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EP2066637A1 - Neue substituierte bipyridin-derivate und ihre verwendung als adenosin rezeptor liganden - Google Patents

Neue substituierte bipyridin-derivate und ihre verwendung als adenosin rezeptor liganden

Info

Publication number
EP2066637A1
EP2066637A1 EP07801993A EP07801993A EP2066637A1 EP 2066637 A1 EP2066637 A1 EP 2066637A1 EP 07801993 A EP07801993 A EP 07801993A EP 07801993 A EP07801993 A EP 07801993A EP 2066637 A1 EP2066637 A1 EP 2066637A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
substituted
formula
hydroxy
alkyl
alkylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07801993A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Nell
Walter Hübsch
Barbara ALBRECHT-KÜPPER
Joerg Keldenich
Andreas Knorr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP2066637A1 publication Critical patent/EP2066637A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present application relates to novel substituted 2,4'- and 3,4'-bipyridine derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of Diseases, preferably for the treatment and / or prevention of hypertension and other cardiovascular diseases.
  • Adenosine a purine nucleoside
  • Adenosine is present in all cells and is released from a variety of physiological and pathophysiological stimuli.
  • Adenosine is produced intracellularly by the degradation of adenosine 5'-monophosphate (AMP) and S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter through binding to specific receptors.
  • AMP adenosine 5'-monophosphate
  • S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter through binding to specific receptors.
  • adenosine Under normoxic conditions, the concentration of free adenosine in the extracellular space is very low. However, the extracellular concentration of adenosine in the affected organs increases dramatically under both ischemic and hypoxic conditions. For example, it is known that adenosine inhibits platelet aggregation and increases blood flow in the coronary arteries. It also affects blood pressure, heart rate, neurotransmitter release and lymphocyte differentiation. In adipocytes, adenosine is able to inhibit lipolysis and thus reduce the concentration of free fatty acids and triglycerides in the blood.
  • adenosine aim to increase the supply of oxygen in the affected organs or to reduce the metabolism of these organs in order to achieve an adaptation of the organ metabolism to the organ perfusion under ischemic or hypoxic conditions.
  • adenosine receptor-selective ligands are substances which bind selectively to one or more subtypes of the adenosine receptors and either mimic the action of adenosine (adenosine agonists) or block its action (adenosine antagonists).
  • adenosine receptors are mediated intracellularly by the messenger cAMP.
  • an activation of the membrane-bound adenylate cyclase leads to an increase in the intracellular cAMP, while the binding of adenosine to the Al or A3 receptors causes a decrease in the intracellular cAMP content via adenylate cyclase inhibition.
  • adenosine receptors In the cardiovascular system, the main effects of activation of adenosine receptors are bradycardia, negative inotropy and protection of the heart from ischemia (preconditioning) via Al receptors, dilation of the vessels via A2a and A2b receptors, as well as inhibition of fibroblasts and smooth muscle cell proliferation via A2b receptors.
  • A2b receptors by adenosine or specific A2b agonists leads to a blood pressure reduction via the dilation of vessels. Lowering blood pressure is accompanied by a reflex increase in heart rate. Heart rate increase can be reduced by activation of Al receptors by specific Al agonists.
  • the above-mentioned receptor selectivity can be determined by the action of the substances on cell lines expressing the respective receptor subtypes after stable transfection with the corresponding cDNA (see in this regard the document ME Olah, H. Ren, J. Ostrowski, KA Jacobson, GL Stiles , "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine al adenosine receptor.” Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis ", J. Biol. Chem. 267 (1992), pp. 10764-10770, the disclosure of which is hereby incorporated by reference Scope is incorporated by reference).
  • adenosine receptor-specific valid ligands are mainly derivatives based on the natural adenosine [S.-A. Poulsen and R.J. Quinn, "Adenosine Receptors: New Opportunities for Future Drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641].
  • these known from the prior art adenosine ligands usually have the disadvantage that they do not really act receptor specific, are less effective than the natural adenosine or after oral administration are only very weakly effective. Therefore, they are mainly used only for experimental purposes.
  • WO 01/25210 and WO 02/070485 describe substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-amino-pyridines as adenosine receptor ligands for the treatment of diseases.
  • 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines are disclosed as selective ligands of the adenosine A1 receptor
  • phenylaminothiazole derivatives are described as dual adenosine A1 / A2b agonists claimed for the treatment of hypertension and other cardiovascular diseases.
  • these compounds have, in some cases only very limited solubility in water and other physiological media, which, for example, complicates their formability or even a parenteral application.
  • WO 01/62233 discloses various pyridine and pyrimidine derivatives and their use as adenosine receptor modulators. Substituted 3,5-dicyanopyridines as calcium-dependent potassium channel openers for the treatment of urological diseases are claimed in EP 1 302 463-A1.
  • WO 2004/054505 claims the use of aminocyanopyridine derivatives as MK 2 inhibitors for the treatment of TNF-mediated diseases.
  • the use of 4-aryl- or 4-heteroaryl-substituted aminocyanopyridines as androgen receptor modulators is described in US 2005/0182105.
  • WO 02/50071 discloses amino thiazole derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer as well as immunological and allergic diseases.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which are selective agonists of the adenosine A1 receptor, as selective agonists of the adenosine A2b receptor or as selective dual agonists of the adenosine A1 and A2b receptor, as such for the treatment and / or prevention in particular of hypertension and other cardiovascular diseases, the metabolic syndrome, diabetes and dyslipidemias and organ protection in transplants and surgical procedures are suitable and beyond have improved solubility in water and physiological media.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • one of the two ring members X and Y is N and the other is CR 6 , wherein
  • R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • Z is NR 7 or O, in which
  • R 7 is hydrogen or (CrC 4) alkyl which may be substituted with hydroxy or (C r C 4) alkoxy,
  • R 1 and R 2 are identical or different and are each independently of the other hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl which is monosubstituted or disubstituted, identical or different, with hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • Amino, mono- (Ci-C 4 ) -alkylamino, di- (C r C 4 ) alkylamino, carboxyl, (Ci-C 4 ) alkoxycarbonyl and / or a 4- to 7-membered heterocycle may be substituted , stand,
  • heterocycle contains one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and in turn once or twice, identically or differently, with (Ci-C 4 ) - alkyl, hydroxy, oxo and / or (Ci -C 4 ) -alkoxy may be substituted,
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle containing one further ring heteroatom from the series N, O or S and one or two times, same or different , may be substituted by (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxyl, oxo and / or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 3 is hydrogen or (Ci-Ce) -alkyl, which is mono- or disubstituted by identical or different (C 3 -C 6) cycloalkyl, oxo, hydroxy, (C r C4) alkoxy, carboxyl, amino , mono- (C, -C 4) - alkylamino and / or di- (C iC 4) alkylamino may be substituted, or (C 4 -Ce) -CyCIo- alkyl,
  • the mentioned cycloalkyl radicals in turn up to two times by identical or different, may be substituted with (C r C 4) alkyl, hydroxy, oxo and / or (C r C 4) alkoxy, and these cycloalkyl groups one ring -CH 2 group can be exchanged for an O atom,
  • R 4 is hydrogen, halogen, (C r C4) alkyl or (C r C 4) alkoxy, wherein alkyl and alkoxy can be up to trisubstituted by fluorine,
  • R 5 is (C 6 -C 10) -aryl or 5- to 10-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
  • (U) may be substituted with pyrrolidines, piperidino, morpholino, piperazino, N '- (Ci-C 4 ) alkylpiperazino or a group of the formula -LR 8 , wherein
  • L is a bond, NH or O means
  • R 8 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case one to three times, identically or differently, with halogen, nitro, cyano, (Ci -C) -Allyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (Ci-C 6) alkylamino, di- (Ci-C 6) alkylamino, (C r C6) -alkoxycarbonyl and / or carboxyl can be substituted,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts encompassed by formula (I) and those of the formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propi
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammoni
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • (C 1 -Q) -AlkVl and (C 1 -C 1 VAIkVl in the context of the invention are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched one is preferred Alkyl radical having from 1 to 4, more preferably from 1 to 3, carbon atoms, by way of example and by preference: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 Ethylpropyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • (C7-Cfi) -alkenyl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond.
  • Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • (QC alkoxycarbonyl and (C j -QVAlkoxycarbonyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkoxy radical having from 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group.
  • a linear or branched alkoxy carbonyl group is preferred with From 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group, by way of example and by preference: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Mono-CC j -QValkylamino and mono-fCVCO-alkylamino stand for the purposes of the invention for an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms.
  • Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.
  • Mono (C 2 -CW) -alkenylamino in the context of the invention represents an amino group having a straight-chain or branched alkenyl substituent which has 2 to 6 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkenylamino radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • allylamino 1-methylprop-2-en-1-ylamino, 2-methylprop-2-en-1-ylamino, but-2-en-1-ylamino and 3-but-1-enyl ylamino.
  • DHCpCaValkylamino and di-fCVCO-alkylamino in the context of the invention represent an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms in each case.
  • N N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N, N-diisopropylamino, Nn Butyl-N-methylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • (Cfi-Cjn) -aryl represents in the context of the invention an aromatic carbocycle having 6 or 10 ring carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and ⁇ aphthyl.
  • a 4- to 7-membered heterocycle in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S and via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked.
  • Preferred is a 5- or 6-membered heterocycle having one or two ring heteroatoms from the series ⁇ and / or O.
  • 5- to 10-membered heteroaryl is in the context of the invention for a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and contains S and is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom.
  • aromatic heterocycle heteromatic
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxa zolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, pyrazolo [3,4-b] pyridinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Most preferably, the substitution with one or two identical or different substituents.
  • one of the two ring members X and Y is N and the other is CH,
  • Z is NR 7 or O, in which
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 1 is hydrogen or (C r C 4) alkyl substituted with hydroxy, (C r C4) alkoxy, amino, mono- (C r C 4) alkylamino, di- (Ci-C 4) alkylamino , Carboxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl or a 5- or 6-membered heterocycle may be substituted, wherein said heterocycle contains one or two ring heteroatoms from the series N and / or O and in turn may be monosubstituted or disubstituted, identically or differently, by methyl, ethyl, hydroxy, methoxy and / or ethoxy,
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle containing a further ring heteroatom from the series N and O and one or two times, identical or different, with Methyl, ethyl, hydroxy, methoxy and / or ethoxy may be substituted,
  • R 3 is (Ci-C 4) -alkyl which is mono- or disubstituted by identical or different (C 3 -C 5) cycloalkyl, oxo, hydroxy, (C r C 3) alkoxy, amino, mono- (Ci-C 3) alkylamino and / or di- (C r C 3) - alkylamino may be substituted, or represents cyclopentyl or cyclohexyl,
  • R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 5 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
  • (U) may be substituted with morpholino, N '- (Ci-C 4 ) alkylpiperazino or a group of the formula -LR 8 , wherein
  • L is a bond or NH
  • R 8 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case one to three times, identically or differently, with fluorine, chlorine, cyano, (C r C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and / or carboxyl may be substituted,
  • one of the two ring members X and Y is N and the other is CH,
  • Z is NH or O
  • R 1 is hydrogen or (Ci-C 4) alkyl substituted with hydroxy, (C 1 -Q) -alkoxy, amino, mono- (C r C 4) -alkylamino or di- (C r C 4) alkylamino may be substituted,
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino ring, each one or two times, identically or differently, with methyl, ethyl, hydroxy, methoxy and / or ethoxy may be substituted,
  • R 3 is (Q-GO-alkyl which may be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, oxo, hydroxy, methoxy, ethoxy and / or amino,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to two ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
  • (//) may be substituted with a group of the formula -LR 8 wherein L is a bond or NH
  • R 8 is phenyl or pyridyl, which in each case may be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl and / or methoxy,
  • R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which is hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- (Q-C 4 ) -alkylamino or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted,
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N'-methylpiperazino ring,
  • R 3 is 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxypropyl or 2,3-dihydroxypropyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl or pyrimidinyl, each of which
  • (/) may be substituted with methyl, ethyl or amino
  • R 8 is phenyl or pyridyl, which in each case may be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with fluorine, chlorine, cyano, methyl and / or methoxy,
  • one of the two ring members X and Y is N and the other is CH,
  • Z is NH or O
  • R 1 and R 2 are each hydrogen
  • R 3 is 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl or acetyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is oxazolyl, thiazolyl or pyridyl, each of which may be substituted with methyl, ethyl, amino or a group of the formula -LR 8 wherein
  • L is a bond or NH
  • R 8 is phenyl or pyridyl, which in each case may be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with fluorine, chlorine, cyano, methyl and / or methoxy,
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (D)
  • Q is a suitable leaving group, preferably halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or mesylate, tosylate or triflate,
  • Suitable solvents for the process according to the invention are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, 1- methyl tert-butyl ether, 1,2- Dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DM
  • Suitable bases are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or potassium hydroxide.
  • alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate
  • alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate
  • alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or potassium hydroxide.
  • amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium
  • organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4 .0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4 .0] undec-7-ene
  • DBN 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • the base may in this case be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably from 1 to 5 mol, in particular from 1 to 4 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (IT).
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to +140 0 C, forthcoming Trains t in the range from -20 0 C to +60 0 C, especially at 0 0 C to +40 0 C.
  • the reaction can in normal, elevated or reduced pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the alkali metal sulfide used is preferably sodium sulfide in an amount of from 1 to 10 mol, preferably from 1 to 5 mol, in particular from 1 to 4 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (V).
  • Suitable solvents are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include preferably dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, pyridine and acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of +20 0 C to +140 0 C, forthcoming Trains t in the range of +20 0 C to +120 0 C, in particular at +60 0 C to +100 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (V) can be prepared analogously to processes described in the literature [cf. eg Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b. 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. LeU. 8, 899-902 (2006)].
  • Compounds of the formula (II) in which at least one of the two radicals R 1 and R 2 is not hydrogen may be prepared by first compounding compounds of the formula (V) with copper (II) chloride and isoamyl nitrite in a suitable solvent of the formula (VI)
  • R 1A has the abovementioned meaning of R 1 ,
  • R> 2A has the abovementioned meaning of R
  • the process step (V) - »(VI) is generally carried out with a molar ratio of 2 to 12 moles of copper ( ⁇ ) chloride and 2 to 12 moles of isoamyl nitrite based on 1 mol of the compound of formula (V).
  • Suitable solvents for this process step are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as Dimethylformamide, acetonitrile or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents.
  • acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran
  • esters such as ethyl acetate or butyl acetate
  • hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene,
  • Preferred solvents are acetonitrile and dimethylformamide.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to +180 0 C, preferably in the range of +20 0 C to +100 0 C, in particular at +20 0 C to +60 0 C.
  • the reaction can be carried out under normal , increased or decreased pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process step (VI) + (VII) -> (VOT) is generally carried out with a molar ratio of 1 to 8 mol of the compound of formula (VIT) based on 1 mol of the compound of formula (VI).
  • Suitable solvents for this process step are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate or Butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, pyridine or dimethyl sulfoxide. Water is also suitable as a
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to +180 0 C, preferably in the range of +20 0 C to +120 0 C, in particular at +20 0 C to +100 0 C.
  • the reaction may be at atmospheric, increased or decreased pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process step (VHT) - »(H) is generally carried out with a molar ratio of 1 to 8 MoI sodium sulfide based on 1 mol of the compound of formula (VIET).
  • Suitable solvents for this process step are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate or Butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidin
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +180 0 C, preferably in the range of +20 0 C to +120 0 C, in particular at +40 0 C to +100 0 C.
  • the reaction may be at atmospheric, increased or decreased pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (VII) are either commercially available, known to the person skilled in the art or can be prepared by customary methods.
  • reaction parameters previously described for the sequence (V) - »(VI) -> (VIE), such as solvents, reaction temperatures and molar ratios find application in an analogous manner.
  • the compounds of formula (HI) are likewise commercially available, known from the literature or can be prepared by methods known from the literature.
  • amides, thioamides or thiourea derivatives with a 1,3-dihaloacetone, 2-substituted oxazole and thiazole derivatives of the formula (III-A), (DI-B) or (DI-C) obtained (see Scheme 6):
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • Oxazole derivatives of the formula (II) substituted in the 5-position can be obtained, for example, by reduction and subsequent halogenation of corresponding oxazole-4-carboxylic acid esters, which in turn are accessible by acylation of ⁇ -isocyanatoacetates (see Scheme 9): Scheme 9
  • [DBU 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; see. e.g. M. Suzuki et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 3571-3575].
  • Cat. Catalyst; see. eg, Finch, N., et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 1405-1410; ibid. 1978, 21, 1269-1274].
  • NMM N-methylmorpholine
  • ⁇ MMO N-methylmorpholine-N-oxide
  • Pr n-propyl
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • the substances according to the invention have an improved solubility in water and other physiological media compared with the compounds of the prior art, which is advantageous, for example, for formability and / or parenteral administration.
  • the pharmaceutical activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as potent, selective ligands on adenosine A1 and / or A2b receptors. They act as selective Al, selective A2b or as selective dual Al / A2b agonists.
  • adenosine receptor ligands on adenosine A1 and / or A2b receptors those adenosine receptor ligands are referred to, in which on the one hand a significant effect on Al and / or A2b adenosine receptor subtypes and on the other hand no or a clear weaker effect (factor 10 or higher) on A2a and A3 adenosine receptor subtypes, with respect to the test methods for the selectivity of activity, reference is made to those described in section BI. described tests.
  • the compounds of the formula (J) are suitable, alone or in combination with one or more other active substances, for the prophylaxis and / or treatment of various diseases, for example, in particular in hypertension and other diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases) and for cardioprotection.
  • diseases of the cardiovascular system or of cardiovascular diseases, in addition to hypertension are to be understood as meaning, in particular, the following diseases: peripheral and cardiac vascular diseases, coronary heart disease, coronary restenosis, e.g. Restenosis after balloon dilatation of peripheral blood vessels, acute coronary syndrome, stable and unstable angina pectoris, heart failure, tachycardia, arrhythmias, atrial and ventricular fibrillation and peripheral circulatory disorders.
  • peripheral and cardiac vascular diseases e.g. Restenosis after balloon dilatation of peripheral blood vessels, acute coronary syndrome, stable and unstable angina pectoris, heart failure, tachycardia, arrhythmias, atrial and ventricular fibrillation and peripheral circulatory disorders.
  • the compounds according to the invention are also particularly suitable for the reduction of the myocardium affected by an infarct and for the prophylaxis of secondary infarcts.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke and transient ischemic attacks as well as for the protection of organs during transplantations and surgical interventions, for example at the heart.
  • the compounds according to the invention are, for example, in particular the prophylaxis and / or treatment of diseases of the genitourinary area, such as irritable bladder, erectile dysfunction and female sexual dysfunction, but also the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases, such as asthma and inflammatory dermatoses, neuroinflammatory diseases of the central nervous system, such as, for example, conditions after cerebral infarction, Alzheimer's disease, neurodegenerative diseases, as well as pain, cancer and nausea and vomiting associated with cancer treatment.
  • diseases of the genitourinary area such as irritable bladder, erectile dysfunction and female sexual dysfunction
  • inflammatory diseases such as asthma and inflammatory dermatoses
  • neuroinflammatory diseases of the central nervous system such as, for example, conditions after cerebral infarction, Alzheimer's disease, neurodegenerative diseases, as well as pain, cancer and nausea and vomiting associated with cancer treatment.
  • a further area of indication are, for example, in particular the prophylaxis and / or treatment of respiratory diseases such as, for example, asthma, chronic bronchitis, emphysema of the lungs, bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension.
  • respiratory diseases such as, for example, asthma, chronic bronchitis, emphysema of the lungs, bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension.
  • the compounds of the invention for example, in particular for the prophylaxis and / or treatment of diabetes, especially diabetes mellitus, diabetic sequelae such. Nephropathy and neuropathy, the metabolic syndrome and dyslipidaemias.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of Erkran- kungen, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients which may be mentioned by way of example and preferably include lipid metabolism-changing active ingredients, antidiabetics, hypotensive agents, circulation-promoting and / or antithrombotic agents, antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin Agonists, anorectics, PAF-AH inhibitors, anti-phlogists (COX inhibitors, LTB 4 receptor antagonists) and analgesics such as aspirin.
  • the present invention particularly relates to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one active substance which alters the lipid metabolism. substance, an antidiabetic agent, a hypotensive agent and / or an antithrombotic agent.
  • the compounds of the invention may preferably be with one or more
  • the lipid metabolism-changing active substances by way of example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HMG-CoA reductase expression,
  • Squalene synthesis inhibitors include ACAT inhibitors, LDL receptor inducers, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors, PPAR- ⁇ -, PPAR- ⁇ and / or PPAR- ⁇ agonists, RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, ATP citrate lyase inhibitors,
  • Lp (a) antagonists cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bomberin receptor agonists, histamine receptor agonists and the antioxidants / free radical scavengers;
  • Antidiabetic agents mentioned in Red List 2004 / H, Chapter 12 and by way of example and preferably those from the group of sulfonylureas, biguanides, meglitinide derivatives,
  • Glucosidase inhibitors oxadiazolidinones, thiazolidinediones, GLP1 receptor agonists, glutagon antagonists, insulin sensitizers, CCK1 receptor agonists, leptin receptor agonists, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or or glycogenolysis, modulators of glucose uptake and potassium channel openers, such as those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861;
  • hypotensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aue antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers, diuretics, phosphodiesterase inhibitors, sGC stimulators, enhancers of the cGMP levels, aldosterone antagonists, mineralocorticoid receptor antagonists, ECE inhibitors and the vasopeptidase inhibitors, and / or
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants
  • lipid metabolism-changing active compounds are preferably compounds from the group of HMG-Co A reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors,
  • Cholesterol absorption inhibitors MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or
  • Thyroid mimetics niacin receptor agonists, CETP inhibitors, PPAR- ⁇ agonists, PPAR- ⁇ - Agonists, PPAR- ⁇ agonists, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, antioxidants / radical scavengers, and the cannabinoid receptor 1 antagonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid hormone and / or thyroid mimetic, such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • a thyroid hormone and / or thyroid mimetic such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an agonist of the Niac ⁇ i receptor, such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, Agravecol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist, by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist, such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR- ⁇ agonist such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent, such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT BAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant / free-radical scavenger, such as, for example, Ubiaft and preferably probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • an antioxidant / free-radical scavenger such as, for example, Ubiaft and preferably probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • a cannabinoid receptor 1 antagonist such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • Antidiabetic agents are preferably understood as meaning insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycans are preferably sulfonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors and PPAR- ⁇ agonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • a sulphonylurea such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, by way of example and preferably metformin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • a meglitinide derivative such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as by way of example and preferably migolith or acarbose.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR- ⁇ agonist for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the blood pressure lowering agents are preferably understood as meaning compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor B-relaxers and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AH antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan or telmisartan.
  • angiotensin AH antagonist such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan or telmisartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quineth- azon, acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trich
  • the compounds according to the invention are administered in combination with antisympathotonics such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, with potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine, or with nitric oxide-releasing substances such as glyceryl nitrate or nitroprusside sodium.
  • antisympathotonics such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa
  • potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine
  • nitric oxide-releasing substances such as glyceryl nitrate or nitroprusside sodium.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IHa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPUb / IHa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicaments eg powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal are suitable.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin ), Stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodec
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 5O 0 C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B ⁇ 7.0 min 95% B ⁇ 9.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ 7.0 min 2.0 ml / min ⁇ 9.0 min 2.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex syn ergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • the aqueous phase is extracted three times with 20 ml of ethyl acetate each time. After combining the organic phases, the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is purified chromatographically on silica gel 60 (mobile phase: gradient cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 ⁇ 2: 1).
  • the title compound is prepared analogously to PK Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003): 1.5 g (5.3 mmol) of the compound from Example 13A and 263 mg (5.26 mmol) of hydrazine hydrate are dissolved in 40 ml of ethanol and heated to reflux for 2 h. The solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is purified chromatographically on silica gel 60 (mobile phase: gradient cyclohexane / ethyl acetate 5: 1 ⁇ 2: 1).
  • reaction mixture is stirred for 8 h while slowly warming to RT.
  • the reaction solution is then cooled again to 0 0 C, carefully mixed with 0.4 ml of water and 0.8 ml of 1 N sodium hydroxide solution and stirred after heating to RT for 8 h at this temperature.
  • the mixture is filtered and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator. The remaining crude product is used without further purification in the subsequent reaction.
  • the phases are separated and the organic phase is washed twice with 30 ml of water each time.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. removed.
  • the residue is purified by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase gradient: cyclohexane / ethyl acetate 50: 1 ⁇ 2: 1). The product thus obtained is used without further purification in the subsequent stage.
  • Example 32A The title compound is prepared analogously to Example 32A starting from S - (-) - 2,3-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol.
  • the product fraction obtained is washed with sat. Sodium bicarbonate solution (5 ml) and extracted with ethyl acetate (three times 5 ml each). The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.
  • Example 42 The title compound is prepared analogously to Example 42 starting from 81 mg (0.14 mmol) of the compound from Example 33A.
  • the purification of the crude product is likewise carried out as described in Example 42.
  • Cells of the permanent line CHO are stably transfected with the cDNA for the adenosine receptor subtypes Al, A2a and A2b.
  • the adenosine Al receptors are coupled to adenylate cyclase s proteins of the Gj on proteins, while the adenosine A2a and A2b receptors via G. Accordingly, cAMP production in the cell is inhibited or stimulated. Via a cAMP-dependent promoter, the expression of the luciferase is then modulated.
  • the luciferase test is optimized with the aim of high sensitivity and reproducibility, low variance and suitability for implementation on a robotic system by varying several test parameters, such as cell density, growing phase and test incubation, forskolin concentration and medium composition.
  • test parameters such as cell density, growing phase and test incubation, forskolin concentration and medium composition.
  • the stock cultures are grown in DMEM / F12 medium with 10% FCS (fetal calf serum) at 37 ° C under 5% CO 2 and split 1:10 each after 2-3 days.
  • Test cultures are seeded at 2,000 cells per well in 384-well plates and grown at 37 ° C for approximately 48 hours. Then the medium is replaced by a physiological saline solution (130 mM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 2 mM calcium chloride, 20 mM HEPES, 1 mM magnesium chloride hexahydrate, 5 mM sodium hydrogen carbonate, pH 7.4).
  • DMSO substances to be tested are in a dilution series of 5 x 10 '11 M to 3 x 10 "6 M (final concentration) to the test cultures pipetted (maximum DMSO final concentration in test mixture: 0.5%). 10 minutes later, forskolin to All cultures are then incubated for four hours at 37 ° C. Thereafter, 35 ⁇ l of a solution consisting of 50% lysis reagent (30 mM disodium hydrogenphosphate, 10% glycerol, 3% triton XIOO) are added to the test cultures.
  • 50% lysis reagent (30 mM disodium hydrogenphosphate, 10% glycerol, 3% triton XIOO) are added to the test cultures.
  • luciferase substrate solution 25 mM TrisHCl, 2 mM dithiothreitol (DTT), pH 7.8) and 50% luciferase substrate solution (2.5 mM ATP, 0.5 mM luciferin, 0.1 mM coenzyme A, 10 mM tricine, 1.35 mM magnesium sulfate, 15 mM DTT, pH 7.8), shaken for about 1 minute and the luciferase activity measured with a camera system.
  • the EC 50 values ie the concentrations at which the Al cell inhibits 50% of the luciferase response or in the case of the A2b and A2a cells 50% of the maximum stimulability mi t of the corresponding substance are reached.
  • the reference compound used in these experiments is the adenosine-analogous compound NECA (5-N-ethylcarboxamido-adenosine), which binds with high affinity to all adenosine receptor subtypes and a has an agonistic activity [Klotz, KN, Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, KuIl, B., Fredholm, BB, Lohse, MJ, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells ", Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 357. 1-9 (1998)].
  • NECA adenosine-analogous compound
  • Table 1 lists the EC 50 values of representative embodiments for the receptor stimulation on adenosine A1, A2a and A2b receptor subtypes:
  • the caudal artery is prepared and clamped in a conventional apparatus for measuring isolated vessels.
  • the vessels are perfused in a heat bath and contracted with phenylephrine.
  • the degree of contraction is determined by a contraction knife.
  • test substances are given and measured the decrease in the contraction of the vessels.
  • a decrease in contraction corresponds to a dilatation of the vessels.
  • the EC 50 value of a test substance with regard to its relaxing properties is the concentration at which the contraction of the vessels is reduced by 50%.
  • Guards Claw monkeys carrying an internal transmitter which can permanently measure both blood pressure and heart rate (telemetric detection of hemodynamic parameters), test substances are administered orally in various concentrations. Subsequently, blood pressure and heart rate and their changes are recorded over 6-24 hours.
  • PBS buffer pH 7.4 90.00 g NaCl pa (for example from Merck, Item No. 1.06404.1000), 13.61 g KH 2 PO 4 pa (for example from Merck, Item No. 1.04873.1000) and 83.35 g of 1N NaOH (eg Fa. Bernd
  • Acetate buffer pH 4.6 Weigh out 5.4 g of sodium acetate x 3 H 2 O pa (eg from Merck, Item No. 1.06267.0500) into a 100 ml volumetric flask, dissolve in 50 ml of water, add 2.4 g of glacial acetic acid, make up to 100 ml with water, check the pH and adjust to pH 4.6 if necessary;
  • Dimethylsulfoxide e.g., Baker Co., Art No. 71572500
  • Preparation of the starting solution for calibration solutions (stock solution): Approximately 0.5 mg of the test substance is weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Item No. 0030 120,094) to a concentration of 600 ⁇ g / ml mixed with DMSO (eg 0.5 mg of substance + 833 ⁇ l of DMSO) and shaken to complete dissolution by means of a vortexer.
  • Calibration solution 1 (20 ⁇ g / ml): Mix 34.4 ⁇ l of the stock solution with 1000 ⁇ l of DMSO and homogenize.
  • Calibration solution 2 (2.5 ⁇ g / ml): 100 ⁇ l of the calibration solution 1 are mixed with 700 ⁇ l of DMSO and homogenized.
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in PBS buffer pH 7.4 Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Art Concentration of 5 g / l with PBS buffer pH 7.4 added (eg, 5 mg of substance + 500 ul PBS buffer pH 7.4).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in acetate buffer pH 4.6 Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf-Safe-Lock tube (Eppendorf, Art No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l with acetate buffer pH 4.6 added (eg 5 mg of substance + 500 ul acetate buffer pH 4.6).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in water Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, article No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l mixed with water (eg 5 mg substance + 500 ul water).
  • the sample solutions thus prepared are shaken for 24 hours at 1400 rpm in a temperature shaker (for example, Fa. Eppendorf Thermomixer comfort No. 5355 000.011 with shift block Ref. 5362.000.019) at 20 0 C. Of these solutions are each 180 ul and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Item No. 343621). These solutions are centrifuged for 1 hour at about 223,000 xg (eg Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge with Type 42.2 Ti rotor at 42,000 rpm).
  • 100 ⁇ l of the supernatant are taken from each sample solution and diluted 1: 5, 1: 100 and 1: 1000 with the respectively used solvent (water, PBS buffer 7.4 or acetate buffer pH 4.6). Each dilution is bottled in a suitable vessel for HPLC analysis.
  • Agilent 1100 with DAD (G1315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 ⁇ ; Temperature: 40 ° C .; Eluent A: water / phosphoric acid pH 2; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.7 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Ramp: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Ramp: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 minutes 85% A, 15% B.
  • Agilent 1100 with DAD (G1315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: VDSoptilab Kromasil 100 Cl 8, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ ; Temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / l; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.75 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Ramp: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Ramp: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the erf ⁇ ndungswashen connection.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 2,4'- und 3,4'-Bipyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention von Hypertonie und anderen kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

NEUE SUBSTITUIERTE BIPYRIDIN-DERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ADENOSIN REZEPTOR LIGANDEN
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 2,4'- und 3,4'-Bipyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention von Hypertonie und anderen kardiovaskulären Erkrankungen.
Adenosin, ein Purin-Nukleosid, ist in allen Zellen vorhanden und wird unter einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Stimuli freigesetzt. Adenosin entsteht intrazellulär beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocystein als Zwischen- produkt, kann jedoch aus der Zelle freigesetzt werden und übt dann durch Bindung an spezifische Rezeptoren Funktionen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus.
Unter normoxischen Bedingungen ist die Konzentration des freien Adenosin im Extrazellulärraum sehr niedrig. Die extrazelluläre Konzentration von Adenosin erhöht sich in den betroffenen Organen jedoch dramatisch unter ischämischen bzw. hypoxischen Bedingungen. So ist beispiels- weise bekannt, dass Adenosin die Thrombozyten-Aggregation hemmt und die Durchblutung der Herzkranzgefäße steigert. Weiterhin wirkt es auf den Blutdruck, die Herzfrequenz, auf die Ausschüttung von Neurotransmittern und auf die Lymphozyten-Differenzierung. In Adipozyten ist Adenosin in der Lage, die Lipolyse zu hemmen und somit die Konzentration an freien Fettsäuren und Triglyzeriden im Blut zu senken.
Diese Wirkungen von Adenosin zielen darauf ab, das Sauerstoffangebot der betroffenen Organe zu erhöhen bzw. den Stoffwechsel dieser Organe zu drosseln, um damit unter ischämischen oder hypoxischen Bedingungen eine Anpassung des Organstoffwechsels an die Organdurchblutung zu erreichen.
Die Wirkung von Adenosin wird über spezifische Rezeptoren vermittelt. Bekannt sind bisher die Subtypen Al, A2a, A2b und A3. Als "Adenosinrezeptor-selektive Liganden" werden erfindungsgemäß solche Substanzen bezeichnet, die selektiv an einen oder mehrere Subtypen der Adenosin- rezeptoren binden und dabei entweder die Wirkung des Adenosin nachahmen (Adenosin- Agonisten) oder dessen Wirkung blockieren (Adenosin- Antagonisten) können.
Die Wirkungen dieser Adenosin-Rezeptoren werden intrazellulär durch den Botenstoff cAMP vermittelt. Im Falle der Bindung von Adenosin an die A2a- oder A2b-Rezeptoren kommt es über eine Aktivierung der membranständigen Adenylatzyklase zu einem Anstieg des intrazellulären cAMP, während die Bindung des Adenosin an die Al- oder A3-Rezeptoren über eine Hemmung der Adenylatzyklase eine Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehalts bewirkt.
Im Herz-Kreislaufsystem sind die Hauptwirkungen der Aktivierung von Adenosin-Rezeptoren: Bradykardie, negative Inotropie und Protektion des Herzens vor Ischämie ("preconditioning") über Al -Rezeptoren, Dilation der Gefäße über A2a- und A2b-Rezeptoren sowie Inhibition der Fibroblasten und Glattmuskelzellproliferation über A2b-Rezeptoren.
Im Falle von Al-Agonisten (Kopplung bevorzugt über Gj-Proteine) wird dabei eine Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehaltes beobachtet (bevorzugt nach direkter Vorstimulation der Adenylatzyklase durch Forskolin). Entsprechend fuhren A2a- und A2b-Agonisten (Kopplung bevorzugt über Gs-Proteine) zu einer Zunahme und A2a- und A2b- Antagonisten zu einer Abnahme im cAMP-Gehalt der Zellen. Im Falle der A2-Rezeptoren ist eine direkte Vorstimulation der Adenylatzyklase durch Forskolin nicht hilfreich.
Die Aktivierung von A2b-Rezeptoren durch Adenosin oder spezifische A2b-Agonisten führt über die Erweiterung von Gefäßen zu einer Blutdrucksenkung. Die Blutdrucksenkung ist von einem reflektorischen Herzfrequenzanstieg begleitet. Der Herzfrequenzanstieg kann durch die Aktivierung von Al -Rezeptoren durch spezifische Al-Agonisten reduziert werden.
Die kombinierte Wirkung von selektiven Al/A2b-Agonisten auf das Gefäßsystem und die Herzfrequenz resultiert somit in einer systemischen Blutdrucksenkung ohne relevanten Herzfrequenzanstieg. Mit einem solchen pharmakologischen Profil könnten duale Al/A2b-Agonisten zur Behandlung z.B. der Hypertonie beim Menschen eingesetzt werden.
In Adipozyten bewirkt die Aktivierung von Al- und A2b-Rezeptoren eine Inhibition der Lipolyse. Die kombinierte Wirkung von Al/A2b-Agonisten auf den Lipidstoffwechsel fuhrt somit zu einer Senkung von freien Fettsäuren und Triglyzeriden. Eine Senkung der Lipide wiederum führt bei Patienten mit Metabolischem Syndrom und bei Diabetikern zur Verringerung der Insulinresistenz und zur Verbesserung der Symptomatik.
Die zuvor genannte Rezeptor-Selektivität lässt sich bestimmen durch die Wirkung der Substanzen an Zelllinien, die nach stabiler Transfektion mit der entsprechenden cDNA die jeweiligen Rezeptorsubtypen exprimieren (siehe hierzu die Druckschrift M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine Al adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis", J. Biol. Chem. 267 (1992), Seiten 10764-10770, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist). Die Wirkung der Substanzen an solchen Zelllinien lässt sich erfassen durch biochemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP (siehe hierzu die Druckschrift K. N. Klotz, J. Hess- ling, J. Hegler, C. Owman, B. KuIl, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor Subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), Seiten 1-9, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).
Bei den aus dem Stand der Technik bekannten, als "Adenosinrezeptor-spezifisch" geltenden Liganden handelt es sich überwiegend um Derivate auf Basis des natürlichen Adenosins [S.-A. Poulsen und R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), Seiten 619-641]. Diese aus dem Stand der Technik bekannten Adenosin-Liganden haben jedoch meistens den Nachteil, dass sie nicht wirklich rezeptorspezifisch wirken, schwächer wirksam sind als das natürliche Adenosin oder nach oraler Applikation nur sehr schwach wirksam sind. Deshalb werden sie überwiegend nur für experimentelle Zwecke verwendet.
In WO 01/25210 und WO 02/070485 werden substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-amino- pyridine als Adenosinrezeptor-Liganden für die Behandlung von Erkrankungen beschrieben. In WO 03/053441 werden spezifisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine als selektive Liganden des Adenosin Al -Rezeptors offenbart, und in WO 2006/027142 werden substituierte Phenylaminothiazol-Derivate als duale Adenosin Al/A2b-Agonisten für die Behandlung der Hypertonie und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen beansprucht. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen eine zum Teil nur sehr begrenzte Löslichkeit in Wasser und anderen physiologischen Medien aufweisen, was beispielsweise ihre Formulierbarkeit oder auch eine parenterale Anwendung erschwert.
In WO 01/62233 werden verschiedene Pyridin- und Pyrimidin-Derivate sowie ihre Verwendung als Adenosinrezeptor-Modulatoren offenbart. Substituierte 3,5-Dicyanopyridine als Calcium- abhängige Kaliumkanalöffner zur Behandlung urologischer Erkrankungen werden in EP 1 302 463-A1 beansprucht. In WO 2004/054505 wird die Verwendung von Aminocyanopyridin- Derivaten als MK 2-Inhibitoren zur Behandlung TNFα-mediierter Erkrankungen beansprucht. Die Verwendung von 4-Aryl- oder 4-Heteroaryl-substituierten Aminocyanopyridinen als Androgen- rezeptor-Modulatoren wird in US 2005/0182105 beschrieben. In WO 02/50071 werden Amino- thiazol-Derivate als Tyrosin-Kinase-Inhibitoren für die Behandlung von Krebs sowie immunologischer und allergischer Erkrankungen offenbart.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als selektive Agonisten des Adenosin Al -Rezeptors, als selektive Agonisten des Adenosin A2b-Rezeptors oder als selektive duale Agonisten des Adenosin Al- und A2b-Rezeptors wirken, als solche zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere von Hypertonie und anderen kardiovaskulären Erkrankungen, des Metabolischen Syndroms, Diabetes und Dyslipidämien sowie zur Organprotektion bei Transplantationen und operativen Eingriffen geeignet sind und darüber hinaus eine verbesserte Löslichkeit in Wasser und physiologischen Medien aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
in welcher
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für C-R6 steht, worin
R6 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet,
Z für N-R7 oder O steht, worin
R7 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (CrC4)-Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-Cβ)- Alkyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (C]-C4)-Alkoxy,
Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(CrC4)-alkylamino, Carboxyl, (Ci-C4)-Alkoxycar- bonyl und/oder einem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, stehen,
wobei der genannte Heterocyclus ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/ oder S enthält und seinerseits ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)- Alkyl, Hydroxy, Oxo und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo und/oder (Ci-Gt)-Alkoxy substituiert sein kann,
R3 für Wasserstoff oder (Ci-Ce)-AIlCyI, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxo, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Carboxyl, Amino, Mono-(C,-C4)- alkylamino und/oder Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein kann, oder für (C4-Ce)-CyCIo- alkyl steht,
wobei die genannten Cycloalkyl-Reste ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (CrC4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo und/oder (CrC4)-Alkoxy substituiert sein können und in diesen Cycloalkyl-Resten eine Ring-CH2-Gruppe gegen ein O-Atom ausgetauscht sein kann,
R4 für Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy jeweils bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
und
R5 für (C6-Cio)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweils
(0 ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Nitro, Cyano, (CrC6)- Alkyl, Phenyl, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Mono- (C2-C6)-alkenylamino und/oder Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein können
und/oder
(U) mit Pyrrolidine, Piperidino, Morpholino, Piperazino, N'-(Ci-C4)-Alkylpiperazino oder einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worin
L eine Bindung, NH oder O bedeutet
und
R8 Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-Co)-AIlCyI, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono- (Ci-C6)-alkylamino, Di-(Ci-C6)-alkylamino, (CrC6)-Alkoxycarbonyl und/oder Carboxyl substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfϊndungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsaure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C1-Q)-AIkVl. (C1-Q)-AIkVl und (C1-C1VAIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C7-Cfi)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyl- rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, AHyI, Isopropenyl, 2-Methylprop-2-en-l-yl, n-But-2-en-l-yl und n-But-3-en-l-yl.
(Cj-CgVCycloalkyl. (Q-CJ-Cycloalkyl und (C^-CQ-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 6, 4 bis 6 bzw. 3 bis 5 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Prop- oxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. (Q-C^-Alkoxycarbonyl und (Cj-QVAlkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Mono-fCpCfiValkylamino. Mono-CCj-QValkylamino und Mono-fCVCO-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl- substituenten, der 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
Mono-(C2-CW)-alkenylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkenylsubstituenten, der 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkenylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Allylamino, l-Methylprop-2-en-l-ylamino, 2-Methylprop-2-en-l-ylamino, But-2-en-l-ylamino und But-3-en-l-ylamino.
Di-fCrCfiValkylamino. DHCpCaValkylamino und Di-fCVCO-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder ver- zweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4, besonders bevorzugt mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N,N-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino, N-tert.-Butyl-N- methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
(Cfi-Cjn)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Carbocyclus mit 6 oder 10 Ring-Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Νaphthyl.
Ein 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Hetero- cyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit ein oder zwei Ring- Heteroatomen aus der Reihe Ν und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Mor- pholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ring- atomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thia- zolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimi- dinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxa- zolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyri- dinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl. Bevorzugt sind mono- cyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für CH steht,
Z für N-R7 oder O steht, worin
R7 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R1 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Cr C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Carboxyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, steht, wobei der genannte Heterocyclus ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N und/ oder O enthält und seinerseits ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und/oder Ethoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N und O enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und/oder Ethoxy substituiert sein kann,
R3 für (Ci-C4)-Alkyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C3-C5)-Cycloalkyl, Oxo, Hydroxy, (CrC3)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C3)-alkylamino und/oder Di-(CrC3)- alkylamino substituiert sein kann, oder für Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
wobei die genannten (C3-C5)-Cycloalkyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Reste ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy und/oder Methoxy substituiert sein können und in Cyclopentyl und Cyclohexyl eine Ring-QH^-Gruppe gegen ein O-Atom ausgetauscht sein kann,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
und
R5 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweils
(i) ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein können
und/oder
(U) mit Morpholino, N'-(Ci-C4)-Alkylpiperazino oder einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worin
L eine Bindung oder NH bedeutet
und R8 Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1- C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und/oder Carboxyl substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für CH steht,
Z für NH oder O steht,
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (C1-Q)-AIkOXy, Amino, Mono-(Cr C4)-alkylamino oder Di-(CrC4)-alkylamino substituiert sein kann, steht,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazino-Ring bilden, der jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und/oder Ethoxy substituiert sein kann,
R3 für (Q-GO-Alkyl steht, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Oxo, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und/oder Amino substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff steht,
und
R5 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweils
(0 ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl und/oder Amino substituiert sein können
und/oder
(//) mit einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worin L eine Bindung oder NH bedeutet
und
R8 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl und/oder Meth- oxy substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
X für N steht,
Y für CH steht,
Z für O steht,
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Q- C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann, steht,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N'-Methylpiperazino-Ring bilden,
R3 für 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-l-methylethyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methyl- propyl, 3-Hydroxypropyl oder 2,3-Dihydroxypropyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
und
R5 für Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, welche jeweils
(/) mit Methyl, Ethyl oder Amino substituiert sein können
und
(//) mit einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sind, worin L eine Bindung oder NH bedeutet
und
R8 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und/oder Methoxy substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für CH steht,
Z für NH oder O steht,
R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen,
R3 für 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-l-methylethyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methyl- propyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl oder Acetyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
und
R5 für Oxazolyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, welche jeweils mit Methyl, Ethyl, Amino oder einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worin
L eine Bindung oder NH bedeutet
und
R8 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und/oder Methoxy substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Von besonderer Bedeutung hierbei sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
X für N und
Y für CH steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungs- gemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (D)
in welcher R , R , R , R , X, Y und Z jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IE)
Q R m,
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
Q für eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
umsetzt
und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (/) Lösungsmitteln und/oder (iϊ) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.
Das zuvor beschriebene Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema beispielhaft erläutert werden: Schema 1
Als Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, Ketone wie Aceton und Methyl- ethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether,1 Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimeth- oxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Di- methylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP), Acetonitril oder Pyridin. Wasser ist als Lösungsmittel ebenfalls geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt als Lösungsmittel ist Dimethylformamid.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbo- nate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, Düsopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo- [4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt sind Alkalicarbonate und -hydrogencarbonate.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt von 1 bis 5 Mol, insbesondere von 1 bis 4 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IT), eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +1400C, bevor- zugt im Bereich von -200C bis +600C, insbesondere bei 00C bis +400C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Verbindungen der Formel (II), worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen, können in Analogie zu literaturbekannten Methoden beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man Aldehyde der Formel (IV)
in welcher R , R , X, Y und Z jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base mit zwei Äquivalenten Cyanothioacetamid umsetzt [siehe Schema 2; vgl. z.B. Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014-1017 (1997), 34 (4), 557-563 (1998); Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998); Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998); Kandeel et al., Z Naturforsch. 42b, 107-111 (1987); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)].
Schema 2
[EtOH = Ethanol, NMM = N-Methylmorpholin] .
Verbindungen der Formel (H), worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen, können auch ausgehend von Verbindungen der Formel (V)
in welcher R , R , X, Y und Z jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,
durch Reaktion mit einem Alkalisulfid hergestellt werden. Diese Herstellungsmethode kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Schema 3
Als Alkalisulfid wird vorzugsweise Natriumsulfid in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt von 1 bis 5 Mol, insbesondere von 1 bis 4 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (V), eingesetzt.
Als Lösungsmittel geeignet sind alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören bevorzugt Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon, Pyridin und Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1400C, bevor- zugt im Bereich von +200C bis +1200C, insbesondere bei +600C bis +1000C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Verbindungen der Formel (V) können in Analogie zu literaturbeschriebenen Verfahren hergestellt werden [vgl. z.B. Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b. 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. LeU. 8, 899-902 (2006)].
Verbindungen der Formel (II), worin mindestens einer der beiden Reste R1 und R2 nicht für Wasserstoff steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (V) zunächst mit Kupfer(II)chlorid und Isoamylnitrit in einem geeigneten Lösungsmittel in Verbindungen der Formel (VI)
in welcher R ,3 , R , X, Y und Z jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt, anschließend mit einer Verbindung der Formel (VE)
H R1A/N^R2A ^
in welcher
R1A die oben angegebene Bedeutung von R1 hat,
R >2A die oben angegebene Bedeutung von R hat,
jedoch mindestens einer der beiden Reste nicht für Wasserstoff steht,
zu Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher R , R , R , R , X, Y und Z jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese dann mit einem Alkalisulfid in die Verbindungen der Formel (S) überführt.
Das zuvor beschriebene Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema beispielhaft erläutert werden:
Schema 4
1A/ ,2A
R
[Ph = Phenyl].
Der Verfahrensschritt (V) -» (VI) erfolgt im Allgemeinen mit einem Molverhältnis von 2 bis 12 Mol Kupfer(π)chlorid und 2 bis 12 Mol Isoamylnitrit bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (V).
Als Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Di- ethylether und Tetrahydrofuran, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlen- Wasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid, Acetonitril oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril und Dimethylformamid. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +1800C, bevorzugt im Bereich von +200C bis +1000C, insbesondere bei +200C bis +600C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (VI) + (VII) -> (VOT) erfolgt im Allgemeinen mit einem Molverhältnis von 1 bis 8 Mol der Verbindung der Formel (VIT) bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VI).
Als Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert-Butanol, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethy lether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Di- chlorethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril, Pyri- din oder Dimethylsulfoxid. Wasser ist als Lösungsmittel ebenfalls geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis +1800C, bevorzugt im Bereich von +200C bis +1200C, insbesondere bei +200C bis +1000C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (VHT) -» (H) erfolgt im Allgemeinen mit einem Molverhältnis von 1 bis 8 MoI Natriumsulfid bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VIET).
Als Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Di- chlorethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril, Pyri- din, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon. Wasser ist als Lösungsmittel ebenfalls geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1800C, bevorzugt im Bereich von +200C bis +1200C, insbesondere bei +400C bis +1000C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind entweder kommerziell erhältlich, dem Fachmann bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Analog zur Reaktionssequenz (V) -» (VI) -> (VIII) können auch Verbindungen der Formel (I), worin R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen, in Verbindungen der Formel (I), worin mindestens einer der beiden Reste R1 und R2 nicht für Wasserstoff steht, überführt werden. Dies wird im fol- genden Reaktionsschema veranschaulicht:
Schema 5
Für diese Verfahrensvariante finden die zuvor für die Sequenz (V) -» (VI) -> (VIE) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Reaktionstemperaturen und Molverhältnisse in analoger Weise Anwendung. Die Verbindungen der Formel (HI) sind gleichfalls kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach literaturbekannten Methoden herstellbar. So können beispielsweise durch Reaktion von Amiden, Thioamiden bzw. Thioharnstoff-Derivaten mit einem 1,3-Dihalogenaceton 2-substituierte Oxazol- und Thiazol-Derivate der Formel (III-A), (DI-B) bzw. (DI-C) erhalten werden (siehe Schema 6):
Schema 6
(m-A)
(m-B)
(m-c)
Im Falle der Verbindungen (DI-C) können diese entweder analog zur Literatur hergestellt und isoliert werden [vgl. z.B. I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679 (1962)], oder sie können in situ erzeugt und direkt weiter mit einer Verbindung der Formel (D) umgesetzt werden. Bevorzugt ist die in s/ta-Erzeugung unter Verwendung von 1,3-Dichloraceton in Dimethylformamid oder Ethanol als Lösungsmittel. Die Darstellung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1400C, bevorzugt im Bereich von +200C bis +1200C, insbesondere bei +600C bis +1000C.
2,5-Disubstituierte Oxazol- und Thiazol-Derivate gemäß Formel (DI) können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise wie in den folgenden Reaktionsschemata 7 und 8 beschrieben hergestellt werden: Schema 7
[vgl. z.B. Y. Goto et al., Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057].
Schema 8
[NCS = N-Chlorsuccinimid; vgl. z.B. T. Yamane et al., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 69-73].
In 5-Position substituierte Oxazol-Derivate gemäß Formel (HJ) können beispielsweise durch Reduktion und nachfolgende Halogenierung entsprechender Oxazol-4-carbonsäureester erhalten werden, welche ihrerseits durch Acylierung von α-Isocyanatoacetaten zugänglich sind (siehe Schema 9): Schema 9
LJAiH4
CN COOCH,
[DBU = l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; vgl. z.B. M. Suzuki et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 3571-3575].
Die Verbindungen der Formel (IV) sind literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden, wie beispielhaft in den nachfolgenden Reaktionsschemata 10-13 dargestellt ist:
Schema 10
[Ac = Acetyl, Ac2O = Acetanhydrid, mCPBA = /we/α-Chlorperbenzoesäure; vgl. z.B. P. C-M. Mao et al., Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1634-1637; W. Hass et al., Liebigs Ann. Chem. 1982, 1615- 1622; J.W. Ellingboe et al., ./. Med. Chem. 1994, 37, 542-550].
Schema 11
[Kat. = Katalysator; vgl. z.B. N. Finch et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 1405-1410; ibid. 1978, 21, 1269-1274].
Schema 12
[KO Bu = Kalium-tert.-butylat].
Schema 13
[NMM = N-Methylmorpholin, ΝMMO = N-Methylmorpholin-N-oxid, Pr = n-Propyl].
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet. Darüber hinaus verfügen die erfindungsgemäßen Sub- stanzen gegenüber den Verbindungen aus dem Stand der Technik über eine verbesserte Löslichkeit in Wasser und anderen physiologischen Medien, was beispielsweise für die Formulierbarkeit und/ oder die parenterale Applikation von Vorteil ist. Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als potente, selektive Liganden an Adenosin Al- und/oder A2b-Rezeptoren erklären. Sie wirken hierbei als selektive Al-, selektive A2b- oder als selektive duale Al/A2b-Agonisten.
Als "selektive Liganden an Adenosin Al- und/oder A2b-Rezeptoren" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Adenosin-Rezeptorliganden bezeichnet, bei denen einerseits eine deutliche Wirkung an Al- und/oder A2b-Adenosinrezeptor-Subtypen und andererseits keine oder eine deutliche schwächere Wirkung (Faktor 10 oder höher) an A2a- und A3-Adenosinrezeptor- Subtypen zu beobachten ist, wobei bezüglich der Testmethoden für die Wirk-Selektivität Bezug genommen wird auf die im Abschnitt B-I. beschriebenen Tests.
Die Verbindungen der Formel (J) sind allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise insbesondere bei Hypertonie und anderen Erkrankungen des Herzkreislauf- Systems (kardiovaskulären Erkrankungen) sowie zur Kardioprotektion.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems bzw. kardiovaskulären Erkrankungen neben der Hypertonie beispielsweise insbesondere die folgenden Erkrankungen zu verstehen: periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, koronare Herzerkrankung, koronare Restenose wie z.B. Restenose nach Ballondilatation von peripheren Blutgefäßen, akutes Koronarsyndrom, stabile und instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Tachykardien, Arrhythmien, Vorhof- und Kammerflimmern sowie periphere Durchblutungsstörungen.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere auch zur Reduktion des von einem Infarkt betroffenen Myokardbereichs sowie zur Prophylaxe von Sekundärinfarkten.
Des weiteren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag und transitorischen ischämischen Attacken sowie zur Protektion von Organen bei Trans- plantationen und operativen Eingriffen, beispielsweise am Herzen, geeignet.
Weitere Indikationsgebiete, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind beispielsweise insbesondere die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalbereiches, wie z.B. Reizblase, erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion, daneben aber auch die Prophylaxe und/oder Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Asthma und entzündliche Dermatosen, von neuroinflammatorischen Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie beispielsweise Zustände nach Hirninfarkt, der Alzheimer-Erkrankung, weiterhin auch von neurodegenerativen Erkrankungen sowie von Schmerzzuständen, Krebs und Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Krebstherapien.
Ein weiteres Indikationsgebiet sind beispielsweise insbesondere die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen der Atemwege wie beispielsweise Asthma, chronische Bronchitis, Lungen- emphysem, Bronchiektasien, zystische Fibrose (Mukoviszidose) und pulmonale Hypertonie.
Schließlich kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise insbesondere auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus, diabetischen Folgeerkrankungen wie z.B. Nephropathie und Neuropathie, des Metabolischen Syndroms sowie von Dyslipidämien in Betracht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkran- kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoff- Wechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/ oder antithrombotisch wirkende Mittel, Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor- Antagonisten, p38- Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Anti- phlogistika (COX-Inhibitoren, LTB4-Rezeptor-Antagonisten) sowie Analgetika wie beispielsweise Aspirin.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirk- stoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression,
Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin- Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-α-, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR- Modulatoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-C itrat-Lyase-Inhibitoren,
Lp(a)-Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bom- besin-Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der Antioxidantien/Radikal- fänger;
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/H, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate,
Glukosidase-Inhibitoren, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1-Rezeptor-Agonisten, GIu- kagon-Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1 -Rezeptor- Agonisten, Leptin-Rezeptor- Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/ oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufhahme sowie der Kaliumkanal- Öffner, wie z.B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, Diuretika, Phosphodiesterase-Inhibitoren, sGC-Stimulatoren, Verstärker der cGMP-Spiegel, Aldosteron-Antagonisten, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antago- nisten, ECE-Inhibitoren sowie der Vasopeptidase-Inhibitoren, und/oder
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien
kombiniert werden.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-Co A-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren,
Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder
Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-α-Agonisten, PPAR-γ- Agonisten, PPAR-δ-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshem- mer, Antioxidantien/Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfmdungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Niacήi-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP Vaccine (Avant), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-γ-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pio- glitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-δ-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= BAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Antioxidans/Radikalfanger, wie beispie Uiaft und vorzugsweise Probucol, AGI- 1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR-147778, verabreicht.
Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypo- glykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykanischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-γ-Agonisten.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repagli- nid oder Nateglinid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Mig- litol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-γ-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazoli- dindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-B locker und Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Angiotensin AH-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan, Olmesartan oder Telmisartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verab- reicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-Rezeptoren-B locker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Antisympathotonika wie Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, mit Kaliumkanal-Agonisten wie Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, oder mit Stickoxid freisetzenden Stoffen wie Glycerinnitrat oder Nitroprussidnatrium verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPÜb/IHa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszuberei- tungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu appli- zierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (bei- spielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körper- gewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele
Verwendete Abkürzungen:
Bsp. Beispiel
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF N,N-Dimethylfbrmamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LDA Lithiumdiisopropylamid
Lit. Literatur(stelle)
Lsg. Lösung min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
RP-HPLC reverse phase HPLC
RT Raumtemperatur
R. Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran verd. verdünnt wässr. wässrig HPLC- und LC-MS-Methoden:
Methode 1 (HPLO:
Instrument: Hewlett Packard Series 1050; Säule: Symmetry TM C18 3.9 x 150 mm; Fluss: 1.5 ml/min; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: → 0.6 min 10% B → 3.8 min 100% B -» 5.0 min 100% B -> 5.5 min 10% B; Stopzeit: 6.0 min; Injektionsvolumen: 10 μl; Diodenarray- detektor-Signal: 214 und 254 nm.
Methode 2 OX-MS'):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MSI:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 7.0 min 2.0 ml/min → 9.0 min 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (HPLQ:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (HPLQ:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 3O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (LC-MSI:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9 (LC-MS):
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; Fluss: 0.8 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208-400 nm. Methode 11 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Aceto- nitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 12 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith RPl 8e, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 13 (LC-MSV
Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 14 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Amei- sensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 15 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -→ 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm. Methode 16 (LC-MSV
Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitri! + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) → 5.00 min 100% A; Ofen: 500C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
6-(2-Hydroxyethoxy)nicotinaldehyd
Zu einer Lösung von 3.51 g (56.51 mmol) 1,2-Ethandiol in 80 ml trockenem DMF werden 3.49 g (31.08 mmol) Kalium-tert.-butylat gegeben und der Ansatz 15 min bei RT gerührt. Man gibt dann 4.0 g (28.26 mmol) 6-Chlornicotinaldehyd hinzu. Die Reaktionslösung wird für 20 h bei RT ge- rührt. Anschließend wird der Ansatz auf 200 ml eines l:l-Gemisches von Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen. Nach Trennen der Phasen wird die wäss- rige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert (zweimal je 100 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen (zweimal je 100 ml). Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird das Roh- produkt an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) chromatographisch aufgereinigt.
Ausbeute: 2.83 g (46% d. Th., 77% Reinheit)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ = 9.97 (s, IH), 8.76 (d, IH), 8.11 (d, IH), 6.99 (d, IH), 4.90 (t, IH), 4.40 (t, 2H), 3.73 (dt, 2H).
LC-MS (Methode 4): R4 = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 168 [M+H]+. Beispiel 2A
2'-Amino-6-(2-hydroxyethoxy)-6'-mercapto-3,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril
2.83 g (16.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel IA, 3.39 g (33.86 mmol) Cyanothioacetamid und 3.42 g (33.86 mmol) 4-Methylmorpholin werden in 65 ml Ethanol gelöst und der Ansatz für 3 h unter Rückfluss und anschließend für 20 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Dichlor- methan/Ethanol 20:1 — > 5:1) chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 1.66 g (30% d. Th.)
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 8.29 (d, IH), 7.88-7.81 (m, IH), 7.60-7.41 (br. s, 2H), 6.98 (d, IH), 4.89 (t, IH), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+.
Beispiel 3A
6-[(2-Hydroxyethyl)amino]nicotinaldehyd
Zu 1.00 g (7.06 mmol) 6-Chlornicotinaldehyd werden 10.12 g (165.68 mmol) 2-Aminoethanol gegeben und das Reaktionsgemisch anschließend für 14 h bei 135°C gerührt. Man erhält eine gelbe Lösung, die mittels Destillation im Kugelrohrapparat (2.2 mbar, 1000C) fraktioniert wird. Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wird direkt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 9): R, = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 167 [M+H]+.
Beispiel 4A
2'-Amino-6-[(2-hydroxyethyl)amino]-6'-mercapto-3,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril
3.0 g des Rohprodukts aus Beispiel 3A, 3.62 g (36.11 mmol) Cyanothioacetamid und 3.65 g (36.11 mmol) 4-Methylmorpholin werden in 50 ml Ethanol gelöst und der Ansatz für 3 h unter Rückfluss und anschließend für 20 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Dichlormethan/Ethanol 100:1 — > 5:1) chromatographiert. Es werden mehrere das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen erhalten, die direkt weiter umgesetzt werden.
LC-MS (Methode 9): R, = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+.
Beispiel 5A
(2-Chlor-6-methylpyrimidin-4-yl)methanol
5.00 g (28.97 mmol) 2-Chlor-6-methylpyrimidin-4-carbonsäure und 5.17 g (118.97 mmol) Thio- nylchlorid werden in 60 ml trockenem Toluol vorgelegt und 3 h bei 600C gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit 20 ml Toluol versetzt und er- neut am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 40 ml Methyl- tert.-buty lether gelöst und auf 5°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 2.41 g (63.74 mmol) Natriumborhydrid in 40 ml Wasser zugegeben. Nach Erwärmen auf RT wird das Reaktionsgemisch 24 h bei 4°C gelagert. Die Mischung wird dann mit 40 ml Essigsäureethylester und 10 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wird zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Ausbeute: 3.10 g (67% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 159 [M+H]+.
Beispiel 6A
{2-[(4-Fluoφhenyl)amino]-6-methylpyrimidin-4-yl}methanol
50 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A und 350 mg (3.15 mmol) 4-Fluoranilin werden für 2 h bei 1600C zusammen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf 10 ml Diethyl- ether gegossen. Nach Abfiltrieren des Niederschlags, der verworfen wird, wird das Filtrat an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Dichlormethan → Dichlormethan/Ethanol 50:1) chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 37 mg (49% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R. = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 234 [M+H]+.
Beispiel 7A
4-(Chlormethyl)-N-(4-fluoφhenyl)-6-methylpyrimidin-2-amin
225 mg (0.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 A und 137 mg (1.16 mmol) Thionylchlorid werden bei 00C in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und nach Erwärmen auf RT für 24 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das verbleibende Produkt direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 242 mg (99% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.30 min; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]+.
Beispiel 8A
[6-(Pyridin-4-ylamino)pyridin-2-yl]methanol
1.35 g (14.3 mmol) 4-Aminopyridin und 1.34 g (7.1 mmol) (6-Brompyridin-2-yl)-methanol werden für 4 h bei 1500C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Aceto- nitril versetzt und 20 min gerührt. Der entstandene Niederschlag wird bei O0C abgesaugt und mit 10 ml Acetonitril gewaschen.
Ausbeute: 1.25 g (39% d. Th., 89% Reinheit)
LC-MS (Methode 9): R, = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 202 [M+H]+.
Beispiel 9A
6-(Chlormethyl)-N-pyridin-4-yl-pyridin-2-amin
50 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 53 mg (0.44 mmol) Thionylchlorid wer- den bei 00C in 1.5 ml Dichlormethan vorgelegt und nach Erwärmen auf RT 12 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das verbleibende Produkt direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 65 mg (99% d. Th., 74% Reinheit) LC-MS (Methode 9): R, = 2.26 min; MS (ESIpos): m/z = 220 [M+H]+.
Beispiel IQA
(6-Chlorpyridazin-3-yl)methanol
4.3 g (21.4 mmol) 6-Chlorpyridazin-3 -carbonsäure werden in 60 ml trockenem Toluol gelöst und auf 600C erhitzt. Bei dieser Temperatur werden 3.8 g (32.2 mmol) Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird für 4 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wird mit 20 ml Toluol versetzt und erneut zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Methyl- fert.-butylether gelöst und auf 5°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 1.7 g (47.2 mmmol) Natriumborhydrid in 37 ml Wasser zugetropft. Es wird 20 h bei RT gerührt. Es werden dann 50 ml Essigsäureethylester zugegeben und die wässrige Phase dreimal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden je zweimal mit jeweils 10 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Dichlor- methan/Ethanol 100:1 -> 20:1) chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 1.3 g (41% d. Th.)
LC-MS (Methode 9): R1 = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 144 [M+H]+.
Beispiel IIA
3 -Chlor-6-(chlormethy l)pyridazin
200 mg (1.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A und 198 mg (1.66 mmol) Thionylchlorid werden bei 00C in 1.5 ml Dichlormethan vorgelegt und nach Erwärmen auf RT für 24 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das verbleiben- de Produkt direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 225 mg (99% d. Th.).
Beispiel 12A
l,l-Dimethoxy-4,4-bis(methylthio)but-3-en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt analog P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003):
Unter Argon werden 8.0 g (200 mmol) Natriumhydrid in 250 ml trockenem THF vorgelegt. Bei 00C wird eine Lösung von 7.6 g (100 mmol) Schwefelkohlenstoff in 100 ml THF zugetropft. Es wird 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend werden innerhalb von 30 min 11.8 g (100 mmol) Methylglyoxaldimethylacetal, gelöst in 100 ml THF, zugetropft. Es wird 7 h bei RT gerührt. Anschließend wird auf 00C abgekühlt und eine Lösung von 35.5 g (250 mmol) Iodmethan in 50 ml THF zugetropft. Nach Erwärmen auf RT wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml ges. Ammoniumchlorid-Lösung und 150 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zwei- mal mit je 25 ml ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt.
Ausbeute: 11.2 g (50% d. Th.)
LC-MS (Methode 4): R4 = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 223 [M+H]+.
Beispiel 13A
(3£)-4-[(4-Fluorpheny l)amino] -1,1 -dimethoxy-4-(methylthio)but-3 -en-2-on
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt analog P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003):
1.5 g (13.5 mmol) 4-Fluoranilin werden in 50 ml THF vorgelegt. Die Lösung wird auf -78°C ge- kühlt und vorsichtig mit 12.7 ml (20.2 mmol) einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1.6 M) versetzt. Es wird 30 min bei -78°C gerührt. Anschließend wird innerhalb von 20 min eine Lösung von 3.0 g (13.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A in 25 ml THF zugetropft. Man lässt auf RT erwärmen und erhitzt anschließend für 10 min zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT werden 30 ml Essigsäureethylester und 20 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach Vereinigen der organischen Phasen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 → 2:1) chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 3.3 g (77% d. Th., 90% Reinheit)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+.
Beispiel 14A
3-(Dimethoxymethyl)-N-(4-fluorphenyl)-lH-pyrazol-5-amin
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt analog P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003): 1.5 g (5.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A und 263 mg (5.26 mmol) Hydrazinhydrat werden in 40 ml Ethanol gelöst und flir 2 h zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Cyclohexan/ Essigsäureethylester 5:1 — » 2:1) chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 869 mg (64% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]+.
Beispiel 15A
5-[(4-Fluorphenyl)amino]-lH-pyrazol-3-carbaldehyd
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt analog P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003):
869 mg (3.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 16.8 ml 2 N Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt und anschließend mit je 10 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester versetzt. Das Gemisch wird mit 1 N Natronlauge auf pH 8 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das verbleibende Produkt direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 840 mg
LC-MS (Methode 2): R. = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 206 [M+H]+.
Beispiel 16A
{5-[(4-Fluorphenyl)amino]-lH-pyrazol-3-yl}methanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt analog P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003):
688 mg (3.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 190 mg (5.03 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei RT ge- rührt. Nach Zugabe von 10 ml Essigsäureethylester und 5 ml ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit je 5 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Dichlormethan/Ethanol 20:1 — > 5:1) chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 148 mg (21 % d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.78 (s, IH), 8.30 (s, IH), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.98 (t, 2H), 5.69 (s, IH), 5.24-5.13 (m, IH), 4.45-4.38 (m, 2H).
LC-MS (Methode 2): R. = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 208 [M+H]+.
Beispiel 17A
3-(Chlormethyl)-N-(4-fluorphenyl)- lH-pyrazol-5-amin
138 mg (0.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 95 mg (0.80 mmol) Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das verbleibende Produkt direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 150 mg (93% d. Th., 93% Reinheit)
LC-MS (Methode 3): R. = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z = 226 [M+Η]+.
Beispiel 18A
N-[5-(Hydroxyrnethyl)pyridin-2-yl]-acetamid
Eine Lösung von 219 mg (1.22 mmol) 6-(Acetylamino)nicotinsäure [herstellbar aus 6-Amino- nicotinsäure gemäß A. Zafar et al., Tetrahedron 56, 8419-8428 (2000)] in 25.4 ml trockenem THF wird auf -100C gekühlt, und unter Rühren werden 123 mg (1.22 mmol) 4-Methylmorpholin und 132 mg (1.22 mmol) Chlorameisensäureethylester zugetropft. Die Reaktionslösung wird 30 min bei -100C gerührt. Dann werden 2.44 ml (2.44 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 8 h gerührt und dabei langsam auf RT erwärmt. Die Reaktionslösung wird anschließend wieder auf 00C gekühlt, vorsichtig mit 0.4 ml Wasser und 0.8 ml 1 N Natronlauge versetzt und nach Erwärmen auf RT 8 h bei dieser Temperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Das verbleibende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
LC-MS (Methode 9): R4 = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 167 [M+H]+.
Beispiel 19A
N-(5-Formylpyridin-2-yl)-acetamid
Zu einer Lösung des Rohprodukts aus Beispiel 18A in 2 ml trockenem Dichlormethan werden 500 mg gepulvertes Molekularsieb (4 A) und 113 mg (0.96 mmol) N-Methylmorpholin-N-oxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 11 mg (0.03 mmol) Tetrapropylammoniumperruthenat versetzt und anschließend 1 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird direkt über eine Kieselgel-Fritte (Lauf- mittel: Gradient Dichlormethan/Ethanol 100:1 -» 10:1) chromatographisch aufgereinigt. Alle das Produkt enthaltende Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch erneute Kieselgel-Chromatographie weiter gereinigt (Laufmittel: Gradient Dichlormethan/Ethanol 200:1 → 5:1).
Ausbeute: 31 mg (17% d. Th., 58% Reinheit)
LC-MS (Methode 9): R4 = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 165 [M+H]+.
Beispiel 2OA
N-(2'-Amino-3',5'-dicyano-6'-mercapto-3,4'-bipyridin-6-yl)-acetamid
30 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A werden in 0.4 ml Ethanol gelöst, mit 37 mg (0.37 mmol) Cyanothioacetamid sowie 37 mg (0.37 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 4 h bei +78°C gerührt. Anschließend wird auf RT abgekühlt und weitere 8 h bei dieser Temperatur gerührt. Es bildet sich ein gelber Niederschlag, der über eine Fritte abgesaugt wird. Das Filtrat wird direkt über präparative HPLC (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufmittelgradient: Acetonitril/Wasser 10:90 → 95:5) aufgereinigt.
Ausbeute: 14 mg (13% d. Th., 52% Reinheit)
LC-MS (Methode 8): R, = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+.
Beispiel 21A
4-(Chlormethyl)-2-(4-chlorphenyl)-l,3-oxazol
816 mg (6.43 mmol) 1,3-Dichloraceton und 1000 mg (6.43 mmol) p-Chlorbenzamid werden 1 h unter Rühren auf +135°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT werden 1.6 ml konz. Schwefelsäure zugegeben und die Mischung weitere 5 min bei RT gerührt. Der gesamte Ansatz wird danach auf 50 ml Eis gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der abgesaugt, im Hochvakuum getrocknet und anschließend an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 -> 5:1) chromatographisch gereinigt wird.
Ausbeute: 532 mg (36% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.30 (s, IH), 7.99 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.75 (s, 2H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 228 [M]+.
Beispiel 22A
4-(Chlormethy l)-2-(3 ,4-difluorpheny I)- 1 ,3 -oxazol
500 mg (3.94 mmol) 1,3-Dichloraceton und 619 mg (3.94 mmol) 3,4-Difluorbenzamid werden 1 h unter Rühren auf +135°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT lässt man das Gemisch 90 min bei dieser
Temperatur stehen. Anschließend werden 1.0 ml konz. Schwefelsäure zugesetzt und die Mischung weitere 15 min bei RT gerührt. Der gesamte Ansatz wird danach auf 50 ml Eis gegossen. Es bildet sich zunächst ein zähes Öl. Es wird 60 min lang gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abgesaugt, im Hochvakuum getrocknet und dann an Kieselgel 60 (Laufmittel: Isohexan/Ethylacetat 10:1) chromatographisch gereinigt wird. Ausbeute: 429 mg (47% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.31 (s, IH), 8.02-7.93 (m, IH), 7.88-7.81 (m, IH), 7.68-7.59 (m, IH), 4.75 (s, 2H).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 230 [M+H]+.
Beispiel 23A
2-[(6-Methylpyridin-3-yl)oxy]ethanol
5.00 g (45.82 mmol) 3-Hydroxy-6-methylpyridin werden in 65 ml trockenem DMF gelöst, mit 6.87 g (54.98 mmol) 2-Bromethanol sowie 25.33 g (183.27 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 8 h bei +1500C gerührt. Der Ansatz wird danach filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Zugabe von 100 ml Ethylacetat und 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute: 7.26 g (Rohprodukt)
LC-MS (Methode 9): R. = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 154 [M+H]+.
Beispiel 24A
2-[(6-Methyl-l-oxidopyridin-3-yl)oxy]ethanol
6.00 g des Rohprodukts aus Beispiel 23 A werden in 45.6 ml Dichlormethan gelöst und portionsweise mit 9.91 g (43.09 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird danach am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1) chromato- graphisch aufgereinigt. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute: 2.73 g (34% d. Th., 82% Reinheit)
LC-MS (Methode 9): R4 = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 170 [M+H]+.
Beispiel 25A
[5-(2-Acetoxyethoxy)pyridin-2-yl]methylacetat
2.73 g des Rohprodukts aus Beispiel 24A werden mit 20 ml (211.97 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt und ohne weiteres Lösungsmittel 3 h bei +1200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach bei 00C mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zwei- mal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute: 4.08 g (68% d. Th., 68% Reinheit)
LC-MS (Methode 10): R4 = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+H]+.
Beispiel 26A
[5-(2-Acetoxyethoxy)-l-oxidoρyridin-2-yl]methylacetat
0.74 g des Rohprodukts aus Beispiel 25 A werden in 3.4 ml trockenem Dichlormethan gelöst und portionsweise mit 0.74 g (3.21 mmol) /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 h bei RT gerührt und dann mit 2 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Unter Rühren wird weiteres Natriumhydrogencarbonat-Pulver (ca. 0.4 g) zugegeben, bis keine Gasentwicklung mehr auftritt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 5 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfers wird das verbleibende Rohprodukt direkt in der Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute: 0.83 g (84% d. Th., 79% Reinheit)
LC-MS (Methode 9): R, = 2.39 min; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+.
Beispiel 27A
[5-(2-Acetoxyethoxy)pyridin-2-yl]methylen-diacetat
0.83 g des Rohprodukts aus Beispiel 26A werden mit 5 ml (53.00 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt und ohne weiteres Lösungsmittel 3 h bei +1200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 00C gekühlt und mit 2 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 5 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organi- schen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute: 0.80 g (44% d. Th., 44% Reinheit)
LC-MS (Methode 11): R1 = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.
Beispiel 28A
5-(2-Hydroxyethoxy)pyridin-2-carbaldehyd
100 mg des Rohprodukts aus Beispiel 27A werden in 2 ml Dioxan gelöst und mit 0.48 ml (1.93 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan versetzt. Es wird 1 h bei +1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 2 ml Wasser aufgenommen. Es wird mit 0.7 ml 1 N Natronlauge neutralisiert und insgesamt dreimal mit je 4 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute: 42 mg (64% d. Th., 82% Reinheit)
LC-MS (Methode 9): R, = 1.96 min; MS (ESIpos): m/z = 168 [M+H]+.
Beispiel 29A
2'-Amino-5-(2-hydroxyethoxy)-6l-mercapto-2,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril
40 mg des Rohproduktes aus Beispiel 28A und 48 mg (0.48 mmol) Cyanothioacetamid werden in 0.5 ml trockenem Ethanol gelöst und mit 48 mg (0.48 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für insgesamt 4 h zunächst bei O0C, dann unter langsamem Erwärmen auf RT gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand auf Diatomeen-Erde aufgezogen und an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1) chromatographisch aufgereinigt. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute: 23 mg (15% d. Th., 50% Reinheit)
LC-MS (Methode 8): R4 = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+.
Beispiel 3OA
6- { [(4i?)-2,2-Dimethyl- 1 ,3-dioxolan-4-yl]methoxy } nicotinaldehyd
7.47 g (56.51 mmol) i?-(-)-2,3-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol werden in 80 ml trockenem DMF vorgelegt und mit 4.76 g (42.39 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Es wird 15 min bei RT nachgerührt. Anschließend werden 4.00 g (28.26 mmol) 6-Chlornicotinaldehyd zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 12 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird dann auf ein Gemisch aus 100 ml Ethylacetat und 100 ml wässr. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ent- fernt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel-Gradient: Cyclohexan/Ethylacetat 50:1 — > 2:1) aufgereinigt. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
Ausbeute: 1.91 g (23% d. Th., 82% Reinheit)
LC-MS (Methode 14): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+.
Beispiel 31A
2l-Amino-6-{[(4Λ)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy}-6'-mercapto-3,4'-bipyridin-3',5'-di- carbonitril
1.91 g (8.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3OA und 1.61 g (16.12 mmol) Cyanothioacetamid werden in 18 ml Ethanol vorgelegt und mit 1.63 g (16.12 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei 78°C gerührt und anschließend weitere 8 h bei RT. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel-Gradient: Dichlormethan/Ethanol 50:1 → 5:1) aufgereinigt. Das so er- haltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
Ausbeute: 1.54 g (31% d. Th., 63% Reinheit)
LC-MS (Methode 14): R, = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
Beispiel 32A
2'-Amino-6'-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}thio)-6-{[(4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxo- lan-4-yl]methoxy}-3,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril
200 mg (0.32 mmol) des Rohprodukts aus Beispiel 3 IA, 90 mg (0.36 mmol) 4-(Chlormethyl)-2-(4- chlorphenyl)-l,3-oxazol sowie 82 mg (0.97 mmol) Natriumhydrogencarbonat werden in 3.4 ml trockenem DMF zusammengegeben und 20 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird danach direkt über präparative HPLC (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufmittel-Gradient: Acetonitril/ Wasser 10:90 → 95:5) gereinigt.
Ausbeute: 95 mg (51% d. Th.)
LC-MS (Methode 14): R, = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+.
Beispiel 33A
2'-Amino-6'-( { [2-(4-chlorphenyl)- 1 ,3-oxazol-4-yl]methyl} thio)-6- { [(45)-2,2-dimethyl- 1 ,3-dioxo- lan-4-yl]methoxy}-3,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 32A ausgehend von S-(-)-2,3-Dimethyl-l,3-dioxolan- 4-methanol hergestellt.
Ausbeute: 82 mg (57% d. Th.)
LC-MS (Methode 8): R4 = 3.03 min; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+.
Beispiel 34A
2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dimethyl-l,3-oxazol-3-oxid
1.00 g (9.89 mmol) Diacetylmonoxim und 1.53 g (10.88 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd werden in 2 ml (34.94 mmol) Eisessig vorgelegt. Dann wird für 30 min Chlorwasserstoff-Gas unter Eiskühlung des Reaktionsgemisches eingeleitet. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Di- ethylether versetzt. Es fallt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und zweimal mit je 2 ml Diethyl- ether gewaschen wird. Der Niederschlag wird in ca. 5 ml Wasser suspendiert und die Suspension mit wässrigem Ammoniak basisch gestellt. Es wird dann viermal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt. Ausbeute: 1.85 g (84% d. Th.)
LC-MS (Methode 12): R, = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+.
Beispiel 35A
4-(Chlormethyl)-2-(4-chlorphenyl)-5-methyl- 1 ,3-oxazol
1.00 g (4.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A werden in 15 ml Chloroform vorgelegt und vorsichtig mit 1.5 ml (16.10 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird dann auf 00C abgekühlt und durch Zugabe von wässrigem Ammoniak schwach basisch gestellt. Das Gemisch wird dreimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in den Folgereaktionen eingesetzt.
Ausbeute: 1.33 g (96% d. Th., 78% Reinheit)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
LC-MS (Methode 8): R, = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+.
Beispiel 36A
2-(4-Chlorphenyl)-5-ethyl-4-methyl-l,3-oxazol-3-oxid
1.00 g (8.69 mmol) 2,3-Pentandion-2-oxim und 1.34 g (9.55 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd werden in 2 ml (34.94 mmol) Eisessig vorgelegt. Dann wird für 30 min Chlorwasserstoff-Gas unter Eiskühlung des Reaktionsgemisches eingeleitet. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Di- ethylether versetzt. Es fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und zweimal mit je 2 ml Diethyl- ether gewaschen wird. Der Niederschlag wird in ca. 5 ml Wasser suspendiert und die Suspension mit wässrigem Ammoniak basisch gestellt. Es wird dann viermal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
Ausbeute: 1.6 g (76% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.42 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.24 (t, 3H).
LC-MS (Methode 15): R, = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+.
Beispiel 37A
4-(Chlormethyl)-2-(4-chlorphenyl)-5-ethyl-l,3-oxazol
1.00 g (4.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A werden in 15 ml Chloroform gelöst und vorsichtig mit 1.4 ml (15.15 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Es wird zum Rückfluss erhitzt und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Der Ansatz wird dann auf 00C abgekühlt und mit wässrigem Ammoniak schwach basisch gestellt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 10 ml Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Vakuum im Trockenschrank getrocknet. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in den Folgereaktionen eingesetzt.
Ausbeute: 1.2 g (84% d. Th., 74% Reinheit)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.96 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.85 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
LC-MS (Methode 15): R, = 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+. Beispiel 38A
2'-Chlor-6'-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-6-(2-hydroxyethoxy)-3,4'-bipyridin- 3',5'-dicarbonitril
225 mg (1.92 mmol) Isopentylnitrit sowie 258 mg (1.92 mmol) Kupfer(II)-chlorid werden in 18 ml Acetonitril vorgelegt und mit 500 mg (0.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 19 ml 1 N Salzsäure zugesetzt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsver- dampfer entfernt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) aufgereinigt. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in den Folgereaktionen eingesetzt.
Ausbeute: 535 mg (84% d. Th., 81% Reinheit)
LC-MS (Methode 13): R, = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+. Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
2'-Amino-6'-[({2-[(3-chlor-4-fluoφhenyl)amino]-l,3-thiazol-4-yl}methyl)thio]-6-(2-hydroxy- ethoxy)-3,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril
209 mg (0.67 mmol) 4-Fluor-3-chlorphenylthioharnstoff und 89 mg (0.70 mmol) 1,3-Dichloraceton werden in 5 ml DMF gelöst und die Reaktionslösung 3 h bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 209 mg (0.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 224 mg (2.67 mmol) Natrium- hydrogencarbonat zugegeben und der Ansatz weitere 20 h bei RT gerührt. Das Gemisch wird dann über einen Papierfilter filtriert und das Filtrat mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml) versetzt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert (dreimal je 5 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Ausbeute: 107 mg (29% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSCKI6): δ = 10.43 (s, IH), 8.40-7.90 (br. s, 2H), 8.34 (s, IH), 7.88-7.97 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, IH), 7.33 (t, IH), 7.06-6.98 (m, 2H), 4.88 (t, IH), 4.49 (s, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H).
LC-MS (Methode 2): R4 = 2.42 min; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+.
Beispiel 2
2I-Amino-6'-[({2-[(4-fluoφhenyl)amino]-l,3-thiazol-4-yl}methyl)thio]-6-[(2-hydroxyethyl)amino]- S^'-bipyridin-S'jS'-dicarbonitril
18 mg (0.10 mmol) 4-Fluorphenylthioharnstoff und 13 mg (0.10 mmol) 1,3-Dichloraceton werden in 2 ml DMF gelöst und die Reaktionslösung 3 h bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen werden
89 mg (0.09 mmol, 33% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 4A und 32 mg (0.38 mmol) Natriumhydrogencarbonat zugegeben und der Ansatz weitere 20 h bei RT gerührt. Das Gemisch wird dann über einen Papierfilter filtriert und das Filtrat direkt über präparative HPLC (Säule:
YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufmittelgradient: Acetonitril/Wasser 10:90 → 95:5) gereinigt.
Die erhaltene Produktfraktion wird mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml) versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert (dreimal je 5 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Ausbeute: 18 mg (35% d. Th.)
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 10.24 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, IH), 7.27-7.19 (m, IH), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.96 (s, IH), 6.61 (d, IH), 4.77 (t, IH), 4.44 (s, 2H), 3.59- 3.51 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 2H).
LC-MS (Methode 3): R4 = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+.
Die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zu Beispiel 1 hergestellt: Tabelle 1
(t,
Beispiel 19
2'-Amino-6'-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-6-(2-hydroxyethoxy)-3,4'-bi- pyridin-3',5'-dicarbonitril
63 mg (0.26 mmol) 4-Chlormethyl-(2-(4-chlorphenyl)thiazol, 100 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 78 mg (0.93 mmol) Natriumhydrogencarbonat werden in 1.5 ml DMF gelöst und die Reaktionslösung 20 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird anschließend über einen Papierfilter filtriert und das Filtrat direkt über präparative HPLC (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufrnittelgradient: Acetonitril/Wasser 10:90 -» 95:5) chromatographisch gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff.
Ausbeute: 67 mg (55% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.40-8.01 (br. s, 2H), 8.35 (d, IH), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.00 (d, IH), 4.88 (t, IH), 4.63 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 2H).
LC-MS (Methode 8): R, = 2.76 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+.
Die in der folgenden Tabelle 2 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zu Beispiel 19 hergestellt:
Tabelle 2
Beispiel 33
N-[2'-Amino-6'-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3',5'-dicyano-3,4'-bipyridin-6- yljacetamid
15 mg (0.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA werden in 0.7 ml trockenem DMF gelöst und mit 10 mg (0.04 mmol) 4-(Chlormethyl)-2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol sowie 1 1 mg (0.14 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird dann auf 2 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und die wäss- rige Phase dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Ausbeute: 3 mg (17% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 10.79 (s, IH), 8.48 (d, IH), 8.44-8.02 (br. s, 2H), 8.20 (d, IH), 7.99 (dd, IH), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
LC-MS (Methode 8): R, = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+.
Beispiel 34
2'-Amino-6'-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-5-(2-hydroxyethoxy)-2,4'-bipyri- din-3',5'-dicarbonitril
23 mg des Rohprodukts aus Beispiel 29A werden in 0.7 ml trockenem DMF gelöst und mit 11 mg (0.04 mmol) 4-(Chlormethyl)-2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol sowie 12 mg (0.14 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird dann auf 2 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und die wässrige Phase dreimal mit je 4 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird über präparative HPLC (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufinittelgradient: Aceto- nitrilAVasser 10:90 → 95:5) gereinigt.
Ausbeute: 4 mg (21% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.47 (d, IH), 8.40-7.87 (br. s, 2H), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.74 (d, IH), 7.64-7.58 (m, IH), 7.58-7.53 (m, 2H), 4.97 (t, IH), 4.64 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H).
LC-MS (Methode 8): R, = 2.58 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+.
Die in der folgenden Tabelle 3 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zu Beispiel 34 hergestellt:
Tabelle 3
Beispiel 42
2'-Amino-6'-( { [2-(4-chlorphenyl)- 1 ,3-oxazol-4-yl]methyl} thio)-6- { [(25)-2,3-dihydroxypropyl]- oxy}-3,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril
95 rag (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A werden in 4 ml Essigsäure gelöst. Anschließend werden 2 ml Wasser hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird 12 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird danach am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand direkt über präpa- rative HPLC (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufmittel-Gradient: Acetonitril/Wasser 10:90 — > 95:5) gereinigt. Falls erforderlich, kann eine weitere Reinigung durch HPLC-Chromato- graphie an chiraler Phase erfolgen [Säule: Daicel Chiralpak AS 10 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 60:40 (v/v); Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 400C; Detektion: 220 nm].
Ausbeute: 70 mg (79% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 8.40-8.02 (br. s, 2H), 8.37 (s, IH), 8.34 (d, IH), 7.98 (d, 2H), 7.91 (dd, IH), 7.61 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 4.96 (d, IH), 4.67 (t, IH), 4.43 (s, 2H), 4.38 (dd, IH), 4.21 (dd, IH), 3.87-3.79 (m, IH), 3.36 (t, 2H).
LC-MS (Methode 14): R, = 1.85 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+.
Beispiel 43
2'-Amino-6'-({[2-(4-chlorphenyl)-l ,3-oxazol-4-yl]methyl}thio)-6-{[(2/?)-2,3-dihydroxypropyl]- oxy}-3,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 42 ausgehend von 81 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A hergestellt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt gleichfalls wie in Beispiel 42 beschrieben.
Ausbeute: 66 mg (87% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 8.41-8.02 (br. s, 2H), 8.38 (s, IH), 8.33 (d, IH), 7.98 (d, 2H), 7.90 (dd, IH), 7.61 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 4.97 (d, IH), 4.68 (t, IH), 4.43 (s, 2H), 4.38 (dd, IH), 4.21 (dd, IH), 3.88-3.79 (m, IH), 3.44 (t, 2H).
LC-MS (Methode 14): R, = 1.84 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+.
Beispiel 44
2'-({[2-(4-Chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-6-(2-hydroxyethoxy)-6'-pyrrolidin-l-yl-3,4'- bipyridin-3',5'-dicarbonitril
150 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A werden in 3 ml trockenem THF vorgelegt und mit 39 mg (0.56 mmol) Pyrrolidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird anschließend mit 2 ml Wasser versetzt und direkt über präparative HPLC (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufmittel-Gradient: Acetonitril/Wasser 10:90 → 95:5) gereinigt.
Ausbeute: 135 mg (85% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.35 (d, IH), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.69 (s, IH), 7.58 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 4.89 (t, IH), 4.71 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.90-3.79 (br. s, 4H), 3.74 (q, 2H), 2.00-1.88 (br. s, 4H).
LC-MS (Methode 13): R, = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+.
Die in der folgenden Tabelle 4 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zu Beispiel 44 hergestellt: Tabelle 4
Die in der folgenden Tabelle 5 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zu Beispiel 34 hergestellt: Tabelle 5
B. Bewertung der pharmakologischen und physiologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische und physiologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-I. Indirekte Bestimmung des Adenosin-Agonismus über Genexpression
Zellen der permanenten Linie CHO (Chinese Hamster Ovary) werden stabil mit der cDNA für die Adenosin-Rezeptor-Subtypen Al, A2a und A2b transfiziert. Die Adenosin-Al -Rezeptoren sind über Gj-Proteine und die Adenosin-A2a- und A2b-Rezeptoren über Gs-Proteine an die Adenylat- cyclase gekoppelt. Entsprechend wird die cAMP-Bildung in der Zelle inhibiert bzw. stimuliert. Über einen cAMP-abhängigen Promotor wird danach die Expression der Luziferase moduliert. Der Luziferase-Test wird mit dem Ziel hoher Sensitivität und Reproduzierbarkeit, geringer Varianz und guter Eignung für die Durchführung auf einem Robotersystem optimiert durch Variation mehrerer Testparameter, wie z.B. Zelldichte, Dauer der Anzuchtphase und der Testinkubation, Forskolin- Konzentration und Medium-Zusammensetzung. Zur pharmakologischen Charakterisierung der Zellen und zum Roboter-gestützten Substanz-Screening wird das folgende Testprotokoll verwen- det:
Die Stammkulturen werden in DMEM/F12-Medium mit 10% FCS (fötales Kälberserum) bei 37°C unter 5% CO2 gezüchtet und jeweils nach 2-3 Tagen 1 :10 gesplittet. Testkulturen werden mit 2000 Zellen pro Napf in 384-well-Platten ausgesät und ca. 48 Stunden bei 37°C angezogen. Dann wird das Medium durch eine physiologische Kochsalzlösung (130 mM Natriumchlorid, 5 mM Kalium- chlorid, 2 mM Calciumchlorid, 20 mM HEPES, 1 mM Magnesiumchlorid-Hexahydrat, 5 mM Natriumhydrogencarbonat, pH 7.4) ersetzt. Die in DMSO gelösten zu testenden Substanzen werden in einer Verdünnungsreihe von 5 x 10'11 M bis 3 x 10"6 M (Endkonzentration) zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-Endkonzentration im Testansatz: 0.5%). 10 Minuten später wird Forskolin zu den Al -Zellen zugegeben und anschließend werden alle Kulturen für vier Stunden bei 37°C inkubiert. Danach wird zu den Testkulturen 35 μl einer Lösung, bestehend zu 50% aus Lyse-Reagenz (30 mM Dinatriumhydrogenphosphat, 10% Glycerin, 3% TritonXIOO, 25 mM TrisHCl, 2 mM Dithiotreitol (DTT), pH 7.8) und zu 50% aus Luciferase-Substrat-Lösung (2.5 mM ATP, 0.5 mM Luciferin, 0.1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1.35 mM Magnesiumsulfat, 15 mM DTT, pH 7.8) zugegeben, ca. 1 Minute geschüttelt und die Luciferase-Aktivität mit einem Kamerasystem gemessen. Bestimmt werden die EC50-Werte, d.h. die Konzentrationen, bei denen bei der Al -Zelle 50% der Luciferase-Antwort inhibiert bzw. bei den A2b- und A2a-Zellen 50% der maximalen Stimulierbarkeit mit der entsprechenden Substanz erreicht sind. Als Referenzverbindung dient in diesen Experimenten die Adenosin-analoge Verbindung NECA (5-N-Ethylcarbox- amido-adenosin), die mit hoher Affinität an alle Adenosin-Rezeptor-Subtypen bindet und eine agonistische Wirkung besitzt [Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, KuIl, B., Fredholm, B.B., Lohse, M. J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor Subtypes - characteri- zation of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357. 1-9 (1998)].
In der folgenden Tabelle 1 sind die EC50-Werte repräsentativer Ausführungsbeispiele für die Rezeptorstimulation an Adenosin Al-, A2a- und A2b-Rezeptor-Subtypen aufgeführt:
Tabelle 1
B-2. Untersuchung an isolierten Gefäßen
Aus narkotisierten Ratten wird die Arteria caudalis präpariert und in eine konventionelle Apparatur zur Messung isolierter Gefäße eingespannt. Die Gefäße werden in einem Wärmebad perfundiert und mit Phenylephrin kontrahiert. Das Maß der Kontraktion wird über einen Kontraktionsmesser ermittelt. Zu den vorkontrahierten Gefäßen werden Testsubstanzen gegeben und die Abnahme der Kontraktion der Gefäße gemessen. Eine Abnahme der Kontraktion entspricht einer Dilatation der Gefäße. Als EC50-WeIt einer Testsubstanz bzgl. ihrer relaxierenden Eigenschaften wird die Konzentration angegeben, bei der die Kontraktion der Gefäße um 50% verringert ist.
B-3. Blutdruck- und Herzfrequenz-Messungen an wachen Ratten
Wachen SHR (spontaneously hypertensive rats)-Ratten, die einen internen Sender tragen, der dauerhaft sowohl Blutdruck als auch Herzfrequenz messen kann (telemetrische Erfassung von hämodynamischen Parametern), werden Testsubstanzen in verschiedenen Dosierungen oral verab- reicht. Anschließend werden über 24 Stunden Blutdruck und Herzfrequenz und deren Veränderungen aufgezeichnet.
B-4. Blutdruck- und Herzfrequenz-Messungen an wachen Krallenaffen
Wachen Krallenaffen, die einen internen Sender tragen, der dauerhaft sowohl Blutdruck als auch Herzfrequenz messen kann (telemetrische Erfassung von hämodynamischen Parametern), werden Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen oral verabreicht. Anschließend werden über 6-24 Stunden Blutdruck und Herzfrequenz und deren Veränderungen aufgezeichnet.
B-5. Bestimmung der Löslichkeit
Benötigte Reagenzien:
• PBS-Puffer pH 7.4: 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH2PO4 p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g 1 N NaOH (z.B. Fa. Bernd
Kraft GmbH, Art. -Nr. 01030.4000) in einen 1 Liter-Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren;
• Acetatpuffer pH 4.6: 5.4 g Natriumacetat x 3 H2O p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06267.0500) in einen 100 ml-Messkolben einwiegen, in 50 ml Wasser lösen, mit 2.4 g Eisessig versetzen, auf 100 ml mit Wasser auffüllen, pH- Wert überprüfen und falls notwendig auf pH 4.6 einstellen;
• Dimethylsulfoxid (z.B. Fa. Baker, Art.-Nr. 7157.2500);
• destilliertes Wasser.
Herstellung der Kalibrierlösungen:
Herstellung der Ausgangslösung für Kalibrierlösungen (Stammlösung): In ein 2 ml Eppendorf- Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art. -Nr. 0030 120.094) werden ca. 0.5 mg der Testsubstanz genau eingewogen, zu einer Konzentration von 600 μg/ml mit DMSO versetzt (z.B. 0.5 mg Substanz + 833 μl DMSO) und bis zur vollständigen Lösung mittels eines Vortexers geschüttelt.
Kalibrierlösung 1 (20 μg/ml): 34.4 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 2 (2.5 μg/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 1 werden mit 700 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Herstellung der Probenlösungen:
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in PBS-Puffer pH 7.4: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit PBS-Puffer pH 7.4 versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl PBS-Puffer pH 7.4).
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in Acetatpuffer pH 4.6: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Acetatpuffer pH 4.6 versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl Acetatpuffer pH 4.6).
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in Wasser: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Wasser versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl Wasser).
Durchführung:
Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z.B. Fa. Eppendorf Thermomixer comfort Art.-Nr. 5355 000.011 mit Wechselblock Art-Nr. 5362.000.019) bei 200C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art.-Nr. 343621) überfuhrt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 x g zentrifugiert (z.B. Fa. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1 :5, 1 : 100 und 1 :1000 mit dem jeweils verwendeten Lösungs- mittel (Wasser, PBS-Puffer 7.4 oder Acetatpuffer pH 4.6) verdünnt. Es wird von jeder Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik vorgenommen.
Analytik:
Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt-Kalibra- tionskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/1 ausgedrückt. Analysen- sequenz: 1) Kalibrierlösung 2.5 mg/ml; 2) Kalibrierlösung 20 μg/ml; 3) Probenlösung 1:5; 4) Probenlösung 1 :100; 5) Probenlösung 1 :1000.
HPLC-Methode für Säuren:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.
HPLC-Methode für Basen:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 Cl 8, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ; Temperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfmdungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfϊndungs- gemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für C-R6 steht, worin
R6 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,
Z für N-R7 oder O steht, worin
R7 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (CrC4)-Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-CβJ-Alkyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (Cr C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino, Di-(CrC4)-alkylamino, Carboxyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und/oder einem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, stehen,
wobei der genannte Heterocyclus ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und seinerseits ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)- Alkyl, Hydroxy, Oxo und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R3 für Wasserstoff oder (Crt§s)-Alkyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxo, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Carboxyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann, oder für (C4-C6)-Cycloalkyl steht,
wobei die genannten Cycloalkyl-Reste ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können und in diesen Cycloalkyl-Resten eine Ring-CH2-Gruppe gegen ein O- Atom ausgetauscht sein kann,
R4 für Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl oder (C,-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy jeweils bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
und
R5 für (C6-Cio)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring-Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweils
(/) ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Nitro, Cyano, (Cr C6)-Alkyl, Phenyl, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkyl- amino, Mono-(C2-C6)-alkenylamino und/oder Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein können
und/oder
(Ji) mit Pyrrolidino, Piperidino, Moφholino, Piperazino, N'-(Ci-C4)-Alkyl- piperazino oder einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worin
L eine Bindung, NH oder O bedeutet
und
R Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring- Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Nitro, Cyano, (CrC6)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(Ci- C6)-alkylamino, (CrC6)-Alkoxycarbonyl und/oder Carboxyl substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für CH steht,
Z für N-R7 oder O steht, worin
R7 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R1 für Wasserstoff oder (Q-GO-Alkyl, das mit Hydroxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(CrC4)-alkylamino, Carboxyl, (Ci-GO-Alkoxycar- bonyl oder einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, steht,
wobei der genannte Heterocyclus ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N und/oder O enthält und seinerseits ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und/oder Ethoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N und O enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und/oder Ethoxy substituiert sein kann,
R3 für (Ci-C4)-Alkyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C3-Cs)- Cycloalkyl, Oxo, Hydroxy, (Ci-C3)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C3)-alkylamino und/oder Di-(Ci-C3)-alkylamino substituiert sein kann, oder für Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
wobei die genannten (C3-C5)-Cycloalkyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Reste ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy und/oder Methoxy substituiert sein können und in Cyclopentyl und Cyclohexyl eine Ring-CH2- Gruppe gegen ein O-Atom ausgetauscht sein kann, R4 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
und
R5 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweils
(0 ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-
Alkyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di-(CrC4)-alkylamino substituiert sein können
und/oder
(//) mit Morpholino, N'-(Ci-C4)-Alkylpiperazino oder einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worin
L eine Bindung oder NH bedeutet
und
R8 Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring- Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-
C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrQ)-AIkOXy, Trifluormethoxy und/oder Carboxyl substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für CH steht,
Z für NH oder O steht,
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann, steht,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht
oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrroli- dino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazino-Ring bilden, der jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und/ oder Ethoxy substituiert sein kann,
R3 für (Ci-C4)-Alkyl steht, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Oxo,
Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und/oder Amino substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff steht,
und
R5 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweils
(0 ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)- Alkyl und/oder Amino substituiert sein können
und/oder
(//) mit einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worin
L eine Bindung oder NH bedeutet
und
R8 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl und/oder Methoxy substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher
X für N steht,
Y für CH steht,
Z für O steht,
R1 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino,
Mono-(Ci-Cj)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann, steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrroli- dino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N'-Methylpiperazino-Ring bil- den,
R3 für 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-l-methylethyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2- methylpropyl, 3-Hydroxypropyl oder 2,3-Dihydroxypropyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
und
R5 für Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, welche jeweils
(/) mit Methyl, Ethyl oder Amino substituiert sein können
und
(//) mit einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sind, worin
L eine Bindung oder NH bedeutet
und
R8 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und/oder Methoxy substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für CH steht,
Z für NH oder O steht,
R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen,
R3 für 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-l-methylethyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2- methylpropyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl oder Acetyl steht, R4 für Wasserstoff steht,
und
R5 für Oxazolyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, welche jeweils mit Methyl, Ethyl, Amino oder einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worin
L eine Bindung oder NH bedeutet
und
R8 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und/oder Methoxy substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der 'Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (H)
in welcher R1, R2, R3, R4, X, Y und Z jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel
(m)
Q (HI),
in welcher R5 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat und Q für eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
umsetzt
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (0 Lösungsmitteln und/oder (//) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.
7. Verbindung der Formel (T), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 defi- niert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Vorhofflimmern.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dia- betes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, Antidiabetika, blutdrucksenkenden Wirkstoffen und antithrombotisch wirkenden Mitteln.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuf- fizienz, Myokardinfarkt und Vorhofflimmern.
13. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien.
14. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Vorhofflimmern in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 10 bis 12 definiert.
15. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 10, 11 und 13 definiert.
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