,7 mg, 0,89 mmol, 4 eq) est ajouté par portions à une solution de 5i (50 mg, 0,22 mmol, 1 eq) dans 1,5 mL de THF anhydre à 0°C. La réaction est arrêtée après 4 h d'agitation à température ambiante sous atmosphère d'azote. 1,5 mL de soude 1M et 2 mL d'eau sont ajoutés successivement dans le milieu qui est laissé sous agitation pendant 20 minutes. L'alumine formée est filtrée sur célite qui est rincée abondamment par du THF puis par un mélange THF / MeOH 3:1. Le filtrat est évaporé sous vide concentré pour conduire à 30,8 mg (90 %) de 6 sous la forme d'une huile jaune qui est engagée directement dans l'étape suivante.
C9H17NO, M = 155,24 g.mol 1, fy : 0,1 (CH2CI2/MeOH/NH4OH 90/9/1).
RMN *H (400 MHz, CDCI3) : 6,12 (1 H, ddd, J =17,1 Hz, J = 10,2 Hz, J = 9,0 Hz), 5,26 (1 H, ddd, J = 10,2 Hz, J = 1,6 Hz, J = 0,9 Hz), 5,14 (1 H, ddd, J = 17,1 Hz, J = 1,6 Hz, J = 1,1 Hz), 3,66 (2 H, J = 6,4 Hz), 3,07 (1 H, ddd, J =12,4 Hz, J = 4,6 Hz, J = 2,9 Hz), 2,97 (1 H, dd, J = 12,4 Hz, J = 3,2 Hz), 2,88 (1 H, dd, J = 12,4 Hz, J = 3,2 Hz), 2,68 (1 H, ddd, J = 12,4 Hz, J = 10,5 Hz, J = 3,6 Hz), 2,25 (1 H, m), 1,82-1,74 ( 1 H, m), 1,63-1,39 (4 H, m).
RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 137,6 ; 116,4 ; 60,4 ; 51,9 ; 46,3 ; 43,1 ; 36,3 ; 35,0 ; 29,1.
Synthèse du chlorure 7i :
Dans un ballon de 25 mL préalablement séché, du chlorure de thionyle (94 μί, 1,28 mmol, 2 eq) est ajouté goutte-à-goutte à une solution de 6 (100 mg, 0,64 mmol, 1 eq) dans 5 mL de CH2CI2 anhydre sous atmosphère d'azote et à 0°C. Le milieu est ensuite chauffé à reflux pendant 2 h. Le milieu est refroidi à 0°C, neutralisé par 6 mL d'une solution aqueuse saturée en K2C03 puis extrait par 4 x l0 mL de CH2CI2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées, puis évaporées sous vide pour conduire à 7i sous la forme d'une huile marron qui est engagée directement dans l'étape suivante.
C9H16CIN, M = 173,68 g.mol 1, R/ : 0,27 (CH2CI2/MeOH/NH4OH 90/9/1).
RMN *H (400 MHz, CDCI3) : 6,09 (1 H, ddd, J =17,0 Hz, J = 10,3 Hz, J = 8,9 Hz), 5,16-5,07 (2 H, m), 3,56 (2 H, J = 6,8 Hz), 3,10 (1 H, ddd, J =12,2 Hz, J = 5,0 Hz, J = 2,8 Hz), 3,00 (1 H, dd, J = 12,4 Hz, J = 2,8 Hz), 2,90 (1 H, dd, J = 12,4 Hz, J = 2,8 Hz), 2,71 (1 H, ddd, J = 12,2 Hz, J = 10,5 Hz, J = 3,3 Hz), 2,27 (1 H, m), 1,87 (1 H, m), 1,79-1,61 (2 H, m), 1,58-1,42 (2 H, m).
RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 137,1 ; 115,8 ; 51,8 ; 46,4 ; 45,2 ; 42,4 ; 34,2 ; 33,8 ; 28,9.
Synthèse de la vinyl quinuclidine 2 :
Dans un ballon de 25 mL préalablement séché, du carbonate de potassiu m ( 120 mg, 0,87 mmol, 1,5 eq) est ajouté en une seule fois à une solution de 7i (100 mg, 0,58 mmol, 1 eq) dans 10 mL d'acétonitrile anhydre. Une pointe de spatule d'iodure de sodium est introduite avant de porter le milieu à reflux pendant 2 h. La réaction est arrêtée puis l'acétonitrile est évaporé sous vide. Le milieu est repris dans 10 mL d'eau, extrait par 4 x 10 mL de chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées, puis évaporées sous vide. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2CI2/MeOH/ H4OH 90/9/1) pour conduire à 58 mg (75 %) de 2 sous la forme d'une huile jaune.
C9H15N, M = 137,22 g.mol"1, R/ : 0,20 (CH2CI2/MeOH/NH4OH 90/9/1). RMN H (400 MHz, CDCI3) : 5,89 (1 H, ddd, J =16,8 Hz, J = 9,9 Hz, J = 8,2 Hz), 5,07-4,99 (2 H, m), 3,04 (1 H, ddd, J = 13,2 Hz, J = 10,0 Hz, J = 2,0 Hz), 2,89-2,71 (4 H, m), 2,71 (1 H, ddd, J = 13,2 Hz, J = 6,4 Hz, J = 2,0 Hz), 2,35-2,26 (1 H, m), 1,77-1,54 (4 H, m), 1,43-1,33 (1 H, m).
RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 141,2 ; 114,3 ; 51,2 ; 47,5 ; 46,8 ; 40,0 ; 27,4 ; 26,6 ; 21,2.
SM (ESI+ TOF) : 138 [M+H]+ (100).
[a]2° = + 54,7° (c = 0,098 ; CHC!3).
La vinyl quinuclidine 2 a été utilisée pour la synthèse de la méquitazine de stéréochimie (RJ, dextrogy
Schéma 4
Synthèse de la quinuclidine-méthanol 9 :
Dans un ballon de 10 mL, du TFA (30 μί, 0,38 mmol, 1,1 eq) est ajouté à une solution de vinyl quinuclidine 2 (48 mg, 0,35 mmol, 1 eq) dans du THF (1 mL). Le milieu est laissé sous agitation 10 minutes, puis le THF est évaporé sous vide. Le sel de vinyl quinuclidine est repris dans 2 mL de MeOH et la température du milieu est portée à -78°C. De l'ozone est bullé dans la solution jusqu'à saturation (apparition d'une couleur violette après 5 min). L'excès d'ozone est alors éliminé en faisant buller de l'azote dans le milieu pendant 10 minutes. Du NaBH4 solide (106 mg, 2,8 mmol, 8 eq ) est a lors i ntrod u it en u n e se u le fois p u is le m i l i eu est progressivement ramené à température ambiante. Après 16 h, la réaction est arrêtée par ajout de 4 mL d'une solution aqueuse saturée de K2C03. La phase aqueuse est extraite par 4 x 5 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées, puis évaporées sous vide. Le brut réactionnel (31 mg, 63 %) est engagé directement dans l'étape suivante (huile jaune).
C8H15NO, M = 141,21 g.mol 1, R/ : 0,05 (CH2CI2/MeOH/NH4OH 90/9/1).
RMN *H (400 MHz, CDCI3) : 3,51 (2 H, d, J =8,4 Hz), 2,97 (1 H, dd, J =13,4 Hz, J = 9,9 Hz), 2,84- 2,70 (4 H, m), 2,30 (1 H, ddd, J = 13,4 Hz, J = 6,5 Hz, J = 2,0 Hz), 1,85-1,76 (2 H, m), 1,70-1,56 (2 H, m), 1,56-1,48 (1 H, m), 1,42-1,33 (1 H, m).
RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 64,4 ; 51,6 ; 47,6 ; 47,2 ; 38,4 ; 27,7 ; 21,9 ; 21,3.
SM (ESI+ TOF) : 142 [M+H]+ (100).
[a]2° = + 50,2° (c = 0,1 ; CHCI3).
Synthèse du mésylate lOi :
Dans un ballon de 5 mL, une solution de l'alcool 9 (22 mg, 0,16 mmol, 1 eq) dans 1 mL de CHCI3 est refroid ie à 0°C. De la pyrid i n e ( 15 μί, 0, 19 m mol, 1,2 eq ) p u is d u ch loru re d e méthanesulfonyle (15 μί, 0,19 mmol, 1,25 eq) sont additionnés goutte-à-goutte. En fin d'ajout, le milieu est porté à température ambiante. Après 4 heures d'agitation, le précipité obtenu est filtré, rincé 3 fois à l'acétone puis séché sous vide. Le mésylate lOi (24,2 mg, 61 %) est obtenu sous sa forme chlorhydrate (solide jaune pâle).
C9H18CIN03S, M = 255,76 g.mol 1, R/ : 0,25 (CH2CI2/MeOH/NH4OH 80/18/2) (révélateur KMn04). Les données spectrales (RMN 1H et 13C) sont en accord avec celles du mésylate décrit par Imbert et al. (Guminski, Y., Fabre, V., Lesimple, P., Imbert, T. Organic Préparations and Procédures International 1999, 31, 319-323).
Synthèse de la (R)-méquitazine, dextrogyre la :
Dans un ballon de 5 mL, une solution de t-BuOK (13,2 mg, 0,12 mmol, 3 eq) dans 0,5 mL de NMP est additionnée au milieu réactionnel contenant le chlorhydrate de mésylate lOi (10 mg, 39 μηηοΙ, 1 eq), de la phénothiazine (15,6 mg, 78 μηηοΙ, 2 eq) dans 1 mL de THF anhydre porté à 60°C. Le milieu devient rouge sombre au bout de 2 h 30 à cette température. La réaction est ramenée à température ambiante, hydrolysée et extraite par 3 x 3 mL d'Et20. Les phases organiques sont réunies puis lavées à l'eau. La phase organique est extraite deux fois par une solution aqueuse à pH 2. La phase aqueuse est ensuite lavée à Et20 et concentrée. Le solide est repris dans 1,5 mL H20 / Et20 (1/0,5) dans un bain de glace. Le précipité est filtré, rincé à Et20 et repris dans 4 mL de K2C03 saturé. La phase aqueuse est extraite par 3 x 3 mL de CHCI3. Les phases organiques sont séchées sur Na2S04, filtrées p u is concentrées sous vide. La méquitazine la (9,1 mg, 72 %) est obtenue sous la forme d'un solide blanc.
C20H22N2S, M = 322,47 g.mol 1, R/ : 0,50 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80/18/2) (révélateur UV). Les données spectrales (RMN) de la méquitazine sont en accord avec le produit authentique. La stéréochimie absolue de la (R)-méquitazine la a été déterminée par mesure du pouvoir rotatoire spécifique ( [o;]^0 = + 43,4 (c = 0,098, EtOH)) et l'excès énantiomérique par HPLC chirale :
- colonne OD 256 x 4,6 mm
débit : 1 mL.min"1
Eluant : Hexane / EtOH 97 : 3 + 0,5 % HNEt2, tr (S)-méquitazine (contrôle) : 10,3 min, tr (R)- méquitazine : 12,2 min. L'excès énantiomérique de la (R)-méquitazine est supérieur à 99 %.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine de formule 2 suivante :
comme intermédiaire de synthèse dans la préparation de l'énantiomère (R) de la méquitazine.
2. Procédé de synthèse de l'énantiomère (R) de la méquitazine à partir de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine de formule 2 tel que défini à la revendication 1.
3. Procédé selon la revendication 2 comprenant les étapes successives suivantes :
(a) coupure oxydante de la double liaison de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine tel que défini à la revendication 1 pour donner l'aldéhyde de formule 8 suivante :
pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R),
(b) réduction de l'aldéhyde de formule 8 obtenu à l'étape (a) précédente pour donner l'alcool de formule 9 suivante :
pour laquelle l'atome de carbone marqué par une étoile est de configuration (R), (c) activation de la fonction OH de l'alcool de formule 9 obtenu à l'étape (b) précédente pour donner un composé de formule 10 suivante :
pour laquelle l'atome de carbone marqué par u ne étoile est de configuration (R) et R3 représente un groupe partant, et (d) couplage du composé de formule 10 obten u à l'éta pe (c) précédente avec la phénothiazine pour donner l'énantiomère (R) de la méquitazine.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'étape (a) est réalisée par ozonolyse.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'étape (a) est réalisée à partir d'un sel d'addition d'acide de l'énantiomère (R) de la vinyl quinuclidine de formule 2 tel que défini à la revendication 1.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que l'étape (b) est réalisée en présence d'un hydrure.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'hydrure est NaBH4.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que R3 représente un mésylate (OMs).
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'étape (c) est réalisée en présence de chlorure de mésyle (MsCI) et d'une base.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la base est la pyridine.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 10, caractérisé en ce que l'étape (d) est réalisée en présence d'une base.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la base est le ieri-butoxylate de potassium.
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