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EP2297088A2 - Nouveaux composés ayant une activite protectrice vis-a-vis de l'action de toxines et de virus au mode d'action intracellulaire - Google Patents

Nouveaux composés ayant une activite protectrice vis-a-vis de l'action de toxines et de virus au mode d'action intracellulaire

Info

Publication number
EP2297088A2
EP2297088A2 EP09766019A EP09766019A EP2297088A2 EP 2297088 A2 EP2297088 A2 EP 2297088A2 EP 09766019 A EP09766019 A EP 09766019A EP 09766019 A EP09766019 A EP 09766019A EP 2297088 A2 EP2297088 A2 EP 2297088A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
adamantylamine
radical
methyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09766019A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Roman Lopez
Séverine Hebbe
Daniel Gillet
Julien Barbier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Original Assignee
Commissariat a lEnergie Atomique CEA
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Commissariat a lEnergie Atomique CEA, Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA filed Critical Commissariat a lEnergie Atomique CEA
Priority to EP17172035.2A priority Critical patent/EP3239131A1/fr
Priority to EP09766019A priority patent/EP2297088A2/fr
Publication of EP2297088A2 publication Critical patent/EP2297088A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07C2603/74—Adamantanes
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to novel families of compounds derived from benzodiazepine, aminoadamantane, imine and aromatic amine, medicaments comprising them and their use as inhibitors of the toxic effects of toxins with intracellular activity, such as for example ricin, and viruses using the internalisation pathway to infect cells.
  • Intracellular mode of action toxins or AB toxins, are organized enzymes in several domains: a catalytic domain A which carries the toxic activity and one or more B domains providing cellular recognition and allowing transmembrane translocation of fragment A in the cytoplasm (Faines, PO, Sandvig, K. Leather, Opin, Biol., 2000, 12, 407).
  • diphtheria toxin and cholera toxin have an A-domain which carries ADP-ribosyltransferase-type enzymatic activity; large clostridial toxins have glucosyltransferase activity; botulinum toxin, tetanus toxin and lethal anthrax toxin are metalloproteases; Shiga toxins and ricin have N-glucosidase activity.
  • ricin is a toxalbumin produced by a shrub of the euphorbiaceae family, ricinus (Ricinus communis). It is present at a concentration varying from 1 to 10% in the castor seed.
  • the A chain (RTA, 267 amino acids) provides the catalytic function of ricin (N-glucosidase), whereas the B chain (RTB, lectin of 262 residues) acts as a transporter allowing the entry of ricin into the cell.
  • the B chain has two galactose binding sites and allows the binding of the toxin to glycoreceptors present on the cell surface. Ricin can then enter these cells through multiple pathways of endocytosis, reaching the Frans-Golgian network where it is transported to the endoplasmic reticulum (ER) by retrograde transport.
  • ER endoplasmic reticulum
  • the toxin is then partially unfolded and the A chain is translocated into the cytosol by the Sec61p translocon, which normally translocates neoformed proteins into the ER or transports the misfolded proteins out of the ER and to the cytoplasm for degradation.
  • Ricin is able to escape this proteolysis which allows it to bind to the ribosome with high efficiency and to cleave adenine at position 4324 (hereinafter A4324) 1 I of 28S RNA subunit of the ribosome 6OS. It can inactivate up to 2000 ribosomes per minute.
  • Ricin is a cytotoxin that can be easily extracted in large quantities. Its toxicity differs according to the routes of introduction: digestive, because it is poorly absorbed or inactivated by digestive enzymes, it is about 1000 times less toxic than pulmonary (inhalation) or parenteral. The symptoms of intoxication are numerous and depend on the route of introduction, they appear in a few hours and can lead to death in 2 to 3 days. There is no antidote for intoxication, the treatment being essentially symptomatic. Since ricin is also very soluble in water and can disperse in aerosol form, this toxin is considered a major bioterrorism agent (Category B agent on the US Center for Outbreak Control List (CDC, Atlanta). )).
  • Targeted adenosine is stabilized at the active site by formation of H bonds between the purine ring of adenosine and certain residues of RTA: valine at position 81 (V81), glutamic acid at position 177 (E177) and arginine in position 180 (R180).
  • R180 will then allow partial protonation of the adenine base, weakening the bond between base and ribose.
  • the adenine is then released and the formed oxonium ion, stabilized by E177, is trapped by R180-activated water, thus forming ribose.
  • small molecules these are molecules that will for example bind to ricin at its catalytic site and prevent the depuration of ribosomes.
  • Molecular modeling studies have allowed Robertus' group to discover the first inhibitor of enzymatic activity of ricin: pteroic acid and a derivative shown below.
  • pteroic acid as well as its derivative, are poor inhibitors of N-glycosylase activity with an inhibition constant of the order of 0.6 mM. (Miller, D., Ravikumar, K., Shen, H., Sun, J, Kerwin, S., Robertus, JDJ Med Chem 2002, 45, 90. Yan, X. et al., J. Mol. Biol 1997, 266, 1043).
  • I ⁇ RN28S the SRL loop (Sarcin-Ricin Loop), inhibitors were designed based on this nucleotide sequence. They are analogues of the transition state of the natural substrate of ricin which have non-cleavable groups at the level of the target adenine. Schramm's studies (Schramm, V.L. et al., Biochemistry 2001, 40 (23), 6845;
  • RNA ligands or aptamers, specific for the RTA catalytic chain. These aptamers do not resemble the native substrate of RTA (SRL loop) and are not not depurined by ricin.
  • SRL loop native substrate of RTA
  • nM (Hesselberth, JR, Miller, D., Robertus, JD, Ellington, ADJ Biol Chem 2000, 275, 4937).
  • Haslam et al. (Saenz, JB, Doggett, TA, Haslam, D 1 B. Identification and Characterization of Small Molecules That Inhibit Intracellular Toxin
  • the inventors have identified by high throughput screening of molecules capable of protecting cells in culture placed in contact with ricin.
  • the mode of action of these compounds remains unknown even though they appear to act at the cellular level - and not directly on the toxin - probably by modifying one or more steps of the intracellular routing of ricin.
  • the chemical optimization of these compounds has made it possible to progress towards compounds having a higher cell protection capacity.
  • the identified compounds act at the cellular level by modifying the intracellular routing of ricin, these compounds may also be able to block the internalization of other AB toxins and viruses.
  • the AB toxins and the viruses exploit cell trafficking pathways partly common with those used by the ricin.
  • cellular protection was obtained from diphtheria toxin and verotoxin-2 (Shiga-like toxin) in the presence of some of the compounds identified by screening.
  • the subject of the present invention is thus compounds having the property of protecting eukaryotic cells from the effects of toxins with intracellular activity, such as ricin, botulinum toxins, diphtheria toxins, anthrax toxins, toxin cholera, pertussis toxin, Shiga toxin (verotoxin-2), thermolabile Escherichia coli toxins, large clostridial toxins, dermonecrotic and virus factors using the intemalisation pathway to infect cells, for example, RNA virus 1 Flaviviridae (such as dengue fever, yellow fever), Orthomyxoviridae (such as influenza) or Rhabdoviridae (such as rabies). This property is particularly advantageous since during ricin intoxication by respiratory (inhalation) or absorption (ingestion), these cells are the first in contact with the toxin.
  • toxins with intracellular activity such as ricin, botulinum toxins, diphtheria toxins, anthrax toxins, toxin
  • Cy represents a group chosen from: or
  • W is chosen from a hydrogen atom or a halogen atom
  • Y is chosen from a hydrogen atom or a hydroxyl function
  • Z is a carbon atom or a bond (Cy is then a noradamantyl ring)
  • Cy when Cy is an adamantyl ring, the chain is attached to it in position 1 or 2, p represents 0 or 1;
  • X represents either: a bond; an optionally unsaturated C 1 -C 6 alkyl chain, optionally branched, optionally substituted by a phenyl radical, an acid function and / or a C 1 -C 3 alkyl ester radical; said chain being optionally interrupted by an oxygen atom;
  • R 1 represents a radical of 1 to 21 carbon atoms optionally branched and / or cyclic, saturated or unsaturated, one or more of the carbon atoms may be replaced by a nitrogen atom, oxygen and / or sulfur; said radical optionally being mono- or disubstituted with a halogen atom, a -COOH function, -OH, - NO 2, alkyl radical Ci-C 3 alkoxy radical, Ci-C 3 or an acyloxy radical Ci-C 3 ;
  • R 2 represents either a bond or is chosen from a hydrogen atom, a C 1 -C 3 alkyl radical, optionally unsaturated, optionally branched, an acyl radical,
  • the invention also relates to the pharmaceutically acceptable salts of these compounds such as hydrochlorides, hydrobromides, sulphates or bisulfates, phosphates or hydrogen phosphates, acetates, oxalates, benzoates, succinates, fumarates, maleates, lactates, citrates, tartrates, gluconates, methanesulphonates, benzene - sulphonates and paratoluene-sulphonates.
  • Halogen atom means the chemical elements of group VII of the Periodic Table of Elements, in particular fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Preferred halogen atoms for carrying out the present invention are bromine (Br) and fluorine (F).
  • C 1 -C 3 alkyl chain or radical denotes, respectively, a linear or branched chain or a hydrogenocarbon radical; mention may be made, for example, of methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
  • C 1 -C 3 alkoxy radical means a radical -OC n H 2n + 1 , n being an integer between 1 and 3; mention may be made, for example, of the methoxy, ethoxy, propyloxy and isopropyloxy radicals.
  • n is 1.
  • acyloxy radical C 1 -C 3 is meant a radical -O (CO) C n H 2n + I or - (CO) OC n H 2n + I, n being an integer between 1 and 3; for example, the acetyl radical may be mentioned.
  • n is 1.
  • C 1 -C 3 acyl radical is meant a radical - (CO) C n H 2n + I , n being an integer between 1 and 3.
  • the radical R 1 of 1 to 21 carbon atoms, optionally branched and / or cyclic, saturated or unsaturated, of which one or more of the carbon atoms may be replaced by a nitrogen atom , oxygen and / or sulfur is selected from: an alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms linear or branched, saturated or not, a cyclic radical with 5 or 6 carbon atoms, saturated or not, a bicyclic radical at 9 or 10 carbon atoms, saturated or unsaturated, a tricyclic radical with 14 carbon atoms, saturated or unsaturated, a heterocyclic radical with 5 atoms, saturated or unsaturated, a heterocycle with 6 atoms, saturated or unsaturated, a biheterocyclic radical with 9 or 10 atoms, saturated or not.
  • linear or branched, saturated or unsaturated, alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms is chosen from: a tert-butyl radical, 2,4,4-trimethylpentanyl, 3-hydroxy-2-methylpropanoate, hydroxymethylpropane radical -1,3-diol.
  • cyclic radicals listed above are preferably chosen from the following radicals: cyclopentylmethanol, cyclomethanoate, phenyl, cyclohexyl, pyridine, furan, thiophene, imidazole, quinoline, indole, benzofuran, adamantyl, naphthalene, anthracene,
  • the compounds of general formula (I) are such that R 1 is an optionally substituted phenyl radical and / or X is -CH 2 - and / or R 2 is a hydrogen atom and / or W represents an atom from Br.
  • R 1 is the radical:
  • R 3 is chosen from a cyclic radical with 5 or 6 carbon atoms, saturated or unsaturated; a bicyclic radical with 9 or 10 carbon atoms, saturated or not; a tricyclic radical with 14 carbon atoms, saturated or unsaturated; a heterocyclic radical with 5 atoms, saturated or unsaturated; a heterocycle radical with 6 atoms, saturated or not; a biheterocyclic radical with 9 or 10 atoms, saturated or not; said radicals being optionally substituted with at least one halogen atom, -NO 2 , -OH or a C 1 -C 3 alkyl radical; the radicals are preferably chosen from the radicals: phenyl, furan, indole and thiophene; and
  • the compounds of general formula (I) are defined by the general formula (I '):
  • W, p, R 3 and R 4 are as previously defined and X is either a bond or -CO-.
  • the present invention also relates to compounds of general formula (I) as defined above and their pharmaceutically acceptable salts as such excluding compounds 1, 6, 8, 11, 18, 29, 30, 34 , 74, 78, 98, 100, 113, 114, 116, 121, 122, 124, 128, 135, 145 and 161.
  • the invention relates to the process for preparing the compounds of general formula (Ia):
  • Cy is the adamantyl ring with the nitrogen atom at position 1 or 2,
  • X represents a C 1 -C 3 alkyl chain, optionally unsaturated, branched, optionally interrupted by an oxygen atom;
  • R 1 is a radical of 1 to 21 carbon atoms optionally branched or cyclic, saturated or unsaturated, one or more of the carbon atoms may be replaced by a nitrogen atom, oxygen and / or sulfur and optionally mono or bi-substituted with a halogen atom, a -OH, -NO 2 function , a C 1 -C 3 alkoxy radical or a C 1 acyloxy radical;
  • R 2 is chosen from -H or a C 1 -C 3 alkyl radical, characterized in that it comprises the following steps:
  • the compounds of general formula (la) in Tables A1 and A2 according to Example 1 are prepared in methanol by treatment of 1-adamantylamine (for compounds of Table A1) or 2-adamantylamine (for the compounds of Table A2) in the presence of an aromatic aldehyde (1 equiv.) depending on the compound to be prepared.
  • the supported cyanoborohydride is used (BH 3 CN on resin, 1.5 equiv) as a reducing agent in the presence of acetic acid (3 equiv.). The whole is stirred for 2 days at room temperature, filtered, washed with methanol, evaporated and then purified according to the methods known to those skilled in the art.
  • X represents a C 1 -C 3 alkyl chain, optionally unsaturated, branched, optionally
  • R 2 is chosen from nothing, -H, -CH 3 or ; it being understood that when R 2 is nothing then the nitrogen atom and X are linked by a double bond.
  • the invention therefore also relates to the process for the preparation of compounds of general formula (Ib), characterized in that it comprises the following stages: addition of a suspension in methanol of 3-bromobenzylamine while stirring to a chosen aromatic aldehyde depending on the compound of general formula (Ib) to be prepared in the presence of BH 3 CN on resin and acetic acid; stirring the mixture for 2 days at room temperature.
  • the compounds (Ib) in Table A3 and in Table A4 are prepared by adding with stirring a suspension of an amine
  • Cy is with Z is a carbon atom or nothing (noradamantyl ring), with the nitrogen atom in position 1 or 2 when Cy in the adamantyl ring,
  • R 1 is chosen from a phenyl radical, a heterocyclic radical such as the pyridine, furan, thiophene, quinoline and indole radicals, preferably the indole radical, said radical optionally being mono or bi-substituted by a halogen atom, an -OH function, - NO 2, alkoxy radical dC 3 or an acyloxy radical C 1 -C 3, an alkyl radical in C 1 -C 3 alkyl, preferably a methyl radical; are prepared as follows: a stirred suspension in methanol of 1-, 2- or noradamantylamine (1 equiv.) is added to an aldehyde (1 equiv.) selected according to the compound to be prepared (see Tables C1, C2 and C3 of Example 1).
  • a stirred suspension in methanol of 1-, 2- or noradamantylamine (1 equiv.) is added to an aldehyde (1 equiv.) selected according to
  • the invention relates to the process for the preparation of 1-aminoadamantane, 2-aminoadamantane or noradamantylamine derivatives of general formula (Ic), characterized in that it comprises the following steps:
  • the preparation of the imines is carried out by adding a solution of the amine in MeOH to the aldehyde, the amine and the aldehyde being chosen according to the imine to be prepared, and the mixture is stirred for 2 days. After evaporation and purification the imines are obtained.
  • the imines are reduced as follows: To a solution of imine in MeOH is added BH 3 CN on resin (3 equiv.) And AcOH. After 3 days at room temperature, the mixture is filtered, washed with methanol and then concentrated in vacuo. The crude compound thus obtained is purified according to conventional methods.
  • the invention also relates to a process for the preparation of imines of general formula (I), characterized in that it comprises the following stages:
  • the invention also relates to a process for the preparation of reduced imine of general formula (I), characterized in that it comprises the following steps:
  • the compounds ⁇ / -1-adamantylbenzamide and ⁇ / -2-adamantylbenzamide are prepared from the corresponding amines (1- or 2-adamantylamine (1 equiv.)) Via base treatment such as NaH (1.1 equiv. ) in DMF and then adding benzoyl chloride (1.2 equiv) to 0 ° C. The mixture is stirred for 24 hours at room temperature, evaporated and then washed with cyclohexane.
  • the invention finally relates to a process for the preparation of the compounds N-1-adamantylbenzamide and ⁇ / -2-adamantylbenzamide comprising the following steps:
  • the invention also relates to a process for the preparation of a urea derivative of general formula (I), characterized in that it comprises the following steps: a suspension of the amine derived from 1-adamantyl (1 equiv.) in THF is added at 0 ° C., the isocyanate, amine and isocyanate corresponding to said desired urea derivative (1, 1) equiv.)
  • the alcohols are initially treated with iodine (2.5 equiv) and a base such as potassium carbonate in tert-butanol and are heated for 24 hours at 70 ° C.
  • the nucleophile (amine, alcohol) is then added (1.5 equiv). After conventional treatment and purification, the alkylated compounds are obtained.
  • the invention also relates to a process for the preparation of triazole derivatives of general formula (I), characterized in that it comprises the following steps: reaction of an azide with an acetylenic (1 , 1 equiv), these two reactants being chosen according to said triazole compound of general formula (I) to be synthesized, in the presence of copper on carbon (catalytic) and triethylamine (1, 0 equiv) in dioxane for 24 hours at room temperature;
  • the invention also relates to 2-amino-N-phenylbenzamide as synthesis intermediate of the amines of general formula (I).
  • the present invention also relates to the use of compounds derived from benzodiazepine of general formula (II):
  • R 3 is selected from hydrogen or halogen; an alkyl radical in C 1 -C 6 -alkoxy or C 1 -C 6 acyloxy C 1 -C 6 alkyl, these radicals being optionally substituted with a C 1 -C 6 alkoxy radical; an aryloxy radical or a heteroaryloxy radical;
  • R 4 represents either a bond or is selected from a hydrogen atom, an acyloxy radical of C 1 -C 3 alkoxy C 1 -C 3 alkyl or phenyl
  • R 5 represents either a bond or is selected from a hydrogen atom; a C 1 -C 3 alkyl radical; a C 1 -C 3 alkoxy radical; an acyloxy C 1 -C 3 alkyl or a phenyl radical optionally substituted by an -OH function and / or a halogen atom, an alkyl radical in C 1 -C 3 alkoxy C 1 -C 3 C 1 -C 3 acyloxy radical, a
  • R 4 and R 5 can not simultaneously represent a bond and that when one of the two is a bond then A and B are linked by a double bond; and that when B is a carbon atom, R 5 can also form with the hydrogen atom carried by the carbon adjacent to B a ring of 5 or 6 atoms optionally substituted with a phenyl radical, optionally interrupted by a hydrogen atom.
  • nitrogen, sulfur or oxygen preferably, it is a 5-atom ring interrupted by an oxygen atom; for the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of poisoning to at least one intracellular mode of action toxin or at least one virus using the internalisation route for infecting eukaryotic mammalian cells.
  • the invention also relates to the pharmaceutically acceptable salts of these compounds
  • the C 1 -C 6 alkyl radical denotes a linear or branched hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
  • alkoxy radical C 1 -C 6 is meant a radical -OC m H 2m + i, rn being an integer between 1 and 6.
  • C 1 -C 6 acyloxy radical is meant a radical -O (CO) C m H 2m + 1 or - (CO) OC m H 2m + 1 , m being an integer between 1 and 6.
  • radical aryloxy means an aryl group connected by an oxygen atom to the rest of the compound.
  • heteroaryloxy radical is meant a heteroaryl group connected by an oxygen atom to the rest of the compound.
  • the compounds of general formula (II) are such that R 3 is a bond and / or R 4 represents a hydrogen atom and / or R 5 represents a radical phenyl and / or when A is a carbon atom then R 4 is a phenyl radical and / or when B is a carbon atom then R 5 is a phenyl radical.
  • the present invention also relates to the compounds of general formula (II) and their pharmaceutically acceptable salts as such excluding compounds 162, 163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 171 and 193.
  • the synthesis of the compounds of general formula (II) according to the invention is described in Example 1.
  • benzo [e] [1, 4] diazepine derivatives and the benzo [ ⁇ ] [1, 4] diazepine derivatives of general formula (II) are prepared as follows: - addition to a suspension of diamine, chosen according to compound to be prepared, for example from benzene-1, 2-diamine, 4-bromobenzene-1,2-diamine (1 equiv) in toluene (2 ml) with a ⁇ -ketoester (1 equiv);
  • the invention also relates to compounds which are useful as synthesis intermediates for the compounds of general formula (II) chosen from: te / ⁇ -Butyl
  • the compounds according to the invention are pharmacologically active substances and find their interest thanks to their inhibitory effect on toxins with an intracellular mode of action, in particular, ricin.
  • the invention relates to the compounds of general formula (I) and (II) and their pharmaceutically acceptable salts, excluding the compounds of compounds 1, 6, 8, 11, 18, 29, 30 , 34, 74, 78, 98, 100, 113, 114, 116, 121,
  • the invention also relates to pharmaceutical or medicinal compositions comprising one or more compounds of general formula (I) or (II) and their pharmaceutically acceptable salts, excluding the compounds of compounds 1, 6, 8,
  • a pharmaceutically acceptable vehicle compatible with administration to a subject, preferably a mammal, by any route of administration.
  • the drug may be administered orally, parenterally, pulmonary, ocular, nasal ....
  • the preferred modes of administration of compounds (I) and (II) are those using the airway (inhalation), oral (ingestion), parenteral or local (topical).
  • the amount of compound of formula (I) or (II) to be administered to the mammal depends on the specific activity of this compound, which activity can be measured by means which are set forth in the examples. This amount also depends on the severity of the pathology to be treated, including the amount of ricin absorbed and the route by which it was, it finally depends on the age and weight of the individual to be treated.
  • the use of the compounds of general formula (I) or (II) is particularly advantageous for preventing and / or treating disorders caused by intracellular mode of action AB toxins and viruses using the intemalisation pathway for infecting cells. .
  • AB toxins or toxins with an intracellular mode of action include: ricin, botulinum toxins, diphtheria toxins, anthrax toxins, cholera toxin, pertussis toxin, Shiga toxin (verotoxin-2) , the thermolabile toxins of Escherichia coli, the large clostridial toxins, the dermonecrotic factors, examples of these toxins are listed in the Table below:
  • viruses using the intemalisation pathway to infect cells are, for example, RNA viruses, Flaviviridae (such as dengue fever, yellow fever), Orthomyxoviridae (such as influenza), or still Rhabdoviridae (like rabies). This use proves effective that the subject touches, ingests or inhales the toxin or the virus, or that the toxin or the virus is injected.
  • these compounds may be used for the preparation of a pharmaceutical composition for treating the effects of AB toxins or toxins with an intracellular mode of action and viruses using the intemalisation pathway for infecting cells.
  • a toxin like ricine when inhaled, leads to signs of ocular irritation (burning sensation, tearing, conjunctivitis more or less severe) and pharyngeal as well as a more or less marked respiratory irritation: cough, dyspnea, pulmonary edema that may lead to acute respiratory distress syndrome (ARDS).
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • the invention relates to the use of a compound of general formula (I) or (II) for the preparation of a pharmaceutical composition intended to protect against the effects of ricin, other AB toxins and of viruses using the internalization pathway for infecting cells of eukaryotic, in particular epithelial, ocular, pharyngeal, tracheal, bronchial, cutaneous and muscular cells, in particular pulmonary and digestive epithelial cells, preferably intestinal cells, mammal cells, preference of the man.
  • eukaryotic in particular epithelial, ocular, pharyngeal, tracheal, bronchial, cutaneous and muscular cells, in particular pulmonary and digestive epithelial cells, preferably intestinal cells, mammal cells, preference of the man.
  • the invention relates more specifically to the use of the compounds of general formula (I) and (II) and their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical composition for preventing and / or treating ricin toxin intoxication. ; preferably, the compounds of general formula (I) and (II) and their pharmaceutically acceptable salts are chosen from compounds 1, 3, 5, 9, 15, 19, 24, 28,
  • the invention relates to the use of compounds of general formula (I) defined by general formula (1.1) in which
  • Cy represents a group chosen from
  • Z is a carbon atom or a bond (Cy is then a noradamantyl ring) with the proviso that when Cy is an adamantyl ring, the nitrogen atom is attached to it in position 1 or 2,
  • R 1 represents: a phenyl ring, optionally substituted with a radical -OCH 3 in para to the carbon atom bonded to the chain -CH 2 -NH-Cy; said cycle being alternatively optionally substituted by a halogen atom in the meta position of the carbon atom bonded to the chain - CH 2 -NH-Cy and in this case, said ring optionally carries a second substitution in the para position of said atom of halogen, said second substitution being selected from -NO 2 and -OCH 3 ; an indole, imidazole or furan ring substituted by a methyl radical, a benzo- (1,3) -dioxolo ring, a naphthalenyl ring or a phenanthrenyl ring; and pharmaceutically acceptable salts thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for preventing and / or treating ricin toxin intoxication.
  • the compounds of general formula (1.1) are chosen from compounds 1, 3, 5, 9, 15, 19, 24, 28, 34, 36, 39, 59, 65, 86, 109, 110, 111, 112, 138, 139, 140, 142, 143 and 148.
  • the invention relates to the use of compounds of general formula (I) defined by general formula (1.2):
  • X represents - (CH 2 J 2 -O-CH 2 -, - (CH 2 ) 3 -, -CO-, -SO 2 - and their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical composition for preventing and / or treat ricin toxin poisoning.
  • the compounds of general formula (1.2) are chosen from compounds 68, 69, 122 and 128.
  • the invention relates to the use of compounds of general formula (I) defined by general formula (1.3):
  • W represents a halogen atom and pharmaceutically acceptable salts thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for preventing and / or treating ricin toxin intoxication.
  • the compounds of general formula (1.3) are chosen from compounds 117 and 118.
  • Y is O or S and their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical composition for preventing and / or treating ricin toxin intoxication.
  • the compounds of general formula (1.4) are chosen from compounds 154 and 161.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) and (II) and their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical composition for preventing and / or treating diphtheria toxin poisoning.
  • Cy represents a grouping: to which the nitrogen atom is attached at position 1 or 2, W and W are, independently of one another, chosen from a hydrohene atom, a halogen atom and a C 1 -C 3 alkoxy radical and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the compounds of general formula (1.5) are chosen from compounds 5, 9, 39, 110, 111, 112, 139 and 140.
  • FIG. 1 is a schematic representation of the high-throughput cellular test.
  • Figure 2 shows the results of the screening.
  • the yellow dots represent the positive controls (cells with ricin + lactose)
  • the green dots represent the negative controls (cells treated with ricin alone) and, in red, the compounds according to the invention tested in the presence of ricin.
  • Injection volume 1 ⁇ L with Waters 2767 autosampler Method: 95% solution A (99.99% water, 0.01% formic acid), 5% B (100% acetonitrile) up to 0% A, 100% B on a gradient of 8 minutes and then 5 minutes.
  • the 1-aminoadamantane and 2-aminoadamantane derivatives of general formula (Ia) as described above and appearing respectively in Tables A1 and A2 are prepared as follows: a suspension in methanol of 1-adamantylamine or of 2-adamantylamine (0.5 mmol, 75 mg, 1 equiv) is added with stirring to an aromatic aldehyde (1 equiv) depending on the compound in the presence of BH 3 CN on resin (0.75 mmol; Equiv) and acetic acid (1.5 mmol, 84 ⁇ L, 3 equiv). The whole is stirred for 2 days at ambient temperature, filtered, washed with methanol, evaporated and then purified.
  • Tables A1 and A2 show the number of the compound, the aldehyde used, the name of the compound obtained, the characteristics of the compound as well as the code of the purification method used, the appearance of the compound obtained and its yield.
  • Table A1 1-aminoadamantane derivative compounds prepared by Method A from 1-adamantylamine
  • the derivatives and the alkylamines of general formula (Ib) as described above and appearing in Table A3 and in Table A4 are prepared by adding with stirring a suspension of an amine (1 equiv.) Chosen according to the compound to be prepared (see Tables A3 and A4) in methanol to 3-bromobenzaldehyde or 3-fluorobenzaldehyde (1 equiv) for compounds of Table A3 or 3-bromobenzylamine or 3-fluorobenzylamine (1 equiv. ) to obtain the compounds of Table A4, in the presence of BH 3 CN on resin (0.75 mmol, 1.5 equiv) and acetic acid (1.5 mmol, 84 ⁇ l, 3 equiv). The whole is stirred for 2 days at room temperature, filtered, washed with methanol, evaporated and then purified according to the methods known to those skilled in the art.
  • Tables A3 and A4 show the number of the compound, the reagents used, the name of the compound obtained, the characteristics of the compound as well as the code of the purification method used, the appearance of the compound obtained and its yield.
  • Table A3 Amino Alkyl Compounds of General Formula (I) Prepared by Method A from 3-Halogenobenzaldehydes
  • the compounds of Table A5 are made according to Method A by adding a microwave heating step Table A5
  • Process B Formation of acid salts To a solution in the CH 2 Cl 2 of the amine (corresponding to the desired hydrochloride salt) is added a solution of HCl in I 1 and 2 O (2N). The salt is obtained after filtration and vacuum drying of the precipitate.
  • Table B1 salts derived from 1 or 2-aminoadamantane
  • the derivatives of 1-aminoadamantane, 2-aminoadamantane or noradamantylamine of general formula (Ic) as described above and appearing respectively in Tables C1, C2 and C3 are prepared as follows: a stirred suspension in methanol of 1-, 2- aminoadamantane or noradamantylamine (1 equiv) is added to an aldehyde (1 equiv) selected according to the compound to be prepared (see Tables C1, C2 and C3). The mixture is mixed for two days at room temperature and then evaporated.
  • the compounds ⁇ / -1-adamantylbenzamide and ⁇ / -2-adamantylbenzamide are prepared as follows: to a suspension of NaH (1.1 equiv) in DMF is added 1- or 2-adamantylamine (1 equiv) and benzoyl chloride (1, 2 equiv.) at 0 ° C. The mixture is stirred for 24 hours at room temperature, evaporated and then washed with cyclohexane.
  • Table D1 1-aminoadamantane derivatives prepared by Method E prepared from 1-adamantylamine
  • the sulphonylation is carried out according to the following method:
  • Lane 1 4-Bromoaniline (1 eq, 0.05 mol, 8.6 g) is dissolved in benzoyl chloride (2.7 eq, 0.135 mol, 15.7 mL). The reaction mixture is heated to 180 ° C and then zinc chloride (1.25 eq, 0.063 mol, 8.5 g) is added. After heating for two hours at 205 ° C., the mixture is cooled to 120 ° C. and then 60 ml of 3N hydrochloric acid are added. After refluxing and decanting the hot acid layer, the residue The insoluble solution in water is dissolved in 80 ml of 70% sulfuric acid, refluxed for 8 hours and then poured into a large quantity of ice water.
  • aminobenzophenone (2.85 eq, 5 mmol, 1.0 g) was dissolved in 15 mL of pyridine containing 4A molecular sieve.
  • the ethyl glycinate hydrochloride (1 eq, 1.75 mmol, 244 mg) is then added and the mixture is refluxed for 3 hours.
  • About 5 mL of pyridine is removed from the Dean-Stark and replaced with 5 mL of fresh pyridine.
  • 2-benzoyl-4-bromoaniline (2 eq, 0.47 mmol, 130 mg) is dissolved in 5 mL of pyridine.
  • the methyl glycinate hydrochloride (1 eq, 1, 24 mmol, 30 mg) is then added and the mixture is refluxed for 3 hours.
  • About 2 mL of pyridine is removed from Dean-Stark and replaced with 2 mL of fresh pyridine.
  • the pyridine is evaporated, adding 5 ml of toluene, and then the residue is dissolved in 20 ml of dichloromethane and 20 ml of 2.5% Na 2 CO 3 .
  • 1,2-diamino-benzene (1 eq, 2 mmol, 216 mg) and ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate (1 eq, 2 mmol, 384 mg) are mixed.
  • the reaction mixture is then heated at 150 ° C for two hours.
  • the residue is then diluted in ethyl acetate and hydrochloric acid (pH ⁇ 5), then the organic phase is washed with water and then with a saturated solution of sodium chloride. Finally, the solution is dried with Na 2 SO 4 and then evaporated.
  • the following second method also allows the synthesis of compound 166: in a pillbox, 1,2-diamino-benzene (1 eq, 10 mmol, 1, 08 g) is mixed with cinnamic acid (1 eq, 10 mmol, 1.48 g). The reaction mixture is then heated at 150 ° C without solvent for two hours. The residue is diluted in dichloromethane and a solution of Na 2 CO 3 at 5%. The organic phase is extracted several times with the Na 2 CO 3 solution and then with a saturated solution of sodium chloride. Finally, the solution is dried with Na 2 SO 4 and then evaporated. Purification on a column of silica gel (cyclohexane / ethyl acetate in a gradient of 80: 20 to 1: 1) makes it possible to isolate 166 with a yield of 12% (286 mg).
  • the compound 166 (1 eq, 0.218 mmol, 52 mg) is dissolved with ethyl chloroformate (1.2 eq, 0.262 mmol, 25 ⁇ l) in a solution composed of dichloromethane and triethylamine in proportions of 10: 1. two days at room temperature, the contents of the pillbox is evaporated. Purification on a column of silica gel (cyclohexane / ethyl acetate in a 90: 10 to 1: 1 gradient) makes it possible to isolate 15 mg of 168, ie a yield of 21%.
  • the mixture is stirred at reflux (120 ° C.) for 3 h.
  • the mixture is diluted with EtOAc, acidified
  • a cell test was developed to demonstrate the cytotoxic activity of ricin while being adapted to the constraints of high throughput screening (see Figure 1 the schematic representation of this test).
  • the use of such a test has several advantages: (i) selection of molecules that can act on the various stages of cellular intoxication (receptor binding, intemalisation, intracellular routing, enzymatic activity, etc.);
  • the assay used directly measures the ability of cells to synthesize proteins, making it an excellent screening assay because this biosynthetic pathway is stopped by ricin.
  • Yellow-stained wells are positive controls (A549 treated with ricin (10 -10 M) in the presence of 20 mM lactose which is a ricin binding inhibitor to cells), whereas green wells: negative controls ( cells treated with ricin alone) Red wells: cells in contact with the compounds of the banks in the presence of ricin
  • the compounds were tested on A549 cells at the concentration of 30 ⁇ M by incubation with different concentrations of ricin (10 9 to 10-12 M) with the protocol described above for the high-throughput screening, the measured radioactivity is then proportional to the rate
  • I 1 EC 50 the effective concentration for which one observes 50% of assimilation of leucine radioactive which corresponds to 50% of viable cells.
  • the EC 50 value is high, the higher the cellular protection, because a higher concentration of ricin is needed to generate the same cytotoxicity.
  • the compounds were also tested on Vero cells (ATCC No. CCL-81) at a concentration of 30 ⁇ M by incubation with different concentrations of diphtheria toxin (10 -9 to 10-12 M) (Sigma) with the protocol described in 2.1.

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Abstract

La présente invention a pour objet de nouvelles familles de composés dérivés de benzodiazépine, d'aminoadamantane, d'imine et d'amine aromatique, de médicament les comprenant et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs des effets toxiques des toxines à activité intracellulaire, comme par exemple la ricine, et des virus utilisant la voie d'internalisation pour infecter les cellules.

Description

NOUVEAUX COMPOSES AYANT UNE ACTIVITE PROTECTRICE VIS-AVIS DE L'ACTION DE TOXINES ET DE VIRUS AU MODE D'ACTION INTRACELLULAIRE
La présente invention a pour objet de nouvelles familles de composés dérivés de benzodiazépine, d'aminoadamantane, d'imine et d'aminé aromatique, de médicament les comprenant et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs des effets toxiques des toxines à activité intracellulaire, comme par exemple la ricine, et des virus utilisant la voie d'internalisation pour infecter les cellules.
Les toxines à mode d'action intracellulaire, ou toxines AB, sont des enzymes organisées en plusieurs domaines : un domaine catalytique A qui porte l'activité toxique et un ou plusieurs domaines B assurant la reconnaissance cellulaire et permettant la translocation transmembranaire du fragment A dans le cytoplasme (Faines, P.O. ; Sandvig, K. Cuir. Opin. CeII. Biol. 2000, 12, 407). Il existe de nombreuses toxines bactériennes à activité intracellulaire : par exemple et de manière non exhaustive, la toxine diphtérique et la toxine du choléra ont un domaine A qui porte une activité enzymatique de type ADP- ribosyltransférase ; les grandes toxines clostridiales possèdent une activité glucosyltransférase ; la toxine botulique, la toxine tétanique et la toxine létale du charbon sont des métalloprotéases ; les toxines Shiga et la ricine possèdent une activité N- glucosidase.
Plus particulièrement, la ricine est une toxalbumine produite par un arbrisseau de la famille des euphorbiacées, le ricin {Ricinus communis). Elle est présente à une concentration variant de 1 à 10 % dans la graine de Ricin.
Il s'agit plus précisément d'une glycoprotéine de 66 kDa composée de deux chaînes reliées par un pont disulfure. La chaîne A (RTA, 267 acides aminés) assure la fonction catalytique de la ricine (N-glucosidase), tandis que la chaîne B (RTB, lectine de 262 résidus) joue le rôle de transporteur permettant l'entrée de la ricine dans la cellule.
L'activité enzymatique de dépurination de l'ARN ribosomal, située sur la chaîne A, provoque dans les cellules intoxiquées l'arrêt de la synthèse des protéines et conduit à la mort cellulaire.
La chaîne B possède deux sites de liaison au galactose et permet la liaison de la toxine à des glycorécepteurs présents à la surface des cellules. La ricine peut alors pénétrer dans ces cellules par de multiples voies d'endocytose, pour atteindre le réseau frans-golgien où elle est acheminée vers le réticulum endoplasmique (RE) par transport rétrograde.
La toxine est alors partiellement dépliée et la chaîne A est transloquée dans le cytosol par le translocon Sec61p qui sert normalement à transloquer les protéines néoformées dans le RE ou à transporter les protéines mal repliées hors du RE et vers le cytoplasme pour y être dégradées. La ricine est capable d'échapper à cette protéolyse ce qui lui permet de se fixer sur le ribosome avec une grande efficacité et de cliver l'adénine en position 4324 (ci-après A4324) de I1ARN 28S de la sous-unité 6OS du ribosome. Elle peut ainsi inactiver jusqu'à 2000 ribosomes par minute.
La ricine est une cytotoxine qui peut être facilement extraite en grande quantité. Sa toxicité diffère selon les voies d'introduction : par voie digestive, parce qu'elle est peu absorbée ou inactivée par les enzymes digestives, elle est environ 1000 fois moins toxique que par voie pulmonaire (inhalation) ou parentérale. Les symptômes d'intoxication sont nombreux et dépendent de la voie d'introduction, ils apparaissent en quelques heures et peuvent conduire à la mort en 2 à 3 jours. Il n'existe pas d'antidote en cas d'intoxication, le traitement étant essentiellement symptomatique. Comme la ricine est également très soluble dans l'eau et peut se disperser sous forme d'aérosol, cette toxine est considérée comme un agent bioterroriste majeur (agent de la catégorie B sur la liste du centre des contrôles des épidémies américain (CDC, Atlanta)).
Au vu du potentiel d'utilisation de la ricine, d'autres toxines intracellulaires ou de virus comme arme biologique, il est donc impératif de disposer de contre-mesures médicales inhibant l'action de toxine ou de virus.
Pour contrer la menace posée par la ricine, plusieurs types d'antitoxines ont été développés : anticorps neutralisants, inhibiteurs de l'activité enzymatique (petites molécules et analogues de substrat, mimes solubles de récepteurs). Les inhibiteurs de l'activité enzymatique ont été décrits à la suite de l'élucidation du mécanisme d'action de la ricine étudié en premier lieu par Robertus et al. (Lord, J. M.; Roberts, L.M.; Robertus, J. D. FASEB J. 1994, 8, 201). Cet auteur a décrit le mécanisme de dépurination de la ricine, la N-glycosylase s'attaquant à IΑRN28S du ribosome. Après coupure d'une base adénine (A4324), l'ARNr obtenu ne va plus pouvoir fixer les facteurs d'élongation nécessaires au mouvement du ribosome le long de l'ARNm, ce qui arrête la synthèse protéique et cause la mort de la cellule.
L'adénosine ciblée est stabilisée au niveau du site actif par formation de liaisons H entre le cycle purique de l'adénosine et certains résidus de RTA: valine en position 81 (V81), acide glutamique en position 177 (E177) et l'arginine en position 180 (R180). R180 va permettre ensuite une protonation partielle de la base adénine, affaiblissant la liaison entre la base et le ribose. L'adénine est alors libérée et l'ion oxonium formé, stabilisé par E177, est piégé par l'eau activée par R180, formant ainsi le ribose. Ainsi parmi les inhibiteurs de l'activité enzymatique, on compte : - les petites molécules : ce sont des molécules qui vont par exemple se fixer sur la ricine au niveau de son site catalytique et empêcher la dépurination des ribosomes. Des études de modélisation moléculaire ont permis au groupe de Robertus de découvrir le premier inhibiteur de l'activité enzymatique de la ricine : l'acide ptéroïque ainsi qu'un dérivé représentés ci-dessous.
Cependant, l'acide ptéroïque, ainsi que son dérivé, sont des inhibiteurs médiocres de l'activité N-glycosylase avec une constante d'inhibition de l'ordre de 0,6 mM. (Miller, D.; Ravikumar, K.; Shen, H.; Sun, J.; Kerwin, S.; Robertus, J. D. J. Med. Chem. 2002, 45, 90. Yan, X. ét al. J. Mol. Biol. 1997, 266, 1043).
Comme la ricine reconnaît une séquence bien précise au niveau de
IΑRN28S, la boucle SRL (Sarcin-Ricin Loop), des inhibiteurs ont été conçus en se basant sur cette séquence nucléotidique. Il s'agit d'analogues de l'état de transition du substrat naturel de la ricine qui possèdent des groupements non clivables au niveau de l'adénine cible. Les études de Schramm (Schramm, V.L. ef al. Biochemistry 2001 , 40 (23), 6845 ;
Roday, S. et al. Biochemistry 2004, 43, 4923) ont ainsi permis d'identifier différents inhibiteurs dont un des meilleurs composés (P14) est représenté ci-dessous. Cet ARN modifié est capable d'inhiber in vitro l'activité enzymatique avec un K, de 0,18 μM.
De plus, le développement d'oligonucléotides circulaires dérivés de la séquence de la boucle SRL s'est concrétisé par l'obtention de molécules inhibitrices de RTA à des concentrations micro- et nanomolaires (Sturm, M. B.; Roday S.; Schramm, V.L. J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 5544-5550).
Des méthodes de sélection in vitro ont également été utilisées pour générer des ligands ARN, ou aptamères, spécifiques de la chaîne catalytique RTA. Ces aptamères ne présentent pas de ressemblance avec le substrat natif de RTA (boucle SRL) et ne sont pas dépurinés par la ricine. Cette étude a permis d'identifier un aptamère de 31 nucléotides (31 RA) capable d'interagir avec RTA (complexe de haute affinité, Kd = 7,3 nM) et d'inhiber par compétition la dépurination des ribosomes (IC50 = 100 nM) (Hesselberth, J. R.; Miller, D.; Robertus, J.D.; Ellington, A. D. J. Biol. Chem. 2000, 275, 4937).
Le potentiel thérapeutique de l'ensemble de ces inhibiteurs enzymatiques semble néanmoins faible. En effet, il s'agit des composés actifs seulement sur des tests enzymatiques ; aucune protection cellulaire ou sur animal n'a été reportée pour ces molécules. D'autre part, ces molécules présentent des défauts tels qu'une faible efficacité pour ce qui est de l'acide ptéroïque et de ses dérivés, ou une instabilité dans des milieux biologiques et peu d'efficacité pour pénétrer les cellules, pour les dérivés d'ARN.
Des anticorps monoclonaux neutralisants ont également été développés. Ainsi des anticorps dirigés contre la chaîne RTB sont capables de protéger des souris intoxiquées avec 10 DL50. (Lemley, P.V.; Amanatides, P.; Wright, D.C. Hybridoma 1994, 13, 417. Guo, J.W. ; Shen, B.F. ; Feng, J.N. ; Sun, Y.X. ; Yu1 M. ; Hu, M.R. Hybridoma 2005, 24, 263. Furukawa-Stoffer, T.L.; Mah, D.C; Cherwonogrodzky, J.W.; Weselake, RJ. Hybridoma 1999, 18, 505).
Plusieurs études sont en cours afin de développer des anticorps « humanisés » neutralisants utilisables en cas d'intoxication à la ricine. Cependant, l'immunothérapie présente plusieurs désavantages : (i) son efficacité est liée à sa rapidité d'administration car les anticorps ne peuvent pas secourir les cellules intoxiquées, ils n'agissent que sur la ricine extracellulaire et (ii) elle semble peu efficace en cas d'intoxication par voie aérienne ou digestive, les anticorps ne pouvant pas atteindre l'épithélium pulmonaire ou digestif touché.
Des études basées sur l'utilisation de mimes solubles de récepteurs pour piéger la ricine ont également été menées. Il s'agit de dérivés de sucres (dont des dendrimères) sans effet inhibiteur supérieur à celui du lactose seul (Rivera-Sagredo, A.; Solis, D.; Diaz-Mauriro, T.; Jimenez-Barbero, J.; Martin-Lomes, M. Eur. J. Biochem. 1991, 197, 217. et Dawson, R.M.; Alderton, M.R.; Wells, D.; Hartley, P.G. J. Appl. Toxicol. 2006, 26, 247). D'autres sucres portant en position anomérique une chaîne lipidique non hydrosoluble ont été aussi synthétisés. Ils forment un gel lyotropique auto-assemblé qui est capable de séquestrer la ricine à l'aide des surfactants à base de galactose.
Un certain nombre de vaccins ont été décrits notamment dans des brevets de l'US ARMY. Ils revendiquent une protection vis-à-vis de la ricine via l'administration d'une quantité immunogénique de dérivés de RTA ou RTB (US 6,869,787).
Cependant, une approche vaccinale pour contrer les effets de la ricine ne semble pas à l'heure actuelle une réponse efficace contre cette menace.
En effet, seules quelques catégories de personnes, identifiées comme potentiellement exposées à la ricine, pourraient être vaccinées de manière préventive. Il n'est pas envisagé en l'état de vacciner la population contre ce bio-agent.
Plus récemment, Haslam et al. (Saenz, J. B.; Doggett, T.A.; Haslam, D1B. Identification and Characterization of Small Molécules That Inhibit Intracellυlar Toxin
Transport", Infect. Immun. 2007, 75, 4552-4561) ont décrit un criblage à haut débit sur test cellulaire (cellules Vero de rein de singe) de recherche d'inhibiteurs de la ricine et présenté les composés suivants :
Le mode d'action de ces composés n'est pas précisé, mais ces molécules semblent bloquer le transport de la toxine à l'intérieur des cellules (endosomes et appareil de
Golgi). Cependant, ces composés, en particulier le composé A1 dérivé de benzodiazépine, ont été testés et il a été constaté qu'ils ne protègent pas les cellules épithéliales pulmonaires humaines A549, à l'inverse des composés objets de la présente invention.
Ainsi, à ce jour, ces stratégies n'ont pas permis d'identifier des composés capables de protéger efficacement des cellules ou des animaux exposés à la ricine. Les anticorps qui sont efficaces en cas d'injection de la ricine, ne le sont pas en cas d'inhalation ou d'ingestion.
En conclusion, aucun traitement spécifique n'est encore disponible chez l'homme pour lutter contre les intoxications à la ricine.
Dans cette optique, les Inventeurs ont identifié par criblage à haut débit des molécules capables de protéger des cellules en culture mises en contact avec la ricine. Le mode d'action de ces composés reste inconnu même s'ils semblent agir au niveau cellulaire -et non pas directement sur la toxine- probablement en modifiant une ou plusieurs étapes du routage intracellulaire de la ricine. L'optimisation chimique de ces composés a permis de progresser vers des composés ayant une capacité de protection cellulaire supérieure.
Il convient de souligner que ces composés sont les premiers inhibiteurs actifs sur cellules épithéliales humaines pulmonaires et digestives vis-à-vis de l'activité toxique de la ricine identifiés à ce jour.
Etant donné que les composés identifiés agissent au niveau cellulaire en modifiant le routage intracellulaire de la ricine, ces composés peuvent également être capables de bloquer l'internalisation d'autres toxines AB et de virus. En effet, les toxines AB et les virus (Sieczkarski, S. B., Whittaker, G. R. Dissecting virus entry via endocytosis, J. Gen. Virol.. 2002, 83, 1535) exploitent des voies de trafic cellulaire en partie communes avec celles utilisées par la ricine. Ainsi, une protection cellulaire a été obtenue vis-à-vis de la toxine diphtérique et la vérotoxine-2 (toxine « Shiga-like ») en présence de certains des composés identifiés par criblage. La présente invention a ainsi pour objet des composés ayant la propriété de protéger les cellules eucaryotes des effets de toxines à activité intracellulaire, telles que la ricine, les toxines botuliques, les toxines diphtériques, les toxines du charbon, la toxine cholérique, la toxine pertussique, la toxine de Shiga (vérotoxine-2), les toxines thermolabiles d'Escherichia coli, les grandes toxines clostridiales, les facteurs dermonécrotiques et de virus utilisant la voie d'intemalisation pour infecter les cellules, par exemple, les virus à ARN1 les Flaviviridae (comme la dengue, la fièvre jaune), les Orthomyxoviridae (comme la grippe) ou encore les Rhabdoviridae (comme la rage). Cette propriété est particulièrement avantageuse puisque lors d'une intoxication à la ricine par voie respiratoire (inhalation) ou par absorption (ingestion), ces cellules sont les premières en contact avec la toxine.
En premier lieu, l'invention se rapporte à l'utilisation de composés de formule générale (I) :
dans laquelle :
Cy représente un groupement choisi parmi : ou
W est choisi parmi un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, Y est choisi parmi un atome d'hydrogène ou une fonction hydroxyle et Z est un atome de carbone ou une liaison (Cy est alors un noyau noradamantyle),
étant entendu que quand Cy est un noyau adamantyle, la chaîne lui est attachée en position 1 ou 2, p représente 0 ou 1 ; X représente soit : une liaison ; une chaîne alkyle en C1-C6, éventuellement insaturée, éventuellement ramifiée, éventuellement substituée par un radical phényle, une fonction acide et/ou un radical alkylester en CrC3 ; ladite chaîne étant éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ;
- -CO-, -O-CO-, -CO-NH- ou ; R1 représente un radical de 1 à 21 atomes de carbone éventuellement ramifié et/ou cyclique, saturé ou non, dont un ou plusieurs des atomes de carbone peut être remplacé par un atome d'azote, d'oxygène et/ou de soufre ; ledit radical étant éventuellement mono ou bi-substitué par un atome d'halogène, une fonction -COOH, -OH, - NO2, un radical alkyl en Ci-C3, un radical alcoxy en Ci-C3 ou un radical acyloxy en Ci-C3 ;
R2 représente soit une liaison, soit est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyl en Ci-C3, éventuellement insaturé, éventuellement ramifié, un radical acyl en
C2-C4 ou le radical ; étant entendu que lorsque R2 est une liaison alors l'atome d'azote portant R2 et X ou l'atome de carbone adjacent (lorsque p = 1) sont liés par une double liaison, étant entendu que X1 R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote adjacent un cycle imidazole, oxazole, triazole, benzimidazol, éventuellement partiellement saturé tel notamment, que le dihydroimidazole, éventuellement substitué par un radical phényle ou pyridine ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention et/ou au traitement des intoxications à au moins une toxine à mode d'action intracellulaire ou à au moins un virus utilisant la voie d'internalisation pour infecter les cellules eucaryotes de mammifères. L'invention se rapporte également aux sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates ou bisulfates, phosphates ou hydrogénophosphates, acétates, oxalates, benzoates, succinates, fumarates, maléates, lactates, citrates, tartrates, gluconates, méthanesulphonates, benzène- sulphonates et paratoluène-sulphonates. Par atome d'halogène, on entend les éléments chimiques du groupe VII du tableau périodique des éléments, notamment, le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Les atomes d'halogène préférés pour la mise en œuvre de la présente invention sont le brome (Br) et le fluor (F).
Le terme chaîne ou radical alkyl en CrC3 désigne, respectivement, une chaîne ou un radical hydrogénocarboné, linéaire ou ramifié ; on peut citer par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle ou l'isopropyle.
Par radical alcoxy en CrC3, on entend un radical -OCnH2n+1, n étant un nombre entier compris entre 1 et 3 ; on peut citer par exemple le radical méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy. De préférence n vaut 1. Par radical acyloxy en C1-C3, on entend un radical -0(CO)CnH2n+I ou - (CO)OCnH2n+I, n étant un nombre entier compris entre 1 et 3 ; on peut citer par exemple le radical acétyle. De préférence n vaut 1.
Par radical acyl en C1-C3, on entend un radical -(CO)CnH2n+I, n étant un nombre entier compris entre 1 et 3.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le radical R1 de 1 à 21 atomes de carbone éventuellement ramifié et/ou cyclique, saturé ou non, dont un ou plusieurs des atomes de carbone peut être remplacé par un atome d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, est choisi parmi : un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone linéaire ou ramifié, saturé ou non, un radical cyclique à 5 ou 6 atomes de carbone, saturé ou non, un radical bicyclique à 9 ou 10 atomes de carbone, saturé ou non, un radical tricyclique à 14 atomes de carbone, saturé ou non, un radical hétérocyclique à 5 atomes, saturé ou non, un hétérocycle à 6 atomes, saturé ou non, un radical bihétérocyclique à 9 ou 10 atomes, saturé ou non.
Plus spécifiquement, le radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone linéaire ou ramifié, saturé ou non, est choisi parmi : un radical tert-butyle, 2,4,4-trimethylpentanyle, 3- hydroxy-2-méthylpropanoate, l'hydroxyméthylpropane-1 ,3-diol.
Les radicaux cycliques listés ci-dessus sont préférentiellement choisis parmi les radicaux : cyclopentylméthanol, cyclométhanoate, phényl, cyclohexyl, pyridine, furane, thiophène, imidazole, quinoline, indole, benzofurane, adamantyle, naphthalène, anthracène,
les radicaux cycliques suivants : avec W est -H ou -COOCnH2n+I, avec n
compris entre 1 et 3, H
De façon préférée, les composés de formule générale (I) sont tels que R1 est un radical phényl éventuellement substitué et/ou X est -CH2- et/ou R2 est un atome d'hydrogène et/ou W représente un atome de Br. Selon une variante particulière de l'invention, les composés de formule générale (I) sont tels que R1 est le radical :
dans lequel :
R3 est choisi parmi un radical cyclique à 5 ou 6 atomes de carbone, saturé ou non ; un radical bicyclique à 9 ou 10 atomes de carbone, saturé ou non ; un radical tricyclique à 14 atomes de carbone, saturé ou non ; un radical hétérocyclique à 5 atomes, saturé ou non ; un radical hétérocycle à 6 atomes, saturé ou non ; un radical bihétérocyclique à 9 ou 10 atomes, saturé ou non ; lesdits radicaux étant optionnellement substitués par au moins un atome d'halogène, -NO2, -OH ou un radical alkyl en CrC3 ; les radicaux sont préférentiellement choisis parmi les radicaux : phényl, furane, indole et thiophène ; et
- R4 est choisi parmi -CO-O-, -N=CH- ou -NH-CH2-.
Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (I) sont définis par la formule générale (I') :
où W, p, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et X est soit une liaison, soit -CO-.
Plus particulièrement, les composés de formule générale (I) sont choisis parmi :
La présente invention se rapporte également aux composés de formule générale (I) telle que définie ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables en tant que tels à l'exclusion des composés 1 , 6, 8, 11 , 18, 29, 30, 34, 74, 78, 98, 100, 113, 114, 116, 121 , 122, 124, 128, 135, 145 et 161.
Les composés dérivés d'aminoadamantanes ont été préparés par amination réductrice selon la réaction qui suit :
Plus spécifiquement, l'invention se rapporte au procédé de préparation des composés de formule générale (la) :
dans laquelle
- Cy est le noyau adamantyle avec l'atome d'azote en position 1 ou 2,
- X représente une chaîne alkyle en C1-C3, éventuellement insaturée, ramifiée, éventuellement interrompue par un atome d'oxygène ;
- R1 est un radical de 1 à 21 atomes de carbone éventuellement ramifié ou cyclique, saturé ou non dont un ou plusieurs des atomes de carbone peut être remplacé par un atome d'azote, d'oxygène et/ou de soufre et éventuellement mono ou bi-substitué par un atome d'halogène, une fonction -OH, -NO2, un radical alcoxy en C1-C3 ou un radical acyloxy en C1-
C3 ;
- R2 est choisi parmi -H ou un radical alkyl en C1-C3, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes :
- ajout d'une suspension dans le méthanol de 1-adamantylamine ou de 2-adamantylamine sous agitation à un aldéhyde aromatique choisi en fonction du composé de formule générale (la) à préparer en présence de BH3CN sur résine et d'acide acétique ; - agitation du mélange pendant 2 jours à température ambiante.
De façon plus détaillée, les composés de formule générale (la) figurant dans les Tableaux A1 et A2 selon l'exemple 1 sont préparés dans le méthanol par traitement de la 1-adamantylamine (pour les composés du Tableau A1) ou de 2-adamantylamine (pour les composés du Tableau A2) en présence d'un aldéhyde aromatique (1 équiv.) en fonction du composé à préparer. Le cyanoborohydrure supporté est utilisé (BH3CN sur résine, 1 ,5 équiv) comme réducteur en présence d'acide acétique (3 équiv.). L'ensemble est agité 2 jours à température ambiante, filtré, lavé avec du méthanol, évaporé puis purifié selon les méthodes connues de l'homme du métier.
Ce même procédé permet de préparer les dérivés de formule générale (Ib) :
dans laquelle :
- X représente une chaîne alkyle en C1-C3, éventuellement insaturé, ramifié, éventuellement
interrompu par un atome d'oxygène, -CO-, -CO-NH-, -CS-NH- ou ;
- R2 est choisi parmi rien, -H, -CH3 ou ; étant entendu que quand R2 est rien alors l'atome d'azote et X sont liés par une double liaison.
L'invention se rapporte donc également au procédé de préparation des composés de formule générale (Ib) caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : - ajout d'une suspension dans le méthanol de 3-bromobenzylamine sous agitation à un aldéhyde aromatique choisi en fonction du composé de formule générale (Ib) à préparer en présence de BH3CN sur résine et d'acide acétique ; - agitation du mélange pendant 2 jours à température ambiante.
De façon plus détaillée, les composés (Ib) figurant dans le Tableau A3 et dans le Tableau A4 sont préparés en ajoutant sous agitation une suspension d'une aminé
(1 équiv.) choisie selon le composé à préparer (voir les Tableaux A3 et A4 selon l'exemple 1) dans du méthanol à un aldéhyde (1 équiv.) pour les composés du Tableau A3 ou de la 3- bromobenzylamine (1 équiv.) et un aldéhyde pour obtenir les composés du Tableau A4, en présence de 1 ,5 équiv de BH3CN sur résine et d'acide acétique (3 équiv.). L'ensemble est agité 2 jours à température ambiante, filtré, lavé avec du méthanol, évaporé puis purifié selon les méthodes connues de l'homme du métier. La formation des sels est réalisée par traitement du composé aminé
(correspondant au sel désiré) dans le CH2CI2 avec une solution de l'acide correspondant dans un solvant (ex. HCI dans l'éther).
Le précipitât est filtré et séché sous vide pour donner le sel de l'acide (par exemple, le chlorhydrate dans le cas d'HCI). Ils figurent dans le Tableau B de l'exemple 1. Les dérivés de 1-aminoadamantane, de 2-aminoadamantane ou de noradamantylamine de formule générale (Ic) dans laquelle :
- Cy est avec Z est un atome de carbone ou rien (noyau noradamantyle), avec l'atome d'azote en position 1 ou 2 lorsque Cy en le noyau adamantyle,
- R1 est choisi parmi un radical phényl, un radical hétérocyclique tel que les radicaux pyridine, furane, thiophène, quinoline, indole, de préférence, le radical indole, ledit radical étant éventuellement mono ou bi-substitué par un atome d'halogène, une fonction -OH, - NO2, un radical alcoxy en d-C3 ou un radical acyloxy en C1-C3, un radical alkyl en C1-C3, de préférence, un radical méthyl ; sont préparés comme suit : une suspension agitée dans du méthanol de 1-, 2- ou noradamantylamine (1 équiv.) est ajoutée à un aldéhyde (1 équiv.) choisi selon le composé à préparer (voir les Tableaux C1 , C2 et C3 de l'exemple 1). L'ensemble est mélangé pendant deux jours à température ambiante puis évaporé. Ainsi l'invention se rapporte au procédé de préparation des dérivés de 1- aminoadamantane, de 2-aminoadamantane ou de noradamantylamine de formule générale (Ic) caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
- agitation d'une suspension dans du méthanol de 1-, 2- ou noradamantylamine (1 équiv.) ;
- ajout à un aldéhyde (1 équiv.) choisi selon le composé à préparer ; mélange de l'ensemble pendant deux jours à température ambiante puis évaporation.
La préparation des imines est réalisée par ajout d'une solution de l'aminé dans le MeOH à l'aldéhyde, l'aminé et l'aldéhyde étant choisis selon l'imine à préparer, et le mélange est agité pendant 2 jours. Après évaporation et purification les imines sont obtenues.
Les imines sont réduites comme suit : à une solution de l'imine dans le MeOH est ajouté le BH3CN sur résine (3 équiv.) et AcOH. Après 3 jours à température ambiante, le mélange est filtré, lavé au méthanol puis concentré sous vide. Le composé brut ainsi obtenu est purifié selon les méthodes classiques. L'invention se rapporte également à procédé de préparation des imines de formule générale (I) caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
- ajout d'une solution d'aminé dans le MeOH à un aldéhyde, ladite aminé et ledit aldéhyde étant choisis en fonction du composé de formule générale (I), à préparer ;
- agitation du mélange pendant 2 jours ; - évaporation et purification.
L'invention se rapporte encore à un procédé de préparation d'imine réduite de formule générale (I) caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
- ajout à une solution de l'imine obtenue selon le procédé ci-dessus dans le MeOH, le BH3CN sur résine (3 équiv.) et AcOH ; - traitement pendant 3 jours à température ambiante ;
- filtration du mélange ;
- lavage au méthanol ;
- concentration sous vide.
Les composés Λ/-1-adamantylbenzamide et Λ/-2-adamantylbenzamide sont préparés à partir des aminés correspondantes (la 1- ou 2-adamantylamine (1 équiv.)) via le traitement par une base comme NaH (1 ,1 équiv.) dans le DMF puis ajout du chlorure de benzoyle (1 ,2 équiv.) à 00C. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante, évaporé puis lavé avec du cyclohexane.
L'invention se rapporte enfin à un procédé de préparation des composés N- 1-adamantylbenzamide et Λ/-2-adamantylbenzamide comprenant les étapes suivantes :
- ajout à une suspension de NaH dans le DMF de la 1- ou 2-adamantylamine et du chlorure de benzoyle à 00C ;
- agitation du mélange pendant 24 heures à température ambiante.
Formation d'urées L'invention se rapporte encore à un procédé de préparation d'un dérivé d'urée de formule générale (I), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - à une suspension de l'aminé dérivée de 1-adamantyle (1 équiv.) dans le THF est ajouté à 0°C, l'isocyanate, l'aminé et l'isocyanate correspondants audit dérivé d'urée souhaité (1 ,1 équiv.)
- agitation du mélange 24 heures à température ambiante,
- évaporation et purification sur une petite cartouche de silice.
Alkylation d'alcools (ex adamantanemethanol)
Les alcools sont traités dans un premier temps par l'iode (2,5 équiv) et une base telle que le carbonate de potassium dans le tert-butanol et sont chauffés 24h à 700C. Le nucléophile (aminé, alcool) est ensuite ajouté (1 ,5 équiv). Après traitement classique et purification, les composés alkylés sont obtenus.
Formation des dérivés triazoliques par « click chemistry » L'invention se rapporte aussi à un procédé de préparation de dérivés triazolique de formule générale (I) caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : réaction d'un azoture avec un acétylénique (1 ,1 équiv), ces deux réactifs étant choisis en fonction dudit composé triazolique de formule générale (I) à synthétiser, en présence de cuivre sur charbon (catalytique) et triéthylamine (1 ,0 équiv) dans le dioxane pendant 24h à température ambiante ;
- filtration du mélange sur célite et évaporation ; purification.
L'invention se rapporte également au 2-amino-N-phenylbenzamide comme intermédiaire de synthèse des aminés de formule générale (I).
La présente invention se rapporte également à l'utilisation de composés dérivés de benzodiazépine de formule générale (II) :
ou
A et B représentent un atome de carbone ou un atome d'azote à la condition que si A = N alors B = C et si A = C alors B = N ;
R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyl en C1-C6, un radical alcoxy en C1-C6 ou un radical acyloxy en C1-C6, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical alcoxy en C1-C6 ; un radical aryloxy ou un radical hétéroaryloxy ;
R4 représente soit une liaison, soit est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical acyloxy en C1-C3, un radical alcoxy en C1-C3 ou un phényl ; R5 représente soit une liaison, soit est choisi parmi un atome d'hydrogène ; un radical alkyl en C1-C3 ; un radical alcoxy en C1-C3 ; un radical acyloxy en C1-C3 ou un radical phényle éventuellement substitué par une fonction -OH et/ou un atome d'halogène, un radical alkyl en C1-C3, un radical alcoxy en C1-C3, un radical acyloxy en C1-C3, une
fonction -NO2, -CF3, ou un radical ; étant entendu que R4 et R5 ne peuvent simultanément représenter une liaison et que lorsque l'un des deux est une liaison alors A et B sont liés par une double liaison ; et que, lorsque B est un atome de carbone, R5 peut également former avec l'atome d'hydrogène porté par le carbone adjacent à B un cycle de 5 ou 6 atomes éventuellement substitué par un radical phényl, éventuellement interrompu par un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène ; de préférence, il s'agit d'un cycle à 5 atomes interrompu par un atome d'oxygène ; pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention et/ou au traitement des intoxications à au moins une toxine à mode d'action intracellulaire ou à au moins un virus utilisant la voie d'internalisation pour infecter les cellules eucaryotes de mammifères.
L'invention se rapporte également aux sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés
Le radical alkyle en C1-C6 désigne un radical hydrogénocarboné de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, on peut citer par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle ou l'isopropyle.
Par radical alcoxy en C1-C6, on entend un radical -OCmH2m+i, rn étant un nombre entier compris entre 1 et 6.
Par radical acyloxy en C1-C6, on entend un radical -O(CO)CmH2m+1 ou - (CO)OCmH2m+1, m étant un nombre entier compris entre 1 et 6. Par radical aryloxy, on entend un groupement aryle relié par un atome d'oxygène au reste du composé.
Par radical hétéroaryloxy, on entend un groupement hétéroaryle relié par un atome d'oxygène au reste du composé.
De façon préférée, les composés de formule générale (II) sont tels que R3 est une liaison et/ou R4 représente un atome d'hydrogène et/ou R5 représente un radical phényl et/ou quand A est un atome de carbone alors R4 est un radical phényl et/ou quand B est un atome de carbone alors R5 est un radical phényl.
Plus particulièrement, les composés de formule générale (II) sont choisis parmi :
La pr sente invention se rapporte galement aux compos s de formu e générale (II) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables en tant que tels à l'exclusion des composés 162, 163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 171 et 193. La synthèse des composés de formule générale (II) selon l'invention est décrite à l'exemple 1.
Plus particulièrement, les dérivés benzo[e][1 ,4]diazepine et les dérivés benzo[ό][1 ,4]diazepine de formule générale (II) sont préparés comme suit : - ajout à une suspension de diamine, choisie selon le composé à préparer, par exemple à partir de benzène-1 ,2-diamine, 4-bromobènzene-1 ,2-diamine (1 équiv.) dans le toluène (2 ml_) avec un β-kétoester (1 équiv.) ;
- agitation du mélange à reflux (120°C) pendant 3 heures ;
- dilution du mélange dans I1EtOAc, acidification (pH 5) et extraction avec I1EtOAc ; - filtration, évaporation et lavage avec Et2O.
L'invention se rapporte également aux composés utiles comme intermédiaire de synthèse des composés de formule générale (II) choisis parmi : le te/ï-Butyl
Λ/-[(phenylcarbamoyl)methyl]carbamate, le te/ï-Butyl (4- methoxyphenylcarbamoyl)methylcarbamate, la 2-amino-Λ/-phenylacetamide, la 2-amino-Λ/- (4-methoxyphenyl)acetamide et la 2-benzoyl-4-bromoaniline.
Les composés selon l'invention sont des substances pharmacologiquement actives et trouvent leur intérêt grâce à leur effet inhibiteur des toxines à mode d'action intracellulaire, en particulier, de la ricine.
Selon un autre de ses objets, l'invention se rapporte aux composés de formule générale (I) et (II) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables à l'exclusion des composés des composés 1 , 6, 8, 11 , 18, 29, 30, 34, 74, 78, 98, 100, 113, 114, 116, 121 ,
122, 124, 128, 135, 145, 161 , 162, 163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 171 et 193, pour une utilisation comme médicament, en particulier comme principe actif.
L'invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques ou médicament comprenant un ou plusieurs composés de formule générale (I) ou (II) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables à l'exclusion des composés des composés 1 , 6, 8,
11 , 18, 29, 30, 34, 74, 78, 98, 100, 113, 114, 116, 121 , 122, 124, 128, 135, 145, 161 , 162,163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 171 et 193 dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par pharmaceutiquement acceptable, on entend compatible avec une administration à un sujet, de préférence un mammifère, par toute voie d'administration.
L'homme du métier saura adapter la formulation des composés de formule générale (I) et (II) selon leurs propriétés physico-chimiques et leur voie d'administration.
Le médicament pourra être administré par voie orale, parentérale, pulmonaire, oculaire, nasale.... Les modes d'administration des composés (I) et (II) préférés sont ceux utilisant les voies aérienne (inhalation), orale (ingestion), parentérale ou locale (topique). La quantité de composé de formule (I) ou (II) à administrer au mammifère dépend de l'activité propre de ce composé, activité qui peut être mesurée par des moyens qui sont exposés dans les exemples. Cette quantité dépend également de la gravité de la pathologie à traiter, notamment de la quantité de ricine absorbée et de la voie par laquelle elle l'a été, elle dépend enfin de l'âge et du poids de l'individu à traiter.
L'utilisation des composés de formule générale (I) ou (II) est particulièrement avantageuse pour prévenir et/ou traiter les désordres provoqués par les toxines AB à mode d'action intracellulaire et les virus utilisant la voie d'intemalisation pour infecter les cellules.
Plus spécifiquement, les toxines AB ou toxines à mode d'action intracellulaire sont notamment : la ricine, les toxines botuliques, les toxines diphtériques, les toxines du charbon, la toxine cholérique, la toxine pertussique, la toxine de Shiga (vérotoxine-2), les toxines thermolabiles d'Escherichia coli, les grandes toxines clostridiales, les facteurs dermonecrotiques, des exemples de ces toxines sont listés dans le Tableau ci- dessous :
Différentes activités, cibles moléculaires et structures des principales toxines bactériennes à action intracellulaire.
Les virus utilisant la voie d'intemalisation pour infecter les cellules, ci-après également désignés virus, sont, par exemple, les virus à ARN, les Flaviviridae (comme la dengue, la fièvre jaune), les Orthomyxoviridae (comme la grippe) ou encore les Rhabdoviridae (comme la rage). Cette utilisation s'avère efficace que le sujet touche, ingère ou inhale la toxine ou le virus, ou encore que la toxine ou le virus lui soit injectée.
Ainsi ces composés pourront être utilisés pour la préparation de composition pharmaceutique destinée aux traitements des effets des toxines AB ou toxines à mode d'action intracellulaire et des virus utilisant la voie d'intemalisation pour infecter les cellules.
De façon concrète, une toxine comme la ricine, lorsqu'elle est inhalée, conduit à des signes d'irritation oculaire (sensation de brûlure, larmoiement, conjonctivite plus ou moins sévère) et pharyngée ainsi qu'une irritation respiratoire plus ou moins marquée : toux, dyspnée, œdème pulmonaire pouvant conduire à un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA). Il est à noter qu'il existe un risque de réaction anaphylactique. La dose létale est de 1 mg/kg (Ministère de la santé, France).
Ainsi, l'invention se rapporte à l'utilisation d'un composé de formule générale (I) ou (II) pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la protection contre les effets de la ricine, d'autres toxines AB et de virus utilisant la voie d'internalisation pour infecter les cellules des cellules eucaryotes, notamment, épithéliales, oculaires, pharyngiennes, trachéales, bronchiques, cutanées, musculaires, en particulier, des cellules épithéliales pulmonaires et digestives, de préférence intestinales, de mammifères, de préférence de l'homme.
L'invention se rapporte plus spécifiquement à l'utilisation des composés de formule générale (I) et (II) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour prévenir et/ou traiter une intoxication à la toxine de la ricine ; de préférence, les composés de formule générale (I) et (II) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont choisis parmi les composés 1, 3, 5, 9, 15, 19, 24, 28,
34, 36, 39, 59, 65, 67, 68, 69, 75, 86, 89, 105, 106, 109, 110, 111 , 112, 117, 118, 122, 128, 131 , 138, 139, 140, 142, 143, 148, 154, 161 et 193.
Selon une variante préférée, l'invention se rapporte à l'utilisation de composés de formule générale (I) définis par la formule générale (1.1) dans laquelle
Cy représente un groupement choisi parmi
Z est un atome de carbone ou une liaison (Cy est alors un noyau noradamantyle) étant entendu que quand Cy est un noyau adamantyle, l'atome d'azote lui est attaché en position 1 ou 2,
R1 représente : - un cycle phényl, éventuellement substitué par un radical -OCH3 en para de l'atome de carbone lié à la chaine -CH2-NH-Cy ; ledit cycle étant alternativement éventuellement substitué par un atome d'halogène en position meta de l'atome de carbone lié à la chaine - CH2-NH-Cy et dans ce cas, ledit cycle porte éventuellement une seconde substitution en position para dudit atome d'halogène, ladite seconde substitution étant choisie parmi -NO2 et -OCH3 ; un cycle indole, imidazole ou furane substitué par un radical méthyl, un cycle benzo-(1 ,3)-dioxolo, un cycle naphthalènyle ou un cycle phénanthrényl ; et leur sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour prévenir et/ou traiter une intoxication à la toxine de la ricine.
De préférence, les composés de formule générale (1.1) sont choisis parmi les composés 1 , 3, 5, 9, 15, 19, 24, 28, 34, 36, 39, 59, 65, 86, 109, 110, 111 , 112, 138, 139, 140, 142, 143 et 148.
Selon une autre variante préférée, l'invention se rapporte à l'utilisation de composés de formule générale (I) définis par la formule générale (1.2) :
dans laquelle X représente -(CH2J2-O-CH2-, -(CH2)3-, -CO-, -SO2- et leur sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour prévenir et/ou traiter une intoxication à la toxine de la ricine.
De préférence, les composés de formule générale (1.2) sont choisis parmi les composés 68, 69, 122 et 128.
Selon encore une autre variante préférée, l'invention se rapporte à l'utilisation de composés de formule générale (I) définis par la formule générale (1.3) :
dans laquelle W représente un atome d'halogène et leur sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour prévenir et/ou traiter une intoxication à la toxine de la ricine.
De préférence, les composés de formule générale (1.3) sont choisis parmi les composés 117 et 118.
Une autre variante préférée de l'invention se rapporte à l'utilisation des composés de formule générale (I.4) :
dans laquelle Y est O ou S et leur sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour prévenir et/ou traiter une intoxication à la toxine de la ricine.
De préférence, les composés de formule générale (1.4) sont choisis parmi les composés 154 et 161. La présente invention se rapporte encore à l'utilisation des composés de formule générale (I) et (II) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour prévenir et/ou traiter une intoxication à la toxine diphtérique.
Les composés apdatés à la prévention et/ou au traitement des intoxications à la toxine diphtérique sont notamment ceux de formule générale (1.5)
dans laquelle :
Cy représente un groupement: auquel l'atome d'azote est attaché en position 1 ou 2, W et W sont, indépendament l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'hydrohène, un atome d'halogène et un radical alcoxy en C1-C3 et leur sels pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, les composés de formule générale (1.5) sont choisis parmi les composés 5, 9, 39, 110, 111 , 112, 139 et 140.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfèrent à des exemples de mise en œuvre de la présente invention, ainsi qu'aux figures annexées dans lesquelles : La Figure 1 est une représentation schématique dutest cellulaire à haut débit.
La Figure 2 représente les résultats du criblage. Les points jaunes (nuage de points horizontal de la partie haute du graphe) représentent les contrôles positifs (cellules avec ricine + lactose), les points verts (nuage de points horizontal de la partie basse du graphe) représentent les contrôles négatifs (cellules traitées avec la ricine seule) et, en rouge, les composés selon l'invention testés en présence de ricine.
Exemple 1 - Exemples de synthèse de composés selon l'invention
Les réactifs commerciaux ont été achetés auprès de Sigma-AIdrich et ont été utilisés sans purification préalable. Toutes les réactions ont été effectuées sous azote avec des solvants secs fraîchement distillés et de la verrerie séchée à l'étuve. Les méthodes de purification utilisées pour la préparation des composés sont précisées dans la colonne « Méthode de purification » des tableaux et codées comme suit :
1 Filtration
Short pad (petite colonne avec silice déjà conditionnée)
Colonne de chromatographie sur gel de silice
HPLC
Cristallisation
Traitement aqueux puis séparation
La RMN 1H a été réalisée avec un appareil Brucker Advance 400 MHz avec une sonde BBO. Les solvants sont précisés pour chaque expérience. Les déplacements chimiques sont donnés en parties par million (ppm), par rapport à la référence interne (TMS). Les données sont listées dans l'ordre suivant : δ, déplacement chimique ; multiplicité (avec s singulet, d doublet, t triplet, q quadruplet, m multiplet), intégration, constantes de couplages (J en Hertz, Hz). Les analyses de LC/MS ont été réalisées par HPLC (High Pressure Liquid
Chromatography) couplée avec un spectromètre de masse WATERS® AUTOPURIF. L'ionisation est obtenue soit par collision électronique, soit par ionisation électrochimique. Les données sont obtenues sous forme m/z. Colonne : Xbridge C18 3-5 μM, 4,6 mm*100 mm Débit : 1.0 mL/min Détecteurs :
- Photodiode array detector Waters 2996 : UV (200-400 nm),
- PL-ELS 1000,
- MS ZQ 2000.
Volume d'injection : 1 μL avec l'autosampler Waters 2767 Méthode : 95 % solution A (99.99 % eau, 0.01 % acide formique), 5 %B (100 % acétonitrile) jusque 0 % A, 100 % B sur un gradient de 8 minutes puis palier de 5 minutes.
Les chromatographies sur colonne ont été effectuées avec un gel de silice Merck (taille des particules : 230-400 mesh). Toutes les réactions ont été suivies par chromatographie sur couche mince avec des plaques préenduites de gel de silice d'épaisseur 0.2 mm 60G-264 (Merck). La révélation a été effectuée avec une lampe à UV ou avec du diiode.
Procédé A
Les dérivés de 1-aminoadamantane et de 2-aminoadamantane de formule générale (la) telle que décrite ci-dessus et figurant, respectivement, dans les Tableaux A1 et A2 sont préparés comme suit : une suspension dans le méthanol de 1-adamantylamine ou de 2-adamantylamine (0,5 mmol ; 75 mg ; 1 équiv.) est ajoutée sous agitation à un aldéhyde aromatique (1 équiv.) en fonction du composé à en présence de BH3CN sur résine (0,75 mmol ; 1 ,5 équiv) et d'acide acétique (1 ,5 mmol ; 84 μL ; 3 équiv.). L'ensemble est agité 2 jours à température ambiante, filtré, lavé avec du méthanol, évaporé puis purifié. Les Tableaux A1 et A2 présentent le numéro du composé, l'aldéhyde utilisé, le nom du composé obtenu, les caractéristiques du composé ainsi que le code de la méthode de purification utilisée, l'aspect du composé obtenu et son rendement. Tableau A1 : composés dérivés d'1-aminoadamantane préparés par le procédé A à partir du 1-adamantylamine
Tableau A2 : composes dérivés de 2-aminoadamantane préparés par le procédé A à partir du 2-adamantylamine
De même, les dérivés et les alkylamines de formule générale (Ib) telle que décrite ci-dessus et figurant dans le Tableau A3 et dans le Tableau A4 sont préparés en ajoutant sous agitation une suspension d'une aminé (1 équiv.) choisie selon le composé à préparer (voir les Tableaux A3 et A4) dans du méthanol à du 3-bromobenzaldehyde ou du 3- fluorobenzaldehyde (1 équiv.) pour les composés du tableau A3 ou du 3-bromobenzylamine ou du 3-fluorobenzylamine (1 équiv.) pour obtenir les composés du tableau A4, en présence de BH3CN sur résine (0,75 mmol ; 1,5 équiv) et d'acide acétique (1,5 mmol ; 84 μl_ ; 3 équiv.). L'ensemble est agité 2 jours à température ambiante, filtré, lavé avec du méthanol, évaporé puis purifié selon les méthodes connues de l'homme du métier.
Les Tableaux A3 et A4 présentent le numéro du composé, les réactifs utilisés, le nom du composé obtenu, les caractéristiques du composé ainsi que le code de la méthode de purification utilisée, l'aspect du composé obtenu et son rendement. Tableau A3 : composés alkyle aminé de formule générale (I) préparés par le procédé A à partir de 3-halogenobenzaldéhydes
Tableau A4 : composés alkyle aminé de formule générale (I) préparés par le procédé A à partir de 3-halogenobenzylamines
Les composés du Tableau A5 sont réalisés selon le procédé A en ajoutant une étape de chauffage au micro-onde Tableau A5
Procédé B : Formation des sels d'acides A une solution dans le CH2CI2 de l'aminé (correspondant au sel du chlorhydrate désiré) est ajouté une solution de HCI dans I1Et2O (2N). Le sel est obtenu après filtration et séchage sous vide du précipitât. Tableau B1 : sels dérivés des 1 ou 2-aminoadamantane
Procédé C
Les dérivés de 1-aminoadamantane, de 2-aminoadamantane ou de noradamantylamine de formule générale (Ic) telle que décrite ci-dessus et figurant, respectivement dans les Tableaux C1 , C2 et C3 sont préparés comme suit : une suspension agitée dans du méthanol de 1-, 2- aminoadamantane ou noradamantylamine (1 équiv.) est ajoutée à un aldéhyde (1 équiv.) choisi selon le composé à préparer (voir les Tableaux C1 , C2 et C3). L'ensemble est mélangé pendant deux jours à température ambiante puis évaporé.
Tableau C1 : composés dérivés d'1 -aminoadamantane préparés par le procédé C à partir de 1-adamantylamine
Tableau C2 : composés dérivés de 2-aminoadamantane préparés par le procédé C à partir de 2-adamantylamine
Tableau C3 : composés préparés par le procédé C à partir de noradamantylamine
Procédé E : Benzoylation
Les composés Λ/-1-adamantylbenzamide et Λ/-2-adamantylbenzamide sont préparés comme suit : à une suspension, de NaH (1 ,1 équiv.) dans le DMF est ajouté la 1- ou 2-adamantylamine (1 équiv.) et du benzoyle chloride (1 ,2 équiv.) à 00C. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante, évaporé puis lavé avec du cyclohexane. Tableau D1 : composés dérivés d'1-aminoadamantane préparés par le procédé E préparés à partir de 1-adamantylamine
La sulfonylation est réalisée selon le procédé suivant:
A une solution de chlorhydrate de 1-adamantylamine ou de 2- adamantylamine (0.2 mmol; 1 équiv.) in CH2CI2 (1 mL) est ajouté du Et3N (138μL; 1 mmol; 5 équiv.) et du benzenesulfonyl chloride (76μL; 0.6 mmol; 3 équiv.). Le mélange est agité à température ambiante pendant 24h, hydrolyse avec NH4CI. La phase organique est lavée 3 fois avec de l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée pour donner le produit attendu.
Préparation du ΛM-adamantylsulfonamide (composé 124)
à partir du 1-adamantylamine, le produit obtenu est un solide brun (86%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.91 (dd, 2H1 J = 1.6 and 7.2 Hz), 7.53 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.79 (m, 6H), 1.58 (m, 6H).
13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 143.9, 132.0, 128.8, 126.8, 55.2, 43.0, 35.0, 29.4. Préparation du Λ/-2-adamantylsulfonamide (composé 128)
à partir du 2-adamantylamine, le produit obtenu est un solide jaune (86%) 1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.89 (dd, 2H, J = 1.9 and 7.2 Hz), 7.55 (m, 3H), 3.43 (s, 1 H), 1.79-1.53 (m, 14H).
13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 141.2, 132.3, 129.0, 126.8, 57.9, 37.3, 37.1 , 32.7, 31.1 , 26.8, 26.7.
Addition nucléophile
à une suspension agitée de 1-adamantylamine (0.5 mmol; 1 équiv.) dans le THF (3 mL) est ajouté à 00C du phénylisocyanate ou du phénylthioisocyanate (0.75 mmol; 1.5 équiv.). Le mélange est agité 24 heures à température ambiante puis évaporé ; ou à une suspension agitée de chlorhydrate de 2-adamantylamine (0.5 mmol; 1 équiv.) dans le DMF (3 mL) est ajouté à 00C du phénylisocyanate ou du phénylthioisocyanate (0.75 mmol; 1.5 équiv.) et de la triéthylamine (1.05 équiv.). Le mélange est agité 24 heures à température ambiante, puis évaporé, mis en solution dans Et2O1 filtré puis le filtrat est évaporé. Ce procédé permet de préparer les composés suivants : Préparation du 1-Adamantan-1-yl-3-phenyl-urea (composé 129) à partir de 1-adamantylamine et de phenylisocyanate, on obtient un solide blanc (95%) 1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.35 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (s, 6H)1 1.68 (s, 6H).
13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 160.5, 138.7, 129.2, 123.7, 121.0, 51.5, 42.2, 36.3, 29.5. ESI+MS: calcd for Ci7H22N2O: 270.17; found: 271.1 (MH+)
Préparation de 1-Adamantan-2-yl-3-phenyl-urea (composé 132)
À une suspension agitée de chlorhydrate de 2-adamantylamine (0.5 mmol; 1 équiv.) dans le DMF (3 ml_) est ajouté à 00C du phenylisocyanate ou du phenylthioisocyanate (0.75 mmol; 1.5 équiv.) et de la triéthylamine (1.05 équiv.). Le mélange est agité 24 h à température ambiante, évaporé, mis en solution dans Et2O, filtré puis le filtrat est évaporé.
on obtient un solide blanc (69%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.34 (m, 4H), 7.11 (t, 1 H, J = 6.8 Hz), 3.96 (s, 1H), 1.96 (s, 2H),
1.84-1.61 (m, 12H).
ESI+MS: calcd for C17H22N2O: 270.17; found: 271.1 (MH+)
Le procédé qui suit permet de préparer les composés ci-dessous : à une suspension agitée de chlorhydrate de 1-adamantylamine ou de 2-adamantylamine (0.5 mmol; 1 équiv.) dans le CH2CI2 (4 mL) est ajouté à température ambiante du phenyl chloroformate (0.6 mmol; 1.2 équiv.) et de la triéthylamine (2.5 mmol; 5 équiv.). Le mélange est agité 24 h à température ambiante, lavé à l'eau, mis en solution saturée de NH4CI1 séché sur Na2SO4, filtré, évaporé et purifié sur short pad.
Préparation de Adamantan-1-yl-carbamic acid phenyl ester (composé
123) à partir de1-adamantylamine et de phenyl chloroformate, on obtient un solide blanc (13%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.35 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.18 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.88 (bs, 1 H)1 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.69 (s, 6H). 13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 150.9, 129.1 , 125.0, 121.7, 51.2, 41.7, 36.3, 29.4. ESI+MS: calcd for C17H21NO2: 271.16; found: 272.1 (MH+)
Préparation de Adamantan-2-yl-carbamic acid phenyl ester (composé 126)
à partir de chlorhydrate de 2-adamantylamine et de phenyl chloroformate, on obtient un solide blanc (17%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.36 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.20 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.14 (d, J = 8
Hz), 5.36 (bs, 1 H), 3.88 (s, 1 H), 2.03 (s, 2H), 1.87-1.67 (m, 12H).
13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 129.2, 125.1 , 121.5, 114.9, 55.1 , 37.4, 37.0, 32.0, 31.7, 27.1 ,
27.0.
ESI+MS: calcd for C17H21NO2: 271.16; found: 272.1 (MH+) Préparation de Λ/-Adamantan-1-yl-N-(3-bromo-benzyl)-benzamide
(composé 125)
À une suspension agitée de 1-adamantylamine (0.156 mmol; 50 mg; 1 équiv.) dans le
CH2CI2 (3 ml_), est ajouté à température ambiante le chlorure de benzoyle (0.47 mmol; 55 μl_; 3 équiv.) et la triéthylamine (109 μl_; 5 équiv.). Le mélange est agité 24 h à température ambiante, lavé à l'eau, mis en solution saturée de NH4CI, séché sur Na2SO4, filtré, évaporé et purifié sur short pad.
à partir de chlorure d'acétyle, on obtient une huile incolore (26%).
1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.39 (dd, 1H, J = 1.2 and 10.8 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.58 (s, 2H)1 2.20 (s, 6H), 2.07 (s, 6H), 1.63 (m, 6H).
13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 172.2, 142.2, 130.3, 130.1 , 128.7, 124.2, 123.0, 59.3, 48.0,
39.9, 36.3, 30.1 , 25.7.
ESI+MS: calcd for C19H24BrNO: 361.10; found: 362.0 (MH+)
Préparation de 1 -Adamantan-1 -yl-1 -(3-bromo-benzyl)-3-phenyl-urea (composé 131) À une suspension agitée de 1-adamantylamine (0.156 mmol; 50 mg; 1 équiv.) dans le THF (3 ml_), est ajouté à 00C du phenylisocyanate (19 μL; 1.1 équiv.). Le mélange est agité 24 h à température ambiante, évaporé et purifié sur short pad.
A partir de phenylisocyanate, on obtient une huile incolore (51%)
1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.52-6.98 (m, 9H), 6.13 (bs, 1 H), 4.64 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.11
(s, 3H), 1.68 (m, 6H).
13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 156.5, 141.1 , 138.9, 130.8, 130.6, 128.9, 128.7 124.2, 123.4,
122.9, 120.0, 58.2, 47.2, 40.4, 36.3, 30.1.
ESI+MS: calcd for C24H27BrN2O: 438.13; found: 439.0 (MH+)
Préparation de Λ/-Adamantan-2-yl-N-(3-bromo-benzyl)-benzamide (composé 127)
À une suspension agitée de 2-adamantylamine (0.156 mmol; 50 mg; 1 équiv.) dans le CH2CI2 (2 mL) est ajouté à température ambiante du chlorure de benzoyle (0.47 mmol; 55 μL; 3 équiv.) et de la triéthylamine (109 μL; 5 équiv.). Le mélange est agité 24 h à température ambiante, lavé à l'eau, mis en solution saturée de NH4CI, séché sur Na2SO4, filtré, évaporé et purifié sur short pad.
A partir du chlorure de benzoyle, on obtient une huile blanche (17%)
1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.43 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.05 (d, 1 H1 J = 7.6 Hz), 4.78 (s, 2H), 4.17 (s, 1 H), 2.32 (s, 2H), 2.02-1.66 (m, 12H). 13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 175.4, 142.1 , 137.8, 130.2, 130.0, 129.7, 128.8, 128.4, 127.1 , 124.2, 122.8, 60.2, 49.5, 38.0, 37.4, 32.8, 30.0, 27.3, 26.9. ESI+MS: calcd for C24H26BrNO: 423.12; found: 424.8 (MH+) Synthèse par "Click chemistrv" A une suspension de Cu/C (50 mg) dans le 1 ,4-dioxane (1.5 ml_) est ajouté I1Et3N (0.83 mmol; 1.1 équiv.), le phenylacetylene (0.83 mmol; 1.1 équiv.) ou l'ethynylpyridine (0.83 mmol; 1.1 équiv.) et l'azoture dérivé de la 1-adamantylamine (0.75 mmol; 1 équiv). Le mélange est agité à 60°C pendant 2 jours, filtré sur short pad, lavé avec AcOEt puis évaporé. Ce procédé permet de préparer les composés suivants :
Préparation du 1-Adamantan-1-yl-4-phenyl-1H-[1,2,3]triazole (composé 145)
A partir de 1-Azidoadamantane et de phénylacétylène, on obtient une huile brune (96%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.84 (dd, 3H, J = 1.2 and 8.4 Hz), 7.42 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.32 (t,
1 H1 J = 7.2 Hz), 2.30 (s, 9H)1 1.82 (s, 6H), 1.43 (m, 4H).
13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 146.5, 140.0, 128.6, 127.6, 125.4, 116.0, 59.4, 42.8, 35.7,
29.3.
ESI+MS: calcd for C18H2iN3: 279.17; found: 280.2 (MH+) Préparation de 1-Adamantan-1-ylmethyl-4-phenyl-1H-[1,2,3]triazole
(composé 146)
A partir de 1-Azidomethyladamantane et de phénylacétylène, on obtient une huile brune
(68%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.86 (dd, 2H1 J = 1.2 and 8.4 Hz), 7.68 (s, 1 H), 7.44 (t, 2H, J =
7.2 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.08 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.58 (m, 12H).
13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 147.0, 130.7, 128.7, 127.9, 125.6, 120.9, 62.2, 40.2, 36.4,
34.1 , 28.0.
ESI+MS: calcd for C19H23N3: 293.19; found: 294.2 (MH+) Préparation de 2-(1-Adamantan-1-yl-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-pyridine
(composé 147)
à partir de 1-Azidoadamantane et de 2-éthynylpyridine, on obtient une huile brune (39%) 1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 8.58 (d, 1 H, J = 4.4 Hz), 8.22 (m, 2H)1 7.79 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 6 Hz), 2.30 (s, 8H), 1.81 (m, 7H).
13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 150.7, 149.2, 147.3, 136.9, 122.6, 120.1, 118.6, 59.8, 42.9, 35.9, 29.4.
ESI+MS: calcd for C17H20N4: 280.17; found: 281.2 (MH+) Imidazolines and oxazoline
A une solution de 1-adamantanemethanol (166 mg; 1 mmol) dans le te/f-butanol (8 ml_) est ajouté du carbonate de potassium (415 mg; 3 mmol; 3 équiv.) et de l'iodine (635 mg; 2.5 mmol; 2.5 équiv.). Le mélange est agité à 700C pendant 16 h et l'aminé (1.5 équiv) diluée dans le te/t-butanol est ajoutée. Le mélange est traité à reflux à 700C pendant 2 h, dilué avec une solution saturée de Na2SO3 (5 mL), extrait avec du chloroforme (20 mL). Les phases organiques sont lavées avec NaOH 2N(20 mL), brine (20 mL), séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées.
Préparation de 2-Adamantan-1-yl-4,5-dihydro-1/-/-imidazole (composé 134)
A partir de 1-adamantanemethanol et d'éthylènediamine, on obtient une huile incolore (66%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 3.59 (s, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.73 (m, 6H).
Préparation de 2-Adamantan-1-yl-4,5-dihydro-oxazole (composé 135)
A partir de 1-adamantanemethanol et de 2-aminoéthanol, on obtient une huile incolore (2.4%) 1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 4.23 (t, 2H, J = 9.6 Hz), 3.83 (t, 2H, J = 9.6 Hz), 2.02 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.73 (m, 6H).
Préparation de 2-Adamantan-1 -yl-1 -phenyl-4,5-dihydro-1 H-imidazole (composé 136)
A partir de 1-adamantanemethanol et de Λ/-phényléthylènediamine, on obtient une huile jaune (15%)
1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.40-7.18 (m, 5H), 3.82 (t, 2H1 J = 9.1 Hz), 3.68 (t, 2H1 J = 9.6 Hz), 1.85 (s, 3H)1 1.81 (s, 6H), 1.54 (m, 6H).
13C NMR (CDCI3, 7100MHz): δ 172.0, 145.0, 129.2, 127.1 , 58.2, 52.1 , 40.5, 37.5, 36.4, 28.2. ESI+MS: calcd for C19H24N2: 280.19; found: 281.2 (MH+)
Préparation de 2-Adamantan-1 -yl-4,5-dicyclohexyl-4,5-dihydro-1 H- imidazole (composé 137)
A partir de 1-adamantanemethanol et de (1R,2ft)-1 ,2-cyclohexanediamine, on obtient une huile jaune (10%)
1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 4.67 (bs, 1 H), 2.84 (bs, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.87 (s, 6H)1 1.72 (m,
6H). ESI+MS: calcd for C17H26N2: 258.21 ; found: 259.2 (MH+)
La synthèse des composés aminés nécessite la préparation préalable de l'intermédiaire de synthèse suivant :
- 2-amino-N-phenylbenzamide
La 2-nitro-N-phenylbenzamide (1 éq., 5 mmol, m attendue = 1.06 g) est dissout dans 12 mL de méthanol. Quelques gouttes d'acide acétique sont ajoutées au milieu réactionnel. Le décaborane (0.3 éq., 1.5 mmol, 183 mg) est ensuite additionné, avec le palladium sur charbon (100 mg, 10 % de la masse de la2-nitro-N-phenylbenzamide). Après 3 heures à reflux, le mélange est filtré puis purifié par chromatographie sur silice (cyclohexane / acétate d'éthyle dans des proportions 70 : 30), ce qui donne le composé 2-amino-N- phenylbenzamide avec un rendement de 88 % (933 mg). 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ : 9.95 (s, 1H, NH), 7.70-7.68 (d, J = 7.6Hz, 2H, HAr 2'), 7.62-7.59 (d, J = 8Hz, 1H, HAr 3), 7.33-7.29 (t, J =7.6Hz, 2H1 HAr 3'), 7.20-7.16 (t, J = 8.4Hz, 1H, HAr 4), 7.08-7.04 (t, J = 7.2Hz, 1 H, HAr 4'), 6.75-6.73 (d, J =8.4 Hz, 1 H1 HAr 6), 6.60-6.56 (t, J = 8Hz, 1 H1 HAr 5), 6.29 (2H1 NH2). MS (ES) m/z 213 (M + H+), 120.
Préparation du 2-(3-bromobenzylideneamino)-N-phenylbenzamide (compose 149)
La 2-amino-N-phenylbenzamide (1 éq., 42 mg, 0.2 mmol) est dissoute dans 2mL de méthanol avec le 3-bromobenzaldehyde (1 éq., 23 μl_, 0.2 mmol)). Au bout d'une nuit, le mélange réactionnel est évaporé (on constate la disparition de la 2-amino-N- phenylbenzamide par RMN) et l'imine 149 est formée quantitativement. 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ : 8.40 (s, 1 H, CH), 7.70-6.60 (m, 13H, HAr)
Préparation du 2-(3-fluorobenzylideneamino)-N-phenylbenzamide (composé 151)
La 2-amino-N-phenylbenzamide (1 éq., 21 mg, 0.1 mmol) est dissoute dans 1mL de méthanol avec le 3-fluorobenzaldehyde (1 éq., 10 μL, 0.1 mmol)). Au bout d'une nuit, le mélange réactionnel est évaporé (on constate la disparition de la 2-amino-N- phenylbenzamide par RMN) et l'imine 151 est formée quantitativement. 1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ : 9.43 (s, 1H, CH), 7.62-6.72 (m, 13H, HAr)
Amination
À une solution de nitroacide (8g; 47.9 mmol; 1 équiv.) dans le CH2CI2
(10OmL), sont ajoutés du DCC (10.9g; 52.7 mmol; 1.1 équiv.), du DMAP (1.17g, 9.6 mmol,
0.2 équiv.) et de l'aniline (6.1 mL; 67.1 mmol; 1.4 équiv.) à température ambiante. Le mélange est agité 4 jours et évaporé. Le solide est alors mis en solution dans l'acétone puis filtré.
Le filtrat brun est évaporé pour donner un solide brun qui est lavé avec Et2O pour donner le 2-nitro-Λ/-phenylbenzamide sous forme de solide orange (11.6g; 71%).
Par ailleurs, à une solution de 2-nitro-Λ/-phenylbenzamide (5g; 20.7 mmol; 1 équiv.) dans le MeOH (65 mL) est ajouté du palladium sur charcoal (550 mg) et le decaborane (757 mg; 6.2 mmol; 0.3 équiv.) à température ambiante. Le mélange est chauffé à 600C pendant 6 h, filtré sur célite, lavé avec AcOEt et évaporé pour donner le 2-amino-Λ/- phenylbenzamide (solide brun, 4.2g; 96%) utilisé sans purification.
À une solution de 2-amino-Λ/-phenylbenzamide (42 mg; 0.2 mmol; 1 équiv.) dans le MeOH (2 mL) est ajouté un aldéhyde (0.2 mmol; 1 équiv.), le mélange est agité 2 jours à température ambiante, évaporé et purifié par une méthode appropriée si nécessaire. Ce procédé permet de préparer les composés suivants :
Préparation de (E)-2-((furan-2-yl)methyleneamino)-Λ/-phenylbenzamide
(composé 152)
à partir de furan-2-carbaldehyde, on obtient un solide jaune (99%)
1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 8.02 (dd, 1 H, J = 1.2 and 8 Hz), 7.40-7.24 (m, 7H), 6.91 (t, 1 H,
J = 8 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.25 (dd, 1 H, J = 2 and 3.2 Hz),
6.06 (d, 1 H, J = 2 Hz), 4.94 (bs, 1 H).
13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 162.6, 152.2, 145.1 , 142.6, 140.6, 133.7, 128.9, 128.8, 126.7,
126.1 , 119.7, 117.1 , 1 15.1 , 110.3, 109.0, 68.4.
ESI+MS: calcd for C18H14N2O2: 290.11 ; found: 291.1 (MH+)
Préparation de (E)-2-((5-methylfuran-2-yl)methyleneamino)-Λ/- phenylbenzamide (composé 154)
à partir de 5-methylfuran-2-carbaldehyde, on obtient un solide jaune (100%) ESI+MS: calcd for C19H16N2O2: 304.12; found: 305.0 (MH+)
Préparation de (E)-2-((furan-3-yl)methyleneamino)-Λ/-phenylbenzamide (compose 153)
à partir de furan-3-carbaldehyde, on obtient un solide jaune (97%)
1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 8.02 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.39-7.23 (m, 7H), 6.93 (t, 1 H, J = 7.6
Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.28 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H)1 4.70 (bs, 1H).
13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 162.7, 145.5, 143.6, 140.8, 140.4, 133.8, 129.0, 128.9, 126.9,
126.7, 125.5, 119.7, 117.1 , 115.2, 108.7, 67.7.
ESI+MS: calcd for C18H14N2O2: 290.11 ; found: 291.1 (MH+) Préparation de (E)-2-(2-fluorobenzylideneamino)-Λ/-phenylbenzamide
(composé 157)
à partir de 2-fluorobenzaldehyde, on obtient un solide jaune (53%) ESI+MS: calcd for C20H15FN2O: 318.12; found: 319.1 (MH+)
Préparation de (/Ξ)-2-(3-bromobenzylideneamino)-Λ/-phenylbenzamide (composé 151)
à partir de 3-fluorobenzaldehyde, on obtient un rendement de 100%. ESI+MS: calcd for C20H15FN2O: 318.12; found: 319.1 (MH+)
Préparation de (E)-2-(3-fluorobenzylideneamino)-Λ/-phenylbenzamide (composé 149)
à partir de 3-bromobenzaldehyde, , on obtient un rendement de 100%. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.40 (s, 1 H), 7.70-6.60 (m, 13H, H).
Préparation du (E)-2-(4-fluorobenzylideneamino)-Λ/-phenylbenzamide (omposé 156)
à partir de 4-fluorobenzaldehyde, on obtient une huile jaune (8%). Mode de purification : Short pad
1H NMR (DMSO d6, 400MHz): δ 9.43 (s, 1H), 7.62-6.72 (m, 13H) ESI+MS: calcd for C20H15BrN2O: 318.12; found: 319.2 (MH+)
Préparation de (E)-2-(5-fluoro-2-nitrobenzylideneamino)-/V- phenylbenzamide (composé 155)
à partir de 5-fluoro-2-nitrobenzaldehyde, on obtient une huile jaune (2.9%)
Mode de purification : Short pad
ESI+MS: calcd for C20H14FN3O3: 363.34; found: 364.1 (MH+)
Préparation de (E)-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylideneamino)-Λ/- phenylbenzamide (composé 159)
à partir de 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde, on obtient une huile jaune (92%). ESI+MS: calcd for C20H15BrN2O2: 394.03; found: 395.0 (MH+)
Préparation de (E)-2-((1-methyl-1W-indol-2-yl)methyleneamino)-Λ/- phenylbenzamide (composé 158)
à partir de 1-methyl-1H-indole-2-carbaldehyde, on obtient une huile jaune (12%). Mode de purification : Short pad
ESI+MS: calcd for C23H19N3O: 353.15; found: 354.2 (MH+) Amination réductive
Préparation du 2-(3-bromobenzylamino)-Λ/-phenylbenzamide (composé
150)
à partir du (E)-2-(3-fluorobenzylideneamino)-Λ/-phenylbenzamide. Rendement = 100%
Préparation du 2-(2-fluorobenzylamino)-/V-phenylbenzamide (composé 160)
à partir du (£)-2-(2-fluorobenzylideneamino)-Λ/-phenylbenzamide, on obtient une huile incolore (1 %)
Mode de purification: Short pad
ESI+MS: calcd for C20H17FN2O: 320.13; found: 321.0 (MH+)
BENZODIAZEPINES La synthèse des composés de formule générale (II) nécessite au préalable la préparation des intermédiaires de synthèse suivants :
- tert-Butyl Λ/-[(phenylcarbamoyl)methyl]carbamate
La glycine Λ/-bocquée (1 éq, 5,71 mmol, 1 ,0 g) est dissoute dans 10 mL de dichlorométhane à 00C. Le DCC (1,1 éq, 6,28 mmol, 1 ,3 g) est ensuite ajouté par petites portions. Enfin, l'aniline (1 ,4 éq, 8,0 mmol, 0,73 mL) est additionnée à température ambiante.
Après deux jours à température ambiante, le contenu du ballon est filtré, puis évaporé. La purification par colonne sur gel de silice (mélange d'acétate d'éthyle / Λ/-hexane dans un gradient 50 : 50 à 80 : 20) permet d'obtenir 740 mg de tert-Butyl N-
[(phenylcarbamoyl)methyl]carbamate purifié (51 %). 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ : 9.89 (s, 1 H, NH), 7.57-7.55 (d, J = 7,6Hz, 2H, HAr), 7.30-7.26 (t, J=7,6Hz, 2H1 HAr), 7.02-
7.00 (d, J=7,2Hz, 1 H1 HAr), 5.19 (s, 1H, NH)1 3.70-3.69 (d, J=6Hz, 2H, CH2), 1.38 (s, 9H,
(CHa)3) • MS (ES) m/z 251(M + H+), 195, 151, 94.
- fert-Butyl (4-methoxyphenylcarbamoyl)methylcarbamate
La glycine Λ/-bocquée (1 éq, 7,2 mmol, 1,26 g) est dissoute dans 10 mL de dichlorométhane à 0° C. Le DCC (1 ,1 éq, 8,0 mmol, 1 ,65 g) est ensuite ajouté par petites portions. Enfin, la para-anisidine (1 ,4 éq, 10 mmol, 1 ,23 g) est additionnée à température ambiante. Après deux jours à température ambiante, le contenu du ballon est filtré, puis évaporé. La purification par colonne de gel de silice (mélange d'acétone / dichlorométhane 98 : 2) permet d'obtenir 1 ,154 g de composé te/t-Butyl (4- methoxyphenylcarbamoyl)methylcarbamate purifié (57 %). 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ : 9.74 (s, 1 H, NH), 7.48-7.45 (d, J = 9,2Hz, 2H, HAr), 7.00 (s, 1H, NH), 6.87-6.84 (d, J=8,8Hz, 2H, HAr), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.67-3.66 (d, J=6Hz, 2H, CH2), 1.38 (s, 9H, (CH3)3). MS (ES) m/z 281 (M + H+), 225, 181 , 124.
- 2-amino-Λ/-phenylacetamide
Le composé te/t-Butyl Λ/-[(phenylcarbamoyl)rnethyl]carbamate (1 éq, 3 mmol, 450 mg) est dissout dans un mélange 2 : 1 dichlorométhane / acide trifluoroacétique. Après une heure, le produit 2-amino-Λ/-phenylacetamide est obtenu après évaporation de manière quantitative et engagé directement dans les essais de réaction de Pictet-Spengler. MS (ES) m/z 151 (M + H+), 94. - 2-amino-Λ/-(4-methoxyphenyl)acetamide
Le composé tert-Butyl (4-methoxyphenylcarbamoyl)methylcarbamate (1 éq,
3 mmol, 540 mg) est dissout dans un mélange 2 : 1 dichlorométhane / acide trifluoroacétique. Après une heure, la 2-amino-Λ/-(4-methoxyphenyl)acetamide est obtenue après évaporation de manière quantitative et engagée directement dans les essais de réaction de Pictet-Spengler.
MS (ES) m/z 181 (M + H+), 124.
- 2-benzoyl-4-bromoaniline
Voie 1 : La 4-bromoaniline (1 éq, 0.05 mol, 8.6 g) est dissoute dans le chlorure de benzoyle (2,7 éq, 0,135 mol, 15,7 mL). Le mélange réactionnel est chauffé à 180° C, puis le chlorure de zinc (1 ,25 éq, 0 ,063 mol, 8,5 g) est ajouté. Après deux heures de chauffage à 205° C, le mélange est refroidi à 1200C, puis 60 mL d'acide chlorhydrique 3N sont ajoutés. Après chauffage à reflux et décantation de la couche acide chaude, le résidu insoluble dans l'eau est dissout dans 80 ml_ d'acide sulfurique à 70 %, porté à reflux pendant 8 heures, puis versé dans une grande quantité d'eau glacée. Après ajout d'acétate d'éthyle (3x50 ml_), les phases organiques sont rassemblées, puis évaporées. Après purification par HPLC, le rendement est inférieur à 1 % (la masse obtenue était d'environ 200 mg). Voie 2 : La 2-aminobenzophénone (1 éq, 5 mmol, 0,986 g) est dissoute dans du dichlorométhane à 00C. Puis le Λ/-bromosuccinimide (1 éq, 5 mmol, 0,890 g) est additionné par petites portions. On laisse remonter la température du mélange réactionnel jusqu'à température ambiante sur deux heures environ. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé et le 2-benzoyl-4-bromoaniline est obtenu de manière quantitative. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ : 7.64-7.63 (d, J = 7,2 Hz, 2H, T), 7.56 (s, 1 H, 6), 7.55-7.54 (d, J=2.4 Hz, 1 H, 4'), 7.50-7.47 (t, J=7.6 Hz, 2H, 3'), 7.38-7.35 (q, J=8.8 - 2.4 Hz, 1 H, 4), 6.66-6.64 (d, J=8.4 Hz, 1 H, 3), 6.09 (s, 2H, NH2). MS (ES) m/z 276 (M + H+), 198, 105. Préparation du 4,5-dihydro-7-methoxy-5-phenyl-1H- benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-one (composé 167)
La 2-amino-Λ/-(4-methoxyphenyl)acetamide (1 éq, 0,5 mmol, 140 mg) est dissoute dans 2 mL d'acétonitrile. Le benzaldéhyde (1 ,5 éq, 0,75 mmol, 76 μL) est ajouté au milieu réactionnel, puis 1 mL d'acide trifluoroacétique. Après 3 heures à reflux, le mélange est évaporé puis purifié par chromatographie sur gel de silice (mélange cyclohexane/acétate d'éthyle dans un gradient de 80 : 20 à 50 : 50), ce qui permet d'obtenir 16 mg de composé 167 soit un rendement de 12 %. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ : 7.50-6.60 (m, 8H, HAr), 6.44 (s, 1H1 NH), 5.30 (s, 1H, CH), 3.82-3.72 (dd, J= 10 et 15.6 Hz, 2H, CH2), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.49 (s, 1 H, NH). MS (ES) m/z 269(M + H+), 222, 204, 145, 106.
Préparation du 5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one (composé 162)
Dans un ballon équipé d'un Dean-Stark et d'un condenseur, l'aminobenzophénone (2,85 éq, 5 mmol, 1 ,0 g) est dissoute dans 15 mL de pyridine contenant du tamis moléculaire 4A. Le chlorhydrate de glycinate d'éthyle (1 éq, 1 ,75 mmol, 244 mg) est ensuite ajouté, puis le mélange est porté à reflux pendant 3 heures. Environ 5 mL de pyridine sont retirés du Dean-Stark et remplacés par 5 mL de pyridine fraîche. Après une nuit à 110° C, la pyridine est évaporée, en ajoutant 10 mL de toluène, puis le résidu est dissout dans 30 mL de dichlorométhane et 30 mL de Na2CO3 à 2.5 %. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées avec Na2SO4 anhydre et enfin évaporées pour donner le produit brut. La purification sur colonne de gel de silice (mélange dichlorométhane / acétone dans un gradient de concentration de 95 : 5 à 80 : 20) permet d'obtenir 217 mg de produit 161 purifié soit un rendement de 52,5 %. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ : 8.45 (s, 1 H1 NH), 7.64-7.26 (m, 9H, HAr), 4.34 (s, 2H, CH2). MS (ES) m/z 237 (M + H+).
Préparation du : 7-chloro-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2- one (composé 170)
Dans un ballon équipé d'un Dean-Stark et d'un condenseur, la 4-chloro-2- aminobenzophénone (2,85 éq, 5 mmol, 1 ,16 g) est dissoute dans 15 ml_ de pyridine contenant du tamis moléculaire 4Â. Le chlorhydrate de glycinate de méthyle (1 éq, 1 ,75 mmol, 220 mg) est ensuite ajouté, puis le mélange est porté à reflux pendant 3 heures. Après une nuit à 110° C, la pyridine est évaporée, en ajoutant 10 ml_ de toluène, puis le résidu est dissout dans 30 ml_ de dichlorométhane et 30 ml_ de Na2CO3 à 2.5 %. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées avec Na2SO4 anhydre et enfin évaporées pour donner le produit brut. La purification sur colonne de gel de silice (mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans un gradient de 90 : 10 à 50 : 50) permet d'obtenir 80 mg de produit 170 (17 %). 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ : 9.42 (s, 1 H, NH), 7.78-7.16 (m, 8H, HAr), 4.33 (s, 2H, CH2). MS (ES) m/z 271 (M + H+).
Préparation du 7-bromo-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H-1 ,4-benzodiazepin-2- one (composé 163)
Dans un ballon équipé d'un Dean-Stark et d'un condenseur, la 2-benzoyl-4- bromoaniline (2 éq, 0,47 mmol, 130 mg) est dissoute dans 5 mL de pyridine. Le chlorhydrate de glycinate de méthyle (1 éq, 1 ,24 mmol, 30 mg) est ensuite ajouté, puis le mélange est porté à reflux pendant 3 heures. Environ 2 mL de pyridine sont retirés du Dean-Stark et remplacés par 2 mL de pyridine fraîche. Après une nuit à 110° C, la pyridine est évaporée, en ajoutant 5 mL de toluène, puis le résidu est dissout dans 2OmL de dichlorométhane et 20 mL de Na2CO3 à 2.5 %. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur du Na2SO4 anhydre et enfin évaporées pour donner le produit brut. La purification sur colonne de gel de silice (mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans un gradient de concentration de 90 : 10 à 50 : 50) permet d'obtenir 100 mg de produit 163 soit 26 %. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ : 9.26 (s, 1 H, NH), 7.90-7.32 (m, 8H, HAr), 4.37 (s, 2H, CH2). MS (ES) m/z 315 (M + H+). Préparation du 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 ,4-benzodiazepin-2-one (composé 169)
Le composé 162 (1 éq, 0,42 mmol, 100 mg) est dissout dans 2 ml_ de méthanol. Le réducteur sur billes de polymères (3 éq, 1,27 mmol, loading : 4,4 mmol/g, 290 mg) est ajouté, ainsi que quelques gouttes d'acide acétique (50 μL). La réaction se déroule à température ambiante pendant 3 jours. Après filtration puis évaporation, le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane / acétate d'éthyle dans un gradient 80 : 20 à 1 : 2), et le produit désiré 169 est obtenu avec un rendement de 60 %. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ : 9.12 (s, 1 H, NH), 7.35-6.67 (m, 9H, HAr), 5.21 (s, 1 H, CH), 3.35-3.25 (q, J=10 - 14.8Hz, 2H1 CH2), 3.21 (s, 1 H1 NH). MS (ES) m/z 239 (M + H+), 182, 132, 91.
Préparation du 7-chloro-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4- benzodiazepin-2-one (composé 171)
Le composé 170 (1 éq, 0,22 mmol, 60 mg) est dissout dans 2 mL de méthanol. Le réducteur sur billes de polymères (3 éq, 0,66 mmol, loading : 4,4 mmol/g, 150 mg) est ajouté, ainsi que quelques gouttes d'acide acétique (50 μL). La réaction se déroule à température ambiante pendant 5 jours. Après filtration puis évaporation, le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane / acétate d'éthyle dans un gradient 80 : 20 à 1 : 2), et le produit désiré 171 est obtenu avec un rendement de 55 %. 1H NMR (400MHz1 CDCI3) δ : 9.15 (s, 1H, NH), 7.40-6.86 (m, 8H, HAr), 5.20 (s, 1 H, CH), 3.45-3.36 (q, J=10 - 13.6Hz, 2H1 CH2), 3.10 (s, 1H, NH). MS (ES) m/z 273 (M + H+), 221 , 91.
Préparation du 7-bromo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- benzodiazepin-2-one (compose 164)
Le composé 163 (1 éq, 0,25 mmol, 80 mg) est dissout dans 2 mL de méthanol. Le réducteur sur billes de polymères (3 éq, 0,75 mmol, loading : 4,4 mmol/g, 170 mg) est ajouté, ainsi que quelques gouttes d'acide acétique (50 μL). La réaction se déroule à température ambiante pendant 3 jours. Après filtration puis évaporation, le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane / acétate d'éthyle dans un gradient 80 : 20 à 1 : 2), et le produit désiré 164 est obtenu avec un rendement de 52 %. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ : 8.48 (s, 1 H, NH), 7.52-6.86 (m, 8H, HAr), 5.18 (s, 1 H, CH), 3.45-3.35 (q, J=W - 14.8Hz, 2H1 CH2), 2.86 (s, 1H, NH). MS (ES) m/z 317 (M + H+), 91.
Préparation du 4-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one (composé 165)
Dans un pilulier, le 1 ,2-diamino-benzène (1 éq, 2 mmol, 216 mg) et le 3-oxo- 3-phenylpropanoate d'éthyle (1 éq, 2 mmol, 384 mg) sont mélangés. Le mélange réactionnel est alors chauffé à 150° C pendant deux heures. Le résidu est ensuite dilué dans de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique (pH~5), puis la phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. Enfin, la solution est séchée avec Na2SO4 puis évaporée. Une purification sur colonne de gel de silice (cyclohexane / acétate d'éthyle 70 : 30) permet d'obtenir 325 mg de 165, soit un rendement de 69 %. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ : 12.88 (s, 1 H1 NH), 8.17-6.64 (m, 9H1 HAr), 5.50 (s, 2H, CH2). MS (ES) m/z 237 (M + H+), 195.
Préparation du 4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 ,5-benzodiazepin-2-one (composé 166)
Le composé 165 (1 éq, 0,42 mmol, 100 mg) est dissout dans 2 mL de méthanol. Le réducteur sur billes de polymères (3 éq, 1 ,27 mmol, loading : 4,4 mmol/g, 290 mg) est ajouté, ainsi que quelques gouttes d'acide acétique (50 μL). La réaction se déroule à température ambiante pendant 3 jours. Après filtration puis évaporation, le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane / acétate d'éthyle dans un gradient 80 : 20 à 1 : 2), et le produit désiré 166 est obtenu avec un rendement de 77 %.
Le second procédé suivant permet également la synthèse du composé 166 : dans un pilulier, on mélange le 1 ,2-diamino-benzène (1 éq, 10 mmol, 1 ,08 g) avec l'acide cinnamique (1 éq, 10 mmol, 1 ,48 g). Le mélange réactionnel est alors chauffé à 150° C sans solvant pendant deux heures. Le résidu est dilué dans du dichlorométhane et une solution de Na2CO3 à 5 %. La phase organique est extraite plusieurs fois avec la solution de Na2CO3, puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. Enfin, la solution est séchée avec Na2SO4 puis évaporée. Une purification sur colonne de gel de silice (cyclohexane / acétate d'éthyle dans un gradient 80 : 20 à 1 : 1) permet d'isoler 166 avec un rendement de 12 % (286 mg).
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ : 9.15 (s, 1 H, NH), 7.40-6.72 (m, 9H, HAr), 5.76 (s, 1 H, NH), 4.91-4.89 (m, 1 H, CH), 2.54-
2.52 (d, J=6Hz, 2H, CH2).
MS (ES) m/z 239 (M + H+), 197, 131.
Préparation de l'Ethyl 4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5- benzodiazepine-1-carboxylate (composé 168)
Le composé 166 (1 éq, 0,218 mmol, 52 mg) est dissout avec du chloroformate d'éthyle (1 ,2 éq, 0,262 mmol, 25 μl_) dans une solution composée de dichlorométhane et de triéthylamine dans des proportions 10 : 1. Après deux jours à température ambiante, le contenu du pilulier est évaporé. Une purification sur colonne de gel de silice (cyclohexane / acétate d'éthyle dans un gradient 90 : 10 à 1 : 1) permet d'isoler 15 mg de 168 soit un rendement de 21 %. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ : 9.10 (s, 1 H, NH), 7.62-6.72 (m, 9H, HAr), 5.10 (s, 1 H, CH), 4.24 (m, 2H, CH2) 2.62-2.61 (d, J=6Hz, 2H, CH2), 1.46 (t, J=8Hz, 3H, CH3). MS (ES) m/z 311 (M + H+), 269, 207, 135.
à une suspension agitée de diamine (0.5 mmol; 54 mg; 1 équiv.) dans le toluène (2 ml_) est ajouté un β-ketoester (0.5 mmol; 1 équiv.). Le mélange est agité à reflux (1200C) pendant 3 h. Le mélange est dilué dans le EtOAc, acidifié (pH 5), extrait avec EtOAc, filtré, évaporé et lavé avec Et2O pour donner le composé souhaité. À partir de benzene-1.2-diamine : Préparation du (E)-4-/r?-tolyl-1W-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-one
(composé 176) À partir d'éthyl 3-oxo-3-m-tolylpropanoate, on obtient un solide brun (31%)
1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.94 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H1 J = 8 Hz), 7.69 (bs, 1 H), 7.54 (d, 1 H, J
= 8.8 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.31 (m, 2H), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.6 and 7.6 Hz), 3.59 (s,
2H), 2.45 (s, 3H).
ESI+MS: calcd for C16H14N2O: 250.11; found: 250.1 (MH+) Préparation de (E)-4-(3-methoxyphenyl)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-
2(3H)-one (composé 177)
À partir d'éthyl 3-(3-methoxyphenyl)-3-oxopropanoate, on obtient un solide brun (20%) 1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.68 (m, 3H), 7.55 (dd, 1 H, J = 2 and 8 Hz), 7.40 (t, 1H1 J = 8.4
Hz), 7.28 (m, 1 H), 7.06 (dt, 2H, J = 2.8 and 8 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.58 (s, 2H).
13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 167.3, 159.9, 158.8, 139.8, 138.9, 129.7, 128.9, 128.3, 126.5,
125.2, 121.6, 120.4, 117.7, 112.2, 55.5, 39.9. ESI+MS: calcd for C16H14N2O2: 266.11 ; found: 267.0 (MH+)
Préparation de (E)-4-(3-nitrophenyl)-1 H-benzo[fc][1 ,4]diazepin-2(3/7)- one (composé 178)
À partir d'ethyl 3-(3-nitrophenyl)-3-oxopropanoate, on obtient un solide brun (23%)
1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 9.00 (t, 1H, J = 2 Hz), 8.40 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8.35 (dd, 1 H, J = 1.6 and 8 Hz), 7.73 (bs, 1 H), 7.68 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.55 (m, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.09 (m,
1 H), 3.62 (s, 2H).
ESI+MS: calcd for C15H11N3O3: 281.08; found: 282.0 (MH+)
Préparation de (£)-4-(3-chlorophenyl)-1 H-benzo[b][1 ,4]diazepin-2(3H)- one (composé 179) À partir d'éthyl 3-(3-chlorophenyl)-3-oxopropanoate, on obtient un solide brun (15%).
1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 8.14 (t, 1H1 J = 1.6 Hz), 7.96 (d, 1 H, J = I. Q Hz), 7.76 (bs, 1 H),
7.53-7.41 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.07 (dd, 1 H, J = 1.2 and 6.8 Hz), 3.56 (s, 2H).
13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 167.1 , 157.3, 139.7, 139.3, 135.0, 131.0, 129.9, 128.9, 128.4,
127.8, 126.9, 125.8, 125.3, 121.7, 39.7. Préparation de (E)-4-(3-bromophenyl)-1H-benzo[6][1,4]diazepin-2(3H)- one (composé 180)
À partir d'éthyl 3-(3-bromophenyl)-3-oxopropanoate, on obtient un solide brun (7%).
1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 8.30 (t, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.00 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.77 (bs, 1 H),
7.63 (dd, 1 H, J = 0.8 and 8 Hz), 7.52 (dd, 1 H, J = 2 and 7.6 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.27 (m, 1 H), 7.07 (dd, 1 H, J = 1.6 and 7.2 Hz), 3.55 (s, 2H).
13C NMR (CDCI3, 100MHz): δ 166.9, 157.3, 139.7, 139.3, 133.9, 130.7, 130.2, 128.8, 128.4,
126.9, 126.3, 125.3, 123.1 , 121.7, 39.7.
Préparation de (E)-4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H- benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-one (composé 181) À partir d'éthyl 3-(3-(trifluoromethyl)phényl)-3-oxopropanoate, on obtient un solide brun
(34%).
1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 8.42 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.78 (bs, 1 H), 7.76 (d, 1 H1
J = 8.4 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.54 (dd, 1 H, J = 2.4 and 8 Hz), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.08
(dd, 1 H, J = 2.4 and 7.2 Hz), 3.60 (s, 2H). à partir de 4-bromobenzene-1 ,2-diamine à une suspension agitée de diamine (0.5 mmol; 94 mg; 1 équiv.) dans le toluène (2 ml_) est ajouté un β-ketoester (0.5 mmol; 1 équiv.).
Le mélange est agité à reflux (1200C) pendant 3 h. Le mélange est dilué avec EtOAc, acidifié
(pH 5), extrait avec EtOAc, filtré, évaporé et lavé avec Et2O. Préparation du (£)-7-bromo-4-m-tolyl-1H-benzo[/>][1,4]diazepin-2(3H)- one (composé 182)
À partir d'éthyl 3-oxo-3-m-tolylpropanoate, on obtient un solide brun (28%)
1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ 7.89 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
ESI+MS: calcd for C16H13BrN2O: 328.02; found: 328.9 (MH+) Préparation de (E)-7-bromo-4-(3-methoxyphenyl)-1H- benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-one (composé 183)
À partir d'éthyl 3-(3-méthoxyphényl)-3-oxopropanoate, on obtient un solide brun (10%)
ESI+MS: calcd for C16H13BrN2O2: 344.02; found: 344.9 (MH+)
Préparation de (£)-7-bromo-4-(3-nitrophenyl)-1 W-benzo[b][1 ,4]diazepin- 2(3H)-one (composé 184)
À partir de 3-(3-nitrophényl)-3-oxopropanoate, on obtient un solide brun (6.5%)
ESI+MS: calcd for C15H10BrN3O3: 358.99; found: 359.8 (MH+)
Préparation de (E)-7-bromo-4-(3-chlorophenyl)-1W- benzo[ϋ][1 ,4]diazepin-2(3H)-one (composé 185) À partir d'éthyl 3-(3-chlorophényl)-3-oxopropanoate, on obtient un solide brun (23%)
ESI+MS: calcd for C15H10BrCIN2O: 347.97; found: 348.8 (MH+)
Préparation de (E)-7-bromo-4-(3-bromophenyl)-1H- benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-one (composé 186)
À partir d'éthyl 3-(3-bromophényl)-3-oxopropanoate, on obtient un solide brun (10%) ESI+MS: calcd for C15H10Br2N2O: 391.92; found: 392.8 (MH+)
Préparation de (E)-7-bromo-4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H- benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-one (composé 186)
À partir d'éthyl 3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-oxopropanoate, on obtient un solide brun
(29%) ESI+MS: calcd for C16H10BrF3N2O: 381.99; found: 382.8 (MH+)
Exemple 2 - mise en évidence de l'activité des composés selon l'invention
1) PRINCIPE DU CRIBLAGE A HAUT DEBIT :
Un test cellulaire a été développé pour mettre en évidence l'activité cytotoxique de la ricine tout en étant adapté aux contraintes du criblage à haut débit (voir à la Figure 1 la représentation schématique de ce test). L'utilisation d'un tel test présente plusieurs avantages : (i) sélection de molécules qui peuvent agir sur les différentes étapes de l'intoxication cellulaire (liaison aux récepteurs, intemalisation, routage intracellulaire, activité enzymatique...) ;
(ii) sélection de molécules qui pénètrent la cellule ; (iii) élimination des composés cytotoxiques.
En outre, le test utilisé mesure directement la capacité des cellules à synthétiser des protéines, ce qui en fait un excellent test de criblage car cette voie de biosynthèse est stoppée par la ricine.
Le principe du test cellulaire est le suivant, les composés des chimiothèques sont préincubés avec la ricine et l'ensemble ajouté au milieu de culture des cellules épithéliales humaines de poumon (cellules A549, 60000 cellules/puits, [ricine] = 10'10M) cultivées sur des plaques présentant un fond en scintillant solide (Scintiplates, GE). Après incubation, le milieu est éliminé et remplacé par un milieu de culture dépourvu de leucine contenant le traceur radioactif, qui est la [14C]-leucine (0,05 μCi/puits). La mesure de l'incorporation de la [14C]-leucine est ensuite réalisée après une seconde incubation. La présence du traceur dans les cellules traduit la présence d'un inhibiteur (C=50 μM) dans le puits (Figure 1).
Les puits colorés en jaunes sont des contrôles positifs (A549 traitées avec la ricine (10"10M) en présence de 20 mM de lactose qui est un inhibiteur de liaison de la ricine aux cellules), tandis que les puits verts : contrôles négatifs (cellules traitées avec la ricine seule). Les puits rouges : cellules en contact avec les composés des banques en présence de ricine
(80 composés différents par plaque, 50μM final).
Le bilan du criblage réalisé est représenté dans le graphe de la figure 2. 2) MISE EN OEUVRE DU CRIBLAGE A HAUT DEBIT :
2.1. Activité protectrice contre la toxine de la ricine des composés selon l'invention
Les composés ont été testés sur cellules A549 à la concentration de 30 μM par incubation avec différentes concentrations de ricine (109 à 10"12 M) avec le protocole décrit précédemment pour le criblage à haut débit. La radioactivité mesurée est alors proportionnelle au taux de survie des cellules. L'analyse des données par régression non linéaire permet d'estimer I1EC5O, soit la concentration efficace pour laquelle on observe 50 % d'assimilation de leucine radioactive ce qui correspond à 50% de cellules viables. Plus la valeur de l'EC50 est élevée, plus la protection cellulaire est importante car il faut alors une concentration plus élevée de ricine pour générer la même cytotoxicité.
Les résultats, présentés dans le tableau ci-dessous sont indiqués sous la forme d'un indice de protection (IP = ratio EC50 composé / EC50 ricine) : plus il est élevé, plus les cellules sont protégées contre l'action de la ricine (l'effet est protecteur si le ratio est supérieur à 1).
On observe bien que ces composés inhibent l'action cytotoxique de la ricine. De plus, ce sont les seuls inhibiteurs connus à ce jour pour protéger les cellules A549 (épithélium pulmonaire humain) contre la ricine.
Ces composés sont les premiers inhibiteurs actifs sur cellules épithéliales humaines pulmonaires et digestives vis-à-vis de l'activité toxique de la ricine. 2.2. Activité protectrice contre la toxine diphtérique des composés selon l'invention
Les composés ont également été testés sur cellules Vero (ATCC n°CCL-81) à la concentration de 30 μM par incubation avec différentes concentrations de toxine diphtérique (10~9 à 10"12 M) (Sigma) avec le protocole décrit au point 2.1.
Les résultats, présentés dans le tableau ci-dessous représentent également un indice de protection (IP = ratio EC50 composé / EC50 ricine) : plus il est élevé, plus les cellules sont protégées contre l'action de la toxine diphtérique.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un composé de formule générale (I) :
dans laquelle :
Cy représente un groupement choisi parmi ou
W est choisi parmi un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, Y est choisi parmi un atome d'hydrogène ou une fonction hydroxyle et Z est un atome de carbone ou une liaison (Cy est alors un noyau noradamantyle),
étant entendu que quand Cy est un noyau adamantyle, la chaîne lui est attachée en position 1 ou 2, p représente 0 ou 1 ; X représente soit : une liaison ; - une chaîne alkyle en CrC6, éventuellement insaturée, éventuellement ramifiée, éventuellement substituée par un radical phényle, une fonction acide et/ou un radical alkylester en C1-C3 ; ladite chaîne étant éventuellement interrompue par un atome d'oxygène,
- -CO-, -O-CO-, -CO-NH- ou ; R1 représente un radical de 1 à 21 atomes de carbone éventuellement ramifié et/ou cyclique, saturé ou non, dont un ou plusieurs des atomes de carbone peut être remplacé par un atome d'azote, d'oxygène et/ou de soufre ; ledit radical étant éventuellement mono ou bi-substitué par un atome d'halogène, une fonction -COOH1 -OH, - NO2, un radical alkyl en Ci-C3, un radical alcoxy en C1-C3 ou un radical acyloxy en C1-C3 ; R2 représente soit une liaison, soit est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyl en C1-C3, éventuellement insaturé, éventuellement ramifié, un radical acyl en
C2-C4 ou le radical ; étant entendu que lorsque R2 est une liaison alors l'atome d'azote portant R2 et X ou l'atome de carbone adjacent (lorsque p = 1) sont liés par une double liaison, étant entendu que X, R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote adjacent un cycle imidazole, oxazole, triazole, benzimidazol, éventuellement partiellement saturé tel notamment, que le dihydroimidazole, éventuellement substitué par un radical phényle ou pyridine ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention et/ou au traitement des intoxications à au moins une toxine à mode d'action intracellulaire ou à au moins un virus utilisant la voie d'intemalisation pour infecter les cellules eucaryotes de mammifères.
2. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé de formule générale (I) est tel que R1 est un radical phényl éventuellement substitué et/ou X est -CH2- et/ou R2 est un atome d'hydrogène et/ou W représente un atome de Br.
3. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé de formule générale (I) est tel que R1 est le radical :
dans lequel :
R3 est choisi parmi un radical cyclique à 5 ou 6 atomes de carbone, saturé ou non ; un radical bicyclique à 9 ou 10 atomes de carbone, saturé ou non ; un radical tricyclique à 14 atomes de carbone, saturé ou non ; un radical hétérocyclique à 5 atomes, saturé ou non ; un radical hétérocycle à 6 atomes, saturé ou non ; un radical bihétérocyclique à 9 ou 10 atomes, saturé ou non ; lesdits radicaux étant optionnellement substitués par au moins un atome d'halogène, -NO2, -OH ou un radical alkyl en C1-C3 ; et
- R4 est choisi parmi -CO-O-, -N=CH- ou -NH-CH2-.
4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit composé de formule générale (I) est défini par la formule générale (I1) : où X est soit une liaison, soit -CO-.
5. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé de formule générale (I) est choisi parmi :
Composé 1 Λ/-benzyladamantylamine Composé 2 Λ/-(2-bromobenzyl)adamantylamine Composé 3 Λ/-(3-bromobenzyl)adamantylamine Composé 4 Λ/-(4-bromobenzyl)adamantylamine Composé 5 Λ/-(3-fluorobenzyl)adamantylamine Composé 6 Λ/-(3-hydroxybenzyl)adamantylamine Composé 7 Λ/-(2-methoxybenzyl)adamantylamine Composé 8 Λ/-(3-methoxybenzyl)adamantylamine Composé 9 Λ/-(4-methoxybenzyl)adamantylamine Composé 10 Λ/-(2-nitrobenzyl)adamantylamine Composé 11 Λ/-(4-nitrobenzyl)adamantylamine Composé 12 N-(4-carbethoxybenzyl)adamantylamine Composé 13 4-bromo-2-((1-adamantylino)methyl)phenol Composé 14 Λ/-(2-bromo-5-nitrobenzyl)adamantylamine Composé 15 Λ/-[(2-methoxy-5-bromo)benzyl]adamantylamine Composé 16 Λ/-((pyridin-2-yl)methyl)adamantylamine Composé 17 Λ/-((pyridin-3-yl)methyl)adamantylamine Composé 18 Λ/-((pyridin-4-yl)methyl)adamantylamine Composé 19 Λ/-((5-methylfuran-2-yl)methyl)adamantylamine Composé 20 Λ/-((5-methylthiophen-2-yl)methyl)cyclohexanamine Composé 21 Λ/-[(3-furyl)methyl]adamantylamine Composé 22 Λ/-((1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)adamantylamine Composé 23 Λ/-[(5-N-methylimidazolyl)methyl]adamantylamine Composé 24 Benzo[d][1 ,3]dioxol-4-yl)methyl)adamantylamine Composé 25 Λ/-((5-nitrobenzo[d][1 ,3]dioxol-6-yl)methyl)adamantylamine Composé 26 Λ/-((quinolin-3-yl)methyl)adamantylamine Composé 27 Λ/-((quinolin-4-yl)methyl)adamantylamine Composé 28 Λ/-((1-methyl-1H-indol-2-yl)methyl)adamantylamine Composé 29 Λ/-phenethyladamantylamine Composé 30 Λ/-(3-phenylpropyl)adamantylamine Composé 31 Λ/-(2-(benzyloxy)ethyl)adamantylamine Composé 32 Λ/-cinnamyladamantylamine Composé 33 N-methyl(3-bromobenzyl)adamantylamine Composé 34 Λ/-benzyl-2-adamantylamine Composé 35 Λ/-(2-bromobenzyl)-2-adamantylamine Composé 36 Λ/-(3-bromobenzyl)-2-adamantylamine Composé 37 Λ/-(4-bromobenzyl)adamantylamine Composé 38 Λ/-(2-fluorobenzyl) -2-adamantylamine Composé 39 Λ/-(3-fluorobenzyl)-2-adamantylamine Composé 40 Λ/-(4-fluorobenzyl)-2-adamantylamine Composé 41 Λ/-(3-hydroxybenzyl)-2-adamantylamine Composé 42 Λ/-(2-methoxybenzyl)-2-adamantylamine Composé 43 Λ/-(3-methoxybenzyl)-2-adamantylamine Composé 44 Λ/-(4-methoxybenzyl)-2-adarnantylamine Composé 45 Λ/-(2-nitrobenzyl)-2-adamantylamine Composé 46 Λ/-(4-nitrobenzyl)-2-adamantylamine Composé 47 Λ/-(4-carbethoxybenzyl)-2-adamantylamine Composé 48 4-bromo-2-((2-adamantylamino)methyl)phenol Composé 49 Λ/-(2-bromo-5-nitrobenzyl)-2-adamantylamine Composé 50 Λ/-(5-bromo-2-methoxybenzyl)-2-adamantylamine Composé 51 Λ/-(5-fluoro-2-nitrobenzyl)-2-adamantylamine Composé 52 N-(2,5-difluorobenzyl)-2-adamantylamine Composé 53 Λ/-((pyridin-2-yl)methyl)-2-adamantylamine Composé 54 Λ/-Cfpyridin-3-yl)methyl)-2-adamantylamine Composé 55 Λ/-((pyridin-4-yl)methyl)-2-adamantylamine Composé 56 Λ/-((5-methylfuran-2-yl)methyl)-2-adamantylamine Composé 57 Λ/-((5-methylthiophen-2-yl)methyl)-2-adamantylamine Composé 58 Λ/-((furan-3-yl)methyl)-2-adamantylamine Composé 59 N-((1-methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl)-2-adamantylamine Composé 60 N-[(5-N-methylimidazolyl)methyl]-2-adamantylamine Composé 61 Benzo[d][1 ,3]dioxol-4-yl)methyl)-2-adamantylamine Composé 62 Λ/-((5-nitrobenzo[d][1 ,3]dioxol-6-yl)methyl)-2-adamantylamine Composé 63 Λ/-((quinolin-3-yl)methyl)-2-adamantylamine Composé 64 Λ/-((quinolin-4-yl)methyl)-2-adamantylamine Composé 65 Λ/-((1 -methyl-1 /-/-indol-2-yl)methyl)-2-adamantylamine Composé 66 Λ/-(1-(3-bromophenyl)ethyl)-2-adamantylamine Composé 67 Λ/-benzhydryl-2-adamantylamine Composé 68 Λ/-(2-(benzyloxy)ethyl)-2-adamantylamine Composé 69 Λ/-(phenylpropyl)-2-adamantylamine Composé 70 Λ/-(1-phenylethyl)-2-adamantylamine Composé 71 Λ/-(1-(pyridin-2-yl)ethyl)-2-adamantylamine Composé 72 N-(-2-adamantylmethyl)- 1 -(adamantyl)ethanamine Composé 73 N-methyl(-3bromobenzyl)-2-adamantylamine Composé 74 Λ/-(3-bromobenzyl)-2-methylpropan-2-amine Composé 75 Λ/-(3-bromobenzyl)-2,4,4-trimethylpentan-2-amine Composé 76 2-(3-bromobenzylamino)-3-hydroxy-2-methylpropanoic acid Composé 77 2-(3-bromobenzylamino)-2-(hydroxymethyl)propane-1 ,3-diol Composé 78 Λ/-(3-bromobenzyl)cyclohexanamine Composé 79 4-(3-bromobenzylamino)cyclohexanol Composé 80 Λ/-(3-fluorobenzyl)cyclohexylamine Composé 81 4-(3-fluorobenzylamino)cyclohexanol Composé 82 (1-(3-bromobenzylamino)cyclopentyl)methanol Composé 83 1 -(3-bromobenzylamino)cyclopentanecarboxylic acid Composé 84 Λ/-(3-bromobenzyl)bicyclo[2.2.1 ]heptan-2-amine Composé 85 2-(3-bromobenzylamino)bicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carboxylic acid Composé 86 Λ/-(3-bromobenzyl)-noradamantylamine Composé 87 N-(3-bromobenzyl)-1-hydroxy-2-adamantylamine Composé 88 Λ/-(3-bromobenzyl)-Λ/-((benzo[c/][1,3]dioxol-6-yl)methyl)(3- bromophenyl)methanamine
Composé 89 2-(3-bromobenzylamino)-2-(4-hydroxybenzyl)propanoic acid Composé 90 2-(3,4-dihydroxybenzyl)-2-(3-bromobenzylamino)propanoic acid Composé 91 2-(3-bromobenzylamino)-2-phenylbutanoic acid Composé 92 2-(3-bromobenzylamino)-2,2-diphenylacetic acid Composé 93 methyl 2-(3-bromobenzylamino)-2-methyl-3-phenylpropanoate Composé 94 methyl 3-(3-bromobenzylamino)-8-azabicyclo[3.2.1 ]octane-8- carboxylate
Composé 95 : Λ/-(3-bromobenzyl)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1 ]nonan-3-amine Composé 96 : N-(3-bromobenzyl)benzo[d][1 ,3]dioxol-5-amine Composé 97 : 2-(3-bromobenzylideneamino)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid Composé 98 : Λ/-benzyl(3-bromophenyl)methanamine Composé 99 : bis(3-bromobenzyl)amine Composé 100 : Λ/-(3-fluorobenzyl)(3-bromophenyl)methanamine Composé 101 Λ/-(3-bromobenzyl)(1-methyl-1H-indol-2-yl)methanamine Composé 102 Λ/-(3-bromobenzyl)-1-phenylethanamine Composé 103 Λ/-(3-bromobenzyl)-1-(3-bromophenyl)ethanamine Composé 104 Λ/-(3-bromobenzyl)-1-(pyridin-2-yl)ethanamine Composé 105 Λ/-(3-bromobenzyl)quinuclidin-3-amine Composé 106 (1 R*,5S*)-N-(3-bromobenzyl)bicyclo[3.3.1 ]nonan-9-amine Composé 107 Λ/-(3-bromobenzyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]octan-3-amine Composé 108 Λ/-(1-(3-bromophenyl)ethyl)adamantylamine Composé 109 Λ/-(3-fluorobenzyl)noradamantylamine Composé 110 Λ/-(3-bromobenzyl)adamantylamine hydrochloryde sait Composé 111 Λ/-(5-bromo-2-methoxybenzyl)adamantylamine hydrochloryde sait Composé 112 Λ/-(2-bromobenzyl)-2-adamantylamine hydrochloryde sait Composé 113 (£)-Λ/-(3-bromobenzylidene)adamantylamine Composé 114 (E)-Λ/-(3-fluorobenzylidene)adamantylamine Composé 115 (£)-Λ/-((1-methyl-1H-indol-2-yl)methylene)adamantylamine Composé 116 (£)-Λ/-benzylideneadamantylamine Composé 117 (E)-Λ/-(3-bromobenzylidene)adamantylamine Composé 118 (£)-Λ/-(3-fluorobenzylidene)adamantylamine Composé 119 (E)-Λ/-(3-bromobenzylidene)noradamantylamine Composé 120 (E)-Λ/-((1 -methyl-1 H-indol-2-yl)methylene)noradamantylamine Composé 121 Λ/-1 -adamantylbenzamide Composé 122 Λ/-2-adamantylbenzamide Composé 123 phenyl N-adamantylcarbamate Composé 124 N-adamantyl benzenesulfonamide Composé 125 N-adamantyl-N-(3-bromobenzyl)acetamide Composé 126 phenyl N-2-adamantylcarbamate Composé 127 N-adamantyl-N-(3-bromobenzyl)benzamide Composé 128 N-2-adamantyl benzenesulfonamide Composé 129 1 -(adamantyl)-3-phenylurea Composé 131 1 -(adamantyl)-i -(3-bromobenzyl)-3-phenylurea Composé 132 1 -(2-adamantyl)-3-phenylurea Composé 134 1 -(adamantyl)-2,5-dihydro-1 H-imidazole Composé 135 1-(adamantyl)-2,5-dihydrooxazole Composé 136 1 -(adamantyl)-i -phenyl-4,5-dihydro-1 H-imidazole Composé 137 1 -(adamantyO-Sa^.δ.θjya-hexahydro-i H-benzo[d]imidazole Composé 138 Λ/-(3-chlorobenzyl)adamantylamine Composé 139 Λ/-(3-chlorobenzyl)-2-adamantylamine Composé 140 Λ/-(3-iodobenzyl)-2-adamantylamine Composé 141 N-(2,2-diphenylethyl)-2-adamantylamine Composé 142 N-(naphthalen-1-ylmethyl)-2-adamantylamine Composé 143 N-(phenanthren-9-ylmethyl)-2-adamantylamine Composé 144 4-((adamantylamino)methyl)benzoic acid Composé 145 adamantylamino-4-phenyl-1 H-1 ,2,3-triazole Composé 146 adamantylamino-4-phenyl-1 H-1 ,2,3-triazole Composé 147 2-(adamantylamino-1 H-1 ,2,3-triazol-4-yl)pyridine Composé 148 Λ/-(2-bromo-5-nitrobenzyl)adamantylamine Composé 149 2-(3-bromobenzylideneamino)-N-phenylbenzamide Composé 150 2-(3-bromobenzylamino)-Λ/-phenylbenzamide Composé 151 2-(3-fluorobenzylideneamino)-N-phenylbenzamide Composé 152 (E)-2-((furan-2-yl)methyleneamino)-/V-phenylbenzamide Composé 153 (£)-2-((furan-3-yl)methyleneamino)-Λ/-phenylbenzamide Composé 154 (E)-2-((5-methylfuran-2-yl)methyleneamino)-Λ/-phenylbenzamide Composé 155 (£)-2-(5-fluoro-2-nitrobenzylideneamino)-Λ/-phenylbenzamide Composé 156 (E)-2-(4-fluorobenzylideneamino)-Λ/-phenylbenzamide Composé 157 (£)-2-(2-fluorobenzylideneamino)-Λ/-phenylbenzamide Composé 158 (Ê)-2-((1-methyl-1/-/-indol-2-yl)methyleneamino)-Λ/-phenylbenzamide Composé 159 (£)-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylideneamino)-Λ/-phenylbenzamide Composé 160 2-(2-fluorobenzylamino)-Λ/-phenylbenzamide Composé 161 (E)-2-(2-(5-methylthiophen-2-yl)vinyl)-N-phenylbenzamide Composé 191 Λ/-cinnamyl-2-adamantylamine Composé 192 N-(3-nitrobenzyl)-2-adamantylamine
6. Composés de formule générale (I)
dans laquelle :
Cy représente un groupement choisi parmi : ou
W est choisi parmi un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, Y est choisi parmi un atome d'hydrogène ou une fonction hydroxyle et Z est un atome de carbone ou une liaison (Cy est alors un noyau noradamantyle),
étant entendu que quand Cy est un noyau adamantyle, la chaîne lui est attachée en position 1 ou 2, p représente 0 ou 1 ; X représente soit : une liaison ; une chaîne alkyle en C1-C6, éventuellement insaturée, éventuellement ramifiée, éventuellement substituée par un radical phényl, une fonction acide et/ou un radical alkylester en C1-C3 ; ladite chaîne étant éventuellement interrompue par un atome d'oxygène,
- -CO-, -O-CO-, -CO-NH- ou ;
R1 représente un radical de 1 à 21 atomes de carbone éventuellement ramifié et/ou cyclique, saturé ou non, dont un ou plusieurs des atomes de carbone peut être remplacé par un atome d'azote, d'oxygène et/ou de soufre ; ledit radical étant éventuellement mono ou bi-substitué par un atome d'halogène, une fonction -COOH, -OH, -
NO2, un radical alkyl en C1-C3, un radical alcoxy en C1-C3 ou un radical acyloxy en C1-C3 ;
R2 représente soit une liaison, soit est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyl en C1-C3, éventuellement insaturé, éventuellement ramifié, un radical acyl en
C2-C4 ou le radical étant entendu que lorsque R2 est une liaison alors l'atome d'azote portant R2 et X ou l'atome de carbone adjacent (lorsque p = 1) sont liés par une double liaison, étant entendu que X, R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote adjacent un cycle imidazole, oxazole, triazole, benzimidazol, éventuellement partiellement saturé tel notamment, que le dihydroimidazole, éventuellement substitué par un radical phényl ou pyridine ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables à l'exclusion des composés 1 , 6, 8, 11 , 18, 29, 30, 34, 74, 78, 98, 100, 113, 114, 116, 121 , 122, 124, 128, 135, 145 et 161.
7. Utilisation d'un composé dérivé de benzodiazépine de formule générale (II) : où
A et B représentent un atome de carbone ou un atome d'azote à la condition que si A = N alors B = C et si A = C alors B = N ; R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyl en Ci-C6, un radical alcoxy en C1-C6 ou un radical acyloxy en C1-C6, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical alcoxy en C1-C6 ; un radical aryloxy ou un radical hétéroaryloxy ;
R4 représente soit une liaison, soit est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical acyloxy en C1-C3, un radical alcoxy en C1-C3 ou phényle ;
R5 représente soit une liaison, soit est choisi parmi un atome d'hydrogène ; un radical alkyl en C1-C3 ; un radical alcoxy en C1-C3 ; un radical acyloxy en C1-C3 ou un radical phényl éventuellement substitué par une fonction -OH et/ou un atome d'halogène, un radical alkyl en C1-C3, un radical alcoxy en C1-C3, un radical acyloxy en C1-C3, une fonction -
NO2, -CF3, ou un radical ; étant entendu que R4 et R5 ne peuvent simultanément représenter une liaison et que lorsque l'un des deux est une liaison alors A et B sont liés par une double liaison ; et que, lorsque B est un atome de carbone, R5 peut également former avec l'atome d'hydrogène porté par le carbone adjacent à B un cycle de 5 ou 6 atomes éventuellement substitué par un radical phényl, éventuellement interrompu par un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène ; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention et/ou au traitement des intoxications à au moins une toxine à mode d'action intracellulaire ou à au moins un virus utilisant la voie d'internalisation pour infecter les cellules eucaryotes de mammifères.
8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que ledit composé de formule générale (II) est tel que R3 est une liaison et/ou R4 représente un atome d'hydrogène et/ou R5 représente un radical phényl et/ou quand A est un atome de carbone alors R4 est un radical phényl et/ou quand B est un atome de carbone alors R5 est un radical phényl.
9. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que ledit composé de formule générale (II) est choisi parmi : Composé 162 5-phenyl-2,3-dihydro-1 /-/-1 ,4-benzodiazepin-2-one Composé 163 7-bromo-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-one Composé 164 7-bromo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-one Composé 165 4-phenyl-2,3-dihydro-1 H- 1 ,5-benzodiazepin-2-one Composé 166 4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- 1 ,5-benzodiazepin-2-one Composé 167 4,5-dihydro-7-methoxy-5-phenyl-1H-benzo[e][1 ,4]diazepin-2(3H)-one Composé 168 Ethyl 4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,5-benzodiazepine-1- carboxylate
Composé 169 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 ,4-benzodiazepin-2-one Composé 170 7-chloro-5-phenyl-2,3-dihydro-1 H- 1 ,4-benzodiazepin-2-one Composé 171 7-chloro-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,4-benzodiazepin-2-one Composé 172 4-(2-hydroxyphenyl)-1 H-benzo[ό][1 ,4]diazepin-2(3H)-one Composé 173 4-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-1 H-benzo[6][1 ,4]diazepin-2(3H)-one Composé 174 4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-1H-benzo[b][1 ,4]diazepin-2(3H)-one Composé 175 8-bromo-3-phenyl-3,3a,5,10-tetrahydrobenzo[6]pyrrolo[2,3- e][1 ,4]diazepin-4(2H)-one
Composé 176 4-m-tolyl-1 H-benzo[6][1 ,4]diazepin-2(3H)-one Composé 177 4-(3-methoxyphenyl)-1 H-benzo[/?][1 ,4]diazepin-2(3H)-one Composé 178 4-(3-nitrophenyl)-1 H-benzo[/)][1 ,4]diazepin-2(3H)-one Composé 179 4-(3-chlorophenyl)-1 H-benzo[ύ][1 ,4]diazepin-2(3H)-one Composé 180 4-(3-bromophenyl)-1 H-benzo[£>][1 ,4]diazepin-2(3H)-one Composé 181 4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-benzo[6][1 ,4]diazepin-2(3H)-one Composé 182 7-bromo-4-m-tolyl-1 H-benzo[ό][1 ,4]diazepin-2(3H)-one Composé 183 7-bromo-4-(3-methoxyphenyl)-1 H-benzo[b][1 ,4]diazepin-2(3H)-one Composé 184 7-bromo-4-(3-nitrophenyl)-1 H-benzo[jb][1 ,4]diazepin-2(3H)-one Composé 185 7-bromo-4-(3-chlorophenyl)-1 H-benzo[ό][1 ,4]diazepin-2(3H)-one Composé 186 7-bromo-4-(3-bromophenyl)-1 H-benzo[b][1 ,4]diazepin-2(3H)-one Composé 187 7-bromo-4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-benzo[6][1 ,4]diazepin-2(3H)- one
Composé 193 7-bromo-5-phenyl-4-propionyl-4,5-dihydro-1 H-benzo[e][1 ,4]diazepin- 2(3H)-one
10. Composé dérivé de benzodiazépine de formule générale (II) :
où
A et B représentent un atome de carbone ou un atome d'azote à la condition que si A = N alors B = C et si A = C alors B = N ;
R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyl en C1-C6, un radical alcoxy en C1-C6 ou un radical acyloxy en C1-C6, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical alcoxy en C1-C6 ; un radical aryloxy ou un radical hétéroaryloxy ;
R4 représente soit une liaison, soit est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical acyloxy en C1-C3, un radical alcoxy en C1-C3 ou phényle ; R5 représente soit une liaison, soit est choisi parmi un atome d'hydrogène ; un radical alkyl en C1-C3 ; un radical alcoxy en C1-C3 ; un radical acyloxy en C1-C3 ou un radical phényle éventuellement substitué par une fonction -OH et/ou un atome d'halogène, un radical alkyl en C1-C3, un radical alcoxy en C1-C3, un radical acyloxy en C1-C3, une
fonction -NO2, -CF3, ou un radical ; étant entendu que R4 et R5 ne peuvent simultanément représenter une liaison et que lorsque l'un des deux est une liaison alors A et B sont liés par une double liaison ; et que, lorsque B est un atome de carbone, R5 peut également former avec l'atome d'hydrogène porté par le carbone adjacent à B un cycle de 5 ou 6 atomes éventuellement substitué par un radical phényl, éventuellement interrompu par un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène ; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à l'exclusion des composés 162, 163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 171 et 193.
11. Composé selon la revendication 6 ou 10 pour une utilisation comme médicament.
12. Médicament comprenant au moins un composé selon la revendication 6 ou 10, dans au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, 7 et 9, caractérisée en ce que ladite composition est destinée à être administrée par voie orale, aérienne, parentérale ou locale.
14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 7 à 9, pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour prévenir et/ou traiter une intoxication à la ricine.
15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que ledit composé est choisi parmi les composés 1 , 3, 5, 9, 15, 19, 24, 28, 34, 36, 39, 59, 65, 67, 68, 69, 75, 86, 89, 105, 106, 109, 110, 111 , 112, 117, 118, 122, 128, 131 , 138, 139, 140, 142, 143, 148, 154, 161 et 193.
16. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est défini par la formule générale (1.1) dans laquelle :
Cy représente un groupement choisi parmi
Z est un atome de carbone ou une liaison (Cy est alors un noyau noradamantyle) étant entendu que quand Cy est un noyau adamantyle, l'atome d'azote lui est attaché en position 1 ou 2,
R1 représente : un cycle phényl, éventuellement substitué par un radical -OCH3 en para de l'atome de carbone lié à la chaîne -CH2-NH-Cy ; ledit cycle étant alternativement éventuellement substitué par un atome d'halogène en position meta de l'atome de carbone lié à la chaîne - CH2-NH-Cy et dans ce cas, ledit cycle porte éventuellement une seconde substitution en position para dudit atome d'halogène, ladite seconde substitution étant choisie parmi -NO2 et -OCH3 ; - un cycle indole, imidazole ou furane substitué par un radical méthyle, un cycle benzo-(1 ,3)-dioxolo, un cycle naphthalènyle ou un cycle phénanthrényle ; et leur sels pharmaceutiquement acceptables.
17. Utilisation selon la revendication 16, caractérisée en ce que ledit composé de formule générale (1.1) est choisi parmi les composés 1 , 3, 5, 9, 15, 19, 24, 28, 34, 36, 39, 59, 65, 86,
109, 110, 111, 112, 138, 139, 140, 142, 143 et 148.
18. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est défini par la formule générale (1.2) :
dans laquelle X représente -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)3-, -CO-, -SO2- et leur sels pharmaceutiquement acceptables.
19. Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que ledit composé de formule générale (1.2) est choisi parmi les composés 68, 69, 122 et 128.
20. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est défini par la formule générale (1.3) dans laquelle W représente un atome d'halogène et leur sels pharmaceutiquement acceptables.
21. Utilisation selon la revendication 20, caractérisée en ce que ledit composé de formule générale (1.3) est choisi parmi les composés 117 et 118.
22. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est défini par la formule générale (I.4)
dans laquelle Y est O ou S et leur sels pharmaceutiquement acceptables.
23. Utilisation selon la revendication 22, caractérisée en ce que ledit composé de formule générale (1.3) est choisi parmi les composés 154 et 161.
24. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 7 à 9, pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour prévenir et/ou traiter une intoxication à la toxine diphtérique.
25. Utilisation selon la revendication 24, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est défini par la formule générale (1.5) :
dans laquelle :
Cy représente un groupement: auquel l'atome d'azote est attaché en position 1 ou 2, W et W sont, indépendamment l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène et un radical alcoxy en Ci-C3 et leur sels pharmaceutiquement acceptables.
26. Utilisation selon la revendication 25, caractérisée en ce que ledit composé de formule générale (I) est choisi parmi les composés 5, 9, 39, 110, 111 , 112, 139 et 140.
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