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EP2167500A1 - Aminoacyl-prodrugs als arzneimittelwirkstoff für thromboembolische erkrankungen - Google Patents

Aminoacyl-prodrugs als arzneimittelwirkstoff für thromboembolische erkrankungen

Info

Publication number
EP2167500A1
EP2167500A1 EP08773746A EP08773746A EP2167500A1 EP 2167500 A1 EP2167500 A1 EP 2167500A1 EP 08773746 A EP08773746 A EP 08773746A EP 08773746 A EP08773746 A EP 08773746A EP 2167500 A1 EP2167500 A1 EP 2167500A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
group
hydrogen
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08773746A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Georg Lerchen
Ursula Krenz
Michael Härter
Mark Jean Gnoth
Georges Von Degenfeld
Elke Dittrich-Wengenroth
Anja BUCHMÜLLER
Susanne Röhrig
Swen Allerheiligen
Elisabeth Perzborn
Christoph Gerdes
Karl-Heinz Schlemmer
Metin Akbaba
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP2167500A1 publication Critical patent/EP2167500A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present application relates to prodrug derivatives of 5-chloro-N - ( ⁇ (5S) -3- [2-fluoro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] -2-oxo-1,3-oxazolidine -5-yl ⁇ methyl) thiophene-2-carboxamide, process for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular thromboembolic diseases.
  • Prodrugs are derivatives of an active substance which undergo a single or multistage biotransformation of enzymatic and / or chemical nature in vivo before the actual active substance is released.
  • a prodrug residue is usually used to improve the property profile of the underlying active ingredient [P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393 (2004)].
  • the design of the prodrug remainder as well as the desired release mechanism must be tailored very closely to the individual drug, the indication, the site of action and the route of administration.
  • prodrugs which have improved bioavailability over the underlying drug, for example, by improving physicochemical profile, especially solubility, active or passive absorption properties or tissue-specific distribution.
  • prodrugs are: H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985.
  • Compound (A) is an orally active, direct inhibitor of serine protease factor Xa, which exerts an essential function in the regulation of blood coagulation.
  • An oxazolidinone is currently undergoing in-depth clinical trials as a potential new drug for the prevention and treatment of thromboembolic disease [S. Roehrig et al., J. Med. Chem. 48, 5900 (2005)].
  • compound (A) has only a limited solubility in water and physiological media, which makes it difficult, for example, an intravenous administration of the drug.
  • the object of the present invention was therefore the identification of derivatives or prodrugs of compound (A), which have an improved solubility in said media and at the same time after application allow a controlled release of the active ingredient (A) in the body of the patient.
  • WO 2005/028473 describes acyloxymethylcarbamate prodrugs of oxazolidinones which serve to increase oral bioavailability.
  • WO 01/00622 discloses acyl prodrugs of carbamate inhibitors of inosine 5'-monophosphate dehydrogenase.
  • Another type of amide prodrugs for oxazolidinones, which release the underlying active ingredient via a multi-stage activation mechanism, is described in WO 03/006440.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl which may be substituted with hydroxy or (Ci-C 4) alkoxy, group,
  • R 2 is hydrogen or (C r C 4 ) alkyl
  • L is a (C 1 -C 4 -alkanediyl group in which a CH 2 group can be exchanged for an O atom, or a group of the formula
  • R 3 is the side group of a natural ⁇ -amino acid or its homologs or isomers
  • R 3 is linked to R 1 and both together form a (CH 2 ) 3 or (CH 2 ) 4 group,
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 6 is hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore comprises the
  • Enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of Enantiomeric and / or diastereomers can be the stereoisomerically uniform components isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • (C 1 -C 4) -AlkVl and (C 1 -CV) -AlkVl are in the context of the invention for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • (C 1 -Q) -alkoxy is a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert. Butoxy.
  • (C 1 -C 4) -alkanediyl represents a straight-chain or branched diventlent alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, a straight-chain alkanediyl radical having 2 to 4 carbon atoms being preferred -ethylene Ethane-1, 1-diyl, 1,3-propylene, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane-2,2-diyl, 1,4-butylene, butane-1,2- diyl, butane-l, 3-diyl, butane-2,3-diyl.
  • the side group of an ⁇ -amino acid in the meaning of R 3 comprises both the side groups of the naturally occurring ⁇ -amino acids and the side groups of homologues and isomers of these ⁇ -amino acids.
  • the ⁇ -amino acid can be present both in the L and in the D configuration or as a mixture of the L and D form.
  • side groups are exemplified: hydrogen (glycine), methyl (alanine), propan-2-yl (valine), propan-1-yl (norvaline), 2-methylpropan-1-yl (leucine), 1-methylpropane -l-yl (isoleucine), butan-1-yl (norleucine), phenyl (2-phenylglycine), benzyl (phenylalanine), p-hydroxybenzyl (tyrosine), indol-3-ylmethyl (tryptophan), imidazol-4-ylmethyl (Histidine), hydroxymethyl (serine), 2-hydroxyethyl (homoserine), 1-hydroxyethyl (threonine), mercaptomethyl (cysteine), methylthiomethyl (5-methylcysteine), 2-mercaptoethyl (homocysteine), 2-methylthioethyl ( Methionine), carbamoylmethyl (asparagine), 2-
  • Preferred ⁇ -amino acid side groups in the meaning of R 3 are hydrogen (glycine), methyl (alanine), propan-2-yl (valine), propan-1-yl (norvaline), imidazol-4-ynethyl (histidine), Hydroxymethyl (serine), 1-hydroxyethyl (threonine), carbamoylmethyl (asparagine), 2-carbamoyl-ethyl (glutamine), 4-aminobutan-1-yl (lysine), 3-aminopropan-1-yl (ornithine), 3 Guanidino-propan-1-yl (arginine).
  • the L configuration is preferred in each case.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 1 is hydrogen or (C r C 4) -alkyl
  • R 2 is hydrogen
  • L is a (C 2 -C 4 ) alkanediyl group or a group of the formula
  • R 3 is hydrogen, methyl, propan-2-yl, propan-1-yl, imidazol-4-ylmethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, 4-aminobutan-1-yl, 3-aminopropane l-yl or 3-guanidinopropan-1-yl
  • R 3 is linked to R 1 and both together form a (CH 2 ) 3 or (Ct ⁇ group,
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is methyl
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 1 is hydrogen or (Ci-C 3 ) -alkyl.
  • L represents a straight-chain (C 2 -C 4 ) -alkanediyl group.
  • R 1 is hydrogen, methyl or n-butyl
  • R 2 is hydrogen
  • L is a CH 2 CH 2 group or a group of the formula
  • R 3 is hydrogen, methyl, propan-2-yl, propan-1-yl, imidazol-4-ylmethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, 4-aminobutan-1-yl, 3-aminopropane l-yl or 3-guanidinopropan-1-yl
  • R 3 is linked to R 1 and both together form a (CH 2 ) 3 or (CH 2 ) 4 group,
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 1 is hydrogen or methyl.
  • L is a CH 2 CH 2 group.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention, characterized in that either
  • PG is an amino-protecting group such as, for example, orerbutbutoxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Z)
  • R is (Ci-C 4) -alkyl which may be substituted with hydroxy or (C r C 4) -alkoxy, represents
  • L 1 represents a (C 1 -C 4 ) -alkanediyl group in which a CK 1 group may be exchanged for an O atom
  • L 2 is a (CH 2 ⁇ or CR 3 R 4 group in which R 3 and R 4 are each as defined above,
  • L 1 is a (C r C 4 ) alkanediyl group in which a CH 2 group may be replaced by an O atom
  • PG 1 and PG 2 independently of one another represent an amino-protecting group such as, for example, tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Z) or p-methoxybenzyl (PMB) and may be identical or different,
  • the compounds of the formulas (I-A), (I-B), (I-C) and (I-D) can also be produced directly in the form of their salts in the preparation according to the processes described above. If desired, these salts can be converted into the respective free bases by treatment with a base in an inert solvent, by chromatographic methods or by means of ion exchange resins.
  • R 1, R 1A and / or R 3 protecting groups may be removed simultaneously with the elimination of PG or in a separate reaction step before or after the elimination of PG.
  • amino-protecting group PG PG 1 or PG 2 , tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Z) or p-methoxybenzyl (PMB) is preferably used in the above processes.
  • the cleavage of these protecting groups is by conventional methods, preferably by reaction with a strong acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or trifluoroacetic acid in an inert solvent such as dioxane, dichloromethane or acetic acid; if appropriate, the cleavage can also be carried out without an additional inert solvent.
  • Transformation (B) -> (VIII) is carried out by standard methods of peptide chemistry either by acylation of compound (B) with a suitably protected dipeptide derivative or by sequential coupling of the individual optionally protected amino acid components [cf. e.g. M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1993; H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, Amino Acids, Peptides, Proteins, Verlag Chemie, Weinheim, 1982].
  • the process step (IH) + (IV) - »(V) is preferably carried out in N, N-dimethylformamide as a solvent.
  • the reaction in a temperature range of 0 0 C to +50 0 C, preferably at +20 0 C to +50 0 C, at atmospheric pressure.
  • the reaction can also be carried out advantageously under ultrasound treatment.
  • PG 1 , PG 2 amino-protecting groups, eg tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Z) or p-methoxybenzyl (PMB)].
  • the compounds according to the invention and their salts are useful prodrugs of the active compound (A). On the one hand, they have good stability at pH 4 and, on the other hand, show efficient conversion to the active compound (A) at a physiological pH and in vivo , In addition, the compounds according to the invention have good solubility in water and other physiologically tolerated media, which makes them suitable for therapeutic use, in particular in the case of intravenous administration.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include, in particular, diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST.
  • diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST.
  • Segmental elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and restenosis following coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, deep venous thrombosis, and
  • Renal vein thrombosis Renal vein thrombosis, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • the substances are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, moreover also for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds according to the invention can inhibit tumor growth and metastasis formation, in microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, especially those who are undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using the compounds of the invention.
  • compositions containing a compound according to the invention and one or more further active compounds are pharmaceutical compositions containing a compound according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably: Lipid-lowering agents, in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors;
  • Coronary / vasodilators especially ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors; AII (angiotensin H) receptor antagonists; beta-adrenoceptor antagonists; alpha 1-adrenoceptor antagonists; diuretics; Calcium channel blockers; Substances that one
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors);
  • anticoagulant substances anticoagulants
  • platelet aggregation inhibiting substances platelet aggregation inhibitors, antiplatelet agents
  • Fibrinogen receptor antagonists (glycoprotein IIb / ⁇ ia antagonists);
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary or nasal. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention), tablets or wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft), gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention
  • tablets or wafers rapidly breaking down in the oral cavity
  • films / lyophilisates such as capsules (for example hard or soft), gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalative dosage forms such as powder inhalers or nebulizers
  • nasally administrable dosage forms such as drops, solutions or sprays.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Method 1 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 6.5 min 90% B ⁇ 6.7 min 2% B ⁇ 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 9 min 0% B ⁇ 9.2 min 2% B ⁇ 10 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 m ⁇ 250 ⁇ m ⁇ 0.25 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 0 C (0.30 min hold), (1.7 min hold) 50 ° C / min ⁇ 120 0 C, 16 ° C / min ⁇ 250 0 C, 30 ° C / min ⁇ 300 0C.
  • Method 5 (preparative HPLC): column: GROM-SIL 120 ODS-4 HE, 10 ⁇ M, 250 mm ⁇ 30 mm; Flow: 50 ml / min; Mobile phase and gradient program: acetonitrile / 0.1% aqueous formic acid 10:90 (0-3 min), acetonitrile / 0.1% aqueous formic acid 10:90 ⁇ 95: 5 (3-27 min), acetonitrile / 0.1% aqueous formic acid 95: 5 ( 27-34 min), acetonitrile / 0.1% aqueous formic acid 10:90 (34-38 min); Temperature: 22 ° C; UV detection: 254 nm.
  • Method 6 Instrument: Micromass LCT with HPLC Agilent Series 1100; Column: Waters Symmetry C18, 3.5 ⁇ m, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 liter of water + 1 ml of 98-100% formic acid, eluent B: 1 liter of acetonitrile + 1 ml of 98-100% formic acid; Gradient: 0 min 100% A ⁇ 1 min 100% A ⁇ 6 min 10% A ⁇ 8 min 0% A ⁇ 10 min 0% A -> 10.1 min 100% A ⁇ 12 min 100% A; Flow: 0-10 min 0.5 ml / min -> 10.1 min 1 ml / min -> 12 min 0.5 ml / min; Temperature: 40 ° C .; UV detection DAD: 208-500 nm.
  • Method 7 (analytical HPLC): Device: WATERS 2695 with DAD996; Column: XTerra 3.9 x 150 WAT 186000478; Eluent A: 10 ml of 70% perchloric acid in 2.5 liters of water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 20% B ⁇ 1 min 20% B ⁇ 4 min 90% B ⁇ 9 min 90% B; Temperature: RT; Flow: 1 ml / min.
  • Method 8 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100 Column: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B : 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2 min 65% A ⁇ 4.5 min 5% A ⁇ 6 min 5% A; flow: 2 ml / min; oven: 40 ° C; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 9 Device Type MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Device type HPLC: Agilent 1100 series; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A ⁇ 3.0 min 10% A ⁇ 4.0 min 10% A ⁇ 4.01 min 100% A (flow 2.5 ml) ⁇ 5.00 min 100% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 10 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 10OA Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min ;; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 11 Analytical HPLC: Device: HP1090 Series II; Column: Waters XTerra C18-5, 3.9 mm x 150 mm WAT 186000478; Eluent A: 10 ml of 70% perchloric acid in 2.5 liters of water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 20% B ⁇ 1 min 20% B ⁇ 4 min 90% B ⁇ 6 min 90% B ⁇ 8 min 20% B. Temperature: 40 ° C .; Flow: 1 ml / min.
  • Method 12 (analytical HPLC): Instrument: HP 1090 Series II; Column: Merck Chromolith Speed ROD RP-18e, 50 mm x 4.6 mm; Precolumn Chromolith Guard Cartridge Kit, RP-18e, 5-4.6 mm; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 20% B ⁇ 0.5 min 20% B ⁇ 3 min 90% B ⁇ 3.5 min 90% B ⁇ 3.51 min 20% B ⁇ 4 min 20% B; Flow: 5 ml / min; Column temperature: 40 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 13 (preparative HPLC): Device: Gilson with UV detector, column: Kromasil C 18, 5 ⁇ m / 250 mm ⁇ 20 mm (flow: 25 ml / min); Eluent A: water (0.01% trifluoroacetic acid), eluent B: acetonitrile (0.01% trifluoroacetic acid); Gradient: 0 min 5-20% B, 10 min-15 min 5-20% B, 45 min 90% B, 50 min 90% B; Flow: 25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 14 (preparative HPLC): Device: Gilson with UV detector, column: YMC ODS AQ C 18, 10 ⁇ m / 250 mm ⁇ 30 mm (flow: 50 ml / min); Eluent A: water (0.01% trifluoroacetic acid), eluent B: acetonitrile (0.01% trifluoroacetic acid); Gradient: 0 min 5-20% B, 10 min-15 min 5-20% B, 45 min 90% B, 50 min 90% B; Flow: 50 ml / min; Wavelength: 210 nm.
  • the starting material was 5-chloro-N - ( ⁇ (5S) -3- [2-fluoro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl ⁇ methyl) thiophene-2-carboxylic acid amide [compound (A)].
  • the compound can be prepared in analogy to steps a) in Examples 13, 19 or 22 by reacting the compound (A) with chloroacetyl chloride.
  • 4 - [[(benzyloxy) carbonyl] (methyl) amino] butyric acid was prepared via the introduction of the benzyloxycarbonyl protective group into the corresponding ⁇ -N-methylamino-alkylcarboxylic acid, which according to P. Quitt et al. [Helv. Chim. Ada 46, 327 (1963)].
  • 4 - [[(benzyloxy) carbonyl] (methyl) amino] butyric acid can also be obtained according to the literature [Y. Aramaki et al., Chem. Pharm. Bull. 52, 258 (2004)] can be prepared from commercially available 4 - ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ butyric acid.
  • 3 - [[(benzyloxy) carbonyl] (methyl) amino] propionic acid via the introduction of the benzyloxycarbonyl protective group into the corresponding ⁇ -N-methylamino-alkylcarboxylic acid, which according to P. Quitt et al. [Helv. Chim. Acta 46, 327 (1963)].
  • 3 - [[(benzyloxy) carbonyl] (methyl) amino] propionic acid may be prepared according to the literature [Y. Aramaki et al., Chem. Pharm. Bull. 52, 258 (2004)] can be prepared from commercially available 3 - ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ propionic acid.
  • 6 - [[(benzyloxy) carbonyl] (methyl) amino] caproic acid via the introduction of the benzyloxycarbonyl protective group into the corresponding ⁇ -N-methylamino-alkylcarboxylic acid, which according to P. Quitt et al. [Helv. Chim. Acta 46, 327 (1963)].
  • 6 - [[(benzyloxy) carbonyl] (methyl) amino] caproic acid may be prepared according to literature [Y. Aramaki et al., Chem. Pharm. Bull. 52, 258 (2004)] from commercially available 6 - ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ caproic acid.
  • the aqueous phase was adjusted to pH 2 with 4 M hydrochloric acid and concentrated in vacuo.
  • the residue was purified by flash chromatography on silica gel with acetonitrile / water / acetic acid 5: 1: 0.1 as eluent.
  • the product fractions were concentrated and stirred with ethyl acetate and diethyl ether.
  • the residue was then filtered off with suction and dried under high vacuum. 9.1 g (45% of theory) of p-methoxybenzyl-protected 5-aminovaleric acid were obtained.
  • the resulting 5-aminovaleric acid derivative was taken up in dioxane / water (1: 1), adjusted to pH 10 with sodium hydroxide solution and then treated dropwise with 12.97 g (76 mmol) of benzyl chlorocarbonate. After stirring for 15 min at RT, the dioxane was removed in vacuo and the remaining solution was adjusted to pH 2 with 2 M hydrochloric acid. It was extracted with ethyl acetate and the organic phase was then washed twice with water. The organic phase was then concentrated and the residue was dried under high vacuum. This was followed by purification by flash chromatography on silica gel with acetonitrile as eluent. The Product fractions were concentrated and the residue dried under high vacuum. 5.6 g (38% of theory) of the Z-protected amino acid were obtained.
  • Examples 1 to 11 can be prepared as described in Scheme 1 by reacting the compound of Example 10A with the cesium salt of the corresponding carboxylic acid or thiocarboxylic acid which can be obtained according to General Procedure 1.
  • the following compound can be prepared in analogy to Example 13 from the corresponding starting compounds.
  • the benzyloxycarbonyl protecting group can either be cleaved directly with hydrogen bromide in glacial acetic acid and the target compound can be obtained, or it is first reacted with trifluoroacetic acid and isolated after the subsequent reaction with hydrogen bromide in glacial acetic acid, the target compound.
  • aqueous phase Phases were separated and the aqueous phase was then extracted by shaking once with dichloromethane and then with 5 ml of ethyl acetate. The aqueous phase was concentrated in vacuo to a volume of about 20 ml and then lyophilized. The lyophilisate was then re-in
  • test substance is suspended in water or dilute hydrochloric acid (pH 4). This suspension is shaken for 24 h at room temperature. After ultra-centrifugation at 224000g for 30 min, the supernatant is diluted with DMSO and analyzed by HPLC. Quantification is via a two-point calibration curve of the test compound in DMSO.
  • Agilent 1100 with DAD (Gl 315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: Zorbax Extend-C18 3.5 ⁇ ; Temperature: 40 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / liter, eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.7 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Ramp 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Ramp 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
  • test substance weigh 0.25 mg of the test substance in a 2 ml HPLC vial and add 0.5 ml of acetonitrile. To dissolve the substance, the sample vessel is placed in the ultrasonic bath for approx. 10 seconds. Subsequently, 0.5 ml of the respective buffer solution is added and the sample is again treated in an ultrasonic bath.
  • pH 4.0 1 liter of Millipore water is adjusted to pH 4.0 with 1 N hydrochloric acid;
  • pH 7.4 90 g sodium chloride, 13.61 g potassium dihydrogen phosphate and 83.35 g 1 M sodium hydroxide solution are made up to 1 liter with Millipore water and then diluted 1:10.
  • Agilent 1100 with DAD (G 1314A), binary pump (GI 312A), autosampler (G 1329A), column oven (G1316A), thermostat (G1330A); Column: Kromasil 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 ⁇ m; Column temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / liter, eluent B: acetonitrile. Gradient:
  • Example 22 The compound of Example 22 was stable in solution at pH 4 for 16 h,
  • Agilent 1100 with DAD (G1314A), binary pump (G1312A), autosampler (G1329A), column oven (G1316A), thermostat (G1330A); Column: Kromasil 100 C18, 250 mm x 4.6 mm, 5 ⁇ m; Column temperature: 30 ° C; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / liter, eluent B: acetonitrile.
  • Example 22 The compound of Example 22 was degraded in this assay in both rat and human plasma with a half-life of less than 2 minutes to release the active compound (A).
  • the compounds of Examples 13 and 19 were completely reacted in rat plasma within 5 min in the active ingredient compound (A).
  • a defined plasma volume (eg 2.0 ml) is heated to 37 ° C. in a closed test tube in a water bath. After reaching the target temperature, a defined amount of the test substance is added as a solution (volume of the solvent max 2% of the plasma volume). The Plasma is shaken and a first sample (50-100 ⁇ l) taken immediately. In the period up to 2 h after the start of incubation, 4-6 further aliquots are subsequently taken.
  • test substance and optionally known cleavage products of the test substance are quantitatively determined in the supernatant with a suitable LC / MS-MS method.
  • Stability determinations in heparinized rat or human blood are carried out as described for plasma.
  • test substance On the day of the test, a defined dose of the test substance is administered as a solution with a Hamilton ® glass syringe into the tail vein (bolus administration, application time ⁇ 10 s).
  • blood samples (8-12 times) are taken sequentially via the catheter.
  • the samples are centrifuged in heparinized tubes.
  • a defined plasma volume for protein precipitation is mixed with acetonitrile.
  • test substance and optionally known cleavage products of the test substance are quantitatively determined in the supernatant with a suitable LC / MS-MS method.
  • the pharmacokinetic parameters of the test substance or of the active substance compound (A) released therefrom are calculated from the measured plasma concentrations.
  • the metabolic stability of the test compounds to hepatocytes is determined by incubating the compounds at low concentrations (preferably below 1 ⁇ M) and at low cell counts (preferably at 1 ⁇ 10 6 cells / ml) in order to ensure the best possible linear kinetic conditions in the experiment , Seven samples from the incubation solution are taken at a fixed time interval for LC-MS analysis to determine the half life (ie degradation) of the compound. From this half-life, different "clearance” parameters (CL) and "F 1112x " values are calculated (see below ).
  • the CL and Fm3x genes are a measure of the phase I and phase 2 metabolism of the compound in the hepatocytes. To the influence of the organic solvent on the enzymes In the incubation approaches to keep as small as possible, its concentration is generally limited to 1% (acetonitrile) or 0.1% (DMSO).
  • hepatocyte cell count in the liver 1.1 * 10 8 cells / g liver is expected.
  • CL parameters based on half-lives beyond the incubation period typically 90 minutes can only be considered as rough guidelines.
  • Fasting male rats (strain: HSD CPB: WU) are anesthetized by intraperitoneal administration of a Rompun / Ketavet solution (12 mg / kg / 50 mg / kg). Thrombus formation is performed in an arteriovenous shunt following the procedure described by PC Wong et al. described method [Thrombosis Research 83. (2), 117-126 (1996)]. For this purpose, the left jugular vein and the right carotid artery are dissected free.
  • a 2 cm long polyethylene catheter (PE60, Becton-Dickinson) is integrated and connected to the Tygon tube via a 6 cm long polyethylene catheter (PE 160, Becton-Dickinson).
  • the tubes are filled with saline before opening the shunt. The extracorporeal circuit is maintained for 15 minutes.
  • test substance as a solution in physiological saline adjusted to pH 4 with 0.1N hydrochloric acid
  • the test substance is administered as a bolus injection prior to application of the extracorporeal circuit.
  • the compounds according to the invention can be converted, for example, into pharmaceutical preparations as follows:
  • the compound according to the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically tolerated solvent (for example isotonic saline solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%, which are each adjusted to a pH of 3-5) ,
  • a physiologically tolerated solvent for example isotonic saline solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%, which are each adjusted to a pH of 3-5
  • the solution is optionally filtered sterile and / or filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft Prodrug-Derivate von 5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(3- oxomofholin-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carbonsäureamid, Ver¬ fahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

AMINOACYL-PRODRUGS ALS ARZNEIMITTELWIRKSTOFF FUR THROMBOEMBOLISCHE ERKRANKUNGEN
Die vorliegende Anmeldung betrifft Prodrug-Derivate von 5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(3- oxomorpholin-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carbonsäureamid, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.
Prodrugs sind Derivate eines Wirkstoffs, die in vivo eine ein- oder mehrstufige Biotransformation enzymatischer und/oder chemischer Art durchlaufen, bevor der eigentliche Wirkstoff freigesetzt wird. Ein Prodrug-Rest wird in der Regel genutzt, um das Eigenschaftsprofϊl des zu Grunde liegen- den Wirkstoffs zu verbessern [P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393 (2004)]. Um ein optimales Wirkprofϊl zu erreichen, muss dabei das Design des Prodrug-Restes ebenso wie der angestrebte Freisetzungsmechanismus sehr genau auf den individuellen Wirkstoff, die Indikation, den Wirkort und die Applikationsroute abgestimmt werden. Eine große Zahl von Arzneimitteln wird als Prodrugs verabreicht, die gegenüber dem zu Grunde liegenden Wirkstoff eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen, beispielsweise erzielt durch eine Verbesserung des physikochemischen Profils, speziell der Löslichkeit, der aktiven oder passiven Absorptionseigenschaften oder der gewebsspezifischen Verteilung. Aus der umfangreichen Literatur über Prodrugs sei beispielhaft genannt: H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985.
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- thiophen-2-carbonsäureamid [Verbindung (A)] ist ein oral wirksamer, direkter Inhibitor der Serin- Protease Faktor Xa, welche eine essentielle Funktion bei der Regulation der Blutgerinnung ausübt. Ein Oxazolidinon befindet sich gegenwärtig in vertiefter klinischer Prüfung als möglicher neuer Arzneimittel Wirkstoff für die Prävention und Therapie thromboembolischer Erkrankungen [S. Roehrig et al., J. Med. Chem. 48, 5900 (2005)].
Verbindung (A) weist jedoch nur eine begrenzte Löslichkeit in Wasser und physiologischen Medien auf, was beispielsweise eine intravenöse Applikation des Wirkstoffs erschwert. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Identifizierung von Derivaten oder Prodrugs von Verbindung (A), die eine verbesserte Löslichkeit in den genannten Medien besitzen und gleichzeitig nach Applikation eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs (A) im Körper des Patienten erlauben.
In WO 2005/028473 werden Acyloxymethylcarbamat-Prodrugs von Oxazolidinonen beschrieben, die einer Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit dienen. In WO 01/00622 werden Acyl-Prodrugs von Carbamat-Inhibitoren der Inosin-5'-monophosphat-Dehydrogenase offenbart. Eine weitere Art von Amid-Prodrugs für Oxazolidinone, die über einen mehrstufigen Aktivierungsmechanismus den zu Grunde liegenden Wirkstoff freisetzen, ist in WO 03/006440 beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, steht,
R2 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht
und
L für eine (Ci-C^-Alkandiyl-Gruppe, in welcher eine CH2-Gruppe gegen ein O-Atom ausge- tauscht sein kann, oder für eine Gruppe der Formel
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom bedeutet,
R3 die Seitengruppe einer natürlichen α-Aminosäure oder ihrer Homologe oder Iso- mere bedeutet
oder
R3 mit R1 verknüpft ist und beide zusammen eine (CH2)3- oder (CH2)4-Gruppe bilden,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R5 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet
und
R6 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereo- isomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die
Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C1-C^)-AIkVl und (C1-CV)-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, terf.-Butyl.
(C1-Q)-AIkOXy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert. -Butoxy.
(C^-C^-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten diva- lenten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkandiylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,2-Ethylen, Ethan-l,l-diyl, 1,3-Propylen, Propan-l,l-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1,4-Butylen, Butan- 1,2-diyl, Butan-l,3-diyl, Butan-2,3-diyl.
Die Seitengruppe einer α-Aminosäure in der Bedeutung von R3 umfasst sowohl die Seitengruppen der natürlich vorkommenden α-Aminosäuren als auch die Seitengruppen von Homologen und Iso- meren dieser α-Aminosäuren. Die α-Aminosäure kann hierbei sowohl in der L- als auch in der D- Konfϊguration oder auch als Gemisch der L- und D-Form vorliegen. Als Seitengruppen seien beispielhaft genannt: Wasserstoff (Glycin), Methyl (Alanin), Propan-2-yl (Valin), Propan-1-yl (Nor- valin), 2-Methylpropan-l-yl (Leucin), 1-Methylpropan-l-yl (Isoleucin), Butan-1-yl (Norleucin), Phenyl (2-Phenylglycin), Benzyl (Phenylalanin), p-Hydroxybenzyl (Tyrosin), Indol-3-ylmethyl (Tryptophan), Imidazol-4-ylmethyl (Histidin), Hydroxymethyl (Serin), 2-Hydroxyethyl (Homo- serin), 1-Hydroxyethyl (Threonin), Mercaptomethyl (Cystein), Methylthiomethyl (5-Methyl- cystein), 2-Mercaptoethyl (Homocystein), 2-Methylthioethyl (Methionin), Carbamoylmethyl (Asparagin), 2-Carbamoylethyl (Glutamin), Carboxymethyl (Asparaginsäure), 2-Carboxyethyl (Glutaminsäure), 4-Aminobutan-l-yl (Lysin), 4-Amino-3-hydroxybutan-l-yl (Hydroxylysin), 3- Aminopropan-1-yl (Ornithin), 3-Guanidinopropan-l-yl (Arginin), 3-Ureidopropan-l-yl (Citrullin). Bevorzugte α-Aminosäure-Seitengruppen in der Bedeutung von R3 sind Wasserstoff (Glycin), Methyl (Alanin), Propan-2-yl (Valin), Propan-1-yl (Norvalin), Imidazol-4-yhnethyl (Histidin), Hydroxymethyl (Serin), 1 -Hydroxyethyl (Threonin), Carbamoylmethyl (Asparagin), 2-Carbamoyl- ethyl (Glutamin), 4-Aminobutan-l-yl (Lysin), 3-Aminopropan-l-yl (Ornithin), 3-Guanidino- propan-1-yl (Arginin). Bevorzugt ist jeweils die L-Konfiguration.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevor- zugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
R2 für Wasserstoff steht
und
L für eine (C2-C4)-Alkandiyl-Gruppe oder für eine Gruppe der Formel
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom bedeutet,
R3 Wasserstoff, Methyl, Propan-2-yl, Propan-1-yl, Imidazol-4-ylmethyl, Hydroxy- methyl, 1-Hydroxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 4-Arninobutan-l- yl, 3-Aminopropan-l-yl oder 3-Guanidinopropan-l-yl bedeutet
oder
R3 mit R1 verknüpft ist und beide zusammen eine (CH2)3- oder (Ct^-Gruppe bilden,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R5 Methyl bedeutet
und
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Von besonderer Bedeutung hierbei sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl steht.
Von besonderer Bedeutung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine geradkettige (C2-C4)-Alkandiyl-Gruppe steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl oder n-Butyl steht,
R2 für Wasserstoff steht
und
L für eine CH2CH2-Gruppe oder für eine Gruppe der Formel
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem N- Atom bedeutet,
R3 Wasserstoff, Methyl, Propan-2-yl, Propan-1-yl, Imidazol-4-ylmethyl, Hydroxy- methyl, 1-Hydroxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 4-Aminobutan-l- yl, 3-Aminopropan-l-yl oder 3-Guanidinopropan-l-yl bedeutet
oder
R3 mit R1 verknüpft ist und beide zusammen eine (CH2)3- oder (CH2)4-Gruppe bilden,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Von besonderer Bedeutung hierbei sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht.
Von besonderer Bedeutung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine CH2CH2-Gruppe steht.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] die Verbindung (A)
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (II)
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom oder Iod steht,
in eine Verbindung der Formel (HI)
in welcher Q und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit dem Caesiumsalz einer α-Amino- carbonsäure oder α-Aminothiocarbonsäure der Formel (FV)
in welcher R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
PG für eine Amino-Schutzgruppe wie beispielsweise /erf.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht
und
X für O oder S steht,
zu einer Verbindung der Formel (V)
in welcher R1, R2, R3, R4, PG und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und nachfolgend die Schutzgruppe PG nach üblichen Methoden unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I- A)
in welcher R1, R2, R3, R4 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
entfernt
oder
[B] Verbindung (A) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
in welcher PG die oben angegebene Bedeutung hat,
R für (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (CrC4)-Alkoxy substituiert sein kann, steht
und
L1 für eine (Ci-C4)-Alkandiyl-Gruppe, in welcher eine CK^-Gruppe gegen ein O- Atom ausgetauscht sein kann, steht,
zu einer Verbindung der Formel (VII)
in welcher R » 1A , T L 1 und PG jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und anschließend die Schutzgruppe PG nach üblichen Methoden unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-B)
in welcher R und L die oben angegebenen Bedeutungen haben,
entfernt
oder
[C] die Verbindung (B)
zunächst nach Standardmethoden der Peptidchemie in eine Verbindung der Formel (VHI)
in welcher PG, R1, R2 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
L2 für eine (CH2^- oder CR3R4-Gruppe steht, worin R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IX)
zu einer Verbindung der Formel (X)
in welcher PG, L 2 , D R1 , r R>2 und j τ R> 5 j ■eweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und nachfolgend die Schutzgruppe PG nach üblichen Methoden unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-C)
in welcher L 2 5 DR1 5 R τ>2 , u,„ndJ R r> 5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
entfernt
oder
[D] Verbindung (A) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Ver- bindung der Formel (XI)
in welcher
L1 für eine (CrC4)-Alkandiyl-Gruppe, in welcher eine CH2-Gruppe gegen ein O- Atom ausgetauscht sein kann, steht
und
PG1 und PG2 unabhängig voneinander für eine Amino-Schutzgruppe wie beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Z) oder p-Methoxybenzyl (PMB) stehen und gleich oder verschieden sein können,
zu einer Verbindung der Formel (XII)
in welcher L1, PG1 und PG2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und anschließend die Schutzgruppen PG1 und PG2 nach üblichen Methoden, gleichzeitig oder sequentiell, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-D)
in welcher L1 die oben angegebene Bedeutung hat,
entfernt
und die jeweils resultierenden Verbindungen der Formel (I-A), (I-B), (I-C) bzw. (I-D) gegebenen- falls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren in ihre Solvate, Salze und/ oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C) und (I-D) können bei der Herstellung nach den oben beschriebenen Verfahren auch direkt in Form ihrer Salze entstehen. Diese Salze können gegebenenfalls durch Behandlung mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel, über chromato- graphische Methoden oder mittels Ionenaustauscherharzen in die jeweiligen freien Basen überführt werden.
In den Resten R1, R1Λ und/oder R3 gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen können bei den zuvor beschriebenen Reaktionssequenzen, falls zweckmäßig oder erforderlich, auch in temporär geschützter Form vorliegen. Die Einführung und Entfernung solcher Schutzgruppen wie auch der Schutzgruppen PG, PG1 und PG2 erfolgt hierbei nach üblichen, aus der Peptidchemie bekannten Methoden [siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer- Verlag, Berlin, 1984].
Solche in R1, R1A und/oder R3 gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen können hierbei gleich- zeitig mit der Abspaltung von PG oder in einem separaten Reaktionsschritt vor oder nach der Abspaltung von PG entfernt werden.
Als Amino-Schutzgruppe PG, PG1 bzw. PG2 wird bei den obigen Verfahren bevorzugt tert.- Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Z) oder p-Methoxybenzyl (PMB) verwendet. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen wird nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reaktion mit einer starken Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dichlormethan oder Essigsäure durchgeführt; gegebenenfalls kann die Abspaltung auch ohne ein zusätzliches inertes Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Transformation (B) —> (VIII) erfolgt nach Standardmethoden der Peptidchemie entweder durch Acylierung der Verbindung (B) mit einem geeignet geschützten Dipeptid-Derivat oder durch sequentielle Kupplung der einzelnen, gegebenenfalls geeignet geschützten Aminosäure-Komponenten [vgl. z.B. M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1993; H.-D. Jakubke und H. Jeschkeit, Aminosäuren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, 1982].
Als inerte Lösungsmittel werden in den Verfahrensschritten (A) + (II) — > (IH), (A) + (VI) — > (VH), (Vm) + (IX) → (X) und (A) + (XI) → (XU) vorzugsweise Tetrahydrofuran, NN-Dimethylform- amid oder Dimethylsulfoxid verwendet; besonders bevorzugt ist NN-Dimethylformamid. Als Base ist bei diesen Reaktionen insbesondere Νatriumhydrid geeignet. Die genannten Umsetzungen werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +400C bei Normaldruck durchge- führt.
Der Verfahrensschritt (IH) + (IV) — » (V) erfolgt bevorzugt in NN-Dimethylformamid als Lösungsmittel. Im Allgemeinen wird die Reaktion in einem Temperaturbereich von 00C bis +500C, bevorzugt bei +200C bis +500C, bei Normaldruck durchgeführt. Die Umsetzung kann auch vorteilhaft unter Ultraschall-Behandlung ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formern (II), (IV), (VI), (DC) und (XI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach literaturüblichen Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindung (A) ist in den Beispielen beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1
[X = O oder S; PG = Amino-Schutzgruppe, z.B. tert.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxy- carbonyl (Z)]. Schema 2
[m = 1-4; PG = Amino-Schutzgruppe, z.B. tert.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z)].
Schema 3
[n = 1 oder 2; PG = Amino-Schutzgruppe, z.B. tert.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxy- carbonyl (Z)]. Schema 4
[m = 1-4; PG1, PG2 = Amino-Schutzgruppen, z.B. tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Z) oder p-Methoxybenzyl (PMB)].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze stellen nützliche Prodrugs der Wirkstoff- Verbindung (A) dar. Sie weisen einerseits eine gute Stabilität bei pH 4 auf und zeigen andererseits eine effiziente Konversion zur Wirkstoff- Verbindung (A) bei einem physiologischen pH-Wert und in vivo. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute Löslichkeit in Wasser und anderen physiologisch verträglichen Medien, was sie für die therapeutische Anwen- düng insbesondere bei intravenöser Applikation geeignet macht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen ins- besondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST-
Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusio- nen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und
Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thrombo- embolischer Hirnschlag. Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thrombo- embolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasen- bildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: • Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren;
• Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren; AII-(Angiotensin H)-Rezeptor-Antagonisten; ß-Adrenozeptor-Antagonisten; alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten; Diuretika; Calciumkanal-Blocker; Substanzen, die eine
Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase;
• Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren);
• antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien);
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer);
• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/πia-Antagonisten);
• sowie Antiarrhythmika.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal oder nasal. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapsem (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. inhalative Arzneiformen wie Pulverinhalatoren oder Nebulizer, oder nasal applizierbare Arzneiformen wie Tropfen, Lösungen oder Sprays.
Bevorzugt ist die parenterale Applikation, insbesondere die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich j eweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronvme:
abs. absolut
Boc ter/.-Butoxycarbonyl
DC Dünnschichtchromatographie
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
P para
Pd/C Palladium auf Aktivkohle
PMB p-Methoxybenzyl quant. quantitativ (bei Ausbeute)
Rr Retentionsindex (bei DC)
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC)
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen-zu- Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
Z Benzyloxycarbonyl
LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 : Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 0% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 600C; Inlet: 2500C; Gradient: 600C (0.30 min halten), 50°C/min → 1200C, 16°C/min → 2500C, 30°C/min → 3000C (1.7 min halten).
Methode 5 (präparative HPLC): Säule: GROM-SIL 120 ODS-4 HE, 10 μM, 250 mm x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Laufmittel und Gradientenprogramm: Acetonitril/0.1% wässrige Ameisensäure 10:90 (0-3 min), Acetonitril/0.1% wässrige Ameisensäure 10:90 → 95:5 (3-27 min), Acetonitril/0.1% wässrige Ameisensäure 95:5 (27-34 min), Acetonitril/0.1% wässrige Ameisensäure 10:90 (34-38 min); Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 6 (LC-MS): Instrument: Micromass LCT mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Waters Symmetry C18, 3.5 μm, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 98-100%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 98-100%-ige Ameisensäure; Gradient: 0 min 100% A → 1 min 100% A → 6 min 10% A → 8 min 0% A → 10 min 0% A -> 10.1 min 100% A → 12 min 100% A; Fluss: 0-10 min 0.5 ml/min — > 10.1 min 1 ml/min — > 12 min 0.5 ml/min; Temperatur: 400C; UV-Detektion DAD: 208-500 nm.
Methode 7 (analytische HPLC): Gerät: WATERS 2695 mit DAD996; Säule: XTerra 3.9 x 150 WAT 186000478; Eluent A: 10 ml 70%-ige Perchlorsäure in 2.5 Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 20% B → 1 min 20% B → 4 min 90% B → 9 min 90% B; Temperatur: RT; Fluss: 1 ml/min.
Methode 8 (LC-MS") : Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 9 (LC-MS): Gerätetyp MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 3.0 min 10%A → 4.0 min 10%A → 4.01 min 100%A (Flow 2.5 ml) → 5.00 min 100%A; Ofen: 500C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 10OA Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 0.1 min 90%A → 3.0 min 5%A → 4.0 min 5%A → 4.01 min 90%A; Fluss: 2 ml/min;; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 11 (analytische HPLC): Gerät: HP1090 Serie II; Säule: Waters XTerra C18-5, 3.9 mm x 150 mm WAT 186000478; Eluent A: 10 ml 70%-ige Perchlorsäure in 2.5 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 20% B → 1 min 20% B → 4 min 90% B → 6 min 90% B → 8 min 20% B. Temperatur: 400C; Fluss: 1 ml/min.
Methode 12 (analytische HPLC): Instrument: HP 1090 Serie II; Säule: Merck Chromolith Speed ROD RP-18e, 50 mm x 4.6 mm; Vorsäule Chromolith Guard Cartridge Kit, RP-18e, 5-4.6 mm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 20% B → 0.5 min 20% B → 3 min 90% B → 3.5 min 90% B → 3.51 min 20% B → 4 min 20% B; Fluss: 5 ml/min; Säulentemperatur: 400C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 13 (präparative HPLC): Gerät: Gilson mit UV-Detektor, Säule: Kromasil C 18, 5μm/ 250 mm x 20 mm (Fluss: 25 ml/min); Eluent A: Wasser (0.01% Trifluoressigsäure), Eluent B: Acetonitril (0.01% Trifluoressigsäure); Gradient: 0 min 5-20% B, 10 min-15 min 5-20% B, 45 min 90% B, 50 min 90% B; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 14 (präparative HPLC): Gerät: Gilson mit UV-Detektor, Säule: YMC ODS AQ C 18, lOμm/ 250 mm x 30 mm (Fluss: 50 ml/min); Eluent A: Wasser (0.01% Trifluoressigsäure), Eluent B: Acetonitril (0.01% Trifluoressigsäure); Gradient: 0 min 5-20% B, 10 min-15 min 5-20% B, 45 min 90% B, 50 min 90% B; Fluss: 50 ml/min; Wellenlänge: 210 nm.
NMR-Spektrometrie:
NMR-Messungen wurden bei einer Protonenfrequenz von 400.13 MHz durchgeführt. Die Proben wurden üblicherweise in DMSO-dö gelöst; Temperatur: 302 K.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Als Ausgangsmaterial wurde 5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-2-oxo- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carbonsäureamid [Verbindung (A)] verwendet.
Beispiel IA
5 -Chlorthiophen^-carbonsäurechlorid
Eine Suspension von 51.2 g (0.315 mmol) 5-Chlorthiophen-2 -carbonsäure in 307 ml Dichlormethan wurde mit 137 ml (1.57 mol) Oxalsäuredichlorid versetzt. Nach Zugabe von 2 Tropfen DMF wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden das Lösemittel und überschüßiges Oxalylchlorid am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Das Produkt siedete bei 74-78°C und einem Druck von 4-5 mbar. Es wurden 50.5 g (87% d. Th.) eines Öls erhalten, das beim Lagern im Kühlschrank fest wurde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.79 (d, IH), 7.03 (d, IH).
GC/MS (Methode 4): R, = 5.18 min.
MS (EI+, m/z): 180/182/184 (2 35C1/37C1) M+.
Beispiel 2A
5-Chlorthiophen-2-carbonsäure-((S)-2,3-dihydroxy-propyl)-amid
(entnommen aus: CR. Thomas, Bayer HealthCare AG, DE-103001 Jl-Al (2004).)
461 g (4.35 mol) Natriumhydrogencarbonat und 350 g (3.85 mol) (2S)-3-Amino-propan-l,2-diol- Hydrochlorid wurden bei 13-15°C in 2.1 1 Wasser vorgelegt und mit 950 ml 2- Methyltetrahydrofuran versetzt. Zu dieser Mischung wurden unter Kühlung bei 15-18°C 535 g (2.95 mol) 5-Chlorthiophen-2-carbonylchlorid (Verbindung aus Beispiel IA) in 180 ml Toluol über einen Zeitraum von zwei Stunden zugetropft. Zur Aufarbeitung wurden die Phasen getrennt und die organische Phase wurde in mehreren Schritten mit insgesamt 1.5 1 Toluol versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewaschen und getrocknet. Man erhielt 593.8 g (92% d. Th.) Produkt.
Beispiel 3A
5-Chlorthiophen-2-carbonsäure-((S)-3-brom-2-hydroxy-propyl)-amid
(entnommen aus: CR. Thomas, Bayer HealthCare AG, DE-10300111-Al (2004).)
Zu einer Suspension von 100 g (0.423 mol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 250 ml Eisessig wurden bei 21-26°C über einen Zeitraum von 30 Minuten 301.7 ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zugegeben. Anschließend wurden 40 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und der Reaktionsansatz wurde drei Stunden bei 60-650C gerührt. Bei 20-250C wurden dann über einen Zeitraum von 30 Minuten 960 ml Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2.5 Stunden unter Rückfluss und dann über Nacht bei 20-250C gerührt. Zur Aufarbeitung wurden die Lösungsmittel im Vakuum bei ca. 95 mbar abdestilliert. Die zurückbleibende Suspension wurde mit 50 ml n-Butanol und 350 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 89.8 g (71 % d. Th.) Produkt.
Beispiel 4A
5-Chlor-N-[(2S)-oxiran-2-yhnethyl]thiophen-2-carbonsäureamid
Eine Lösung von 50 g (0.167 mol) der Verbindung aus Beispiel 3 A in 500 ml wasserfreiem THF wurde mit 155 g (1.12 mol) gepulvertem Kaliumcarbonat versetzt und bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Anschließend wurden die anorganischen Salze über eine Schicht von Kieselgur abgesaugt, zweimal mit je 100 ml THF gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur eingeengt. Es wurden 36 g (81% d. Th.) Produkt erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6, δ/ppm): 8.81 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.19 (d, IH), 3.55-3.48 (m, IH), 3.29-3.22 (m, IH), 3.10-3.06 (m, IH), 2.75-2.72 (m, IH), 2.57-2.54 (m, IH).
HPLC (Methode 1): R1 = 3.52 min.
MS (DCI, NH3, m/z): (35C1/37C1) 218/220 (M+H)+, 235/237 (M+NH4)+.
Beispiel 5A
NN-Dibenzyl-2-fluor-4-j odanilin
24.37 g (0.103 mol) 2-Fluor-4-j odanilin, 31.8 ml (0.267 mol) Benzylbromid, 23.98 g (0.226 mol) Νatriumcarbonat und 1.9 g (5.14 mmol) Tetra-n-butylammoniumjodid wurden in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 200 ml Dichlormethan sechs Tage zum Rückfiuss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Phasen voneinander getrennt Die organische Phase wurde mit
Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan als Laufmittel gereinigt. Es wurden 35 g (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6, δ/ppm): 7.48 (IH, dd), 7.32-7.21 (m, 1 IH), 6.69 (dd, IH), 4.33 (s, 4H). HPLC (Methode 1): R, = 5.87 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 418 (M+H)+.
Beispiel 6A
4-[4-(Dibenzylamino)-3-fluoφhenyl]morpholin-3-on
1.5 g (3.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A wurden in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und nacheinander mit 0.45 g (4.49 mmol) Morpholinon, 137 mg (0.719 mmol) Kupfer(I)-jodid, 1.53 g (7.19 mmol) Kaliumphosphat und 153 μl (1.44 mmol) NN'-Dimethylethylendiamin versetzt. Die Rückflussapparatur wurde durch wiederholtes Anlegen eines leichten Vakuums und Begasen mit Argon inertisiert. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit ließ man auf Raumtemperatur abkühlen. Es wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 1.38 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 7.32-7.28 (m, 9H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 2H), 4.33 (s, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.91 (dd, 2H), 3.55 (dd, 2H).
HPLC (Methode 1): R, = 4.78 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 391 (M+H)+.
Beispiel 7A
4-(4- Amino-3 -fluorphenyl)morpholin-3 -on
Methode 1:
700 mg (1.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A wurden in 70 ml Ethanol gelöst und mit 95 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt. Es wurde bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1 bar eine Stunde lang hydriert. Dann wurde vom Katalysator über wenig Kieselgur abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 378 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 7.04 (dd, IH), 6.87 (dd, IH), 6.73 (dd, IH), 5.17 (s, breit, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (dd, 2H), 3.62 (dd, 2H).
HPLC (Methode 1): R, = 0.93 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 211 (M+H)+, 228 (M+NH^.
Methode 2:
Eine Suspension von 29.6 g (125 mmol) 2-Fluor-4-iodanilin, 15.8 g (156 mmol, 1.25 eq.) Morpholin-3-on [J.-M. Lehn, F. Montavon, HeIv. Chim. Ada 1976, 59, 1566-1583], 9.5 g (50 mmol, 0.4 eq.) Kupfer(I)iodid, 53.1 g (250 mmol, 2 eq.) Kaliumphosphat und 8.0 ml (75 mmol, 0.6 eq.) N,N*-Dimethylethylendiamin in 300 ml Dioxan wurde unter Argon über Nacht unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Abkühlen auf RT über eine Kieselgur- Schicht filtriert und der Rückstand mit Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel 60, Dichlormethan/Methanol 100: 1 → 100:3). Es wurden 24 g (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 0.87 min;
MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.05 (dd, IH), 6.87 (dd, IH), 6.74 (dd, IH), 5.14 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H). Beispiel 8A
5-Chlor-N-[(2R)-3-{[2-fluor-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl]thiophen-2- carbonsäureamid
Eine Lösung von 376 mg (1.79 mmol) des Produktes aus Beispiel 7A und 429 mg (1.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A in 10 ml Acetonitril wurde mit 600 mg (2.69 mmol) Magnesiumperchlorat versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Νatriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 5) gereinigt. Es wurden 503 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.11 (dd, IH), 6.97 (dd, IH), 6.73 (dd, IH), 5.33 (t, IH), 5.14 (d, IH), 4.13 (s, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.87-3.79 (m, IH), 3.63 (dd, 2H), 3.39-3.22 (m, 2H, teilweise überlagert vom Wassersignal), 3.21-3.15 (m, IH), 3.08-3.02 (m, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 3.75 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 428/430 (35C1/37C1) (M+H)+, 445/447 (M+NIL/.
Beispiel 9A (Verbindung A)
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- thiophen-2-carbonsäureamid
Eine Lösung von 478 mg (1.12 mmol) des Produktes aus Beispiel 8A und 363 mg (2.24 mmol) Carbonyldiimidazol in 10 ml Butyronitril wurde mit 2.7 mg (0.022 mmol) 4- Dimethylaminopyridin versetzt und auf 700C erwärmt. Nach drei Tagen wurde das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 5) aus dem Rückstand isoliert. Es wurden 344 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.98 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.48 (dd, IH), 7.31 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 4.91-4.84 (m, IH), 4.21 (s, 2H), 4.12 (t, IH), 3.98 (dd, 2H), 3.80 (dd, IH), 3.76 (dd, 2H), 3.68-3.57 (m, 2H).
HPLC (Methode 1): R, = 3.82 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 471/473 (35C1/37C1) (M+NH,)+.
Beispiel IQA
5-Chlor-N-(chloracetyl)-N-({(5,S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-l,3-oxa- zolidin-5 -yl } methyl)thiophen-2-carboxamid
Die Verbindung kann in Analogie zu den Stufen a) in den Beispielen 13, 19 oder 22 durch Umsetzung der Verbindung (A) mit Chloracetylchlorid hergestellt werden.
Beispiel IIA
Benzyl-(4-chlor-4-oxobutyl)methyl-carbamat
Zunächst erfolgte die Herstellung von 4-[[(Benzyloxy)carbonyl](methyl)amino]buttersäure über die Einfuhrung der Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe in die entsprechende ω-N-Methylamino- alkylcarbonsäure, die nach P. Quitt et al. [HeIv. Chim. Ada 46, 327 (1963)] erhältlich ist. Alternativ kann 4-[[(Benzyloxy)carbonyl](methyl)amino]buttersäure auch nach Literaturvorschrift [Y. Aramaki et al., Chem. Pharm. Bull. 52, 258 (2004)] aus kommerziell erhältlicher 4-{[(Benzyl- oxy)carbonyl]amino}buttersäure hergestellt werden.
1.74 g (6.92 mmol) 4-[[(Benzyloxy)carbonyl](methyl)amino]buttersäure wurden in 35 ml Dichlor- methan gelöst und mit 3.5 ml (48 mmol) Thionylchlorid versetzt. Man erhitzte die Mischung 1 h lang unter Rückfluss. Danach wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand erneut mit Dichlor- methan versetzt und abermals eingeengt. Zurück blieb ein viskoses Öl, das im Hochvakuum getrocknet wurde. Man erhielt 1.8 g (96% d. Th.) der Zielverbindung, welche ohne weitere Aufreinigung und Charakterisierung weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 12A
Benzyl-(5-chlor-5-oxopentyl)methyl-carbamat
Zunächst wurde 5-[[(Benzyloxy)carbonyl](methyl)amino]valeriansäure nach bekannten Methoden hergestellt. Die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe wurde dabei in ω-N-Methylaminovaleriansäure eingeführt, die zuvor durch Umsetzung von ω-Bromvaleriansäure mit Methylamin hergestellt wurde.
1.97 g (7.43 mmol) 5-[[(Benzyloxy)carbonyl](methyl)amino]valeriansäure wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst und mit 4.9 ml (67.3 mmol) Thionylchlorid versetzt. Man erhitzte die Mischung 1 h lang unter Rückfluss. Danach wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand erneut mit Dichlormethan versetzt und abermals eingeengt. Zurück blieb ein viskoses Öl, das im Hochvakuum getrocknet wurde. Man erhielt 2 g (95% d. Th.) der Zielverbindung, welche ohne weitere Aufreinigung und Charakterisierung weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 13A
Benzyl-(3-chlor-3-oxopropyl)methyl-carbamat
Zunächst erfolgte die Herstellung von 3-[[(Benzyloxy)carbonyl](methyl)amino]propionsäure über die Einführung der Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe in die entsprechende ω-N-Methylamino- alkylcarbonsäure, die nach P. Quitt et al. [HeIv. Chim. Acta 46, 327 (1963)] erhältlich ist. Alternativ kann 3-[[(Benzyloxy)carbonyl](methyl)amino]propionsäure nach Literaturvorschrift [Y. Aramaki et al., Chem. Pharm. Bull. 52, 258 (2004)] aus kommerziell erhältlicher 3-{[(Benzyl- oxy)carbonyl]amino}propionsäure hergestellt werden.
850 mg (3.58 mmol) 3-[[(Benzyloxy)carbonyl](methyl)amino]propionsäure wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und mit 1.5 ml Oxalylchlorid versetzt. Man erhitzte die Mischung 3 h lang unter Rückfluss. Danach wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand erneut mit Dichlormethan versetzt und abermals eingeengt. Zurück blieb ein viskoses Öl, das im Hochvakuum getrocknet wurde. Man erhielt 915 mg (quant.) der Zielverbindung, welche ohne weitere Aufreinigung und Charakterisierung weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 14A
Benzyl-(6-chlor-6-oxohexyl)methyl-carbamat
Zunächst erfolgte die Herstellung von 6-[[(Benzyloxy)carbonyl](methyl)amino]capronsäure über die Einführung der Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe in die entsprechende ω-N-Methylamino- alkylcarbonsäure, die nach P. Quitt et al. [HeIv. Chim. Acta 46, 327 (1963)] erhältlich ist. Alternativ kann 6-[[(Benzyloxy)carbonyl](methyl)amino]capronsäure nach Literaturvorschrift [Y. Aramaki et al., Chem. Pharm. Bull. 52, 258 (2004)] aus kommerziell erhältlicher 6-{[(Benzyl- oxy)carbonyl]amino}capronsäure hergestellt werden.
3850 mg (13.8 mmol) 6-[[(Benzyloxy)carbonyl](methyl)amino]capronsäure wurden in 60 ml
Dichlormethan gelöst und mit 4 ml Oxalylchlorid versetzt. Man erhitzte die Mischung 3 h lang unter Rückfluss. Danach wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand erneut mit Dichlormethan versetzt und abermals eingeengt. Zurück blieb ein viskoses Öl, das im Hochvakuum getrocknet wurde. Man erhielt 4.1 g (quant.) der Zielverbindung, welche ohne weitere Aufreinigung und Charakterisierung weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 15A
Benzyl-(5-chlor-5-oxopentyl)(4-methoxybenzyl)-carbarhat
Stufe a):
10 g (85.4 mmol) 5-Aminovaleriansäure, 17.4 g (128 mmol) p-Anisaldehyd und 10.3 g (85.4 mmol) Magnesiumsulfat wurden in 330 ml Ethanol aufgenommen und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man filtrierte danach ab, wusch mit Ethanol nach und versetzte anschließend das Filtrat portionsweise innerhalb von 15 min mit insgesamt 1.94 g (51.2 mmol) Natriumborhydrid. Man setzte zunächst 10 ml Wasser zu und dann 128 ml einer 2 M Natronlauge. Nach 5 min wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und anschließend dreimal mit je 200 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit 4 M Salzsäure auf pH 2 eingestellt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Acetonitril/Wasser/Essigsäure 5:1 :0.1 als Eluent gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und mit Ethylacetat und Diethylether verrührt. Der Rückstand wurde dann abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 9.1 g (45% d. Th.) der p-Methoxybenzyl-geschützten 5-Aminovaleriansäure.
Stufe b):
Das so erhaltene 5-Aminovaleriansäure-Derivat wurde in Dioxan/Wasser (1:1) aufgenommen, mit Natronlauge auf pH 10 eingestellt und anschließend tropfenweise mit 12.97 g (76 mmol) Benzyl- chlorcarbonat versetzt. Nach 15 min Rühren bei RT wurde das Dioxan im Vakuum entfernt und die verbleibende Lösung mit 2 M Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Man extrahierte mit Ethylacetat und wusch die organische Phase anschließend zweimal mit Wasser. Die organische Phase wurde dann eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Anschließend erfolgte eine Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Acetonitril als Eluent. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 5.6 g (38% d. Th.) der Z-geschützten Aminosäure.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.47 min; m/z = 372 (M+H)+.
Stufe c):
5.6 g (15 mmol) der so erhaltenen 5-{[(Benzyloxy)carbonyl](4-methoxybenzyl)amino}valerian- säure wurden in 60 ml Dichlormethan gelöst und mit 2.2 ml Thionylchlorid versetzt. Man erhitzte die Mischung 30 min lang unter Rückfluss. Danach wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand erneut mit Dichlormethan versetzt und abermals eingeengt. Zurück blieb ein viskoses Öl, das im Hochvakuum getrocknet wurde. Man erhielt 5.7 g (98% d. Th.) der Zielverbindung, welche ohne weitere Aufreinigung und Charakterisierung weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 16A
Benzyl-(6-chlor-6-oxohexyl)(4-methoxybenzyl)-carbamat
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 15A ausgehend von 6-Aminocapronsäure her- gestellt.
Beispiel 17A
Benzyl-(4-chlor-4-oxobutyl)(4-methoxybenzyl)-carbamat
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 15A ausgehend von 4-Aminobuttersäure hergestellt.
Beispiel 18A
Benzyl-butyl(4-chlor-4-oxobutyl)-carbamat
Zunächst wurde 4-{[(Benzyloxy)carbonyl](butyl)amino}buttersäure nach Literaturvorschrift [Org. Prep. Proc. Int. 9 (2), 49 (1977)] durch Lactamöffhung aus N-Butylpyrrolidon mit nachfolgender Einführung der Z-Schutzgruppe hergestellt. Alternativ kann die Herstellung auch nach [J. Org.Chem. 1985, 50, 1303] erfolgen. Das korrespondierende Säurechlorid wurde dann wie bei Beispiel I IA beschrieben hergestellt.
Ausführungsbeispiele:
Allgemeine Vorschrift 1 zur Herstellung von Caesium-Salzen von Carbonsäuren oder geeignet geschützten Aminosäure-Derivaten:
1 mmol der entsprechenden Carbonsäure oder Thiocarbonsäure wird in einer Mischung aus 10 ml Dioxan und 10 ml Wasser gelöst und mit 0.5 mmol Caesiumcarbonat versetzt. Anschließend wird lyophilisiert.
Die folgenden Beispiele 1 bis 11 können, wie in Schema 1 beschrieben, durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 10A mit dem Caesium-Salz der entsprechenden Carbonsäure oder Thiocarbonsäure, die nach der Allgemeinen Vorschrift 1 gewonnen werden kann, hergestellt werden.
Beispiel 1
2-[[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]({(5S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)amino]-2-oxoethyl-glycinat-Hydrochlorid
Beispiel 2
2-[[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]({(5S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)amino]-2-oxoethyl-2-methylalaninat-Hydrochlorid
Beispiel 3
2-[[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]({(5S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)amino]-2-oxoethyl-L-valinat-Hydrochlorid
Beispiel 4
2-[[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]({(5S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-l,3- oxazolidin-5 -yl } methyl)amino] -2-oxoethyl-L-prolinat-Hydrochlorid
Beispiel 5
2-[[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]({(55)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)amino]-2-oxoethyl-N-methylglycinat-Hydrochlorid
Beispiel 6
2-[[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]({(5S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)amino]-2-oxoethyl-D-valinat-Hydrochlorid
Beispiel 7
2-[[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]({(5S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)amino]-2-oxoethyl-L-lysinat-Dihydrochlorid
Beispiel 8
2-[[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]( {(5S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]- 1 ,3- oxazolidin-5-yl}methyl)amino]-2-oxoethyl-L-histidinat-Dihydrochlorid
Beispiel 9
2-[[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]({(5S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)amino]-2-oxoethyl-D-histidinat-Dihydrochlorid
Beispiel 10
S-{2-[[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]({(55)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l,3- oxazolidin-5 -yl } methyl)amino] -2-oxoethyl } (25)-2-amino-3 -methylbutanthioat-Hydrobromid
Beispiel 11
S-{2-[[(5-Chlor-2-thienyl)carbonyl]({(55)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)amino]-2-oxoethyl}(2S)-2-amino-3-methylbutanthioat-Hydrochlorid
Beispiel 12
5-Chlor-N-[4-(methylamino)butanoyl]-N-({(5S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]- 1 ,3 -oxazolidin-5 -yl } methyl)thiophen-2-carboxamid-Hydrobromid
Die folgende Verbindung kann in Analogie zu Beispiel 13 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden. Die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe kann entweder direkt mit Bromwasserstoff in Eisessig abgespalten und die Zielverbindung erhalten werden, oder es wird zunächst mit Trifluoressigsäure umgesetzt und nach der anschließenden Umsetzung mit Bromwasserstoff in Eisessig die Zielverbindung isoliert.
Beispiel 13
5-Chlor-N-[4-(methylamino)butanoyl]-N-({(55)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]- 1 ,3-oxazolidin-5-yl} methyl)thiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid
Stufe a):
300 mg (0.661 mmol) der Verbindung (A) wurden in 20 ml DMF gelöst, mit 48 mg (1.98 mmol) Νatriumhydrid versetzt, und die Mischung 30 min bei RT gerührt. Dann gab man 892 mg (3.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA gelöst in 2 ml DMF hinzu. Man rührte weitere 15 min bei RT und versetzte den Ansatz dann mit einigen Tropfen Wasser. Danach wurde eingeengt und der Rückstand in 100 ml Dichlormethan aufgenommen. In diese Lösung wurde bis zur Sättigung Chlorwasserstoff eingeleitet und der Ansatz anschließend über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand in 100 ml Ethylacetat aufgenommen. Man schüttelte zunächst dreimal mit 50 ml einer 5%-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann einmal mit 50 ml Wasser aus. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel mit Toluol/Ethanol 10: 1 als Eluent gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde im Ultraschallbad zweimal mit 50 ml Ethylacetat behandelt, das Lösungsmittel abdekantiert und der Rückstand dann im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 130 mg (29%) der geschützten Verbindung.
HPLC (MeIhOdB V)I R1 = S-SV mUi;
LC-MS (Methode 9): R, = 2.34 min; m/z = 68V (M+H)+.
Stufe b):
12V mg (0.185 mmol) der oben erhaltenen Z-geschützten Zwischenstufe wurden in 15 ml Trifluoressigsäure aufgenommen und die Lösung 3 Tage bei RT gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen. Man schüttelte dreimal mit 50 ml Ethylacetat aus und engte ein. Der Rückstand wurde in wässriger Salzsäure, die auf pH 3 eingestellt wurde, gelöst und lyophilisiert. Das Lyophilisat wurde nochmals in wässriger Salzsäure, die auf pH 3 eingestellt wurde, aufgenommen und erneut lyophilisiert. Es verblieben 6V mg (62%) der Titelverbindung.
HPLC (Methode V): R, = 4.15 min;
LC-MS (Methode 9): R4 = 0.V9 min; m/z = 553 (M+H)+.
Die folgenden Verbindungen können in Analogie zu Beispiel 13 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden. Aus den zunächst erhaltenen Trifluoracetaten können jeweils andere Salzformen durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure hergestellt werden.
Beispiel 14
5-Chlor-N-[5-(methylamino)pentanoyl]-N-({(55)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4- yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carboxamid-Hydrobromid
Beispiel 15
N-Methylglycyl-N-[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]-N2-methyl-N-({(5S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3- oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)glycinamid-Hydrobromid
Beispiel 16
N-Methyl-ß-alanyl-N-[(5-chlor-2-thienyl)carbonyl]-N2-methyl-N-({(5S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)phenyl] - 1 ,3-oxazolidin-5 -yl } methyl)glycinamid-Hydrobromid
Beispiel 17
5-Chlor-N-[5-(methylamino)pentanoyl]-N-({(5.S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4- yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid
Beispiel 18
5-Chlor-N-[6-(methylamino)hexanoyl]-N-({(5iS)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]- l^-oxazolidin-S-ylJmethy^thiophen^-carboxamid-Hydrochlorid
x HCl
Beispiel 19
N-(4-Aminobutanoyl)-5-chlor-N-({(55)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-l,3- oxazolidin-S-ylJmethy^thiophen^-carboxamid-Hydrochlorid
x HCl
Stufe a):
0.5 g (1.1 mmol) der Verbindung (A) wurden unter Argonatmosphäre in 27 ml DMF gelöst, mit 79 mg (3.31 mmol) Νatriumhydrid versetzt und die Mischung 30 min bei RT gerührt. Dann gab man 4.14 g (11 mmol) der frisch hergestellten Verbindung aus Beispiel 17A, gelöst in 3 ml DMF, hinzu. Man rührte weitere 15 min bei RT und versetzte den Ansatz dann mit 1 ml Methanol. Der Ansatz wurde auf ein 1 : 1 Gemisch aus 10%iger Νatriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und noch zweimal mit 10%iger Νatriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Danach wurde eingeengt und der Rückstand 20 h lang bei RT mit 5 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Dichlormethan verrührt, wobei der initial entstandene Enolester gespalten wurde. Anschließend wurde eingeengt und der verbleibende Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat als EIu- ent gereinigt, wobei das Mischungsverhältnis von 1 :1 über 1 :2 bis zu 1 :3 gesteigert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt, und man erhielt 124 mg (8% d. Th.) der zweifach geschützten Verbindung als Schaum.
HPLC (Methode 12): R, = 2.3 min;
LC-MS (Methode 10): R, = 2.33 min; m/z = 793 (M+H)+.
Stufe b):
118 mg (0.149 mmol) der oben erhaltenen Zwischenstufe wurden in 6 ml wasserfreier Trifluor- essigsäure über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde danach im Hochvakuum eingeengt, wobei die Temperatur bei etwa 200C gehalten wurde. Der Rückstand wurde in 50 ml wässriger Salzsäure, die auf pH 3 eingestellt wurde, aufgenommen und die Lösung mit 75 ml Dichlormethan versetzt. Man schüttelte durch, trennte anschließend die wässrige Phase ab und engte diese im Hochvakuum ein. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Methode 13) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und anschließend aus IN Salzsäure lyophilisiert. Ausbeute: 59 mg (69% d. Th.)
HPLC (Methode 12): R, = 0.98 min;
LC-MS (Methode 10): R, = 0.98 min; m/z = 539 (M+H)+.
Die folgenden Verbindungen können in Analogie zu Beispiel 19 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden:
Beispiel 20
N-(5-Aminopentanoyl)-5-chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid
Beispiel 21
N-(6-Aminohexanoyl)-5-chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-l,3- oxazolidin-S-ylJmethy^thiophen^-carboxamid-Hydrochlorid
Beispiel 22
N-[4-(Butylamino)butanoyl]-5-chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]- 1 ,3 -oxazolidin-5 -yl } methyl)thiophen-2-carboxamid
Stufe a):
790 mg (1.74 mmol) der Verbindung (A) wurden in 60 ml DMF gelöst, mit 125 mg (5.22 mmol) Natriumhydrid versetzt, und die Mischung 15 min bei RT gerührt. Dann gab man 5.43 g (17.4 mmol) des Beispiels 18 A, gelöst in 10 ml DMF, hinzu. Man rührte weitere 20 min bei RT und versetzte den Ansatz dann mit 10 ml Wasser. Man engte ein, nahm den Rückstand in 300 ml Ethylacetat auf und schüttelte zweimal mit 50 ml einer 10%-igen Natriumcarbonat-Lösung sowie einmal mit gesättigter Kochsalzlösung aus. Die Ethylacetat-Phase wurde abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Acetonitril als Eluent gereinigt, wobei das Mischungsverhältnis von 5:1 auf 2:1 gesteigert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt. Das verbleibende Produkt wurde durch präparative HPLC (Methode 1) gereinigt. Die Fraktionen, die das Z-geschützte Intermediat der Titelverbindung enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Nach anschließender Trocknung im Hochvakuum erhielt man 140 mg (11% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 7): R, = 6.0 min;
LC-MS (Methode 8): R, = 4.0 min; m/z = 729 (M+H)+.
Stufe b):
4.7 mg (0.006 mmol) des geschützten Intermediats wurden in 5 ml wasserfreier Trifluoressigsäure aufgenommen und der Ansatz über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde im Vakuum eingeengt, wobei die Temperatur bei etwa 200C gehalten wurde. Der Rückstand wurde in 30 ml einer auf pH
3 eingestellten verdünnten Salzsäure aufgenommen und mit 10 ml Dichlormethan versetzt. Die
Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dann einmal mit Dichlormethan und anschließend mit 5 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde im Vakuum auf ein Volumen von ca. 20 ml aufkonzentriert und anschließend lyophilisiert. Das Lyophilisat wurde dann nochmals in
Salzsäure (pH 3) aufgenommen, filtriert und erneut lyophilisiert. Man erhielt 2.7 mg (66% d. Th.)
Produkt.
HPLC (Methode 7): R, = 4.57 min;
LC-MS (Methode 8): R, = 1.97 min; m/z = 595 (M+H)+.
Die folgende Verbindung kann in Analogie zu Beispiel 19 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden:
Beispiel 23
N-[(2-Aminoethoxy)acetyl]-5-chlor-N-({(55)-2-oxo-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid
B. Bestimmune von Löslichkeit Stabilität und Freisetzungsverhalten
a) Bestimmung der Löslichkeit:
Die Prüfsubstanz wird in Wasser oder verdünnter Salzsäure (pH 4) suspendiert. Diese Suspension wird 24 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Ultra-Zentrifugation bei 224000g für 30 min wird der Überstand mit DMSO verdünnt und per HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei- Punkt-Kalibrationskurve der Testverbindung in DMSO.
HPLC Methode:
Agilent 1100 mit DAD (Gl 315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Zorbax Extend-C18 3.5 μ; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
b) Stabilität in Puffer bei verschiedenen pH- Werten:
0.25 mg der Testsubstanz werden in einem 2 ml-HPLC-Vial eingewogen und mit 0.5 ml Acetonitril versetzt. Zum Lösen der Substanz wird das Probengefäß für ca. 10 Sekunden ins Ultraschallbad gegeben. Anschließend werden 0.5 ml der jeweiligen Pufferlösung zugefügt und die Probe erneut im Ultraschallbad behandelt.
Eingesetzte Pufferlösungen:
pH 4.0: 1 Liter Millipore- Wasser wird mit 1 N Salzsäure auf pH 4.0 eingestellt;
pH 7.4: 90 g Natriumchlorid, 13.61 g Kaliumdihydrogenphosphat und 83.35 g 1 M Natronlauge werden auf 1 Liter mit Millipore- Wasser aufgefüllt und dann 1:10 verdünnt.
Über einen Zeitraum von 24 Stunden bei 37°C werden stündlich jeweils 10 μl der Probenlösung per HPLC auf ihren Gehalt an unveränderter Testsubstanz analysiert. Quantifiziert wird über die Flächenprozente der entsprechenden Peaks.
HPLC-Methode:
Agilent 1100 mit DAD (G 1314A), binärer Pumpe (Gl 312A), Autosampier (G 1329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330A); Säule: Kromasil 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 μm; Säulentemperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril. Gradient:
0-1.0 min 98% A, 2% B → 1.0-13.0 min 50% A, 50% B → 13.0-17.0 min 10% A, 90% B → 17.0- 18.0 min 10% A, 90% B → 18.0-19.5 98% A, 2% B → 19.5-23.0 min 98% A, 2% B; Flussrate: 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Die Verbindung aus Beispiel 22 war in Lösung bei pH 4 über 16 h stabil,
c) In viϊro-Stabilität in Ratten- und Humanplasma (HPLC-Detektion):
0,5 mg Substanz werden in ImI Dimethylsulfoxid/Wasser 1 :1 gelöst. 500 μl dieser Probenlösung werden mit 500 μl 37°C warmem Rattenplasma versetzt und geschüttelt. Es wird sofort eine erste Probe (10 μl) für die HPLC-Analyse gezogen. Im Zeitraum bis zu 2 h nach Inkubationsbeginn werden nach 2, 5, 10, 30, 60 und 90 min weitere Aliquote entnommen und der Gehalt der jeweiligen Prüfsubstanz und der daraus freigesetzten Wirkstoff- Verbindung (A) bestimmt.
HPLC-Methode:
Agilent 1100 mit DAD (G1314A), binärer Pumpe (G1312A), Autosampier (G1329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330A); Säule: Kromasil 100 C18, 250 mm x 4.6 mm, 5 μm; Säulen- temperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril.
Gradient:
0-3.0 min 69% A, 31% B → 3.0-18.0 min 69% A, 31% B → 18.0-20.0 min 10% A, 90% B → 20.0-21.0 90% A, 10% B → 21.0-22.5.0 min 98% A, 2% B → 22.5-25.0 min 98% A, 2% B; Flussrate: 2.0 ml/min; UV-Detektion: 248 nm.
Ergebnis:
Die Verbindung aus Beispiel 22 wurde in diesem Test sowohl in Ratten- als auch in Humanplasma mit einer Halbwertszeit von unter 2 min unter Freisetzung der Wirkstoff- Verbindung (A) abgebaut. Die Verbindungen aus Beispiel 13 und 19 wurden in Rattenplasma innerhalb von 5 min vollständig in die Wirkstoff- Verbindung (A) umgesetzt.
d) In v/fr-o-Stabilität in Ratten- und Humanplasma (LC/MS-MS-Detektion):
Ein definiertes Plasmavolumen (z.B. 2.0 ml) wird in einem geschlossenen Reagenzglas im Wasserbad auf 37°C erwärmt. Nach Erreichen der Soll-Temperatur wird eine definierte Menge der Prüfsubstanz als Lösung zugegeben (Volumen des Lösungsmittels max. 2% des Plasmavolumens). Das Plasma wird geschüttelt und eine erste Probe (50-100 μl) sofort entnommen. Im Zeitraum bis 2 h nach Inkubationsbeginn werden anschließend 4-6 weitere Aliquote entnommen.
Die Plasmaproben werden zur Proteinfällung mit Acetonitril versetzt. Nach Zentrifugation werden Prüfsubstanz und gegebenenfalls bekannte Spaltprodukte der Prüfsubstanz im Überstand mit einer geeigneten LC/MS-MS-Methode quantitativ bestimmt.
Stabilitätsbestimmungen in heparinisiertem Ratten- oder Humanblut werden wie für Plasma beschrieben durchgeführt.
e) i.v.-Pharmakokinetik in Wistar-Ratten:
Am Tag vor der Substanzgabe wird den Versuchstieren (männliche Wistar-Ratten, Körpergewicht 200-250 g) unter Isofluran®-Narkose ein Katheter für die Blutgewinnung in die Vena Jugularis implantiert.
Am Versuchstag wird eine definierte Dosis der Prüfsubstanz als Lösung mit einer Hamilton®- Glasspritze in die Schwanzvene appliziert (Bolusgabe, Applikationsdauer <10 s). Innerhalb von 24 h nach Substanzgabe werden sequentiell Blutproben (8-12 Zeitpunkte) über den Katheter ent- nommen. Zur Plasmagewinnung werden die Proben in heparinisierten Röhrchen zentrifugiert. Pro Zeitpunkt wird ein definiertes Plasmavolumen zur Proteinfällung mit Acetonitril versetzt. Nach Zentrifugation werden Prüfsubstanz und gegebenenfalls bekannte Spaltprodukte der Prüfsubstanz im Überstand mit einer geeigneten LC/MS-MS-Methode quantitativ bestimmt.
Die Berechnung pharmakokinetischer Kenngrößen der Prüfsubstanz bzw. der daraus freigesetzten Wirkstoff- Verbindung (A) wie AUC, Cmax, Ty2 (Halbwertszeit) und CL (Clearance) erfolgt aus den gemessenen Plasmakonzentrationen.
f) Hepatozytenassay zur Bestimmung der metabolischen Stabilität:
Die metabolische Stabilität der Testverbindungen gegenüber Hepatozyten wird bestimmt, indem die Verbindungen bei niedrigen Konzentrationen (bevorzugt unter 1 μM) und bei niedrigen ZeIl- zahlen (bevorzugt bei 1 * 106 Zellen/ml) inkubiert werden, um möglichst lineare kinetische Bedingungen im Versuch sicherzustellen. Sieben Proben aus der Inkubationslösung werden in einem festgelegten Zeitraster für die LC-MS-Analytik entnommen, um die Halbwertszeit (d.h. den Abbau) der Verbindung zu bestimmen. Aus dieser Halbwertszeit werden unterschiedliche "Clearance"-Parameter (CL) und "F1112x"- Werte berechnet (s.u.).
Die CL- und Fm3x-WeIIe stellen ein Maß für den Phase 1- und Phase 2-Metabolismus der Verbindung in den Hepatozyten dar. Um den Einfluss des organischen Lösungsmittels auf die Enzyme in den Inkubationsansätzen möglichst klein zu halten, wird dessen Konzentration im Allgemeinen auf 1% (Acetonitril) bzw. 0.1% (DMSO) begrenzt.
Für alle Spezies und Rassen wird mit einer Hepatozyten-Zellzahl in der Leber von 1.1 * 108 Zellen/g Leber gerechnet. CL-Parameter, deren Berechnung auf Halbwertszeiten beruhen, die über die Inkubationszeit hinausgehen (üblicherweise 90 Minuten), können nur als grobe Richtwerte angesehen werden.
Die berechneten Parameter und deren Bedeutung sind:
Fmax well-stirred [%] maximal mögliche Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation
Berechnung: (l-CLblood well-stirred/QH) * 100
CLbI0Od well-stirred [L/(h*kg)] berechnete Blut-Clearance (well stirred-Modell)
Berechnung: (QH * CL'mtπnsic) / (QH + CL'mtπnsic)
CL intrinsic [ml/(min*kg)] maximale Fähigkeit der Leber (der Hepatozyten), eine Verbindung zu metabolisieren (unter der Annahme, dass der Leberblutfluss nicht geschwindigkeitslimitierend ist)
Berechnung: CL'mtnnsiC; apparent * speziesspezifϊsche Hepatozytenzahl [1.1 * 108/g Leber] * speziesspezifisches Lebergewicht [g/kg]
CL'intrinsic, apparent [ml/(min*mg)] normiert die Eliminationskonstante, indem diese durch die eingesetzte Hepatozyten-Zellzahl x (x * lOVml) dividiert wird
Berechnung: kei [l/min] / (Zellzahl [x * 106] / Inkubationsvolumen [ml])
(QH = speziesspezifischer Leberblutfluss).
g) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung in einem arteriovenösen Shunt-Modell in Ratten:
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) werden durch intraperitoneale Gabe einer Rompun/Ketavet-Lösung narkotisiert (12 mg/kg / 50 mg/kg). Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von P.C. Wong et al. beschriebene Methode [Thrombosis Research 83. (2), 117-126 (1996)] ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. In die Arterie wird ein 8 cm langer Polyethylen- katheter (PE60, Fa. Becton-Dickinson), gefolgt von einem 6 cm langen Tygonschlauch (R-3606, ID 3.2 mm, Fa. Kronlab), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Doppelschlinge gelegten Nylonfaden (60 x 0.26 mm, Fa. Berkley Trilene) enthält, eingebunden. In die Vena jugularis wird ein 2 cm langer Polyethylenkatheter (PE60, Fa. Becton- Dickinson) eingebunden und über einen 6 cm langen Polyethylenkatheter (PE 160, Fa. Becton- Dickinson) mit dem Tygonschlauch verbunden. Die Schläuche werden mit physiologischer Kochsalzlösung vor Öffnung des Shuntes gefüllt. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 min lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanz (als Lösung in physiologischer Kochsalzlösung, die mit 0.1 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt ist) wird vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs als Bolus-Injektion verabreicht.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
i.v.-Lösung:
Die erflndungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%, die jeweils auf einen pH-Wert von 3-5 eingestellt sind) gelöst. Die Lösung wird gegebenenfalls steril filtriert und/oder in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, steht,
R2 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht
und
L für eine (Ci-C4)-Alkandiyl-Gruppe, in welcher eine CH2-Gruppe gegen ein O-
Atom ausgetauscht sein kann, oder für eine Gruppe der Formel
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom bedeutet,
R3 die Seitengruppe einer natürlichen α-Aminosäure oder ihrer Homologe oder Isomere bedeutet oder
R3 mit R1 verknüpft ist und beide zusammen eine (CH2)3- oder (CH2)4-Gruppe bilden,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R5 (Ci-O-Alkyl bedeutet
und
R6 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R2 für Wasserstoff steht
und
L für eine (C2-C4)-Alkandiyl-Gruppe oder für eine Gruppe der Formel
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom bedeutet,
R3 Wasserstoff, Methyl, Propan-2-yl, Propan-1-yl, Imidazol-4-ylmethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 4- Aminobutan-1-yl, 3-Aminopropan-l-yl oder 3-Guanidinopropan-l-yl bedeutet
oder
R3 mit R1 verknüpft ist und beide zusammen eine (CH2)3- oder (CH2)4-Gruppe bilden, R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R5 Methyl bedeutet
und
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl oder n-Butyl steht,
R2 für Wasserstoff steht
und
L für eine CH2CH2-Gruppe oder für eine Gruppe der Formel
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom bedeutet,
R3 Wasserstoff, Methyl, Propan-2-yl, Propan-1-yl, Imidazol-4-ylmethyl, Hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, Carbamoyhnethyl, 2-Carbamoylethyl, 4-
Aminobutan-1-yl, 3-Aminopropan-l-yl oder 3-Guanidinopropan-l-yl bedeutet
oder
R3 mit R1 verknüpft ist und beide zusammen eine (CH2)3- oder (CH2VGrUpPe bilden,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] die Verbindung (A)
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IT)
in welcher R2 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat
und
Q für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom oder Iod steht,
in eine Verbindung der Formel (HT)
in welcher Q iuid R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit dem Caesiumsalz einer α-Aminocarbonsäure oder α-Aminothiocarbonsäure der Formel (IV)
in welcher R1, R3 und R4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
PG für eine Amino-Schutzgruppe wie beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht
und
X für O oder S steht,
zu einer Verbindung der Formel (V)
in welcher R1, R2, R3, R4, PG und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und nachfolgend die Schutzgruppe PG unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I- A)
in welcher R1, R2, R3, R4 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
entfernt
oder
[B] Verbindung (A) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
in welcher PG die oben angegebene Bedeutung hat,
R1A für (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (CrC4)-Alkoxy substituiert sein kann, steht
und
L1 für eine (Ci-C4)-Alkandiyl-Gruppe, in welcher eine CH2-Gruppe gegen ein O-Atom ausgetauscht sein kann, steht,
zu einer Verbindung der Formel (VII)
in welcher R , L und PG jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und anschließend die Schutzgruppe PG unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-B) in welcher R und L die oben angegebenen Bedeutungen haben, entfernt oder
[C] die Verbindung (B)
zunächst in eine Verbindung der Formel (VHT)
(VID), in welcher PG, R1, R2 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben
und
L2 für eine (CH2V oder CR3R4-Gruppe steht, worin R3 und R4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (DC)
zu einer Verbindung der Formel (X)
in welcher PG, L2, R1, R2 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und nachfolgend die Schutzgruppe PG unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-C)
in welcher L2, R1, R2 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
entfernt
oder
[D] Verbindung (A) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XI)
in welcher
L1 für eine (Ci-C4)-Alkandiyl-Gruppe, in welcher eine CH2-Gruppe gegen ein O- Atom ausgetauscht sein kann, steht
und
PG1 und PG2 unabhängig voneinander für eine Amino-Schutzgruppe wie beispielsweise /ert.-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Z) oder p-Meth- oxybenzyl (PMB) stehen und gleich oder verschieden sein können,
zu einer Verbindung der Formel (Xu)
in welcher L1, PG1 und PG2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und anschließend die Schutzgruppen PG1 und PG2, gleichzeitig oder sequentiell, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-D)
in welcher L1 die oben angegebene Bedeutung hat,
entfernt
und die jeweils resultierenden Verbindungen der Formel (I- A), (I-B), (I-C) bzw. (I-D) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren in ihre SoI- vate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, gegebenenfalls in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombo- embolischen Erkrankungen.
10. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 7 bis 9 zur intravenösen Anwendung.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren unter Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 7 bis 10 definiert.
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