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EP1996581A1 - Neue enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
EP1996581A1
EP1996581A1 EP07726883A EP07726883A EP1996581A1 EP 1996581 A1 EP1996581 A1 EP 1996581A1 EP 07726883 A EP07726883 A EP 07726883A EP 07726883 A EP07726883 A EP 07726883A EP 1996581 A1 EP1996581 A1 EP 1996581A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
methyl
ethyl
oxo
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07726883A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Uwe Ries
Peter Sieger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to EP07726883A priority Critical patent/EP1996581A1/de
Publication of EP1996581A1 publication Critical patent/EP1996581A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to enantiomerically pure compounds of the formula 1
  • radicals m, n, B, X, R 1 , m and Y m may have the meanings given in the claims and in the description, processes for their preparation, and their use as medicaments, in particular as medicaments for the treatment of respiratory diseases ,
  • Betamimetics ( ⁇ -adrenergic agents) are known in the art. For example, reference may be made in this regard to the disclosure of US 4,460,581, which suggests betamimetics for the treatment of a wide variety of diseases.
  • Particularly desirable is the provision of a drug which is therapeutically useful by a single application per day (single dose) used can be.
  • An application once a day has the advantage that the patient can get used to the regular intake of the drug at certain times of day relatively quickly.
  • betamimetics which on the one hand develop a therapeutic benefit in the treatment of respiratory diseases and are also characterized by a longer duration of action and thus can be used for the production of drugs with longer efficacy. It is in particular an object of the present invention to provide betamimetics which, because of their long-term effectiveness for the preparation of a therapy for
  • Respiratory diseases once daily administered drug can be used.
  • betamimetics which are particularly useful because of their physicochemical properties for the preparation of pharmaceutical formulations particularly suitable for inhalation application.
  • the present invention relates to enantiomerically pure compounds of the formula 1
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • X is CH 2 , CO, NR 2 , S or O;
  • B is a divalent group of the formula CR D3 d ⁇ R-> 4 4 -0;
  • R 1 H de-alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 - 6 cycloalkyl, Ci -6 haloalkyl,
  • R2 is H, Ci-6-alkyl, Ci-C6-io-aryl-alkylene, or Ci -4 -4 alkylene-C 3- 6 cycloalkyl, preferably H or C 6 alkyl;
  • R 3 is H or C 1-6 alkyl
  • R 4 is H or C 1-6 -alkyl
  • ⁇ rr ⁇ - an m-fold negatively charged anion, preferably a m-fold negatively charged
  • Propanedisulfonate, benzoate and p-toluenesulfonate, m is 1 or 2, optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • the enantiomerically pure compound represented in formula 1 corresponds to the R-enantiomer.
  • the compounds of the formula 1 consist of a singly positively charged molecule and a singly charged anion Y m " or a corresponding proportion 1 / m of an m-fold anion Y m" .
  • n 1, 2 or 3; preferably 2 or 3
  • X is CH 2 , CO, NR 2 , S or O;
  • B is a divalent group of the formula CR 3 R 4 -O;
  • R 1 H de-alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 - 6-cycloalkyl, Ci -6 haloalkyl, O
  • R is H, Ci 4 alkyl, Ci -2 -alkylene-C 3 - 6 cycloalkyl, benzyl or phenylethyl, preferably H,
  • R 3 is H or Ci -4 alkyl; preferably H or methyl;
  • R 4 is H or Ci -4 alkyl; preferably H or methyl; a m-fold negatively charged anion, preferably a m-fold negatively charged
  • m is 1 or 2, optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • X is CH 2 , CO, NR 2 , S or O;
  • B is a divalent group of the formula CR 3 R 4 -O;
  • R 1 is H, Ci- 6 alkyl, Ci -6 haloalkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, halogen, OH 1 CN, NO 2, O-Ci-6-alkyl, COOH or COO-Ci -4 alkyl;
  • R 2 is H, d-4-alkyl, Cs- ⁇ -cycloalkyl-methyl, particularly preferably H, methyl or cyclopropylmethyl;
  • R 3 is H or methyl
  • R 4 is H or methyl
  • Y m is an M-fold negatively charged anion, preferably an M-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate , Fumarate, tartrate, oxalate, succinate, ethanedisulfonate, benzoate and p-toluenesulfonate, m is 1 or 2, optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • X is CH 2 , CO, NR 2 , S or O;
  • B is a divalent group of the formula CR 3 R 4 -O;
  • R 1 is H, methyl, ethyl, propyl, CF 3 , CH 2 F, CH 2 CF 3 , fluorine, chlorine, bromine, OH, methoxy, ethoxy, COOH or COOMe;
  • R 2 is H, methyl, ethyl or propyl
  • R 3 is H or methyl
  • R 4 is H or methyl
  • Y m is an M-fold negatively charged anion, preferably an M-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate,
  • m is 1 or 2 optionally, in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • X is CH 2 , CO, NR 2 , S or O;
  • B is a divalent group of the formula CH 2 -O;
  • R 1 is H, methyl, ethyl, propyl, CF 3 , CH 2 F, CH 2 CF 3 , fluorine, chlorine, bromine, OH, methoxy,
  • R 2 is H, methyl, ethyl or propyl
  • Y m is an M-fold negatively charged anion, preferably an M-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate , Fumarate, tartrate, oxalate, succinate, ethanedisulfonate, benzoate and p-toluenesulfonate, m is 1 or 2, optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • X is NR 2 or O
  • B is a divalent group of the formula CH 2 -O;
  • R 1 is H, methyl, ethyl, propyl, CF 3 , CH 2 F or CH 2 CF 3,
  • R 2 is H, methyl, ethyl or propyl;
  • Y m is an M-fold negatively charged anion, preferably an M-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate , Fumarate, tartrate, oxalate, succinate, ethanedisulfonate, benzoate and p-toluenesulfonate, m is 1 or 2, optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates. Preference is given to enantiomerically pure compounds of the formula 1 in which n is 2
  • B is a divalent group of the formula CH 2 -O; R 1 is H, methyl or CF 3,
  • Y m is an M-fold negatively charged anion, preferably an M-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate , Fumarate, tartrate, oxalate, succinate, ethanedisulfonate, benzoate and p-toluenesulfonate, m is 1 or 2, optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • Preferred are enantiomerically pure compounds of formula 1, wherein n 2 and X, B, R 1 , R 2 , m and Y m "may have the abovementioned meaning, optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • Preferred are enantiomerically pure compounds of formula 1, wherein X NH and n, X, B, R 1 , m and Y m "may have the abovementioned meaning, optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • enantiomerically pure compounds of formula 1 wherein B is a divalent group of the formula CH 2 -O and n, X, R 1 , R 2 , m and Y m "may have the abovementioned meaning, optionally in the form of their tautomers, mixtures the tautomers, hydrates or solvates. Particular preference is furthermore given to compounds of the above formula 1 which are selected from the group consisting of
  • the above enantiomerically pure compounds of general formula 1 in crystalline form optionally in the form of their crystalline tautomers, crystalline hydrates or crystalline solvates.
  • the above enantiomerically pure, crystalline compounds of general formula 1 optionally in the form of their crystalline tautomers, crystalline hydrates or crystalline solvates, which are further characterized in that they are crystalline compounds which are present in only a single crystal modifications.
  • single crystal modification crystalline compounds of the formula 1 which do not represent a mixture of optionally existing crystal modifications.
  • the compounds of formula 1 according to the invention are distinguished by a variety of possible uses in the therapeutic field. Particularly noteworthy in accordance with the invention are those possible applications for which the compounds of the formula 1 according to the invention can preferably be used as betamimetics because of their pharmaceutical activity.
  • a further aspect of the present invention accordingly relates to the abovementioned enantiomerically pure compounds of the formula 1 as medicaments.
  • the present invention further relates to the use of the aforementioned compounds of general formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of respiratory diseases.
  • the present invention preferably relates to the use of the abovementioned compounds of the general formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of respiratory diseases, which are selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin, pulmonary emphysema of different origin, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, Bronchitis of various origins, bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • respiratory diseases which are selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin, pulmonary emphysema of different origin, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, Bronchitis of various origins, bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchial asthma pediatric asthma
  • severe asthma acute asthma attack
  • chronic bronchitis chronic bronchitis
  • compounds of general formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of pulmonary emphysema, which originate in COPD (chronic obstructive pulmonary disease) or ⁇ 1-proteinase inhibitor deficiency.
  • restrictive lung diseases which are selected from the group consisting of allergic alveolitis, induced by occupational Noxen restrictive lung diseases such as asbestosis or silicosis and restriction due to lung tumors, such as Lymphangiotic carcinomatosa, bronchoalveolar carcinoma and lymphomas.
  • interstitial lung diseases which are selected from the group consisting of infectious pneumonia, such as due to infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or others Pathogens, pneumonitis due to differential causes, such as aspiration and left ventricular failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagenosis, such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarcoidosis, granulomatosis, such as, for example, Boeck's disease, idiopathic interstitial pneumonia, or idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
  • infectious pneumonia such as due to infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or others Pathogens
  • pneumonitis due to differential causes such as aspiration and left ventricular failure
  • radiation-induced pneumonitis or fibrosis such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarco
  • Preference is further the use of compounds of general formula 1 to Preparation of a medicament for the treatment of bronchiectasis.
  • compounds of general formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of pulmonary edema, for example toxic pulmonary edema after aspiration or inhalation of toxic substances and foreign substances.
  • the present invention relates to the use of the compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD.
  • the compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the once-daily treatment of inflammatory and obstructive airway diseases, particularly preferably for the once-daily treatment of asthma or COPD.
  • the present invention relates to a method for the treatment of the abovementioned disorders, characterized in that one or more of the abovementioned compounds of general formula 1 are administered in therapeutically effective amounts.
  • the present invention preferably relates to methods for the treatment of asthma or COPD, characterized in that one or more of the abovementioned compounds of general formula 1 are administered once a day in therapeutically effective amounts.
  • C 1-6 -alkyl (including those which are part of other groups) is understood to mean branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 by the term "C 1-4 -alkyl” 4 carbon atoms understood. Preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n- Butyl, / so-butyl, sec-butyl, terf-butyl, n-pentyl, / so-pentyl, neo-pentyl or hexyl.
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • the definitions of propyl, butyl, pentyl and hexyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and / so-propyl
  • butyl includes / so-butyl, sec-butyl and terf-butyl, etc.
  • C 2 - 6 alkenyl (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms and the term “C 2 - 4 alkenyl” branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 4 Carbon atoms understood, as far as they have at least one double bond.
  • alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms examples include: ethenyl or vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, or hexenyl. Unless otherwise described, the definitions propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propenyl includes 1-propenyl and 2-propenyl
  • butenyl includes 1-, 2- and 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, etc.
  • C 2 - 6 -alkynyl (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkynyl groups with 2 to 6 carbon atoms and by the term “C 2-4 alkynyl” are meant branched and unbranched alkynyl groups with 2 to 4 Carbon atoms understood as far as they have at least one triple bond.
  • alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms examples include: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, or hexynyl.
  • propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl
  • butinyl includes 1-, 2- and 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc.
  • C 3-6 -cycloalkyl means cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Unless otherwise stated, the cyclic alkyl groups may be substituted with a or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, terf-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • C haloalkyl (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms which are substituted with one or more halogen atoms.
  • C 1-4 -alkyl is meant branched and unbranched alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms which are substituted by one or more halogen atoms.
  • alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms For example: CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 CF 3 .
  • aryl (even if they are part of other radicals) are understood as meaning aromatic ring systems having 6 or 10 carbon atoms. For example: phenyl or naphthyl, more preferably aryl is phenyl. Unless otherwise stated, the aromatics may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • enantiomerically pure describes in the context of the present invention compounds of the formula 1 which are present in an enantiomeric purity of at least 85% ee, preferably of at least 90% ee, particularly preferably of> 95% ee.
  • ee enantiomeric excess
  • i-or-4-methyl-nitro-pentane To 26.0 g (177 mmol) of 1-methyl-4-nitro-pentan-1-ol and 52.8 g (352 mmol) of sodium iodide in 350 ml_ acetonitrile is a solution of 44.7 ml_ (352 mmol) of chlorotrimethylsilane and 50 ml of acetonitrile were added dropwise. The mixture is then heated for 4 hours at 50 ° C, then the solvent is distilled off and the residue is mixed with 500 ml of diethyl ether. It is washed successively with water, sodium thiosulfate solution and sodium chloride solution. The organic phase is dried with sodium sulfate and concentrated. Yield: 34.2 g.
  • the eluate is freed from the solvent and the residue, if necessary, purified by chromatography.
  • the benzyl ether thus obtained is dissolved in methanol and hydrogenated with palladium on carbon (10%) as a catalyst at 2.5 bar and room temperature. Subsequently, the catalyst is separated and the crude product purified by chromatography (reverse phase, acetonitrile / water gradient with 0.1% trifluoroacetic acid) or crystallized in acetonitrile.
  • Salt precursor 1 8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6 -hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Salt precursor 2 8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (2-oxo-5-trifluoromethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6 -hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Salt precursor 3 8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-4- (2-oxo-benzooxazol-3-yl) -butylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-one
  • Salt precursor 4 8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6 -hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Salt precursor 5 8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Salt precursor 6 8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-4- (2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -butyl-amino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Salt precursor 7 8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (2-oxo-benzooxazol-3-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-one
  • Salt precursor 8 6-hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [4- (4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl) -1,1-dimethyl-butylamino] - ethyl ⁇ -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • the R-enantiomer according to the invention can be obtained from the racemate according to methods known per se in the prior art.
  • the compounds of formula 1 can generally be prepared according to the following procedure.
  • L - (+) - tartrate 35.2 mmol of one of the compounds of salt precursors 1-11 are dissolved at room temperature in 150 ml of ethanol. The solution is heated to 60 ° C and treated dropwise with a solution of 5.3 g (35.2 mmol) of L - (+) - tartaric acid in 40 ml of ethanol. The mixture is cooled to room temperature over 6 hours and the resulting solid filtered. The isolated solid is washed with 40 ml of ethanol and dried at 45 ° C for 12 hours. Yield: about 65-75% of theory, the stoichiometry cation to anion is 1: 1.
  • Hemi-ethanedisulfonate 3.52 mmol of one of the compounds of salt precursors 1-11 are dissolved in 15 ml of boiling ethanol and admixed with 0.67 g (3.52 mmol) of ethanedisulfonic acid. The mixture is refluxed for 1 hour and then cooled to room temperature. After 12 hours at room temperature, the solid formed is filtered off, washed with 10 ml of ethanol and dried at 45 ° C for 12 hours. Yield: about 40-50% of theory, the stoichiometry cation to anion is 2: 1.
  • Example 1 R-8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one maleinate
  • Example 2 R-8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (2-oxo-5-trifluoromethyl-2,3 -dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one maleinate
  • Example 3 R-8- ⁇ 2- [1 , 1-Dimethyl-4- (2-oxo-benzooxazol-3-yl) -butylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Example 4 R-8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one maleinate
  • Example 5 R-8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazole 1-yl) propylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one maleinate.
  • Example 7 R-8- ⁇ 2- [1,1-Dimethyl-3- (2-oxo-benzooxazol-3-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-one maleinate
  • Example 8 R-6-hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [4- (4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl ) -1, 1-dimethyl-butylamino] -ethyl ⁇ -4 H -benzo [1,4] oxazin-3-one maleinate.
  • Example 9 R-6-hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [4- ( 5-methoxy-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl) -1, 1-dimethylbutylamino] ethyl ⁇ -4 H -benzo [1,4] oxazin-3-one maleinate
  • Example 10 R-8- ⁇ 2- [4- (6-Fluoro-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl) -1, 1-dimethyl-butylamino] -1 -hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one maleinate
  • Example 11 R-8- ⁇ 2- [4- (7-Fluoro-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl) -1, 1-dimethyl-butylamino] -1 - hydroxyeth
  • Example 12 R-8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ 6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one tartrate
  • Example 13 R-8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (2-oxo-5-trifluoromethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one tartrate
  • Example 14 R-8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-4- (2-oxo-benzooxazol-3-yl) - butylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one tartrate
  • Example 15 R-8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (3- Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one
  • Example 16 R-8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H- benzo [1,4] oxazin-3-one tartrate
  • Example 17 R-8- ⁇ 2- [1,1-Dimethyl-4- (2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -butylamino ] - 1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one tartrate
  • Example 18 R-8- ⁇ 2- [1,1-Dimethyl-3- (2-oxo-benzooxazol-3-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1 4] oxazin-3-one tartrate
  • Example 19 R-6-Hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [4- (4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl) -1, 1-dimethyl-butylamino ] -ethyl ⁇ -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one tartrate
  • Example 20 R-6-hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [4- (5-methoxy-3-methyl-2 -oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl) -1, 1-dimethylbutylamino] ethyl ⁇ -4 H -benzo [1,4] oxazin-3-one tartrate
  • Example 21 R-8- 2- [4- (6-Fluoro-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl) -1, 1-dimethylbutylamino] -1-hydroxyethyl ⁇
  • Example 23 R-8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one hemi-ethanedisulfonate
  • Example 24 R-8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (2-oxo-5-trifluoromethyl-2 , 3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one hemi-ethanedisulfonate
  • Example 25 R-8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-4- (2-oxo-benzooxazol-3-yl) -butylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1 , 4] Oxazin-3-one hemi-ethanedisulfonate
  • Example 26 R-8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one hemi-ethanedisulfonate
  • Example 27 R-8- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (2-oxo-2,3-dihydro benzoimidazol-1-yl) propylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,
  • Example 31 R-6-hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [4- (5-methoxy-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl) -1, 1 -dimethyl-butylamino] -ethyl ⁇ -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one hemi-ethanedisulfonate
  • Example 32 R-8- ⁇ 2- [4- (6-fluoro-3-methyl-2-oxo -2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -1, 1-dimethylbutylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one hemi-ethanedisulfonate
  • Example 33 R-8- ⁇ 2- [4- (7-Fluoro-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -1, 1-dimethylbutylamino] -1 - hydroxyethyl ⁇ -6-hydroxy-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one hemi-ethanedisulfonate
  • the following table shows the characteristic X-ray reflexes with intensities (normalized, up to 40 ° 2 ⁇ ) for the example mentioned. As is known to those skilled in the art, the intensities of the reflections may vary due to the sample preparation. The following These intensities were found in a measurement of the above example and can not be transferred to any further measurement.
  • the following table shows the characteristic X-ray reflexes with intensities (normalized, up to 40 ° 2 ⁇ ) for the example mentioned. As is known to those skilled in the art, the intensities of the reflections may vary due to the sample preparation. The following intensities were found in a measurement of the above example and can not be transferred to any further measurement.
  • the intensities of the reflections may vary due to the sample preparation. The following intensities were found in a measurement of the above example and can not be transferred to any further measurement.
  • the compounds of the formula 1 can be used alone or in combination with other active compounds of the formula 1.
  • the compounds of Formula 1 may also be used in combination with W wherein W is a pharmacologically active agent and is (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR Inhibitors, dopamine agonists, H1 antihistamines, PAF antagonists and PI3 kinase inhibitors.
  • W is a pharmacologically active agent and is (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR Inhibitors, dopamine agonists, H1 antihistamines, PAF antagonists and PI3 kinase inhibitors.
  • W represents a betamimetic, combined with an anticholinergic, corticosteroid, PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor or LTD4 antagonist
  • W represents an anticholinergic, combined with a betamimetic, corticosteroid, PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor or LTD4 antagonist
  • W represents a corticosteroid combined with a PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor or LTD4 antagonist
  • W represents a PDE4 inhibitor combined with an EGFR inhibitor or LTD4
  • W represents an EGFR inhibitor combined with a LTD4 antagonist.
  • Preferred betamimetics are compounds selected from the group consisting of albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharines, isoprenalines, levosalbutamol, mabuterol, meluadrins, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphone terol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • anticholinergic compounds are preferably used here, which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the
  • the cations are the pharmacologically active ingredients.
  • the aforementioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate , Benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions.
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • anticholinergics are selected from the salts of the formula AC-1
  • X ⁇ is a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-Toluene sulfonate, preferably a singly negatively charged anion, more preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulfonate and p-toluenesulfonate, most preferably bromide, optionally in the form of their racemates, enantiomers or hydrates.
  • anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate
  • R is either methyl or ethyl and in which X ⁇ may have the abovementioned meanings.
  • the compound of the formula AC-2 may also be present in the form of the free base AC-2-base.
  • Preferred corticosteroids are compounds selected from the group consisting of prednisolone, prednisone, butixocortepionate, flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, dexamethasone, betamethasone, deflazacort, RPR-106541, NS -126, ST-26 and
  • Examples of possible salts and derivatives of the steroids may be: alkali metal salts, for example sodium or potassium salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or even furoates.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or even furoates.
  • Preferred PDE4 inhibitors are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofylline, atizoram, D-4418, bay 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V- 1 1294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • Preferred LTD4 antagonists here are compounds which are selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, Hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate, and hydro-p-toluenesulfonate.
  • understood alkali salts such as sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • Preferred EGFR inhibitors are compounds selected from the group consisting of cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydroxides citrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred dopamine agonists are compounds selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, terguride and viozane, optionally in the form of their racemates, enantiomers , Diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • Betamimetics selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate, and hydro-p-toluenesulfonate.
  • H1 -Antihistaminika here are preferably compounds used, which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, Cexchlorpheniramin, pheniramine, doxylamine, chlorphenoxamine , Dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclocine, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred PAF antagonists here are compounds which are selected from the group consisting of
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • Suitable application forms for the application of the compounds of the formula 1 are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, powders, etc.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight of the total composition.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to obtain the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • excipients for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to obtain the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • excipients for example iner
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or Sugar and a taste-improving agent, such as flavorings, such as vanillin or orange extract included. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or Sugar
  • a taste-improving agent such as flavorings, such as vanillin or orange extract included.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Solutions are prepared in the usual way, e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent, organic solvents may optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and filled into injection vials or ampoules or infusion bottles.
  • isotonic agents e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent, organic solvents may optionally be used as solubilizers or auxiliary
  • the compounds of formula 1 containing capsules according to the invention can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulated in gelatin capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • water pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (e.g., petroleum fractions), oils of vegetable origin (e.g., peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (e.g., ethanol or glycerin), carriers such as e.g.
  • paraffins e.g., petroleum fractions
  • oils of vegetable origin e.g., peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols e.g., ethanol or glycerin
  • carriers such as e.g.
  • ground natural minerals eg kaolins, clays, talc, chalk
  • ground synthetic minerals eg fumed silica and silicates
  • sugars eg pipe, milk and dextrose
  • emulsifiers eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants for example, magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate
  • the tablets may, of course, besides the abovementioned excipients also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various adjuvants such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Furthermore, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting be used. In the case of aqueous suspensions, the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered dose inhalers or propellant-free inhalable solutions.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • the compounds of the formula 1 which are particularly preferably used in crystalline form according to the invention are preferably used for the preparation of inhalable powders.
  • Inhalable powders which can be used according to the invention can contain the crystalline compounds of the formula 1 either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries.
  • physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (eg Dextran), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients with each other.
  • monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose
  • oligo- and polysaccharides eg Dextran
  • polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride, calcium carbonate
  • Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as adjuvant for the purposes of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum mean particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may seem appropriate to add finer excipient fractions having a mean particle size of 1 to 9 .mu.m to the abovementioned excipients. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of usable excipients.
  • micronized active ingredient preferably with an average particle size of 0.5 to 10 .mu.m, particularly preferably from 1 to 5 .mu.m, admixed to the excipient mixture.
  • Methods for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing of the constituents are known from the prior art.
  • inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art.
  • Propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention can be dissolved in the propellant gas or contained in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and mixtures thereof.
  • the propellant-containing inhalation aerosols may also contain other ingredients such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants, and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.
  • the dosage of the compounds according to the invention is naturally highly dependent on the mode of administration and the disease to be treated.
  • the compounds of the formula When administered by inhalation, the compounds of the formula are already characterized by a high efficacy at doses in the ⁇ g range. Even above the ⁇ g range, the compounds of the formula can be used meaningfully.
  • the dosage can then also be in the milligram range, for example.
  • a further aspect of the present invention relates to the abovementioned pharmaceutical formulations, characterized by a content of a compound of the formula 1 as such, particularly preferably the above-mentioned inhalable pharmaceutical formulations.
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, a portion of the corn starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the remainder of the corn starch and water to a granulate which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size.
  • the active ingredient, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is forced through a sieve with 1 mm mesh size, dried at about 45 ° C and then strikes the granules through the same sieve.
  • curved tablet cores having a diameter of 6 mm are pressed on a tableting machine.
  • the coated dragee cores are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc.
  • the finished dragees are polished with wax.
  • Substance and cornstarch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and dried.
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into hard gelatine capsules size 1.
  • the active ingredient is dissolved at its own pH or optionally at pH 5.5 to 6.5 in water and treated with sodium chloride as isotonic.
  • the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
  • the hard fat is melted.
  • the ground active substance is dispersed homogeneously. It is cooled to 38 ° C and poured into slightly pre-cooled suppository molds
  • Distilled water is heated to 70 ° C. Herein dissolved hydroxyethyl-cellulose with stirring. After addition of sorbitol solution and glycerol is cooled to room temperature. At room temperature, sorbic acid, flavor and substance are added. To vent the suspension is evacuated with stirring, and 50 mg of active ingredient.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft enantiomerenreine Verbindungen der Formel (1) worin die Reste n, B, X, R<SUP>1</SUP>, m und Y<SUP>m- </SUP>die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.

Description

NEUE ENANTIOMERENREINE BETAAGONISTEN, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1
worin die Reste m, n, B, X, R1, m und Ym" die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Betamimetika (ß-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise sei diesbezüglich auf die Offenbarung der US 4,460,581 verwiesen, die Betamimetika zur Therapie unterschiedlichster Erkrankungen vorschlägt.
Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, dass die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei.
Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, dass der Patient sich relativ schnell an die regelmäßige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die einerseits bei der Therapie von Atemwegserkrankungen einen therapeutischen Nutzen entfalten und darüber hinaus durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können. Es ist insbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines zur Therapie von
Atemwegserkrankungen einmal täglich applizierbaren Arzneimittels eingesetzt werden können. Neben den vorstehend genannten Aufgaben ist es ferner Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Betamimetika bereitzustellen, die nicht nur außerordentlich potent, sondern ferner durch ein hohes Maß an Selektivität gegenüber dem ß2-Adrenozeptor gekennzeichnet sind. Darüber hinaus ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung,
Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer physicochemischen Eigenschaften in besonderer Art und Weise zur Herstellung von für die inhalative Applikation besonders geeigneten Arzneimittelformulierungen verwendbar sind. Insbesondere ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die neben den vorstehend genannten Eigenschaften eine besondere Eignung zur Herstellung von Inhalationspulvern und Suspensionsaerosolen aufweisen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die vorstehend genannten Aufgaben durch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst werden. Die vorliegende Erfindung betrifft enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1
worin n 1 , 2, 3 oder 4;
X CH2, CO, NR2, S oder O;
B eine zweibindige Gruppe der Formel CR D3dΓR->44-0;
R1 H, d-e-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Ci-6-Haloalkyl,
O- Ci-6-Haloalkyl, Halogen, OH, CN, NO2, O-Ci-6-Alkyl, COOH oder
COO-Ci-4-Alkyl;
R2 H, Ci-6-Alkyl, Ci-4-Alkylen-C6-io-aryl oder Ci-4-Alkylen-C3-6-cycloalkyl, bevorzugt H oder Ci-6-Alkyl;
R3 H oder C1-6-Alkyl; R4 H oder C1-6-Alkyl; γrrι- ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes
Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat,
Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat,
Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat,
Propandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Die in Formel 1 dargestellte enantiomerenreine Verbindung entspricht dem R-Enantiomer.
Die Verbindungen der Formel 1 bestehen aus einem einfach positiv geladenen Molekül und einem einfach geladenen Anion Ym" oder einem entsprechenden Anteil 1/m eines m-fach geladenen Anions Ym". So können z.B. zwei Moleküle der Formel
worin die Reste n, B, X und R1 die oben genannten Bedeutungen haben können, im Kristallverband mit einem zweifach geladenen Anion Ym" worin m = 2, wie z.B. Ethandisulfonat oder Propandisulfonat vorliegen.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin n 1 , 2 oder 3; bevorzugt 2 oder 3
X CH2, CO, NR2, S oder O; B eine zweibindige Gruppe der Formel CR3R4-O;
R1 H, d-e-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Ci-6-Haloalkyl, O-
Ci-6-Haloalkyl, Halogen, OH, CN, NO2, O-Ci-6-Alkyl, COOH, COO-Ci-4-Alkyl; bevorzugt H, C1-6-Alkyl, Ci-6-Haloalkyl, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, OH1CN, NO2,
O-Ci-6-Alkyl, COOH oder COO-Ci-4-Alkyl;
R H, Ci-4-Alkyl, Ci-2-Alkylen-C3-6-cycloalkyl, Phenylethyl oder Benzyl, bevorzugt H,
Ci-4-Alkyl, Cs-β-Cycloalkyl-methyl, besonders bevorzugt H, Methyl oder
Cyclopropylmethyl;
R3 H oder Ci-4-Alkyl; bevorzugt H oder Methyl; R4 H oder Ci-4-Alkyl; bevorzugt H oder Methyl; ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes
Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat,
Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat,
Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-
Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
-A- Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin n 2 oder 3
X CH2, CO, NR2, S oder O;
B eine zweibindige Gruppe der Formel CR3R4-O; R1 H, Ci-6-Alkyl, Ci-6-Haloalkyl, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, OH1CN, NO2, O-Ci-6-Alkyl, COOH oder COO-Ci-4-Alkyl;
R2 H, d-4-Alkyl, Cs-β-Cycloalkyl-methyl, besonders bevorzugt H, Methyl oder Cyclopropylmethyl;
R3 H oder Methyl; R4 H oder Methyl;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p- Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin n 2 oder 3
X CH2, CO, NR2, S oder O;
B eine zweibindige Gruppe der Formel CR3R4-O;
R1 H, Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2F, CH2CF3, Fluor, Chlor, Brom, OH, Methoxy, Ethoxy, COOH oder COOMe;
R2 H, Methyl, Ethyl oder Propyl;
R3 H oder Methyl;
R4 H oder Methyl;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat,
Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin n 2 oder 3
X CH2, CO, NR2, S oder O;
B eine zweibindige Gruppe der Formel CH2-O;
R1 H, Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2F, CH2CF3, Fluor, Chlor, Brom, OH, Methoxy,
Ethoxy, COOH oder COOMe; R2 H, Methyl, Ethyl oder Propyl;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin n 2 oder 3
X NR2 oder O;
B eine zweibindige Gruppe der Formel CH2-O; R1 H, Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2F oder CH2CF3, R2 H, Methyl, Ethyl oder Propyl;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate. Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin n 2
X NH;
B eine zweibindige Gruppe der Formel CH2-O; R1 H, Methyl oder CF3,
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin n = 2 bedeutet und X, B, R1, R2, m und Ym" die vorstehend genannte Bedeutung haben kann, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin X = NR2 bedeutet und n, X, B, R1, R2, m und Ym" die vorstehend genannte Bedeutung haben kann, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin X = NH bedeutet und n, X, B, R1,m und Ym"die vorstehend genannte Bedeutung haben kann, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin B eine zweibindige Gruppe der Formel CH2-O bedeutet und n, X, R1, R2, m und Ym" die vorstehend genannte Bedeutung haben kann, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate. Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der obigen Formel 1 die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat • R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-4-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-butylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-butylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat • R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
• R-6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[4-(4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
• R-6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[4-(5-methoxy-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
• f?-8-{2-[4-(6-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
• f?-8-{2-[4-(7-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-4-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-butylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat • R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat • R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-butylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
• R-6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[4-(4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
• R-6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[4-(5-methoxy-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
• f?-8-{2-[4-(6-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat • R-8-{2-[4-(7-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat • R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi- ethandisulfonat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-4-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-butylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat • R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-butylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat • R-6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[4-(4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat
• R-6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[4-(5-methoxy-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi- ethandisulfonat
• f?-8-{2-[4-(6-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi- ethandisulfonat
• f?-8-{2-[4-(7-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi- ethandisulfonat gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der obigen Formel 1 die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat • R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat • R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat • R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat
• f?-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi- ethandisulfonat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat • R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der obigen Formel 1 die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
• R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Besonders bevorzugt sind ferner die obigen enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in kristalliner Form, gegebenenfalls in Form ihrer kristallinen Tautomere, kristallinen Hydrate oder kristallinen Solvate. Besonders bevorzugt sind hierbei die obigen enantiomerenreinen, kristallinen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls in Form ihrer kristallinen Tautomere, kristallinen Hydrate oder kristallinen Solvate, die ferner dadurch gekennzeichnet sind, dass es sich um kristalline Verbindungen handelt, die lediglich in einer einzigen Kristallmodifikationen vorliegen.
Unter der Bezeichnung eine einzige Kristallmodifikation werden dabei kristalline Verbindungen der Formel 1 verstanden, die nicht ein Gemisch gegebenenfalls existierender Kristallmodifikationen darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 zeichnen sich durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind erfindungsgemäß solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum bevorzugt zur Anwendung gelangen können.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft dementsprechend die vorstehend genannten enantiomerenreinen Verbindungen der Formel 1 als Arzneimittel. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obstruktive Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung), Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma-Anfall und chronische Bronchitis, wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen, die ihren Ursprung haben in COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung) oder α1- Proteinase-Inhibitor-Mangel.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveoläres Karzinom und Lymphome.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispielsweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonäre Fibrose (IPF).
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibrose bzw. Mukoviszidose.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise
Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress Syndrom).
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal täglichen Behandlung von Asthma oder COPD.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen appliziert werden. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt Verfahren zur Behandlung von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen einmal täglich appliziert werden.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C1-4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n- Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, terf-Butyl, n-Pentyl, /so-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und terf-Butyl etc.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkenyl" verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl 1 -Propenyl und 2-Propenyl, Butenyl umfasst 1-, 2- und 3-Butenyl, 1-Methyl-1 -propenyl, 1-Methyl-2-propenyl etc.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkinyl" verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1- Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl-1 -propinyl, 1- Methyl-2-propinyl etc.
Unter dem Begriff "C3-6-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso- Propyl, terf-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "Ci-6-Haloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Unter dem Begriff "C1-4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden hierfür genannt: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3.
Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, terf-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
"Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Die Bezeichnung enantiomerenrein beschreibt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel 1 , die in einer Enantiomerenreinheit von wenigstens 85%ee, bevorzugt von wenigstens 90%ee, besonders bevorzugt von > 95%ee vorliegen. Die Bezeichnung ee (enantiomeric excess) ist im Stand der Technik bekannt und beschreibt den optischen Reinheitsgrad chiraler Verbindungen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann gemäß der in Schema 1 skizzierten Vorgehensweise erfolgen. BEISPIELE
SYNTHESE VON ZWISCHENSTUFEN
Zwischenstufe 1 : (3-Amino-3-methyl-butyl)-carbaminsäure-tert-butylester: 23.6 g (1 17 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester in 700 mL ethanolischer Ammoniak-Lösung werden in Gegenwart von 3.5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit 3 bar Wasserstoffdruck behandelt bis kein Edukt mehr dünnschichtchromatographisch nachgewiesen werden kann. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Ausbeute: 22.7 g (96%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 203.
Zwischenstufe 2: 1 -(3-Amino-1 ,1 -dimethyl-proypl)-6-methyl-1 ,3-dihydro- benzoimidazol-2-on
a) [3-Methyl-3-(5-methyl-2-nitro-phenylamino)-butyl]-carbaminsäure-tert-butylester:
2.0 g (12.9 mmol) 3-Fluor-4-nitro-toluol, 2.6 g (13.0 mmol) (3-Amino-3-methyl-butyl)- carbaminsäure-tert-butylester und 2.3 g (16.8 mmol) Kaliumcarbonat werden über Nacht bei Raumtemperatur in 20 mL DMF gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Ethylacetat versetzt. Man wäscht wiederholt mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Ausbeute 4.8 g, Massenspektroskopie: [M+H]+ = 338.
b) [3-(2-Amino-5-methyl-phenylamino)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-tert- butylester: 4.71 g (14.0 mmol) [3-Methyl-3-(5-methyl-2-nitro-phenylamino)-butyl]- carbaminsäure-tert-butylester werden in 110 mL Methanol gelöst und in Gegenwart von 340 mg Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Ausbeute: 3.72 g (87%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 308. c) [3-Methyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)-butyl]-carbamin- säure-tert-butylester: 1.76 g (5.7 mmol) [3-(2-Amino-5-methyl-phenylamino)-3-methyl- butyl]-carbaminsäure-tert-butylester werden in 35 mL THF gelöst, mit 2.1 g (12.7 mmol) 1 ,1 '-Carbonyldi-(1 ,2,4-triazol) versetzt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit Kaliumhydrogensulfat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel; Dichlormethan mit 0-16% MethanokAmmoniak = 9:1 ) und das so gewonnene Rohprodukt mit Diethylether verrührt. Ausbeute: 1.12 g (59%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 334.
d) 1 -(3-Amino-1 ,1 -dimethyl-proypl)-6-methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on: Eine Lösung von 1.50 g (4.5 mmol) [3-Methyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1- yl)-butyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 100 mL Dioxan wird mit 10 mL 4 molarer Salzsäure in Dioxan versetzt und dann für 90 Minuten auf 90°C erwärmt, wobei ein weißer Niederschlag ausfällt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Diethylether verrührt. Ausbeute: 1.04 g (86%; Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 234.
Zwischenstufe 3:1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-trifluormethyl-1 ,3-dihydro- benzoimidazol-2-on
a) [3-Methyl-3-(2-nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-butyl]-carbaminsäure-tert- butylester: Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Arbeitsvorschrift 2a) aus insgesamt 3.25 g (15.5 mmol) 1-Fluor-2-nitro-4-trifluormethyl-benzol und 2.74 g (13.5 mmol) (3- Amino-3-methyl-butyl)-carbaminsäure-tert-butylester. Ausbeute: 6.1 g, Massenspektroskopie: [M+H]+ = 392.
b) [3-(2-Amino-4-trifluormethyl-phenylamino)-1 ,1 -dimethyl-propyl]-carbaminsäure- tert-butylester: 6.10 g (15.6 mmol) [3-Methyl-3-(2-nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)- butyl]-carbaminsäure-tert-butylester werden in Analogie zur Arbeitsvorschrift 2b) hydriert. Ausbeute: 5.05 g (90%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 362.
c) [1,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: 5.00 g (13.8 mmol) [3-(2-Amino-4-trifluormethyl- phenylamino)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester und 6.73 g (41.5 mmol) 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol werden analog zur Arbeitsvorschrift 2c) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 4.18 g (78%); Massenspektroskopie: [M-H]+ = 386.
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-trifluormethyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on:
Herstellung in Analogie zur Arbeitsvorschrift 2d) aus 2.89 g (7.5 mmol) [1 ,1-Dimethyl-3-(2- oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester. Ausbeute: 1.60 g (66%; Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 288.
Zwischenstufe 4: 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-benzooxazol-2-on
a) i -lod-4-methyl-nitro-pentan: Zu 26.0 g (177 mmol) 1-Methyl-4-nitro-pentan-1-ol und 52.8 g (352 mmol) Natriumiodid in 350 ml_ Acetonitril wird eine Lösung aus 44.7 ml_ (352 mmol) Chlortrimethylsilan und 50 ml_ Acetonitril getropft. Anschließend erwärmt man 4 Stunden auf 50°C, destilliert dann das Lösungsmittel ab und versetzt den Rückstand mit 500 imL Diethylether. Es wird nacheinander mit Wasser, Natriumthiosulfat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 34.2 g.
b) 3-(3-Methyl-3-nitro-butyl)-3H-benzooxazol-2-on: Zu einer Lösung von 4.50 g (33.3 mmol) Benzooxazol-2-on in 50 mL DMF werden Portionsweise 1.70 g (42.5 mmol) Natriumhydrid (60%ig) gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlung unter 0°C gehalten wird. Nach einer Stunde Rühren wird eine Lösung aus 9.61 g (37.4 mmol) 1-lod-4-methyl- 4-nitro-pentan in 20 mL DMF so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 5°C steigt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur Rühren und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 1 1.0 g Produkt erhalten. Massenspektroskopie: [M+H]+ = 265.
c) 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-benzooxazol-2-on: 1 1.0 g 3-(3-Methyl-3-nitro-butyl)- 3H-benzooxazol-2-on aus der vorstehend beschriebenen Umsetzung werden in 130 mL Ethanol gelöst und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 5 bar über 20 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Man versetzt mit 10%iger ethanolische Salzsäure, destilliert das Lösungsmittel ab und verrührt den
Rückstand in einem Aceton/Diethylether-Gemisch. Ausbeute: 6.0 g (77% über 2 Stufen, Hydrochlorid); Schmelzbereich = 145-147°C.
Zwischenstufe 5: 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-benzooxazol-2-on
a) [1,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-propyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:
4.0 g (29.6 mmol) Benzooxazol-2-on werden in 40 mL DMPU gelöst und mit einem Eisbad gekühlt. Unter Schutzgas werden zu dieser Lösung 897 mg (95%ig; 35.5 mmol)
Natriumhydrid Portionsweise gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann noch eine Stunde gerührt. Es werden 9.85 g (44.4 mmol) (3-Amino-1 ,1- dimethyl-propyl)-carbaminsäure tert-butylester und 1.97 g (5.3 mmol) Tetrabutylammoniumiodid zugeben und man lässt über Nacht rühren. Durch vorsichtige Zugabe von Natriumhydogencarbonat-Lösung wird die Reaktion beendet. Man versetzt mit Ethylacetat, trennt die wässrige Phase ab und extrahiert diese wiederholt mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Eine säulenchromatographische Reinigung (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 7:3) des Rückstands liefert das gewünschte Produkt. Ausbeute 4.1 g (43%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 321. b) 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-benzooxazol-2-on: Zu einer Lösung 4.0 g (12.5 mmol) [1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-propyl]-carbaminsäure tert-butyl ester in 110 ml_ Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 18 mL Trifluoressigsäure getropft. Man lässt über Nacht Rühren und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende Öl wird in Diethylether verrührt, wobei ein Feststoff ausfällt, der abfiltriert wird. Nach erneutem Verrühren mit Diethylether und Filtration wird das Produkt erhalten. Ausbeute: 3.63 g (65%; Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 221.
Zwischenstufe 6: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4-methoxy-1 ,3-dihydro-benzoimidazol- 2-on
a) 4-Methyl-4-nitro-pentan-1 -ol: 50 g (0.285 mol) 4-Methyl-4-nitro-pentansäuremethyl- ester werden in einer 6:4 Mischung von THF/Ethanol (1000 mL) gelöst. Die Lösung wird auf -10°C gekühlt und mit 24.2 g (0.571 mol) Lithiumchlorid versetzt. Anschließend werden 21.6 g (0.571 mol) Lithiumborhydrid Portionsweise zugegeben. Es wird 30 Minuten bei -10°C gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden bei 60°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 6 eingestellt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und Ammoniumchlorid-Lösung und trocknet mit Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt erhalten. Ausbeute: 40.0 g (95%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 148.
b) 1 -lod-4-methyl-4-nitro-pentan: Zu 40 g (0.272 mol) 4-Methyl-4-nitro-pentan-1-ol und 81.5 g (0.544 mol) Natriumiodid in 350 mL Acetonitril werden 70 mL (0.544 mol) Trimethylchlorsilan bei Raumtemperatur getropft. Die Reaktionsmischung wird filtriert, eingeengt und mit Diethylether versetzt. Die organische Phase wird mit Natriumbisulfit- Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 56.0 g (80%); Massenspektroskopie: [M-NO2]+ = 211.
c) 2-Methoxy-6-nitro-phenylamin: Zu einer Lösung von 25 g (0.162 mol) 2-Amino-3- nitro-phenol in 200 mL DMF wird 85%ige Kaliumhydroxid-Lösung gegeben (11.7 g, 0.179 mol). Anschließend werden 1 1.1 mL (0.178 mol) lodmethan zugetropft und man lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen und eine Stunde gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 23.8 g (87%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 169.
d) (2-Methoxy-6-nitro-phenyl)-carbaminsäureethylester: Unter Rückfluss werden zu einer Lösung von 23.8 g (0.142 mol) 2-Methoxy-6-nitro-phenylamin in 300 mL THF 17.1 mL (0.141 mol) Trichlormethylchlorformiat getropft und anschließend wird 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Isopropanol verrührt, wobei ein gelber Feststoff ausfällt. Ausbeute: 25.0 g (73%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 241.
e) (2-Amino-6-methoxy-phenyl)-carbaminsäureethylester: 25.0 g (0.104 mol) (2- Methoxy-6-nitro-phenyl)-carbaminsäureethylester werden in 400 mL Methanol gelöst. 116.4 g (0.516 mol) SnCI22H2O werden zugeben und man lässt 3 Stunden refluxieren. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Natriumcarbonat-Lösung versetzt und filtriert. Die wässrige Phase wird wiederholt mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der beim Stehen auskristallisierende Rückstand wird mit Isopropanol verrührt. Ausbeute: 13.0 g (59%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 211.
f) 7-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -carbonsäureethylester: 13.0 g (0.062 mol) (2-Amino-6-methoxy-phenyl)-carbaminsäureethylester und 10.3 mL (0.074 mol) Triethylamin in 100 mL Dichlormethan werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 8.20 mL (0.068 mol) Trichlormethylchlorformiat in 50 mL Dichlormethan gegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Diethylether verrührt. Ausbeute: 9.0 g (62%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 237. g) 4-Methoxy-1 -(3-methyl-3-nitro-butyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on: 4.0 g (17 mmol) 7-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-carbonsäureethylester in DMF werden unter Kühlung mit dem Eisbad mit 85%iger Kaliumhydroxid-Lösung (3.3 g, 51 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 5.2 g (21 mmol) 1-lod-4-methyl-4- nitro-pentan in DMF zugegeben und es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende Öl wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Ausbeute: 0.5 g (8%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 366.
h) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4-methoxy-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on: 1.4 g (4.8 mmol) 4-Methoxy-1-(3-methyl-3-nitro-butyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on werden in Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 3 bar hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird in ethanolischer Salzsäure gelöst. Die Lösungsmittel werden destillativ entfernt und der zurückbleibende Feststoff wird mit Isopropanol verrührt. Ausbeute: 0.6 g (42%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 300.
Zwischenstufe 7: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-methoxy-3-methyl-1 ,3-dihydro- benzoimidazol-2-on
a) (5-Methoxy-2-nitro-phenyl)-methyl-amin: Zu 14.3 g (83.56 mmol) 3-Fluor-4-nitro- anisol und 12.71 g (92.02 mmol) Kaliumcarbonat in 200 mL Dichlormethan werden 83.5 mL (167.0 mmol) einer 2 molaren Lösung von Methylamin in THF getropft. Man lässt über Nacht rühren und versetzt dann mit Wasser. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Produkt wird mit Hexan verrührt. Ausbeute: 12.7 g (84%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 183. b) 4-Methoxy-N-2-methyl-benzol-1 ,2-diamin: 12.5 g (68.6 mmol) (5-Methoxy-2-nitro- phenyl)-methyl-amin und 77.39 g (343.0 mmol) SnCI2 2H2O in 200 ml_ Ethanol werden über 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 8.0 g (77%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 153.
c) 5-Methoxy-1 -methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on: 8.0 g (52.56 mmol) 4-
Methoxy-N-2-methyl-benzol-1 ,2-diamin and 8.7 ml_ (63.00 mmol) Triethylamin werden in 100 ml_ Dichlormethan gelöst und zu 7 ml_ (58.00 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 50 ml_ Dichlormethan getropft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Produkt wird mit Diethylether verrührt. Ausbeute: 4.2 g (45%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 179.
d) 5-Methoxy-3-methyl-1 -(3-methyl-3-nitro-butyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on: Zu 2.5 g (14 mmol) 5-Methoxy-1-methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on in 30 mL DMF werden unter Kühlung mit dem Eisbad 1.1 g (28 mmol) 60%iges Natriumhydrid gegeben. Nach 30 Minuten wird eine Lösung aus 1-lod-4-methyl-4-nitro-pentan in 20 mL DMF eingeleitet und man lässt über Nacht Rühren. Es wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Produkt wird mit Diethylether verrührt. Ausbeute: 2.7 g (63%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 308.
e) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-methoxy-3-methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on:
2.7 g (8.7 mmol) 5-Methoxy-3-methyl-1-(3-methyl-3-nitro-butyl)-1 ,3-dihydro- benzoimidazol-2-on und 9.93 g (44.0 mmol) SnCI2 2H2O in 200 mL Ethanol werden 3 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Natriumcarbonat-Lösung versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst und die Lösung mit etherischer Salzsäure versetzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittel wird das zurückbleibende Produkt mit Diisopropylether verrührt. Ausbeute: 0.7 g (29%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 278.
Zwischenstufe 8: 3-(4-Amino-4-methyl-pentyl)-5-fluor-1 -methyl-1 ,3-dihydro- benzoimidazol-2-on
a) (4-Fluor-2-nitro-phenyl)-methyl-amin: Zu 25 g (157 mmol) 2,4-Difluor-nitrobenzol und 23.9 g (173 mmol) Kaliumcarbonat in 300 ml_ Dichlormethan werden unter Kühlung 157 ml (314 mmol) einer 2 molaren Lösung von Methylamin in THF getropft. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt. Ausbeute: 18 g (69%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 171.
b) 4-Fluor-N-1 -methyl-benzol-1 ,2-diamin: 22 g (0.12 mol) (4-Fluor-2-nitro-phenyl)- methyl-amin in 250 mL Ethanol werden mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei 4 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird mittels Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat-Gradient). Ausbeute: 9 g (50%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 141.
c) 5-Fluor-1 -methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on: 13.0 g (92.1 mmol) 4-Fluor-N-1- methyl-benzol-1 ,2-diamin werden in Analogie zu dem für die Zwischenstufe 7c beschriebenen Verfahren mit Trichlormethylchlorformiat umgesetzt. Nach Verrühren in Diethylether wird das Produkt isoliert. Ausbeute: 6.0 g (39%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 167.
d) 5-Fluor-1 -methyl-3-(4-methyl-4-nitro-pentyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on: Zu einer Lösung von 2.1 g (12.6 mmol) 5-Fluor-1-methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on in DMF werden zunächst 0.624 g (13.9 mmol) 60%iges Natriumhydrid und dann unter Kühlung 4.6 g (17.8 mmol) 1-lod-4-methyl-4-nitro-pentan in 10 ml_ DMF gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden eingeengt und der Rückstand in Isopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 1.8 g (48%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 296.
e) 3-(4-Amino-4-methyl-pentyl)-5-fluor-1 -methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on: 1.8 g (6.09 mmol) 5-Fluor-1-methyl-3-(4-methyl-4-nitro-pentyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2- on in 50 ml_ Methanol werden mit Raney-Nickel als Katalysator bei 3 bar Wasserstoff- druck hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Zur Herstellung des Hydrochlorids wird der Rückstand mit Ethanol und Salzsäure in Diethylether versetzt. Ausbeute: 1.5 g (83%, Hydrochlorid); Schmelzbereich = 225-228°C; Massenspektroskopie [M+H]+ = 303.
Zwischenstufe 9: 3-(4-Amino-4-methyl-pentyl)-4-fluoro-1 -methyl-1 ,3-dihydro- benzoimidazol-2-on
a) (3-Fluor-2-nitro-phenyl)-methyl-amin: Umsetzung von 2.0 g (2.6 mmol) 2,6-Difluor- nitrobenzol mit einer 2 molaren Lösung von Methylamin in THF analog dem Verfahren zur
Herstellung von Zwischenstufe 7a. Ausbeute: 1.8 g (86%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 171.
b) 3-Fluor-N-1 -methyl-benzene-1,2-diamin: Reduktion von 8.0 g (47.0 mmol) (3-Fluor-2- nitro-phenyl)-methyl-amin mit SnCI2X 2H2O nach dem für die Zwischenstufe 7b beschriebenen Verfahren. Ausbeute: 4.5 g (68%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 141.
c) 4-Fluor-1 -methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on: Hergestellt aus 4.5 g (32.1 mmol) 3-Fluor-N-1 -methyl-benzol-1 ,2-diamin analog der für die Zwischenstufe 7c beschriebenen Weise. Ausbeute: 1.4 g (26%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 167. d) 4-Fluor-1 -methyl-3-(4-methyl-4-nitro-pentyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on:
Herstellung aus 1.4 g (8.42 mmol) 4-Fluor-1-methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on analog dem für die Zwischenstufe 7d beschriebenen Verfahren. Ausbeute: 1.7 g (68%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 296.
e) 3-(4-Amino-4-methyl-pentyl)-4-fluor-1 -methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on :
Eine Lösung von 2 g (6.7 mmol) 4-Fluor-1-methyl-3-(4-methyl-4-nitro-pentyl)-1 ,3-dihydro- benzoimidazol-2-on in Methanol wird in Gegenwart von Raney-Nickel bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird Salzsäure in Diethylether zugesetzt. Das ausfallende Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1.5 g (83%, Hydrochlorid); Schmelzbereich = 230-232°C; Massenspektroskopie: [M+H]+ = 303.
Zwischenstufe 10: 6-Benzyloxy-8-(R)-oxiranyl-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
a) 1 -(5-Benzyloxy-2-hydroxy-3-nitro-phenyl)-ethanon: Zu einer Lösung von 81.5 g (0.34 mol) 1-(5-Benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon in 700 mL Essigsäure werden unter Kühlung mit dem Eisbad 18 mL rauchende Salpetersäure so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 20°C steigt. Anschließend wird die Reaktionsmischung zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und filtriert. Das Produkt wird in Isopropanol umkristallisiert, abgesaugt und mit Isopropanol und Diisopropylether gewaschen. Ausbeute: 69.6 g (72%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 288.
b) 1 -(3-Amino-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon: 69.5 g (242 mmol) 1-(5- Benzyloxy-2-hydroxy-3-nitro-phenyl)-ethanon werden in 1.4 L Methanol gelöst und in Gegenwart von 14 g Rhodium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei 3 bar und Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 60.0 g (96%), RrWert = 0.45 (Dichlormethan auf Kieselgel).
c) 8-Acetyl-6-benzyloxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on:Zu 60.0 g (233 mmol) 1-(3-Amino-5- benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon und 70.0 g (506 mmol) Kaliumcarbonat werden unter Kühlung mit dem Eisbad 21.0 ml_ (258 mmol) Chloracetylchlorid getropft. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur und dann 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die heiße Reaktionsmischung wird filtriert, dann auf ca. 400 ml_ eingeengt und mit Eiswasser versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und durch Chromatographie an einer kurzen Kieselgelsäule (Dichlormethan:Methanol = 99:1 ) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden eingeengt, in Isopropanol / Diisopropylether suspendiert, abgesaugt und mit Diisopropylether gewaschen. Ausbeute: 34.6 g (50%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 298.
d) 6-Benzyloxy-8-(2-chlor-acetyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on: 13.8 g (46.0 mmol) 8- Acetyl-6-benzyloxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 35.3 g (101.5 mmol) Benzyltrimethyl- ammonium-dichloriodat werden in 250 ml_ Dichlorethan, 84 ml_ Eisessig und 14 ml_ Wasser 5 Stunden bei 65°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit 5%iger Natriumhydrogensulfit-Lösung versetzt und 30 Minuten gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 13.2 g (86%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 330/32.
e) 6-Benzyloxy-8-((R)-2-chlor-1 -hydroxy-ethyl)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-on: Die
Durchführung erfolgt in Analogie zu einem in der Literatur beschriebenen Verfahren (Org. Lett. 2002, 4, 4373-4376). Zu 13.15 g (39.6 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-chlor-acetyl)-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 25.5 mg (0.04 mmol) Cp*RhCI[(S,S)-TsDPEN] (Cp* = Pentamethylcyclopentadienyl und TsDPEN = (1 S,2S)-N-p-Toluensulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin) in 40 mL Dimethylformamid werden bei -15°C 8 mL eines Gemisches aus Ameisensäure und Triethylamin (Molverhältnis = 5:2) getropft. Man lässt 5 Stunden bei dieser Temperatur Rühren, gibt dann 25 mg Katalysator nach und rührt über Nacht bei -15°C. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser versetzt und filtriert. Der Filterrückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird chromatographiert (Dichlormethan/Methanol- Gradient) und das Produkt in Diethylether/Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 10.08 g (76%); RrWert = 0.28 (Dichlormethan:Methanol = 50:1 auf Kieselgel).
f) 6-Benzyloxy-8-(R)-oxiranyl-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on: 10.06 g (30.1 mmol) 6- Benzyloxy-8-((R)-2-chlor-1-hydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]-oxazin-3-on werden in 200 ml_ Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird bei 0°C mit 40 ml_ einer 2 molaren Natronlauge versetzt und bei dieser Temperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen, 15 Minuten gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 8.60 g (96%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 298.
SYNTHESE VON SALZVORSTUFEN
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 : 1 mmol Glyoxalaldehyd oder -acetal und 1 mmol Amin werden 30 Minuten in 5 mL Tetra h yd rofu ran bei 50°C gerührt. Man kühlt auf 0°C ab und tropft unter Argonatmosphäre 1.5 mL einer 2 molaren Lösung von Lithiumborhydrid in Tetra hyd rofu ran zu. Es wird 30 min bei 0°C gerührt, mit 10 mL Dichlormethan und 3 mL Wasser versetzt, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann über Kieselgur filtriert, wobei man mit Dichlormethan eluiert. Das Eluat wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand, falls notwendig, chromatographisch gereinigt. Der so erhaltene Benzylether wird in Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei 2.5 bar und Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Rohprodukt mittels Chromatographie (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser- Gradient mit 0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt oder in Acetonitril auskristallisiert.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 2: 1 mmol Glyoxalaldehyd oder -acetal und 1 mmol Amin werden in 5 mL Ethanol suspendiert und auf 70°C erwärmt. Die entstandene Lösung wird eine Stunde bei 70°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 113 mg (3 mmol) Natriumborhydrid wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 0.7 mL gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Es wird über Aluminiumoxid (basisch) filtriert, wiederholt mit Dichlormethan/Methanol 15:1 nachgewaschen, eingeengt und chromatographiert (Kieselgel; Dichlormethan mit 0-10% MethanokAmmoniak = 9:1 ). Die so erhaltene Benzylverbindung wird in 10 mL Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Salzvorstufe 1 : 8-{2-[1,1 -Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 - yl)-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Die Verbindung wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 357 mg (1 mmol) 6- Benzyloxy-8-(2-ethoxy-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 233 mg (1 mmol) 1 -(3-Aιmino-3-methyl-butyl)-6-methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on hergestellt. Ausbeute: 170 mg (31 %, Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 441.
Salzvorstufe 2: 8-{2-[1,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro- benzoimidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin- 3-on
Herstellung nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 357 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8- (2-ethoxy-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 287 mg (1 mmol) 1-(3- Amino-3-methyl-butyl)-5-trifluormethyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on. Ausbeute: 76 mg (13%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 495.
Salzvorstufe 3: 8-{2-[1,1 -Dimethyl-4-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-butylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
357 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 287 mg (1 mmol) 3-(4-Amino-4-methyl-pentyl)-3H-benzooxazol-2-on werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 umgesetzt. Nach hydrogenolytischer Abspaltung der Benzylschutzgruppe wird das Rohprodukt isoliert, aus dem das Produkt durch Verrühren in einem Aceton/Diethylether-Gemisch erhalten wird. Ausbeute: 161 mg (29%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 442.
Salzvorstufe 4: 8-{2-[1,1 -Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 - yl)-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Herstellung nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 aus 357 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8- (2-ethoxy-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 233 mg (1 mmol) 1-(3- Amino-3-methyl-butyl)-3-methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on. Ausbeute: 270 mg (61 %); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 441.
Salzvorstufe 5: 8-{2-[1,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Die Zielverbindung wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 aus 357 mg (1 mmol) 6- Benzyloxy-8-(2-ethoxy-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 219 mg (1 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on erhalten. Ausbeute: 187 mg (44%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 427.
Salzvorstufe 5: /?-8-{2-[1,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
a) 6-Benzyloxy-8-{(R)-2-[1 ,1 -dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on: 300 mg (1.01 mmol) 6- Benzyloxy-8-(R)-oxiranyl-4/-/-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 250 mg (1.14 mmol) 1-(3-Amino- 3-methyl-butyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on in 3 mL Toluol werden 60 Minuten bei 160°C in der Mikrowelle (Emrys Optimizer von Personal Chemistry) gerührt. Nach Abkühlung wird das Toluol abdekantiert und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Der hierbei anfallende Feststoff (480 mg, 95%ig) wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Massenspektroskopie: [M+H]+ = 517.
b) 8-{2-[1,1 -Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrochlorid:
470 mg (95%ig, 0.86 mmol) 6-Benzyloxy-8-{(R)-2-[1 ,1-dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro- benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4/-/-benzo[1 ,4]oxazin-3-on in 40 mL Methanol werden bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck mit Palladium auf Kohle als Katalysator (10%ig) hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Methanol/Isopropanol gelöst und mit 5 molarer Salzsäure in Isopropanol versetzt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 335 mg (84%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 427. Die freie Base lässt sich aus dem Hydrochlorid gewinnen, in dem man dieses mit Dichlormethan versetzt und mit wässriger Kaliumcarbonat-Lösung ausschüttelt.
Salzvorstufe 6: 8-{2-[1,1 -Dimethyl-4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)- butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 aus 357 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8- (2-ethoxy-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 233 mg (1 mmol) 1-(4- Amino-4-methyl-pentyl)-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on. Ausbeute: 192 mg (44%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 441.
Salzvorstufe 7: 8-{2-[1,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-propylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
Die Herstellung erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 357 mg (1 mmol) 6- Benzyloxy-8-(2-ethoxy-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 220 mg (1 mmol) 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-benzooxazol-2-on. Ausbeute: 227 mg (42%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 428.
Salzvorstufe 8: 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[4-(4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro- benzoimidazol-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
a) 6-Benzyloxy-8-{1 -hydroxy-2-[4-(4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)- 1 ,1 -dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on: 200 mg (0.667 mmol) 1-(3- Amino-3-methyl-butyl)-4-methoxy-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on Hydrochlorid und 120 μL (0.733 mmol) Triethylamin in 5 ml_ THF werden 30 Minuten gerührt und dann mit 200 mg (0.666 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on versetzt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionsmischung auf 10°C gekühlt und es werden 60 mg (2.76 mmol) Lithiumborhydrid zugegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf 10°C gekühlt und mit 15 ml_ Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende Öl wird in Ethylacetat gelöst und mit Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 eingestellt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan/Diethylether verrührt. Ausbeute: 130 mg (35%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 561.
b) 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[4-(4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)- 1 ,1 -dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on: 130 mg (0.213 mmol) 6- Benzyloxy-8-{1-hydroxy-2-[4-(4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hydrochlorid werden in Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Ethylacetat verrührt. Feststoff. Ausbeute: 50 mg (45%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 471.
Salzvorstufe 9: 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[4-(5-methoxy-3-methyl-2-oxo-2,3- dihydro-benzoimidazol-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- on
Hergestellt aus 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-5-methoxy-3-methyl-1 ,3-dihydro- benzoimidazol-2-on und 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1 ,4]oxazin- 3-on in Analogie zu dem für Salzvorstufe 8 beschriebenen Verfahren. Massenspektroskopie: [M+H]+ = 485.
Salzvorstufe 10: 8-{2-[4-(6-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)-1 ,1 - dimethyl-butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
a) 6-Benzyloxy-8-{2-[4-(6-fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)-1 ,1 ■ dimethyl-butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on: 200 mg (0.754 mmol) 3-(4-Amino-4-methyl-pentyl)-5-fluor-1-methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on Hydrochlorid und 237 mg (0.663 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on werden in Analogie zu der Vorschrift für Salzvorstufe 8a umgesetzt. Die abschließende Reinigung erfolgt mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule. Ausbeute: 164 mg (44%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 563.
b) 8-{2-[4-(6-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on: 164 mg (0.274 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[4-(6-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on werden analog zur Vorschrift für Salzvorstufe 8b debenzyliert. Zur Reinigung wird das Rohprodukt mit Ethylacetat verrührt. Massenspektroskopie: [M+H]+ = 473. Salzvorstufe 11 : 8-{2-[4-(7-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)-1 ,1 ■ dimethyl-butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
a) 6-Benzyloxy-8-{2-[4-(7-fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)-1 ,1 - dimethyl-butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on: 200 mg (0.663 mmol) 3-(4-Amino-4-methyl-pentyl)-4-fluor-1 -methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on Hydrochlorid und 237 mg (0.663 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on werden analog der Vorschrift zur Herstellung von Salzvorstufe 8a umgesetzt. Die abschließende Reinigung des Produkts erfolgt mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule. Ausbeute: 68 mg (17%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 563.
b) 8-{2-[4-(7-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on: 68 mg (0.121 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[4-(7-fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on werden nach dem für Salzvorstufe 8b beschriebenen Verfahren debenzyliert. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in Ethylacetat verrührt. Ausbeute: 60 mg; Massenspektroskopie: [M+H]+ = 474.
Salzvorstufe 11 : /?-8-{2-[4-(7-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)- 1 ,1 -dimethyl-butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
a) 6-Benzyloxy-8-{(R)-2-[4-(7-fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)- 1 ,1 -dimethyl-butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on: 595 mg (2.0 mmol) 6-Benzyloxy-8-(R)-oxiranyl-4/-/-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 743 mg (2.8 mmol) 3-(4- Amino-4-methyl-pentyl)-4-fluor-1 -methyl-1 ,3-dihydro-benzoimidazol-2-on in 3.5 ml_ 2- Propanol werden über 40 Minuten bei 140°C in der Mikrowelle gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an einer Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol-Gradient). Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Weißer Feststoff. Ausbeute: 800 mg (71 %), Massenspektroskopie: [M+H]+ = 563.
b) 8-{(R)-2-[4-(7-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on: 750 mg (1.33 mmol) 6-Benzyloxy-8-{(R)-2-[4-(7-fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- 1 ,1-dimethyl-butylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4/-/-benzo[1 ,4]oxazin-3-on in 15 mL Methanol werden in Gegenwart von Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Weißer Feststoff. Ausbeute: 550 mg (87%), Massenspektroskopie: [M+H]+ = 473.
Für Synthesen die keine entantiomerenreines Produkt liefern, kann das erfindungsgemäße R-Enatiomer nach an für sich im Stand der Technik bekannten Methoden aus dem Racemat gewonnen werden.
SYNTHESE VON SALZEN
Die Verbindungen der Formel 1 können allgemein nach folgender Vorschrift hergestellt werden.
a) Maleinat: 1.17 mmol einer der Verbindungen der Salzvorstufen 1-11 werden bei 60°C in 5 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 0.14 g (1.17 mmol) Maleinsäure wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und 4 Stunden gerührt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und 12 Stunden bei 45°C getrocknet. Ausbeute: ca. 80-90% der Theorie, die Stöchiometrie Kation zu Anion beträgt 1 :1.
b) L-(+)-Tartrat: 35.2 mmol einer der Verbindungen der Salzvorstufen 1-11 werden bei Raumtemperatur in 150 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wird auf 60°C erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung von 5.3 g (35.2 mmol) L-(+)-Weinsäure in 40 ml Ethanol versetzt. Die Mischung wird über 6 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt und der entstandene Feststoff filtriert. Der isolierte Feststoff wird mit 40 ml Ethanol gewaschen und 12 Stunden bei 45°C getrocknet. Ausbeute: ca. 65-75% der Theorie, die Stöchiometrie Kation zu Anion beträgt 1 :1.
c) Hemi-ethandisulfonat: 3.52 mmol einer der Verbindungen der Salzvorstufen 1-11 werden in 15 ml siedendem Ethanol gelöst und mit 0.67 g (3.52 mmol) Ethandisulfonsäure versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird der gebildete Feststoff abfiltriert, mit 10 ml Ethanol gewaschen und 12 Stunden bei 45°C getrocknet. Ausbeute: ca. 40-50% der Theorie, die Stöchiometrie Kation zu Anion beträgt 2:1.
Die folgend genannten Verbindungen können nach den oben genannten Verfahren a-c hergestellt werden:
Beispiel 1 : R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat Beispiel 2: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1- yl)-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat Beispiel 3: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-4-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-butylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
Beispiel 4: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat Beispiel 5: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat Beispiel 6: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-butylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
Beispiel 7: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-propylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat Beispiel 8: R-6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[4-(4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro- benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat Beispiel 9: R-6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[4-(5-methoxy-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat Beispiel 10: R-8-{2-[4-(6-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat Beispiel 11 : R-8-{2-[4-(7-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat
Beispiel 12: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
Beispiel 13: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1- yl)-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat Beispiel 14: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-4-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-butylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat Beispiel 15: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat Beispiel 16: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat Beispiel 17: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-butylamino]- 1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
Beispiel 18: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-propylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
Beispiel 19: R-6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[4-(4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro- benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat Beispiel 20: R-6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[4-(5-methoxy-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat Beispiel 21 : R-8-{2-[4-(6-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat Beispiel 22: R-8-{2-[4-(7-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
Beispiel 23: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat Beispiel 24: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1- yl)-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi- ethandisulfonat
Beispiel 25: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-4-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-butylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat Beispiel 26: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat Beispiel 27: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat Beispiel 28: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-butylamino]- 1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat Beispiel 29: R-8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-benzooxazol-3-yl)-propylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat Beispiel 30: R-6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[4-(4-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro- benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi- ethandisulfonat
Beispiel 31 : R-6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[4-(5-methoxy-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-butylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi- ethandisulfonat Beispiel 32: R-8-{2-[4-(6-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi- ethandisulfonat
Beispiel 33: R-8-{2-[4-(7-Fluor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-butylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi- ethandisulfonat
RÖNTGENPULVERDIAGRAMM ZU BEISPIEL 5
Parameter des zur Messung verwendeten Röntgenpulverdiffraktometer: STOE Stadi P Röntgenpulverdiffraktometer mit ortsempfindlichem Detektor in Transmissionsmodus mit gebogenem Germanium (11 1 ) Primärmonochromator; verwendete Wellenlänge: CuKαi mit λ = 1.540598 Ä; Leistungsaufnahme der Röntgenröhre: 40 kV, 40 mA; Aufnahmebereich: 3-40 °2Θ.
Die folgende Tabelle zeigt die charakteristischen Röntgen reflexe mit Intensitäten (normiert, bis 40 ° 2Θ) für das genannte Beispiel. Wie dem Fachmann bekannt ist, können die Intensitäten der Reflexe aufgrund der Probenpräparation variieren. Die folgend genannten Intensitäten wurden bei einer Messung des oben genannten Beispiels gefunden und können nicht auf jede weitere Messung übertragen werden.
2 Θ [°] Jhki [A] Intensität l/lo [%] 3,83 23,02 100 9,73 9,09 44 10,26 8,62 6 1 1 ,19 7,90 10 1 1 ,57 7,64 23 12,26 7,21 83 14,60 6,06 48 14,98 5,91 38 15,48 5,72 1 1 16,47 5,38 5 17,45 5,08 70 17,79 4,98 19 18,20 4,87 56 19,14 4,63 29 19,88 4,46 84 21 ,46 4,14 6 22,70 3,91 53 23,33 3,81 56 24,22 3,67 76 25,29 3,52 6 26,09 3,41 18 26,76 3,33 9 27,50 3,24 56 28,84 3,09 14 2 Θ [°] dhk, [A] Intensität l/lo [%]
29,17 3,06 22
30,81 2,90 1 1
31 ,33 2,85 8
31 ,81 2,81 4
32,42 2,76 7
32,76 2,73 6
33,74 2,65 4
34,58 2,59 14
35,17 2,55 1 1
35,54 2,52 6
35,94 2,50 4
36,52 2,46 3
37,65 2,39 4
38,79 2,32 6
39,54 2,28 8
THERMOANALYSE (DSC/TG) ZU BEISPIEL 5
Technische Daten zum verwendeten Thermoanalysegerät - DSC: DSC 822 von der
Fa. Mettler Toldeo; Aufheizrate: 10 K/min; Tiegeltyp: perforierte Aluminiumtiegel; Atmosphäre: N2, 80 ml/min Fluss; Einwaage: 12.4 mg.
Technische Daten zum verwendeten Thermoanalysegerät - TG: TGA/SDTA 851 von der Fa. Mettler Toledo mit IR-Kopplung (Nicolet FT-IR 4700) zur Analyse der ausgeheizten flüchtigen Anteile; Aufheizrate: 10 K/min; Tiegeltyp: offener Aluminiumoxidtiegel; Atmosphäre: N2, 20 ml/min Fluss; Einwaage: 27.8 mg. Das oben genannte Beispiel für welches auch das Röntgenpulverdiffraktogramm erstellt wurde, weist bei ca. 237 °C unter Zersetzung ein endothermes Maximum auf (Abbildung 1 ).
RÖNTGENPULVERDIAGRAMM ZU BEISPIEL 16
Parameter des zur Messung verwendeten Röntgenpulverdiffraktometer: STOE Stadi P Röntgenpulverdiffraktometer mit ortsempfindlichem Detektor in Transmissionsmodus mit gebogenem Germanium (11 1 ) Primärmonochromator; verwendete Wellenlänge: CuKαi mit λ = 1.540598 Ä; Leistungsaufnahme der Röntgenröhre: 40 kV, 40 mA; Aufnahmebereich: 3-40 °2Θ.
Die folgende Tabelle zeigt die charakteristischen Röntgen reflexe mit Intensitäten (normiert, bis 40 ° 2Θ) für das genannte Beispiel. Wie dem Fachmann bekannt ist, können die Intensitäten der Reflexe aufgrund der Probenpräparation variieren. Die folgend genannten Intensitäten wurden bei einer Messung des oben genannten Beispiels gefunden und können nicht auf jede weitere Messung übertragen werden.
2 Θ [°] dhk, [A] Intensität l/lo [%]
3,97 22,23 100
10,44 8,47 18
11 ,24 7,86 15
11 ,94 7,41 17
13,22 6,69 27
14,87 5,95 6
15,73 5,63 95
15,96 5,55 14
16,35 5,42 22
16,88 5,25 46
17.36 5.11 31 2 Θ [°] dhk, [A] Intensität l/lo [%]
18,30 4,84 63 19,27 4,60 3 19,96 4,44 7 20,34 4,36 34 20,95 4,24 19 21 ,26 4,18 32 21 ,42 4,14 14 22,37 3,97 7 22,61 3,93 12 22,76 3,90 18 23,05 3,86 67 23,64 3,76 19 24,00 3,71 8 24,40 3,65 10 24,77 3,59 13 25,25 3,52 18 25,58 3,48 49 25,76 3,46 19 26,07 3,41 6 26,49 3,36 29 27,16 3,28 15 27,41 3,25 8 27,67 3,22 22 28,01 3,18 8 28,52 3,13 4 29,03 3,07 4 2 Θ [°] dhki [A] Intensität l/lo [%]
29,36 3,04 8
29,88 2,99 10
30,21 2,96 5
30,85 2,90 3
31 ,76 2,81 5
31 ,96 2,80 8
32,45 2,76 10
32,85 2,72 11
33,73 2,66 7
34,23 2,62 10
34,99 2,56 9
35,63 2,52 3
36,54 2,46 5
37,05 2,42 4
37,28 2,41 4
37,71 2,38 3
38,49 2,34 8
THERMOANALYSE (DSC/TG) ZU BEISPIEL 16
Technische Daten zum verwendeten Thermoanalysegerät - DSC: DSC 822 von der
Fa. Mettler Toldeo; Aufheizrate: 10 K/min; Tiegeltyp: perforierte Aluminiumtiegel; Atmosphäre: N2, 80 ml/min Fluss; Einwaage: 12.4 mg.
Technische Daten zum verwendeten Thermoanalysegerät - TG: TGA/SDTA 851 von der Fa. Mettler Toledo mit IR-Kopplung (Nicolet FT-IR 4700) zur Analyse der ausgeheizten flüchtigen Anteile; Aufheizrate: 10 K/min; Tiegeltyp: offener Aluminiumoxidtiegel; Atmosphäre: N2, 20 ml/min Fluss; Einwaage: 27.8 mg. Das oben genannte Beispiel für welches auch das Röntgenpulverdiffraktogramm erstellt wurde, weist bei ca. 234 °C unter Zersetzung ein endothermes Maximum auf (Abbildung 2).
RÖNTGENPULVERDIAGRAMM ZU BEISPIEL 27
Parameter des zur Messung verwendeten Röntgenpulverdiffraktometer: STOE Stadi P Röntgenpulverdiffraktometer mit ortsempfindlichem Detektor in Transmissionsmodus mit gebogenem Germanium (1 11 ) Primärmonochromator verwendete; Wellenlänge: CuKαl mit λ = 1.540598 Ä; Leistungsaufnahme der Röntgenröhre: 40 kV, 40 mA; Aufnahmebereich: 3-40 °2Θ.
Die folgende Tabelle zeigt die charakteristischen Röntgen reflexe mit Intensitäten
(normiert, bis 40 ° 2Θ) für das genannte Beispiel. Wie dem Fachmann bekannt ist, können die Intensitäten der Reflexe aufgrund der Probenpräparation variieren. Die folgend genannten Intensitäten wurden bei einer Messung des oben genannten Beispiels gefunden und können nicht auf jede weitere Messung übertragen werden.
2 Θ [°] dhk, [A] Intensität l/lo [%]
7,25 12,18 90
8,22 10,75 88
8,90 9,92 24
9,46 9,34 48
11 ,36 7,78 14
12,76 6,93 67
13,20 6,70 14
14,52 6,09 52
14,82 5,97 25
15.58 5.68 40 2 Θ [°] dhk, [A] Intensität l/lo [%]
16,51 5,36 46 16,82 5,27 28 17,20 5,15 15 18,08 4,90 21 18,89 4,69 79 20,02 4,43 77 20,25 4,38 35 20,88 4,25 24 21 ,18 4,19 37 21 ,87 4,06 24 22,16 4,01 16 22,66 3,92 11 23,16 3,84 37 23,70 3,75 100 24,48 3,63 24 25,82 3,45 65 26,07 3,42 25 26,59 3,35 10 26,94 3,31 8 27,65 3,22 8 28,77 3,10 15 29,61 3,01 19 29,89 2,99 24 32,69 2,74 14 33,90 2,64 8 34,79 2,58 11 2 Θ [°] dhki [A] Intensität l/lo [%]
36,58 2,45 8
36.84 2,44 12 30,21 2,96 5
30.85 2,90 3 31 ,76 2,81 5 31 ,96 2,80 8 32,45 2,76 10 32,85 2,72 11 33,73 2,66 7 34,23 2,62 10 34,99 2,56 9 35,63 2,52 3 36,54 2,46 5 37,05 2,42 4 37,28 2,41 4 37,71 2,38 3 38,49 2,34 8 39,13 2,30 6
THERMOANALYSE (DSC/TG) ZU BEISPIEL 27
Technische Daten zum verwendeten Thermoanalysegerät - DSC: DSC 822 von der
Fa. Mettler Toldeo; Aufheizrate: 10 K/min; Tiegeltyp: perforierte Aluminiumtiegel; Atmosphäre: N2, 80 ml/min Fluss; Einwaage: 12.4 mg.
Technische Daten zum verwendeten Thermoanalysegerät - TG: TGA/SDTA 851 von der Fa. Mettler Toledo mit IR-Kopplung (Nicolet FT-IR 4700) zur Analyse der ausgeheizten flüchtigen Anteile; Aufheizrate: 10 K/min; Tiegeltyp: offener Aluminiumoxidtiegel; Atmosphäre: N2, 20 ml/min Fluss; Einwaage: 27.8 mg.
Das oben genannte Beispiel für welches auch das Röntgenpulverdiffraktogramm erstellt wurde, weist bei ca. 209 °C unter Zersetzung ein endothermes Maximum auf und liegt als Hydrat vor (Abbildung 3).
KOMBINATIONEN
Die Verbindungen der Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel 1 auch in Kombination mit W eingesetzt werden, worin W einen pharmakologisch, aktiven Wirkstoff darstellt und (beispielsweise) ausgewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4- Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1 -Antihistaminika, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W mit den Verbindungen der Formel 1 kombiniert werden. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären: - W stellt ein Betamimetikum dar, kombiniert mit einem Anticholinergikum, Corticosteroid, PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten, W stellt ein Anticholinergikum dar, kombiniert mit einem Betamimetikum, Corticosteroid, PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten, W stellt ein Corticosteroid dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten
W stellt ein PDE4-Inhibitor dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmer oder LTD4-
Antagonisten
W stellt ein EGFR-Hemmer dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL-1248 und
3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzyl-sulfonamid
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-quinolin-2-on
- 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)- benzothiazolon
1 -(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol - 1 -[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol
- 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2- methyl-2-propylamino]ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1 ,2,4- triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol - 5-Hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-
4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
8-{2-[1 ,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-
4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on - 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1 ,1 dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on - 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on - 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure
- 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on 1-(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das
Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.
Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-1
worin X ~ ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluol- sulfonat, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC-1 -en
enthalten, worin X ~ die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2
worin R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und worin X ~ die vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel AC-2 auch in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.
Weiterhin genannte Verbindungen sind:
2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid - 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur
Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X" genannten Bedeutungen haben kann.
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, Dexamethason, Betamethason, Deflazacort, RPR- 106541 , NS-126, ST-26 und
6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-
17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester
6,9-Difluor-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester, - Etiprednol-dichloroacetat gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate. Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591 ), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-1 1294A, CI-1018, CDC-801 , CDC- 3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und
N-(3,5-Dichlor-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid
- (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid - (R)-(+)-1 -(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure] 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan-1-on cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol]
(R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
(S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 und
- 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure, - 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1 - hydroxy-i-methylethyljphenyljpropyljthiojmethyljcyclopropanessigsäure [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-i-yljaminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1 -yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo^-buten-i -yllaminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2 - buten-i -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1 -oxo-2-buten- i -yllaminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-2- buten-i -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2 - buten-i -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-
2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-
7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2 - buten-i-yljaminoj-y-cyclopentyloxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1 -oxo-2-buten- i-yOaminoJ-y-cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-
7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino]-chinazolin
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-ethoxy-chinolin
4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin - 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-
1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-
[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1 -oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-
[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-
[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}- 7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1 -yloxyJ-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-
7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-
1 -yloxyJ-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-
7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- (2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-pipeπdin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1- yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- [(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der
Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als H1 -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als PAF-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
- 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin - 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo- penta-[4,5]thieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
ANWENDUNGSFORMEN
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die
Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Lösevermittler bzw. Hilfslösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei der erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Therapie von Atemwegserkrankungen werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformen bzw. pharmazeutische Formulierungen eingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst.
Die erfindungsgemäß besonders bevorzugt in kristalliner Form zur Anwendung gelangenden Verbindungen der Formel 1 werden bevorzugt zur Herstellung von Inhalationspulvern eingesetzt. Erfindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können die kristallinen Verbindungen der Formel 1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.
Sind die Wirkstoffe im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfsstoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter Wirkstoff , vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.
Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationsaerosole können mittels im Stand der Technik bekannter Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel bereits bei Dosen im μg-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Milligrammbereich liegen. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten pharmazeutischen Formulierungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1 als solche, besonders bevorzugt die vorstehend genannten inhalativ applizierbaren pharmazeutischen Formulierungen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNGSBEISPIELE
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mq
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpresst das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Dragee
Wirkstoff 5 mg Maisstärke 41 ,5 mg Milchzucker 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg Magnesiumstearat 0,5 mg
80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm- Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepresst. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichsten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel
Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 268,5 mg
Magnesiumstearat 1 ,5 mg
320 mg Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
F) Suppositorien
Wirkstoff 50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen
G) orale Suspension
Wirkstoff 50 mg
Hydroxyethylcellulose 50 mg
Sorbinsäure 5 mg
Sorbit (70%ig) 600 mg Glycerin 200 mg
Aroma 15 mg
Wasser ad 5 ml
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethyl-cellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert, und 50 mg Wirkstoff.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1
worin n 1 , 2, 3 oder 4;
X CH21 CO, NR2, S oder O;
B eine zweibindige Gruppe der Formel CR3R4-O;
R1 H, d-e-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Ci-6-Haloalkyl,
O- Ci-6-Haloalkyl, Halogen, OH, CN, NO2, O-Ci-6-Alkyl, COOH oder
COO-Ci-4-Alkyl;
R2 H, Ci-6-Alkyl, Ci-4-Alkylen-C6-io-aryl oder Ci-4-Alkylen-C3-6-cycloalkyl, bevorzugt H oder Ci-6-Alkyl;
R3 H oder C1-6-Alkyl; R4 H oder C1-6-Alkyl; ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes
Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat,
Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat,
Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat,
Propandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
2. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 , worin n 2 oder 3
X CH2, CO, NR2, S oder O; B eine zweibindige Gruppe der Formel CR3R4-O;
R1 H, Ci-6-Alkyl, Ci-6-Haloalkyl, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, OH1CN, NO2, O-d-6-Alkyl,
COOH oder COO-Ci-4-Alkyl;
R2 H, d-4-Alkyl, Cs-e-Cycloalkyl-methyl, besonders bevorzugt H, Methyl oder Cyclopropylmethyl;
R3 H oder Methyl; R4 H oder Methyl; Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes
Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat,
Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
3. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2, worin n 2 oder 3 X CH2, CO, NR2, S oder O;
B eine zweibindige Gruppe der Formel CR3R4-O;
R1 H, Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2F, CH2CF3, Fluor, Chlor, Brom, OH, Methoxy,
Ethoxy, COOH oder COOMe; R2 H, Methyl, Ethyl oder Propyl; R3 H oder Methyl; R4 H oder Methyl;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
4. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin n 2 oder 3
X CH2, CO, NR2, S oder O;
B eine zweibindige Gruppe der Formel CH2-O;
R1 H, Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2F, CH2CF3, Fluor, Chlor, Brom, OH, Methoxy,
Ethoxy, COOH oder COOMe; R2 H, Methyl, Ethyl oder Propyl;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
5. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin n 2 oder 3
X NR2 oder O; B eine zweibindige Gruppe der Formel CH2-O;
R1 H, Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2F oder CH2CF3,
R2 H, Methyl, Ethyl oder Propyl;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes
Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat,
Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
6. Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie in kristalliner Form vorliegen, gegebenenfalls in Form ihrer kristallinen Tautomere, kristallinen Hydrate oder kristallinen Solvate.
7. Kristallines 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on maleinat.
8. Kristalline Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie bei 237°C ein endothermes Maximum aufweist.
9. Kristalline Verbindung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet dass sie bei d = 4, 64 Ä und 4,75 Ä Röntgenreflexe aufweist.
10. Kristallines 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on tartrat
11. Kristalline Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie bei 234°C ein endothermes Maximum aufweist.
12. Kristalline Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet dass sie bei d = 4, 64 Ä und 4,75 Ä Röntgenreflexe aufweist.
13. Kristallines 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on hemi-ethandisulfonat
14. Kristalline Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie bei 209°C ein endothermes Maximum aufweist.
15. Kristalline Verbindung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie bei d = 4, 64 Ä und 4,75 Ä Röntgenreflexe aufweist.
16. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 15 als Arzneimittel.
17. Verwendung enantiomerenreiner Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
18. Pharmazeutischen Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15.
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