[go: up one dir, main page]

EP2111389A1 - Method for the production of substituted 2-aryl malonic acid esters - Google Patents

Method for the production of substituted 2-aryl malonic acid esters

Info

Publication number
EP2111389A1
EP2111389A1 EP08701608A EP08701608A EP2111389A1 EP 2111389 A1 EP2111389 A1 EP 2111389A1 EP 08701608 A EP08701608 A EP 08701608A EP 08701608 A EP08701608 A EP 08701608A EP 2111389 A1 EP2111389 A1 EP 2111389A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
sub
reaction
general formula
base
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08701608A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Volker Maywald
Christian Ott
Bernd Wolf
Manfred Ehresmann
Michael Rack
Michael Keil
Sebastian Peer Smidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to EP08701608A priority Critical patent/EP2111389A1/en
Publication of EP2111389A1 publication Critical patent/EP2111389A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of substituted
  • 2-Arylmalonklareester wherein reacting a malonic acid ester with a base and an aryl bromide in the presence of a copper salt.
  • Substituted 2-arylmalonic acid esters are valuable intermediates in the preparation of numerous organic compounds, such as agrochemicals or pharmaceuticals, and in particular in the production of fungicidal triazolopyrimidines, as z.
  • EP 0 550 1 13 EP 0 782 997, EP 0 770 615, EP 0 975 634 or WO 98/46607.
  • DE 199 38 736 describes a process for the preparation of bis (trifluoromethyl) phenylacetic acids and their alkyl esters by decarboxylation of intermediately formed bis (trifluoromethyl) phenylmalonic acid diesters.
  • DE 199 38 736 teaches, for the preparation of the dialkyl malonates, to react a corresponding phenyl bromide or iodide with a dialkyl malonate in the presence of a deprotonating reagent, a copper salt and a solvent.
  • EP 1 002 788 and US Pat. No. 6,156,925 describe a process for the preparation of 2-phenylmalonic acid esters, wherein one molar equivalent of a phenyl bromide with 2 to 4 molar equivalents of a dialkyl malonate in an inert solvent in the presence of 2 to 3.8 molar equivalents of a base, especially NaH, and a copper salt is reacted.
  • the base is used approximately equimolar, based on the malonic acid ester.
  • the present invention thus provides a process for preparing substituted 2-arylmalonic acid esters of general formula I,
  • R is d-Ce-alkyl or Ci-C4-alkoxy-Ci-C 4 -alkyl
  • Ar is phenyl or a heteroaromatic 5- or 6-membered ring containing as ring members 1 or 2 heteroatoms selected from N, S and O, wherein each carbon atom contained in the aforementioned radicals optionally bears a substituent R A , wherein
  • R A is independently of one another fluorine, chlorine, cyano, nitro, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl,
  • R has the previously given meaning, with a base and an aryl bromide of the formula III,
  • Ar has one of the meanings given above, in the presence of a copper salt, characterized in that one uses 0.1 to 0.65 molar equivalents of the base based on 1 molar equivalent of the malonic ester of the formula II.
  • the terms used in the definition of the substituents for organic groups are collective terms that stand for the individual members of these groups of organic entities.
  • the prefix C x -Cy denotes the number of possible carbon atoms in each case.
  • C 1 -C 6 -alkyl as used herein and in the terms Ci-C ⁇ -alkylaminocarbonyl and
  • Di (Ci-C6-alkyl) aminocarbonyl denotes a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon group comprising 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2 Methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl , 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1
  • C 1 -C 4 -haloalkyl describes straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, the hydrogen atoms of these groups being partially or completely replaced by halogen atoms
  • Ci-C4-haloalkyl such as chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 1-chloroethyl, 1-bromothyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2 Difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloro-2-fluoroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 2,2-d
  • C 1 -C 4 -alkoxy as used herein and in the alkoxy moieties of C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl herein describes straight-chain or branched saturated alkyl groups comprising 1 to 4 carbon atoms, which are bonded via an oxygen atom. Examples include Ci-C 4 alkoxy such as methoxy, ethoxy, OCH 2 -C 2 H 5, OCH (CHs) 2, n-butoxy, OCH (CHs) -C 2 H 5, OCH 2 -CH (CHs) 2 , OC (CHs) 3 .
  • C 1 -C 4 haloalkoxy describes C 1 -C 4 alkoxy groups as described above, wherein the hydrogen atoms of these groups are partially or completely replaced by halogen atoms, such as chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, fluoromethoxy , Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorofluoromethoxy, dichlorofluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy, 2-iodoethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-2-fluoroethoxy .
  • halogen atoms such as chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, fluoromethoxy , Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorofluoromethoxy, dichlorofluoromethoxy
  • C 1 -C 4 -alkyl-C 1 -C 4 -alkyl describes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom is replaced by an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include methoxymethyl, ethoxymethyl, -CH 2 OCH 2 -C 2 H 5 , -CH 2 -OCH (CHs) 2 , n-butoxymethyl, -CH 2 -OCH (CHs) -C 2 H 5 , -CH 2 -OCH 2 -CH (CHs) 2 , -CH 2 -OC (CH 3 ), methoxyethyl, ethoxyethyl, - (CH 2 ) 2 OCH 2 -C 2 H 5 , - (CH 2 ) 2 OCH (CH 3 ) 2 , n- Butoxyethyl, - (CH 2 ) 2 OCH (CH 3 ) -C 2 H 5 , - (CH 2 ) 2 OCH 2 -CH (CH 3 ) 2 or - (CHZ) 2 -OC (CH 3 ), etc.
  • the substances used in the process according to the invention are used in sufficiently high purity.
  • the malonic acid ester of the formula II is preferably essentially anhydrous, ie the water content of the malonic ester is preferably below 500 ppm.
  • the copper salt used preferably has a purity of at least 99 wt .-%, the content of Cu 2+ impurities is preferably less than 0.5%.
  • the malonic ester of the general formula II is reacted with a base and the resulting reaction product is reacted in the presence of the copper salt with the aryl bromide of the general formula III.
  • the reaction takes place essentially without the addition of an inert solvent.
  • the reaction mixture during the process according to the invention comprises less than 20% by weight, preferably less than 10% by weight and more preferably less than 2% by weight of an inert solvent.
  • the reaction takes place in the process according to the invention in substance, ie without the addition of an inert solvent.
  • inert solvent designates organic compounds or mixtures thereof which are added to a reaction without these compounds being significantly involved in or being chemically converted by the reaction
  • inert solvents are for example, aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as n-hexane, cyclohexane, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or chloroform, aromatic chlorinated hydrocarbons, such as chlorobenzene, ethers, such as diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or amides, such as N-methyl formamide.
  • the base is used in the process according to the invention in a substoichiometric amount based on the malonic acid ester of the formula II.
  • the base is used in an amount of from 0.1 to 0.6 molar equivalents, especially from 0.3 to 0.58 molar equivalents and especially from 0.4 to 0.55 molar equivalents, based on 1 mol of the malonic ester of formula II.
  • the base is particularly preferably used in an amount of from 0.3 to 0.55 molar equivalents, based on 1 mol of diethyl malonate.
  • the malonic acid ester of the formula II is preferably used in the process according to the invention in an amount of from 1 to 5 molar equivalents, in particular from 1.5 to 10 molar equivalents and especially from 1.5 to 5 molar equivalents, based on 1 mol of the aryl bromide of the formula III.
  • the base is used in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents.
  • Suitable bases are in the context of the present invention, for example Alkalioder alkaline earth metals, their hydrides, amides, alcoholates, silazanes, carbonates and bicarbonates and tertiary amines.
  • the base used is selected from alkali metal and alkaline earth metal alcoholates, particularly preferably from alkali metal alcoholates, such as sodium or potassium alkoxides, and very particularly preferably from sodium alcoholates.
  • alkali metal alcoholates such as sodium or potassium alkoxides
  • Particularly suitable bases for the process according to the invention are C 1 -C 4 -oxoates, preferably methanolates and ethanolates, such as sodium methoxide or sodium ethanolate.
  • the carbon-containing radical of the alkoxide used as the base and the radical R in the compound of the general formula II have the same meaning. Accordingly, the carbonaceous radical of the alcoholate and the radical R are particularly preferably methyl or ethyl.
  • the alkoxide used as the base can be used in the process of the invention both in the form of a solid and as a solution in the associated alcohol.
  • the solution generally has a weight fraction of alkoxide of at least 10% by weight and in particular at least 20% by weight.
  • alkaline earth alcoholates these can be generated in situ from the alkaline earth metal and the alcohol.
  • alkoxides as base in the process according to the invention offers significant advantages over the use of sodium hydride, especially on an industrial scale.
  • Sodium hydride is much harder to handle due to its reactivity and also much more expensive than, for example, sodium ethoxide or sodium methoxide.
  • the malonic acid ester of the general formula II and the base are reacted.
  • the reaction product is then mixed with a copper salt and the aryl bromide of the formula III.
  • the reaction product of malonic acid ester and base is further reacted without first being isolated or purified.
  • the reaction temperature for the reaction of the malonic ester II with the base is usually at room temperature or above and is limited upwards by the boiling point of the components contained in the reaction mixture. Specifically, the reaction temperature is in a range of 20 to 200 ° C., and more preferably in the range of 20 to 90 ° C.
  • the reaction is usually carried out at atmospheric pressure, but may be carried out at a reduced pressure.
  • an alcohol released during the reaction from the alcoholate and / or added with the base is removed by distillation from the reaction mixture.
  • the distillative removal of the alcohol is substantially complete, ie at least 90%, preferably at least 95% and particularly preferably at least 98% of the alcohol contained in the reaction mixture are removed by distillation.
  • the distillative removal of the alcohol preferably takes place at a temperature above the boiling point of the alcohol at the particular pressure used for the distillation and below the boiling point of the malonic ester of the formula II used at the particular pressure used for the distillation.
  • At least a portion of the alcohol is removed by distillation under reduced pressure, ie at a pressure in the range from 1 to 1000 mbar, preferably from 2 to 800 mbar and more preferably at a pressure of from 5 to 500 mbar.
  • the reduction of the pressure during the distillation is preferably carried out continuously or stepwise.
  • stirrer which is suitable for use with a wall.
  • Wall-mounted stirrers are, for example, anchor stirrers or oblique stirrers. These may additionally be equipped with a device for more efficient removal of the wall, such as wiper blades.
  • Coaxial agitator systems with two independently operating agitators, whereby one of the agitators is preferably designed to be wall-mounted, can also be advantageously used.
  • the copper salt required for the reaction and the aryl bromide are added to the reaction vessel after the reaction of the malonic ester of the formula II with the base.
  • the addition of the copper salt and of the aryl bromide is preferably carried out after completion of the reaction of the malonic acid ester of the formula II with the base and in particular after removal of the alcohol.
  • the distillative removal of the alcohol takes place before the addition of the copper salt used as catalyst for the substitution reaction on the aryl bromide of the formula III.
  • the copper salt used as catalyst can be added in the process according to the invention both in one time and in portions.
  • part of the catalyst used is added before addition of the aryl bromide of the formula III and the remaining amount of the catalyst is added in aliquots in the course of the reaction.
  • the copper salt used as catalyst for the substitution reaction on the aryl bromide of the formula III ie the reaction of the deprotonated malonic ester of the formula II with the aryl bromide of the formula III, preferably has an oxidation state of 1.
  • Suitable catalysts for the substitution reaction are copper salts of the formula CuX, where X is a monovalent anion, especially Cl, Br, I or CN. Preference is given to using CuBr or CuCl and particularly preferably CuBr as the catalyst.
  • the copper salt can be used in the process according to the invention both in free form and in complexed form, especially as dialkylsulphide complex.
  • the copper salt is used in an amount of 0.05 to 0.5 molar equivalents, preferably 0.1 to 0.35 molar equivalents, based on one molar equivalent of aryl bromide of the formula III.
  • the substitution reaction on the aryl bromide of the formula III is preferably carried out in a temperature range from 40 to 200 ° C.
  • the upper limit for the reaction temperature results from the boiling points of the malonic ester of the formula II used and of the aryl bromide of the formula III.
  • the substitution reaction takes place at a temperature of 60 to 120 ° C.
  • reaction temperature is increased continuously or in steps over the course of the substitution reaction.
  • substitution reaction is usually carried out on the aryl bromide of the formula III under atmospheric pressure. In a specific embodiment of the process according to the invention, however, the substitution reaction can also be carried out under elevated or reduced pressure.
  • the substitution reaction is carried out under stripping, i. H. Passing an inert gas such as nitrogen.
  • the reaction mixture is preferably aqueous, more preferably aqueous acid, worked up, ie, the reaction mixture is mixed with water or added to water, the pH is adjusted if necessary, and the resulting aqueous phase is separated from the organic phase, the 2- Arylmalonklareester of formula I contains, separated.
  • the isolation of the substituted 2-arylmalonic acid ester of the general formula I is carried out by customary processes, for example crystallization, filtration, extraction and distillation.
  • the Action obtained reaction mixture with an aqueous solution and the 2-arylmalonic acid is obtained from the resulting organic phase, optionally after drying, by distillation, preferably under reduced pressure.
  • the aryl bromide of the general formula III is additionally provided by bromination of a compound of the general formula Ar-H in which Ar has one of the meanings given above.
  • the bromination of aryl compounds of the formula Ar-H is known in principle.
  • the aryl compound of the formula Ar-H or a solution of this compound in an inert solvent in the presence of a catalyst, especially FeCb or AICb, is reacted with Br2.
  • the Br2 is preferably used in substoichiometric amounts relative to the aryl compound to be brominated.
  • the bromination is usually carried out at a temperature in the range -10 to 60 0 C.
  • the upper limit of the temperature range is determined by the boiling point of Br2.
  • the reaction is carried out at a temperature in the range of 30 to 50 ° C.
  • the bromination takes place in bulk, d. H. without the addition of an inert solvent.
  • reaction mixture is preferably aqueous, especially preferably in the presence of sodium bisulfite, worked up.
  • isolation of the aryl bromide of the general formula III is carried out by customary processes, such as, for example, extraction and distillation.
  • an optionally formed during the reaction of the aryl bromide of the general formula III compound of the formula Ar-H and optionally unreacted aryl bromide of the general formula III are separated and subjected to bromination again or be introduced into the workup of the bromination.
  • inventive method is also advantageously suitable for execution in the form of a continuous process. Therefore, another object of the present invention relates to a process according to the invention, wherein at least a part of the reactions or work-ups is operated continuously. In a specific embodiment of the method according to the invention, the entire process is operated continuously.
  • continuous process refers to a process in which at least one of the compounds involved in the reaction is continuously fed to the reaction and at least one of the intermediates or products of the reaction is withdrawn continuously in the form of a discharge from a reaction mixture.
  • the radical Ar is preferably selected from phenyl, pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, pyrazine-2-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidine-4 -yl, pyridazin-3-yl or pyridazin-4-yl, wherein each carbon atom contained in the aforementioned radicals may optionally bear a substituent R A.
  • Ar is more preferably selected from optionally substituted phenyl, pyridin-2-yl or pyridin-4-yl. Specifically, Ar represents optionally substituted phenyl.
  • R A in the compounds of general formula I are optionally substituted independently preferably selected from fluoro, chloro, cyano, Ci -C4 -alkyl, Ci-C 4 haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C 4 -haloalkoxy. More preferably, R A is fluorine or chlorine.
  • the process according to the invention is used for preparing 2-arylmalonic acid esters of the general formula I in which Ar is phenyl which optionally contains 1, 2 or 3 substituents R A independently selected from fluorine or chlorine.
  • Unreacted 1,3,5-trifluorobenzene is recovered upon rectification and, if desired, can be recycled to the bromination.
  • Dry diethyl malonate (2883.1 g, 18.00 mol) is initially charged at room temperature in a 6 l apparatus with anchor stirrer and solid sodium ethylate (673.7 g, 9.90 mol) is added. Due to the released heat of reaction, the internal temperature rises to about 60 0 C. After completion of the reaction, the resulting ethanol is distilled off as much as possible under reduced pressure (400 mbar) while increasing the temperature from 60 to 80 0 C. At 80 0 C, the pressure is gradually reduced to 10 mbar. Subsequently, the residue is cooled at normal pressure at 75 0 C and treated successively with CuBr (148.5 g, 1 04 mol) and 2,4,6-trifluorobromobenzene (949.4 g,
  • 2,4,6-trifluorophenylmalonate was in a yield of 81, 0% (1057.9 g, 3.645 mol) was obtained (b.p. 83 0 C at 0.5 mbar, mp. 52 0 C).
  • the reaction solution is cooled to 15 0 C and added with stirring to a cooled to 10 0 C mixture of hydrochloric acid (36%, 732.2 g) and water (1451, 0 g).
  • the reaction mixture is filtered.
  • the organic phase is treated with water (1454 g) and the pH is adjusted to 3.5 to 4 by addition of potassium carbonate (30.4 g, 50% aqueous solution). After renewed separation of the phases, the organic phase is rectified under reduced pressure (0.5 mbar).
  • 2,4,6-trifluorophenylmalonic acid diethyl ester was obtained in a yield of 80.7% (1054.2 g, 3.632 mol) (bp 83 0 C at 0.5 mbar, mp 52 0 C).
  • Table 2 The results summarized in Table 2 were obtained by analogous procedure with variation of the molar ratio of diethyl malonate (DEM) to sodium ethoxide (NaOEt) and the amount of catalyst.
  • CuBr was used in the form of CuBr-dimethyl sulfide complex * * )
  • CuCr was used instead of CuBr
  • Dry diethyl malonate (1212.3 g, 7.57 mol) is initially charged in dry dioxane (3 I) at 50 0 C.
  • Sodium ethylate (441.0 g, 6.48 mol) is added portionwise over 1 h. After a further hour at 50 to 55 0 C is distilled until a Kopftempe- temperature corresponding to the boiling point of pure dioxane is reached. The residue is cooled to 90 ° C., copper (I) bromide (176 g, 1.23 mol), copper (I) iodide (176 g, 0.924 mol) and 2,4,6-trifluorobromobenzene (1238, 5 g, 5.87 mol) were added.
  • reaction mixture is cooled to 15 0 C and treated with a cooled to 10 0 C mixture of water (1465 ml) and concentrated hydrochloric acid (36%, 1172 ml). Then the reaction mixture is filtered, diluted with water (2.5 l) and the filtrate extracted with tert-butyl methyl ether (twice with 1, 5 l). The organic phase is washed twice with water (1, 5 I), dried and distilled under reduced pressure (0.5 mbar). Diethyl 2,4,6-trifluorophenylmalonate was obtained in a yield of 42.4% (722.3 g, 2.49 mol) (bp 83 ° C. at 0.5 mbar).
  • Example B.5a Preparation of 2,4,6-trifluorophenylmalonic acid dimethyl ester (Base: sodium methoxide (NaOMe), 30% methanolic solution, catalyst: 0.23 equivalent of CuBr)
  • Dry dimethylmalonate (3630.7 g, 27.48 mol) is initially charged at room temperature in a 6 l apparatus with an anchor stirrer and sodium methylate (1484.5 g, 8.24 mol, 30% strength methanolic solution) is added. Then, at reduced pressure (500 mbar) and simultaneous increase in temperature from 35 to 80 0 C methanol is distilled off. At 80 0 C, the pressure is gradually reduced to 10 mbar. The residue is cooled to 75 0 C and treated successively with CuBr (1 13.4 g, 0.789 mol) and 2,4,6-trifluorobromobenzene (724.7 g, 3.435 mol) was added over a period of 20 min.
  • the reaction mixture is cooled to 15 0 C and added with stirring to a cooled to 10 0 C mixture of hydrochloric acid (36%, 610.2 g) and water (1209.2 g).
  • the reaction mixture is filtered.
  • the organic phase is treated with water (1210.0 g) and the pH is adjusted to 3.5 to 4 by addition of potassium carbonate (50% aqueous solution, 31.9 g).
  • potassium carbonate 50% aqueous solution, 31.9 g
  • Example B.6 Preparation of 2,4-dichlorophenylmalonic acid diethyl ester (base: sodium ethoxide (NaOEt), catalyst: 0.23 equivalent of CuBr) Dry diethyl malonate (1 139.7 g, 7.12 mol) is initially charged at room temperature in a 1.6 l apparatus with anchor stirrer and sodium ethoxide (244.1 g, 3.59 mol) is added as a solid. Due to the released energy of reaction, the internal temperature rises to about 60 0 C. After completion of the reaction (400 mbar) and distilled off under vermin- dertem pressure while increasing the temperature from 60 to 80 0 C Resultant ethanol.
  • base sodium ethoxide (NaOEt)
  • catalyst 0.23 equivalent of CuBr
  • the pressure is gradually reduced to 10 mbar at 80 ° C.
  • the residue is cooled at atmospheric pressure to 75 ° C and treated successively with CuBr (53.3 g, 0.37 mol) and 2,4-dichlorobromobenzene (361, 2 g, 1, 60 mol) over a period of 20 minutes.
  • the reaction mixture is cooled to 15 ° C and cooled with stirring to a cooled to 10 0 C mixture of hydrochloric acid (36%, 260.9 g) and water (512 , 8 g).
  • the resulting reaction mixture is filtered.
  • the organic phase is treated with water (514.0 g) and the pH is adjusted to 4 by addition of potassium carbonate (4.0 g, 50% solution in water). After renewed separation of the phases, the organic phase is freed under reduced pressure (0.5 mbar) and up to an internal temperature of 123 ° C from volatile components. According to quantitative 1 H-NMR spectroscopy, the residue (501, 5 g) consisted of 83.7% of diethyl 2,4-dichlorophenylmalonate. This corresponds to a yield of diethyl 2,4-dichlorophenylmalonate of 86.0%.
  • Example B.7 Preparation of 3,4,5-trifluorophenylmalonic acid diethyl ester (base: sodium ethoxide (NaOEt); catalyst: 0.23 equivalent of CuBr)
  • Dry diethyl malonate (1140.2 g, 7.12 mol) is initially charged at room temperature in a 1.6 l apparatus with anchor stirrer and sodium ethylate (244.5 g, 3.59 mol) is added as a solid. Due to the liberated reaction energy, the internal temperature rises to about 60 0 C. After completion of the reaction, ethanol formed is distilled off under reduced pressure (400 mbar) while increasing the temperature from 60 to 80 0 C. The pressure is gradually reduced to 10 mbar at 80 ° C. The residue is then cooled to 75 ° C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

The present invention relates to a method for the production of substituted 2-aryl malonic acid esters of the general formula (I), wherein R stands for C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>-alkyl or C<SUB>1</SUB>-C<SUB>4</SUB>-alkoxy-C<SUB>1</SUB>-C<SUB>4</SUB>-alkyl; Ar stands for phenyl or a heteroaromatic 5-member or 6-member ring; wherein each C atom contained in the above-named groups potentially carries a substituent R<SUP>A</SUP>; R<SUP>A</SUP> stands for F, C1, CN, NO<SUB>2</SUB>, C<SUB>1</SUB>-C<SUB>4</SUB>-alkyl, C<SUB>1</SUB>-C<SUB>4</SUB>-haloalkyl, C<SUB>1</SUB>-C<SUB>4</SUB>-alkoxy, C<SUB>1</SUB>-C<SUB>4</SUB>-haloalkoxy, etc., or two adjacent substituents R<SUP>A</SUP> form a ring together with the carbon atoms to which they are bound; and wherein a malonic acid ester is converted with a base and an aryl bromide in the presence of a copper salt, characterized in that 0.1 to 0.65 mole equivalents of the base are substituted for 1 mole equivalent of the malonic acid ester.

Description

Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Arylmalonsäureester Process for the preparation of substituted 2-arylmalonic acid esters
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierterThe present invention relates to a process for the preparation of substituted
2-Arylmalonsäureester, wobei man einen Malonsäureester mit einer Base und einem Arylbromid in Gegenwart eines Kupfersalzes umsetzt.2-Arylmalonsäureester, wherein reacting a malonic acid ester with a base and an aryl bromide in the presence of a copper salt.
Substituierte 2-Arylmalonsäureester sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstel- lung zahlreicher organischer Verbindungen, wie beispielsweise Agrochemikalien oder Pharmaka, und insbesondere bei der Herstellung fungizider Triazolopyrimidine, wie sie z. B. in der EP 0 550 1 13, der EP 0 782 997, der EP 0 770 615, der EP 0 975 634 oder der WO 98/46607 beschrieben werden.Substituted 2-arylmalonic acid esters are valuable intermediates in the preparation of numerous organic compounds, such as agrochemicals or pharmaceuticals, and in particular in the production of fungicidal triazolopyrimidines, as z. In EP 0 550 1 13, EP 0 782 997, EP 0 770 615, EP 0 975 634 or WO 98/46607.
Die Herstellung substituierter 2-Arylmalonsäureester ist aus dem Stand der Technik grundsätzlich bekannt. So beschreibt die DE 199 38 736 beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung von Bis(trifluormethyl)phenylessigsäuren und deren Alkylestern durch Decarboxylierung von intermediär gebildeten Bis(trifluormethyl)phenylmalonsäuredi- alkylestern. Die DE 199 38 736 lehrt, zur Herstellung der Malonsäuredialkylester ein entsprechendes Phenylbromid oder -iodid mit einem Malonsäuredialkylester in Gegenwart eines Deprotonierungsreagenzes, eines Kupfersalzes und eines Lösungsmittels umzusetzen.The preparation of substituted 2-arylmalonic acid esters is basically known from the prior art. For example, DE 199 38 736 describes a process for the preparation of bis (trifluoromethyl) phenylacetic acids and their alkyl esters by decarboxylation of intermediately formed bis (trifluoromethyl) phenylmalonic acid diesters. DE 199 38 736 teaches, for the preparation of the dialkyl malonates, to react a corresponding phenyl bromide or iodide with a dialkyl malonate in the presence of a deprotonating reagent, a copper salt and a solvent.
Die EP 1 002 788 sowie die US 6 156 925 beschreiben ein Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylmalonsäureestern, wobei ein Moläquivalent eines Phenylbromids mit 2 bis 4 Moläquivalenten eines Malonsäuredialkylesters in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von 2 bis 3,8 Moläquivalenten einer Base, speziell NaH, und eines Kupfersalzes umgesetzt wird. Die Base wird etwa äquimolar, bezogen auf den Malonsäureester eingesetzt.EP 1 002 788 and US Pat. No. 6,156,925 describe a process for the preparation of 2-phenylmalonic acid esters, wherein one molar equivalent of a phenyl bromide with 2 to 4 molar equivalents of a dialkyl malonate in an inert solvent in the presence of 2 to 3.8 molar equivalents of a base, especially NaH, and a copper salt is reacted. The base is used approximately equimolar, based on the malonic acid ester.
Aufgrund der verwendeten Reagenzien und Lösungsmittel ist die Aufarbeitung der nach dem Stand der Technik erhaltenen Reaktionsgemische aufwendig und komplex.Due to the reagents and solvents used, the work-up of the reaction mixtures obtained by the prior art is complicated and complex.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren bereitzustellen, das sich durch einen verringerten Aufwand bei der Aufarbeitung speziell für eine großtechnische Herstellung von substituierten 2-Phenylmalonsäureestern eignet und diese Verbindungen in hoher Ausbeute und Reinheit liefert.It is therefore an object of the present invention to provide a process which is particularly suitable for large-scale production of substituted 2-phenylmalonic acid esters by reduced workup time and gives these compounds in high yield and purity.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass diese Aufgabe durch die Verwendung eines deutlichen Überschusses an Malonsäureester bezogen auf die verwendete Base gelöst wird. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Arylmalonsäureester der allgemeinen Formel I,Surprisingly, it has been found that this object is achieved by the use of a significant excess of malonic acid ester based on the base used. The present invention thus provides a process for preparing substituted 2-arylmalonic acid esters of general formula I,
worin wherein
R für d-Ce-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl steht; undR is d-Ce-alkyl or Ci-C4-alkoxy-Ci-C 4 -alkyl; and
Ar für Phenyl oder einen heteroaromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring enthaltend als Ringglieder 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt unter N, S und O steht, wobei jedes in den zuvor genannten Resten enthaltene Kohlenstoffatom gegebenenfalls einen Substituenten RA trägt, wobeiAr is phenyl or a heteroaromatic 5- or 6-membered ring containing as ring members 1 or 2 heteroatoms selected from N, S and O, wherein each carbon atom contained in the aforementioned radicals optionally bears a substituent R A , wherein
RA unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl,R A is independently of one another fluorine, chlorine, cyano, nitro, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl,
Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl oder Di-(Ci-C6-Alkyl)aminocarbonyl steht; oderCi-Cβ-alkylaminocarbonyl or di- (Ci-C6-alkyl) aminocarbonyl; or
zwei benachbarte Substituenten RA gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen aromatischen oder teilgesättigten, gegebe- nenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden; undtwo adjacent substituents R A together with the carbon atoms to which they are attached form an aromatic or partially saturated, optionally substituted 5- to 7-membered ring; and
wobei man einen Malonsäureester der allgemeinen Formel II,wherein a malonic acid ester of the general formula II,
worin R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, mit einer Base und einem Arylbromid der Formel III,wherein R has the previously given meaning, with a base and an aryl bromide of the formula III,
Ar-BrAr-Br
worin Ar eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart eines Kupfersalzes umsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass man 0,1 bis 0,65 Moläquivalente der Base bezogen auf 1 Moläquivalent des Malonsäureesters der Formel Il einsetzt. Die bei der Definition der Substituenten verwendeten Begriffe für organische Gruppen sind Sammelbegriffe, die stellvertretend für die einzelnen Mitglieder dieser Gruppen organischer Einheiten stehen. Das Präfix Cx-Cy bezeichnet im jeweiligen Fall die Anzahl möglicher Kohlenstoffatome.wherein Ar has one of the meanings given above, in the presence of a copper salt, characterized in that one uses 0.1 to 0.65 molar equivalents of the base based on 1 molar equivalent of the malonic ester of the formula II. The terms used in the definition of the substituents for organic groups are collective terms that stand for the individual members of these groups of organic entities. The prefix C x -Cy denotes the number of possible carbon atoms in each case.
Der Begriff "Ci-Cβ-Alkyl", wie hierin und in den Begriffen Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl undThe term "C 1 -C 6 -alkyl" as used herein and in the terms Ci-Cβ-alkylaminocarbonyl and
Di(Ci-C6-Alkyl)aminocarbonyl verwendet, bezeichnet eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, speziell 1 bis 4 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl und deren Isomere. Ci-C4-Alkyl umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1 ,1-Dimethylethyl.Di (Ci-C6-alkyl) aminocarbonyl, denotes a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon group comprising 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2 Methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl , 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1 Ethyl butyl, 2-ethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl and their isomers. C 1 -C 4 -alkyl includes, for example, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl.
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkyl", wie hierin und in der Haloalkyleinheit von Ci-C4-HaIo- alkoxy verwendet, beschreibt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Wasserstoffatome dieser Gruppen teilweise oder vollständig durch Halogenatome ersetzt sind, beispielsweise Ci-C4-Haloalkyl, wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Triflu- ormethyl, Chlorofluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromothyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor- 2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pen- tafluorethyl etc.The term "C 1 -C 4 -haloalkyl", as used herein and in the haloalkyl moiety of C 1 -C 4 -alkoxy, describes straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, the hydrogen atoms of these groups being partially or completely replaced by halogen atoms For example, Ci-C4-haloalkyl, such as chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 1-chloroethyl, 1-bromothyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2 Difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloro-2-fluoroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 2,2-dichloro-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, pentafluoroethyl Etc.
Der Begriff "Ci-C4-AIkOXy", wie hierin und in den Alkoxyeinheiten von Ci-C4-Alkoxy- Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl hierin verwendet, beschreibt geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele umfassen Ci-C4-Alkoxy wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, OCH2-C2H5, OCH(CHs)2, n-Butoxy, OCH(CHs)-C2H5, OCH2-CH(CHs)2, OC(CHs)3.The term "C 1 -C 4 -alkoxy" as used herein and in the alkoxy moieties of C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl herein describes straight-chain or branched saturated alkyl groups comprising 1 to 4 carbon atoms, which are bonded via an oxygen atom. Examples include Ci-C 4 alkoxy such as methoxy, ethoxy, OCH 2 -C 2 H 5, OCH (CHs) 2, n-butoxy, OCH (CHs) -C 2 H 5, OCH 2 -CH (CHs) 2 , OC (CHs) 3 .
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkoxy", wie hierin verwendet, beschreibt Ci-C4-Alkoxy- Gruppen, wie oben beschrieben, wobei die Wasserstoffatome dieser Gruppen teilweise oder vollständig durch Halogenatome ersetzt sind, wie Chlormethoxy, Dichlormethoxy, Trichlormethoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlorfluormethoxy, Dichlorfluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Brom- ethoxy, 2-lodethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2-fluorethoxy, 2-Chlor-2,2-difluorethoxy, 2,2-Dichlor-2-fluorethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy, Pentafluor- ethoxy, 2-Fluorpropoxy, 3-Fluorpropoxy, 2,2-Difluorpropoxy, 2,3-Difluorpropoxy, 2-Chlorpropoxy, 3-Chlorpropoxy, 2,3-Dichlor-propoxy, 2-Brompropoxy, 3-Brompropoxy, 3,3,3-Trifluorpropoxy, 3,3,3-Trichlorpropoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy, Heptafluor- propoxy, 1-(Fluormethyl)-2-fluorethoxy, 1-(Chlormethyl)-2-chlorethoxy, i-(Brommethyl)- 2-bromethoxy, 4-Fluorbutoxy, 4-Chlorbutoxy, 4-Brombutoxy oder Nonafluorbutoxy.The term "C 1 -C 4 haloalkoxy" as used herein describes C 1 -C 4 alkoxy groups as described above, wherein the hydrogen atoms of these groups are partially or completely replaced by halogen atoms, such as chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, fluoromethoxy , Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorofluoromethoxy, dichlorofluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy, 2-iodoethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-2-fluoroethoxy . 2-chloro-2,2-difluoroethoxy, 2,2-dichloro-2-fluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, pentafluoroethoxy, 2-fluoropropoxy, 3-fluoropropoxy, 2,2-difluoropropoxy, 2,3- Difluoropropoxy, 2-chloropropoxy, 3-chloropropoxy, 2,3-dichloropropoxy, 2-bromopropoxy, 3-bromopropoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy, 3,3,3-trichloropropoxy, 2,2,3,3, 3-pentafluoropropoxy, heptafluoropropoxy, 1- (fluoromethyl) -2-fluoroethoxy, 1- (chloromethyl) -2-chloroethoxy, i- (bromomethyl) -2-bromoethoxy, 4-fluorobutoxy, 4-chlorobutoxy, 4-bromobutoxy or nonafluorobutoxy.
Der Begriff "Ci-C4-AIkOXy-Ci-C4-AIkYl", beschreibt eine Alkylgruppe mit 1 bis vier Kohlenstoffatomen worin ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis vier Koh- lenstoffen ersetzt ist. Beispiele umfassen Methoxymethyl, Ethoxymethyl, -CH2OCH2-C2H5, -CH2-OCH(CHs)2, n-Butoxymethyl, -CH2-OCH(CHs)-C2H5, -CH2-OCH2-CH(CHs)2, -CH2-OC(CH3), Methoxyethyl, Ethoxyethyl, -(CHz)2OCH2-C2H5, -(CH2)2OCH(CH3)2, n-Butoxyethyl, -(CH2)2OCH(CH3)-C2H5, -(CH2)2OCH2-CH(CH3)2 oder -(CHZ)2-OC(CH3), etc.The term "C 1 -C 4 -alkyl-C 1 -C 4 -alkyl" describes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom is replaced by an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Examples include methoxymethyl, ethoxymethyl, -CH 2 OCH 2 -C 2 H 5 , -CH 2 -OCH (CHs) 2 , n-butoxymethyl, -CH 2 -OCH (CHs) -C 2 H 5 , -CH 2 -OCH 2 -CH (CHs) 2 , -CH 2 -OC (CH 3 ), methoxyethyl, ethoxyethyl, - (CH 2 ) 2 OCH 2 -C 2 H 5 , - (CH 2 ) 2 OCH (CH 3 ) 2 , n- Butoxyethyl, - (CH 2 ) 2 OCH (CH 3 ) -C 2 H 5 , - (CH 2 ) 2 OCH 2 -CH (CH 3 ) 2 or - (CHZ) 2 -OC (CH 3 ), etc.
Der Begriff "heteroaromatischer 5- oder 6-gliedriger Ring" beschreibt eine cyclische Gruppe, die als Ringglied wenigstens ein Heteroatom ausgewählt unter N, O oder S und wenigstens zwei konjugierte C=C- oder C=N-Doppelbindungen umfasst. Beispiele hierfür sind Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Isoazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, etc.The term "heteroaromatic 5- or 6-membered ring" describes a cyclic group comprising as ring member at least one heteroatom selected from N, O or S and at least two conjugated C = C or C = N double bonds. Examples of these are furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, etc.
Vorteilhafterweise werden die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Substanzen in ausreichend hoher Reinheit verwendet. Bevorzugt ist der Malonsäure- ester der Formel Il im Wesentlichen wasserfrei, d. h. bevorzugt liegt der Wassergehalt des Malonsäureesters unterhalb 500 ppm. Analoges gilt für die verwendete Base, d. h. diese sollte bevorzugt einen Wassergehalt bzw. einen Gehalt an hydrolysierter Base von weniger als 1 ,5 Gew.-% aufweisen. Das eingesetzte Kupfersalz weist bevorzugt eine Reinheit von wenigstens 99 Gew.-% auf, der Gehalt an Cu2+-Verunreinigungen ist bevorzugt kleiner 0,5%.Advantageously, the substances used in the process according to the invention are used in sufficiently high purity. The malonic acid ester of the formula II is preferably essentially anhydrous, ie the water content of the malonic ester is preferably below 500 ppm. The same applies to the base used, ie this should preferably have a water content or a content of hydrolyzed base of less than 1, 5 wt .-%. The copper salt used preferably has a purity of at least 99 wt .-%, the content of Cu 2+ impurities is preferably less than 0.5%.
In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man den Malonsäureester der allgemeinen Formel Il mit einer Base um und bringt das erhaltene Umsetzungsprodukt in Gegenwart des Kupfersalzes mit dem Arylbromid der allgemeinen Formel III zur Reaktion.In a special embodiment of the process according to the invention, the malonic ester of the general formula II is reacted with a base and the resulting reaction product is reacted in the presence of the copper salt with the aryl bromide of the general formula III.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Umsetzung im Wesentlichen ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels. Insbesondere umfasst das Reaktionsgemisch während des erfindungsgemäßen Verfahrens weniger als 20 Gew.-%, bevorzugt weniger 10 Gew.-% und besonders bevorzugt weniger 2 Gew.-% eines inerten Lösungsmittels. Speziell erfolgt die Umsetzung in dem erfindungsgemäßen Verfahren in Substanz, d. h. ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels. Überraschenderweise wurde gefunden, dass unter den zuvor beschriebenen Reaktionsbedingungen unerwünschte Kondensationsreaktionen des verwendeten Malonsäu- reesters nicht vermehrt oder nicht in störendem Maß auftreten.In a preferred embodiment of the process according to the invention, the reaction takes place essentially without the addition of an inert solvent. In particular, the reaction mixture during the process according to the invention comprises less than 20% by weight, preferably less than 10% by weight and more preferably less than 2% by weight of an inert solvent. Specifically, the reaction takes place in the process according to the invention in substance, ie without the addition of an inert solvent. Surprisingly, it has been found that undesirable condensation reactions of the malonic ester used do not increase or do not occur to a disturbing degree under the reaction conditions described above.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck „inertes Lösungsmittel" organische Verbindungen oder deren Gemische, die einer Reaktion zugesetzt werden, ohne dass diese Verbindungen maßgeblich an der Reaktion beteiligt sind oder durch diese chemisch umgewandelt werden. Im Fall des erfindungsgemäßen Verfahrens sind solche inerten Lösungsmittel beispielsweise aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Cyclohexan, Toluol oder XyIoIe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform, aromatische chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Ether, wie Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Amide, wie N-Methylformamid.In the context of the present invention, the term "inert solvent" designates organic compounds or mixtures thereof which are added to a reaction without these compounds being significantly involved in or being chemically converted by the reaction In the case of the process according to the invention, such inert solvents are for example, aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as n-hexane, cyclohexane, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or chloroform, aromatic chlorinated hydrocarbons, such as chlorobenzene, ethers, such as diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or amides, such as N-methyl formamide.
Die Base wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren in einer substöchiometrischen Menge bezogen auf den Malonsäureester der Formel Il verwendet. Vorzugsweise wird die Base in einer Menge von 0,1 bis 0,6 Moläquivalenten, insbesondere 0,3 bis 0,58 Moläquivalenten und speziell 0,4 bis 0,55 Moläquivalenten, bezogen auf 1 Mol des Malonsäureesters der Formel II, verwendet.The base is used in the process according to the invention in a substoichiometric amount based on the malonic acid ester of the formula II. Preferably, the base is used in an amount of from 0.1 to 0.6 molar equivalents, especially from 0.3 to 0.58 molar equivalents and especially from 0.4 to 0.55 molar equivalents, based on 1 mol of the malonic ester of formula II.
Besonders bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren, wenn Diethylmalonat als Malonsäureester verwendet wird, die Base in einer Menge von 0,3 bis 0,55 Moläquivalenten, bezogen auf 1 Mol Diethylmalonat, verwendet.In the process of the invention, when diethyl malonate is used as the malonic acid ester, the base is particularly preferably used in an amount of from 0.3 to 0.55 molar equivalents, based on 1 mol of diethyl malonate.
Der Malonsäureester der Formel Il wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise in einer Menge von 1 ,5 bis 20 Moläquivalenten, insbesondere 1 ,5 bis 10 Moläquivalenten und speziell 1 ,5 bis 5 Moläquivalenten, bezogen auf 1 Mol des Arylbromids der Formel III, verwendet.The malonic acid ester of the formula II is preferably used in the process according to the invention in an amount of from 1 to 5 molar equivalents, in particular from 1.5 to 10 molar equivalents and especially from 1.5 to 5 molar equivalents, based on 1 mol of the aryl bromide of the formula III.
Bezogen auf 1 Moläquivalent des Arylbromids der Formel III wird die Base in einer Menge von 1 bis 5 Moläquivalenten, bevorzugt 1 ,5 bis 3 Moläquivalenten, verwendet.Based on 1 molar equivalent of the aryl bromide of the formula III, the base is used in an amount of 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents.
Geeignete Basen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung beispielsweise Alkalioder Erdalkalimetalle, deren Hydride, Amide, Alkoholate, Silazane, Carbonate und Hydrogencarbonate sowie tertiäre Amine.Suitable bases are in the context of the present invention, for example Alkalioder alkaline earth metals, their hydrides, amides, alcoholates, silazanes, carbonates and bicarbonates and tertiary amines.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die verwendete Base ausgewählt unter Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkoholaten, besonders bevorzugt unter Alkalimetallalkoholaten, wie Natrium- oder Kaliumalkoholaten, und ganz besonders bevorzugt unter Natriumalkoholaten. Insbesondere eignen sich als Base für das erfindungsgemäße Verfahren Ci-C4-Alkoholate, bevorzugt Methanolate und Ethanolate, wie Natriummethanolat oder Natriumethanolat.In a preferred embodiment of the process according to the invention, the base used is selected from alkali metal and alkaline earth metal alcoholates, particularly preferably from alkali metal alcoholates, such as sodium or potassium alkoxides, and very particularly preferably from sodium alcoholates. Particularly suitable bases for the process according to the invention are C 1 -C 4 -oxoates, preferably methanolates and ethanolates, such as sodium methoxide or sodium ethanolate.
Als besonders vorteilhaft hat es sich weiterhin erwiesen, wenn der kohlenstoffhaltige Rest des als Base verwendeten Alkoholats und der Rest R in der Verbindung der allgemeinen Formel Il dieselbe Bedeutung besitzen. Demzufolge stehen der kohlenstoffhaltige Rest des Alkoholats und der Rest R besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl.It has furthermore proven particularly advantageous if the carbon-containing radical of the alkoxide used as the base and the radical R in the compound of the general formula II have the same meaning. Accordingly, the carbonaceous radical of the alcoholate and the radical R are particularly preferably methyl or ethyl.
Das als Base verwendete Alkoholat kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren sowohl in Form eines Feststoffs als auch als Lösung in dem dazugehörigen Alkohol verwendet werden. Die Lösung weist im Allgemeinen einen Gewichtsanteil an Alkoholat wenigstens 10 Gew.-% und insbesondere wenigstens 20 Gew.-% auf. Im Fall von Erd- alkalialkoholaten können diese in situ aus dem Erdalkalimetall und dem Alkohol er- zeugt werden.The alkoxide used as the base can be used in the process of the invention both in the form of a solid and as a solution in the associated alcohol. The solution generally has a weight fraction of alkoxide of at least 10% by weight and in particular at least 20% by weight. In the case of alkaline earth alcoholates, these can be generated in situ from the alkaline earth metal and the alcohol.
Die Verwendung von Alkoholaten als Base in dem erfindungsgemäßen Verfahren bietet insbesondere im technischen Maßstab wesentliche Vorteile gegenüber der Verwendung von Natriumhydrid. Natriumhydrid ist aufgrund seiner Reaktivität wesentlich schwerer zu handhaben und zudem wesentlich teurer als beispielsweise Natriumethanolat oder Natriummethanolat.The use of alkoxides as base in the process according to the invention offers significant advantages over the use of sodium hydride, especially on an industrial scale. Sodium hydride is much harder to handle due to its reactivity and also much more expensive than, for example, sodium ethoxide or sodium methoxide.
In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden zunächst der Malonsäureester der allgemeinen Formel Il und die Base zur Reaktion ge- bracht. Das Reaktionsprodukt wird anschließend mit einem Kupfersalz und dem Aryl- bromid der Formel III versetzt. Im Allgemeinen wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren das Reaktionsprodukt von Malonsäureester und Base weiter umgesetzt, ohne zuvor isoliert oder gereinigt zu werden.In a specific embodiment of the process according to the invention, firstly the malonic acid ester of the general formula II and the base are reacted. The reaction product is then mixed with a copper salt and the aryl bromide of the formula III. In general, in the process of the present invention, the reaction product of malonic acid ester and base is further reacted without first being isolated or purified.
Die Reaktionstemperatur für die Umsetzung des Malonsäureesters Il mit der Base liegt hierbei in der Regel bei Raumtemperatur oder darüber und wird nach oben durch den Siedepunkt der im Reaktionsgemisch enthaltenen Komponenten begrenzt. Speziell liegt die Reaktionstemperatur in einem Bereich von 20 bis 200 0C und insbesondere im Bereich von 20 bis 90 0C. Die Reaktion wird üblicherweise bei Normaldruck ausgeführt, kann jedoch auch bei vermindertem Druck ausgeführt werden.The reaction temperature for the reaction of the malonic ester II with the base is usually at room temperature or above and is limited upwards by the boiling point of the components contained in the reaction mixture. Specifically, the reaction temperature is in a range of 20 to 200 ° C., and more preferably in the range of 20 to 90 ° C. The reaction is usually carried out at atmospheric pressure, but may be carried out at a reduced pressure.
In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein während der Umsetzung aus dem Alkoholat freigesetzter und/oder mit der Base zugegebener Alkohol destillativ aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Bevorzugt erfolgt das destillative Entfernen des Alkohols im Wesentlichen vollständig, d. h. wenigstens 90 %, bevorzugt wenigstens 95 % und besonders bevorzugt wenigstens 98 % des im Reaktionsgemisch enthaltenen Alkohols werden destillativ entfernt. Bevorzugt erfolgt das destillative Entfernen des Alkohols bei einer Temperatur oberhalb der Siedetemperatur des Alkohols bei dem jeweiligen zur Destillation verwendeten Druck und unterhalb der Siedetemperatur des eingesetzten Malonsäureesters der Formel Il bei dem jeweiligen zur Destillation verwendeten Druck. Vorzugsweise wird wenigstens ein Teil des Alkohols unter vermindertem Druck destillativ entfernt, d. h. bei einem Druck im Bereich von 1 bis 1000 mbar, bevorzugt von 2 bis 800 mbar und besonders bevorzugt bei einem Druck von 5 bis 500 mbar.In a specific embodiment of the process according to the invention, an alcohol released during the reaction from the alcoholate and / or added with the base is removed by distillation from the reaction mixture. Preferably, the distillative removal of the alcohol is substantially complete, ie at least 90%, preferably at least 95% and particularly preferably at least 98% of the alcohol contained in the reaction mixture are removed by distillation. The distillative removal of the alcohol preferably takes place at a temperature above the boiling point of the alcohol at the particular pressure used for the distillation and below the boiling point of the malonic ester of the formula II used at the particular pressure used for the distillation. Preferably, at least a portion of the alcohol is removed by distillation under reduced pressure, ie at a pressure in the range from 1 to 1000 mbar, preferably from 2 to 800 mbar and more preferably at a pressure of from 5 to 500 mbar.
Die Verminderung des Druckes während der Destillation erfolgt bevorzugt kontinuierlich oder stufenweise.The reduction of the pressure during the distillation is preferably carried out continuously or stepwise.
Weiterhin hat es sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als vorteilhaft erwiesen das destillative Entfernen des Alkohols in einem Reaktor mit wandgängigem Rührer durchzuführen. Wandgängige Rührer sind beispielsweise Ankerrührer bzw. Schrägan- kerrührer. Diese können zusätzlich mit einer Vorrichtung zum effizienteren Abstreifen der Wand, wie beispielsweise mit Wischerblättern, ausgestattet sein. Vorteilhaft eingesetzt werden können auch Koaxial-Rührwerksysteme mit zwei unabhängig arbeitenden Rührwerken, wobei eines der Rührwerke vorzugsweise wandgängig beschaffen ist.Furthermore, it has proved to be advantageous in the process according to the invention to carry out the distillative removal of the alcohol in a reactor with a stirrer which is suitable for use with a wall. Wall-mounted stirrers are, for example, anchor stirrers or oblique stirrers. These may additionally be equipped with a device for more efficient removal of the wall, such as wiper blades. Coaxial agitator systems with two independently operating agitators, whereby one of the agitators is preferably designed to be wall-mounted, can also be advantageously used.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das für die Umsetzung benötigte Kupfersalz und das Arylbromid im Anschluss an die Umsetzung des Malonsäureesters der Formel Il mit der Base in das Reaktionsgefäß gegeben. Vorzugsweise erfolgt die Zugabe des Kupfersalzes und des Arylbromids nach beendeter Umsetzung des Malon- säureesters der Formel Il mit der Base und insbesondere nach Entfernen des Alkohols.In a preferred embodiment, the copper salt required for the reaction and the aryl bromide are added to the reaction vessel after the reaction of the malonic ester of the formula II with the base. The addition of the copper salt and of the aryl bromide is preferably carried out after completion of the reaction of the malonic acid ester of the formula II with the base and in particular after removal of the alcohol.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das destillative Entfernen des Alkohols vor Zugabe des als Katalysator für die Substitutionsreaktion am Arylbromid der Formel III verwendeten Kupfersalzes.In a preferred embodiment of the process according to the invention, the distillative removal of the alcohol takes place before the addition of the copper salt used as catalyst for the substitution reaction on the aryl bromide of the formula III.
Das als Katalysator verwendete Kupfersalz kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren sowohl in einem Mal als auch portionsweise zugegeben werden. In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens legt man einen Teil des verwendeten Katalysators vor Zugabe des Arylbromids der Formel III vor und gibt die übrige Menge des Katalysators in Aliquoten im Reaktionsverlauf zu.The copper salt used as catalyst can be added in the process according to the invention both in one time and in portions. In a specific embodiment of the process according to the invention, part of the catalyst used is added before addition of the aryl bromide of the formula III and the remaining amount of the catalyst is added in aliquots in the course of the reaction.
Das als Katalysator für die Substitutionsreaktion am Arylbromid der Formel III, d. h. die Reaktion des deprotonierten Malonsäureesters der Formel Il mit dem Arylbromid der Formel III, verwendete Kupfersalz weist bevorzugt eine Oxidationsstufe von 1 auf. Geeignete Katalysatoren für die Substitutionsreaktion sind Kupfersalze der Formel CuX, worin X für ein einwertiges Anion, speziell für Cl, Br, I oder CN steht. Bevorzugt wird CuBr oder CuCI und besonders bevorzugt CuBr als Katalysator verwendet.The copper salt used as catalyst for the substitution reaction on the aryl bromide of the formula III, ie the reaction of the deprotonated malonic ester of the formula II with the aryl bromide of the formula III, preferably has an oxidation state of 1. Suitable catalysts for the substitution reaction are copper salts of the formula CuX, where X is a monovalent anion, especially Cl, Br, I or CN. Preference is given to using CuBr or CuCl and particularly preferably CuBr as the catalyst.
Das Kupfersalz kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren sowohl in freier Form als auch in komplexgebundener Form, speziell als Dialkylsulfidkomplex, verwendet werden.The copper salt can be used in the process according to the invention both in free form and in complexed form, especially as dialkylsulphide complex.
Üblicherweise wird das Kupfersalz in einer Menge von 0,05 bis 0,5 Moläquivalenten, bevorzugt 0,1 bis 0,35 Moläquivalenten bezogen auf ein Moläquivalent an Arylbromid der Formel III eingesetzt.Usually, the copper salt is used in an amount of 0.05 to 0.5 molar equivalents, preferably 0.1 to 0.35 molar equivalents, based on one molar equivalent of aryl bromide of the formula III.
Die Substitutionsreaktion am Arylbromid der Formel III wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von 40 bis 200 0C ausgeführt. Die Obergrenze für die Reaktionstempera- tur ergibt sich aus den Siedepunkten des verwendeten Malonsäureesters der Formel Il und des Arylbromids der Formel III. Besonders bevorzugt erfolgt die Substitutionsreaktion bei einer Temperatur von 60 bis 120 0C.The substitution reaction on the aryl bromide of the formula III is preferably carried out in a temperature range from 40 to 200 ° C. The upper limit for the reaction temperature results from the boiling points of the malonic ester of the formula II used and of the aryl bromide of the formula III. Particularly preferably, the substitution reaction takes place at a temperature of 60 to 120 ° C.
In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Re- aktionstemperatur über den Verlauf der Substitutionsreaktion kontinuierlich oder stufenweise erhöht.In a specific embodiment of the process according to the invention, the reaction temperature is increased continuously or in steps over the course of the substitution reaction.
Üblicherweise wird die Substitutionsreaktion am Arylbromid der Formel III bei Normaldruck ausgeführt. In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfah- rens kann die Substitutionsreaktion jedoch auch unter erhöhtem oder vermindertem Druck erfolgen.The substitution reaction is usually carried out on the aryl bromide of the formula III under atmospheric pressure. In a specific embodiment of the process according to the invention, however, the substitution reaction can also be carried out under elevated or reduced pressure.
Das Ausführen der Substitutionsreaktion unter vermindertem Druck bietet die Möglichkeit niedrigsiedende Nebenprodukte aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen.Performing the substitution reaction under reduced pressure offers the possibility of separating off low-boiling by-products from the reaction mixture.
In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Substitutionsreaktion unter Strippung, d. h. Durchleiten eines inerten Gases, wie beispielsweise Stickstoff, durchgeführt.In a specific embodiment of the process according to the invention, the substitution reaction is carried out under stripping, i. H. Passing an inert gas such as nitrogen.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch bevorzugt wässrig, besonders bevorzugt wässrig sauer, aufgearbeitet, d. h. das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt oder zu Wasser gegeben, der pH-Wert wird gegebenenfalls eingestellt und die erhaltene wässrige Phase wird von der organischen Phase, die den 2-Arylmalonsäureester der Formel I enthält, getrennt. Die Isolierung des substituierten 2-Arylmalonsäureesters der allgemeinen Formel I erfolgt durch übliche Verfahren, wie beispielsweise Kristallisation, Filtration, Extraktion und Destillation. In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das bei der Substitutionsre- aktion erhaltene Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Lösung versetzt und der 2-Arylmalonsäureester wird aus der dabei erhaltenen organischen Phase, gegebenenfalls nach Trocknung, durch Destillation, bevorzugt unter vermindertem Druck, gewonnen.After completion of the reaction, the reaction mixture is preferably aqueous, more preferably aqueous acid, worked up, ie, the reaction mixture is mixed with water or added to water, the pH is adjusted if necessary, and the resulting aqueous phase is separated from the organic phase, the 2- Arylmalonsäureester of formula I contains, separated. The isolation of the substituted 2-arylmalonic acid ester of the general formula I is carried out by customary processes, for example crystallization, filtration, extraction and distillation. In a specific embodiment of the method according to the invention, the Action obtained reaction mixture with an aqueous solution and the 2-arylmalonic acid is obtained from the resulting organic phase, optionally after drying, by distillation, preferably under reduced pressure.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, wird zusätzlich das Arylbromid der allgemeinen Formel III durch Bromierung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ar-H, worin Ar eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt, bereitgestellt.In a further embodiment of the process according to the invention, the aryl bromide of the general formula III is additionally provided by bromination of a compound of the general formula Ar-H in which Ar has one of the meanings given above.
Die Bromierung von Arylverbindungen der Formel Ar-H ist prinzipiell bekannt. Üblicherweise wird die Arylverbindung der Formel Ar-H oder eine Lösung dieser Verbindung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, speziell FeCb oder AICb, mit Br2 zur Reaktion gebracht. Das Br2 wird bevorzugt in substöchiometrischen Mengen bezogen auf die zu bromierende Arylverbindung verwendet.The bromination of aryl compounds of the formula Ar-H is known in principle. Usually, the aryl compound of the formula Ar-H or a solution of this compound in an inert solvent in the presence of a catalyst, especially FeCb or AICb, is reacted with Br2. The Br2 is preferably used in substoichiometric amounts relative to the aryl compound to be brominated.
Die Bromierung erfolgt üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 60 0C. Die Obergrenze des Temperaturbereichs wird durch den Siedepunkt von Br2 bestimmt. Speziell erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 50 0C.The bromination is usually carried out at a temperature in the range -10 to 60 0 C. The upper limit of the temperature range is determined by the boiling point of Br2. Specifically, the reaction is carried out at a temperature in the range of 30 to 50 ° C.
In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Bromierung in Substanz, d. h. ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels.In a specific embodiment of the process according to the invention, the bromination takes place in bulk, d. H. without the addition of an inert solvent.
Nach beendeter Bromierung wird das Reaktionsgemisch bevorzugt wässrig, besonders bevorzugt in Gegenwart von Natriumbisulfit, aufgearbeitet. Die Isolierung des Arylbro- mids der allgemeinen Formel III erfolgt durch übliche Verfahren, wie beispielsweise Extraktion und Destillation.After completion of bromination, the reaction mixture is preferably aqueous, especially preferably in the presence of sodium bisulfite, worked up. The isolation of the aryl bromide of the general formula III is carried out by customary processes, such as, for example, extraction and distillation.
Vorteilhafterweise kann eine gegebenenfalls während der Umsetzung des Arylbromids der allgemeinen Formel III gebildete Verbindung der Formel Ar-H und gegebenenfalls nicht reagiertes Arylbromid der allgemeinen Formel III abgetrennt und erneut der Bromierung unterworfen werden bzw. in die Aufarbeitung der Bromierung eingeschleust werden.Advantageously, an optionally formed during the reaction of the aryl bromide of the general formula III compound of the formula Ar-H and optionally unreacted aryl bromide of the general formula III are separated and subjected to bromination again or be introduced into the workup of the bromination.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich außerdem in vorteilhafter Weise zur Ausführung in Form eines kontinuierlichen Verfahrens. Daher betrifft ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein erfindungsgemäßes Verfahren, worin wenigstens ein Teil der Umsetzungen oder Aufarbeitungen kontinuierlich betrieben wird. In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das gesamte Verfahren kontinuierlich betrieben. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck „kontinuierliches Verfahren" ein Verfahren, bei dem wenigstens eine der an der Umsetzung beteiligten Verbindungen der Reaktion kontinuierlich zugeführt wird und wenigstens eines der Zwischenprodukte oder Produkte der Reaktion kontinuierlich in Form eines Austrage aus einem Reaktionsgemisch entnommen wird. Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte, die bei einer Auftrennung von als Austrag entnommenen Reaktionsgemischen anfallen, können vorteilhafterweise in die jeweiligen Verfahrensschritte zurückgeführt werden. Geeignete Reaktoren für die kontinuierliche Umsetzung sind dem Fachmann bekannt und werden z. B. in Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Bd. 1 , 3. Aufl., 1951 , S. 743 ff. beschrieben.The inventive method is also advantageously suitable for execution in the form of a continuous process. Therefore, another object of the present invention relates to a process according to the invention, wherein at least a part of the reactions or work-ups is operated continuously. In a specific embodiment of the method according to the invention, the entire process is operated continuously. In the context of the present invention, the term "continuous process" refers to a process in which at least one of the compounds involved in the reaction is continuously fed to the reaction and at least one of the intermediates or products of the reaction is withdrawn continuously in the form of a discharge from a reaction mixture. Starting compounds and intermediates which are obtained in a separation of reaction mixtures taken off as discharge can advantageously be recycled to the respective process steps Suitable reactors for the continuous reaction are known to the person skilled in the art and are described, for example, in Ullmanns Enzyklopadie der technischen Chemie, Vol , 3rd edition, 1951, p. 743 ff.
In den durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I ist der Rest Ar bevorzugt ausgewählt unter Phenyl, Pyridin-2-yl, Pyri- din-4-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyridazin-3-yl oder Pyridazin-4-yl, wobei jedes in den zuvor genannten Resten enthaltene Kohlenstoffatom gegebenenfalls einen Substituenten RA tragen kann. Besonders bevorzugt ist Ar ausgewählt unter gegebenenfalls substituiertem Phenyl, Pyridin-2-yl oder Pyridin-4-yl. Speziell steht Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl.In the compounds of the general formula I which can be prepared by the process according to the invention, the radical Ar is preferably selected from phenyl, pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, pyrazine-2-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidine-4 -yl, pyridazin-3-yl or pyridazin-4-yl, wherein each carbon atom contained in the aforementioned radicals may optionally bear a substituent R A. Ar is more preferably selected from optionally substituted phenyl, pyridin-2-yl or pyridin-4-yl. Specifically, Ar represents optionally substituted phenyl.
Weiterhin sind gegebenenfalls vorhandene Substituenten RA in den Verbindungen der allgemeinen Formel I unabhängig voneinander bevorzugt ausgewählt unter Fluor, Chlor, Cyano, Ci -C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy. Besonders bevorzugt steht RA für Fluor oder Chlor.Further substituents R A in the compounds of general formula I are optionally substituted independently preferably selected from fluoro, chloro, cyano, Ci -C4 -alkyl, Ci-C 4 haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C 4 -haloalkoxy. More preferably, R A is fluorine or chlorine.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin zwei benachbarte Substituenten RA gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen Phenyl-Ring bilden.Also preferred are compounds of general formula I wherein two adjacent substituents R A together with the carbon atoms to which they are attached form a phenyl ring.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegende Erfindung wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2-Arylmalonsäureestern der allgemeinen Formel I verwendet, worin Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten RA unabhängig voneinander ausgewählt unter Fluor oder Chlor umfasst.In a particularly preferred embodiment of the present invention, the process according to the invention is used for preparing 2-arylmalonic acid esters of the general formula I in which Ar is phenyl which optionally contains 1, 2 or 3 substituents R A independently selected from fluorine or chlorine.
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand von nicht einschränkenden Bei- spielen erläutert.The present invention is explained below by way of non-limiting examples.
Ausführungsbeispieleembodiments
Beispiel B.1. Herstellung von 2,4,6-TrifluorbrombenzolExample B.1. Preparation of 2,4,6-trifluorobromobenzene
1 ,3,5-Trifluorbenzol (400,1 kg, 3029 mol) wird in einem 1 m3 Reaktor vorgelegt, mit wasserfreiem Eisen-lll-chlorid (FeCb, 3,78 kg, 23,3 mol) versetzt und auf 40 0C er- wärmt. Anschließend wird Brom (372,6 kg, 2330 mol) über einen Zeitraum von 32 h zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionslösung 2 h bei 40 0C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf 15 0C gekühlt und in einen Rührbehälter mit Wasser (200 kg) überführt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase mit Wasser (200 kg) gewaschen. Durch Zugabe von Natronlauge (7,0 kg, 25%ige wässrige Lösung) wird der pH-Wert auf 8 eingestellt. Gleichzeitig wird Natri- umbisulfit (7,0 kg, 38%ige wässrige Lösung) zugegeben. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase unter vermindertem Druck rektifiziert. 2,4,6-Trifluorbrom- benzol wurde in einer Ausbeute von 97,5 % (479,3 kg, 2272 mol) bezogen auf das ein- gesetzte Brom erhalten.1, 3,5-trifluorobenzene (400.1 kg, 3029 mol) is placed in a 1 m 3 reactor, treated with anhydrous iron-l chloride (FeCb, 3.78 kg, 23.3 mol) and to 40 0 C warms. Subsequently, bromine (372.6 kg, 2330 mol) is added over a period of 32 h. After completion of the addition, the reaction solution is stirred at 40 0 C for 2 h. Subsequently, the reaction solution is cooled to 15 0 C and transferred into a stirred tank with water (200 kg). The aqueous phase is separated off and the organic phase is washed with water (200 kg). By adding sodium hydroxide solution (7.0 kg, 25% aqueous solution), the pH is adjusted to 8. At the same time, sodium bisulfite (7.0 kg, 38% aqueous solution) is added. After separation of the phases, the organic phase is rectified under reduced pressure. 2,4,6-Trifluorbrom- benzene was obtained in a yield of 97.5% (479.3 kg, 2272 mol) based on the bromine used.
Nicht umgesetztes 1 ,3,5-Trifluorbenzol wird bei der Rektifikation zurück gewonnen und kann gewünschtenfalls in die Bromierung zurückgeführt werden.Unreacted 1,3,5-trifluorobenzene is recovered upon rectification and, if desired, can be recycled to the bromination.
Beispiel B.2a. Herstellung von 2,4, 6-Trifluorphenylmalonsäurediethylester (Base: NaOEt ; Katalysator: 0,23 Äquivalente CuBr)Example B.2a. Preparation of 2,4,6-trifluorophenylmalonic acid diethyl ester (base: NaOEt; catalyst: 0.23 equivalent of CuBr)
In einer 6 I Apparatur mit Ankerrührer wird trockenes Diethylmalonat (2883,1 g, 18,00 mol) bei Raumtemperatur vorgelegt und festes Natriumethylat (673,7 g, 9,90 mol) zugegeben. Durch die freiwerdende Reaktionswärme steigt die Innentemperatur bis auf ca. 60 0C. Nach beendeter Reaktion wird das entstandene Ethanol unter reduziertem Druck (400 mbar) bei gleichzeitiger Erhöhung der Temperatur von 60 auf 80 0C weitestgehend abdestilliert. Bei 80 0C wird der Druck schrittweise auf 10 mbar reduziert. Anschließend wird der Rückstand bei Normaldruck auf 75 0C abgekühlt und nacheinander mit CuBr (148,5 g, 1 ,04 mol) und 2,4,6-Trifluorbrombenzol (949,4 g,Dry diethyl malonate (2883.1 g, 18.00 mol) is initially charged at room temperature in a 6 l apparatus with anchor stirrer and solid sodium ethylate (673.7 g, 9.90 mol) is added. Due to the released heat of reaction, the internal temperature rises to about 60 0 C. After completion of the reaction, the resulting ethanol is distilled off as much as possible under reduced pressure (400 mbar) while increasing the temperature from 60 to 80 0 C. At 80 0 C, the pressure is gradually reduced to 10 mbar. Subsequently, the residue is cooled at normal pressure at 75 0 C and treated successively with CuBr (148.5 g, 1 04 mol) and 2,4,6-trifluorobromobenzene (949.4 g,
4,5 mol) innerhalb von 20 min versetzt. Nach weiteren 8 h bei 75 0C wird die Temperatur 2 h bei 85 0C und abschließend weitere 2 h bei 100 0C gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf 15 0C gekühlt und unter Rühren zu einem auf 10 0C gekühlten Gemisch aus Salzsäure (36%ig, 732,2 g) und Wasser (1451 ,0 g) ge- geben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird filtriert. Nach Trennung der Phasen des Filtrats wird die organische Phase mit Wasser (1455 g) versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von mit Kaliumcarbonat (28,7 g, 50%ige Lösung in Wasser) auf 3,5 bis 4 eingestellt. Nach erneuter Trennung der Phasen wird die organische Phase bei vermindertem Druck (0,5 mbar) rektifiziert. 2,4,6-Trifluorphenylmalonsäurediethylester wurde in einer Ausbeute von 81 ,0 % (1057,9 g, 3,645 mol) erhalten (Sdp. 83 0C bei 0,5 mbar, Smp. 52 0C).4.5 mol) within 20 min. After a further 8 h at 75 0 C, the temperature for 2 h at 85 0 C and finally maintained at 100 0 C for a further 2 h. After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to 15 0 C and with stirring to a cooled to 10 0 C mixture of hydrochloric acid (36%, 732.2 g) and water (1451, 0 g). The resulting reaction mixture is filtered. After separation of the phases of the filtrate, the organic phase is treated with water (1455 g) and the pH is adjusted to 3.5 to 4 by addition of potassium carbonate (28.7 g, 50% solution in water). After renewed separation of the phases, the organic phase is rectified under reduced pressure (0.5 mbar). 2,4,6-trifluorophenylmalonate was in a yield of 81, 0% (1057.9 g, 3.645 mol) was obtained (b.p. 83 0 C at 0.5 mbar, mp. 52 0 C).
Die in Tabelle 1 zusammengefassten Ergebnisse wurden bei analoger Vorgehensweise unter Variation des molaren Verhältnisses von Diethylmalonat (DEM) zu Natrium- ethanolat (NaOEt) erhalten. Tabelle 1The results summarized in Table 1 were obtained analogously with variation of the molar ratio of diethyl malonate (DEM) to sodium ethoxide (NaOEt). Table 1
*) Ethanol wurde nur zu 90 % abdestilliert **) Ethanol wurde nicht abdestilliert ***) BrF3Ph = 2,4,6-Trifluorbrombenzol * ) Ethanol was only distilled off to 90% * * ) Ethanol was not distilled off * ** ) BrF 3 Ph = 2,4,6-trifluorobromobenzene
Beispiel B.3a. Herstellung von 2,4,6-Trifluorphenylmalonsäurediethylester (Base: NaOEt, 21 %ige Lösung in Ethanol)Example B.3a. Preparation of 2,4,6-trifluorophenylmalonic acid diethyl ester (base: NaOEt, 21% solution in ethanol)
In einer 6 I Apparatur mit einem Ankerrührer wird trockenes Diethylmalonat (2883,1 g, 18,00 mol) bei Raumtemperatur vorgelegt und NaOEt (3208,1 g, 9,90 mol) als 21 %ige ethanolische Lösung zugegeben. Anschließend wird der Druck auf 300 mbar reduziert und Ethanol bei gleichzeitiger Temperaturerhöhung von Raumtemperatur auf 80 0C destillativ entfernt. Bei einer Temperatur von 80 0C wird der Druck schrittweise auf 10 mbar reduziert. Nach Abkühlen des Rückstandes auf 75 0C wird nacheinander CuBr (148,5 g, 1 ,04 mol) und 2,4,6-Trifluorbrombenzol (949,4 g, 4,5 mol) innerhalb vonIn a 6 l apparatus with an anchor stirrer, dry diethyl malonate (2883.1 g, 18.00 mol) is initially introduced at room temperature and NaOEt (3208.1 g, 9.90 mol) is added as a 21% strength ethanolic solution. Subsequently, the pressure is reduced to 300 mbar and ethanol with simultaneous increase in temperature from room temperature to 80 0 C removed by distillation. At a temperature of 80 0 C, the pressure is gradually reduced to 10 mbar. After cooling the residue to 75 0 C successively CuBr (148.5 g, 1, 04 mol) and 2,4,6-trifluorobromobenzene (949.4 g, 4.5 mol) within
20 min zugegeben. Nach weiteren 8 h bei 75 0C wird die Temperatur für 2 h bei 85 0C und abschließend weitere 2 h bei 100 0C gehalten. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionslösung auf 15 0C gekühlt und unter Rühren zu einem auf 10 0C gekühlten Gemisch aus Salzsäure (36%ig, 732,2 g) und Wasser (1451 ,0 g) gegeben. Das Reak- tionsgemisch wird filtriert. Nach Trennung der Phasen des Filtrats wird die organische Phase mit Wasser (1454 g) versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von mit Kalium- carbonat (30,4 g, 50%ige wässrige Lösung) auf 3,5 bis 4 eingestellt. Nach erneuter Trennung der Phasen wird die organische Phase unter vermindertem Druck (0,5 mbar) rektifiziert. 2,4,6-Trifluorphenylmalonsäurediethylester wurde in einer Ausbeute von 80,7 % (1054,2 g, 3,632 mol) erhalten (Sdp. 83 0C bei 0,5 mbar, Smp. 52 0C). Die in Tabelle 2 zusammengefassten Ergebnisse wurden bei analoger Vorgehensweise unter Variation des molaren Verhältnisses von Diethylmalonat (DEM) zu Natrium- ethanolat (NaOEt) sowie der Katalysatormenge erhalten.Added for 20 min. After a further 8 h at 75 0 C, the temperature for 2 h at 85 0 C and finally maintained at 100 0 C for a further 2 h. After completion of the reaction, the reaction solution is cooled to 15 0 C and added with stirring to a cooled to 10 0 C mixture of hydrochloric acid (36%, 732.2 g) and water (1451, 0 g). The reaction mixture is filtered. After separation of the phases of the filtrate, the organic phase is treated with water (1454 g) and the pH is adjusted to 3.5 to 4 by addition of potassium carbonate (30.4 g, 50% aqueous solution). After renewed separation of the phases, the organic phase is rectified under reduced pressure (0.5 mbar). 2,4,6-trifluorophenylmalonic acid diethyl ester was obtained in a yield of 80.7% (1054.2 g, 3.632 mol) (bp 83 0 C at 0.5 mbar, mp 52 0 C). The results summarized in Table 2 were obtained by analogous procedure with variation of the molar ratio of diethyl malonate (DEM) to sodium ethoxide (NaOEt) and the amount of catalyst.
Tabelle 2Table 2
*) CuBr wurde in Form von CuBr-Dimethylsulfid-Komplex verwendet **) anstelle von CuBr wurde CuCI verwendet * ) CuBr was used in the form of CuBr-dimethyl sulfide complex * * ) CuCr was used instead of CuBr
Vergleichsbeispiel VB.4. Herstellung von 2,4,6-Trifluorphenylmalonsäurediethylester (gemäß DE 19938736)Comparative Example VB.4. Preparation of 2,4,6-trifluorophenylmalonic acid diethyl ester (according to DE 19938736)
Trockenes Diethylmalonat (1212,3 g, 7,57 mol) wird in trockenem Dioxan (3 I) bei 50 0C vorgelegt. Natriumethylat (441 ,0 g, 6,48 mol) wird über 1 h portionsweise zugegeben. Nach einer weiteren Stunde bei 50 bis 55 0C wird destilliert bis eine Kopftempe- ratur entsprechend dem Siedepunkt von reinem Dioxan erreicht ist. Der Rückstand wird auf 90 0C gekühlt, Kupfer(l)-bromid (176 g, 1 ,23 mol), Kupfer-(l)-iodid (176 g, 0,924 mol) sowie 2,4,6-Trifluorbrombenzol (1238,5 g, 5,87 mol) zugegeben. Nach weiteren 15 Stunden unter Rückflussbedingungen wird das Reaktionsgemisch auf 15 0C abgekühlt und mit einem auf 10 0C gekühlten Gemisch aus Wasser (1465 ml) und kon- zentrierter Salzsäure (36%ig, 1172 ml) versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Wasser (2,5 I) verdünnt und das Filtrat mit tert.-Butylmethylether extrahiert (2-mal mit je 1 ,5 I). Die organische Phase wird zweimal mit Wasser (1 ,5 I) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck (0,5 mbar) destilliert. 2,4, 6-Trifluorphenylmalonsäurediethylester wurde in einer Ausbeute von 42,4 % (722,3 g, 2,49 mol) erhalten (Sdp. 83 0C bei 0,5 mbar).Dry diethyl malonate (1212.3 g, 7.57 mol) is initially charged in dry dioxane (3 I) at 50 0 C. Sodium ethylate (441.0 g, 6.48 mol) is added portionwise over 1 h. After a further hour at 50 to 55 0 C is distilled until a Kopftempe- temperature corresponding to the boiling point of pure dioxane is reached. The residue is cooled to 90 ° C., copper (I) bromide (176 g, 1.23 mol), copper (I) iodide (176 g, 0.924 mol) and 2,4,6-trifluorobromobenzene (1238, 5 g, 5.87 mol) were added. After a further 15 hours under reflux conditions, the reaction mixture is cooled to 15 0 C and treated with a cooled to 10 0 C mixture of water (1465 ml) and concentrated hydrochloric acid (36%, 1172 ml). Then the reaction mixture is filtered, diluted with water (2.5 l) and the filtrate extracted with tert-butyl methyl ether (twice with 1, 5 l). The organic phase is washed twice with water (1, 5 I), dried and distilled under reduced pressure (0.5 mbar). Diethyl 2,4,6-trifluorophenylmalonate was obtained in a yield of 42.4% (722.3 g, 2.49 mol) (bp 83 ° C. at 0.5 mbar).
Beispiel B.5a. Herstellung von 2,4,6-Trifluorphenylmalonsäuredimethylester (Base: Natriummethanolat (NaOMe), 30%ige methanolische Lösung; Katalysator: 0,23 Äquivalente CuBr)Example B.5a. Preparation of 2,4,6-trifluorophenylmalonic acid dimethyl ester (Base: sodium methoxide (NaOMe), 30% methanolic solution, catalyst: 0.23 equivalent of CuBr)
In einer 6 I Apparatur mit einem Ankerrührer werden trockenes Dimethylmalonat (3630,7 g, 27,48 mol) bei Raumtemperatur vorgelegt und Natriummethylat (1484,5 g, 8,24 mol, 30%ige methanolische Lösung) zugegeben. Anschließend wird bei vermindertem Druck (500 mbar) und gleichzeitiger Temperaturerhöhung von 35 auf 80 0C Methanol abdestilliert. Bei 80 0C wird der Druck schrittweise auf 10 mbar reduziert. Der Rückstand wird auf 75 0C gekühlt und nacheinander mit CuBr (1 13,4 g, 0,789 mol) und 2,4,6-Trifluorbrombenzol (724,7 g, 3,435 mol) über einen Zeitraum von 20 min versetzt. Nach weiteren 8 h bei 75 0C, wird die Temperatur 2 h bei 85 0C und abschließend 2 h bei 100 0C gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf 15 0C gekühlt und unter Rühren zu einem auf 10 0C gekühlten Gemisch aus Salzsäure (36%ig, 610,2 g) und Wasser (1209,2 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Nach Trennung der Phasen des Filtrats wird die organische Phase mit Wasser (1210,0 g) versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von Kaliumcarbonat (50%ige wäss- rige Lösung, 31 ,9 g) auf 3,5 bis 4 eingestellt. Nach erneuter Trennung der Phasen wird der Gehalt an 2,4,6-Trifluorphenylmalonsäuredimethylester in der organischen Phase mittels quantitativer HPLC-Analyse bestimmt. Erhalten wurden 3930,8 g organische Phase mit einem Gehalt von 18,9 Gew.-% an 2,4,6-Trifluorphenylmalonsäuredimethyl- ester. Dies entspricht einer Ausbeute an 2,4,6-Trifluorphenylmalonsäuredimethylester von 82,5 % (742,9 g, 2,834 mol).Dry dimethylmalonate (3630.7 g, 27.48 mol) is initially charged at room temperature in a 6 l apparatus with an anchor stirrer and sodium methylate (1484.5 g, 8.24 mol, 30% strength methanolic solution) is added. Then, at reduced pressure (500 mbar) and simultaneous increase in temperature from 35 to 80 0 C methanol is distilled off. At 80 0 C, the pressure is gradually reduced to 10 mbar. The residue is cooled to 75 0 C and treated successively with CuBr (1 13.4 g, 0.789 mol) and 2,4,6-trifluorobromobenzene (724.7 g, 3.435 mol) was added over a period of 20 min. After a further 8 h at 75 0 C, the temperature for 2 h at 85 0 C and finally maintained at 100 0 C for 2 h. After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to 15 0 C and added with stirring to a cooled to 10 0 C mixture of hydrochloric acid (36%, 610.2 g) and water (1209.2 g). The reaction mixture is filtered. After separation of the phases of the filtrate, the organic phase is treated with water (1210.0 g) and the pH is adjusted to 3.5 to 4 by addition of potassium carbonate (50% aqueous solution, 31.9 g). After renewed separation of the phases, the content of dimethyl 2,4,6-trifluorophenylmalonate in the organic phase is determined by quantitative HPLC analysis. Obtained were 3930.8 g of organic phase containing 18.9 wt .-% of 2,4,6-Trifluorphenylmalonsäuredimethyl- ester. This corresponds to a yield of 2,4,6-trifluorophenylmalonic acid dimethyl ester of 82.5% (742.9 g, 2.834 mol).
Die in Tabelle 3 zusammengefassten Ergebnisse wurden bei analoger Vorgehensweise unter Variation des molaren Verhältnisses von Dimethylmalonat (DMM) zu Natriummethanolat (NaOMe) erhalten.The results summarized in Table 3 were obtained by analogous procedure with variation of the molar ratio of dimethylmalonate (DMM) to sodium methoxide (NaOMe).
Tabelle 3Table 3
Beispiel B.6. Herstellung von 2,4-Dichlorphenylmalonsäurediethylester (Base: Natriumethanolat (NaOEt); Katalysator: 0,23 Äquivalente CuBr) In einer 1 ,6 I Apparatur mit Ankerrührer wird trockenes Diethylmalonat (1 139,7 g, 7,12 mol) bei Raumtemperatur vorgelegt und Natriumethanolat (244,1 g, 3,59 mol) als Feststoff zugegeben. Durch die freiwerdende Reaktionsenergie steigt die Innentemperatur auf ca. 600C. Nach beendeter Reaktion wird entstandenes Ethanol unter vermin- dertem Druck (400 mbar) und bei gleichzeitiger Erhöhung der Temperatur von 60 auf 800C abdestilliert. Anschließend wird bei 80°C der Druck schrittweise auf 10 mbar reduziert. Der Rückstand wird bei Normaldruck auf 75°C abgekühlt und nacheinander mit CuBr (53,3 g, 0,37 mol) und 2,4-Dichlorbrombenzol (361 ,2 g, 1 ,60 mol) über einen Zeitraum von 20 Minuten versetzt. Nach weiteren 12 Stunden bei 75°C und 2 Stunden bei 900C wird das Reaktionsgemisch auf 15°C gekühlt und unter Rühren zu einem auf 100C gekühlten Gemisch aus Salzsäure (36%ig, 260,9 g) und Wasser (512,8 g) gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird filtriert. Nach Trennung der Phasen des Filtrats wird die organische Phase mit Wasser (514,0 g) versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von Kaliumcarbonat (4,0 g, 50%ige Lösung in Wasser) auf 4 eingestellt. Nach erneuter Trennung der Phasen wird die organische Phase unter vermindertem Druck (0,5 mbar) und bis zu einer Innentemperatur von 123°C von flüchtigen Bestandteilen befreit. Laut quantitativer 1H-NMR-Spektroskopie bestand der Rückstand (501 ,5 g) zu 83,7% aus 2,4-Dichlorphenylmalonsäurediethylester. Dies entspricht einer Ausbeute an 2,4-Dichlorphenylmalonsäurediethylester von 86,0%.Example B.6. Preparation of 2,4-dichlorophenylmalonic acid diethyl ester (base: sodium ethoxide (NaOEt), catalyst: 0.23 equivalent of CuBr) Dry diethyl malonate (1 139.7 g, 7.12 mol) is initially charged at room temperature in a 1.6 l apparatus with anchor stirrer and sodium ethoxide (244.1 g, 3.59 mol) is added as a solid. Due to the released energy of reaction, the internal temperature rises to about 60 0 C. After completion of the reaction (400 mbar) and distilled off under vermin- dertem pressure while increasing the temperature from 60 to 80 0 C Resultant ethanol. Subsequently, the pressure is gradually reduced to 10 mbar at 80 ° C. The residue is cooled at atmospheric pressure to 75 ° C and treated successively with CuBr (53.3 g, 0.37 mol) and 2,4-dichlorobromobenzene (361, 2 g, 1, 60 mol) over a period of 20 minutes. After a further 12 hours at 75 ° C and 2 hours at 90 0 C, the reaction mixture is cooled to 15 ° C and cooled with stirring to a cooled to 10 0 C mixture of hydrochloric acid (36%, 260.9 g) and water (512 , 8 g). The resulting reaction mixture is filtered. After separation of the phases of the filtrate, the organic phase is treated with water (514.0 g) and the pH is adjusted to 4 by addition of potassium carbonate (4.0 g, 50% solution in water). After renewed separation of the phases, the organic phase is freed under reduced pressure (0.5 mbar) and up to an internal temperature of 123 ° C from volatile components. According to quantitative 1 H-NMR spectroscopy, the residue (501, 5 g) consisted of 83.7% of diethyl 2,4-dichlorophenylmalonate. This corresponds to a yield of diethyl 2,4-dichlorophenylmalonate of 86.0%.
Beispiel B.7. Herstellung von 3,4,5-Trifluorphenylmalonsäurediethylester (Base: Natriumethanolat (NaOEt); Katalysator: 0,23 Äquivalente CuBr)Example B.7. Preparation of 3,4,5-trifluorophenylmalonic acid diethyl ester (base: sodium ethoxide (NaOEt); catalyst: 0.23 equivalent of CuBr)
In einer 1 ,6 I Apparatur mit Ankerrührer wird trockenes Diethylmalonat (1140,2 g, 7,12 mol) bei Raumtemperatur vorgelegt und Natriumethylat (244,5 g, 3,59 mol) als Feststoff zugegeben. Durch die freiwerdende Reaktionsenergie steigt die Innentemperatur auf ca. 600C. Nach beendeter Reaktion wird entstandenes Ethanol unter reduziertem Druck (400 mbar) bei gleichzeitiger Erhöhung der Temperatur von 60 auf 800C abdestilliert. Der Druck wird bei 800C schrittweise auf 10 mbar reduziert. Anschließend wird der Rückstand bei Normaldruck auf 75°C abgekühlt und nacheinander mit CuBr (53,4 g, 0,37 mol) und 3,4,5-Trifluorbrombenzol (338,4 g, 1 ,60 mol) über einen Zeitraum von 20 Minuten versetzt und weitere 18 Stunden bei 75°C gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf 15°C gekühlt und unter Rühren zu ei- nem auf 10°C gekühlten Gemisch aus Salzsäure (36%ig, 260,9 g) und WasserDry diethyl malonate (1140.2 g, 7.12 mol) is initially charged at room temperature in a 1.6 l apparatus with anchor stirrer and sodium ethylate (244.5 g, 3.59 mol) is added as a solid. Due to the liberated reaction energy, the internal temperature rises to about 60 0 C. After completion of the reaction, ethanol formed is distilled off under reduced pressure (400 mbar) while increasing the temperature from 60 to 80 0 C. The pressure is gradually reduced to 10 mbar at 80 ° C. The residue is then cooled to 75 ° C. under normal pressure and treated successively with CuBr (53.4 g, 0.37 mol) and 3,4,5-trifluorobromobenzene (338.4 g, 1.60 mol) over a period of 20 Minutes and held at 75 ° C for a further 18 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to 15 ° C and with stirring to a cooled to 10 ° C mixture of hydrochloric acid (36%, 260.9 g) and water
(512,8 g) gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird filtriert. Nach Trennung der Phasen des Filtrats wird die organische Phase mit Wasser (512,8 g) versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von Kaliumcarbonat (5,9 g, 50%ige Lösung in Wasser) auf 3,8 eingestellt. Nach erneuter Trennung der Phasen wird die organische Phase bei ver- mindertem Druck (0,5 mbar) bis zu einer Innentemperatur von 127°C von flüchtigen Bestandteilen befreit. Laut quantitativer 19F-NMR-Spektroskopie bestand der Rück- stand (478,4 g) zu 79,6% aus 3,4,5-Trifluorphenylmalonsäurediethylester. Dies entspricht einer Ausbeute an 3,4,5-Trifluorphenylmalonsäurediethylester von 82,0%. (512.8 g). The resulting reaction mixture is filtered. After separation of the phases of the filtrate, the organic phase is treated with water (512.8 g) and the pH is adjusted to 3.8 by addition of potassium carbonate (5.9 g, 50% solution in water). After renewed separation of the phases, the organic phase is freed from volatile constituents at reduced pressure (0.5 mbar) up to an internal temperature of 127.degree. According to quantitative 19 F NMR spectroscopy, the return (478.4 g) to 79.6% of 3,4,5-Trifluorphenylmalonsäurediethylester. This corresponds to a yield of 3,4,5-trifluorophenylmalonic acid diethyl ester of 82.0%.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Arylmalonsäureester der allgemeinen Formel I,1. A process for preparing substituted 2-arylmalonic acid esters of general formula I,
worin wherein
R für d-Ce-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl steht; undR is d-Ce-alkyl or Ci-C4-alkoxy-Ci-C 4 -alkyl; and
Ar für Phenyl oder einen heteroaromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring enthaltend als Ringglieder 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt unter N, S und O steht, wobei jedes in den zuvor genannten Resten enthaltene Kohlenstoffatom gegebenenfalls einen Substituenten RA trägt, wobeiAr is phenyl or a heteroaromatic 5- or 6-membered ring containing as ring members 1 or 2 heteroatoms selected from N, S and O, wherein each carbon atom contained in the aforementioned radicals optionally bears a substituent R A , wherein
RA unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Ci-C4-AIkVl,R A independently of one another are fluorine, chlorine, cyano, nitro, C 1 -C 4 -alkyl,
Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl oder Di-(Ci-C6-Alkyl)aminocarbonyl steht; oderCi-C 4 haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C (Ci-C6-alkyl) 4 haloalkoxy, Ci-Cβ-alkoxycarbonyl, Ci-Cβ-alkylaminocarbonyl or di- aminocarbonyl; or
zwei benachbarte Substituenten RA gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen aromatischen oder teilgesättigten, gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden; undtwo adjacent substituents R A together with the carbon atoms to which they are attached form an aromatic or partially saturated, optionally substituted 5- to 7-membered ring; and
wobei man einen Malonsäureester der allgemeinen Formel II,wherein a malonic acid ester of the general formula II,
worin R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, mit einer Base und einem Aryl- bromid der Formel III, Ar-Br wherein R has the meaning given above, with a base and an aryl bromide of the formula III, Ar-Br
worin Ar eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart eines Kupfersalzes umsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass man 0,1 bis 0,65 Moläqui- valente der Base bezogen auf 1 Moläquivalent des Malonsäureesters der Formel Il einsetzt.in which Ar has one of the meanings given above, in the presence of a copper salt, characterized in that 0.1 to 0.65 molar equivalents of valente of the base based on 1 molar equivalent of the malonic ester of the formula II.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Umsetzung im Wesentlichen ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels erfolgt.2. The method of claim 1, wherein the reaction takes place substantially without the addition of an inert solvent.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die verwendete Base ausgewählt ist unter Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkoholaten.3. The method according to any one of the preceding claims, wherein the base used is selected from alkali metal and alkaline earth metal alcoholates.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der kohlenstoffhaltige Rest des Alkoholats und der Rest R dieselbe Bedeutung besitzen.4. The method according to claim 3, wherein the carbon-containing radical of the alcoholate and the radical R have the same meaning.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 oder 4, wobei der kohlenstoffhaltige Rest des Alkoholats und der Rest R für Methyl oder Ethyl stehen.5. The method according to any one of claims 3 or 4, wherein the carbon-containing radical of the alcoholate and the radical R is methyl or ethyl.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei ein während der Umsetzung aus dem Alkoholat freigesetzter und/oder mit der Base zugegebener Alkohol destillativ aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird.6. The method according to any one of claims 3 to 5, wherein a released during the reaction of the alcoholate and / or added with the base alcohol is removed by distillation from the reaction mixture.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man den Malon- säureester der allgemeinen Formel Il mit einer Base umsetzt und das erhaltene Umsetzungsprodukt in Gegenwart des Kupfersalzes mit dem Arylbromid der allgemeinen Formel III zur Reaktion bringt7. The method according to any one of the preceding claims, wherein reacting the malonic acid ester of the general formula II with a base and brings the resulting reaction product in the presence of the copper salt with the aryl bromide of the general formula III to the reaction
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, wobei das destillative Entfernen des Alkohols vor Zugabe des Kupfersalzes erfolgt.8. The method according to any one of claims 6 or 7, wherein the distillative removal of the alcohol takes place before the addition of the copper salt.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man zusätzlich das Arylbromid der allgemeinen Formel III durch Bromierung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ar-H, worin Ar eine der in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzt, bereitstellt.9. The method according to any one of the preceding claims, wherein additionally provides the aryl bromide of general formula III by bromination of a compound of general formula Ar-H, wherein Ar has one of the given meanings given in claim 1 provides.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin eine gegebenenfalls während der Umsetzung des Arylbromids der allgemeinen Formel III gebildete Verbindung der Formel Ar-H und gegebenenfalls nicht reagiertes Arylbromid der allgemeinen Formel III abgetrennt und in den Schritt der Bromierung zurückgeführt wird.10. The method of claim 9, wherein an optionally formed during the reaction of the aryl bromide of the general formula III compound of the formula Ar-H and optionally unreacted aryl bromide of the general formula III is separated and recycled to the bromination step.
1 1. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, zur Herstellung von 2-Arylmalonsäureestern der allgemeinen Formel I, worin Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten RA unabhängig voneinander ausgewählt unter Fluor oder Chlor umfasst. 1 1. The method according to any one of the preceding claims, for the preparation of 2-arylmalonic acid esters of the general formula I, wherein Ar is phenyl which optionally 1, 2 or 3 substituents R A independently selected from fluorine or chlorine.
EP08701608A 2007-01-22 2008-01-21 Method for the production of substituted 2-aryl malonic acid esters Withdrawn EP2111389A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08701608A EP2111389A1 (en) 2007-01-22 2008-01-21 Method for the production of substituted 2-aryl malonic acid esters

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07100926 2007-01-22
PCT/EP2008/050651 WO2008090127A1 (en) 2007-01-22 2008-01-21 Method for the production of substituted 2-aryl malonic acid esters
EP08701608A EP2111389A1 (en) 2007-01-22 2008-01-21 Method for the production of substituted 2-aryl malonic acid esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2111389A1 true EP2111389A1 (en) 2009-10-28

Family

ID=39200033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP08701608A Withdrawn EP2111389A1 (en) 2007-01-22 2008-01-21 Method for the production of substituted 2-aryl malonic acid esters

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20100056820A1 (en)
EP (1) EP2111389A1 (en)
JP (1) JP2010516656A (en)
CN (1) CN101589016A (en)
AR (1) AR064977A1 (en)
BR (1) BRPI0806301A2 (en)
WO (1) WO2008090127A1 (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5129699B2 (en) * 2008-09-01 2013-01-30 富士フレーバー株式会社 Method for producing methyl hexadec-8-inoate
CN113024412A (en) * 2021-03-23 2021-06-25 上海立科化学科技有限公司 Preparation method of 2,4, 6-trichlorobenzonitrile
CN117024263A (en) * 2023-06-27 2023-11-10 黑龙江立科新材料有限公司 A kind of preparation method of 2,4,6-trifluorobenzoic acid
CN117126076A (en) * 2023-07-20 2023-11-28 清源创新实验室 Preparation method of 2,4, 6-trifluorobenzyl cyanide

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5189044A (en) * 1992-03-20 1993-02-23 American Home Products Corporation Isoquinoline-1,3-dione acetyl carbamates useful as aldose reductase inhibitors
IL131912A (en) * 1998-09-25 2005-12-18 American Cyanamid Co Process for preparing halogenated phenylmalonates
US6156925A (en) * 1998-09-25 2000-12-05 American Cyanamid Company Process for the preparation of halogenated phenylmaloates
DE19938736A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-22 Bayer Ag Process for the preparation of [bis (trifluoromethyl) phenyl] acetic acids and their alkyl esters and [bis (trifluoromethyl) phenyl] malonic acid dialkyl ester

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2008090127A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0806301A2 (en) 2011-09-06
CN101589016A (en) 2009-11-25
WO2008090127A1 (en) 2008-07-31
AR064977A1 (en) 2009-05-06
JP2010516656A (en) 2010-05-20
US20100056820A1 (en) 2010-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2734493B1 (en) Process for preparing 2,2-difluoroethanol
EP2086944B1 (en) Process for preparing difluoromethylpyrazolyl carboxylates
EP2185500B1 (en) Method for manufacturing biaryls
WO1995032952A1 (en) Process for the preparation of 3-aryluracils
EP1644314B1 (en) Method for producing difluoro-acetyl-acetic acid alkylesters
EP2111389A1 (en) Method for the production of substituted 2-aryl malonic acid esters
DE60010682T2 (en) PROCESS FOR PREPARING INTERMEDIATE PRODUCTS FOR PESTICIDES
DE69816080T2 (en) METHOD FOR PRODUCING CHINOLINE DERIVATIVES
DE2708189C2 (en) Process for the preparation of phenylglyoxylic acid esters
EP1819659B1 (en) Method for the production of phthalic dichloride
WO2006136529A1 (en) Pyrazolium alkylsulfates as ionic liquids
EP2321241A1 (en) Method for producing phenylalkane-1-ols
DE69129326T2 (en) Process for the preparation of insecticides, acaricides and molluscicides 2-halo-pyrrole-3-carbonitriles
EP1002783B1 (en) Process for the preparation of ortho esters
EP0645366A1 (en) Process for the preparation of alkyle esters of 3-hydroxy-2,4,5-trifluoro benzoic acid and/or of 3-alcoxy-2,4,5 trifluoro benzoic acid
EP0703225B1 (en) Process for the preparation of alkoxytriazolinones
WO2001090062A2 (en) Method for the production of trifluoroethoxy-substituted benzoic acids
EP0987249B1 (en) Process for the preparation of benzyl carbazates
DE69913517T2 (en) METHOD FOR PRODUCING A CRYSTAL SUSPENSION HENONE
EP1957443A2 (en) Method for producing sulfonamides
DE69911757T2 (en) METHOD FOR PRODUCING 3-BROMANISOL AND 3-BROMNITROBENZOL
WO2008129045A1 (en) Method for the processing of reaction mixtures
WO2007000412A1 (en) Method for production of substituted phenylmalonate esters intermediate compounds and the use thereof for the production of 5, 7-dihydroxy-6-(2,4,6-trifluorophenyl)-(1,2,4)triazolo(1,5-a) pyrimidines
EP0621264A2 (en) Process for the preparation of 4-alkanoylaryl-benzylethers
EP0582977B1 (en) Process for the preparation of 1,3-dialkyl-5-hydroxyoxindoles and of their ether derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20090824

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20110802