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EP2280700A2 - Association de la dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique - Google Patents

Association de la dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique

Info

Publication number
EP2280700A2
EP2280700A2 EP09738344A EP09738344A EP2280700A2 EP 2280700 A2 EP2280700 A2 EP 2280700A2 EP 09738344 A EP09738344 A EP 09738344A EP 09738344 A EP09738344 A EP 09738344A EP 2280700 A2 EP2280700 A2 EP 2280700A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
dronedarone
diuretic
patients
potassium
atrial
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09738344A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Davide Radzik
Martin Van Eickels
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39684441&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP2280700(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of EP2280700A2 publication Critical patent/EP2280700A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a combination of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt with at least one diuretic, its therapeutic application.
  • Dronedarone blocks potassium, sodium and calcium channels and also has anti-adrenergic properties.
  • Dronedarone is an antiarrhythmic agent effective in maintaining sinus rhythm in patients with atrial fibrillation or atrial flutter.
  • Potassium is the main intracellular ion and plays a vital role in physiology.
  • this ion is the main osmotically active intracellular ion and plays an important role in the regulation of intracellular volume.
  • a constant and stable potassium concentration is essential for the functioning of enzymatic systems as well as for good growth and cell division.
  • Potassium contributes to the establishment of the resting potential of the cell membrane, therefore changes in potassium concentration, particularly in the extracellular compartment, have effects on cellular excitability in the nervous, muscular and cardiac systems.
  • the decrease in potassium concentration is known to increase cardiac hyperexcitability at the ventricular level which can lead to serious, potentially fatal rhythm disturbances.
  • sotalol sotalol
  • torsade de pointe a severe and potentially fatal ventricular tachycardia.
  • Torsades de pointes are facilitated by the decrease in potassium concentration.
  • the decrease in potassium concentration following diuretic therapy may be complicated by sudden death, particularly in patients with impaired contractile function of the heart or left ventricular dysfunction or after myocardial infarction.
  • Diuretics are widely prescribed for their effectiveness in treating a variety of conditions such as high blood pressure, congestive heart failure, kidney failure, nephrotic syndrome, cirrhosis, glaucoma.
  • hypokalemia is known to increase cardiac excitability leading, in some patients, to ventricular arrhythmias and sudden deaths (Cooper et al., Circulation, 1999, 100, pages 1311-1315).
  • the subject of the present invention is therefore also the use of a combination of dronedarone and its pharmaceutically acceptable salts with at least one diuretic, in particular a non-potassium sparing diuretic for the preparation of a medicinal product intended to regulate the level of potassium. in the blood, especially for the prevention of hypokalemia.
  • the subject of the present invention is also the use of a combination of dronedarone and its pharmaceutically acceptable salts with at least one diuretic, in particular a potassium-sparing diuretic, for the preparation of a medicinal product intended for the prevention of cardiovascular hospitalizations and / or mortality including cardiovascular mortality and more particularly sudden death in patients with a history of atrial fibrillation or flutter auricular especially by regulating the level of potassium in the blood and more particularly by preventing hypokalemia.
  • the subject of the present invention is therefore also a combination of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt with at least one diuretic, excluding furosemide, hydrochlorothiazide, metolazone, amiloride and spironolactone. and in particular a non-potassium sparing diuretic excluding furosemide, hydrochlorothiazide and metolazone.
  • Said diuretic is administered at therapeutically active doses chosen between 1 mg / day and 2 g / day.
  • Said association may be simultaneous, separate or sequential.
  • non-potassium sparing diuretic is meant a diuretic increasing the excretion of potassium.
  • cardiovascular hospitalization is meant a hospitalization resulting from at least one of the following pathologies (Hohnloser et al., Journal of Cardiovascular Electrophysiology, Jan. 2008, 19, No. 1, pages 69-73): relating to atherosclerosis - myocardial infarction or unstable angina,
  • cardiac transplantation except cardiac transplantation, cardiac transplantation, - implantation of a pacemaker, implantable defibrillator (ICD) or other cardiac device, percutaneous coronary intervention, cerebrovascular or peripheral, changes in blood pressure (hypotension, hypertension, except syncope), cardiovascular infection, bleeding / major bleeding (requiring two or more red blood cells or any intracranial hemorrhage),
  • ICD implantable defibrillator
  • cardiovascular mortality covers, in the context of the invention, mortality due to all cardiovascular causes (all deaths except those due to a non-cardiovascular cause) including death of arrhythmic origin also known as arrhythmic death, and more particularly, sudden death of cardiovascular origin, also called sudden death.
  • den death generally refers to death occurring within one hour or less of an hour after the onset of new symptoms or unexpected death without witnesses.
  • the expression "having a history of atrial fibrillation or atrial flutter”, “having atrial fibrillation or paroxysmal or persistent atrial flutter”, “having a history / history of atrial fibrillation or atrial flutter or atrial fibrillation or atrial flutter” means a patient who has had in the past one or more episodes of atrial fibrillation or flutter and / or atrial fibrillation or atrial flutter at the time of use of the dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a patient who has had one or more episodes of atrial fibrillation or flutter in the past may have had these episodes at least three months or more before random assignment, for example, between three and six months.
  • Patients with a history of atrial fibrillation or atrial flutter may also include patients with at least one of the following risk factors:
  • - age equal to or greater than 70 years, more particularly equal to or greater than 75 years, - hypertension
  • Patients with a history of atrial fibrillation or atrial flutter may also include patients with additional risk factors, namely at least one of the following conditions: hypertension, underlying structural heart disease, tachycardia, coronary artery disease, - non-rheumatic valve heart disease, dilated cardiomyopathy of ischemic origin, atrial fibrillation or flutter removal, eg by catheter or endomyocardial ablation, supraventricular tachycardia other than atrial fibrillation or flutter, - history of cardiac valve surgery,
  • ventricular fibrillation and / or at least one cardiac device chosen from: a pacemaker, an implantable defibrillator ("ICD").
  • ICD implantable defibrillator
  • regulating the level of potassium in the blood is meant the prevention of the decrease or a possible increase of the said rate.
  • non-potassium sparing diuretics are: thiazides, loop diuretics, proximal diuretics (osmotic, carbonic anhydrase inhibitors).
  • dronedarone and its pharmaceutically acceptable salts are generally introduced into pharmaceutical compositions.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration dronedarone, or its salt, may be administered in unit dosage form. , in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and to humans in the cases mentioned above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration , by inhalation, forms of topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration, rectal administration forms and implants.
  • oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration , by inhalation, forms of topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration, rectal administration forms and implants.
  • dronedarone and its pharmaceutically acceptable salts can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unit dosage form of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in tablet form may correspond to one of the following examples:
  • the dose of dronedarone administered per day can be as high as 800 mg in one or more doses.
  • the dose of dronedarone administered may be taken with food.
  • the dose of dronedarone administered per day, orally can be as high as 800 mg taken twice with a meal.
  • the dose of dronedarone administered daily, orally may be taken at a frequency of twice a day with a meal for example with breakfast and dinner.
  • both plugs can include the same amount.
  • the appropriate dosage for each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight, the pathology, the body surface, the cardiac output and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises administering to a patient an effective dose of dronedarone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Figure 1 represents a Kaplan Meier curve with the cumulative rate of hospitalization or all-cause death over a 24-month period
  • Figure 2 shows a Kaplan Meier curve with the cumulative rate of hospitalization or cardiovascular death over a 30-month period;
  • Figure 3 represents a Kaplan Meier curve with the cumulative rate of hospitalization or sudden death over a 30-month period
  • Figure 4 shows a Kaplan Meier curve with the cumulative rate of hospitalization over a 30-month period
  • Figure 5 shows a Kaplan Meier curve with the cumulative rate of all-cause death over a 30-month period
  • Figure 6 shows a Kaplan Meier curve with the cumulative rate of cardiovascular death over a 30-month period
  • Figure 7 shows a Kaplan Meier curve with the cumulative rate of sudden death over a 30-month period
  • Figure 8 shows the average changes in potassium between the first and the last administration over a period of 30 months.
  • dronedarone hydrochloride The efficacy of dronedarone and its pharmaceutically acceptable salts compared to placebo for the prevention of cardiovascular hospitalization or mortality was demonstrated by dronedarone hydrochloride in a prospective clinical study. , multinational, multi-centric and double-blind with random assignment into two treatment groups (dronedarone hydrochloride treated group and placebo treated group) of patients with a history of atrial fibrillation or atrial flutter.
  • risk factors should be present: age at or above age 70, or even above age 75, with or without at least one of the following risk factors: o hypertension (taking antihypertensive drugs at at least two different classes), o diabetes, history of stroke (transient ischemic attack or cerebrovascular accident) or systemic embolism, o left atrial diameter greater than or equal to 50 mm measured by echocardiography, o fraction of left ventricular ejection less than 40% measured by two-dimensional ultrasound,
  • the treatment was initiated from tablets containing either the placebo or a quantity of dronedarone hydrochloride corresponding to 400 mg of dronedarone one tablet in the morning during or shortly after breakfast and one tablet in the evening during or shortly after dinner.
  • the duration of the planned treatment was variable depending on the time of inclusion of each patient in the study and could range from 12 months minimum for the last patient included up to a maximum corresponding to the entire duration of the study (12 months + duration of inclusion) is about 30 months for the first patients included.
  • RR Relative risk
  • Figure 4 which reproduces the results obtained, shows a clear separation of the two cumulative curves, very early after the start of the treatment, this separation persisting in time throughout the duration of the study.
  • Potassium variations (in mmol / L) between the first and last administration of study drug are included in Figure 8 wherein B means basal level, J means day and M, month.
  • the dronedarone thus makes it possible to regulate the level of potassium in the blood.
  • the risk reduction was greater in diuretic-sensitive patient groups such as hypertensives where the risk reduction was approximately 62% compared to a reduction of approximately 45.5% in non-hypertensive patients. hypertensive.

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Abstract

Association de dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec au moins un diurétique, son application en thérapeutique.

Description

ASSOCIATION DE LA DRONEDARONE AVEC AU MOINS UN DIURETIQUE, SON APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour objet une association de dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec au moins un diurétique, son application en thérapeutique.
Le 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-méthylsulfonamido- benzofuranne ou dronedarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans le brevet européen EP 0471 609 B1.
La dronedarone bloque les canaux potassiques, sodiques et calciques et possède également des propriétés anti-adrénergiques.
La dronedarone est un agent antiarythmique efficace dans le maintien du rythme sinusal chez des patients présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire.
La demanderesse a de façon surprenante trouvé que la dronedarone réduit significativement les hospitalisations cardiovasculaires et la mortalité chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire grâce à sa capacité à moduler la kaliémie. En effet, des demandes de brevet WO98/40067 et WO97/34597, on connaît l'utilisation de dérivés benzofurannes pour réduire la mortalité post-infarctus chez des patients présentant une fonction ventriculaire gauche réduite après infarctus du myocarde, sans trouble du rythme nécessitant un traitement antiarythmique.
Mais ces demandes ne divulguent ni ne suggèrent l'utilisation de la dronedarone pour réduire les hospitalisations cardiovasculaires et/ou la mortalité chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire notamment grâce à sa capacité à moduler le taux de potassium dans le sang.
Le potassium est le principal ion intracellulaire et joue un rôle primordial en physiologie.
En effet, cet ion est le principal ion intracellulaire osmotiquement actif et joue un rôle important dans la régulation du volume intracellulaire.
Une concentration potassique constante et stable est essentielle pour le fonctionnement des systèmes enzymatiques ainsi que pour la bonne croissance et division cellulaire. Le potassium contribue à l'établissement du potentiel de repos de la membrane cellulaire par conséquent les changements de concentration potassique, en particulier dans le compartiment extracellulaire, ont des effets sur l'excitabilité cellulaire au niveau du système nerveux, musculaire et cardiaque. La diminution de la concentration de potassium est connue pour augmenter l'hyperexcitabilité cardiaque au niveau ventriculaire pouvant conduire à des troubles du rythme graves, potentiellement mortels.
Le rôle délétère de la diminution de la concentration de potassium a été documenté dans des situations cliniques disparates. Par exemple chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque la diminution de la concentration de potassium peut entraîner des troubles du rythme mortels, des agents diurétiques dotés d'un effet « épargneur de potassium » ont démontré un effet bénéfique dans cette population.
La diminution rapide des concentrations de potassium faisant suite à l'arrêt brutal d'une activité physique intense pourrait aussi être responsable de certaines morts subites.
Une possible contribution de la diminution des concentrations de potassium a été évoquée dans la mort subite de patients traités par antipsychotiques ainsi que dans les syndromes de sevrage alcoolique aigu. Les habitudes alimentaires avec diminution d'apport potassique peuvent conduire à la mort subite chez des sujets prédisposés même sans pathologie cardiaque structurale.
Le risque d'hyperexcitabilité cardiaque fatale est particulièrement important chez les patients qui reçoivent un traitement anti-arythmique qui allonge la durée de la repolarisation cellulaire tel que le sotalol (Sotalex®). Ces agents peuvent en effet induire une torsade de pointe, tachycardie ventriculaire sévère et potentiellement mortelle. Les torsades de pointes sont facilitées par la diminution de la concentration de potassium.
Enfin, il a été montré que la diminution de la concentration de potassium induit des fibrillations auriculaires (Manoach M., J. Mol. CeII. Cardiol., 1998, 30(6) :A4[8]).
Une autre situation clinique où le risque de troubles du rythme cardiaque potentiellement mortels est important est représenté par les patients traités par diurétiques, ces médicaments largement prescrits dans des nombreuses indications la plus fréquente étant l'hypertension artérielle mais aussi l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance rénale, le syndrome néphrotique, la cirrhose et le glaucome, exposent au risque de diminution de la concentration de potassium, sauf pour les diurétiques « épargneurs de potassium ».
La diminution de la concentration de potassium consécutive au traitement diurétique peut se compliquer de mort subite en particulier chez les patients qui présentent une altération de la fonction contractile du cœur ou dysfonction ventriculaire gauche ou après un infarctus du myocarde.
Les diurétiques sont largement prescrits pour leur efficacité dans le traitement d'une diversité de conditions telles que une hypertension artérielle, une insuffisance cardiaque congestive, une insuffisance rénale, un syndrome néphrotique, une cirrhose, un glaucome.
L'une des conséquences majeures d'un traitement à base de diurétiques, excepté les diurétiques épargneurs de potassium, est l'augmentation de l'excrétion du potassium pouvant conduire à l'hypokaliémie. Or, l'hypokaliémie est connue pour augmenter l'excitabilité cardiaque conduisant, chez certains patients, à des arythmies ventriculaires et des morts subites (Cooper et al., Circulation, 1999, 100, pages 1311-1315).
Aucune association entre un agent antiarythmique et un diurétique, à ce jour, en thérapeutique, n'a montré d'effets quant à la régulation du taux de potassium dans le sang et notamment son impact chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire.
La présente invention a donc également pour objet l'utilisation d'une association de dronedarone et de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec au moins un diurétique notamment un diurétique non-épargneur de potassium pour la préparation d'un médicament destiné à réguler le taux de potassium dans le sang, en particulier destiné à la prévention de l'hypokaliémie.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une association de dronedarone et de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec au moins un diurétique notamment un diurétique non-épargneur de potassium pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention des hospitalisations cardiovasculaires et/ou de la mortalité notamment la mortalité cardiovasculaire et plus particulièrement la mort subite chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire notamment par la régulation du taux de potassium dans le sang et plus particulièrement par prévention de l'hypokaliémie.
La présente invention a donc aussi pour objet une association de dronedarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec au moins un diurétique à l'exclusion du furosemide, de l'hydrochlorothiazide, de la metolazone, de l'amiloride et de la spironolactone et notamment un diurétique non-épargneur de potassium à l'exclusion du furosemide, de l'hydrochlorothiazide et de la metolazone.
Ledit diurétique est administré à des doses thérapeutiquement actives choisies entre 1 mg/jour et 2 g/jour.
Ladite association peut être simultanée, séparée ou séquentielle.
Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables de la dronedarone, on peut citer le chlorhydrate.
Par diurétique non-épargneur de potassium, on entend un diurétique augmentant l'excrétion du potassium.
Par hospitalisation cardiovasculaire, on entend une hospitalisation ayant pour cause au moins une des pathologies suivantes (Hohnloser et al., Journal of cardiovascular electrophysiology, janv 2008, vol. 19, n°1 , pages 69-73) : relative à l'athérosclérose, - infarctus du myocarde ou angine de poitrine instable,
- angine de poitrine stable ou douleur thoracique atypique, syncope, accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral (excepté hémorragie intracrânienne), - fibrillation auriculaire et autres troubles du rythme supraventriculaire, arrêt cardiaque non fatal, arythmie ventriculaire,
- chirurgie cardiovasculaire excepté transplantation cardiaque, transplantation cardiaque, - implantation d'un stimulateur cardiaque (« pacemaker »), d'un défibrillateur implantable (« ICD ») ou d'un autre dispositif cardiaque, intervention percutanée coronarienne, cérébrovasculaire ou périphérique, variations de la pression artérielle (hypotension, hypertension, excepté syncope), infection cardiovasculaire, saignement/hémorragie majeure (nécessitant deux ou plus culots globulaires ou toute hémorragie intracrânienne),
- embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde, - aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive incluant l'œdème pulmonaire aigu ou une dyspnée d'origine cardiaque.
L'appellation « mortalité » recouvre la mortalité due à toute cause qu'elle soit cardiovasculaire ou non- cardiovasculaire ou inconnue.
L'appellation « mortalité cardiovasculaire » recouvre, dans le cadre de l'invention, la mortalité due à toutes causes cardiovasculaires (tout décès excepté ceux dus à une cause non cardiovasculaire) notamment la mort d'origine arythmique appelée aussi mort arythmique, et de manière plus particulière, la mort subite d'origine cardiovasculaire, appelée aussi mort subite.
L'appellation « mort subite » fait référence en général au décès se produisant dans l'heure ou moins d'une heure après l'apparition de nouveaux symptômes ou le décès inattendu sans témoins.
On précisera également que l'expression « ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire », « ayant une fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire paroxysmale ou persistente », « ayant une histoire/des antécédents de fibrillation auriculaire ou en cours de flutter auriculaire ou une fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire » a pour signification un patient, qui a présenté dans le passé un ou plusieurs épisodes de fibrillation ou flutter auriculaire et/ou qui est en fibrillation auriculaire ou flutter auriculaire au moment de l'utilisation de la dronedarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Plus particulièrement, un patient, qui a présenté dans le passé un ou plusieurs épisodes de fibrillation ou flutter auriculaire, peut avoir présenté ces épisodes au moins trois mois ou plus avant répartition au hasard, par exemple entre trois et six mois.
Parmi les patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire, on peut également citer des patients présentant, en outre, au moins un des facteurs de risque suivants :
- âge égal ou supérieur à 70 ans, plus particulièrement égal ou supérieur à 75 ans, - hypertension,
- diabète,
- antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'embolie systémique,
- diamètre auriculaire gauche supérieur ou égal à 50 mm mesuré par échocardiographie, - fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 % mesurée par échographie bidimensionnelle.
Parmi les patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire, on peut également citer des patients présentant, en outre, des facteurs de risque additionnels, à savoir au moins une des pathologies suivantes : hypertension, cardiopathie structurale sous-jacente, tachycardie, maladie coronarienne, - cardiopathie valvulaire non rhumatismale, cardiomyopathie dilatée d'origine ischémique, ablation de fibrillation ou flutter auriculaire par exemple par cathéter ou ablation endomyocardique, tachycardie supra-ventriculaire autre que fibrillation ou flutter auriculaire, - antécédents de chirurgie cardiaque valvulaire,
- cardiomyopathie dilatée non ischémique cardiomyopathie hypertrophique, cardiopathie valvulaire rhumatismale,
- tachycardia ventriculaire soutenue, - cardiopathie congénitale, - ablation par exemple par cathéter pour tachycardie autre que pour fibrillation ou flutter auriculaire,
- fibrillation ventriculaire, et/ou au moins un dispositif cardiaque choisi parmi : - un stimulateur cardiaque, un défibrillateur implantable (« ICD »).
Par « réguler le taux de potassium dans le sang », on entend la prévention de la diminution ou une éventuelle augmentation dudit taux.
Les classes principales de diurétiques non-épargneurs de potassium sont: les thiazidiques, les diurétiques de l'anse, les diurétiques proximaux (osmotiques, inhibiteurs de l'anhydrase carbonique).
Pour leur utilisation en thérapeutique, la dronedarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont généralement introduits dans des compositions pharmaceutiques. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace de la dronedarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans lesdites compositions pharmaceutiques pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, la dronedarone, ou son sel, peut être administrée sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains dans les cas mentionnés ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser la dronedarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration de la dronedarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables sous forme de comprimé peut correspondre à un des exemples suivants :
Par voie orale, la dose de dronédarone administrée par jour peut atteindre 800 mg, en une ou plusieurs prises.
Plus particulièrement, la dose de dronédarone administrée peut être prise avec de la nourriture.
Plus particulièrement, la dose de dronédarone administrée par jour, oralement, peut atteindre 800 mg, prise en deux fois avec un repas.
Plus particulièrement, la dose de dronédarone administrée par jour, oralement, peut être prise à une fréquence de deux fois par jour avec un repas par exemple avec le petit déjeuner et le dîner.
Plus particulièrement, les deux prises peuvent comprendre la même quantité.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids, la pathologie, Ia surface corporelle, le débit cardiaque et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace de dronedarone, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention est illustrée par les données ci-après avec référence aux dessins annexés dans lesquels :
La figure 1 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé d'hospitalisation ou de mort toute cause sur une période de 24 mois ; La figure 2 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé d'hospitalisation ou de mort cardiovasculaire sur une période de 30 mois ;
La figure 3 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé d'hospitalisation ou de mort subite sur une période de 30 mois ;
La figure 4 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé d'hospitalisation sur une période de 30 mois ;
La figure 5 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé de mort toute cause sur une période de 30 mois ;
La figure 6 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé de mort cardiovasculaire sur une période de 30 mois ; La figure 7 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé de mort subite sur une période de 30 mois ;
La figure 8 représente les variations moyennes de potassium entre la première et la dernière administration sur une période de 30 mois.
L'efficacité, par rapport à un placebo, de la dronedarone et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la prévention des hospitalisations cardiovasculaires ou de la mortalité a été mise en évidence par l'intermédiaire du chlorhyrate de la dronedarone lors d'une étude clinique prospective, multinationale, multi-centrique et en double aveugle avec répartition au hasard dans deux groupes de traitement (groupe traité au chlorhydrate de dronedarone et groupe traité avec un placebo) de patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire.
I. Sélection des patients Les patients devaient avoir un antécédent de fibrillation ou flutter auriculaire et/ou pouvaient être en rythme sinusal normal ou en fibrillation ou flutter auriculaire à l'inclusion.
Le recrutement des patients a été réalisé en tenant compte des critères d'inclusion suivants :
Critères d'inclusion :
1 ) Un des facteurs de risques suivants devait être présent : âge égal ou supérieur à 70 ans, voire supérieur à 75 ans, associé ou non avec au moins un des facteurs de risque ci-dessous : o hypertension (prenant des antihypertenseurs d'au moins deux classes différentes), o diabète, o antécédent d'accident vasculaire cérébral (accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral constitué) ou d'embolie systémique, o diamètre auriculaire gauche supérieur ou égal à 50 mm mesuré par échocardiographie, o fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 % mesurée par échographie bidimensionnelle,
2) disponibilité d'un électrocardiogramme effectué lors des derniers 6 mois pour documenter la présence ou l'antécédent de fibrillation ou flutter auriculaire.
3) disponibilité d'un électrocardiogramme effectué lors des derniers 6 mois pour documenter la présence ou pas de rythme sinusal normal.
II. Durée et traitement
Le traitement a été instauré à partir de comprimés contenant soit le placebo soit une quantité de chlorhydrate de dronedarone correspondant à 400 mg de dronedarone à raison d'un comprimé le matin pendant ou peu après le petit déjeuner et un comprimé le soir durant ou peu après le dîner.
La durée du traitement prévue était variable selon le moment d'inclusion de chaque patient dans l'étude et pouvait aller de 12 mois minimum pour le dernier patient inclus jusqu'à un maximum correspondant à toute la durée de l'étude (12 mois + durée d'inclusion) soit environ 30 mois pour les premiers patients inclus.
III. Résultats
Les résultats obtenus lors de cet essai ont été analysés par la méthode de Kaplan Meyer pour les figures et le risque relatif (RR) a été estimé en utilisant le modèle de Cox de régression à effet proportionnel.
Le risque relatif (RR) est le rapport des taux de la survenue d'une hospitalisation ou d'une mort chez les patients sous dronédarone par rapport aux patients sous placebo.
Le pourcentage de réduction x d'un événement donné (hospitalisation, mort, mort cardiovasculaire...) est calculé de la manière suivante : x = 1 - risque relatif.
III. 1. Résultats relatifs aux hospitalisations cardiovasculaires et à la mortalité (critère de jugement principal)
Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe traité au chlorhydrate de dronédarone.
On a enregistré 917 événements dans le groupe placebo contre 734 dans le groupe traité au chlorhydrate de dronédarone.
Le risque relatif calculé est de 0,758 avec un p = 2.108, soit une réduction des hospitalisations cardiovasculaires et morts de 24,2% sous chlorhydrate de dronédarone Ie résultat étant hautement significatif.
La figure 1 , qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation des deux courbes cumulatives très tôt après le début du traitement cette séparation persistant dans le temps pendant toute la durée de l'étude. III. 2, Résultats relatifs aux hospitalisations cardiovasculaires et à la mortalité cardiovasculaire
Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe traité au chlorhydrate de dronedarone.
On a enregistré 892 événements dans le groupe placebo contre 701 dans le groupe traité au chlorhydrate de dronedarone.
Le risque relatif calculé est de 0,745 avec un p = 45.10 10, soit une réduction des hospitalisations cardiovasculaires et morts cardiovasculaires de 25,5 % sous chlorhydrate de dronedarone le résultat étant hautement significatif.
La figure 2, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation des deux courbes cumulatives très tôt après le début du traitement cette séparation persistant dans le temps pendant toute la durée de l'étude.
III. 3. Résultats relatifs aux hospitalisations cardiovasculaires et à la mort subite
Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe traité au chlorhydrate de dronedarone. On a enregistré 873 événements dans le groupe placebo contre 684 dans le groupe traité au chlorhydrate de dronedarone.
Le risque relatif calculé est de 0,743 avec un p = 48.10 10, soit une réduction des hospitalisations cardiovasculaires et morts subites de 25,5 % sous chlorhydrate de dronedarone le résultat étant hautement significatif.
La figure 3, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation des deux courbes cumulatives très tôt après le début du traitement cette séparation persistant dans le temps pendant toute la durée de l'étude.
III. 4. Résultats relatifs aux hospitalisations cardiovasculaires
Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe traité au chlorhydrate de dronedarone.
On a enregistré 859 événements dans le groupe placebo contre 675 dans le groupe traité au chlorhydrate de dronedarone. Le risque relatif calculé est de 0,745 avec un p = 9.109, soit une réduction des hospitalisations cardiovasculaires de 25,5% sous chlorhydrate de dronedarone.
La figure 4, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation des deux courbes cumulatives, très tôt après le début du traitement, cette séparation persistant dans le temps pendant toute la durée de l'étude.
III. 5. Résultats relatifs à la mortalité toute cause
Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe traité au chlorhydrate de dronedarone.
On a enregistré 139 décès dans le groupe placebo contre 116 dans le groupe traité au chlorhydrate de dronedarone.
Le risque relatif calculé est de 0,844 avec un p = 0,1758, soit une réduction des hospitalisations cardiovasculaires de 15,6% sous chlorhydrate de dronedarone.
La figure 5, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation des deux courbes cumulatives, très tôt après le début du traitement, cette séparation persistant dans le temps pendant toute la durée de l'étude.
111.6 Résultats relatifs à la mortalité cardiovasculaire.
Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe traité au chlorhydrate de dronedarone.
On a enregistré 94 décès cardiovasculaires dans le groupe placebo contre 65 dans le groupe traité au chlorhydrate de dronedarone.
Le risque relatif calculé est de 0,698 avec un p = 0,0252, soit une réduction de la mortalité cardiovasculaire de 30,2% sous chlorhydrate de dronedarone.
La figure 6, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation des deux courbes cumulatives, très tôt après le début du traitement, cette séparation persistant dans le temps pendant toute la durée de l'étude.
111.7 Résultats relatifs à la mort subite Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe traité au chlorhydrate de dronedarone.
On a enregistré 35 morts subites dans le groupe placebo contre 14 dans le groupe traité au chlorhydrate de dronedarone. Le risque relatif calculé est de 0,405 avec un p = 0,0031 , soit une réduction de la mort subite de 59,5% sous chlorhydrate de dronedarone.
La figure 7, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation des deux courbes cumulatives, très tôt après le début du traitement, cette séparation persistant dans le temps pendant toute la durée de l'étude.
III.8 Régulation de la kaliémie
L'effet modulateur de la concentration de potassium est clairement documenté dans l'étude par les résultats d'analyses de prélèvements sanguins réguliers effectués pendant toute la durée de l'étude dans le cadre de la surveillance de paramètres vitaux.
Les variations de potassium (en mmol/L) entre la première et la dernière administration du médicament de l'étude sont incluses dans la figure 8 dans laquelle B signifie niveau basai, J signifie jour et M, mois.
Une analyse de covariance du changement de la kaliémie tenant compte de la valeur de départ pendant l'étude jusqu'au 24ème mois montre une différence significative en faveur de la dronedarone par rapport au placebo (p<0,0001 ).
La dronedarone permet donc de réguler le taux de potassium dans le sang.
III.9. Résultats relatifs aux patients de l'étude recevant en outre un traitement à base de diurétiques
Les résultats cliniques de l'étude corroborent l'hypothèse que la modulation du potassium diminue le risque de mort subite en particulier chez les patients exposés au risque de diminution de potassium exacerbé par l'administration d'un traitement diurétique. En effet, la réduction du risque de mort subite par la dronedarone c'est à dire la prévention de la mort subite par rapport au placebo était d'environ 70,4% chez les patients sous diurétiques et d'environ 34% chez les patients sans diurétiques.
De plus, la réduction du risque était plus importante dans les groupes de patients susceptibles d'être traités par diurétiques comme les hypertendus où la réduction du risque était d'environ 62% contre une réduction d'environ 45,5% observée chez les non hypertendus.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'une association de dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec au moins un diurétique pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention des hospitalisations cardiovasculaires et/ou de la mortalité notamment la mortalité cardiovasculaire, chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire.
2. Utilisation d'une association de dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec au moins un diurétique pour la préparation d'un médicament destiné à réguler le taux de potassium dans le sang.
3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que ledit au moins un diurétique est un diurétique non-épargneur de potassium.
4. Utilisation selon l'une des revendications 2 ou 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention de l'hypokaliémie.
5. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les patients présentent, en outre, au moins un des facteurs de risque suivants :
- hypertension,
- diabète,
- antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'embolie systémique,
- diamètre auriculaire gauche supérieur ou égal à 50 mm mesuré par échocardiographie,
- fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 % mesurée par échographie bidimensionnelle.
6. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les patients présentent, en outre, au moins une des pathologies suivantes :
- hypertension, cardiopathie structurale sous-jacente,
- tachycardie,
- maladie coronarienne, - cardiopathie valvulaire non rhumatismale, cardiomyopathie dilatée d'origine ischémique, ablation de fibrillation ou flutter auriculaire par cathéter,
- tachycardie supra-ventriculaire autre que fibrillation ou flutter auriculaire,
- antécédents de chirurgie valvulaire, - cardiomyopathie dilatée non ischémique
- cardiomyopathie hypertrophique, cardiopathie valvulaire rhumatismale,
- tachycardia ventriculaire soutenue, cardiopathie congénitale, - ablation par cathéter pour tachycardie autre que pour fibrillation ou flutter auriculaire,
- fibrillation ventriculaire, et/ou au moins un dispositif cardiaque choisi parmi :
- un stimulateur cardiaque, - un défibrillateur implantable (« ICD »).
7. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la dose de dronedarone administrée par jour par voie orale peut atteindre 800 mg/kg, en une ou plusieurs prises.
8. Association de dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec au moins un diurétique, à l'exclusion du furosemide, de l'hydrochlorothiazide, de la metolazone, de l'amiloride, de la spironolactone et du mannitol.
9. Association selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit au moins un diurétique est un diurétique non-épargneur de potassium, à l'exclusion du furosemide, de l'hydrochlorothiazide, de la metolazone et du mannitol.
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