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EP2385942A1 - Benzimidazole and pyrazolopyridine derivatives for treating and/or preventing cardiovascular diseases - Google Patents

Benzimidazole and pyrazolopyridine derivatives for treating and/or preventing cardiovascular diseases

Info

Publication number
EP2385942A1
EP2385942A1 EP10701445A EP10701445A EP2385942A1 EP 2385942 A1 EP2385942 A1 EP 2385942A1 EP 10701445 A EP10701445 A EP 10701445A EP 10701445 A EP10701445 A EP 10701445A EP 2385942 A1 EP2385942 A1 EP 2385942A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
group
compound
alkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP10701445A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Alexander Straub
Frank SÜSSMEIER
Frank Wunder
Johannes-Peter Stasch
Volkhart Min-Jian Li
Joachim Mittendorf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of EP2385942A1 publication Critical patent/EP2385942A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present application relates to novel fused, heteroatom-bridged pyrazole and imidazole derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or Disease prevention, in particular for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases.
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • NO nitric oxide
  • GTP guanosine triphosphate
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, leading, for example, to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • soluble guanylate cyclase only compounds such as organic nitrates have been used, whose action is based on NO. This is formed by bioconversion and activates the soluble guanylate cyclase by attack on the central iron atom of the heme.
  • the development of tolerance is one of the decisive disadvantages of this type of treatment.
  • Anellated pyrazole derivatives are described inter alia in WO 98/23619, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42299, WO 02/42300, WO 02/42301, WO 02/42302, WO 02/092596, WO 03 / 004503, WO 03/095451 and WO 2008/031513 as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • some of these compounds are sensitive to their physicochemical properties, such as their solubility, or to their in vivo properties, such as their behavior in the liver, their pharmacokinetic behavior, their dose-response relationship and / or their properties Metabolization path, have disadvantages.
  • WO 03/076408 describes indazole derivatives for the treatment of cardiovascular diseases and disorders of the central nervous system.
  • WO 03/035005 discloses heteroindanes as cannabinoid mimetics for the treatment of pain and neurodegenerative diseases.
  • 3-Aminoindazoles are claimed in WO 2007/075847 for the treatment of metabolic diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • L is (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl or isoxazolyl,
  • (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl can be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl,
  • M is a bicyclic heteroaryl group of the formula
  • T, U, V and W are each CR 2 or N,
  • R 2 is hydrogen, halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, amino, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy,
  • Q is an unsaturated 5- or 6-membered heterocycle or a 5- or 6-membered heteroaryl
  • n is a number 0 or 1
  • p is a number 0, 1 or 2
  • R 3, R 4 and R 5 are each independently hydrogen, (Ci-C 6) -alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, (C 3 -C 8) Cycloalkenyl, (C 6 -C 10) -aryl, 4- to 8-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • R 3 , R 4 and R 5 in turn, having 1 to 5 substituents independently selected from the group halogen, azido, nitro, cyano, trifluoromethyl, (C, -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl , (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyloxy, hydroxycarbonyl,
  • R 3 and R 4 together with the radical to which they are both bonded, form a 4- to 8-membered heterocycle
  • R 3 and R 5 together with the radical to which they are both bonded, form a 4- to 8-membered heterocycle
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds of the invention are also N-oxides of the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of chlorinated water.
  • acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methyl-mo ⁇ holin, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body into compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having 3 to 8 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preferred is a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond.
  • vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl By way of example and by way of preference: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • Cycloalkenyl is in the context of the invention a monocyclic carbocycle having 3 to 8 carbon atoms and a double bond. Examples which may be mentioned by way of example include cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
  • Alkynyl in the context of the invention represents a linear or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond.
  • alkynyl in the context of the invention represents a linear or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond.
  • ethynyl n-prop-1-yn-1-yl, n-prop-2-yn-1-yl, n-but-2-yn-1-yl and n-but-3-one in-l-yl.
  • Alkylcarbonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and a carbonyl group attached in position 1.
  • Alkylcarbonyloxy in the context of the invention represents a linear or branched alkylcarbonyl radical which is bonded via a sueraratomide and carries 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain.
  • alkylcarbonyloxy in the context of the invention represents a linear or branched alkylcarbonyl radical which is bonded via a sueraratomide and carries 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Alkylthio in the context of the invention is a linear or branched alkylthio radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group.
  • Preferred is a linear or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms. Exemplary and Preferred are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N Ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • Mono-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred is a mono-alkylaminocarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group.
  • Di-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 4 carbon atoms per alkyl group.
  • N N-dimethylaminocarbonyl
  • N N-diethylaminocarbonyl
  • N-ethyl-N-methylaminocarbonyl N-methyl-NH-propylaminocarbonyl
  • Nn-butyl-N-methylaminocarbonyl N-tert-butyl -N-methylaminocarbonyl
  • Alkylcarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkylcarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked to the ⁇ -atom via the carbonyl group.
  • alkylcarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkylcarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked to the ⁇ -atom via the carbonyl group.
  • Alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the ⁇ -atom.
  • alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the ⁇ -atom.
  • methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino and tert methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino and tert.
  • Aryl in the context of the invention is an aromatic carbocycle having 6 or 10 ring carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • 5- to 10-membered heteroaryl is in the context of the invention for a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and contains S and is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom.
  • aromatic heterocycle heteromatic
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxa zolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, pyrazolo [3,4-b] pyridinyl.
  • a 4- to 8-membered heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 8 ring atoms containing one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO 2 and is linked via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom.
  • An unsaturated 5- or 6-membered heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic heterocycle having a total of 5 or 6 ring atoms, which contains up to four ring heteroatoms from the series N, O and / or S, via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked and in the case of the five-membered ring contains a double bond and in the case of the six-membered ring contains one or two double bonds.
  • Examples include: pyrrolinyl, dihydropyrazolyl, imidazolinyl, dihydrooxazolyl, dihydroisoxazolyl, dihydro-l, 2,4-triazolyl, dihydro-l, 2,4-oxadiazolyl, dihydro-l, 3,4-oxadiazolyl, dihydro-1,2, 4-thiadiazolyl, dihydropyranyl, 1,4-dihydropyridyl, tetrahydropyrimidinyl, 1,3-oxazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • A is O, S or NR 1 ,
  • R 1 is hydrogen
  • L is phenyl, thienyl, pyridyl or pyrimidinyl
  • phenyl, thienyl, pyridyl and pyrimidinyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and trifluoromethyl,
  • M is a bicyclic heteroaryl group of the formula
  • T 1 , U 1 , V 1 and W 1 are each CR 2A or N, wherein a maximum of two of the ring members T 1 , U 1 , V 1 and W 1 are simultaneously N,
  • R 2A is hydrogen or fluorine
  • T 2 , U 2 , V 2 and W 2 are each CR 2B or N,
  • R 2B is hydrogen or fluorine
  • D is CH or N
  • J is CR 8 , N or N + -O " ,
  • n is a number O or 1
  • R 3 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, (Ci-C 6 ) -
  • R 3 , R 4 and R 5 in which R 3 , R 4 and R 5 in turn have 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, Chlorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, oxo, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and di- (C 1 -C 4 ) alkylamino may be substituted,
  • R 3 and R 4 together with the radical to which they are both bonded, can form a 5- to 7-membered heterocycle
  • R 3 and R 5 together with the radical to which they are both bonded, can form a 5- to 7-membered heterocycle
  • R 9 represents hydrogen, (C r C6) alkyl or (C 3 -C 7) cycloalkyl,
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • A is S or NR 1 ,
  • R 1 is hydrogen
  • L is phenyl, pyridyl or pyrimidinyl
  • phenyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine
  • M is a bicyclic heteroaryl group of the formula
  • U 1 is CH
  • W 1 stands for CH
  • V 1 stands for CR 2A
  • R is hydrogen or fluorine
  • n the number 0 or 1
  • R 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • Methoxy can be substituted
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl in turn may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and methoxy,
  • R 5 is hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • R 3 and R 4 together with the radical to which they are both bonded, can form a 5- to 7-membered heterocycle
  • R 6 is hydrogen or amino
  • R 7 is hydrogen or amino
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • J is CR 8 or ⁇ , wherein
  • R 3 is hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 6 is hydrogen or amino
  • R 7 is hydrogen or amino
  • L is phenyl
  • phenyl may be substituted with a substituent fluorine.
  • M is a bicyclic heteroaryl group of the formula
  • T 1 is CH or N
  • U 1 is CH
  • W 1 stands for CH
  • V 1 stands for CR 2A
  • R 2A is hydrogen or fluorine.
  • M is a bicyclic heteroaryl group of the formula
  • T 2 is CH or N
  • U 2 is CH
  • W 2 is CH
  • V 2 is CR 2B or N
  • R 2B is hydrogen or fluorine.
  • X 1 represents a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate,
  • X 2 is halogen, in particular bromine
  • R 10 is (C r C4) alkyl
  • the resulting compounds of the formulas (IA), (IB) and (IC) according to conventional literature further modified in the scope of the individual substituents and radicals given above and / or the resulting compounds of the invention optionally with the appropriate (i) solvents and / or (ii) converting acids or bases into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Inert solvents for process steps (H) + (ET) ⁇ (IA) and (VI) + (TS) ⁇ (IB) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol Ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU).
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol Et
  • Suitable bases for process steps (II) + (ST) ⁇ (IA) and (VI) + (TS) ⁇ (IB) are customary inorganic bases. These include in particular alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, or alkali hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogencarbonate. phosphate. Cesium carbonate is preferably used.
  • palladium catalyst for the process steps (II) + (IH) ⁇ (IA) and (VI) + (IH) ⁇ (IB) are, for example, palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) - palladium (O), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II) chloride and [1,1 'bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloroalladium (II) dichloromethane complex , optionally in combination with additional phosphine ligands such as (2-biphenyl) di-tert.
  • additional phosphine ligands such as (2-biphenyl) di-tert.
  • -butylphosphine dicyclohexyl [2 ', 4', 6'-tris (1-methylethyl) biphenyl-2-yl] phosphine (XPHOS), bis (2-phenylphosphinophenyl) ether (DPEphos) or 4,5-bis (diphenylphosphino) 9,9-dimethyl-xanthene (xantphos) [cf. eg Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].
  • the reactions (H) + (IE) ⁇ (IA) and (VI) + (IE) ⁇ (IB) are generally in a temperature range from +20 0 C to +180 0 C, preferably at +50 0 C to + 120 0 C, optionally in a microwave performed.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VQ) + (VIII) -> (IC) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethyl propyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (.PHI.) , Pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is dimethylformamide.
  • DMF
  • Suitable bases for this reaction are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium, sodium or Potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1.8 - diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • the reaction (VII) + (VIII) -> (IC) are generally in a temperature range from +20 0 C to +180 0 C, preferably at +50 0 C to +120 0 C, optionally in a microwave, carried out.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (IH) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • compounds of the formula (I-B) or (I-C) can also be prepared analogously to 2 ⁇ 1 to the processes specified in WO 03/095451 and WO 2008/031513.
  • a compound of the formula (II) in which A is S can be prepared by reacting a compound of the formula (IX)
  • T 1 , U 1 , V 1 and W 1 each have the meanings given above
  • X 3 is halogen, in particular bromine or iodine
  • a compound of the formula (E) in which A is NH may be prepared by reacting a compound of the formula (XU)
  • T 1 , U 1 , V 1 and W 1 each have the meanings given above
  • R 12 is (C r C4) alkyl
  • R 13 is hydrogen or both radicals R 13 together form a -C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 - or -CH 2 -C (CHj) 2 -CH 2 -BrUcICe form,
  • [PMB p-methoxybenzyl a) NaOH, DMSO; b) NaH, DMF; c) SnCl 2 , ethanol; d) tert-butyl nitrite, HCl (aq.); e) TFA; f) Pd 2 dba 2 , XPHOS, Cs 2 CO 3 , toluene / DMF].
  • R 9 has the abovementioned meaning can be prepared analogously to the processes described in WO 2008/031513.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances which increase cGMP levels, such as, for example, EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin DC, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment of cardiovascular diseases, for example for the treatment of hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, pulmonary hypertension, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke, Transitory and ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, reperfusion damage, for the prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and bypass, as well as for the treatment of arteriosclerosis, asthmatic diseases, erectile Dysfunction, female sexual dysfunction, are used by osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • cardiovascular diseases for example for the treatment of hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, pulmonary hypertension, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias, for the treatment of
  • the compounds of the invention may be used to treat primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis, rheumatic diseases, and the like used to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as, for example, benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS), diseases of the urogenital Systems including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urgency, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, benign and malignant organs of the male and female urogenital system, kidney diseases such as acute or chronic renal failure, immunological kidney diseases such as kidney transplant rejection, glomerulonephritis, immune complex-induced kidney disease, glomerulopathies, nephritis, toxic nephropathy and obstructive uropathies.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostatic hyperplasia
  • BOO bladder emptying disorder
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of acute and chronic lung diseases, such as the respiratory distress syndromes (ALI, ARDS) and chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), as well as for the treatment of acute and chronic renal insufficiency.
  • acute and chronic lung diseases such as the respiratory distress syndromes (ALI, ARDS) and chronic obstructive pulmonary diseases (COPD)
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, general attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy Corpuscles, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, Sc hizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also suitable for the treatment
  • the compounds according to the invention are also suitable for the regulation of the cerebral
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prevention of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, thromboembolic disorders and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of Erkran- kungen, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerine, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, as well as inhalatives
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid Receptor antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-Co A reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors,
  • CETP inhibitors MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as by way of example and preferably Tirof ⁇ ban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin Aü antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin Aü antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-I).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-I).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT DBAT
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be administered in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonary, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the inventive compounds in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example Hart or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures )
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg patches)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (eg antioxidants such as Ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • UV ultraviolet spectrometry v / v volume to volume ratio (of a solution) XPHOS dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) -phosphine LC / MS and HPLC methods:
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex syn ergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min - »2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • the precipitated solid was filtered off, washed with 5 ml of propanol and purified in DMF by preparative HPLC (Cromatorex C18 10 ⁇ m, 250 ⁇ 30 mm, flow 50 ml / min, run time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). After evaporation of the product-containing fractions, 76 mg (40% of theory) of the target compound were obtained.
  • Trifluorethyltrichlormethansulfonat and stirred at 20 0 C for 20 hours.
  • Trifluorethyltrichlormethansulfonat added and stirred at 20 0 C for 2 days. After addition of 0.1 ml of water, by preparative HPLC (Cromatorex Cl 8 lO ⁇ m, 250x30 mm, flow 50 ml / min, running time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). This gave 20 mg (17% of theory) of the target compound.
  • aorta is harvested, detached from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually under bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-fumed Krebs-Henseleit solution of the following composition (in each case mM): NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl 2 ⁇ 2 H 2 O: 1; MgSO 4 ⁇ 7H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • composition in each case mM: NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl 2 ⁇ 2 H 2 O: 1; MgSO 4 ⁇ 7H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • the force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converters (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on chart recorders.
  • DAS-1802 HC A / D converters
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC 50 -wt).
  • the standard application volume is 5 ⁇ l, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • the cellular activity of the compounds of the invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
  • a commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
  • the system consists of 3 main components:
  • Implantable transmitters Physiotel® telemetry transmitters
  • Data acquisition computer are connected.
  • the telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
  • the day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
  • the TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial.
  • the animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
  • the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side.
  • pentobabital Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.
  • the system's liquid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and secured with tissue adhesive (VetBonD TM, 3M).
  • the transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
  • an antibiotic is administered for infection prevention (Tardomyocel COMP Bayer 1ml / kg s.c.)
  • a solvent-treated group of animals is used as a control.
  • the existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
  • the instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
  • the implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run.
  • the emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest TM ART for WINDOWS, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
  • the measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals.
  • the absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-I) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
  • test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
  • the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM A.RT. TM ANALYSIS).
  • the blank value is assumed here 2 hours before application, so that the selected data record covers the period from 7:00 am on the day of the experiment to 9:00 am on the following day.
  • the data is smoothed over a presettable time by averaging (15 minutes average) and transferred as a text file to a disk.
  • the presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form.
  • the filing of the collected data takes place per day of the experiment in a separate folder containing the Test number carries. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper.
  • the substance to be examined is administered to animals (eg mouse, rat, dog) intravenously as a solution, the oral administration is carried out as a solution or suspension via a gavage. After substance administration, the animals are bled at fixed times. This is heparinized and then plasma is recovered therefrom by centrifugation. The substance is analytically quantified in the plasma via LC / MS-MS.
  • the pharmacokinetic parameters such as AUC, C 013x , T 1Z2 (half-life) and CL (clearance) are calculated from the plasma concentration-time curves thus determined by means of a validated pharmacokinetic calculation program.
  • PBS buffer pH 7.4 90.00 g NaCl pa (for example from Merck, Item No. 1.06404.1000), 13.61 g KH 2 PO 4 pa (for example from Merck, Item No. 1.04873.1000) and Weigh 83.35 g of 1 N NaOH (eg Bernd Kraft GmbH, article No. 01030.4000) into a 1 liter volumetric flask, make up with water and stir for about 1 hour;
  • Acetate buffer pH 4.6 Weigh out 5.4 g of sodium acetate x 3 H 2 O pa (eg from Merck, Item No. 1.06267.0500) into a 100 ml volumetric flask, dissolve in 50 ml of water, add 2.4 g of glacial acetic acid Make up to 100 ml with water, check the pH and if necessary adjust to pH 4.6;
  • Dimethylsulfoxide e.g., Baker Co., Art No. 71572500
  • Preparation of the starting solution for calibration solutions (stock solution): Approximately 0.5 mg of the test substance is accurately weighed into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Item No. 0030 120,094), to a concentration of 600 ⁇ g / ml mixed with DMSO (eg 0.5 mg of substance + 833 ⁇ l of DMSO) and shaken to complete dissolution by means of a vortexer.
  • Calibration solution 1 (20 ⁇ g / ml): Mix 34.4 ⁇ l of the stock solution with 1000 ⁇ l of DMSO and homogenize.
  • Calibration solution 2 (2.5 ⁇ g / ml): 100 ⁇ l of the calibration solution 1 are mixed with 700 ⁇ l of DMSO and homogenized.
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in PBS buffer pH 7.4 Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Item No. 0030 120,094) and added to a Concentration of 5 g / l with PBS buffer pH 7.4 added (eg, 5 mg of substance + 500 ul PBS buffer pH 7.4).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in acetate buffer pH 4.6 Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf-Safe-Lock tube (Eppendorf, Art No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l with acetate buffer pH 4.6 added (eg 5 mg of substance + 500 ul acetate buffer pH 4.6).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in water Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf-Safe-Lock tube (Eppendorf, Art No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l mixed with water (eg 5 mg substance + 500 ul water).
  • sample solutions thus prepared are shaken for 24 hours at 1400 rpm in a temperature shaker (for example, Fa. Eppendorf Thermomixer comfort No. 5355 000.011 with alternating block No. 5362.000.019) at 20 0 C. 180 ⁇ l of each of these solutions are taken off and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Item No. 343621). These solutions are centrifuged for 1 hour at about 223,000 xg (eg Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge with Type 42.2 Ti rotor at 42,000 rpm).
  • a temperature shaker for example, Fa. Eppendorf Thermomixer comfort No. 5355 000.011 with alternating block No. 5362.000.01
  • 180 ⁇ l of each of these solutions are taken off and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Item No. 343621). These solutions are centrifuged for 1 hour at about 223,000 xg (eg Beckman Optima L
  • the samples are analyzed by RP-HPLC. Quantification is achieved by a two-point calibration curve of the test compound in DMSO. The solubility is expressed in mg / l. Analysis sequence: 1) Calibration solution 2.5 mg / ml; 2) Calibration solution 20 ⁇ g / ml; 3) Sample solution 1: 5; 4) Sample solution 1: 100; 5) Sample solution 1: 1000.
  • Agilent 1100 with DAD (Gl 315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 ⁇ ; Temperature: 40 ° C .; Eluent A: water / phosphoric acid pH 2; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.7 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Ramp: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Ramp: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 minutes 85% A, 15% B.
  • Agilent 1100 with DAD (G1315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ ; Temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / l; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.75 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Ramp: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Ramp: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of the compound according to the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 20 g of oral solution.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

The present invention relates to novel benzimidazole and pyrazolopyridine derivatives, to methods for the production thereof, to the use thereof alone or in combination to treat and/or prevent illnesses, and to the use thereof to produce drugs for treating and/or preventing illnesses, in particular for treating and/or preventing cardiovascular diseases.

Description

BENZIMIDAZOL-UND PYRAZOLOPYRIDIN-DERIVATE ZUR BEHANDLUNG UND/ODER PRÄVENTION VON HERZ-KREISLAUF-ERKRANKUNGEN BENZIMIDAZOL AND PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASES
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Be- handlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.The present application relates to novel fused, heteroatom-bridged pyrazole and imidazole derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or Disease prevention, in particular for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylat- cyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.One of the most important cellular transmission systems in mammalian cells is cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Together with nitric oxide (NO), which is released from the endothelium and transmits hormonal and mechanical signals, it forms the NO / cGMP system. The guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP). The hitherto known members of this family can be divided into two groups both by structural features and by the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases which can be stimulated by natriuretic peptides and the soluble, NO-stimulable guanylate cyclases. The soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zeilproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Throm- bösen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.Through the formation of cGMP and the resulting regulation of phosphodiesterases, ion channels and protein kinases, guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations. Under pathophysiological conditions, the NO / cGMP system may be suppressed, leading, for example, to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz. Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheiden- den Nachteilen dieser Behandlungsweise.A NO-independent treatment option for such diseases, which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects. For therapeutic stimulation of soluble guanylate cyclase, only compounds such as organic nitrates have been used, whose action is based on NO. This is formed by bioconversion and activates the soluble guanylate cyclase by attack on the central iron atom of the heme. In addition to the side effects, the development of tolerance is one of the decisive disadvantages of this type of treatment.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylindazol [YC-I; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).In recent years, some substances have been described which directly release the soluble guanylate cyclase, i. without prior release of NO, such as 3- (5'-hydroxy-methyl-2'-furyl) -l-benzylindazole [YC-I; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], fatty acids [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], diphenyliodonium hexafluorophosphate [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], iso-liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] and various substituted pyrazole derivatives (WO 98/16223).
Anellierte Pyrazol-Derivate sind unter anderem in WO 98/23619, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42299, WO 02/42300, WO 02/42301, WO 02/42302, WO 02/092596, WO 03/004503, WO 03/095451 und WO 2008/031513 als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen zum Teil bezüglich ihrer physikochemischen Eigenschaften, wie beispielsweise ihrer Löslichkeit, oder hinsichtlich ihrer in v/vo-Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem Verhalten in der Leber, ihrem pharmakokinetischen Verhalten, ihrer Dosis- Wirkungsbeziehung und/oder ihrem Metabolisierungsweg, Nachteile aufweisen.Anellated pyrazole derivatives are described inter alia in WO 98/23619, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42299, WO 02/42300, WO 02/42301, WO 02/42302, WO 02/092596, WO 03 / 004503, WO 03/095451 and WO 2008/031513 as stimulators of soluble guanylate cyclase. However, it has been found that some of these compounds are sensitive to their physicochemical properties, such as their solubility, or to their in vivo properties, such as their behavior in the liver, their pharmacokinetic behavior, their dose-response relationship and / or their properties Metabolization path, have disadvantages.
Weiterhin werden in WO 03/076408 Indazol-Derivate zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und Erkrankungen des Zentralnervensystems beschrieben. WO 03/035005 offenbart Heteroindane als Cannabinoid-Mimetika zur Behandlung von Schmerzen und neurodegenerativen Erkrankungen. 3-Aminoindazole werden in WO 2007/075847 zur Behandlung metabolischer Erkrankungen beansprucht.Furthermore, WO 03/076408 describes indazole derivatives for the treatment of cardiovascular diseases and disorders of the central nervous system. WO 03/035005 discloses heteroindanes as cannabinoid mimetics for the treatment of pain and neurodegenerative diseases. 3-Aminoindazoles are claimed in WO 2007/075847 for the treatment of metabolic diseases.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken und ein gleiches oder verbessertes physikochemisches, pharmakokinetisches und/ oder therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen.It is an object of the present invention to provide novel substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase and have a similar or improved physicochemical, pharmacokinetic and / or therapeutic profile over the compounds known from the prior art.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)The present invention relates to compounds of the general formula (I)
L~ A M~Q (I),L ~ AM ~ Q (I),
in welcher A für O, S, -S(=0)-, S(=O)2- oder NR1 steht,in which A represents O, S, -S (= O) -, S (= O) 2 - or NR 1 ,
wobeiin which
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
L für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl steht,L is (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl or isoxazolyl,
wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl und Isoxazolyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Chlormethyl und (C2-C4)-Alkinyl substituiert sein können,where phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl and isoxazolyl having 1 or 2 substituents selected independently of one another from the group halogen, cyano, Trifluoromethyl, chloromethyl and (C 2 -C 4 ) -alkynyl may be substituted,
undand
wobei (C5-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Q-C^-Alkyl substituiert sein kann,where (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl can be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der FormelM is a bicyclic heteroaryl group of the formula
steht, wobeistands, where
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,* stands for the point of attachment to the group A,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,** stands for the point of attachment to the group Q,
T, U, V und W jeweils für CR2 oder N stehen,T, U, V and W are each CR 2 or N,
mit der Massgabe, dass maximal zwei der Ringglieder T, U, V und W gleichzeitig für N stehen,with the proviso that a maximum of two of the ring members T, U, V and W are simultaneously N,
undand
worin - A -wherein - A -
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht,R 2 is hydrogen, halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, amino, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy,
undand
worin für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that the substituent R 2 occurs several times, its meanings may be the same or different,
undand
Q für einen ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,Q is an unsaturated 5- or 6-membered heterocycle or a 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus und das 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Azido,wherein the 5- or 6-membered heterocycle and the 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, azido,
Nitro, Cyano, Oxo, Thioxo, -R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -C(=O)-NR3R4, -0-(C=O)n-R3, - O-C(=O)-OR\ -O-C(=O)-NR3R4, -S(O)P-R3, -SO2-OR3, -SO2-NR3R4, -NR3-(C=O)n-R4, -NR3-SO2-R4, -NR3-C(=O)-OR4, -NR5-C(=O)-NR3R4 und -NR5-SO2-NR3R4 substituiert sein kann,Nitro, cyano, oxo, thioxo, -R 3 , -C (= O) -R 3 , -C (= O) -OR 3 , -C (= O) -NR 3 R 4 , -O- (C = O) n -R 3 , - OC (= O) -OR-OC (= O) -NR 3 R 4 , -S (O) P -R 3 , -SO 2 -OR 3 , -SO 2 -NR 3 R 4 , -NR 3 - (C =O) n -R 4 , -NR 3 -SO 2 -R 4 , -NR 3 -C (= O) -OR 4 , -NR 5 -C (= O) -NR 3 R 4 and -NR 5 -SO 2 -NR 3 R 4 may be substituted,
worinwherein
n für eine Zahl 0 oder 1 steht,n is a number 0 or 1,
p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,p is a number 0, 1 or 2,
R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C6-Cio)-Aryl, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl stehen,R 3, R 4 and R 5 are each independently hydrogen, (Ci-C 6) -alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, (C 3 -C 8) Cycloalkenyl, (C 6 -C 10) -aryl, 4- to 8-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
worin R3, R4 und R5 ihrerseits mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Azido, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, (C,-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, (Ci-C6)-Alkylcarbonyloxy, Hydroxycarbonyl,wherein R 3 , R 4 and R 5, in turn, having 1 to 5 substituents independently selected from the group halogen, azido, nitro, cyano, trifluoromethyl, (C, -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl , (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyloxy, hydroxycarbonyl,
(Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(CrC6)-alkyl- aminocarbonyl, Di-(C i-C6)-alkylaminocarbonyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Oxo, Mercapto, (C1-C6)- Alkylthio, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)- alkylamino, Formylamino, (Ci-C6)-Alkylcarbonylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl sowie 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,(Ci-C 6) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- (C r C6) alkyl- aminocarbonyl, di- (C iC 6) alkylaminocarbonyl, hydroxy, trifluoromethoxy, (Ci-C 6) alkoxy, oxo, mercapto , (C 1 -C 6) - alkylthio, amino, mono- (Ci-C 6) -alkylamino, di- (C 1 -C 6) - alkylamino, formylamino, (Ci-C6) alkylcarbonylamino, (C 1 -C 6 ) - Alkoxycarbonylamino, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl and 4- to 8-membered heterocyclyl may be substituted,
oderor
R3 und R4 zusammen mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden,R 3 and R 4, together with the radical to which they are both bonded, form a 4- to 8-membered heterocycle,
oderor
R3 und R5 zusammen mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden,R 3 and R 5, together with the radical to which they are both bonded, form a 4- to 8-membered heterocycle,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Erfmdungsgemäße Verbindungen sind ebenso N-Oxide der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.Compounds of the invention are also N-oxides of the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Depending on their structure, the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The present invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of chlorinated water. acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- moφholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methyl-moφholin, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umge- setzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body into compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substiruenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl.In the context of the invention, alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. By way of example and preferably mention may be made of: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2 Methylbutyl, 3-methylbutyl, n -hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl and 2-ethylbutyl.
Cycloalkyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having 3 to 8 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preferred is a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond. By way of example and by way of preference: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
Cvcloalkenyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen Carbocyclus mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.Cycloalkenyl is in the context of the invention a monocyclic carbocycle having 3 to 8 carbon atoms and a double bond. Examples which may be mentioned by way of example include cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl.Alkynyl in the context of the invention represents a linear or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond. By way of example and preferably mention may be made of: ethynyl, n-prop-1-yn-1-yl, n-prop-2-yn-1-yl, n-but-2-yn-1-yl and n-but-3-one in-l-yl.
Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette und einer in 1 -Position angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl und tert.-Butylcarbonyl.Alkylcarbonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and a carbonyl group attached in position 1. By way of example and by way of preference: methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylpolyyl, n-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
Alkylcarbonyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkyl- carbonylrest, der über ein Suaerstoffatom gebunden ist und 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette trägt. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, iso-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy, iso- Butylcarbonyloxy und tert.-Butylcarbonyloxy.Alkylcarbonyloxy in the context of the invention represents a linear or branched alkylcarbonyl radical which is bonded via a sueraratomide and carries 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain. By way of example and by way of preference: methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, n-butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy and tert-butylcarbonyloxy.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy.Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.Alkylthio in the context of the invention is a linear or branched alkylthio radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxy- carbonyl.Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group. Preferred is a linear or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group. By way of example and preferably mention may be made of: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino.Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms. Exemplary and Preferred are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl- N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N Ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
Mono-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Bevorzugt ist ein Mono-alkylaminocarbonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, «-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n- Butylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl und n- Hexylaminocarbonyl .Mono-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preferred is a mono-alkylaminocarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group. By way of example and by way of preference: methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, 2'-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl and n-hexylaminocarbonyl.
Di-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Bevorzugt ist ein Dialkylaminocarbonyl-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N- Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-H-propylaminocarbonyl, N-n-Butyl-N-methyl- aminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-H-Pentyl-N-methylaminocarbonyl und N- w-Hexyl-N-methylaminocarbonyl .Di-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 4 carbon atoms per alkyl group. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-NH-propylaminocarbonyl, Nn-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-tert-butyl -N-methylaminocarbonyl, NH-pentyl-N-methylaminocarbonyl and N-w-hexyl-N-methylaminocarbonyl.
Alkylcarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylcarbonyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem Ν-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino, iso-Butylcarbonylamino und tert.-Butylcarbonylamino.Alkylcarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkylcarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked to the Ν-atom via the carbonyl group. By way of example and by way of preference: methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino, iso-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem Ν-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, iso-Butoxycarbonylamino und tert.-Alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the Ν-atom. By way of example and preferably mention may be made of: methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino and tert.
Butoxycarbonylamino . Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Carbocyclus mit 6 oder 10 Ring- Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.Butoxycarbonylamino. Aryl in the context of the invention is an aromatic carbocycle having 6 or 10 ring carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ring- atomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thia- zolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimi- dinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxa- zolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyri- dinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl. Bevorzugt sind mono- cyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.5- to 10-membered heteroaryl is in the context of the invention for a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and contains S and is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom. Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxa zolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, pyrazolo [3,4-b] pyridinyl. Preference is given to monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl radicals having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S such as furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl , Oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl.
Ein 4- bis 8-gliedriger Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 8 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger Heterocvclus mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, besonders bevorzugt ein 5^ oder 6-gliedriger Heterocvclus mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl, Thio- morpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.A 4- to 8-membered heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 8 ring atoms containing one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO 2 and is linked via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom. Preference is given to a 5- to 7-membered heterocycle having one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S, more preferably a 5 ^ or 6-membered heterocycle having one or two ring heteroatoms from the series N and Examples include: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-l, 4-diazepinyl. Preference is given to pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl and morpholinyl.
Ein ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu vier Ring- Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält, über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist und im Falle des Fünfrings eine Doppelbindung enthält und im Falle des Sechsrings eine oder zwei Doppelbindungen enthält. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolinyl, Dihydropyrazolyl, Imidazolinyl, Dihydrooxazolyl, Dihydroisoxazolyl, Dihydro-l,2,4-triazolyl, Dihydro-l,2,4-oxadiazolyl, Dihydro-l,3,4-oxadiazolyl, Dihydro- 1,2,4- thiadiazolyl, Dihydropyranyl, 1 ,4-Dihydropyridyl, Tetrahydropyrimidinyl, 1,3-Oxazinyl. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.An unsaturated 5- or 6-membered heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic heterocycle having a total of 5 or 6 ring atoms, which contains up to four ring heteroatoms from the series N, O and / or S, via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked and in the case of the five-membered ring contains a double bond and in the case of the six-membered ring contains one or two double bonds. Examples include: pyrrolinyl, dihydropyrazolyl, imidazolinyl, dihydrooxazolyl, dihydroisoxazolyl, dihydro-l, 2,4-triazolyl, dihydro-l, 2,4-oxadiazolyl, dihydro-l, 3,4-oxadiazolyl, dihydro-1,2, 4-thiadiazolyl, dihydropyranyl, 1,4-dihydropyridyl, tetrahydropyrimidinyl, 1,3-oxazinyl. Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcherPreferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
A für O, S oder NR1 steht,A is O, S or NR 1 ,
wobeiin which
R1 für Wasserstoff steht,R 1 is hydrogen,
L für Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht,L is phenyl, thienyl, pyridyl or pyrimidinyl,
wobei Phenyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Tri- fluormethyl substituiert sein können,where phenyl, thienyl, pyridyl and pyrimidinyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and trifluoromethyl,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der FormelM is a bicyclic heteroaryl group of the formula
steht, worinstands in which
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,* stands for the point of attachment to the group A,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,** stands for the point of attachment to the group Q,
T1, U1, V1 und W1 jeweils für CR2A oder N stehen, wobei maximal zwei der Ringglieder T1, U1, V1 und W1 gleichzeitig für N stehen,T 1 , U 1 , V 1 and W 1 are each CR 2A or N, wherein a maximum of two of the ring members T 1 , U 1 , V 1 and W 1 are simultaneously N,
undand
wobeiin which
R2A für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2A is hydrogen or fluorine,
wobei maximal zwei der Reste R2A für Fluor stehen,wherein a maximum of two of the radicals R 2A are fluorine,
undand
wobei für den Fall, dass der Substituent R2A mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that the substituent R 2A occurs several times, its meanings may be the same or different,
T2, U2, V2 und W2 jeweils für CR2B oder N stehen,T 2 , U 2 , V 2 and W 2 are each CR 2B or N,
wobei maximal zwei der Ringglieder T2, U2, V2 und W2 gleichzeitig für N stehen,wherein a maximum of two of the ring members T 2 , U 2 , V 2 and W 2 are simultaneously N,
undand
wobeiin which
R2B für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2B is hydrogen or fluorine,
wobei maximal zwei der Reste R2B für Fluor stehen,wherein a maximum of two of the radicals R 2B are fluorine,
undand
wobei für den Fall, dass der Substituent R2B mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that the substituent R 2B occurs several times, its meanings may be the same or different,
undand
Q für eine Gruppe der Formel Q for a group of the formula
steht,stands,
wobeiin which
# für die Anknüpfstelle an die Gruppe M steht,# represents the point of attachment to the group M,
D für CH oder N steht,D is CH or N,
J für CR8, N oder N+-O" steht,J is CR 8 , N or N + -O " ,
worinwherein
R8 für Halogen, Nitro, Cyano, -R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -C(=O)-NR3R4, -0-(C=O)n-R3, -O-C(=O)-OR3, -O-C(=O)-NR3R4, -S(O)P-R3, -SO2-OR3, - SO2-NR3R4, -NR3-(C=O)n-R4, -NR3-SO2-R4, -NR3-C(=O)-OR4, -NR5-R 8 is halogen, nitro, cyano, -R 3 , -C (= O) -R 3 , -C (= O) -OR 3 , -C (= O) -NR 3 R 4 , -O- (C = O) n -R 3 , -OC (= O) -OR 3 , -OC (= O) -NR 3 R 4 , -S (O) P -R 3 , -SO 2 -OR 3 , -SO 2 -NR 3 R 4 , -NR 3 - (C =O) n -R 4 , -NR 3 -SO 2 -R 4 , -NR 3 -C (= O) -OR 4 , -NR 5 -
C(=O)-NR3R4 oder -NR5-SO2-NR3R4 steht,C (= O) -NR 3 R 4 or -NR 5 -SO 2 -NR 3 R 4 ,
worinwherein
n für eine Zahl O oder 1 steht,n is a number O or 1,
p für eine Zahl O oder 2 steht,p stands for a number O or 2,
R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C6)-R 3 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, (Ci-C 6 ) -
Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)- Cycloalkenyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,Alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkenyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl .
worin R3, R4 und R5 ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino und Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein können,in which R 3 , R 4 and R 5 in turn have 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, Chlorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, oxo, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and di- (C 1 -C 4 ) alkylamino may be substituted,
oderor
R3 und R4 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können,R 3 and R 4, together with the radical to which they are both bonded, can form a 5- to 7-membered heterocycle,
oderor
R3 und R5 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können,R 3 and R 5, together with the radical to which they are both bonded, can form a 5- to 7-membered heterocycle,
R9 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,R 9 represents hydrogen, (C r C6) alkyl or (C 3 -C 7) cycloalkyl,
wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy,where (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 to 5 substituents selected independently of one another from the group consisting of (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy,
(Ci-C4)-Acyloxy, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino, (Cr C4)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-aminocarbonyl, Di-(C I-C4)-alkylaminocarbonyl und 5- oder 6-glie- driger Heterocyclus substituiert sein kann, (Ci-C4) acyloxy, amino, mono- (C r C 4) alkylamino, di- (C iC 4) alkylamino, (C r C4) acylamino, hydroxycarbonyl, (Ci-C 4) - Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4 ) -aminocarbonyl, di- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl and 5- or 6-membered heterocycle may be substituted,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcherParticularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
A für S oder NR1 steht,A is S or NR 1 ,
wobeiin which
R1 für Wasserstoff steht,R 1 is hydrogen,
L für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht,L is phenyl, pyridyl or pyrimidinyl,
wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,wherein phenyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel M is a bicyclic heteroaryl group of the formula
steht, worinstands in which
für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,stands for the point of attachment to the group A,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,** stands for the point of attachment to the group Q,
undand
für CH oder N steht,is CH or N,
U1 für CH steht,U 1 is CH,
W1 für CH steht,W 1 stands for CH,
V1 für CR2A stehtV 1 stands for CR 2A
woπnembedded image in which
R für Wasserstoff oder Fluor steht,R is hydrogen or fluorine,
für eine Gruppe der Formelfor a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an die Gruppe M steht,# represents the point of attachment to the group M,
für CR8 oder N steht,stands for CR 8 or N,
woπnembedded image in which
R8 für Wasserstoff, Fluor, (d-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, -NR3-(C=O)n-R4, -NR3-C(=O)-OR4 oder -NR5-C(=O)-NR3R4 steht, worinR 8 is hydrogen, fluoro, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, pyridyl, -NR 3 - (C = O) n -R 4 , -NR 3 -C (= O ) -OR 4 or -NR 5 -C (= O) -NR 3 R 4 , wherein
n die Zahl 0 oder 1 darstellt,n represents the number 0 or 1,
R3 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,R 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy undwherein (Ci-C 4 ) -alkyl in turn with a substituent selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and
Methoxy substituiert sein kann,Methoxy can be substituted,
R4 für Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann,in which (C 1 -C 4 ) -alkyl in turn may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and methoxy,
R5 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,R 5 is hydrogen or (C r C 4) alkyl,
R3 und R4 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können,R 3 and R 4, together with the radical to which they are both bonded, can form a 5- to 7-membered heterocycle,
R6 für Wasserstoff oder Amino steht,R 6 is hydrogen or amino,
R7 für Wasserstoff oder Amino steht,R 7 is hydrogen or amino,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is also given to compounds of the formula (I) in which
Q für eine Gruppe der FormelQ for a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an die Gruppe M steht,# represents the point of attachment to the group M,
J für CR8 oder Ν steht, worinJ is CR 8 or Ν, wherein
R8 für Pyridyl oder -NR3-C(=O)-OR4 steht,R 8 is pyridyl or -NR 3 -C (= O) -OR 4 ,
worinwherein
R3 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,R 3 is hydrogen or (C r C 4) alkyl,
R4 für Wasserstoff oder (Ci -C4)-Alkyl steht,R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
worin (CrC4)-Alkyl seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann,wherein (C r C 4) in turn with a substituent selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and methoxy -alkyl may be substituted,
R6 für Wasserstoff oder Amino steht,R 6 is hydrogen or amino,
R7 für Wasserstoff oder Amino steht.R 7 is hydrogen or amino.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is also given to compounds of the formula (I) in which
L für Phenyl steht,L is phenyl,
wobei Phenyl mit einem Substituenten Fluor substituiert sein kann.wherein phenyl may be substituted with a substituent fluorine.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is also given to compounds of the formula (I) in which
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der FormelM is a bicyclic heteroaryl group of the formula
steht, worinstands in which
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,* stands for the point of attachment to the group A,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,** stands for the point of attachment to the group Q,
undand
T1 für CH oder N steht, U1 für CH steht,T 1 is CH or N, U 1 is CH,
W1 für CH steht,W 1 stands for CH,
V1 für CR2A stehtV 1 stands for CR 2A
worinwherein
R2A für Wasserstoff oder Fluor steht.R 2A is hydrogen or fluorine.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is also given to compounds of the formula (I) in which
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der FormelM is a bicyclic heteroaryl group of the formula
steht, worinstands in which
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,* stands for the point of attachment to the group A,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,** stands for the point of attachment to the group Q,
undand
T2 für CH oder N steht,T 2 is CH or N,
U2 für CH steht,U 2 is CH,
W2 für CH steht,W 2 is CH,
V2 für CR2B oder N stehtV 2 is CR 2B or N
woπnembedded image in which
R2B für Wasserstoff oder Fluor steht.R 2B is hydrogen or fluorine.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated. Particularly preferred are combinations of two or more of the preferred ranges mentioned above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Methoden beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass manThe compounds of the formula (I) according to the invention can be prepared in analogy to methods described in the literature, for example by
[A] eine Verbindung der Formel (E)[A] a compound of the formula (E)
in welcher A, L, T1, U1, V1 und W1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in which A, L, T 1 , U 1 , V 1 and W 1 each have the meanings given above,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (HI)in an inert solvent in the presence of a palladium catalyst and a suitable base with a compound of formula (HI)
in welcher D, J, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which D, J, R 6 and R 7 each have the meanings given above,
undand
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,X 1 represents a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate,
zu einer Verbindung der Formel (I- A)to a compound of the formula (I-A)
(I-A), in welcher A, D, J, L, T1, U1, V1, W1, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, (IA) in which A, D, J, L, T 1 , U 1 , V 1 , W 1 , R 6 and R 7 each have the meanings given above,
umsetzt,implements,
oderor
[B] eine Verbindung der Formel (IV)[B] a compound of the formula (IV)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L, T 2 , U 2 , V 2 and W 2 each have the meanings given above,
in einem inertem Lösungmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (V)in an inert solvent with a halogenating agent in a compound of formula (V)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L, T 2 , U 2 , V 2 and W 2 each have the meanings given above,
undand
X2 für Halogen, insbesondere Brom, steht,X 2 is halogen, in particular bromine,
überfuhrt, anschliessend nach Standardmethoden in eine Zinnspecies (VI)transferred, then by standard methods into a tin species (VI)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und in which A, L, T 2 , U 2 , V 2 and W 2 each have the meanings given above and
R10 für (CrC4)-Alkyl steht,R 10 is (C r C4) alkyl,
überführt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (HI)and then these in an inert solvent in the presence of a palladium catalyst and a suitable base with a compound of formula (HI)
zu einer Verbindung der Formel (I-B)to a compound of the formula (I-B)
in welcher A, D, J, L, T2, U2, V2, W2, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, D, J, L, T 2 , U 2 , V 2 , W 2 , R 6 and R 7 each have the meanings given above,
umsetzt,implements,
oderor
[C] eine Verbindung der Formel (VE)[C] a compound of the formula (VE)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L, T 2 , U 2 , V 2 and W 2 each have the meanings given above,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (Vm)in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of formula (Vm)
(vm), in welcher J und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, (Vm), in which J and R 6 each have the meanings given above,
zu einer Verbindung der Formel (I-C)to a compound of the formula (I-C)
in welcher A, J, L, T2, U2, V2, W2 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, J, L, T 2 , U 2 , V 2 , W 2 and R 6 each have the meanings given above,
umsetzt,implements,
gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B) und (I-C) nach literaturüblichen Verfahren weiter im oben angegebenen Bedeutungsumfang der einzelnen Substituenten und Reste modifiziert und/oder die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.if appropriate, the resulting compounds of the formulas (IA), (IB) and (IC) according to conventional literature further modified in the scope of the individual substituents and radicals given above and / or the resulting compounds of the invention optionally with the appropriate (i) solvents and / or (ii) converting acids or bases into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (H) + (ET) → (I-A) und (VI) + (TS) → (I-B) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dimethylformamid und Toluol sowie ein Gemisch aus Dimethylformamid und Toluol.Inert solvents for process steps (H) + (ET) → (IA) and (VI) + (TS) → (IB) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol Ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU). , N-methylpyrrolidone (ΝMP), pyridine, acetonitrile or even water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to dimethylformamide and toluene and a mixture of dimethylformamide and toluene.
Als Basen für die Verfahrensschritte (II) + (ST) → (I-A) und (VI) + (TS) → (I-B) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kalium- hydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikaliumhydrogen- phosphat. Bevorzugt wird Cäsiumcarbonat verwendet. AIs Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (II) + (IH) → (I-A) und (VI) + (IH) → (I-B) sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [1,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dichlormethan-Komplex, ge- gebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2-Biphenyl)di- tert. -butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris( 1 -methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2-phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethyl- xanthen (Xantphos) [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] geeignet.Suitable bases for process steps (II) + (ST) → (IA) and (VI) + (TS) → (IB) are customary inorganic bases. These include in particular alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, or alkali hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogencarbonate. phosphate. Cesium carbonate is preferably used. As palladium catalyst for the process steps (II) + (IH) → (IA) and (VI) + (IH) → (IB) are, for example, palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) - palladium (O), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II) chloride and [1,1 'bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloroalladium (II) dichloromethane complex , optionally in combination with additional phosphine ligands such as (2-biphenyl) di-tert. -butylphosphine, dicyclohexyl [2 ', 4', 6'-tris (1-methylethyl) biphenyl-2-yl] phosphine (XPHOS), bis (2-phenylphosphinophenyl) ether (DPEphos) or 4,5-bis (diphenylphosphino) 9,9-dimethyl-xanthene (xantphos) [cf. eg Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].
Die Reaktionen (H) + (IE) → (I-A) und (VI) + (IE) → (I-B) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1800C, bevorzugt bei +500C bis +1200C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reactions (H) + (IE) → (IA) and (VI) + (IE) → (IB) are generally in a temperature range from +20 0 C to +180 0 C, preferably at +50 0 C to + 120 0 C, optionally in a microwave performed. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VQ) + (VIII) -> (I-C) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethyl- propylenhamstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid.Inert solvents for process step (VQ) + (VIII) -> (IC) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethyl propyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (.PHI.) , Pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is dimethylformamide.
Als Basen für diese Umsetzung eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydride wie Νatriumhydrid, Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt sind Natriummethanolat und Triethylamin.Suitable bases for this reaction are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium, sodium or Potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1.8 - diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Preference is given to sodium methoxide and triethylamine.
Die Reaktion (VII) + (VIII) — > (I-C) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1800C, bevorzugt bei +500C bis +1200C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (VII) + (VIII) -> (IC) are generally in a temperature range from +20 0 C to +180 0 C, preferably at +50 0 C to +120 0 C, optionally in a microwave, carried out. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Die Verbindungen der Formel (IH) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.The compounds of the formula (IH) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
Ausgehend von Verbindungen der Formel (IV) bzw. (VE) können Verbindungen der Formel (I-B) bzw. (I-C) auch in Analogie 2x1 den in WO 03/095451 und WO 2008/031513 angegebenen Verfahren hergestellt werden.Starting from compounds of the formula (IV) or (VE), compounds of the formula (I-B) or (I-C) can also be prepared analogously to 2 × 1 to the processes specified in WO 03/095451 and WO 2008/031513.
Eine Verbindung der Formel (II), in welcher A für S steht, kann hergestellt werden, in dem man eine Verbindung der Formel (IX)A compound of the formula (II) in which A is S can be prepared by reacting a compound of the formula (IX)
in welcher T , U , V und W jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which T, U, V and W each have the meanings given above,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, insbesondere mit Brom, zu einer Verbindung der Formel (X)in an inert solvent with a suitable halogenating agent, in particular with bromine, to give a compound of the formula (X)
in welcher T1, U1, V1 und W1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which T 1 , U 1 , V 1 and W 1 each have the meanings given above,
undand
X3 für Halogen, insbesondere Brom oder Iod, steht,X 3 is halogen, in particular bromine or iodine,
umsetzt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XI)followed by reacting in an inert solvent in the presence of a suitable catalyst and a suitable base with a compound of the formula (XI)
HS— L (X1^HSL (X 1 ^
in welcher L die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung (II- A)in which L has the meaning given above, to a compound (II-A)
in welcher L, T , U , V und W jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which L, T, U, V and W each have the meanings given above,
reagiert.responding.
Das beschriebene Herstellverfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 1) beispielhaft verdeutlicht werden:The described preparation process can be exemplified by the following synthesis scheme (Scheme 1):
Schema 1:Scheme 1:
[a) CuI, K2CO3, Ethylenglykol, 2-Propanol; b) Pd2dba2, XPHOS, Cs2CO3, Toluol/DMF; c) Pd/C, H2, Pyridin; d) NMP, 2-Propanol] .[a) CuI, K 2 CO 3 , ethylene glycol, 2-propanol; b) Pd 2 dba 2 , XPHOS, Cs 2 CO 3 , toluene / DMF; c) Pd / C, H 2 , pyridine; d) NMP, 2-propanol].
Die Verbindungen der Formeln (DC) und (XI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.The compounds of the formulas (DC) and (XI) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
Eine Verbindung der Formel (E), in welcher A für NH steht, kann hergestellt werden, in dem man eine Verbindung der Formel (XU) A compound of the formula (E) in which A is NH may be prepared by reacting a compound of the formula (XU)
in welcher T1, U1, V1 und W1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which T 1 , U 1 , V 1 and W 1 each have the meanings given above,
undand
R12 für (CrC4)-Alkyl steht,R 12 is (C r C4) alkyl,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XIS)in an inert solvent in the presence of a suitable catalyst and a suitable base with a compound of the formula (XIS)
R13— ON R 13 - O N
B-L R13— n κ u (XIII),BL R 13 - n κ u (XIII),
in welcher L die oben angegebene Bedeutung hat,in which L has the meaning given above,
undand
R13 für Wasserstoff steht oder beide Reste R13 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2- oder -CH2-C(CHj)2-CH2-BrUcICe bilden,R 13 is hydrogen or both radicals R 13 together form a -C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 - or -CH 2 -C (CHj) 2 -CH 2 -BrUcICe form,
zu einer Verbindung der Formel (XTV)to a compound of formula (XTV)
in welcher L, T1, U1, V1, W1 und R12 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which L, T 1 , U 1 , V 1 , W 1 and R 12 each have the meanings given above,
umsetzt, nach Abspalten des Carbamats unter Standardbedingungen zu einer Verbindung (H-B) after cleavage of the carbamate under standard conditions to give a compound (HB)
in welcher L, T , U , V und W jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which L, T, U, V and W each have the meanings given above,
gelangt.arrives.
Die Verbindungen der Formeln (XH) und (XIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.The compounds of the formulas (XH) and (XIII) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
Das beschriebene Herstellverfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 2) beispielhaft verdeutlicht werden:The described preparation process can be exemplified by the following synthesis scheme (Scheme 2):
Schema 2:Scheme 2:
[a) DIPEA, THF; b) Cu(OAc)2, NEt3, CH2Cl2; c) KOH, Ethanol; d) Pd2dba2, XPHOS, Cs2CO3, Toluol/DMF].[a) DIPEA, THF; b) Cu (OAc) 2 , NEt 3 , CH 2 Cl 2 ; c) KOH, ethanol; d) Pd 2 dba 2 , XPHOS, Cs 2 CO 3 , toluene / DMF].
Verbindungen der Formel (U), in welcher A für O steht, können in Analogie zu dem in den Beispielen 12A bis 16A beschriebenen Verfahren, und wie im folgenden Synthesesschema (Schema 3) bespielhaft verdeutlicht, hergestellt werden. Schema 3:Compounds of the formula (U) in which A represents O can be prepared in analogy to the process described in Examples 12A to 16A and as exemplified in the following synthesis scheme (Scheme 3). Scheme 3:
[PMB = p-Methoxybenzyl a) NaOH, DMSO; b) NaH, DMF; c) SnCl2, Ethanol; d) tert.-Butylnitrit, HCl (aq.); e) TFA; f) Pd2dba2, XPHOS, Cs2CO3, Toluol/DMF].[PMB = p-methoxybenzyl a) NaOH, DMSO; b) NaH, DMF; c) SnCl 2 , ethanol; d) tert-butyl nitrite, HCl (aq.); e) TFA; f) Pd 2 dba 2 , XPHOS, Cs 2 CO 3 , toluene / DMF].
Verbindungen der Formel (I), in welcher M für eine Gruppe der FormelCompounds of the formula (I) in which M represents a group of the formula
steht, wobei *, **, T2, U2, V2 und W2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren [vgl. z.B. Bourdais J. et al., J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 555; Bourdais J. et al., J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 1351; WO 2004/074290; WO 2005/080391], oder wie in den folgenden Syntheseschemata beispielhaft gezeigt, hergestellt werden: - -where *, **, T 2 , U 2 , V 2 and W 2 each have the meanings given above, can be prepared in analogy to processes known from the literature [cf. for example Bourdais J. et al., J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 555; Bourdais J et al., J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 1351; WO 2004/074290; WO 2005/080391], or as exemplified in the following synthesis schemes: - -
Schema 4:Scheme 4:
[a) CuI, K2CO3, Ethylenglykol, 2-Propanol; b) 1. Br2, CH3CO2H, 2. Sn2Bu6, Pd(PPh3)4, Dioxan; c) Pd(PPh3)4, Toluol/DMF].[a) CuI, K 2 CO 3 , ethylene glycol, 2-propanol; b) 1. Br 2 , CH 3 CO 2 H, 2. Sn 2 Bu 6 , Pd (PPh 3 ) 4 , dioxane; c) Pd (PPh 3 ) 4 , toluene / DMF].
Schema 5:Scheme 5:
[a) (F3CCO)2O, Pyridin, NEt3; b) Pd/BaSO4, H2, CH3CO2H; c) Toluol, DCC; d) Br2, CH3CO2H].[a) (F 3 CCO) 2 O, pyridine, NEt 3 ; b) Pd / BaSO 4 , H 2 , CH 3 CO 2 H; c) toluene, DCC; d) Br 2 , CH 3 CO 2 H].
Verbindungen der Formel (I), in welcher Q für eine Gruppe der Formel Compounds of the formula (I) in which Q is a group of the formula
steht, wobei R9 die oben angegebene Bedeutung hat, können in Analogie zu den in WO 2008/031513 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.where R 9 has the abovementioned meaning can be prepared analogously to the processes described in WO 2008/031513.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals. The compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin DC, Arachidon- säure oder Phenylhydrazin-Derivate.The compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase. In addition, the compounds according to the invention enhance the action of substances which increase cGMP levels, such as, for example, EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin DC, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, peri- pheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-translumina- len Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass, sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion, von Osteoporose, Glaukom und Gastroparese eingesetzt werden.The compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment of cardiovascular diseases, for example for the treatment of hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, pulmonary hypertension, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke, Transitory and ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, reperfusion damage, for the prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and bypass, as well as for the treatment of arteriosclerosis, asthmatic diseases, erectile Dysfunction, female sexual dysfunction, are used by osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems, Nierenerkrankungen wie beispielsweise akutes oder chronisches Nierenversagen, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Glumerulonephritis, Immunkomplex- induzierte Nierenerkrankungen, Glomerulopathien, Nephritis, toxische Nephropathie und obstruktive Uropathien.In addition, the compounds of the invention may be used to treat primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis, rheumatic diseases, and the like used to promote wound healing. Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as, for example, benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS), diseases of the urogenital Systems including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urgency, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, benign and malignant organs of the male and female urogenital system, kidney diseases such as acute or chronic renal failure, immunological kidney diseases such as kidney transplant rejection, glomerulonephritis, immune complex-induced kidney disease, glomerulopathies, nephritis, toxic nephropathy and obstructive uropathies.
Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten, wie den Respiratory Distress-Syndromen (ALI, ARDS) und chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), sowie zur Behandlung von akuter und chronischer Niereninsuffizienz.Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment of acute and chronic lung diseases, such as the respiratory distress syndromes (ALI, ARDS) and chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), as well as for the treatment of acute and chronic renal insufficiency.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.The compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system. In particular, they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, general attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy Corpuscles, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, Sc hizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also suitable for the treatment of diseases of the central nervous system such as anxiety, tension and depression, centrally-nervous sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of pathological disorders of food, consumption and addictive substance intake.
Weiterhin eignen sich die erfϊndungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralenFurthermore, the compounds according to the invention are also suitable for the regulation of the cerebral
Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.Circulation and are effective agents for combating migraine dar. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarction (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischemia and traumatic brain injury. Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
Zudem besitzen die erfϊndungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.In addition, the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Bahndlung und/ oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thrombo- embolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.The present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prevention of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, thromboembolic disorders and arteriosclerosis.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkran- kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of Erkran- kungen, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:The compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitro- glycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives• organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerine, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, as well as inhalatives
NO;NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil; Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocor- ticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oderAntihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid Receptor antagonists and diuretics; and or
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vor- zugsweise HMG-Co A-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren,Lipid metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-Co A reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors,
CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absoφtionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPÜb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofϊban oder Abciximab, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as by way of example and preferably Tirofϊban or abciximab.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.Among the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists and diuretics.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin Aü-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin Aü antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.Among the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-I), verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-I).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= DBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a bile acid reabsorption inhibitor, such as by way of example and preferably ASBT (= DBAT) inhibitors, such as e.g. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they can be administered in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonary, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally otically or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei- Setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapsem), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For the oral administration are according to the prior art functioning, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the inventive compounds in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example Hart or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures ), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (eg antioxidants such as Ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight, in order to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.The following embodiments illustrate the invention. The invention is not limited to the examples.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
A. BeispieleA. Examples
Abkürzungen und Akronyme:Abbreviations and acronyms:
aq. wässrige Lösung ber. berechnetaq. aqueous solution calcd. calculated
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)DCI direct chemical ionization (in MS)
DMAP 4-N,N-DimethylaminopyridinDMAP 4-N, N-dimethylaminopyridine
DMF DimethylformamidDMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq. Äquivalent(e)DMSO dimethyl sulfoxide d. Th. Of theory (in yield) eq. Equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)ESI electrospray ionization (in MS)
Et Ethyl gef. gefunden h Stunde(n)Et ethyl gef. found h hour (s)
HPLC Hochdruck-, HochleistungsflüssigchromatographieHPLC high pressure, high performance liquid chromatography
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie konz. konzentriertHRMS high-resolution mass spectrometry conc. concentrated
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte MassenspektrometrieLC / MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry
LiHMDS LithiumhexamethyldisilazidLiHMDS lithium hexamethyldisilazide
Me Methyl min Minute(n)Me Methyl min minute (s)
MS MassenspektrometrieMS mass spectrometry
NMR KernresonanzspektrometrieNMR nuclear magnetic resonance spectrometry
Pd2dba3 Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladiumPd 2 dba 3 tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
Ph PhenylPh phenyl
RT RaumtemperaturRT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC) THF TetrahydrofuranRetention time (by HPLC) THF tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) XPHOS Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)-phosphin LC/MS- und HPLC-Methoden:UV ultraviolet spectrometry v / v volume to volume ratio (of a solution) XPHOS dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) -phosphine LC / MS and HPLC methods:
Methode 1 (Präparative HPLQ:Method 1 (Preparative HPLQ:
Gilson Abimed HPLC; binary pump System; Säule: ReproSil Cl 8, 250x30,; Eluent A: Wasser/ 0.5% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-3 min 60% B, 3.01-35 min 95% B, 35-40 min 95% B; Fluss: 50 mL/min; UV Detektion at 210 nm.Gilson Abimed HPLC; binary pump system; Column: ReproSil Cl 8, 250x30; Eluent A: water / 0.5% ammonia, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-3 min 60% B, 3.01-35 min 95% B, 35-40 min 95% B; Flow: 50 mL / min; UV detection at 210 nm.
Methode 2 TLC-MS):Method 2 TLC-MS):
Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: Micromass QuattroPremier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Flow: 0.33 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 3 CLC-MS*):Method 3 CLC-MS * ):
Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) → 5.00 min 100% A; Ofen: 500C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: Micromass Quattro Micro MS with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (flow 2.5 ml / min) → 5.00 min 100% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 4 CLC-MS):Method 4 CLC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Amei- sensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex syn ergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 5 CLC-MS):Method 5 CLC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A — > 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min — » 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6 (LC-MS):Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min - »2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm. Method 6 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 l,8μ 50 x lmm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 l, 8μ 50 x lmm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:Starting compounds and intermediates:
Beispiel IAExample IA
3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin3 - [(2-Fluoφhenyl) sulfanyl] -lH-pyrazolo [4,3-b] pyridine
10.63 g (43.38 mmol) 3-Iod-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin, 1.24 g (6.51 mmol) Kupfer(I)iodid und 12.0 g (86.77 mmol) Kaliumcarbonat wurden in einer Argonatmosphäre mit 4.84 ml (86.77 mmol) 1,2-Ethandiol, 250 ml 2-Propanol und 11.12 g (86.77 mmol) 2-Fluorthiophenol versetzt und bei 1300C 20 Stunden lang gerührt. Man saugte von den Salzen ab, gab zum Filtrat Kieselgel, dampfte ein und chromatographierte den Rückstand auf einer Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Cyclohexan/Ethylacetat =10: 1 nach 1 : 1. Man erhielt 11.55 g (98 % d. Th.) des Produkts in 90%iger Reinheit (HPLC).10.63 g (43.38 mmol) of 3-iodo-lH-pyrazolo [4,3-b] pyridine, 1.24 g (6.51 mmol) of copper (I) iodide and 12.0 g (86.77 mmol) of potassium carbonate were added in an argon atmosphere with 4.84 ml (86.77 mmol) of 1,2-ethanediol, 250 ml of 2-propanol and 11.12 g (86.77 mmol) of 2-fluorothiophenol and stirred at 130 0 C for 20 hours. The salts were filtered off with suction, silica gel was added to the filtrate, and the residue was chromatographed on a silica gel column with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate = 10: 1 to 1: 1. 11.55 g (98% of theory) of Product in 90% purity (HPLC).
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.83 minLC-MS (Method 6): R t = 0.83 min
MS (ESIpos): m/z = 246.1 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 246.1 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 6.9-7.1 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.46 (dd, IH), 8.10 (d, IH), 8.55 (d, IH), 13.88 (broad s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 6.9-7.1 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.46 (dd, IH), 8.10 (d, IH), 8.55 (d, IH), 13.88 (broads, IH).
Beispiel 2AExample 2A
2- {3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]- 1 H-pyrazolo[4,3-b]pyridin- 1 -yl} -5-nitropyrimidin-4,6-diamin 2- {3 - [(2-Fluorophenyl) sulfanyl] -1 H -pyrazolo [4,3-b] pyridin-1-yl} -5-nitropyrimidine-4,6-diamine
3 g (12.23 mmol) 3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol, 3.48 g (18.35 mmol) 2-Chlor-5- nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., HeIv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 560 mg (0.612 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 583 mg (1.22 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'- triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 5.58 g (17.12 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 50 ml Toluol und 50 ml DMF unter Argon 18 Stunden lang bei 900C gerührt. Man Hess auf Raumtemperatur abkühlen, saugte vom Feststoff ab, wusch den Feststoff mit THF, dampfte im Vakuum ein und verrührte den Eindampfrückstand in einem THF- Wasser-Gemisch. Anschliessend wurde im Vakuum eingedampft, in Dichlormethan-Methanol aufgeschlämmt, mit Kieselgel versetzt, im Vakuum eingedampft und auf einer Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Dichlormethan-Ethanol =100:1 nach 50:1 chromatographiert. Man erhielt 2.73 g (25.2 % d. Th.) der Zielverbindung in 45%iger Reinheit (HPLC), die direkt in der nächsten Stufe (Beispiel 1) eingesetzt wurde.3 g (12.23 mmol) of 3 - [(2-fluorophenyl) sulfanyl] -1H-indazole, 3.48 g (18.35 mmol) of 2-chloro-5-nitropyrimidine-4,6-diamine [Bitterli et al., HeIv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 560 mg (0.612 mmol) of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 583 mg (1.22 mmol) of dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine and 5.58 g (17.12 mmol ) cesium carbonate were stirred in 50 ml of toluene and 50 ml DMF under argon for 18 hours at 90 0 C. It was allowed to cool to room temperature, sucked from the solid, the solid washed with THF, evaporated in vacuo, and the evaporation residue stirred in a THF-water mixture. It was then evaporated in vacuo, slurried in dichloromethane-methanol, mixed with silica gel, evaporated in vacuo and chromatographed on a silica gel column with a gradient of dichloromethane-ethanol = 100: 1 to 50: 1. This gave 2.73 g (25.2% of theory) of the target compound in 45% purity (HPLC), which was used directly in the next step (Example 1).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.05 minLC-MS (Method 2): R, = 1.05 min
MS (ESIpos): m/z = 399.0 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 399.0 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 7.12 (t, IH), 7.25-7.4 (m, 3H), 7.6 (dd, IH), 8.63 (m, IH), 8.80 (broad s, 2H), 8.98 (broad s, 2H), 9.40 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 7.12 (t, IH), 7.25-7.4 (m, 3H), 7.6 (dd, IH), 8.63 (m, IH), 8.80 (broad s , 2H), 8.98 (broad s, 2H), 9.40 (d, IH).
Beispiel 3AExample 3A
Ethyl-3-[(2-fluorphenyl)amino] - 1 H-indazol- 1 -carboxylat Ethyl 3 - [(2-fluorophenyl) amino] -1H-indazole-1-carboxylate
9.77 g (47.61 mmol) Ethyl-3-amino-lH-indazol-l-carboxylat (Herstellung: DE 2458965, Seite 28), 9.99 g (71.41 mmol) 2-Fluorphenylboronsäure, 0.95 g (4.76 mmol) Kupfer(II)acetat- Monohydrat und 7.532 g (95.22 mmol) Pyridin wurden in 329 ml DMF 18 Stunden lang bei 200C gerührt. Anschliessend wurden 1.8 1 Wasser zugegeben und funfinal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gradienten aufgereinigt und die produkthaltige Fraktion eingedampft. Es wurden 1.34 g (9.2 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.9.77 g (47.61 mmol) of ethyl 3-amino-1H-indazole-1-carboxylate (preparation: DE 2458965, page 28), 9.99 g (71.41 mmol) of 2-fluorophenylboronic acid, 0.95 g (4.76 mmol) of copper (II) acetate - Monohydrate and 7.532 g (95.22 mmol) of pyridine were stirred in 329 ml of DMF at 20 0 C for 18 hours. Subsequently, 1.8 l of water were added and extracted with ultrafine with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed three times with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified on silica gel with a cyclohexane / ethyl acetate gradient and the product-containing fraction was evaporated. 1.34 g (9.2% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.34 minLC-MS (Method 2): R, = 1.34 min
MS (ESIpos): m/z = 300.3 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 300.3 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.39 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.0-7.1 (m, IH), 7.21 (dd, IH), 7.29 (d, IH), 7.38 (t, IH), 7.62 (t, IH), 8.09 (d, IH), 8.20-8.32 (m, 2H), 9.01 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 1:39 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.0-7.1 (m, IH), 7.21 (dd, IH), 7.29 (d, IH) , 7.38 (t, IH), 7.62 (t, IH), 8.09 (d, IH), 8.20-8.32 (m, 2H), 9.01 (s, IH).
Beispiel 4AExample 4A
N-(2-Fluorphenyl)- 1 H-indazol-3-aminN- (2-fluorophenyl) -1H-indazole-3-amine
1.47 g (4.92 mmol) Ethyl-3-[(2-fluoφhenyl)amino]-lH-indazol-l-carboxylat wurden in 14.7 ml Ethanol mit 1.1 g (19.7 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurden 1.182 g (19.69 mmol) Essigsäure zugegeben und die Mischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gradienten (1:0 -^ 1:1) aufgereinigt und die produkthaltige Fraktion eingedampft. Es wurden 0.98 g (80 % d. Th.) der Zielverbindung in 91%iger Reinheit (HPLC) erhalten.1.47 g (4.92 mmol) of ethyl 3 - [(2-fluoro-phenyl) -amino] -H-indazole-1-carboxylate were admixed in 14.7 ml of ethanol with 1.1 g (19.7 mmol) of potassium hydroxide and heated to reflux for 10 minutes. Subsequently, 1.182 g (19.69 mmol) of acetic acid were added and the mixture in vacuo evaporated. The residue was purified on silica gel with a cyclohexane / ethyl acetate gradient (1: 0 → 1: 1) and the product-containing fraction was evaporated. There were obtained 0.98 g (80% of theory) of the target compound in 91% purity (HPLC).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.81 minLC-MS (Method 4): R, = 1.81 min
MS (ESIpos): m/z = 228.4 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 228.4 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.82 (m, IH), 7.01 (dd, IH), 7.08 (dd, IH), 7.18 (dd, IH), 7.32 (dd, IH), 7.39 (d, IH), 7.98 (d, IH), 8.03 (dd, IH), 8.35 (s, IH), 12.12 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 6.82 (m, IH), 7:01 (dd, IH), 7:08 (dd, IH), 7.18 (dd, IH), 7:32 (dd, IH), 7:39 (d, IH), 7.98 (d, IH), 8.03 (dd, IH), 8.35 (s, IH), 12.12 (s, IH).
Beispiel 5AExample 5A
2-{3-[(2-Fluoφhenyl)amino]-lH-indazol-l-yl}-5-nitropyrimidin-4,6-diamin2- {3 - [(2-Fluoφhenyl) amino] -lH-indazol-l-yl} -5-nitropyrimidine-4,6-diamine
980 mg (4.31 mmol) N-(2-Fluoφhenyl)-lH-indazol-3-amin, 817 mg (4.31 mmol) 2-Chlor-5- nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., HeIv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 79 mg (0.086 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 103 mg (0.216 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'- triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 1.97 g (6.04 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 16.3 ml Toluol und 16.3 ml DMF unter Argon 4 Stunden lang bei 900C gerührt. Man liess auf Raumtemperatur abkühlen, saugte vom Feststoff ab, wusch den Feststoff mit THF, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte auf einer Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Cyclohexan/Ethylacetat =5:1 nach 0:1. Man erhielt 929 mg (51 % d. Th.) der Zielverbindung in 89%iger Reinheit (HPLC).980 mg (4.31 mmol) of N- (2-fluorophenyl) -1H-indazol-3-amine, 817 mg (4.31 mmol) of 2-chloro-5-nitropyrimidine-4,6-diamine [Bitterli et al., HeIv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 79 mg (0.086 mmol) tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 103 mg (0.216 mmol) dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine and 1.97 g (6.04 mmol ) cesium carbonate were stirred in 16.3 ml of toluene and 16.3 ml DMF under argon for 4 hours at 90 0 C. The mixture was allowed to cool to room temperature, filtered off from the solid, washed the solid with THF, evaporated in vacuo and chromatographed on a silica gel column with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1 to 0: 1. 929 mg (51% of theory) of the target compound were obtained in 89% purity (HPLC).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.30 minLC-MS (Method 5): R, = 2.30 min
MS (ESIpos): m/z = 381.2 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-U6): δ = 7.02 (m, IH), 7.20 (dd, IH), 7.25 (dd, IH), 7.34 (dd, IH), 7.54 (dd, IH), 8.20 (d, IH), 8.40 (dd, IH), 8.70 (broad d, 4H), 8.91 (s, IH), 8.99 (d, IH).MS (ESIpos): m / z = 381.2 (M + H) + 1 H NMR (400 MHz, DMSO-U 6 ): δ = 7.02 (m, IH), 7.20 (dd, IH), 7.25 (dd, IH), 7.34 (dd, IH), 7.54 (dd, IH) , 8.20 (d, IH), 8.40 (dd, IH), 8.70 (broad d, 4H), 8.91 (s, IH), 8.99 (d, IH).
Beispiel 6AExample 6A
3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-lH-indazol3 - [(2-fluorophenyl) sulfanyl] indazol--lH
20 g (82 mmol) 3-Iod-lH-indazol, 22.65 g (164 mmol) Kaliumcarbonat und 2.34 g (12.29 mmol) Kupfer(I)iodid wurden unter Argon-Atmosphäre mit 480 ml 2-Propanol, 10.17 g (164 mmol) 1,2- Ethandiol und 21 g (164 mmol) 2-Fluorthiophenol versetzt und 20 Stunden lang bei 1300C gerührt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kieselgel versetzt, im Vakuum eingedampft und auf Kieselgel mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gradienten (10:1 -> 4:1) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 19.9 g (96 % d. Th.) der Zielverbindung in 97%iger Reinheit (HPLC) erhalten.20 g (82 mmol) of 3-iodo-1H-indazole, 22.65 g (164 mmol) of potassium carbonate and 2.34 g (12.29 mmol) of copper (I) iodide were dissolved under argon atmosphere with 480 ml of 2-propanol, 10.17 g (164 mmol ) 1,2-ethanediol and 21 g (164 mmol) of 2-fluorothiophenol and stirred at 130 0 C for 20 hours. The reaction was cooled to room temperature, combined with silica gel, evaporated in vacuo and chromatographed on silica gel with a cyclohexane / ethyl acetate gradient (10: 1 → 4: 1). After evaporation of the product-containing fractions, 19.9 g (96% of theory) of the target compound were obtained in 97% purity (HPLC).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.22 minLC-MS (Method 2): R, = 1.22 min
MS (ESIpos): m/z = 245.2 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 245.2 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 6.95 (dd, IH), 7.02 (m, IH), 7.18 (dd, IH), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.42 (t, IH), 7.51 (d, IH), 7.62 (d, IH), 13.65 (broad s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 6.95 (dd, IH), 7.02 (m, IH), 7.18 (dd, IH), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.42 (t , IH), 7.51 (d, IH), 7.62 (d, IH), 13.65 (broads, IH).
Beispiel 7AExample 7A
2- { 3 -[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]- 1 H-indazol- 1 -yl } -5 -nitropyrimidin-4,6-diamin 2- {3 - [(2-Fluorophenyl) sulfanyl] -1H-indazol-1-yl} -5-nitropyrimidine-4,6-diamine
3 g (12.28 mmol) 3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol, 4.66 g (24.6 mmol) 2-Chlor-5- nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., HeIv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 225 mg (0.246 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 351 mg (0.74 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'- triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 8.00 g (24.6 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 50 ml Toluol und 50 ml DMF unter Argon 17 Stunden lang bei 9O0C gerührt. Man Hess auf Raumtemperatur abkühlen und saugte vom Feststoff ab. Der Feststoff wurde anschliessend mit 150 ml IN Salzsäure verrührt. Nach Absaugen wurde der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.03 g (82.5 % d. Th.) der Zielverbindung.3 g (12.28 mmol) of 3 - [(2-fluoro-phenyl) -sulfanyl] -lH-indazole, 4.66 g (24.6 mmol) of 2-chloro-5-nitropyrimidine-4,6-diamine [Bitterli et al., HeIv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 225 mg (0.246 mmol) of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 351 mg (0.74 mmol) of dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine and 8.00 g (24.6 mmol ) Cesium carbonate was stirred in 50 ml of toluene and 50 ml of DMF under argon at 9O 0 C for 17 hours. It was allowed to cool to room temperature and sucked off the solid. The solid was then stirred with 150 ml of 1N hydrochloric acid. After suction, the residue was dried under high vacuum. 4.03 g (82.5% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 2) : Rt = 1.32 minLC-MS (Method 2): R t = 1.32 min
MS (ESIpos): m/z = 398.1 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 398.1 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.18 (dd, IH), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.44 (d, IH), 7.59 (dd, IH), 8.78 (s, 2H), 8.9-9.02 (broad s, 2H), 9.08 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 7.18 (dd, IH), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.44 (d, IH), 7.59 (dd, IH), 8.78 (s, 2H), 8.9-9.02 (broad s, 2H), 9.08 (d, IH).
Beispiel 8AExample 8A
3-(Pyridin-2-ylsulfanyl)- 1 H-indazol3- (pyridin-2-ylsulfanyl) -1H-indazole
1.5 g (6.15 mmol) 3-Iod-lH-indazol, 1.7 g (12.3 mmol) Kaliumcarbonat und 176 mg (0.922 mmol) Kupfer(I)iodid wurden unter inerten Bedingungen mit 36 ml 2-Propanol, 763 mg (12.3 mmol) 1,2- Ethandiol und 6.83 g (61.5 mmol) 2-Mercaptopyridin versetzt und 44 Stunden lang bei 1300C gerührt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kieselgel versetzt, im Vakuum eingedampft und auf Kieselgel mit einem Dichlormethan/Methanol-Gradienten (50:1 -^ 40: 1) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 703 mg (47 % d. Th.) der Zielverbindung in 94%iger Reinheit (HPLC) der Zielverbindung erhalten. 1.5 g (6.15 mmol) of 3-iodo-1H-indazole, 1.7 g (12.3 mmol) of potassium carbonate and 176 mg (0.922 mmol) of copper (I) iodide were dissolved under inert conditions with 36 ml of 2-propanol, 763 mg (12.3 mmol). 1,2-ethanediol and 6.83 g (61.5 mmol) 2-mercaptopyridine and stirred at 130 0 C for 44 hours. The batch was cooled to room temperature, combined with silica gel, evaporated in vacuo and chromatographed on silica gel with a dichloromethane / methanol gradient (50: 1 → 40: 1). After evaporation of the product-containing fractions, 703 mg (47% of theory) of the target compound were obtained in 94% purity (HPLC) of the target compound.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.86 minLC-MS (Method 6): R, = 0.86 min
MS (ESIpos): m/z = 228.2 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 228.2 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 6.77 (d, IH), 7.13 (m, IH), 7.19 (dd, IH), 7.44 (dd, IH), 7.50- 7.61 (m, 2H), 7.66 (d, IH), 8.35 (d, IH), 13.75 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 6.77 (d, IH), 7.13 (m, IH), 7.19 (dd, IH), 7.44 (dd, IH), 7.50-7.61 (m , 2H), 7.66 (d, IH), 8.35 (d, IH), 13.75 (s, IH).
Beispiel 9AExample 9A
5-Nitro-2-[3-(pyridin-2-ylsulfanyl)-lH-indazol-l-yl]pyritnidin-4,6-diamin5-Nitro-2- [3- (pyridin-2-ylsulfanyl) -lH-indazol-l-yl] pyritnidin-4,6-diamine
700 mg (3.1 mmol) 3-(Pyridin-2-ylsulfanyl)-lH-indazol, 1.17 g (6.16 mmol) 2-Chlor-5- nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., HeIv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 56 mg (0.062 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 88 mg (0.19 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'- triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 2 g (6.2 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 12.5 ml Toluol und 12.5 ml DMF unter Argon 17 Stunden lang bei 900C gerührt. Man Hess auf Raumtemperatur abkühlen und saugte vom Feststoff ab. Der Feststoff wurde anschliessend mit 50 ml IN Salzsäure verrührt. Nach Absaugen wurde der Rückstand mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 50 ml Wasser gewaschen und dann im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 668 mg (55 % d. Th.) der Zielverbindung. - -700 mg (3.1 mmol) of 3- (pyridin-2-ylsulfanyl) -1H-indazole, 1.17 g (6.16 mmol) of 2-chloro-5-nitropyrimidine-4,6-diamine [Bitterli et al., HeIv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 56 mg (0.062 mmol) tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 88 mg (0.19 mmol) dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine and 2 g (6.2 mmol ) cesium carbonate were stirred in 12.5 ml of toluene and 12.5 ml DMF under argon for 17 hours at 90 0 C. It was allowed to cool to room temperature and sucked off the solid. The solid was then stirred with 50 ml of 1N hydrochloric acid. After suction, the residue was washed with 30 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 50 ml of water and then dried under high vacuum. 668 mg (55% of theory) of the target compound were obtained. - -
LC-MS (Methode 6): R, = 0.94 minLC-MS (Method 6): R, = 0.94 min
MS (ESIpos): m/z = 381.0 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 381.0 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.12 (d, IH), 7.21 (m, IH), 7.35 (dd, IH), 7.51 (d, IH), 7.57- 7.71 (m, 2H), 8.38 (m, IH), 8.8 (broad s, 2H), 8.97 (broad s, 2H), 9.08 (d, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 7.12 (d, IH), 7.21 (m, IH), 7.35 (dd, IH), 7.51 (d, IH), 7.57-7.71 (m , 2H), 8.38 (m, IH), 8.8 (broad s, 2H), 8.97 (broad s, 2H), 9.08 (d, IH).
Beispiel IQAExample IQA
3 -(Pyrimidin-2-ylsulfanyl)- 1 H-indazol3 - (pyrimidin-2-ylsulfanyl) -1H-indazole
1.5 g (6.15 mmol) 3-Iod-lH-indazol, 1.7 g (12.3 mmol) Kaliumcarbonat und 176 mg (0.922 mmol) Kupfer(I)iodid wurden unter Argon-Atmosphäre mit 36 ml 2-Propanol, 763 mg (12.3 mmol) 1,2- Ethandiol und 6.83 g (61.5 mmol) 2-Mercaptopyrimidin versetzt und 44 Stunden lang bei 1300C gerührt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kieselgel versetzt, im Vakuum eingedampft und auf Kieselgel mit einem Dichlormethan/Methanol-Eluenten (20:1) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 554 mg (32 % d. Th.) der Zielverbindung in 81%iger Reinheit (HPLC) erhalten.1.5 g (6.15 mmol) of 3-iodo-1H-indazole, 1.7 g (12.3 mmol) of potassium carbonate and 176 mg (0.922 mmol) of copper (I) iodide were dissolved under argon atmosphere with 36 ml of 2-propanol, 763 mg (12.3 mmol ) 1,2-ethanediol and 6.83 g (61.5 mmol) of 2-mercaptopyrimidine and stirred at 130 0 C for 44 hours. The batch was cooled to room temperature, combined with silica gel, evaporated in vacuo and chromatographed on silica gel with a dichloromethane / methanol eluent (20: 1). After evaporation of the product-containing fractions, 554 mg (32% of theory) of the target compound were obtained in 81% purity (HPLC).
LC-MS (Methode 6): R, = 0.78 minLC-MS (Method 6): R, = 0.78 min
MS (ESIpos): m/z = 229.2 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 229.2 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.18 (dd, IH), 7.22 (t, IH), 7.41 (dd, IH), 7.52 (d, IH), 7.62 (d, IH), 8.53 (d, 2H), 13.65 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 7.18 (dd, IH), 7.22 (t, IH), 7.41 (dd, IH), 7.52 (d, IH), 7.62 (d, IH ), 8.53 (d, 2H), 13.65 (s, IH).
Beispiel IIAExample IIA
5-Nitro-2-[3-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)- 1 H-indazol- 1 -yl]pyrimidin-4,6-diamin 5-Nitro-2- [3- (pyrimidin-2-ylsulfanyl) -1 H -indazol-1-yl] pyrimidine-4,6-diamine
670 mg (2.94 mmol) 3-(Pyrimidin-2-ylsulfanyl)-lH-indazol, 1.67 g (8.8 mmol) 2-Chlor-5- nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., HeIv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 108 mg (0.117 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 210 mg (0.44 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'- triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 1.9 g (5.87 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 12 ml Toluol und 12 ml DMF unter Argon 17 Stunden lang bei 1000C gerührt. Dann wurden weitere 556 mg 2-Chlor-5-nitropyrimidin-4,6-diamin, 54 mg (0.059 mmol)670 mg (2.94 mmol) of 3- (pyrimidin-2-ylsulfanyl) -lH-indazole, 1.67 g (8.8 mmol) of 2-chloro-5-nitropyrimidine-4,6-diamine [Bitterli et al., HeIv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 108 mg (0.117 mmol) of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 210 mg (0.44 mmol) of dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine and 1.9 g (5.87 mmol ) cesium carbonate were stirred in 12 ml of toluene and 12 ml DMF under argon for 17 hours at 100 0 C. Then another 556 mg of 2-chloro-5-nitropyrimidine-4,6-diamine, 54 mg (0.059 mmol) were added.
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium und 126 mg Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2- yl)phosphan zugegeben und weitere 20 h bei 1100C gerührt. Man Hess auf Raumtemperatur abkühlen und saugte vom Feststoff ab. Das Filtrat wurde eingedampft, in Acetonitril aufgenommen und filtriert. Der Filterkuchen wurde anschliessend mit 50 ml 4N Salzsäure verrührt, filtriert, mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit 50 ml Wasser gewaschen und dann im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 996 mg (84 % d. Th.) der Zielverbindung.Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and 126 mg of dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine was added and stirred at 110 0 C for a further 20 h. It was allowed to cool to room temperature and sucked off the solid. The filtrate was evaporated, taken up in acetonitrile and filtered. The filter cake was then stirred with 50 ml of 4N hydrochloric acid, filtered, washed with 30 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with 50 ml of water and then dried under high vacuum. 996 mg (84% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.89 minLC-MS (Method 6): R t = 0.89 min
MS (ESIpos): m/z = 382.1 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 382.1 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.28 (dd, IH), 7.38 (dd, IH), 7.60 (m, 2H), 8.58 (d, IH), 8.71, 8.79, 8.82, 8.95 (4 broad s, 6H), 9.06 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 7.28 (dd, IH), 7.38 (dd, IH), 7.60 (m, 2H), 8.58 (d, IH), 8.71, 8.79, 8.82, 8.95 (4 broad s, 6H), 9.06 (d, IH).
Beispiel 12AExample 12A
3 -(2-Fluor-4-nitrophenoxy)- 1 -(4-methoxybenzyl)- 1 H-indazol 3 - (2-Fluoro-4-nitrophenoxy) -1- (4-methoxybenzyl) -1H-indazole
0.40 g (1.57 mmol) l-(4-Methoxybenzyl)-lH-indazol-3-ol (Palazzo, G. et al., J. Med. Chem. 1966, 9(1), 38-41) wurden in 4 ml DMF gelöst, mit 75.5 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl, 1.89 mmol) versetzt und Ih bei RT gerührt. Zu der erhaltenen Suspension wurden 0.28 g (1.73 mmol) 1 ,2-Difluor-4-nitrobenzol zugegeben und eine weitere Stunde bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 0.32 g (52 % d. Th.) der Zielverbindung.0.40 g (1.57 mmol) of 1- (4-methoxybenzyl) -1H-indazol-3-ol (Palazzo, G. et al., J.Med.Chem. 1966, 9 (1), 38-41) were prepared in 4 Dissolved DMF, 75.5 mg of sodium hydride (60% in mineral oil, 1.89 mmol) and Ih stirred at RT. 0.28 g (1.73 mmol) of 1,2-difluoro-4-nitrobenzene were added to the suspension obtained and the mixture was stirred at RT for a further hour. The reaction was mixed with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator. The residue thus obtained was purified by preparative HPLC (Method 1). 0.32 g (52% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.51 min,LC-MS (Method 2): R, = 1.51 min,
MS (ESIpos): m/z = 394.1 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 394.1 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.70 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.17 (t, IH), 7.21 (d, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.59 (d, IH), 7.77 (d, IH), 8.12 (d, IH), 8.39 (dd, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 3.70 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.17 (t, IH), 7.21 (d, 2H), 7.43 -7.49 (m, 2H), 7.59 (d, IH), 7.77 (d, IH), 8.12 (d, IH), 8.39 (dd, IH).
Beispiel 13AExample 13A
3-Fluor-4- {[ 1 -(4-methoxybenzyl)- 1 H-indazol-3-yl]oxy} anilin3-Fluoro-4- {[1- (4-methoxybenzyl) -1H-indazol-3-yl] oxy} aniline
0.31 g (0.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A wurden in 6 ml Ethanol und 1 ml DMF gelöst, mit 0.71 g (3.15 mmol) Zinn(II)chlorid-Dihydrat versetzt und Ih unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde mit 50 ml 1 N Natronlauge und 50 ml Ethylacetat verdünnt, die organische Phase mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 0.18 g (61 % d. Th.) der Zielverbindung.0.31 g (0.79 mmol) of the compound from Example 12A were dissolved in 6 ml of ethanol and 1 ml of DMF, admixed with 0.71 g (3.15 mmol) of tin (II) chloride dihydrate and refluxed for 1 h. It was then diluted with 50 ml of 1 N sodium hydroxide solution and 50 ml of ethyl acetate, the organic phase was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator. The residue thus obtained was purified by preparative HPLC (Method 1). 0.18 g (61% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.29 minLC-MS (Method 2): R, = 1.29 min
MS (ESIpos): m/z = 364.2 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 364.2 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 3.69 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.36 (dd, IH), 6.47 (dd, IH), 6.84 (d, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.59 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 3.69 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.36 (dd, IH), 6.47 (dd, IH), 6.84 (d, 2H) , 7.00-7.06 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.59 (d, IH).
Beispiel 14AExample 14A
3-(2-Fluorphenoxy)- 1 -(4-methoxybenzyl)- 1 H-indazol3- (2-fluorophenoxy) -1- (4-methoxybenzyl) -1H-indazole
89.0 mg (0.86 mmol) tert.-Butylnitrit wurde in 1.5 ml DMF vorgelegt. Bei 5O0C wurde eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 13A in 1 ml DMF so zugetropft, dass die interne Temperatur 500C nicht überstieg. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Ansatz weitere 30 Minuten bei 500C gerührt und anschließend in 6 ml halbkonzentrierte Salzsäure eingerührt. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 74 mg (49 % d. Th.) der Zielverbindung.89.0 mg (0.86 mmol) of tert-butylnitrite were initially charged in 1.5 ml of DMF. At 5O 0 C, a solution of the compound from Example 13A in 1 mL of DMF was added dropwise so that the internal temperature did not exceed 50 0 C. After completion of the addition, the mixture was stirred for a further 30 minutes at 50 0 C and then stirred into 6 ml of half-concentrated hydrochloric acid. It was extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator. The residue thus obtained was purified by preparative HPLC (Method 1). 74 mg (49% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.31 minLC-MS (Method 6): R, = 1.31 min
MS (ESIpos): m/z = 349.3 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 349.3 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 3.69 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.10 (t, Ih), 7.16 (d, 2H), 7.19-7.34 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.50 (d, IH), 7.67 (d, IH). Beispiel 15A 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 3.69 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.10 (t, Ih), 7.16 (d, 2H) , 7.19-7.34 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.50 (d, IH), 7.67 (d, IH). Example 15A
3-(2-Fluorophenoxy)- 1 H-indazol3- (2-fluorophenoxy) -1H-indazole
70 mg (0.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A wurden in 1 ml Trifluoressigsäure bei 700C Ih gerührt. Nach Abkühlen wurde der Ansatz vorsichtig in 10 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingerührt, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 29 mg (63 % d. Th.) der Zielverbindung.70 mg (0.2 mmol) of the compound from Example 14A were stirred in 1 ml of trifluoroacetic acid at 70 0 C Ih. After cooling, the mixture was carefully stirred into 10 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator. The residue thus obtained was purified by preparative HPLC (Method 1). 29 mg (63% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.17 min,LC-MS (Method 2): R, = 1.17 min,
MS (ESIpos): m/z = 229.3 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 229.3 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.09 (t, Ih), 7.18-7.32 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (d, IH), 7.50 (d, IH), 12.39 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 7.09 (t, Ih), 7.18-7.32 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (d, IH), 7.50 (d, IH) , 12.39 (s, IH).
Beispiel 16AExample 16A
2-[3-(2-Fluoφhenoxy)-lH-mdazol-l-yl]-5-nitropyrimidin-4,6-diamin2- [3- (2-Fluoφhenoxy) -lH-mdazol-l-yl] -5-nitropyrimidine-4,6-diamine
25 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 0.5 ml DMF gelöst, mit 5.7 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl, 0.14 mmol) versetzt und Ih bei RT gerührt. Zu der erhaltenen Suspension wurde ein Lösung von 22.8 mg (0.12 mmol) 2-Chlor-5-nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., HeIv. Chim. Ada 1951, 34, 835] in 1.5 ml DMF zugegeben und 1 h bei 800C gerührt. Der Ansatz wurde direkt mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 23 mg (49 % d. Th.) der Zielverbindung. 25 mg (0.11 mmol) of the compound from Example 15A were dissolved in 0.5 ml of DMF, admixed with 5.7 mg of sodium hydride (60% strength in mineral oil, 0.14 mmol) and stirred at RT for 1 h. To the resulting suspension was added a solution of 22.8 mg (0.12 mmol) of 2-chloro-5-nitropyrimidine-4,6-diamine [Bitterli et al., HeIv. Chim. Ada 1951, 34, 835] in 1.5 ml of DMF and stirred at 80 0 C for 1 h. The mixture was purified directly by preparative HPLC (method 1). 23 mg (49% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.10 min,LC-MS (Method 6): R, = 1.10 min,
MS (ESIpos): m/z = 382.3 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 382.3 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.28-7.49 (m, 4H), 7.56 (t, IH), 7.64 (t, IH), 7.76 (d, IH), 8.71 (s, 2H), 8.80 (s, 2H), 9.04 (d, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 7.28-7.49 (m, 4H), 7.56 (t, IH), 7.64 (t, IH), 7.76 (d, IH), 8.71 (s, 2H) , 8.80 (s, 2H), 9.04 (d, IH).
Ausführungsbeispiele :Exemplary embodiments:
Beispiel 1example 1
2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin2- {3 - [(2-Fluoφhenyl) sulfanyl] -lH-pyrazolo [4,3-b] pyridin-l-yl} -pyrimidine-4,5,6-triamine
2.727 g (ca. 3.08 mmol, Reinheit 45%) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin- l-yl}-5-nitropyrimidin-4,6-diamin wurden mit 1.09 g 10% Palladium auf Aktivkohle in 250 ml Pyridin unter 3.5 bar Wasserstoffdruck bei 2O0C 17 Stunden lang geschüttelt. Der Ansatz wurde filtriert, das Pyridin grösstenteils abdestilliert und der Rückstand in Acetonitril gelöst. Man gab Kieselgel dazu, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte auf einer Kieselgelsäule mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (1:1). Man erhielt 980 mg (31 % d. Th.) des Produktes in 79-proz. Reinheit. Eine kleine Menge (110 mg) davon wurde über präparative HPLC (Cromatorex C18 lOμm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril / Wasser- Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 76 mg eines Feststoffs erhalten.2.727 g (about 3.08 mmol, purity 45%) 2- {3 - [(2-Fluo-phenyl) -sulfanyl] -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-1-yl} -5-nitropyrimidine-4,6 -diamine were shaken with 1.09 g of 10% palladium on charcoal in 250 ml of pyridine under 3.5 bar hydrogen pressure at 2O 0 C for 17 hours. The mixture was filtered, the pyridine was distilled off for the most part and the residue was dissolved in acetonitrile. Silica gel was added, evaporated in vacuo and chromatographed on a silica gel column with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (1: 1). 980 mg (31% of theory) of the product were obtained in 79% strength by weight. Purity. A small amount (110 mg) of this was purified by preparative HPLC (Cromatorex C18 lOμm, 250x30 mm, flow 50 ml / min, run time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). Evaporation of the product-containing fractions gave 76 mg of a solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.55 minLC-MS (Method 3): R, = 1.55 min
MS (ESIpos): m/z = 369.2 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 369.2 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.88 (s, 2H), 6.15 (s, 4H), 7.03-7.1 (m, IH), 7.1-7.2 (m, IH), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.53 (dd, IH), 8.6 (m, IH), 9.14 (d, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 3.88 (s, 2H), 6.15 (s, 4H), 7.03-7.1 (m, IH), 7.1-7.2 (m, IH), 7.22-7.35 ( m, 2H), 7.53 (dd, IH), 8.6 (m, IH), 9.14 (d, IH).
Beispiel 2Example 2
Methyl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluoφhenyl)arnino]-lH-indazol-l-yl}pyrirnidin-5-yl)carbamat- formiat Methyl (4,6-diamino-2- {3 - [(2-fluoro-phenyl) -arynino] -lH-indazol-1-yl} pyrirnidin-5-yl) carbamate formate
100 mg (0.29 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)amino]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 1 ml 2-Propanol mit 54 mg (0.4 mmol) Dimethyldicarbonat 18 Stunden lang bei 200C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mittels präparativer HPLC (Reprosil C18 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Man erhielt 37 mg (30 % d.Th.) der Zielverbindung.100 mg (0.29 mmol) of 2- {3 - [(2-fluoro-phenyl) -amino] -1H-indazol-1-yl} -pyrimidine-4,5,6-triamine were dissolved in 1 ml of 2-propanol with 54 mg (0.4 mmol ) Dimethyldicarbonat 18 hours at 20 0 C stirred. The precipitated solid was filtered off with suction and purified by preparative HPLC (Reprosil C18 10 μm, 250 × 30 mm, flow 50 ml / min, run time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). 37 mg (30% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.79 minLC-MS (Method 6): R, = 0.79 min
MS (ESIpos): m/z = 409.3 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 409.3 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.20 (broad s, IH), 6.98 (m, IH), 7.18 (dd, IH), 7.19-7.30 (m, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.88 (broad s, IH), 8.10 (d, IH), 8.15 (s, IH), 8.30 (dd, IH), 8.65 (s, IH), 8.81 (d, IH), 12.7 (broad s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 6.20 (broad s, IH), 6.98 (m, IH), 7.18 (dd, IH), 7:19 to 7:30 (m, 2H), 7:49 (dd, IH ), 7.88 (broad s, IH), 8.10 (d, IH), 8.15 (s, IH), 8.30 (dd, IH), 8.65 (s, IH), 8.81 (d, IH), 12.7 (broad s, IH).
Beispiel 3Example 3
2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-mdazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin 2- {3 - [(2-Fluoφhenyl) sulfanyl] -lH-mdazol-l-yl} -pyrimidine-4,5,6-triamine
3.88 g (9.76 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}-5-nitropyrimidin-4,6-diamin wurden mit 1.559 g 10% Palladium auf Aktivkohle in 250 ml Pyridin unter 3.5 bar Wasserstoffdruck bei 200C 17 Stunden lang geschüttelt. Der Ansatz wurde filtriert und das Pyridin abdestilliert. Es wurden 3.31 g (90 % d Th.) der Zielverbindung erhalten.3.88 g (9.76 mmol) of 2- {3 - [(2-fluoro-phenyl) -sulfanyl] -1H-indazol-1-yl} -5-nitropyrimidine-4,6-diamine were mixed with 1559 g of 10% palladium on charcoal in 250 ml Pyridine shaken under 3.5 bar hydrogen pressure at 20 0 C for 17 hours. The mixture was filtered and the pyridine distilled off. There were obtained 3.31 g (90% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.16 minLC-MS (Method 2): R, = 1.16 min
MS (ESIpos): m/z = 381.2 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 381.2 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 3.83 (s, 2H), 6.10 (s, 4H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.22-7.38 (m, 3H), 7.47-7.66 (m, 2H), 8.78 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 3.83 (s, 2H), 6.10 (s, 4H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.22-7.38 (m, 3H), 7.47 -7.66 (m, 2H), 8.78 (d, IH).
Beispiel 4Example 4
2-[3-(Pyridin-2-ylsulfanyl)- 1 H-indazol- 1 -yl]pyrimidin-4,5 ,6-triamin2- [3- (pyridin-2-ylsulfanyl) -1 H -indazol-1-yl] pyrimidine-4,5,6-triamine
660 mg (1.74 mmol) 5-Nitro-2-[3-(pyridin-2-ylsulfanyl)-lH-indazol-l-yl]pyrimidin-4,6-diamin wurden mit 185 mg 10% Palladium auf Aktivkohle in 50 ml Pyridin unter 3.5 bar Wasserstoffdruck bei 200C 17 Stunden lang geschüttelt. Dann wurden nochmals 185 mg 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben und weitere 24 h unter gleichen Bedingungen hydriert. Der Ansatz wurde filtriert, der Rückstand mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten Filtrate eingedampft. Es wurden 440 mg (70 % d Th.) der Titelverbindung erhalten.660 mg (1.74 mmol) of 5-nitro-2- [3- (pyridin-2-ylsulfanyl) -1H-indazol-1-yl] pyrimidine-4,6-diamine were mixed with 185 mg of 10% palladium on charcoal in 50 ml Pyridine below 3.5 bar Hydrogen pressure shaken at 20 0 C for 17 hours. Then another 185 mg of 10% palladium on activated charcoal were added and the mixture was hydrogenated under the same conditions for a further 24 h. The reaction was filtered, the residue washed with ethyl acetate and the combined filtrates evaporated. 440 mg (70% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.78 minLC-MS (Method 6): R, = 0.78 min
MS (ESIpos): m/z = 351.1 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 351.1 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3.83 (broad s, 2H), 6.08 (broad s, 4H), 6.93 (d, IH), 7.16 (m, IH), 7.28 (dd, IH), 7.52 (m, 2H), 7.60 (dd, IH), 8.37 (m, IH), 8.82 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3.83 (broad s, 2H), 6.08 (broad s, 4H), 6.93 (d, IH), 7.16 (m, IH), 7.28 (dd, IH ), 7.52 (m, 2H), 7.60 (dd, IH), 8.37 (m, IH), 8.82 (d, IH).
Beispiel 5Example 5
2-[3-(Pyrimidin-2-ylsulfanyl)- 1 H-indazol- 1 -yl]pyrimidin-4,5,6-triamin2- [3- (pyrimidin-2-ylsulfanyl) -1 H -indazol-1-yl] pyrimidine-4,5,6-triamine
990 mg (2.60 mmol) 5-Nitro-2-[3-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)- 1 H-indazol- 1 -yl]pyrirnidin-4,6-diamin wurden mit 553 mg 10% Palladium auf Aktivkohle in 75 ml Pyridin unter 3.5 bar Wasserstoffdruck bei 200C 6 Stunden lang geschüttelt. Der Ansatz wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Es wurden 312 mg (9 % d Th.) eines Feststoffs in 27%iger Reinheit (HPLC) erhalten, der ohne weitere Aufreinigung direkt weiter umgesetzt wurde.990 mg (2.60 mmol) of 5-nitro-2- [3- (pyrimidin-2-ylsulfanyl) -1H-indazol-1-yl] pyrirnidine-4,6-diamine were treated with 553 mg of 10% palladium on charcoal in 75 ml of pyridine under 3.5 bar hydrogen pressure at 20 0 C shaken for 6 hours. The reaction was filtered and evaporated in vacuo. 312 mg (9% of theory) of a solid in 27% purity (HPLC) were obtained, which was reacted further directly without further purification.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.72 minLC-MS (Method 6): R, = 0.72 min
MS (ESIpos): m/z = 352.0 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 352.0 (M + H) +
Beispiel 6Example 6
2-[3-(2-Fluorphenoxy)- lH-indazol- 1 -yl]pyrimidin-4,5,6-triamin 2- [3- (2-fluorophenoxy) -1H-indazol-1-yl] pyrimidine-4,5,6-triamine
350 mg (0.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A wurden in 35 ml Pyridin gelöst, mit 100 mg Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und bei 3 bar Wasserstoff-Druck 7 h hydriert. Anschließend wurde die Suspension filtriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 220 mg (68 % d. Th.) der Zielverbindung.350 mg (0.92 mmol) of the compound from Example 16A were dissolved in 35 ml of pyridine, treated with 100 mg of palladium on carbon (10%) and hydrogenated at 3 bar hydrogen pressure for 7 h. The suspension was then filtered, the filtrate was freed from the solvent on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative HPLC (method 1). 220 mg (68% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.84 minLC-MS (Method 6): R t = 0.84 min
MS (ESIpos): m/z = 352.1 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 352.1 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.69 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.52 (t, IH), 7.65 (d, IH), 8.76 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 3.69 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.52 (t, IH), 7.65 (d, IH), 8.76 (d, IH).
Beispiel 8Example 8
Methyl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl}pyrimidin-5- yl)carbamat Methyl (4,6-diamino-2- {3 - [(2-fluoro-phenyl) -sulfanyl] -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-1-yl} pyrimidin-5-yl) carbamate
200 mg (0.429 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl}pyrimidin- 4,5,6-triamin (Reinheit 79%) wurden in 5 ml 2-Propanol und 0.5 ml N-Methylpyrrolidon mit 80.51 mg (0.6 mmol) Dimethyldicarbonat 20 Stunden lang bei 200C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit 5 ml Propanol gewaschen und in DMF über präparative HPLC (Cromatorex C18 lOμm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 76 mg (40 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.200 mg (0.429 mmol) 2- {3 - [(2-fluorophenyl) sulfanyl] -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-1-yl} pyrimidine-4,5,6-triamine (purity 79%) were stirred in 5 ml of 2-propanol and 0.5 ml of N-methylpyrrolidone with 80.51 mg (0.6 mmol) of dimethyl dicarbonate at 20 0 C for 20 hours. The precipitated solid was filtered off, washed with 5 ml of propanol and purified in DMF by preparative HPLC (Cromatorex C18 10 μm, 250 × 30 mm, flow 50 ml / min, run time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). After evaporation of the product-containing fractions, 76 mg (40% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.81 minLC-MS (Method 3): R t = 0.81 min
MS (ESIpos): m/z = 427.3 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 427.3 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 3.6 (s, 3H), 6.5 (broad s, 4H), 7.05-7.15 (m, IH), 7.18-7.24 (m, IH), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.55 (dd, IH), 7.95 (s, IH), 8.60 (m, IH), 9.24 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 3.6 (s, 3H), 6.5 (broad s, 4H), 7.05-7.15 (m, IH), 7.18-7.24 (m, IH), 7.25 -7.38 (m, 2H), 7.55 (dd, IH), 7.95 (s, IH), 8.60 (m, IH), 9.24 (d, IH).
Beispiel 9Example 9
Propan-2-yl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l- yl}pyrimidin-5-yl)carbamat Propan-2-yl- (4,6-diamino-2- {3 - [(2-fluoro-phenyl) -sulfanyl] -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-1-yl} pyrimidin-5-yl) carbamate
100 mg (0.214 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl}pyrimidin- 4,5,6-triamin (Reinheit 79%) wurden in 5 ml Pyridin bei 00C mit 33.3 mg (0.271 mmol) Chlorameisensäureisopropylester versetzt und 18 Stunden lang bei 200C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Cromatorex Cl 8 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 54 mg (43 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.100 mg (0.214 mmol) of 2- {3 - [(2-fluorophenyl) sulfanyl] -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-1-yl} pyrimidine-4,5,6-triamine (purity 79%) were in 5 ml of pyridine at 0 0 C with 33.3 mg (0.271 mmol) of isopropyl chloroformate and stirred at 20 0 C for 18 hours. After evaporation, the residue was purified by preparative HPLC (Cromatorex Cl 8 10 μm, 250 × 30 mm, flow 50 ml / min, run time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). After evaporation of the product-containing fractions, 54 mg (43% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.92 minLC-MS (Method 3): R t = 0.92 min
MS (ESIpos): m/z = 455.3 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 455.3 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.30 (m, 6H), 5.00 (m, IH), 5.18 (broad s, 4H), 5.68 (broad s, IH), 6.91-7.01 (m, IH), 7.02-7.11 (m, IH), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.28 (m, teilweise verdeckt durch CDC13-Signal, IH), 7.4 (dd, IH), 8.60 (m, IH), 8.97 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.30 (m, 6H), 5.00 (m, IH), 5.18 (broad s, 4H), 5.68 (broad s, IH), 6.91-7.01 (m, IH), 7.02-7.11 (m, IH), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.28 (m, partially occluded by CDC13 signal, IH), 7.4 (dd, IH), 8.60 (m, IH), 8.97 (d, IH).
Beispiel 10Example 10
Methyl-(4,6-diamino-2- { 3 -[(2-fluorphenyl)sulfanyl]- 1 H-indazol- 1 -yl } pyrimidin-5-yl)carbamat Methyl (4,6-diamino-2- {3 - [(2-fluorophenyl) sulfanyl] -1H-indazol-1-yl} pyrimidin-5-yl) carbamate
200 mg (0.544 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 6.35 ml 2-Propanol und 0.64 ml N-Methylpyrrolidon mit 102.2 mg (0.76 mmol) Dimethyldicarbonat 19 Stunden lang bei 2O0C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mit 10 ml 2-Propanol gewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum wurden 172 mg (74 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.200 mg (0.544 mmol) of 2- {3 - [(2-fluoro-phenyl) -sulfanyl] -1H-indazol-1-yl} -pyrimidine-4,5,6-triamine were dissolved in 6.35 ml of 2-propanol and 0.64 ml of N-methylpyrrolidone with 102.2 mg (0.76 mmol) of dimethyl dicarbonate for 19 hours at 2O 0 C stirred. The precipitated solid was filtered off with suction and washed with 10 ml of 2-propanol. After drying under high vacuum, 172 mg (74% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.96 minLC-MS (Method 6): R, = 0.96 min
MS (ESIpos): m/z = 426.3 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 426.3 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ=3.6 (s, 3H), 6.43 (broad s, 4H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.21-7.40 (m, 3H), 7.49 (d, IH), 7.52 (t, IH), 7.95 (s, IH), 8.9 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 3.6 (s, 3H), 6.43 (broad s, 4H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.21-7.40 (m, 3H), 7.49 (d, IH), 7.52 (t, IH), 7.95 (s, IH), 8.9 (d, IH).
Beispiel 11Example 11
Methyl-(4,6-diamino-2- { 3 -[(2-fluorphenyl)sulfanyl]- 1 H-indazol- 1 -yl } pyrimidin-5 - yl)ethylcarbamat Methyl (4,6-diamino-2- {3 - [(2-fluorophenyl) sulfanyl] -1 H -indazol-1-yl} pyrimidin-5-yl) ethylcarbamate
100 mg (0.235 mmol) Methyl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l- yl}pyrimidin-5-yl)carbamat wurden in 1 ml THF vorgelegt, bei 00C mit 47.4 mg (0.26 mmol) Bis(trimetthylsilyl)natriumamid versetzt, 30 Minuten lang bei O0C nachgerührt, tropfenweise mit 73.3 ml (0.47 mmol) Iodethan versetzt und anschliessend 20 Stunden lang bei 200C gerührt. Nach Zugabe von 0.1 ml Wasser wurde die Mischung über präparative HPLC (Cromatorex Cl 8 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 23 mg (21 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.100 mg (0.235 mmol) of methyl (4,6-diamino-2- {3 - [(2-fluorophenyl) sulfanyl] -1H-indazol-1-yl} pyrimidin-5-yl) carbamate were initially charged in 1 ml of THF , At 0 0 C with 47.4 mg (0.26 mmol) of bis (trimethylsilyl) sodium added, stirred for 30 minutes at 0 0 C, added dropwise with 73.3 ml (0.47 mmol) of iodoethane and then stirred at 20 0 C for 20 hours. After addition of 0.1 ml of water, the mixture was purified by preparative HPLC (Cromatorex Cl 8 10 .mu.m, 250 × 30 mm, flow 50 ml / min, run time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). After evaporation of the product-containing fractions, 23 mg (21% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.08 minLC-MS (Method 6): R, = 1.08 min
MS (ESIpos): m/z = 454.1 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 454.1 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ=l.l (t, 3H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.68 (s, IH), 6.53 (s, 4H), 7.05-7.19 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, IH), 7.52 (dd, 1H)8.92 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = II (t, 3H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.68 (s, IH), 6.53 (s, 4H), 7.05-7.19 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, IH), 7.52 (dd, 1H) 8.92 (d, IH).
Beispiel 12Example 12
Propan-2-yl-(4,6-diammo-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-mdazol-l-yl}pyrimidin-5-yl)carbamat Propan-2-yl- (4,6-diammo-2- {3 - [(2-fluoφhenyl) sulfanyl] -lH-mdazol-l-yl} pyrimidin-5-yl) carbamate
100 mg (0.272 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 5 ml Pyridin bei 00C mit 33.3 mg (0.271 mmol) Chlorameisensäureisopropylester versetzt und 18 Stunden lang bei 200C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Cromatorex C18 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 109 mg (88 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.100 mg (0.272 mmol) of 2- {3 - [(2-Fluoφhenyl) sulfanyl] -lH-indazol-l-yl} -pyrimidine-4,5,6-triamine were dissolved in 5 ml of pyridine (at 0 0 C and 33.3 mg 0.271 mmol) of isopropyl chloroformate was added and stirred at 20 0 C for 18 hours. After evaporation, the residue was purified by preparative HPLC (Cromatorex C18 10 μm, 250 × 30 mm, flow 50 ml / min, run time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). After evaporation of the product-containing fractions, 109 mg (88% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.05 minLC-MS (Method 6): R, = 1.05 min
MS (ESIpos): m/z = 454.3 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 454.3 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.29 (d, 6H), 5.0 (qt, IH), 5.13 (broad s, 4H), 5.68 (broad s, IH), 6.60 (dd, IH), 7.05 (dd, IH), 7.10-7.22 (m, 3H), 7.40-7.53 (m, 2H), 8.71 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.29 (d, 6H), 5.0 (qt, IH), 5.13 (broad s, 4H), 5.68 (broad s, IH), 6.60 (dd, IH) , 7.05 (dd, IH), 7.10-7.22 (m, 3H), 7.40-7.53 (m, 2H), 8.71 (d, IH).
Beispiel 13Example 13
N-(4,6-Diamino-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-5-yl)acetamid N- (4,6-Diamino-2- {3 - [(2-fluoφhenyl) sulfanyl] -lH-indazol-l-yl} pyrimidin-5-yl) acetamide
100 mg (0.272 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 5 ml Pyridin bei O0C mit 21.3 mg (0.272 mmol) Acetylchlorid versetzt und 18 Stunden lang bei 2O0C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Reprosil C18 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 62 mg (56 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.100 mg (0.272 mmol) of 2- {3 - [(2-fluorophenyl) sulfanyl] -1H-indazol-1-yl} pyrimidine-4,5,6-triamine were dissolved in 5 ml of pyridine at 0 ° C. with 21.3 mg ( 0.272 mmol) of acetyl chloride and stirred at 2O 0 C for 18 hours. After evaporation, the residue was purified by preparative HPLC (Reprosil C18 10 μm, 250 × 30 mm, flow 50 ml / min, run time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). After evaporation of the product-containing fractions, 62 mg (56% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.92 minLC-MS (Method 6): R, = 0.92 min
MS (ESIpos): m/z = 410.3 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 410.3 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.02 (s, 3H), 6.35 (broad s, 4H), 7.08-7.20 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, IH), 7.53 (dd, IH), 8.55 (s, IH), 8.9 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 2:02 (s, 3H), 6:35 (broad s, 4H), 7:08 to 7:20 (m, 2H), 7:23 to 7:39 (m, 3H), 7.50 (d , IH), 7.53 (dd, IH), 8.55 (s, IH), 8.9 (d, IH).
Beispiel 14Example 14
N-(4,6-Diamino-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-5-yl)-2- methylpropanamid N- (4,6-diamino-2- {3 - [(2-fluoro-phenyl) -sulfanyl] -1H-indazol-1-yl} -pyrimidin-5-yl) -2-methyl-propanamide
100 mg (0.272 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 5 ml Pyridin bei 00C mit 29 mg (0.272 mmol) 2-Methylpropionylchlorid versetzt und 18 Stunden lang bei 20°C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Reprosil Cl 8 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 52 mg (43 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.100 mg (0.272 mmol) of 2- {3 - [(2-Fluoφhenyl) sulfanyl] -lH-indazol-l-yl} -pyrimidine-4,5,6-triamine were dissolved in 5 ml of pyridine (at 0 0 C with 29 mg 0.272 mmol) of 2-methylpropionyl chloride and stirred at 20 ° C for 18 hours. After evaporation, the residue was purified by preparative HPLC (Reprosil Cl 8 10 μm, 250 × 30 mm, flow 50 ml / min, run time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). After evaporation of the product-containing fractions, 52 mg (43% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.00 minLC-MS (Method 6): R, = 1.00 min
MS (ESIpos): m/z = 438.3 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 438.3 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (d, 6H), 2.62 (m, IH), 6.25 (broad s, 4H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 3H), 7.50 (d, IH), 7.54 (dd, IH), 8.59 (s, IH), 8.90 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 1.12 (d, 6H), 2.62 (m, IH), 6.25 (broad s, 4H), 7:08 to 7:21 (m, 2H), 7.25-7.4 (m , 3H), 7.50 (d, IH), 7.54 (dd, IH), 8.59 (s, IH), 8.90 (d, IH).
Beispiel 15Example 15
N-(4,6-Diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-5-yl)-3,3,3- trifluorpropanamid N- (4,6-diamino-2- {3 - [(2-fluorophenyl) sulfanyl] -1H-indazol-1-yl} pyrimidin-5-yl) -3,3,3-trifluoropropanamide
100 mg (0.272 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 5 ml Pyridin bei 00C mit 80 mg (0.544 mmol) 3,3,3-Trifluorpropionylchlorid versetzt und 42 Stunden lang bei 200C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Reprosil Cl 8 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser- Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 22 mg (17 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.100 mg (0.272 mmol) of 2- {3 - [(2-Fluoφhenyl) sulfanyl] -lH-indazol-l-yl} -pyrimidine-4,5,6-triamine were dissolved in 5 ml of pyridine (at 0 0 C with 80 mg 0.544 mmol) of 3,3,3-trifluoropropionyl chloride and 42 hours at 20 0 C stirred. After evaporation, the residue was purified by preparative HPLC (Reprosil Cl 8 10 μm, 250 × 30 mm, flow 50 ml / min, run time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). After evaporation of the product-containing fractions, 22 mg (17% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.03 minLC-MS (Method 6): R, = 1.03 min
MS (ESIpos): m/z = 478.2 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 478.2 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.50 (q, 2H), 6.50 (broad s, 4H), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.50 (d, IH), 7.56 (dd, IH), 8.90 (d, IH), 8.95 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 3:50 (q, 2H), 6.50 (broad s, 4H), 7:09 to 7:20 (m, 2H), 7:28 to 7:40 (m, 3H), 7.50 (d , IH), 7.56 (dd, IH), 8.90 (d, IH), 8.95 (s, IH).
Beispiel 16Example 16
N-(4,6-Diarmno-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-5-yl)-3-methyl- butanamid N- (4,6-Diarmno-2- {3 - [(2-fluoro-phenyl) sulfanyl] -H-indazol-1-yl} pyrimidin-5-yl) -3-methyl-butanamide
100 mg (0.272 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 5 ml Pyridin bei 00C mit 39 mg (0.327 mmol) 3 -Methylbuttersäurechlorid versetzt und 18 Stunden lang bei 200C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Reprosil C18 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 58 mg (47 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.100 mg (0.272 mmol) of 2- {3 - [(2-fluorophenyl) sulfanyl] -lH-indazol-l-yl} -pyrimidine-4,5,6-triamine were dissolved in 5 ml of pyridine (at 0 0 C with 39 mg 0.327 mmol) was added 3 -Methylbuttersäurechlorid and stirred at 20 0 C for 18 hours. After evaporation, the residue was purified by preparative HPLC (Reprosil C18 10 μm, 250 × 30 mm, flow 50 ml / min, run time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). Evaporation of the product-containing fractions gave 58 mg (47% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.05 minLC-MS (Method 6): R t = 1.05 min
MS (ESIpos): m/z = 452.3 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 452.3 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=0.98 (d, 6H), 2.10 (m, IH), 2.25 (d, 2H), 6.28 (broad s, 4H), 7.10- 7.20 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, IH), 7.55 (t, IH), 8.6 (s, 1H),8.9O (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 0.98 (d, 6H), 2.10 (m, IH), 2.25 (d, 2H), 6.28 (broad s, 4H), 7.10- 7.20 (m, 2H ), 7.25-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, IH), 7.55 (t, IH), 8.6 (s, 1H), 8.9O (d, IH).
Beispiel 17Example 17
Methyl-{4,6-diamino-2-[3-(pyridin-2-ylsulfanyl)-lH-indazol-l-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat Methyl {4,6-diamino-2- [3- (pyridin-2-ylsulfanyl) -lH-indazol-l-yl] pyrimidin-5-yl} carbamate
100 mg (0.285 mmol) 2-[3-(Pyridin-2-ylsulfanyl)-lH-indazol-l-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 3 ml 2-Propanol und 0.3 ml N-Methylpyrrolidon mit 54 mg (0.4 mmol) Dimethyldicarbonat 19 Stunden lang bei 200C gerührt. Der Ansatz wurde eingedampft, mit 10 ml DMF und 50 ml Wasser versetzt und zur Hälfte eingedampft. Der nach 16 h ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 58 mg (48 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.100 mg (0.285 mmol) of 2- [3- (pyridin-2-ylsulfanyl) -1H-indazol-1-yl] pyrimidine-4,5,6-triamine were dissolved in 3 ml of 2-propanol and 0.3 ml of N-methylpyrrolidone 54 mg (0.4 mmol) of dimethyl dicarbonate for 19 hours at 20 0 C stirred. The mixture was evaporated, treated with 10 ml of DMF and 50 ml of water and evaporated to half. The precipitated after 16 h solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. 58 mg (48% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.81 minLC-MS (Method 6): R, = 0.81 min
MS (ESIpos): m/z = 409.0 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 409.0 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ=3.62 (s, 3H), 6.45 (s, 4H), 7.0 (d, IH), 7.18 (m, IH), 7.3 (t, IH), 7.55 (m, 2H), 7.6 (dd, IH), 7.95 (s, IH), 8.39 (d, IH), 8.92 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 3.62 (s, 3H), 6.45 (s, 4H), 7.0 (d, IH), 7.18 (m, IH), 7.3 (t, IH ), 7.55 (m, 2H), 7.6 (dd, IH), 7.95 (s, IH), 8.39 (d, IH), 8.92 (d, IH).
Beispiel 18Example 18
Methyl- {4,6-diamino-2-[3-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)- 1 H-indazol- 1 -yl]pyrimidin-5-yl} carbamat Methyl {4,6-diamino-2- [3- (pyrimidin-2-ylsulfanyl) -1 H -indazol-1-yl] pyrimidin-5-yl} carbamate
210 mg (0.077 mmol) 2-[3-(Pyriniidin-2-ylsulfanyl)-lH-indazol-l-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 6.3 ml 2-Propanol und 0.63 ml N-Methylpyrrolidon mit 112 mg (0.837 mmol) Dimethyldicarbonat 19 Stunden lang bei 200C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Cromatorex Cl 8 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Ausbeute: 1 mg (0.7 % d. Th.).210 mg (0.077 mmol) of 2- [3- (pyriniidin-2-ylsulfanyl) -1H-indazol-1-yl] pyrimidine-4,5,6-triamine were dissolved in 6.3 ml of 2-propanol and 0.63 ml of N-methylpyrrolidone 112 mg (0.837 mmol) of dimethyl dicarbonate for 19 hours at 20 0 C stirred. After evaporation, the residue was purified by preparative HPLC (Cromatorex Cl 8 10 μm, 250 × 30 mm, flow 50 ml / min, run time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). Yield: 1 mg (0.7% of theory).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.83 minLC-MS (Method 2): R, = 0.83 min
MS (ESIpos): m/z = 410.1 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 410.1 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3.61 (s, 3H), 6.43 (broad s, 4H), 6.72 (s, IH), 7.28 (dd, IH), 7.32 (dd, IH), 7.58 (m, 2H), 7.73 (m, IH), 8.52 (d, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3.61 (s, 3H), 6.43 (broad s, 4H), 6.72 (s, IH), 7.28 (dd, IH), 7.32 (dd, IH) , 7.58 (m, 2H), 7.73 (m, IH), 8.52 (d, 2H).
Beispiel 19Example 19
Propan-2-yl-{4,6-diamino-2-[3-(2-fluorphenoxy)-lH-indazol-l-yl]pyrirnidin-5-yl}carbamat Propan-2-yl- {4,6-diamino-2- [3- (2-fluorophenoxy) -lH-indazol-l-yl] pyrimidin-5-yl} carbamate
80 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden in 2.8 ml Dichlormethan gelöst, unter Eisbadkühlung mit 0.02 ml (0.25 mmol) Pyridin und 30.7 mg (0.25 mmol) Chlorameisensäure- isopropylester versetzt und bei RT 1 h gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit etwas Dichlormethan gewaschen und mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 80 mg (80 % d. Th.) der Zielverbindung.80 mg (0.23 mmol) of the compound from Example 6 were dissolved in 2.8 ml of dichloromethane, combined with 0.02 ml (0.25 mmol) of pyridine and 30.7 mg (0.25 mmol) of isopropyl chloroformate while stirring with ice bath and stirred at RT for 1 h. The resulting precipitate was filtered, washed with a little dichloromethane and purified by preparative HPLC (Method 1). 80 mg (80% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.96 minLC-MS (Method 6): R t = 0.96 min
MS (ESIpos): m/z (%) = 438.2 (100) (M+H)+ MS (ESIpos): m / z (%) = 438.2 (100) (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.17 (broad s, 6H), 4.80 (sept., IH), 6.21 (s, 4H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.56 (t, IH), 7.69 (d, IH), 7.77 (s br, IH), 8.88 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.17 (broad s, 6H), 4.80 (sept., IH), 6.21 (s, 4H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.56 (t, IH), 7.69 (d, IH), 7.77 (s br, IH), 8.88 (d, IH).
Beispiel 20Example 20
Methyl- {4,6-diamino-2-[3-(2-fluorphenoxy)- 1 H-indazol- 1 -yl]pyrimidin-5-yl} carbamat Methyl {4,6-diamino-2- [3- (2-fluorophenoxy) -1 H -indazol-1-yl] pyrimidin-5-yl} carbamate
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 19 erhielt man aus 80 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 und 23.7 mg (0.25 mmol) Chlorameisensäuremethylester 46 mg (49% d. Th.) der Zielverbindung.Analogously to the procedure of Example 19, 80 mg (0.23 mmol) of the compound from Example 6 and 23.7 mg (0.25 mmol) of methyl chloroformate gave 46 mg (49% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.89 min,LC-MS (Method 6): R, = 0.89 min,
MS (ESIpos): m/z = 410.2 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 410.2 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.56 (broad s, 3H), 6.28 (s, 4H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.56 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.86 (s br, IH), 8.88 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 3.56 (broad s, 3H), 6.28 (s, 4H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.56 (t , IH), 7.68 (d, IH), 7.86 (s br, IH), 8.88 (d, IH).
Beispiel 21Example 21
2- {3 -[(2-Fluorphenyl)amino] - 1 H-indazol- 1 -yl } pyrimidin-4,5 ,6-triamin-formiat2- {3 - [(2-Fluorophenyl) amino] -1 H -indazol-1-yl} pyrimidine-4,5,6-triamine formate
x HCOOHx HCOOH
630 mg (1.66 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)ammo]-lH-indazol-l-yl}-5-nitropyrimidin-4,6-diamin wurden mit 150 mg 10% Palladium auf Aktivkohle in 147 ml Pyridin unter 3.5 bar Wasserstoffdruck bei 200C 18 Stunden lang geschüttelt. Der Ansatz wurde filtriert, das Pyridin grösstenteils abdestilliert und über präparative HPLC (Reprosil Cl 8 10μm, 250x30 mm, Fluss 50ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril / Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 246 mg eines Feststoffs (42% d.Th.) erhalten.630 mg (1.66 mmol) of 2- {3 - [(2-fluoro-phenyl) -moMo] -1H-indazol-1-yl} -5-nitropyrimidine-4,6-diamine were mixed with 150 mg of 10% palladium on charcoal in 147 ml Pyridine below 3.5 bar Hydrogen pressure shaken at 20 0 C for 18 hours. The mixture was filtered, the pyridine was mostly distilled off and purified by preparative HPLC (Reprosil Cl 8 10 μm, 250 × 30 mm, flow 50 ml / min, run time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). Evaporation of the product-containing fractions gave 246 mg of a solid (42% of theory).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.16 minLC-MS (Method 2): R, = 1.16 min
MS (ESIpos): m/z = 381.2 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 381.2 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 5.90 (s, 4H), 6.93 (m, IH), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.43 (dd, IH), 8.03 (d, IH), 8.12 (s, IH), 8.26 (dd, IH), 8.57 (s, IH), 8.70 (d, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 5.90 (s, 4H), 6.93 (m, IH), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.43 (dd, IH), 8.03 (i.e. , IH), 8.12 (s, IH), 8.26 (dd, IH), 8.57 (s, IH), 8.70 (d, IH).
Beispiel 22Example 22
Methyl-(4,6-dianiino-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-5-yl)(2,2,2- trifluorethyl)carbamatMethyl (4,6-dianiino-2- {3 - [(2-fluoro-phenyl) -sulfanyl] -1H-indazol-1-yl} pyrimidin-5-yl) (2,2,2-trifluoroethyl) carbamate
100 mg (0.24 mmol) Methyl-(4,6-diammo-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l- yl}pyrimidin-5-yl)carbamat wurden bei 00C in 1 ml THF mit 10.3 mg (0.26 mmol) Natriumhydrid100 mg (0:24 mmol) of methyl (4,6-diammo-2- {3 - [(2-fluorophenyl) sulfanyl] -lH-indazol-l- yl} pyrimidine-5-yl) carbamate were at 0 0 C in 1 ml THF with 10.3 mg (0.26 mmol) sodium hydride
30 Minuten lang gerührt und anschliessend mit 73 mg (0.26 mmol) 2,2,2-Stirred for 30 minutes and then with 73 mg (0.26 mmol) 2,2,2-
Trifluorethyltrichlormethansulfonat versetzt und 20 Stunden lang bei 200C gerührt. Anschliessend wurde nochmals die gleiche Menge an Natriumhydrid und 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethansulfonat and stirred at 20 0 C for 20 hours. The same amount of sodium hydride and 2,2,2-
Trifluorethyltrichlormethansulfonat zugegeben und 2 Tage bei 200C gerührt. Nach Zugabe von 0.1 ml Wasser wurde mittels präparativer HPLC (Cromatorex Cl 8 lOμm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Man erhielt 20 mg (17% d.Th.) der Zielverbindung.Trifluorethyltrichlormethansulfonat added and stirred at 20 0 C for 2 days. After addition of 0.1 ml of water, by preparative HPLC (Cromatorex Cl 8 lOμm, 250x30 mm, flow 50 ml / min, running time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). This gave 20 mg (17% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.12 minLC-MS (Method 6): R, = 1.12 min
MS (ESIpos): m/z = 508.0 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 508.0 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.65 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 6.68 (broad s, 4H), 7.08-7.20 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.50 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 8.93 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 3.65 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 6.68 (broad s, 4H), 7:08 to 7:20 (m, 2H), 7:28 to 7:40 (m , 3H), 7.50 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 8.93 (d, IH).
B. Bewertung der pharmakologischen WirksamkeitB. Evaluation of Pharmacological Activity
Die pharmakologische Wirkung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:The pharmacological activity of the compounds according to the invention can be demonstrated in the following assays:
B-I. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitroBI. Vaso-relaxant effect in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1.4; KH2PO4: 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC50-WeIt). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.Rabbits are stunned and bled by a stroke of the neck. The aorta is harvested, detached from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually under bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-fumed Krebs-Henseleit solution of the following composition (in each case mM): NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl 2 × 2 H 2 O: 1; MgSO 4 × 7H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10. The force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converters (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on chart recorders. To create a contraction, phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration. After several control cycles, the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC 50 -wt). The standard application volume is 5 μl, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
Repräsentative ICso-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:Representative IC 50 values for the compounds of the invention are shown in the following table:
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcvclase-Reporterzelllinie B-2. Effect on recombinant guanylate cyclase reporter cell line
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylat- cyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt.The cellular activity of the compounds of the invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
B-3. Blutdruckmessung an narkotisierten RattenB-3. Blood pressure measurement on anesthetized rats
Männliche Wistar-Ratten mit einem Köφergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355).Male Wistar rats weighing 300-350 g are anesthetized with thiopental (100 mg / kg i.p.). After tracheostomy, a catheter is inserted into the femoral artery to measure blood pressure. The substances to be tested are administered as solutions either orally by gavage or by the femoral vein (Stasch et al., Br. J. Pharmacol., 2002; 135: 344-355).
B-4. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hvpertensiven RattenB-4. Radiotelemetric blood pressure measurement on awake, spontaneously hvpertensiven rats
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.A commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:The system consists of 3 main components:
Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)Implantable transmitters (Physiotel® telemetry transmitters)
Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einemReceiver (Physiotel® Receiver), which is connected via a multiplexer (DSI Data Exchange Matrix) with a
Datenakquisitionscomputer verbunden sind.Data acquisition computer are connected.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.The telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
Tiermaterialanimal material
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hvpertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Köφergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben. Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makrolon - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.The investigations are carried out on adult female spontaneously hvpertensiven rats (SHR Okamoto) with a body weight of> 200 g. SHR / NCrl of Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 were crossed from male Wistar Kyoto rats with high blood pressure and female with slightly elevated blood pressure and delivered in the Fl 3 to the US National Institutes of Health. The experimental animals are kept individually in Makrolon cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.The day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
Senderimplantationtransmitter implantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.The TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial. The animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.For implantation, the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side. After opening the abdominal cavity along the alba line, the system's liquid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and secured with tissue adhesive (VetBonD ™, 3M). The transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)Postoperatively, an antibiotic is administered for infection prevention (Tardomyocel COMP Bayer 1ml / kg s.c.)
Substanzen und LösungenSubstances and solutions
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5% iger Tylose suspendiert.Unless otherwise described, the substances to be tested are each administered orally to a group of animals (n = 6) by gavage. According to an application volume of 5 ml / kg body weight, the test substances are dissolved in suitable solvent mixtures or suspended in 0.5% Tylose.
Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.A solvent-treated group of animals is used as a control.
Versuchsablaufexperimental procedure
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).The existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ). Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.The instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI). The implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run. The emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest ™ ART for WINDOWS, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessenIn the standard procedure, duration is measured for every 10 seconds
• Systolischer Blutdruck (SBP)• Systolic blood pressure (SBP)
• Diastolischer Blutdruck (DBP)Diastolic blood pressure (DBP)
• Arterieller Mitteldruck (MAP)• Mean arterial pressure (MAP)
• Herzfrequenz (HR)• heart rate (HR)
• Aktivität (ACT)• Activity (ACT)
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-I) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.The measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals. The absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-I) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.Unless otherwise stated, the administration of the test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
Auswertungevaluation
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.After the end of the test, the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM A.RT. TM ANALYSIS). The blank value is assumed here 2 hours before application, so that the selected data record covers the period from 7:00 am on the day of the experiment to 9:00 am on the following day.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.The data is smoothed over a presettable time by averaging (15 minutes average) and transferred as a text file to a disk. The presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form. The filing of the collected data takes place per day of the experiment in a separate folder containing the Test number carries. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper.
Literatur:Literature:
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and myocardial beta-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev. Exp Pathol 7: 227-270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio Telemetry. Physiology & Behavior 55 (4): 783-787, 1994
B-5. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler GabeB-fifth Determination of pharmacokinetic parameters after intravenous and oral administration
Die zu untersuchende Substanz wird Tieren (z.B. Maus, Ratte, Hund) intravenös als Lösung appliziert, die orale Applikation erfolgt als Lösung oder Suspension über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wird den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen. Dieses wird heparini- siert, anschließend wird daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wird im Plasma über LC/MS-MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration- Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, C013x, T1Z2 (Halbwertszeit) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.The substance to be examined is administered to animals (eg mouse, rat, dog) intravenously as a solution, the oral administration is carried out as a solution or suspension via a gavage. After substance administration, the animals are bled at fixed times. This is heparinized and then plasma is recovered therefrom by centrifugation. The substance is analytically quantified in the plasma via LC / MS-MS. The pharmacokinetic parameters such as AUC, C 013x , T 1Z2 (half-life) and CL (clearance) are calculated from the plasma concentration-time curves thus determined by means of a validated pharmacokinetic calculation program.
B-6. Bestimmung der LöslichkeitB-sixth Determination of solubility
Benötigte Reagenzien:Required reagents:
• PBS-Puffer pH 7.4: 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH2PO4 p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g 1 N NaOH (z.B. Fa. Bernd Kraft GmbH, Art.-Nr. 01030.4000) in einen 1 Liter-Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren;PBS buffer pH 7.4: 90.00 g NaCl pa (for example from Merck, Item No. 1.06404.1000), 13.61 g KH 2 PO 4 pa (for example from Merck, Item No. 1.04873.1000) and Weigh 83.35 g of 1 N NaOH (eg Bernd Kraft GmbH, article No. 01030.4000) into a 1 liter volumetric flask, make up with water and stir for about 1 hour;
• Acetatpuffer pH 4.6: 5.4 g Natriumacetat x 3 H2O p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06267.0500) in einen 100 ml-Messkolben einwiegen, in 50 ml Wasser lösen, mit 2.4 g Eisessig versetzen, auf 100 ml mit Wasser auffüllen, pH-Wert überprüfen und falls notwendig auf pH 4.6 einstellen;• Acetate buffer pH 4.6: Weigh out 5.4 g of sodium acetate x 3 H 2 O pa (eg from Merck, Item No. 1.06267.0500) into a 100 ml volumetric flask, dissolve in 50 ml of water, add 2.4 g of glacial acetic acid Make up to 100 ml with water, check the pH and if necessary adjust to pH 4.6;
• Dimethylsulfoxid (z.B. Fa. Baker, Art.-Nr. 7157.2500);Dimethylsulfoxide (e.g., Baker Co., Art No. 71572500);
• destilliertes Wasser. Herstellung der Kalibrierlösungen:• distilled water. Preparation of the calibration solutions:
Herstellung der Ausgangslösung fiir Kalibrierlösungen (Stammlösung): In ein 2 ml Eppendorf- Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 0.5 mg der Testsubstanz genau eingewogen, zu einer Konzentration von 600 μg/ml mit DMSO versetzt (z.B. 0.5 mg Substanz + 833 μl DMSO) und bis zur vollständigen Lösung mittels eines Vortexers geschüttelt.Preparation of the starting solution for calibration solutions (stock solution): Approximately 0.5 mg of the test substance is accurately weighed into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Item No. 0030 120,094), to a concentration of 600 μg / ml mixed with DMSO (eg 0.5 mg of substance + 833 μl of DMSO) and shaken to complete dissolution by means of a vortexer.
Kalibrierlösung 1 (20 μg/ml): 34.4 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl DMSO versetzt und homogenisiert.Calibration solution 1 (20 μg / ml): Mix 34.4 μl of the stock solution with 1000 μl of DMSO and homogenize.
Kalibrierlösung 2 (2.5 μg/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 1 werden mit 700 μl DMSO versetzt und homogenisiert.Calibration solution 2 (2.5 μg / ml): 100 μl of the calibration solution 1 are mixed with 700 μl of DMSO and homogenized.
Herstellung der Probenlösungen:Preparation of the sample solutions:
Probenlösung fiir Löslichkeit bis 10 g/l in PBS-Puffer pH 7.4: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit PBS-Puffer pH 7.4 versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl PBS-Puffer pH 7.4).Sample solution for solubility up to 10 g / l in PBS buffer pH 7.4: Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Item No. 0030 120,094) and added to a Concentration of 5 g / l with PBS buffer pH 7.4 added (eg, 5 mg of substance + 500 ul PBS buffer pH 7.4).
Probenlösung fiir Löslichkeit bis 10 g/l in Acetatpuffer pH 4.6: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Acetatpuffer pH 4.6 versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl Acetatpuffer pH 4.6).Sample solution for solubility up to 10 g / l in acetate buffer pH 4.6: Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf-Safe-Lock tube (Eppendorf, Art No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l with acetate buffer pH 4.6 added (eg 5 mg of substance + 500 ul acetate buffer pH 4.6).
Probenlösung fiir Löslichkeit bis 10 g/l in Wasser: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Wasser versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl Wasser).Sample solution for solubility up to 10 g / l in water: Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf-Safe-Lock tube (Eppendorf, Art No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l mixed with water (eg 5 mg substance + 500 ul water).
Durchführung:Execution:
Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z.B. Fa. Eppendorf Thermomixer comfort Art.-Nr. 5355 000.011 mit Wechsel- block Art.-Nr. 5362.000.019) bei 200C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art.-Nr. 343621) überführt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 x g zentrifugiert (z.B. Fa. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1:5, 1:100 und 1:1000 mit dem jeweils verwendeten Lösungs- mittel (Wasser, PBS-Puffer 7.4 oder Acetatpuffer pH 4.6) verdünnt. Es wird von jeder Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik vorgenommen. Analvtik:The sample solutions thus prepared are shaken for 24 hours at 1400 rpm in a temperature shaker (for example, Fa. Eppendorf Thermomixer comfort No. 5355 000.011 with alternating block No. 5362.000.019) at 20 0 C. 180 μl of each of these solutions are taken off and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Item No. 343621). These solutions are centrifuged for 1 hour at about 223,000 xg (eg Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge with Type 42.2 Ti rotor at 42,000 rpm). 100 μl of the supernatant are taken from each sample solution and diluted 1: 5, 1: 100 and 1: 1000 with the respectively used solvent (water, PBS buffer 7.4 or acetate buffer pH 4.6). Each dilution is bottled in a suitable vessel for HPLC analysis. Analvtik:
Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt-Kalibra- tionskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/1 ausgedrückt. Analysensequenz: 1) Kalibrierlösung 2.5 mg/ml; 2) Kalibrierlösung 20 μg/ml; 3) Probenlösung 1:5; 4) Pro- benlösung 1 : 100; 5) Probenlösung 1 : 1000.The samples are analyzed by RP-HPLC. Quantification is achieved by a two-point calibration curve of the test compound in DMSO. The solubility is expressed in mg / l. Analysis sequence: 1) Calibration solution 2.5 mg / ml; 2) Calibration solution 20 μg / ml; 3) Sample solution 1: 5; 4) Sample solution 1: 100; 5) Sample solution 1: 1000.
HPLC-Methode für Säuren:HPLC method for acids:
Agilent 1100 mit DAD (Gl 315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.Agilent 1100 with DAD (Gl 315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ; Temperature: 40 ° C .; Eluent A: water / phosphoric acid pH 2; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.7 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Ramp: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Ramp: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 minutes 85% A, 15% B.
HPLC-Methode für Basen:HPLC method for bases:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ; Temperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B. Agilent 1100 with DAD (G1315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ; Temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / l; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.75 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Ramp: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Ramp: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC. Embodiments of Pharmaceutical Compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung:Composition:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus erfϊndungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.The mixture of the compound according to the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Oral applizierbare Suspension:Orally administrable suspension:
Zusammensetzung:Composition:
1000 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the inventive compound, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfϊndungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h. Orally administrable solution:
Zusammensetzung:Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 20 g of oral solution.
Herstellung:production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
i.v.-Lösung:iv solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

- -Patentansprüche - Patent claims
1. Verbindung der Formel (I)1. Compound of formula (I)
L-A-M-Q (I)> LAMQ (I)>
in welcherin which
A für O, S, -S(O)-, S(=0)2- oder NR1 steht,A represents O, S, -S (O) -, S (= O) 2 - or NR 1 ,
wobeiin which
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
L für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl steht,L is (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl or isoxazolyl,
wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl und Isoxazolyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Q-C^-Alkyl, Trifluormethyl, Chlormethyl und (C2-C4)-Alkinyl substituiert sein können,where phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl and isoxazolyl having 1 or 2 substituents independently of one another are selected from the group halogen, cyano, (QC ^ -alkyl, trifluoromethyl, chloromethyl and (C 2 -C 4 ) Alkynyl may be substituted,
undand
wobei (C5-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann,where (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl can be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der FormelM is a bicyclic heteroaryl group of the formula
steht, wobeistands, where
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,* stands for the point of attachment to the group A,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht, T, U, V und W jeweils für CR2 oder N stehen,** stands for the point of attachment to the group Q, T, U, V and W are each CR 2 or N,
mit der Massgabe, dass maximal zwei der Ringglieder T, U, V und W gleichzeitig für N stehen,with the proviso that a maximum of two of the ring members T, U, V and W are simultaneously N,
undand
worinwherein
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Amino, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht,R 2 is hydrogen, halogen, cyano, (Ci-C 4) alkyl, trifluoro methyl, amino, (C r C 4) -alkoxy and trifluoromethoxy,
undand
worin für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seinewherein in the event that the substituent R 2 occurs several times, its
Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,Meanings may be the same or different,
undand
Q für einen ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus oder ein 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,Q is an unsaturated 5- or 6-membered heterocycle or a 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus und das 5- oder 6-gliedrigeswherein the 5- or 6-membered heterocycle and the 5- or 6-membered
Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Azido, Nitro, Cyano, Oxo, Thioxo, -R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -C(=O)-NR3R4, -0-(C=O)n-R3, -O-C(=O)-OR\ -O-C(=O)-NR3R4, -S(O)P-R3, -SO2- OR3, -SO2-NR3R4, -NR3-(C=O)n-R4, -NR3-SO2-R4, -NR3-C(=O)-OR4, -NR5-C(=O)- NR3R4 und -NR5-SO2-NR3R4 substituiert sein kann,Heteroaryl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, azido, nitro, cyano, oxo, thioxo, -R 3 , -C (= O) -R 3 , -C (= O) -OR 3 , -C (= O) -NR 3 R 4 , -O- (C = O) n -R 3 , -OC (= O) -OR-OC (= O) -NR 3 R 4 , -S (O) P -R 3 , -SO 2 - OR 3 , -SO 2 -NR 3 R 4 , -NR 3 - (C =O) n -R 4 , -NR 3 -SO 2 -R 4 , -NR 3 -C ( = O) -OR 4 , -NR 5 -C (= O) - NR 3 R 4 and -NR 5 -SO 2 -NR 3 R 4 may be substituted,
worinwherein
n für eine Zahl 0 oder 1 steht,n is a number 0 or 1,
p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,p is a number 0, 1 or 2,
R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (CrC6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-R 3, R 4 and R 5 are each independently hydrogen, (C r C6) - alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, (C 3 -C 8) -
Cycloalkenyl, (C6-Ci0)-Aryl, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl stehen, worin R3, R4 und R5 ihrerseits mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Azido, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-Ce)-AIlCyI, (Ci-C6)-Alkylcarbonyl, (Ci-C6)-AIkylcarbonyloxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Amino- carbonyl, Mono-(Ci-C6)-alkylaminocarbonyl, Di-(CpC6)- alkylaminocarbonyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)- Alkoxy, Oxo, Mercapto, (Ci-C6)-Alkylthio, Amino, Mono- (Ci-C6)-alkylamino, Di-(C rC6)-alkylamino, Formylamino, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl- amino, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl sowie 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,Cycloalkenyl, (C 6 -C 0) aryl, 4- to 10 stand-membered heteroaryl to 8-membered heterocyclyl or 5-, wherein R 3 , R 4 and R 5, in turn, having 1 to 5 substituents independently selected from the group halogen, azido, nitro, cyano, trifluoromethyl, (Ci-Ce) -AIlCyI, (Ci-C 6 ) alkylcarbonyl, (Ci -C 6 ) -Alkylcarbonyloxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, amino carbonyl, mono- (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, di- (CpC 6 ) -alkylaminocarbonyl, hydroxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 -alkyl) 6) - alkoxy, oxo, mercapto, (Ci-C 6) alkylthio, amino, mono- (Ci-C 6) -alkylamino, di- (C r C6) alkylamino, formylamino, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonylamino, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl and also be substituted by 4- to 8-membered heterocyclyl,
oderor
R3 und R4 zusammen mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden,R 3 and R 4, together with the radical to which they are both bonded, form a 4- to 8-membered heterocycle,
oderor
R3 und R5 zusammen mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden,R 3 and R 5, together with the radical to which they are both bonded, form a 4- to 8-membered heterocycle,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher2. A compound of formula (I) according to claim 1, in which
A für O, S oder NR1 steht,A is O, S or NR 1 ,
wobeiin which
R1 für Wasserstoff steht,R 1 is hydrogen,
L für Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht,L is phenyl, thienyl, pyridyl or pyrimidinyl,
wobei Phenyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können, für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formelwhere phenyl, thienyl, pyridyl and pyrimidinyl can be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and trifluoromethyl, for a bicyclic heteroaryl group of the formula
steht, worinstands in which
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,* stands for the point of attachment to the group A,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,** stands for the point of attachment to the group Q,
T1, U1, V1 und W1 jeweils für CR2A oder N stehen,T 1 , U 1 , V 1 and W 1 are each CR 2A or N,
wobei maximal zwei der Ringglieder T1, U1, V1 und W1 gleichzeitig für N stehen,wherein a maximum of two of the ring members T 1 , U 1 , V 1 and W 1 are simultaneously N,
undand
wobeiin which
R2A für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2A is hydrogen or fluorine,
wobei maximal zwei der Reste R2A für Fluor stehen,wherein a maximum of two of the radicals R 2A are fluorine,
undand
wobei für den Fall, dass der Substituent R2A mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that the substituent R 2A occurs several times, its meanings may be the same or different,
T2, U2, V2 und W2 jeweils für CR2B oder N stehen,T 2 , U 2 , V 2 and W 2 are each CR 2B or N,
wobei maximal zwei der Ringglieder T2, U2, V2 und W2 gleichzeitig für N stehen,wherein a maximum of two of the ring members T 2 , U 2 , V 2 and W 2 are simultaneously N,
undand
wobeiin which
R2B für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2B is hydrogen or fluorine,
wobei maximal zwei der Reste R2B für Fluor stehen, undwherein a maximum of two of the radicals R 2B are fluorine, and
wobei für den Fall, dass der Substituent R2B mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that the substituent R 2B occurs several times, its meanings may be the same or different,
undand
Q für eine Gruppe der FormelQ for a group of the formula
steht,stands,
wobeiin which
# für die Anknüpfstelle an die Gruppe M steht,# represents the point of attachment to the group M,
D für CH oder N steht,D is CH or N,
J für CR8, N oder N+-O' steht,J is CR 8 , N or N + -O ' ,
worinwherein
R8 für Halogen, Nitro, Cyano, -R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -C(=O)-NR3R4, -0-(C=O)n-R3, -O-C(=O)-OR3, -O-C(=O)-NR3R4, -S(O)P-R3, -SO2-OR3, -SO2-NR3R4, -NR3-(C=O)n-R4, -NR3-SO2-R4,R 8 is halogen, nitro, cyano, -R 3 , -C (= O) -R 3 , -C (= O) -OR 3 , -C (= O) -NR 3 R 4 , -O- (C = O) n -R 3 , -OC (= O) -OR 3 , -OC (= O) -NR 3 R 4 , -S (O) P -R 3 , -SO 2 -OR 3 , -SO 2 -NR 3 R 4 , -NR 3 - (C =O) n -R 4 , -NR 3 -SO 2 -R 4 ,
-NR3-C(=O)-OR4, -NR5-C(=O)-NR3R4 oder -NR5-SO2-NR3R4 steht,-NR 3 -C (= O) -OR 4 , -NR 5 -C (= O) -NR 3 R 4 or -NR 5 -SO 2 -NR 3 R 4 ,
worinwherein
n für eine Zahl O oder 1 steht, p für eine Zahl 0 oder 2 steht,n is a number O or 1, p stands for a number 0 or 2,
R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C-QO-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkenyl, Phenyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedrigesR 3 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, (C 3 -C 6 alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkenyl , Phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered
Heteroaryl stehen,Heteroaryl stand,
worin R3, R4 und R5 ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (C i -C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C4)-Alkoxy,wherein R 3 , R 4 and R 5, in turn, having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (C i -C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C, -C 4 ) alkoxy .
Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(Q-C4)- alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein können,Trifluoromethoxy, oxo, amino, mono (QC 4 ) alkylamino and di (Ci-C 4 ) alkylamino may be substituted,
oderor
R3 und R4 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können,R 3 and R 4, together with the radical to which they are both bonded, can form a 5- to 7-membered heterocycle,
oderor
R3 und R5 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigenR 3 and R 5 together with the radical to which they are both bonded, a 5- to 7-membered
Heterocyclus bilden können,Can form heterocycle,
R9 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,R 9 represents hydrogen, (C r C6) alkyl or (C 3 -C 7) cycloalkyl,
wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Acyloxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-where (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 to 5 substituents selected independently of one another from the group consisting of (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) - Acyloxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di-
(Ci-C4)-alkylamino, (Ci-C4)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (Q-C4)- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-aminocarbonyl, Di- (Ci-C4)-alkylaminocarbonyl und 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus substituiert sein kann,(C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 1 -C 4 ) -acylamino, hydroxycarbonyl, (QC 4 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4 ) -aminocarbonyl, di- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl and 5- or 6-membered heterocycle may be substituted,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für S oder NR1 steht, wobeiA compound of formula (I) according to claim 1 or 2, in which A is S or NR 1 , wherein
R1 für Wasserstoff steht, L für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der FormelR 1 is hydrogen, L is phenyl, pyridyl or pyrimidinyl, wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine, M is a bicyclic heteroaryl group of the formula
steht, worin * für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,where * represents the point of attachment to the group A,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht, und** stands for the point of attachment to the group Q, and
T1 für CH oder N steht,T 1 is CH or N,
U1 für CH steht, W1 für CH steht,U 1 is CH, W 1 is CH,
V1 für CR2A steht worinV 1 for CR 2A is where
R2A für Wasserstoff oder Fluor steht, für eine Gruppe der Formel R 2A is hydrogen or fluorine, a group of the formula
steht, wobeistands, where
# für die Anknüpfstelle an die Gruppe M steht,# represents the point of attachment to the group M,
J für CR8 oder N steht,J is CR 8 or N,
worinwherein
R8 für Wasserstoff, Fluor, (CrC4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, -NR3-(C=O)n-R4, -NR3-C(=O)-OR4 oderR 8 represents hydrogen, fluorine, (C r C4) alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, phenyl, pyridyl, -NR 3 - (C = O) n -R 4, -NR 3 -C ( = O) -OR 4 or
-NR5-C(=O)-NR3R4 steht,-NR 5 -C (= O) -NR 3 R 4 ,
worinwherein
n die Zahl 0 oder 1 darstellt,n represents the number 0 or 1,
R3 für Wasserstoff oder steht,R 3 is hydrogen or stands,
worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann,in which (C 1 -C 4 ) -alkyl in turn may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and methoxy,
R4 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann,in which (C 1 -C 4 ) -alkyl in turn may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and methoxy,
R5 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,R 5 is hydrogen or (C r C 4) alkyl,
oderor
R3 und R4 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können, R6 für Wasserstoff oder Amino steht,R 3 and R 4, together with the radical to which they are both bonded, can form a 5- to 7-membered heterocycle, R 6 is hydrogen or amino,
R7 für Wasserstoff oder Amino steht,R 7 is hydrogen or amino,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man4. A process for the preparation of compounds of the formula (I) as defined in claims 1 to 3, characterized in that
[A] eine Verbindung der Formel (H)[A] a compound of the formula (H)
in welcher A, L, T1, U1, V1 und W1 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L, T 1 , U 1 , V 1 and W 1 each have the meanings given in claims 1 to 3,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)in an inert solvent in the presence of a palladium catalyst and a suitable base with a compound of formula (III)
in welcher D, J, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,in which D, J, R 6 and R 7 each have the meanings given in claims 1 to 3,
undand
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,X 1 represents a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate,
zu einer Verbindung der Formel (I- A) to a compound of the formula (I-A)
in welcher A, D, J, L, T1, U1, V1, W1, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,in which A, D, J, L, T 1 , U 1 , V 1 , W 1 , R 6 and R 7 each have the meanings given in claims 1 to 3,
umsetzt,implements,
oderor
[B] eine Verbindung der Formel (IV)[B] a compound of the formula (IV)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L, T 2 , U 2 , V 2 and W 2 each have the meanings given in claims 1 to 3,
in einem inertem Lösungmittel mit einem Halogenierungsmittel in einein an inert solvent with a halogenating agent in one
Verbindung der Formel (V)Compound of the formula (V)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L, T 2 , U 2 , V 2 and W 2 each have the meanings given in claims 1 to 3,
undand
X2 für Halogen, insbesondere Brom, steht, überführt, anschliessend nach Standardmethoden in eine Zinnspecies (FV)X 2 is halogen, in particular bromine, transferred, then by standard methods into a tin species (FV)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen habenin which A, L, T 2 , U 2 , V 2 and W 2 each have the meanings given in claims 1 to 3
undand
R10 für (C1 -C4)-Alkyl steht,R 10 is (C 1 -C 4 ) -alkyl,
überführt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (ET)and then these in an inert solvent in the presence of a palladium catalyst and a suitable base with a compound of formula (ET)
zu einer Verbindung der Formel (I-B)to a compound of the formula (I-B)
in welcher A, D, J, L, T2, U2, V2, W2, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,in which A, D, J, L, T 2 , U 2 , V 2 , W 2 , R 6 and R 7 each have the meanings given in claims 1 to 3,
umsetzt,implements,
oderor
[C] eine Verbindung der Formel (VII) [C] a compound of the formula (VII)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L, T 2 , U 2 , V 2 and W 2 each have the meanings given in claims 1 to 3,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VDT)in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of the formula (VDT)
in welcher J und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,in which J and R 6 each have the meanings given in claims 1 to 3,
zu einer Verbindung der Formel (I-C)to a compound of the formula (I-C)
in welcher A, J, L, T2, U2, V2, W2 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,in which A, J, L, T 2 , U 2 , V 2 , W 2 and R 6 each have the meanings given in claims 1 to 3,
umsetzt,implements,
und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) und (I-C) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.and optionally converting the resulting compounds of formula (I-A), (I-B) and (I-C) with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases or acids into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
5. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. 5. A compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Bahndlung und/ oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thrombo- embolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.6. A compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 for use in a method for the treatment and / or prevention of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, thromboembolic disorders and Arteriosclerosis.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.Use of a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, thromboembolic disorders and arteriosclerosis ,
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten8. A pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3, in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable
Hilfsstoff.Excipient.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombo- tisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.9. A medicament comprising a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3, in combination with another active ingredient selected from the group consisting of organic nitrates, NO donors, cGMP-PDE inhibitors, antithrombotic acting agents, the blood pressure lowering agents as well as the fat metabolism changing agents.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.10. Medicament according to claim 8 or 9 for the treatment and / or prevention of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, thromboembolic disorders and arteriosclerosis.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert. 11. A method for the treatment and / or prevention of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, thromboembolic disorders and arteriosclerosis in humans and animals using an effective amount of at least one compound of formula (I), as in one of Claims 1 to 3, or a medicament as defined in any one of claims 8 to 10.
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