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EP1869013A1 - Substituted chroman derivatives, method for the production and the use thereof in the form of antiphlogistics - Google Patents

Substituted chroman derivatives, method for the production and the use thereof in the form of antiphlogistics

Info

Publication number
EP1869013A1
EP1869013A1 EP06742670A EP06742670A EP1869013A1 EP 1869013 A1 EP1869013 A1 EP 1869013A1 EP 06742670 A EP06742670 A EP 06742670A EP 06742670 A EP06742670 A EP 06742670A EP 1869013 A1 EP1869013 A1 EP 1869013A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
hydroxy
groups
trifluoromethyl
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06742670A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Norbert Schmees
Markus Berger
Hartmut Rehwinkel
Heike Schäcke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP1869013A1 publication Critical patent/EP1869013A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
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    • A61P17/10—Anti-acne agents
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    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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    • A61P37/02—Immunomodulators
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to substituted chroman derivatives, processes for their preparation and their use as anti-inflammatory agents.
  • Open-chain nonsteroidal anti-inflammatory agents are known from the prior art (DE 100 38 639, WO 03/082827 and WO 02/10143). These compounds show in the experiment Wirkdissoziationen between anti-inflammatory and undesirable metabolic effects and are superior to the previously described nonsteroidal glucocorticoids or at least have an equally good effect.
  • nonsteroidal anti-inflammatory agents are provided.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I),
  • R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (Ci-Ci 0) - alkyl group, a (CrCio) alkoxy group, a (CrCio) -alkylthio group, a (CrC 5) - Perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or a -NR 9 R 9a group, or R 1 and R 2 together form a group selected from the groups
  • R 11 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
  • Cyano group an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a (C 1 -C 10) -alkoxy group, a (C 1 -C 10) -alkylthio group, or a
  • R 12 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
  • Cyano group an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, or a (C 1 -C 10) -alkoxy group, an optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3
  • Halogen atoms and / or 1 to 3 (CrC 5 ) alkoxy substituted
  • Halogen atoms hydroxy groups, -NR 9 R 9a groups, (CrC 5 ) perfluoroalkyl groups, nitro groups, thiol groups, sulfoxyl groups, sulfonic acid groups, sulfonamide groups,
  • Sulfonimine groups cyano groups or - (CO) - (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, and exomethylene-substituted, optionally 1 to 4 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2
  • R 3a is a hydrogen atom, a cyano group or an optionally substituted (C 1 -C 5) ) Alkyl group;
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 6a independently represent a hydrogen atom, a
  • Halogen atom a hydroxy group, an -NR 9 R 9a group, an optionally substituted (Ci-Cio) alkyl group, a (CrCi 0 ) - alkoxy group or a (CrCi 0 ) -alkylthio group,
  • R 9 and R 9a are each independently a hydrogen atom, a (CrC 5 ) -
  • R 10 is a (CrCi O ) alkyl group or a - (CO) - (CrCi 0 ) alkyl group
  • R 13 is a hydrogen atom or a (CrC 5 ) Alkyl group means
  • R 14 represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a partially or fully fluorinated (CrC 5 ) alkyl group
  • the present invention further relates to processes for the preparation of compounds of general formula (I) as described herein.
  • compositions comprising one or more compounds of the general formula (I) in combination with one or more pharmaceutical carriers or excipients.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions having anti-inflammatory activity.
  • the present invention furthermore relates to compounds of the general formula (II).
  • halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given to a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • alkyl groups mentioned in the definitions of the general formula (I) may be straight-chain or branched and may be, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group, and the hexyl, heptyl, nonyl, decyl group and their random branched derivatives.
  • Preferred are alkyl groups containing 1 to 10, 1 to 8, or 1 to 5 carbon atoms.
  • a methyl or ethyl group is particularly preferred.
  • the above-mentioned alkyl groups may be optionally substituted by 1 to 5, preferably 1 to 3, groups independently selected from hydroxy, cyano, nitro, -COOR 13 , (CrC 5 ) alkoxy groups, halogen atoms, -NR 9 R 9a , a partially or fully fluorinated (CrC 3 ) alkyl group.
  • the alkyl groups may preferably be substituted by 1 to 3 halogen atoms and / or 1 to 3 hydroxy and / or 1 to 3 cyano and / or 1 to 3 -COOR 13 groups.
  • a particularly preferred subgroup of substituents are fluorine atom, hydroxy-methoxy and / or cyano groups.
  • substituents for the alkyl groups are 1 to 3 hydroxy and / or 1 to 3 -COOR 13 groups. Particularly preferred are the hydroxy groups.
  • a partially or completely fluorinated alkyl group for example, the following partially or fully fluorinated groups are contemplated: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl , Pentafluoroethyl. Of these, preferred are the trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group.
  • the fully fluorinated group is also called perfluoroalkyl group.
  • the reagents used during the Synthesis optionally used are commercially available, or the published syntheses of the corresponding reagents belong to the prior art, or published syntheses can be applied anaiog.
  • alkoxy groups mentioned in the definitions of general formula (I) can be straight-chain or branched and are, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy.
  • CrC 5 - and Ci-C 3 -, CrC 8 -, and CrCi 0 -Alkoxy phenomenon are preferred.
  • a methoxy or ethoxy group is particularly preferred.
  • alkylthio groups mentioned in the definitions of general formula (I) may be straight-chain or branched and may be, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio or n-pentylthio, 2,2-dimethylpropylthio, 2-methylbutylthio or 3-methylbutylthio group.
  • CrC 5 alkylthio groups are preferred.
  • a methylthio or ethylthio group is particularly preferred.
  • alkoxy and alkylthio groups described above may bear on their alkyl groups the same substituents as described above for the alkyl groups in general.
  • Preferred substituents for alkoxy and alkylthio groups are independently selected from halogen (especially fluorine and / or chlorine), hydroxy and cyano.
  • the substituent -NR 9 R 9a is , for example, -NH 2 , -NH (CH 3 ), -N (CH 3 J 2 , -NH (C 2 H 5 ), -N (C 2 Hs) 2 , -NH (C 3 H 7 ), -N (C 3 H 7 J 2 , -NH (C 4 H 9 ), -N (C 4 Hg) 2 , -NH (C 5 H 11 ), -N (C 5 Hn) 2 , -NH (CO) CH 3 , -NH (CO) C 2 H 5 , -NH (CO) C 3 H 7 , -NH (CO) C 4 H 9 , -NH (CO) C 5 H 11 .
  • the (C 3 -C 7) cycloalkyl group optionally substituted by one or more groups selected from hydroxy groups, halogen atoms, (CrC 5) alkyl, (C r C 5) alkoxy, -NR 9 R 9a groups, - COOR 13 groups, -CHO, cyano, substituted saturated cyclic group having 3 to 7 ring carbon atoms such as cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, Cylopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, methylcycloheptyl.
  • alkylidene or Exoalkylidenoli is a group having 1 to 10 Kohenstoffatomen to understand, which is bound via an exodo double bond to the system (ring or chain).
  • Preference is given to (C 1 -C 5 ) - and (CrC 3 ) alkylidene, particular preference is given to exomethylene.
  • the heterocyclyl group is a cyclic, non-aromatic group containing one or more heteroatoms and may be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine.
  • Perhydroquinoline and perhydroisoquinoline also belong to the heterocyclyl groups according to the invention.
  • Suitable substituents for heterocyclyl and heteroaryl groups are, for example, substituents from the following group: optionally substituted C 1 -C 5 -alkyl group, hydroxy, (C 1 -C 5 ) -alkoxy, -NR 9 R 9a , halogen, cyano, -COOR 13 , -CHO ,
  • the substituents may optionally also be bonded to the nitrogen atom of the heterocyclyl or heteroaryl group; N-oxides are also included in the definition.
  • Aryl groups within the meaning of the invention are aromatic or partially aromatic carbocyclic groups having from 6 to 14 carbon atoms which contain a ring, such as e.g. Phenyl or phenylene or more condensed rings such as e.g. Naphthyl or anthranyl. Examples include phenyl, naphthyl, tetralinyl, anthranyl, indanyl, and indenyl. The optionally substituted phenyl group and the naphthyl group are preferred.
  • the aryl groups may be substituted at any convenient point resulting in a stable compound by one or more of hydroxy, halogen, optionally C 1 -C 3 hydroxy or COOR 13 substituted C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy , Cyano, -CF 3 , and nitro.
  • the aryl groups may be partially hydrogenated and then additionally or alternatively to the abovementioned substituents also carry keto and / or Exoalkyliden.
  • partially hydrogenated phenyl is meant, for example, cyclohexadienyl, cyclohexenyl, cyclohexyl.
  • a partially hydrogenated substituted naphthalene system is, for example, 1-tetralone or 2-tetraione.
  • the mono- or bicyclic heteroaryl group may optionally contain 1 to 9 groups selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms or keto groups, of which a maximum of 4 nitrogen atoms, a maximum of 2 oxygen atoms, a maximum of 2 sulfur atoms and / or a maximum of 2 keto groups may be included. Any subcombination of these groups is possible.
  • the heteroaryl group may be hydrogenated at one or more sites.
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azaindolizine, 2H- and 4H-pyran, 2H- and 4H-thiopyran, furan, thiophene, 1H- and 4H-pyrazole, 1H- and 2H-pyrrole, Oxazole, thiazole, furazane, 1H- and 4H-imidazole, isoxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, thiadiazole.
  • cyclic heteroaryl groups include phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyl, dihydroindolonyl, isoindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzofuranyl, benzo [b] thienyl, Benzo [c] thienyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, benzimidazolyl, dihydroisoquinolinyl, dihydroquinolinyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, dihydrophthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolone, quinazolinyl, Quinox
  • the mono- or bicyclic heteroaryl group may optionally be substituted by one or more substituents selected from optionally substituted by 1 to 3 hydroxy or 1 to 3 -COOR 13 groups substituted d-Cs-alkyl groups, CrC ⁇ alkoxy groups, halogen atoms, and / or exomethylene groups be.
  • the substituents may, if possible, optionally also be bonded directly to the heteroatom (eg on the nitrogen atom). N-oxides are also part of the present invention.
  • hydroxy protecting groups are all conventional hydroxy protecting groups known in the art, in particular silyl ethers or esters of organic acids Ci-Ci O, C 5 ether, benzyl ether or benzyl ester in question.
  • the usual hydroxy protecting groups are described in detail in TW Greene, PGM Wut's Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991).
  • the protecting groups are preferably alkyl, aryl or mixed alkylaryl-substituted silyl groups, for example the trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) or Triisopropylsilyl groups (TIPS) or other common hydroxy protecting group (e.g., methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, ethoxyethyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl groups).
  • TMS trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS tert-butyldimethylsilyl
  • TDPS tert-butyldiphenylsilyl
  • TIPS Triisopropylsilyl groups
  • other common hydroxy protecting group e.g., methoxymethyl, meth
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be present as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • object In the present invention all possible diastereomers are both racemates and enantiomerically pure.
  • stereoisomers also encompasses all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (eg keto-enoic tautomers) in which the stereoisomers according to the invention can be present, which are therefore also the subject of the invention.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of salts with pharmacologically acceptable anions, for example in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate.
  • derivatives or prodrugs of the compounds of general formula (I) are encompassed by the invention.
  • derivatives or prodrugs are esters, ethers or amides of the compounds of the general formula (I) or other compounds which metabolize in the organism to compounds of the general formula (I). Suitable compounds are listed, for example, in Hans Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
  • a subgroup of compounds of the general formula (I) according to the invention are those compounds in which R 1 and R 2 independently of one another are a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 4) -alkyl group, a (C 1 -C 4) -alkoxy group a (CRCI 0) - are perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or an -NR 9 R 9a group - alkylthio group, a (C 1 -C 5).
  • a preferred group of compounds of general formula (I) are those compounds in which Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or a methylene group.
  • R 3 is an optionally substituted aryl or Heteroarylg ⁇ jppe means.
  • R 3 represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group selected from the group consisting of naphthyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl , Dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzofuranyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, chromanyl, isochromanyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl -, 1, 7-
  • R 3a is a hydrogen atom or a (C 1 -C 5 ) -alkyl group.
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 6a independently of one another are a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group mean.
  • R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which the substituents R 11 and R 12 each represent a hydrogen atom.
  • Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which the substituent R 14 represents a fluorine atom or a trifluoromethyl group.
  • a particularly preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 6a are independent each other represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group, Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or a methylene group, R 33 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 5 ) -alkyl group, R 11 and R 12 each represents a hydrogen atom, R 14 represents a fluorine atom or a trifluoromethyl group, and R 3 represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group selected from the group consisting of naphthyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl , Dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzofuranyl
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of general formula (I) is tested in animal experiments by testing in croton oil-induced inflammation in rat and mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
  • the animals are topically applied croton oil in ethanolic solution to the ears.
  • the test substances are also applied topically or systemically simultaneously or two hours before the croton oil.
  • ear weights are measured as a measure of inflammatory edema, peroxidase activity as a measure of granulocytic immigration, and elastase activity as a measure of neutrophil granulocyte immigration.
  • the compounds of the general formula (I) inhibit the three abovementioned inflammatory parameters in this test both after topical and after systemic administration.
  • glucocorticoid receptor glucocorticoid receptor
  • MR mineral corticoid receptor
  • PR progesterone receptor
  • AR androgen receptor
  • Cytosol preparations of Sf9 cells infected with recombinant baculoviruses encoding the GR are used for the binding assays.
  • the substances show a high affinity for GR.
  • GR-mediated inhibition of transcription of cytokines, adhesion molecules, enzymes, and other pro-inflammatory factors is considered. This inhibition is mediated by an interaction of the GR with other transcription factors, e.g. AP-1 and NF-kappa-B (for review see Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention inhibit the lipopolysaccharide (LPS) -derived secretion of the cytokine IL-8 in the human monocyte cell THP-1.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the concentration of cytokines was determined in the supernatant by means of commercially available ELISA kits.
  • glucocorticoid therapy One of the most common adverse effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines,ticianliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998].
  • the reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the responsible enzymes and by free amino acids, which arise from the degradation of proteins (catabolic effect of glucocorticoids).
  • a key enzyme of catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotransferase (TAT). The activity of this enzyme can be determined photometrically from liver homogenates and represents a good measure of the undesired metabolic effects of the glucocorticoids.
  • the compounds of general formula (I) induce, in doses, in this test which they are anti-inflammatory, not or only to a limited extent tyrosine aminotransferase.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in patients, in particular mammals and preferably humans Term "DISEASE" for the following indications:
  • Pulmonary diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - Chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma
  • Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes All forms of rheumatic diseases, especially rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica
  • kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vi) kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vii) liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • acute hepatitis of different origins e.g. viral, toxic, drug-induced - chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • congenital secondary adrenal insufficiency e.g. congenital hypopituitarism - acquired secondary adrenal insufficiency, e.g. postinfectious, tumors etc ..
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be used for the therapy and prophylaxis of other disease states not mentioned above, for which synthetic giococorticoids are used today (see Hatz, HJ, Giucocorticoide: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH , Stuttgart, 1998).
  • the appropriate dose is different and depends, for example, on the potency of the compound of the general formula (I), the patient (eg size, weight, sex, etc.), the mode of administration and the nature and severity of the conditions to be treated, as well as the use as prophylactic or therapeutic.
  • the invention relates to the use of the claimed compounds for the preparation of a pharmaceutical composition.
  • the invention further provides
  • Processes in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above), which process comprises administering a pharmaceutically effective amount of a compound of the general formula (I), the amount facilitating or suppressing the disease or the symptoms, and wherein the compound is administered to a patient, preferably a mammal, in particular, to a human requiring such treatment; a pharmaceutical composition for the inhibition of inflammation, in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above), the composition being one of the compounds according to the invention or a mixture thereof and optionally at least one pharmaceutical agent
  • Auxiliary and / or carrier comprises.
  • a recommended daily dose is in the range of 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g per kg of body weight.
  • a dose of 10 to 30,000 ⁇ g per kg body weight more preferably a dose of 10 to 10,000 ⁇ g per kg body weight.
  • this dose is conveniently administered several times a day.
  • an acute shock e.g., anaphylactic shock
  • single doses well above the above doses may be given.
  • the formulation of the pharmaceutical preparations based on the novel compounds is carried out in a manner known per se by reacting the active substance with the carriers customarily used in galenicals, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, absorbents,
  • aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used.
  • the new compounds may be used in the form of suppositories, capsules, solutions (e.g., in the form of enemas) and ointments for both systemic and local therapy.
  • these can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds may be used as drops, ointments, tinctures and gels in appropriate pharmaceutical preparations.
  • compositions in gels, ointments, greases, creams, pastes, powders, suspensions, emulsions and solutions are possible.
  • the dosage of the compounds of general formula (I) should be 0.01% - 20% in these preparations in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • the invention likewise encompasses the compounds of the general formula (I) according to the invention as therapeutic active ingredient. Furthermore, the invention compounds of the general formula (I) according to the invention as a therapeutic agent together with one or more pharmaceutically acceptable and acceptable excipients and / or carriers.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention may also be formulated and / or administered in combination with further active compounds.
  • the invention therefore also relates to combination therapies or combined compositions in which a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered either simultaneously (optionally in the same composition) or sequentially together with one or more medicaments for the treatment of any of the above-mentioned conditions.
  • a compound of the general formula (I) of the present invention may be combined with one or more medicaments for the treatment of such a condition.
  • the drug to be combined may be selected from the following list:
  • a PDE4 inhibitor including an isoform PDE4D inhibitor
  • Adrenoceptor agonist such as metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, pirbuterol or indacaterol;
  • a muscarinic receptor antagonist for example an M1, M2 or M3 antagonist such as a selective M3 antagonist
  • M1, M2 or M3 antagonist such as a selective M3 antagonist
  • ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine such as ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine;
  • a modulator of chemokine receptor function such as a CCR1 receptor antagonist
  • such a combination with a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is employed for the treatment of COPD, asthma or allergic rhinitis and may be administered by inhalation or orally in combination with xanthine (e.g. For example, aminophylline or theophylline), which can also be administered by inhalation or orally.
  • xanthine e.g., aminophylline or theophylline
  • Process A Preparation of compounds of the general formula (II) from compounds of the general formula (IX) via the intermediate (HIA).
  • R 3a in the compounds of general formula (VIII) represents a hydrogen atom
  • the reaction is carried out by reduction, for. B., by catalytic hydrogenation of the compound (IX) with elemental hydrogen to suitable metal catalysts.
  • Compounds of the general formula (VIII) in which R 3a represents a cyano or alkyl group are obtainable by reacting compounds of the general formula (IX) with cyanide ions or organometallic alkyl compounds (eg copper organic compounds). These methods are known in the art.
  • the aldehydes of the general formula (VI) can be reacted with suitable organometallic reagents M-CF 2 R 14 , whereby the group -CF 2 R 14 can be introduced into the molecule (Scheme 5), wherein M represents an electrophilic leaving group.
  • organometallic reagents for example, compounds of the general formula C n F 2n + i-Si (CH 3 ) 3 in the presence of a
  • Catalyst suitable. Suitable catalysts in this process step are fluoride salts or basic compounds such as alkali metal carbonates (J. Am. Chem. Soc.
  • ketones of general formula (IV) are available (Scheme 6).
  • ketones of the general formula (IV) are then converted into the corresponding cyanohydrins of the general formula (MIA) (Scheme 7).
  • Suitable reagents for this example potassium, sodium or copper cyanide, or trimethylsilyl cyanide.
  • R in the general formula (INA) represents a hydrogen atom or a trimethylsilyl group.
  • the cyanohydrins of the general formula (MIA) are then converted-optionally after removal of the trimethylsilyl group-with a suitable reducing agent (eg diisobutylaluminum hydride) into the aldehydes of the general formula (II) (Scheme 8).
  • a suitable reducing agent eg diisobutylaluminum hydride
  • MIA Process B: Preparation of compounds of the general formula (II) from compounds of the general formula (IX) via the intermediate (MIB)
  • the aldehyde of general formula (IV) is then converted to an unsaturated alcohol of general formula (MIB) with a suitable organometallic reagent (e.g., a Grignard compound such as vinylmagnesium bromide) (Scheme 9).
  • a suitable organometallic reagent e.g., a Grignard compound such as vinylmagnesium bromide
  • the diol of the general formula (XI) can be obtained from the compound of the general formula (XII) (Scheme 12).
  • This diol (XI) can be converted to a compound of the general formula (X) by reduction of the double bond (for example by catalytic hydrogenation with elemental hydrogen over suitable metal catalysts) (Scheme 13).
  • Scheme 13 Preparation of compounds of the general formula (X)
  • esters of the general formula (XII) can also be reduced to the corresponding aldehydes which can be reacted directly with the primary amines of the general formula R 3 -NH 2 . Subsequently, the isolated in the right ring of the compound double bond is hydrogenated with suitable reducing agents. Also from this alternative sequence compounds of the general formula (I) in which the substituents R 3a and R 4 have the meaning of a hydrogen atom.
  • 0.58 ml of oxalyl chloride in 25.0 ml of dichloromethane are mixed at -78 ° C. with 1.0 ml of DMSO in 25.0 ml of dichloromethane. After 5 min. 1.2 g of 2- (4-methylchroman-4-yl) - ethanol in 25.0 ml of dichloromethane are added dropwise at -78 ° C. After 15 min. is added 4 ml of triethylamine and slowly warmed to room temperature. It is mixed with water, brine, 1% sulfuric acid and sat. Washed sodium bicarbonate solution, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • a solution of 1.3 ml of titanium tetraethylate in 10 ml of toluene is treated at room temperature with 3.54 g of binaphthol and stirred for one hour.
  • a solution of 10 g of 4-methylenethiochroman in 60 ml of toluene and 15 ml of trifluoropyruvate is added.
  • the reaction solution is stirred at 120 ° C. for 3 hours and at room temperature for a further 10 hours.
  • the reaction solution is diluted with water and ethyl acetate and filtered through diatomaceous earth. The organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • 2-Hydroxy-3- (thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propionaldehyde 2.4 ml of oxalyl chloride in 240 ml of dichloromethane are treated at -78 ° C. with 4.6 ml of DMSO in 80 ml of dichloromethane. After 5 min. 1.2 l, 2-dihydroxy-3- (thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propane are added dropwise in 80 ml of dichloromethane at -78 ° C. After 15 min. is added 22.8 ml of triethylamine and slowly warmed to room temperature.

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Abstract

The invention relates to novel poly-substituted heterocyclic compounds of general formula (I), to a method for the production and the use thereof in the form of antiphlogistics.

Description

Substituierte Chromanderivate, Substituted chroman derivatives,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als EntzündungshemmerProcess for their preparation and their use as anti-inflammatory agents
Einführungintroduction
Die Erfindung betrifft substituierte Chromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.The invention relates to substituted chroman derivatives, processes for their preparation and their use as anti-inflammatory agents.
Aus dem Stand der Technik (DE 100 38 639, WO 03/082827 und WO 02/10143) sind offenkettige nichtsteroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.Open-chain nonsteroidal anti-inflammatory agents are known from the prior art (DE 100 38 639, WO 03/082827 and WO 02/10143). These compounds show in the experiment Wirkdissoziationen between anti-inflammatory and undesirable metabolic effects and are superior to the previously described nonsteroidal glucocorticoids or at least have an equally good effect.
In der vorliegenden Erfindung werden weitere nichtsteroidale Entzündungshemmer bereitgestellt.In the present invention, other nonsteroidal anti-inflammatory agents are provided.
Kurze Beschreibung der ErfindungBrief description of the invention
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), The present invention relates to compounds of the general formula (I),
worinwherein
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Ci0)- Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a -Gruppe sind, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den GruppenR 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (Ci-Ci 0) - alkyl group, a (CrCio) alkoxy group, a (CrCio) -alkylthio group, a (CrC 5) - Perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or a -NR 9 R 9a group, or R 1 and R 2 together form a group selected from the groups
-0-(CHz)n-O-, -0-(CH2Jn-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)π+2-,-NH-(CH2)n+1-,-O- (CHz) n -O-, -O- (CH 2 Jn-CH 2 -, -O-CH = CH-, - (CH 2 ) π + 2 -, - NH- (CH 2 ) n + 1 -,
-N(C1-C3-alkylHCH2)n+i->und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oderForm -N (C 1 -C 3 -alkylHCH 2 ) n + i- > and -NH-N = CH-, where n = 1 or 2 and the terminal oxygen atoms and / or
Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbartenCarbon atoms and / or nitrogen atoms with directly adjacent
Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,Ring carbon atoms are linked,
R 11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eineR 11 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, oder eineCyano group, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a (C 1 -C 10) -alkoxy group, a (C 1 -C 10) -alkylthio group, or a
(Ci-C5)- Perfluoralkylgruppe ist,(Ci-C 5 ) - Perfluoralkylgruppe is,
R 12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eineR 12 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, oder eine (CrCio)-Alkoxygruppe ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3Cyano group, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, or a (C 1 -C 10) -alkoxy group, an optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3
Halogenatome, und/oder 1 bis 3 (CrC5)-Alkoxygruppen substituierteHalogen atoms, and / or 1 to 3 (CrC 5 ) alkoxy substituted
(Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus(C 1 -C 10) -alkyl group, an optionally substituted (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclyl group, an optionally substituted aryl group, or optionally selected from one or more groups independently selected
(Ci-C5)-Alkylgruppen, die selbst gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Hydroxy- oder 1 bis 3 -COOR13 (C 1 -C 5 ) -alkyl groups which themselves may optionally be substituted by 1 to 3 hydroxy or 1 to 3 -COOR 13
-Gruppen,-Groups,
(CrC5)-Alkoxygruppen,(CrC 5 ) -alkoxy groups,
Halogenatomen, Hydroxygruppen, -NR9R9a-Gruppen, (CrC5)- Perfluoralkylgruppen, Nitrogruppen, Thiolgruppen, Sulfoxylgruppen, Sulfonsäuregruppen, Sulfonamidgruppen,Halogen atoms, hydroxy groups, -NR 9 R 9a groups, (CrC 5 ) perfluoroalkyl groups, nitro groups, thiol groups, sulfoxyl groups, sulfonic acid groups, sulfonamide groups,
Sulfonimingruppen, Cyanogruppen oder -(CO)-(CrC5)- Alkylgruppen, und Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome und/oder 1 bis 2Sulfonimine groups, cyano groups or - (CO) - (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, and exomethylene-substituted, optionally 1 to 4 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2
Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Stickstoffatom verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R3a ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte (C-ι-C5)-Alkylgruppe ist;Mono- or bicyclic heteroaryl group containing keto groups, this group being linked to the nitrogen atom via any position and may optionally be hydrogenated at one or more sites, R 3a is a hydrogen atom, a cyano group or an optionally substituted (C 1 -C 5) ) Alkyl group;
R4, R5, R6 und R6a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einR 4 , R 5 , R 6 and R 6a independently represent a hydrogen atom, a
Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine -NR9R9a-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine (CrCi0)- Alkoxygruppe oder eine (CrCi0)-Alkylthiogruppe sind,Halogen atom, a hydroxy group, an -NR 9 R 9a group, an optionally substituted (Ci-Cio) alkyl group, a (CrCi 0 ) - alkoxy group or a (CrCi 0 ) -alkylthio group,
R9 und R9a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine (CrC5)-R 9 and R 9a are each independently a hydrogen atom, a (CrC 5 ) -
Alkylgruppe oder eine -(CO)-(CrC5)-Alkylgruppe sind, R10 eine (CrCiO)-Alkylgruppe oder eine -(CO)-(CrCi0)-Alkylgruppe bedeutet, R13 ein Wasserstoffatom oder eine (CrC5)-Alkylgruppe bedeutet,Alkyl group or a - (CO) - (CrC 5 ) alkyl group, R 10 is a (CrCi O ) alkyl group or a - (CO) - (CrCi 0 ) alkyl group, R 13 is a hydrogen atom or a (CrC 5 ) Alkyl group means
R14 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe bedeutet, und Y eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -S(O)n-Gruppe (wobei n = 1 oder 2), eine -S(O)(NR13)-Gruppe, eine -NH-Gruppe oder eine -NR10-Gruppe bedeutet; in der Form eines beliebigen Stereoisomeren oder eines Gemisches von Stereoisomeren; oder als pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Derivat.R 14 represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a partially or fully fluorinated (CrC 5 ) alkyl group, and Y is a methylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, an -S (O) n group (where n = 1 or 2), an -S (O) (NR 13 ) group, an -NH group or an -NR 10 group means; in the form of any stereoisomer or mixture of stereoisomers; or as a pharmacologically acceptable salt or derivative.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie hierin beschrieben.The present invention further relates to processes for the preparation of compounds of general formula (I) as described herein.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoffen umfassen.Furthermore, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of the general formula (I) in combination with one or more pharmaceutical carriers or excipients.
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen mit entzündungshemmender Wirkung.The present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions having anti-inflammatory activity.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (II).The present invention furthermore relates to compounds of the general formula (II).
worin die Substituenten R1 bis R14 und Y die oben genannten Bedeutungen haben, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert. Ausführliche Beschreibung der Erfindung wherein the substituents R 1 to R 14 and Y have the abovementioned meanings, and the use of these compounds for the preparation of compounds of general formula (I), as defined above. Detailed description of the invention
Definitionendefinitions
Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.The term halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given to a fluorine, chlorine or bromine atom.
Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2- Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Bevorzugt sind Alkylgruppen, die 1 bis 10, 1 bis 8, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist besonders bevorzugt.The alkyl groups mentioned in the definitions of the general formula (I) may be straight-chain or branched and may be, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group, and the hexyl, heptyl, nonyl, decyl group and their random branched derivatives. Preferred are alkyl groups containing 1 to 10, 1 to 8, or 1 to 5 carbon atoms. A methyl or ethyl group is particularly preferred.
Die oben genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3, Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Cyano, Nitro, -COOR13, (CrC5)-Alkoxygruppen, Halogenatomen, -NR9R9a, eine teilweise oder vollständig fluorierte (CrC3)-Alkylgruppe. Die Alkylgruppen können bevorzugt substituiert sein durch 1 bis 3 Halogenatome und/oder 1 bis 3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 Cyano- und/oder 1 bis 3 -COOR13-Gruppen. Eine besonders bevorzugte Untergruppe von Substituenten stellen Fluoratom, Hydroxy- Methoxy- und/oder Cyanogruppen dar.The above-mentioned alkyl groups may be optionally substituted by 1 to 5, preferably 1 to 3, groups independently selected from hydroxy, cyano, nitro, -COOR 13 , (CrC 5 ) alkoxy groups, halogen atoms, -NR 9 R 9a , a partially or fully fluorinated (CrC 3 ) alkyl group. The alkyl groups may preferably be substituted by 1 to 3 halogen atoms and / or 1 to 3 hydroxy and / or 1 to 3 cyano and / or 1 to 3 -COOR 13 groups. A particularly preferred subgroup of substituents are fluorine atom, hydroxy-methoxy and / or cyano groups.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Substituenten für die Alkylgruppen sind 1 bis 3 Hydroxy- und/oder 1 bis 3 -COOR13 Gruppen. Besonders bevorzugt sind dabei die Hydroxygruppen.Another preferred group of substituents for the alkyl groups are 1 to 3 hydroxy and / or 1 to 3 -COOR 13 groups. Particularly preferred are the hydroxy groups.
Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1 ,1-Difluorethyl, 1 ,2- Difluorethyl, 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Die vollständig fluorierte Gruppe wird auch Perfluoralkylgruppe genannt. Die Reagenzien, die während der Synthese gegebenenfalls eingesetzt werden, sind käuflich, oder die publizierten Synthesen der entsprechenden Reagenzien gehören zum Stand der Technik, oder publizierte Synthesen können anaiog angewendet werden.For a partially or completely fluorinated alkyl group, for example, the following partially or fully fluorinated groups are contemplated: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl , Pentafluoroethyl. Of these, preferred are the trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group. The fully fluorinated group is also called perfluoroalkyl group. The reagents used during the Synthesis optionally used, are commercially available, or the published syntheses of the corresponding reagents belong to the prior art, or published syntheses can be applied anaiog.
Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n- Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2- Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. CrC5- sowie Ci-C3-, CrC8-, und CrCi0-Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.The alkoxy groups mentioned in the definitions of general formula (I) can be straight-chain or branched and are, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy. CrC 5 - and Ci-C 3 -, CrC 8 -, and CrCi 0 -Alkoxygruppen are preferred. A methoxy or ethoxy group is particularly preferred.
Die in den Definitionen der allgemeinen Formel (I) genannten Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3- Methylbutylthiogruppe stehen. CrC5-Alkylthiogruppen sind bevorzugt. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist besonders bevorzugt.The alkylthio groups mentioned in the definitions of general formula (I) may be straight-chain or branched and may be, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio or n-pentylthio, 2,2-dimethylpropylthio, 2-methylbutylthio or 3-methylbutylthio group. CrC 5 alkylthio groups are preferred. A methylthio or ethylthio group is particularly preferred.
Die oben beschriebenen Alkoxy- und Alkylthiogruppen können an ihren Alkylgruppen dieselben Substituenten tragen, die weiter oben bereits für die Alkylgruppen im allgemeinen beschrieben wurden. Bevorzugte Substituenten für Alkoxy- und Alkylthiogruppen sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen (insbesondere Fluor und/oder Chlor), Hydroxy und Cyano.The alkoxy and alkylthio groups described above may bear on their alkyl groups the same substituents as described above for the alkyl groups in general. Preferred substituents for alkoxy and alkylthio groups are independently selected from halogen (especially fluorine and / or chlorine), hydroxy and cyano.
Der Substituent -NR9R9a bedeutet beispielsweise -NH2, -NH(CH3), -N(CH3J2, -NH(C2H5), -N(C2Hs)2, -NH(C3H7), -N(C3H7J2, -NH(C4H9), -N(C4Hg)2, -NH(C5H11), -N(C5Hn)2, -NH(CO)CH3, -NH(CO)C2H5, -NH(CO)C3H7, -NH(CO)C4H9, -NH(CO)C5H11.The substituent -NR 9 R 9a is , for example, -NH 2 , -NH (CH 3 ), -N (CH 3 J 2 , -NH (C 2 H 5 ), -N (C 2 Hs) 2 , -NH (C 3 H 7 ), -N (C 3 H 7 J 2 , -NH (C 4 H 9 ), -N (C 4 Hg) 2 , -NH (C 5 H 11 ), -N (C 5 Hn) 2 , -NH (CO) CH 3 , -NH (CO) C 2 H 5 , -NH (CO) C 3 H 7 , -NH (CO) C 4 H 9 , -NH (CO) C 5 H 11 .
Die (C3-C7)-Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (CrC5)-Alkylgruppen, (CrC5)-Alkoxygruppen, -NR9R9a-Gruppen, -COOR13-Gruppen, -CHO, Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.The (C 3 -C 7) cycloalkyl group optionally substituted by one or more groups selected from hydroxy groups, halogen atoms, (CrC 5) alkyl, (C r C 5) alkoxy, -NR 9 R 9a groups, - COOR 13 groups, -CHO, cyano, substituted saturated cyclic group having 3 to 7 ring carbon atoms such as cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, Cylopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, methylcycloheptyl.
Als Alkyliden- oder Exoalkylidengruppe ist eine Gruppe mit 1 bis 10 Kohenstoffatomen zu verstehen, die über eine Exodoppelbindung an das System (Ring oder Kette) gebunden ist. Bevorzugt ist (C1-C5)- und (CrC3)-Alkyliden, besonders bevorzugt ist Exomethylen.As alkylidene or Exoalkylidengruppe is a group having 1 to 10 Kohenstoffatomen to understand, which is bound via an exodo double bond to the system (ring or chain). Preference is given to (C 1 -C 5 ) - and (CrC 3 ) alkylidene, particular preference is given to exomethylene.
Die Heterocyclylgruppe ist eine eines oder mehrere Heteroatome enthaltende, cyclische, nicht aromatische Gruppe und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den erfindungsgemäßen Heterocyclylgruppen.The heterocyclyl group is a cyclic, non-aromatic group containing one or more heteroatoms and may be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine. Perhydroquinoline and perhydroisoquinoline also belong to the heterocyclyl groups according to the invention.
Als Substituenten für Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen kommen beispielsweise Substituenten aus der folgenden Gruppe in Betracht: gegebenenfalls substituierte Cr C5-Alkylgruppe, Hydroxy, (d-C5)-Alkoxy, -NR9R9a, Halogen, Cyano, -COOR13, -CHO. Die Substituenten können gegebenenfalls auch am Stickstoffatom der Heterocyclyl- bzw. Heteroarylgruppe gebunden sein; auch N-Oxide sind in die Definition mit eingeschlossen.Suitable substituents for heterocyclyl and heteroaryl groups are, for example, substituents from the following group: optionally substituted C 1 -C 5 -alkyl group, hydroxy, (C 1 -C 5 ) -alkoxy, -NR 9 R 9a , halogen, cyano, -COOR 13 , -CHO , The substituents may optionally also be bonded to the nitrogen atom of the heterocyclyl or heteroaryl group; N-oxides are also included in the definition.
Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Naphthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt. Die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und die Naphthylgruppe sind bevorzugt.Aryl groups within the meaning of the invention are aromatic or partially aromatic carbocyclic groups having from 6 to 14 carbon atoms which contain a ring, such as e.g. Phenyl or phenylene or more condensed rings such as e.g. Naphthyl or anthranyl. Examples include phenyl, naphthyl, tetralinyl, anthranyl, indanyl, and indenyl. The optionally substituted phenyl group and the naphthyl group are preferred.
Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einer stabilen Verbindung führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen oder COOR13-Gruppen substituiertes CrC5-Alkyl, CrC5-Alkoxy, Cyano, -CF3, und Nitro.The aryl groups may be substituted at any convenient point resulting in a stable compound by one or more of hydroxy, halogen, optionally C 1 -C 3 hydroxy or COOR 13 substituted C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy , Cyano, -CF 3 , and nitro.
Die Arylgruppen können teilweise hydriert sein und dann zusätzlich oder alternativ zu den oben aufgeführten Substituenten auch Keto- und/oder Exoalkyliden tragen. Unter teilweise hydriertem Phenyl ist z.B. Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl zu verstehen. Ein teilweise hydriertes substituiertes Naphthalinsystem ist beispielsweise 1-Tetralon oder 2-Tetraion.The aryl groups may be partially hydrogenated and then additionally or alternatively to the abovementioned substituents also carry keto and / or Exoalkyliden. By partially hydrogenated phenyl is meant, for example, cyclohexadienyl, cyclohexenyl, cyclohexyl. A partially hydrogenated substituted naphthalene system is, for example, 1-tetralone or 2-tetraione.
Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls 1 bis 9 Gruppen, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen, Schwefelatomen oder Ketogruppen enthalten, wovon maximal 4 Stickstoffatome, maximal 2 Sauerstoffatome, maximal 2 Schwefelatome und/oder maximal 2 Ketogruppen enthalten sein können. Jede Unterkombination dieser Gruppen ist möglich. Die Heteroarylgruppe kann an einer oder mehreren Stellen hydriert sein.The mono- or bicyclic heteroaryl group may optionally contain 1 to 9 groups selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms or keto groups, of which a maximum of 4 nitrogen atoms, a maximum of 2 oxygen atoms, a maximum of 2 sulfur atoms and / or a maximum of 2 keto groups may be included. Any subcombination of these groups is possible. The heteroaryl group may be hydrogenated at one or more sites.
Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran, Furan, Thiophen, 1 H- und 4H-Pyrazol, 1 H- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, 1 H- und 4H-lmidazol , Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.Examples of monocyclic heteroaryl groups include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azaindolizine, 2H- and 4H-pyran, 2H- and 4H-thiopyran, furan, thiophene, 1H- and 4H-pyrazole, 1H- and 2H-pyrrole, Oxazole, thiazole, furazane, 1H- and 4H-imidazole, isoxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, thiadiazole.
Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzo[b]thienyl-, Benzo[c]thienyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridyl-, Benzimidazolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl- Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-,For example, cyclic heteroaryl groups include phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyl, dihydroindolonyl, isoindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzofuranyl, benzo [b] thienyl, Benzo [c] thienyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, benzimidazolyl, dihydroisoquinolinyl, dihydroquinolinyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, dihydrophthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolone, quinazolinyl, Quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, dihydrophthalazinyl, 1, 7- or 1, 8-naphthyridinyl, coumarinyl, isocumarinyl, indolizinyl, isobenzofuranyl, azaindolyl, azaisoindolyl, furanopyridyl, furanopyrimidinyl, furanopyrazinyl , Furanopyidazinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrofuranopyridyl,
Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranylgruppe sein.Dihydrofuranopyrimidinyl, dihydrofuranopyrazinyl, dihydrofuranopyridazinyl, dihydrobenzofuranyl group.
Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert, so gehören Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1 H-Pyridin-2-onyl, 1 H- Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1 H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8- Tetrahydro-1 H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1 ,4]oxazinyl, 1 ,2-Dihydro[1 ,3]benzoxazin- 4-oπyi, 3,4-Dihydrobenz[1 ,4]oxazin-4-onyi, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]thiazinyl, 4H- Benzo[1 ,4]thiazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1 H-Cinnolin-4-onyl, 3H- Chinazolin-4-onyl, 1 H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1 H-chinoxalin-2-onyl, 2,3- 1 ,2,3,4-Tetrahydro[1 ,5]naphthyridinyl, Dihydro-1 H-[1 ,5]naphthyridyl, 1 H-When the heteroaryl groups are partially or fully hydrogenated, compounds of the general formula (I) wherein R 3 is tetrahydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, dihydropyridyl, 1H-pyridin-2-onyl, 1H-pyridine 4-onyl, 4-aminopyridyl, 1 H-pyridin-4-ylidenaminyl, chromanyl, isochromanyl, thiochromanyl, decahydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, dihydroquinolinyl, 5,6,7,8- Tetrahydro-1H-quinolin-4-onyl, decahydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, 3,4-dihydro-2H-benz [1,4] oxazinyl, 1,2-dihydro [1,3] benzoxazine-4-oxy, 3 , 4-Dihydrobenz [1,4] oxazin-4-one yl, 3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazinyl, 4H-benzo [1,4] thiazinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinyl , 1H-cinnolin-4-onyl, 3H-quinazolin-4-onyl, 1H-quinazolin-4-onyl, 3,4-dihydro-1H-quinoxalin-2-onyl, 2,3- 1,2, 3,4-Tetrahydro [1,5] naphthyridinyl, dihydro-1H- [1,5] naphthyridyl, 1H-
[1 ,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-i H-naphthyridin-4-onyl, 1 ,2-[1, 5] naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1H-naphthyridin-4-onyl, 1, 2
Dihydropyrido[3,2-d][1 ,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro-1 H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1 ,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1 ,2-Dihydroindazolyl, 1H- Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl) 2,2-Dihydro-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden Erfindung.Dihydropyrido [3,2-d] [1,3] oxazin-4-onyl, octahydro-1H-indolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, octahydro-2H-isoindolyl, 1,3-dihydro-2H -isoindolyl, 1, 2-dihydroindazolyl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridyl, 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridyl ) 2,2-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-onyl, to the present invention.
Die mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls durch eine oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen oder 1 bis 3 -COOR13-Gruppen substituierten d-Cs-Alkylgruppen, CrCδ-Alkoxygruppen, Halogenatomen, und/oder Exomethylengruppen substituiert sein. Die Substituenten können, falls möglich, gegebenenfalls auch am Heteroatom (z. B. am Stickstoffatom) direkt gebunden sein. Auch N-Oxide gehören mit zur vorliegenden Erfindung.The mono- or bicyclic heteroaryl group may optionally be substituted by one or more substituents selected from optionally substituted by 1 to 3 hydroxy or 1 to 3 -COOR 13 groups substituted d-Cs-alkyl groups, CrC δ alkoxy groups, halogen atoms, and / or exomethylene groups be. The substituents may, if possible, optionally also be bonded directly to the heteroatom (eg on the nitrogen atom). N-oxides are also part of the present invention.
Als gegebenenfalls benötigte Hydroxyschutzgruppen kommen alle üblichen dem Fachmann bekannten Hydroxyschutzgruppen, insbesondere Silylether oder Ester von organischen Ci-CiO-Säuren, Ci-C5-Ether, Benzylether oder Benzylester in Frage. Die üblichen Hydroxyschutzgruppen werden ausführlich in T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991 ) beschrieben. Bei den Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um alkyl-, aryl- oder gemischt alkylarylsubstituierte Silylgruppen, z.B. die Trimethylsilyl- (TMS), Triethylsilyl- (TES), tert.-Butyldimethylsilyl- (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl- (TBDPS) oder Triisopropylsilylgruppen (TIPS) oder andere gängige Hydroxyschutzgruppe (z. B. Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydrofuranyl- Tetrahydropyranyl-Gruppen).As the optionally required hydroxy protecting groups are all conventional hydroxy protecting groups known in the art, in particular silyl ethers or esters of organic acids Ci-Ci O, C 5 ether, benzyl ether or benzyl ester in question. The usual hydroxy protecting groups are described in detail in TW Greene, PGM Wut's Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991). The protecting groups are preferably alkyl, aryl or mixed alkylaryl-substituted silyl groups, for example the trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) or Triisopropylsilyl groups (TIPS) or other common hydroxy protecting group (e.g., methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, ethoxyethyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl groups).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Diastereomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enoi- Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Stereoisomere vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.The compounds of the general formula (I) according to the invention can be present as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers. object In the present invention, all possible diastereomers are both racemates and enantiomerically pure. The term stereoisomers also encompasses all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (eg keto-enoic tautomers) in which the stereoisomers according to the invention can be present, which are therefore also the subject of the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.The compounds according to the invention can also be present in the form of salts with pharmacologically acceptable anions, for example in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate.
Auch pharmakologisch unbedenkliche Derivate oder Prodrugs der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind von der Erfindung umfasst. Als Derivate oder Prodrugs werden beispielsweise Ester, Ether oder Amide der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder sonstige Verbindungen bezeichnet, die im Organismus zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) metabolisieren. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise bei Hans Bundgaard (Herausg.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985, aufgeführt.Also pharmacologically acceptable derivatives or prodrugs of the compounds of general formula (I) are encompassed by the invention. Examples of derivatives or prodrugs are esters, ethers or amides of the compounds of the general formula (I) or other compounds which metabolize in the organism to compounds of the general formula (I). Suitable compounds are listed, for example, in Hans Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
Bevorzugte AusführungsformenPreferred embodiments
Eine Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCi0)- Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a -Gruppe sind.A subgroup of compounds of the general formula (I) according to the invention are those compounds in which R 1 and R 2 independently of one another are a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 4) -alkyl group, a (C 1 -C 4) -alkoxy group a (CRCI 0) - are perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, or an -NR 9 R 9a group - alkylthio group, a (C 1 -C 5).
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt.A preferred group of compounds of general formula (I) are those compounds in which Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or a methylene group.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgπjppe bedeutet. Eine mehr bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryi- oder Heteroaryigruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzofuranyl- Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chromanyl-, Isochromanyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Pyrazolo[1 ,5- a]pyridyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe.Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 3 is an optionally substituted aryl or Heteroarylgπjppe means. A more preferred group of compounds of general formula (I) are those compounds in which R 3 represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group selected from the group consisting of naphthyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl , Dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzofuranyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, chromanyl, isochromanyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl -, 1, 7- or 1, 8-naphthyridinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, dihydroindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzimidazole or indolyl.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R3a ein Wasserstoffatom oder eine (Ci-C5)- Alkylgruppe ist.Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 3a is a hydrogen atom or a (C 1 -C 5 ) -alkyl group.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R4, R5, R6, und R6a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe bedeuten.Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 4 , R 5 , R 6 , and R 6a independently of one another are a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group mean.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe bedeuten.Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen die Substituenten R11 und R12 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which the substituents R 11 and R 12 each represent a hydrogen atom.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen der Substituent R14 ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt.Another preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which the substituent R 14 represents a fluorine atom or a trifluoromethyl group.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen R1, R2, R4, R5, R6, und R6a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C10)-Alkylgruppe bedeuten, Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt, R33 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C5)- Alkylgruppe ist, R11 und R12 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R14 ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, und R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridyl-, Dihydroindolonyl-, Chromanyl-, Isochromanyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe.A particularly preferred group of compounds of the general formula (I) are those compounds in which R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 6a are independent each other represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group, Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or a methylene group, R 33 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 5 ) -alkyl group, R 11 and R 12 each represents a hydrogen atom, R 14 represents a fluorine atom or a trifluoromethyl group, and R 3 represents an optionally substituted aryl or heteroaryl group selected from the group consisting of naphthyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl , Dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzofuranyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7 - or 1, 8-naphthyridinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridyl, dihydroindolonyl, chromanyl, isochromanyl, dihydroisoindolonyl, benzimidazole or indolyl group.
Jede weitere mögliche Kombination der oben genannten Untergruppen und der als bevorzugt angegebenen Substituenten mit ihren allgemeinen und/oder speziellen Bedeutungen ist ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung erfasst anzusehen.Any further possible combination of the abovementioned subgroups and the substituents given as preferred having their general and / or special meanings is likewise to be regarded as covered by the present invention.
Biologische AktivitätBiological activity
Die anti-inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl-induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wird den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen werden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden werden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.The anti-inflammatory activity of the compounds of general formula (I) is tested in animal experiments by testing in croton oil-induced inflammation in rat and mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). For this purpose, the animals are topically applied croton oil in ethanolic solution to the ears. The test substances are also applied topically or systemically simultaneously or two hours before the croton oil. After 16-24 hours, ear weights are measured as a measure of inflammatory edema, peroxidase activity as a measure of granulocytic immigration, and elastase activity as a measure of neutrophil granulocyte immigration. The compounds of the general formula (I) inhibit the three abovementioned inflammatory parameters in this test both after topical and after systemic administration.
Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron-Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]- Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR. So wurde für die Verbindung aus Beispiel 1 ein IC50(GR) = 20 nM und IC5o(PR) > 1 μM und für die Verbindung aus Beispiel 2 ein ICso(GR) = 30 nM und ICso(PR) > 1 μM gemessen.The binding of the substances to the glucocorticoid receptor (GR) and other steroid hormone receptors (mineral corticoid receptor (MR), progesterone receptor (PR) and androgen receptor (AR)) is checked using recombinant receptors. Cytosol preparations of Sf9 cells infected with recombinant baculoviruses encoding the GR are used for the binding assays. In comparison with the reference substance [ 3 H] -dexamethasone, the substances show a high affinity for GR. Thus, for the compound of Example 1, an IC 50 (GR) = 20 nM and IC 5 o (PR)> 1 μM and for the compound from Example 2 an IC 50 (GR) = 30 nM and IC 50 (PR)> 1 μM measured.
Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).As a major molecular mechanism for the anti-inflammatory effect of glucocorticoids, the GR-mediated inhibition of transcription of cytokines, adhesion molecules, enzymes, and other pro-inflammatory factors is considered. This inhibition is mediated by an interaction of the GR with other transcription factors, e.g. AP-1 and NF-kappa-B (for review see Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt.The compounds of the general formula (I) according to the invention inhibit the lipopolysaccharide (LPS) -derived secretion of the cytokine IL-8 in the human monocyte cell THP-1. The concentration of cytokines was determined in the supernatant by means of commercially available ELISA kits.
Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid-Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotransferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT-Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti-inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.One of the most common adverse effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. The reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the responsible enzymes and by free amino acids, which arise from the degradation of proteins (catabolic effect of glucocorticoids). A key enzyme of catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotransferase (TAT). The activity of this enzyme can be determined photometrically from liver homogenates and represents a good measure of the undesired metabolic effects of the glucocorticoids. To measure the TAT induction, the animals are sacrificed 8 hours after administration of the test substances, the liver removed and the TAT activity in the Homogenate measured. The compounds of general formula (I) induce, in doses, in this test which they are anti-inflammatory, not or only to a limited extent tyrosine aminotransferase.
Medizinische IndikationenMedical indications
Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Patienten, insbesondere Säugetieren und bevorzugt Menschen, Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:On account of their anti-inflammatory and additional anti-allergic, immunosuppressive and anti-proliferative action, the compounds of the general formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in patients, in particular mammals and preferably humans Term "DISEASE" for the following indications:
(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale(i) Pulmonary diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: - Chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma
- Bronchitis unterschiedlicher Genese- Bronchitis of different origin
- Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, - Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem- All forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis, - All forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema
- Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck- Sarcoidoses and granulomatoses, in particular Boeck's disease
(ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen / Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica(ii) Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: All forms of rheumatic diseases, especially rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica
- Reaktive Arthritis- Reactive arthritis
- Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese- Inflammatory soft tissue diseases of other causes
- Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) - Traumatische Arthritiden- Arthritic symptoms in degenerative joint disease (arthritis) - Traumatic arthritis
- Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom (iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:- Collagenosis of any genesis, eg systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis-Sjögren syndrome, still syndrome, Felty syndrome (iii) allergies associated with inflammatory and / or proliferative processes:
- Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, KontaktdermatitisAll forms of allergic reactions, e.g. Quincke edema, hay fever, insect bites, allergic reactions to drugs, blood derivatives, contrast agents, etc., anaphylactic shock, urticaria, contact dermatitis
(iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden)(iv) Vasculitis
- Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum- Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum
(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)(v) Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: - Atopic dermatitis (especially in children)
- Psoriasis- psoriasis
- Pityriasis rubra pilaris- Pityriasis rubra pilaris
- Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. - Bullöse DermatosenErythematous diseases triggered by different noxae, e.g. Radiation, chemicals, burns, etc. - Bulls Dermatoses
- Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises,- diseases of the lichenoid type,
- Pruritus (z. B. allergischer Genese)- pruritus (eg allergic genesis)
- Seborrhoisches Ekzem- Seborrheic dermatitis
- Rosacea - Pemphigus vulgaris- Rosacea - Pemphigus vulgaris
- Erythema exsudativum multiforme- Erythema exudative multiforme
- Balanitis- balanitis
- Vulvitis- vulvitis
- Haarausfall wie Alopecia areata - Cutane T - Zell - Lymphome- Hair loss such as Alopecia areata - Cutaneous T - cell lymphoma
(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(vi) kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- Nephrotisches Syndrom- Nephrotic syndrome
- Alle Nephritiden (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:- All nephritis (vii) liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- akuter Leberzeüzerfal!- acute Leberzüzerfal!
- akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert - chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitisacute hepatitis of different origins, e.g. viral, toxic, drug-induced - chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(viii) Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- regionale Enteritis (Morbus Crohn)- regional enteritis (Crohn's disease)
- Colitis Ulcerosa - Gastritis- Ulcerative colitis - Gastritis
- Refluxoesophagitis- Reflux esophagitis
- Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue- Gastroenteritides of other genesis, e.g. native sprue
(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(ix) proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- Analekzem- Anal eczema
- Fissuren- fissures
- Hämorrhoiden- Hemorrhoids
- idiopathische Proktitis- idiopathic proctitis
(x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(x) eye diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,- allergic keratitis, uveitis, iritis,
- Konjunktivitis- conjunctivitis
- Blepharitis- Blepharitis
- Neuritis nervi optici - Chorioditis- Neuritis nervi optici - Chorioditis
- Ophtalmia sympathica- Ophtalmia sympathica
(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(xi) diseases of the ear, nose and throat, which are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- allergische Rhinitis, Heuschnupfen - Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.- allergic rhinitis, hay fever - Otitis externa, eg due to contact xem, infection etc.
- Otitis media- Otitis media
(xii) Neuroiogische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem(xii) neuroiogical disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: - brain edema, especially tumor-related cerebral edema
- Multiple Sklerose- Multiple sclerosis
- akute Encephalomyelitis- Acute encephalomyelitis
- Meningitis- Meningitis
- verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfevarious forms of seizures, e.g. BNS-seizures
(xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(xiii) Blood disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- Erworbene hämolytische Anämie- Acquired hemolytic anemia
- Idopathische Thrombocytopenia- Idopathic thrombocytopenia
(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder prolifera- tiven Prozessen einhergehen:(xiv) tumors associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- Akute lymphatische Leukämie- Acute lymphocytic leukemia
- Maligne Lymphome- Malignant lymphomas
- Lymphogranulomatosen- Lymphogranulomatoses
- Lymphosarkome - Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom- Lymphosarcomas - Extensive metastases, especially in breast, bronchial and prostate cancers
(xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(xv) Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- Endokrine Orbitopathie - Thyreotoxische Krise- Endocrine orbitopathy - Thyrotoxic crisis
- Thyreoiditis de Quervain- Thyreoiditis de Quervain
- Hashimoto Thyreoiditis- Hashimoto's thyroiditis
- Morbus Basedow- Graves' disease
(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease (xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)(xvi) Organ and tissue transplants, graft-versus-host disease (xvii) Severe shock states, eg, anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
(xviii)Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:(xviii) emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
- z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten- e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic - related
Erbrechen.Vomit.
(xix) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago(xix) Pain in inflammatory genesis, e.g. lumbago
(xx) Substitutionstherapie bei:(xx) replacement therapy in:
- angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom- congenital primary adrenal insufficiency, e.g. Congenital adrenogenital syndrome
- erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc.Acquired primary adrenal insufficiency, e.g. Addison's disease, autoimmune adrenalitis, postinfectious, tumors, metastases, etc.
- angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitaris- mus - erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc..- congenital secondary adrenal insufficiency, e.g. congenital hypopituitarism - acquired secondary adrenal insufficiency, e.g. postinfectious, tumors etc ..
Besondere Wirksamkeit zeigen Arzneimittel, enthaltend Stereoisomere der allgemeinen Formel I bei den folgenden Erkrankungen:Particularly effective are drugs containing stereoisomers of general formula I in the following diseases:
1. Lungenerkrankungen1. lung diseases
2. rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen 3. dermatologische Erkrankungen2. rheumatic diseases / autoimmune diseases 3. dermatological diseases
4. degenerative Gelenkserkrankungen4. degenerative joint diseases
5. Gefäßentzündungen5. Vascular inflammation
6. graft versus host disease6. graft versus host disease
7. schwere Schockzustände 8. Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen7. severe shock conditions 8. emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes
9. entzündungsbedingter Schmerz. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Giucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Giucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).9. inflammatory pain. In addition, the compounds of the general formula (I) according to the invention can be used for the therapy and prophylaxis of other disease states not mentioned above, for which synthetic giococorticoids are used today (see Hatz, HJ, Giucocorticoide: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH , Stuttgart, 1998).
Alle zuvor genannten Indikationen sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Giucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.All of the aforementioned indications are described in detail in Hatz, HJ, Giucocorticoide: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Für die therapeutische Wirkung bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel (I), dem Patienten (z. B. Größe, Gewicht, Geschlecht, etc.), der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.For the therapeutic effect in the abovementioned disease states, the appropriate dose is different and depends, for example, on the potency of the compound of the general formula (I), the patient (eg size, weight, sex, etc.), the mode of administration and the nature and severity of the conditions to be treated, as well as the use as prophylactic or therapeutic.
Die Erfindung betrifft die Verwendung der beanspruchten Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.The invention relates to the use of the claimed compounds for the preparation of a pharmaceutical composition.
Die Erfindung liefert weiterhinThe invention further provides
(i) die Verwendung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen(i) the use of one of the compounds of the general invention
Formel (I) oder deren Gemisch zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichenFormula (I) or its mixture for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of inflammatory
Prozessen, und insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert); (ii) ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichenProcesses, and in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above); (ii) a method for the treatment or prevention of inflammatory
Prozessen, insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert), welches Verfahren eine Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umfaßt, wobei die Menge die Krankheit oder die Symptome erleichtert oder unterdrückt, und wobei die Verbindung einem Patienten, vorzugsweise einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, gegeben wird, der eine solche Behandlung benötigt; eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Entzündungshemmung, insbesondere zur Behandlung einer ERKRANKUNG (wie oben definiert), wobei die Zusammensetzung eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und gegebenenfalls wenigstens einen pharmazeutischenProcesses, in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above), which process comprises administering a pharmaceutically effective amount of a compound of the general formula (I), the amount facilitating or suppressing the disease or the symptoms, and wherein the compound is administered to a patient, preferably a mammal, in particular, to a human requiring such treatment; a pharmaceutical composition for the inhibition of inflammation, in particular for the treatment of a DISEASE (as defined above), the composition being one of the compounds according to the invention or a mixture thereof and optionally at least one pharmaceutical agent
Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.Auxiliary and / or carrier comprises.
Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.In general, satisfactory results are expected in animals when the daily doses range from 1 μg to 100,000 μg of the compound of the invention per kg of body weight. For larger mammals, such as humans, a recommended daily dose is in the range of 1 μg to 100,000 μg per kg of body weight. Preferred is a dose of 10 to 30,000 μg per kg body weight, more preferably a dose of 10 to 10,000 μg per kg body weight. For example, this dose is conveniently administered several times a day. For the treatment of an acute shock (e.g., anaphylactic shock), single doses well above the above doses may be given.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln,The formulation of the pharmaceutical preparations based on the novel compounds is carried out in a manner known per se by reacting the active substance with the carriers customarily used in galenicals, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, absorbents,
Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.Diluents, Geschmackskorrigentien, coloring agents, etc., processed and converted into the desired application form. Reference may be made to Remington 's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.For oral administration in particular tablets, dragees, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, emulsions or solutions in question.
Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich. Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.For parenteral administration, injection and infusion preparations are possible. For intraarticular injection appropriately prepared crystal suspensions may be used.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.For intramuscular injection, aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used.
Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.For rectal administration, the new compounds may be used in the form of suppositories, capsules, solutions (e.g., in the form of enemas) and ointments for both systemic and local therapy.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.For pulmonary administration of the new compounds, these can be used in the form of aerosols and inhalants.
Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben, Tinkturen und Gelen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.For local application to the eyes, external auditory canal, middle ear, nasal cavity and paranasal sinuses, the new compounds may be used as drops, ointments, tinctures and gels in appropriate pharmaceutical preparations.
Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollte in diesen Zubereitungen 0.01 % - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.For topical application, formulations in gels, ointments, greases, creams, pastes, powders, suspensions, emulsions and solutions are possible. The dosage of the compounds of general formula (I) should be 0.01% - 20% in these preparations in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
Die Erfindung umfasst ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und/oder Trägerstoffen.The invention likewise encompasses the compounds of the general formula (I) according to the invention as therapeutic active ingredient. Furthermore, the invention compounds of the general formula (I) according to the invention as a therapeutic agent together with one or more pharmaceutically acceptable and acceptable excipients and / or carriers.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen formuliert und/oder verabreicht werden. Die Erfindung betrifft daher auch Kombinationstherapien oder kombinierte Zusammensetzungen, worin eine Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch ak- zeptables Salz davon, verabreicht wird entweder gleichzeitig (gegebenenfalls in derselben Zusammensetzung) oder nacheinander zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem der oben angesprochenen Krankheitszu- stände. Beispielsweise kann zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, COPD (chronische obstruktive Lungenerkrankung), Asthma oder allergi- scher Rhinitis, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung kombiniert werden mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem solchen Zustand. Wo eine solche Kombination durch Inhalation verabreicht wird, kann das zu kombinierende Arzneimitel von der folgenden Liste ausgewählt werden:If appropriate, the compounds of the general formula (I) according to the invention may also be formulated and / or administered in combination with further active compounds. The invention therefore also relates to combination therapies or combined compositions in which a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered either simultaneously (optionally in the same composition) or sequentially together with one or more medicaments for the treatment of any of the above-mentioned conditions. For example, for the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, COPD (chronic obstructive pulmonary disease), asthma or allergic rhinitis, a compound of the general formula (I) of the present invention may be combined with one or more medicaments for the treatment of such a condition. Where such a combination is administered by inhalation, the drug to be combined may be selected from the following list:
• ein PDE4 Inhibitor einschließlich einem Inhibitor der Isoform PDE4D;A PDE4 inhibitor including an isoform PDE4D inhibitor;
• ein selektiver ß.sub2. Adrenozeptor Agonist wie beispielsweise Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenaline, Bitolterolmesylat, Pirbuterol oder Indacaterol;• a selective ß.sub2. Adrenoceptor agonist such as metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, pirbuterol or indacaterol;
• ein Muscarin Rezeptor Antagonist (zum Beispiel ein M1 , M2 oder M3 Antagonist, wie beispielsweise ein selektiver M3 Antagonist) wie beispielsweise Ipratropium- bromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin oder Telenzepin;A muscarinic receptor antagonist (for example an M1, M2 or M3 antagonist such as a selective M3 antagonist) such as ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine;
• ein Modulator der Chemokin Rezeptor Funktion (wie beispielsweise ein CCR1 Rezeptor Antagonist); oder• a modulator of chemokine receptor function (such as a CCR1 receptor antagonist); or
• ein Inhibitor der p38 Kinase Funktion.• an inhibitor of p38 kinase function.
Für einen anderen Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird eine solche Kombination mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Behandlung von COPD, Asthma oder allergischer Rhinitis eingesetzt und kann durch Inhalation oder oral verabreicht werden in Kombination mit Xanthin (wie beispielsweise Aminophyllin oder Theophyllin), die eben- falls durch Inhalation oder oral verabreicht werden können. HerstellungsverfahrenFor another object of the present invention, such a combination with a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is employed for the treatment of COPD, asthma or allergic rhinitis and may be administered by inhalation or orally in combination with xanthine (e.g. For example, aminophylline or theophylline), which can also be administered by inhalation or orally. production method
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der aiigemeinen hormei (i) sind auf verschiedenen Wegen zugänglich. Die im Folgenden beschriebenen Herstellungsverfahren bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.The compounds according to the invention of the general hormones (i) are accessible in various ways. The manufacturing methods described below also form part of the present invention.
Sofern nichts anderes angegeben ist, haben die in den untenstehenden Verfahrensbeschreibungen verwendeten Substituenten dieselbe Bedeutung wie oben im Abschnitt „Kurze Beschreibung der Erfindung", einschließlich der im Abschnitt „Ausführliche Beschreibung der Erfindung" angegebenen Definitionen.Unless otherwise indicated, the substituents used in the process descriptions below have the same meaning as described in the "Brief Description of the Invention" section above, including the definitions given in the "Detailed Description of the Invention" section.
Generell werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel (II) mit Aminen der allgemeinen Formel R3-NH2 und anschließender Reduktion der dabei erhaltenen Imine dargestellt. Die Reaktionssequenz ist im nachfolgenden Schema 1 zusammengefasst. In general, compounds of the general formula (I) are prepared by reacting aldehydes of the general formula (II) with amines of the general formula R 3 -NH 2 and subsequent reduction of the imines obtained thereby. The reaction sequence is summarized in Scheme 1 below.
SCHEMA 1 : Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (M) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I)Scheme 1: Reaction of compounds of general formula (M) to compounds of general formula (I)
Red.Red.
(I)(I)
Die in dieser Sequenz verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind nach verschiedenen erfindungsgemäßen Verfahren zugänglich.The compounds of the general formula (II) used in this sequence are obtainable by various methods according to the invention.
Verfahren A: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) über die Zwischenstufe (HIA).Process A: Preparation of compounds of the general formula (II) from compounds of the general formula (IX) via the intermediate (HIA).
Im ersten Schritt von Verfahren A werden Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), bei denen R bevorzugt eine d-C5-Alkylgruppe darstellt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt (Schema 2). Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind im Stand der Technik bekannt und können nach dem Fachmann bekannten Verfahren dargestellt werden.In the first step of Process A, compounds of the general formula (IX) in which R is preferably a C 1 -C 5 -alkyl group are converted to compounds of the general formula (VIII) (Scheme 2). Compounds of the general Formula (IX) are known in the art and can be prepared by methods known to those skilled in the art.
SCHEMA 2: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)SCHEMA 2: Preparation of compounds of the general formula (VIII)
(IX) (VIII)(IX) (VIII)
Falls R3a in den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) ein Wasserstoffatom darstellt, erfolgt die Umsetzung durch Reduktion, z. B., durch katalytische Hydrierung der Verbindung (IX) mit elementarem Wasserstoff an geeigneten Metallkatalysatoren. Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), in denen R3a eine Cyano- oder Alkylgruppe darstellt, sind durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) mit Cyanidionen bzw. metallorganischen Alkylverbindungen (z. B. kupferorganischen Verbindungen) zugänglich. Diese Verfahren sind im Stand der Technik bekannt.If R 3a in the compounds of general formula (VIII) represents a hydrogen atom, the reaction is carried out by reduction, for. B., by catalytic hydrogenation of the compound (IX) with elemental hydrogen to suitable metal catalysts. Compounds of the general formula (VIII) in which R 3a represents a cyano or alkyl group are obtainable by reacting compounds of the general formula (IX) with cyanide ions or organometallic alkyl compounds (eg copper organic compounds). These methods are known in the art.
Im nächsten Schritt werden die so erhaltenen Carbonsäureester der allgemeinen Formel (VIII) mit einem geeigneten Reduktionsmittel (z. B. Lithiumaluminiumhydrid) nach im Stand der Technik bekannten Verfahren zu Alkoholen der allgemeinen Formel (VII) reduziert (Schema 3). SCHEMA 3: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)In the next step, the carboxylic acid esters of the general formula (VIII) thus obtained are reduced with a suitable reducing agent (eg lithium aluminum hydride) to alcohols of the general formula (VII) by methods known in the art (Scheme 3). Scheme 3: Preparation of compounds of general formula (VII)
(VIII) (VII)(VIII) (VII)
Durch vorsichtige Oxidation der Alkohole der allgemeinen Formel (VII) nach im Stand der Technik bekannten Verfahren werden die Aldehyde der allgemeinen Formel (VI) erhalten (Schema 4):Careful oxidation of the alcohols of general formula (VII) by methods known in the art gives the aldehydes of general formula (VI) (Scheme 4):
SCHEMA 4: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)Scheme 4: Preparation of compounds of the general formula (VI)
(VII) (VI)(VII) (VI)
Die Aldehyde der allgemeinen Formel (VI) lassen sich mit geeigneten metallorganischen Reagenzien M-CF2R14 umsetzen, wodurch die Gruppe -CF2R14 in das Molekül eingeführt werden kann (Schema 5), wobei M eine elektrophile Abgangsgruppe darstellt. Als metallorganische Reagenzien sind beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel CnF2n+i-Si(CH3)3 in Gegenwart einesThe aldehydes of the general formula (VI) can be reacted with suitable organometallic reagents M-CF 2 R 14 , whereby the group -CF 2 R 14 can be introduced into the molecule (Scheme 5), wherein M represents an electrophilic leaving group. As organometallic reagents, for example, compounds of the general formula C n F 2n + i-Si (CH 3 ) 3 in the presence of a
Katalysators geeignet. Als Katalysator kommen in diesem Verfahrensschritt Fluorid- Salze oder basische Verbindungen wie Alkalicarbonate in Frage (J. Am. Chem. Soc.Catalyst suitable. Suitable catalysts in this process step are fluoride salts or basic compounds such as alkali metal carbonates (J. Am. Chem. Soc.
1989, 111, 393). Alternativ können auch lithium- oder magnesiumorganische Verbindungen zur Einführung der Gruppe -CF2R14 verwendet werden. Man erhält hierbei die Alkohole der allgemeinen Formel (V).1989, 111, 393). Alternatively, lithium or organomagnesium Compounds for introducing the group -CF 2 R 14 can be used. In this case, the alcohols of the general formula (V) are obtained.
SCHEMA 5: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V)SCHEME 5: Preparation of compounds of the general formula (V)
(VI) (V)(VI) (V)
Durch Oxidation der Alkohole der allgemeinen Formel (V) mit im Stand der Technik bekannten Verfahren (z.B. mit Dess-Martin Periodinan als Oxidationsmittel) sind Ketone der allgemeinen Formel (IV) zugänglich (Schema 6).By oxidation of the alcohols of general formula (V) by methods known in the art (e.g., with Dess-Martin periodinan as the oxidant), ketones of general formula (IV) are available (Scheme 6).
SCHEMA 6: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)SCHEME 6: Preparation of compounds of the general formula (IV)
Die Ketone der allgemeinen Formel (IV) werden anschließend in die entsprechenden Cyanhydrine der allgemeinen Formel (MIA) überführt (Schema 7). Als Reagenzien eignen sich hierfür beispielsweise Kalium-, Natrium- oder Kupfercyanid, oder auch Trimethylsilylcyanid. Entsprechend dem eingesetzten Reagenz bedeutet R in der allgemeinen Formel (INA) ein Wasserstoffatom oder eine Trimethylsilylgruppe. SCHEMA 7: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (MIA)The ketones of the general formula (IV) are then converted into the corresponding cyanohydrins of the general formula (MIA) (Scheme 7). Suitable reagents for this example, potassium, sodium or copper cyanide, or trimethylsilyl cyanide. According to the reagent used, R in the general formula (INA) represents a hydrogen atom or a trimethylsilyl group. SCHEME 7: Preparation of compounds of the general formula (MIA)
Die Cyanhydrine der allgemeinen Formel (MIA) werden anschließend - gegebenenfalls nach Entfernung der Trimethylsilylgruppe - mit einem geeigneten Reduktionsmittel (z. B. Diisobutylaluminiumhydrid) in die Aldehyde der allgemeinen Formel (II) überführt (Schema 8).The cyanohydrins of the general formula (MIA) are then converted-optionally after removal of the trimethylsilyl group-with a suitable reducing agent (eg diisobutylaluminum hydride) into the aldehydes of the general formula (II) (Scheme 8).
SCHEMA 8: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (MIA)Scheme 8: Preparation of compounds of general formula (II) from compounds of general formula (MIA)
(MIA) Verfahren B: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) über die Zwischenstufe (MIB)(MIA) Process B: Preparation of compounds of the general formula (II) from compounds of the general formula (IX) via the intermediate (MIB)
Die Synthese der Vorläuferverbindungen der allgemeinen Formeln (VIII), (VII), (VI), (V) und (IV) verläuft bei Verfahren B wie in Verfahren A.The synthesis of the precursor compounds of the general formulas (VIII), (VII), (VI), (V) and (IV) proceeds in process B as in process A.
Der Aldehyd der allgemeinen Formel (IV) wird anschließend mit einem geeigneten metallorganischen Reagenz (z. B. einer Grignardverbindung, wie z. B. Vinylmagnesiumbromid) zu einem ungesättigten Alkohol der allgemeinen Formel (MIB) umgewandelt (Schema 9).The aldehyde of general formula (IV) is then converted to an unsaturated alcohol of general formula (MIB) with a suitable organometallic reagent (e.g., a Grignard compound such as vinylmagnesium bromide) (Scheme 9).
SCHEMA 9: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (MIB)SCHEME 9: Preparation of compounds of the general formula (MIB)
Durch Oxidation der Doppelbindung in den Verbindungen der allgemeinen Formel (HIB) (z.B. durch Ozon oder durch Übergangsmetall- Oxide wie z.B. Osmiumtetraoxid mit anschließender Spaltung unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels wie z.B. Natriumperiodat) können Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhalten werden (Schema 10). SCHEMA 10: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (MIB)By oxidation of the double bond in the compounds of general formula (HIB) (for example by ozone or by transition metal oxides such as osmium tetraoxide with subsequent cleavage using a suitable oxidizing agent such as sodium periodate) compounds of general formula (II) can be obtained (Scheme 10 ). SCHEME 10: Preparation of compounds of the general formula (II) from compounds of the general formula (MIB)
Verfahren C: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (M) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)Process C: Preparation of compounds of the general formula (M) from compounds of the general formula (XIII)
Zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (M) aus den im Stand der Technik bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) werden diese zunächst mit α-Ketosäureestern der allgemeinen Formel R14CF2-C(=O)-CO2R (wobei R bevorzugt eine Ci-Cs-Alkylgruppe ist) unter Katalyse mit - gegebenenfalls chiralen - Lewis-Säuren in einer En-Reaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) umgesetzt (Schema 11 ). To prepare compounds of the general formula (M) from the compounds of the general formula (XIII) known in the prior art, these are first reacted with α-keto acid esters of the general formula R 14 CF 2 -C (OO) -CO 2 R (where R is preferably a Ci-Cs-alkyl group) with catalysis with - optionally chiral - Lewis acids in an ene reaction to compounds of general formula (XII) implemented (Scheme 11).
SCHEMA 11 : Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)SCHEME 11: Preparation of compounds of general formula (XII)
(XIII) (XII)(XIII) (XII)
Durch Reduktion der Esterfunktion nach im Stand der Technik bekannten Verfahren (z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid) ist aus der Verbindung der allgemeinen Formel (XII) das Diol der allgemeinen Formel (Xl) zugänglich (Schema 12).By reduction of the ester function by methods known in the art (for example by means of lithium aluminum hydride), the diol of the general formula (XI) can be obtained from the compound of the general formula (XII) (Scheme 12).
SCHEMA 12: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl)SCHEME 12: Preparation of compounds of the general formula (XI)
Dieses Diol (Xl) kann durch Reduktion der Doppelbindung (z. B. durch katalytische Hydrierung mit elementarem Wasserstoff an geeigneten Metallkatalysatoren) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) überführt werden (Schema 13). SCHEMA 13: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (X)This diol (XI) can be converted to a compound of the general formula (X) by reduction of the double bond (for example by catalytic hydrogenation with elemental hydrogen over suitable metal catalysts) (Scheme 13). SCHEME 13: Preparation of compounds of the general formula (X)
Durch Oxidation der endständigen Hydroxygruppe lassen sich aus diesen Diolen der allgemeinen Formel (X) solche Aldehyde der allgemeinen Formel (II) erhalten, bei denen die Substituenten R3a und R4 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) die Bedeutung eines Wasserstoffatoms haben (Schema 14).By oxidation of the terminal hydroxyl group can be obtained from these diols of the general formula (X) such aldehydes of the general formula (II) in which the substituents R 3a and R 4 in the compounds of general formulas (I) and (II) is the meaning have a hydrogen atom (Scheme 14).
SCHEMA 14: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (X)Scheme 14: Preparation of compounds of general formula (II) from compounds of general formula (X)
Alternativ zu der für Verfahren C oben angegebenen Reaktionssequenz können Ester der allgemeinen Formel (XII) auch zu den entsprechenden Aldehyden reduziert werden, welche unmittelbar mit den primären Aminen der allgemeinen Formel R3- NH2 umgesetzt werden können. Anschließend wird die im rechten Ring der Verbindung befindliche isolierte Doppelbindung mit geeigneten Reduktionsmitteln hydriert. Auch aus dieser alternativen Sequenz erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen die Substituenten R3a und R4 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms haben.As an alternative to the reaction sequence given above for process C, esters of the general formula (XII) can also be reduced to the corresponding aldehydes which can be reacted directly with the primary amines of the general formula R 3 -NH 2 . Subsequently, the isolated in the right ring of the compound double bond is hydrogenated with suitable reducing agents. Also from this alternative sequence compounds of the general formula (I) in which the substituents R 3a and R 4 have the meaning of a hydrogen atom.
BeispieleExamples
Synthese 1 : Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)Synthesis 1: Preparation of compounds of the general formula (VII)
A. 2-(Chroman-4-yl)-ethanol: Bei 00C werden 2.27 g 2-(Chroman-4-yl)-essigsäureethylester (J. Med. Chem. 44, (2001 ), pp. 1085-1098) mit 800 mg Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml THF für 2 Stunden gerührt. Der Ansatz wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und mit Essigester versetzt und durch Kieselgur filtriert. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 1.9 g 2-(Chroman-4-yl)-ethanol als Rohausbeute.A. 2- (chroman-4-yl) -ethanol:.. At 0 0 C Chem be 2.27 g of 2- (chroman-4-yl) -acetic acid ethyl ester (J. Med 44 (2001), pp 1085-1098. ) was stirred with 800 mg of lithium aluminum hydride in 50 ml of THF for 2 hours. The mixture is mixed with saturated ammonium chloride solution and with ethyl acetate and filtered through diatomaceous earth. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with brine and dried with sodium sulfate. This gives 1.9 g of 2- (chroman-4-yl) ethanol as crude yield.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.72-1.90 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.96-3.09 (m, 1 H), 3.80 (t, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 6.79 (d, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.14 (d, 1 H). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.72-1.90 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.96-3.09 (m, 1H), 3.80 (t, 2H), 4.13-4.25 ( m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.14 (d, 1H).
B. 2-(4-Methylchroman-4-yl)-ethanol:B. 2- (4-methylchroman-4-yl) -ethanol:
7.3 g E/Z-(Chroman-4-yliden)-essigsäureethylester (J. Med. Chem. 44, (2001 ), pp. 1085-1098), 100 mg Kupfer(l)chlorid und 5.1 ml Chlortrimethylsilan in 55 ml THF werden bei 00C langsam mit 11.5 ml Methylmagnesiumchlorid Lösung [3.3 M in THF] versetzt, so dass die Temperatur stets unter 5°C bleibt. Es wird noch eine Stunde bei 00C und 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigster 100:0 -> 90:10) erhält man 2-(4-Mehtylchroman-4-yl)-essigsäureethylester als Rohprodukt. Dieses wird in 50 ml THF bei 00C mit 1 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 1 ,5 Stunde bei 00C gerührt. Der Ansatz wird vorsichtig auf ges Ammoniumchlorid Lösung gegeben und mit Essigester verdünnt. Es wird durch Kieselgur filtriert und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigster 100:0 -> 60:40) erhält man7.3 g of E / Z- (chroman-4-ylidene) -acetic acid ethyl ester (J.Med.Chem. 44, (2001), pp. 1085-1098), 100 mg of copper (I) chloride and 5.1 ml of chlorotrimethylsilane in 55 ml of THF are slowly added at 0 0 C and 11.5 ml of methyl magnesium chloride solution [3.3 M in THF], so that the temperature always remains below 5 ° C. It is stirred for one hour at 0 0 C and 10 hours at room temperature. The mixture is mixed with saturated ammonium chloride solution and extracted with ether. The combined organic phases are washed with brine, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 100: 0 → 90:10) gives 2- (4-methyl-4-yl) -essigsäureethylester as a crude product. This is mixed in 50 ml of THF at 0 ° C. with 1 g of lithium aluminum hydride and stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. The mixture is carefully added to saturated ammonium chloride solution and diluted with ethyl acetate. It is filtered through diatomaceous earth and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 100: 0 -> 60:40) is obtained
1.2 g 2-(4-Mehtylchroman-4-yl)-ethanol als farbloses Öl.1.2 g of 2- (4-methylchroman-4-yl) ethanol as a colorless oil.
1H- NMR (CDCI3): δ = 1.36 (s, 3H), 1.74 (ddd, I H), 1.91-2.11 (m, 3H), 3.57-3.75 (m, 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.36 (s, 3H), 1.74 (ddd, IH), 1.91-2.11 (m, 3H), 3.57-3.75 (m,
2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 6.79 (d, 1 H)1 6.89 (t, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 7.22 (d, 1 H).2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 6.79 (d, 1H) 1 6.89 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.22 (d, 1H).
C. Ebenfalls können nach den beschriebenen Verfahren hergestellt werden:C. It is also possible to prepare by the processes described:
2-(6-Methylchroman-4-yl)-ethanol2- (6-methylchroman-4-yl) -ethanol
2-(7-Methylchroman-4-yl)-ethanol2- (7-methyl-chroman-4-yl) -ethanol
2-(6-Fluorchroman-4-yl)-ethanol 2-(6-Methoxychroman-4-yl)-ethanol2- (6-Fluorochroman-4-yl) -ethanol 2- (6-Methoxy-4-yl) -ethanol
2-(7-Methoxychroman-4-yl)-ethanol2- (7-methoxychroman-4-yl) -ethanol
2-(1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-i -yl)-ethanol2- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-i-yl) -ethanol
2-(2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl)-ethanol2- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-i-yl) -ethanol
2-(4-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-ethanol 2-(5-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-ethanol2- (4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -ethanol 2- (5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -ethanol
2-(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-ethanol2- (5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) -ethanol
2-(6-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-ethanol2- (6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -ethanol
2-(6-Fluor-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl)-ethanol2- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-i-yl) -ethanol
2-(Thiochroman-4-yl)-ethanol: 2-(4-Methylthiochroman-4-yl)-ethanol2- (Thiochroman-4-yl) -ethanol: 2- (4-methylthiochroman-4-yl) -ethanol
2-(4-Ethylchroman-4-yl)-ethanol2- (4-ethylchroman-4-yl) -ethanol
2-(4-Propylchroman-4-yl)-ethanol2- (4-propylchroman-4-yl) -ethanol
Synthese 2: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)Synthesis 2: Preparation of compounds of the general formula (VI)
A. 2-(Chroman-4-yl)-ethanal:A. 2- (chroman-4-yl) ethanal:
1 ml Oxalylchlorid in 25.0 ml Dichlormethan werden bei -780C mit 1.7 ml DMSO in 25.0 ml Dichlormethan versetzt. Nach 5 min. werden 1.9 g 2-(Chroman-4-yl)-ethanol in 25.0 ml Dichlormethan bei -78°C zugetropft. Nach 15 min. wird mit 7 ml Triethylamin versetzt und langsam auf RT erwärmt. Es wird mit Wasser, Sole, 1%iger Schwefelsäure und ges. Natrimbicarbonat Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1.81 g der Titelverbindung als gelbes Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.73-1.86 (m, 1 H)1 2.11-2.28 (m, 1 H), 2.75 (dd, 1 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.43-3.56 (m, 1 H), 4.11-4.25 (m, 2H), 6.81 (d, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 7.03-7.17 (m, 2H), 9.88 (s, I H).1 ml of oxalyl chloride in 25.0 ml dichloromethane are added at -78 0 C with 1.7 ml of DMSO in 25.0 ml of dichloromethane. After 5 min. 1.9 g of 2- (chroman-4-yl) -ethanol in 25.0 ml of dichloromethane are added dropwise at -78 ° C. After 15 min. is added 7 ml of triethylamine and slowly warmed to RT. It is mixed with water, brine, 1% sulfuric acid and sat. Washed sodium bicarbonate solution, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. 1.81 g of the title compound are obtained as a yellow oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.73-1.86 (m, 1H) 1 2.11-2.28 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.43-3.56 (m, 1H), 4.11-4.25 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.03-7.17 (m, 2H), 9.88 (s, IH).
B. 2-(4-Methylchroman-4-yl)-ethanal:B. 2- (4-methylchroman-4-yl) ethanal:
0.58 ml Oxalylchlorid in 25.0 ml Dichlormethan werden bei -78°C mit 1.0 ml DMSO in 25.0 ml Dichlormethan versetzt. Nach 5 min. werden 1.2 g 2-(4-Methylchroman-4-yl)- ethanol in 25.0 ml Dichlormethan bei -78°C zugetropft. Nach 15 min. wird mit 4 ml Triethylamin versetzt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird mit Wasser, Sole, 1%iger Schwefelsäure und ges. Natrimbicarbonat Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigster 100:0 -> 90:10) erhält man 970 mg 2-(4-Mehtylchroman- 4-yl)-ethanal als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.48 (s, 3H), 1.92 (ddd, 1 H), 2.12 (ddd, 1 H), 2.59 (dd, 1 H), 2.69 (dd, 1 H), 4.11-4.29 (m, 2H), 6.83 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 9.66 (s, 1 H).0.58 ml of oxalyl chloride in 25.0 ml of dichloromethane are mixed at -78 ° C. with 1.0 ml of DMSO in 25.0 ml of dichloromethane. After 5 min. 1.2 g of 2- (4-methylchroman-4-yl) - ethanol in 25.0 ml of dichloromethane are added dropwise at -78 ° C. After 15 min. is added 4 ml of triethylamine and slowly warmed to room temperature. It is mixed with water, brine, 1% sulfuric acid and sat. Washed sodium bicarbonate solution, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 100: 0 → 90:10) gives 970 mg of 2- (4-methylchroman-4-yl) -ethanal as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.48 (s, 3H), 1.92 (ddd, 1H), 2.12 (ddd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 4.11-4.29 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 9.66 (s, 1H).
C. Ebenfalls können nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden:C. It is also possible to prepare by the methods described above:
2-(6-Methylchroman-4-yl)-ethanal 2-(7-Methylchroman-4-yl)-ethanal2- (6-Methylchroman-4-yl) ethanal 2- (7-Methylchroman-4-yl) -ethanal
2-(6-Fluorchroman-4-yl)-ethanal2- (6-fluorochroman-4-yl) ethanal
2-(6-Methoxychroman-4-yl)-ethanal2- (6-methoxychroman-4-yl) ethanal
2-(7-Methoxychroman-4-yl)-ethanal2- (7-methoxychroman-4-yl) ethanal
2-(1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-i -yl)-ethanal 2-(2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl)-ethanal2- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-i-yl) -ethanal 2- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-i-yl) -ethanal
2-(4-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-ethanal2- (4-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) ethanal
2-(5-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-ethanal2- (5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) ethanal
2-(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-ethanal2- (5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) ethanal
2-(6-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl)-ethanal 2-(6-Fluor-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-ethanal2- (6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) ethanal 2- (6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -ethanal
2-(Thiochroman-4-yl)-ethanal2- (thiochroman-4-yl) ethanal
2-(4-Methylthiochroman-4-yl)-ethanal2- (4-methylthiochroman-4-yl) ethanal
2-(4-Ethylchroman-4-yl)-ethanal2- (4-ethylchroman-4-yl) ethanal
2-(4-Propylchroman-4-yl)-ethanal Synthese 3: Darsteüunq von Verbindungen der allgemeinen Formei (V")2- (4-propylchroman-4-yl) ethanal Synthesis 3: Preparation of compounds of general formula (V " )
A. 2-(Chroman-4-vD-1-trifluormethyl-ethanol:A. 2- (Chroman-4-vD-1-trifluoromethyl-ethanol:
Eine Lösung von 1.8 g 2-(Chroman-4-yl)-ethanal und 4.6 ml Trifluormethyltrimethylsilan in 60 ml THF werden bei 00C mit 2 ml Tetrabutylammoniumfluorid Lösung (1 M in THF) versetzt und 1 Stunde gerührt. Es wird noch einmal eine Spatelspitze festes Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt und mit Wasser versetzt. Es wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Sole gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 95:5 -> 90:10) erhält man 2.1 g 2-(Chroman-4-yl)-1- trifluormethyl-ethanol als Mischung der Diastereomere. 1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.76-1.97 (m, 2H), 1.98-2.34 (m, 2H), 3.08-3.25 (m, 1 H), 4.03-4.35 (m, 3H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.06-7.21 (m, 2H).A solution of 1.8 g of 2- (chroman-4-yl) ethanal and 4.6 mL of trifluoromethyltrimethylsilane in 60 ml THF at 0 0 C with 2 ml of tetrabutylammonium fluoride solution (1 M in THF) and stirred for 1 hour. It is again added a spatula tip solid tetrabutylammonium fluoride and treated with water. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase washed with brine and dried with sodium sulfate. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 95: 5 → 90:10) gives 2.1 g of 2- (chroman-4-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol as a mixture of the diastereomers. 1 H-NMR (CDCl 3 , selected signals): δ = 1.76-1.97 (m, 2H), 1.98-2.34 (m, 2H), 3.08-3.25 (m, 1H), 4.03-4.35 (m, 3H) , 6.88-6.95 (m, 2H), 7.06-7.21 (m, 2H).
B. 2-(4-Methylchroman-4-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol:B. 2- (4-methylchroman-4-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol:
Eine Lösung von 870 mg 2-(4-Methylchroman-4-yl)-ethanal und 2 mlA solution of 870 mg of 2- (4-methylchroman-4-yl) ethanal and 2 ml
Trifluormethyltrimethylsilan in 30 ml THF werden bei 0°C mit 0.87 ml Tetrabutylammoniumfluorid Lösung (1 M in THF) versetzt und 1 Stunde gerührt. Es wird noch einmal eine Spatelspitze festes Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt und mit Wasser versetzt. Es wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Sole gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 1.2 g 2-(4-Methylchroman- 4-yl)-1-trifluormethyl-ethanol als braunes Öl (Mischung der Diastereomere). 1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.68 (ddd, 1 H), 1.78 (ddd, 1 H), 1.85 (dd, 1 H), 1.90-2.04 (m), 2.05-2.14 (m), 2.31 (ddd, 1 H), 3.73-3.83 (m, 1 H), 3.97-4.22 (m), 6.77 (d, 1 H, Diaster. A+B), 6.80-6.87 (m, 1 H, Diaster. A+B), 7.0-7.1 (m), 7.17-7.21 (m).Trifluoromethyltrimethylsilane in 30 ml of THF at 0 ° C with 0.87 ml of tetrabutylammonium fluoride solution (1 M in THF) and stirred for 1 hour. It is again added a spatula tip solid tetrabutylammonium fluoride and treated with water. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase washed with brine and dried with sodium sulfate. This gives 1.2 g of 2- (4-methylchroman-4-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol as a brown oil (mixture of diastereomers). 1 H-NMR (CDCl 3 , selected signals): δ = 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.68 (ddd, 1H), 1.78 (ddd, 1H), 1.85 (dd, 1H ), 1.90-2.04 (m), 2.05-2.14 (m), 2.31 (ddd, 1H), 3.73-3.83 (m, 1H), 3.97-4.22 (m), 6.77 (d, 1H, Diaster. A + B), 6.80-6.87 (m, 1H, Diaster A + B), 7.0-7.1 (m), 7.17-7.21 (m).
C. Ebenfalls können nach oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden: 2-(6-Methylchroman-4-yl)-1-trifluormethyl-ethanol 2-(7-Methylchroman-4-yl)-1-trifluormethyl-ethanol 2-(6-Fluorchroman-4-yl)-1-trifluormethyl-ethanol 2-(6-Methoxychroman-4-yl)-1-trifluormethyl-ethanol 2-(7-Methoxychroman-4-yl)-1-trifluormethyl-ethanol 2-(1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-i -yl)-1 -trifluormethyl-ethanol 2-(2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthaiin-i -yl)-1 -trifluormethyi-ethanoi 2-(4-Methyl-1 ,2, 3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol 2-(5-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol 2-(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-1 -trifluormethyl-ethanol 2-(6-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-1 -pentafluorethyl-ethanol 2-(6-Fluor-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-1 -trifluormethyl-ethanol 2-(Thiochroman-4-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol: 2-(4-Methylthiochroman-4-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol 2-(4-Ethylchroman-4-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol 2-(4-Propylchroman-4-yl)-1 -trifluormethyl-ethanolC. It is also possible to prepare the processes described above: 2- (6-methylchroman-4-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol 2- (7-methylchroman-4-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol 2- (6- Fluorochroman-4-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol 2- (6-methoxychroman-4-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol 2- (7-Methoxychroman-4-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol 2- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-i-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol 2- (2-methyl-1,2-yl , 3,4-tetrahydronaphthaiin-i-yl) -1-trifluoromethyi-ethanoi 2- (4-methyl-1,2,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol 2- (5-methoxy -1, 2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol 2- (5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol 2- (6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1-pentafluoroethyl-ethanol 2- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1 -trifluoromethyl-ethanol 2- (thiochroman-4-yl) -1-trifluoromethylethanol: 2- (4-methylthiochroman-4-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol 2- (4-ethylchroman-4-yl) -1 trifluoromethyl-ethanol 2- (4-propylchroman-4-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol
Synthese 4: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)Synthesis 4: Preparation of compounds of the general formula (IV)
A. 3-(Chroman-4-yl)-1.1 ,1-trifluorpropan-2-on:A. 3- (Chroman-4-yl) -1.1, 1-trifluoropropan-2-one:
54.0 g Dess-Martin Periodinan in 650 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 9.0 g 2-(Chroman-4-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol in 65 ml Dichlormethan versetzt und 10 Stunden gerührt. Der Ansatz wird mit ges. Natriumbicarbonat Lösung versetzt, mit Diethylether verdünnt und mit Natriumthiosulfat Lösung 30 min. gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 7.95 g 3-(Chroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.62-1.77 (m, 1 H), 2.08-2.22 (m, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.39-3.50 (m, 1 H), 4.02-4.20 (m, 2H), 6.75 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.05 (t, 1 H).54.0 g of Dess-Martin periodinan in 650 ml of dichloromethane are treated at room temperature with a solution of 9.0 g of 2- (chroman-4-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol in 65 ml of dichloromethane and stirred for 10 hours. The approach is with ges. Sodium bicarbonate solution, diluted with diethyl ether and with sodium thiosulfate solution for 30 min. touched. The organic phase is separated and washed with water. It is dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. This gives 7.95 g of 3- (chroman-4-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.62-1.77 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.39-3.50 (m, 1H), 4.02-4.20 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.05 (t, 1H).
B. 3-(4-Methylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on: 7.8 g Dess-Martin Periodinan in 100 ml Dichlormethan werden bei O0C mit einer Lösung von 1.2 g 2-(Chroman-4-yl)-1 -trifluormethyl-ethanol in 20 ml Dichlormethan versetzt und 1 Stunde bei 00C gerührt. Der Ansatz wird mit ges. Natriumbicarbonat Lösung versetzt, mit Diethylether verdünnt und mit Natriumthiosulfat Lösung 30 min. gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1.1 g 3-(4-B. 3- (4-Methylchroman-4-yl) -1,1,1-trifluoropropan-2-one: 7.8 g of Dess-Martin periodinane in 100 ml of dichloromethane are dissolved at 0 ° C. with a solution of 1.2 g of 2- ( Chroman-4-yl) -1-trifluoromethyl-ethanol in 20 ml of dichloromethane and stirred at 0 0 C for 1 hour. The approach is with ges. Sodium bicarbonate solution, diluted with diethyl ether and with sodium thiosulfate solution for 30 min. touched. The organic phase is separated and washed with water. It will dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. 1.1 g of 3- (4-
Methylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluoipropan-2-on als braunes Öl.Methylchroman-4-yl) -1, 1, 1-trifluoipropan-2-one as a brown oil.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.50 (s, 3H), 2.0 (ddd, I H)1 2.25 (ddd, I H), 3.10 (s, 2H), 4.10- 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.50 (s, 3H), 2.0 (ddd, IH) 1 2.25 (ddd, IH), 3.10 (s, 2H), 4.10-
4.28 (m, 2H), 6.83 (d, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.18 (d, 1 H).4.28 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.18 (d, 1H).
C. Ebenfalls können nach oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden:C. Also, processes described above can be prepared:
2-(6-Methylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on2- (6-Methylchroman-4-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one
2-(7-Methylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on2- (7-Methylchroman-4-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one
2-(6-Fluorchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on 2-(6-Methoxychroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on2- (6-Fluorochroman-4-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one 2- (6-Methoxy-4-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one
2-(7-Methoxychroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluoφropan-2-on2- (7-methoxychroman-4-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one
2-(1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on2- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one
2-(2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on2- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one
2-(4-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on 2-(5-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on2- (4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one 2- (5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene 1-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one
2-(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on2- (5,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one
4-(6-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 ,1 ,1 ,2,2-pentafluorbutan-3-on4- (6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1, 1, 1, 2,2-pentafluorobutan-3-one
2-(6-Fluor-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on2- (6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one
2-(4-Methylthiochroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on 2-(4-Ethylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on2- (4-Methylthiochroman-4-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one 2- (4-ethylchroman-4-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one
2-(4-Propylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on2- (4-Propylchroman-4-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one
Synthese 5: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (INA)Synthesis 5: Preparation of compounds of the general formula (INA)
3-(Chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-2-trimethylsilyloxy-propionitril 140 mg 3-(Chroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on in 2.5 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur mit 124 mg Trimethylsilylcyanid versetzt und 4 Stunden bei gerührt (J. Med. Chem. 2003, (46), pp. 2494-2501 ). Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 204 mg der Titelverbindung als Öl. Synthese 6: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (INA)3- (chroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-2-trimethylsilyloxy-propionitrile 140 mg of 3- (chroman-4-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one in 2.5 ml of dichloromethane are used at room temperature 124 mg of trimethylsilyl cyanide were added and the mixture was stirred for 4 hours (J. Med. Chem. 2003, (46), pp. 2494-2501). The batch is added to water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases washed with brine, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. 204 mg of the title compound are obtained as an oil. Synthesis 6: Preparation of compounds of the general formula (II) from compounds of the general formula (INA)
3-(Chroman-4-yl)-2-hvdroxy-2-trifluoιτnethyl-propionaldehvd 204 mg 3-(Chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-2-trimethylsilyloxy-propionitril werden in 5 ml Toluol bei -700C mit 0.4 ml DIBAL-H Lösung (1.5 M in Toluol) versetzt und 4 Stunden bei -700C gerührt. Nach Zugabe von 1 ml Essigester wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit 1 M Schwefelsäure versetzt und 10 Stunden gerührt. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wird in 1 ml THF aufgenommen, mit Tetrabutylammoniumfluorid Lösung [1 M in THF] versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird Wasser zugegeben, mit Essigester extrahiert, mit Sole gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 124 mg der Titelverbindung als orange-farbenes Öl. MS (ei): M+ = 2743- (chroman-4-yl) -2-Hydroxy-2-trifluoιτnethyl-propionaldehvd 204 mg 3- (chroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-2-trimethylsilyloxy-propionitrile in 5 ml of toluene at -70 0 C. with 0.4 ml of DIBAL-H solution (1.5 M in toluene) and stirred at -70 0 C for 4 hours. After addition of 1 ml of ethyl acetate is warmed to room temperature, treated with 1 M sulfuric acid and stirred for 10 hours. The batch is diluted with water, extracted with ethyl acetate, the combined organic phases washed with brine, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. The remaining oil is taken up in 1 ml of THF, treated with tetrabutylammonium fluoride solution [1 M in THF] and stirred for 6 hours at room temperature. It is added water, extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried and concentrated in vacuo. 124 mg of the title compound are obtained as an orange-colored oil. MS (ei): M + = 274
Synthese 7: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (MIB)Synthesis 7: Preparation of compounds of the general formula (MIB)
A. 1 -(Chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol:A. 1 - (chroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-3-buten-2-ol:
33.3 ml Vinylmagnesiumbromid Lösung [1 H in THF] werden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 7.4 g 3-(Chroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on in 75 ml THF versetzt. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ges. Ammoniumchlorid Lösung gegeben. Der Ansatz wird mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 100:0 -> 90:10) erhält man 7.0 g 1-(Chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3- buten-2-ol als gelbes Öl (Mischung der Diastereomere). 1H- NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.8-1.9 (m), 1.97 (dd, 1 H), 2.01-2.37 (m), 2.93-3.03 (m, 1 H), 3.03-3.12 (m, 1 H), 4.05-4.27 (m), 5.53 (d, 1 H), 5.58-5.70 (m, 3H), 5.97-6.17 (m, 2H), 6.73-6.94 (m, 4H)1 7.02 (d, 1 H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.21 (d, 1 H).A solution of 7.4 g of 3- (chroman-4-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one in 75 ml of THF is added at room temperature to 33.3 ml of vinylmagnesium bromide solution [1H in THF] at room temperature. It is stirred for 4 hours at room temperature and then sat. Ammonium chloride solution given. The batch is extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with brine, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 100: 0 → 90:10) gives 7.0 g of 1- (chroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-3-buten-2-ol as a yellow oil (mixture of diastereomers). , 1 H-NMR (CDCl 3 , selected signals): δ = 1.8-1.9 (m), 1.97 (dd, 1H), 2.01-2.37 (m), 2.93-3.03 (m, 1H), 3.03-3.12 ( m, 1H), 4.05-4.27 (m), 5.53 (d, 1H), 5.58-5.70 (m, 3H), 5.97-6.17 (m, 2H), 6.73-6.94 (m, 4H) 1 7.02 ( d, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.21 (d, 1H).
B. 1-(4-Methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol: 9.2 ml Vinylmagnesiumbromid Lösung [1 H in THF] werden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1.1 g 3-(4-Methylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-on in 30 ml THF versetzt. Es wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ges. Ammoniumchlorid Lösung gegeben. Der Ansatz wird mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 100:0 -> 95:5) erhält man 930 g 1-(4-Methylchroman-4-yl)-2- trifluormethyl-3-buten-2-ol als Öl. MS (ei): M+ = 286B. 1- (4-Methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-3-buten-2-ol: 9.2 ml of vinylmagnesium bromide solution [1 H in THF] are admixed at room temperature with a solution of 1.1 g of 3- (4-methylchroman-4-yl) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-one in 30 ml of THF. It is stirred for 5 hours at room temperature and then sat. Ammonium chloride solution given. The batch is extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with brine, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 100: 0 -> 95: 5) gives 930 g of 1- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-3-buten-2-ol as an oil. MS (ei): M + = 286
C. Ebenfalls können nach oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden: 1-(6-Methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1-(7-Methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1 -(6-Methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1-(7-Methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1-(1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1-(2-Methyl-1 >2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1 -(4-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1 -(5-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1 -(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1 -(6-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl)-2-pentafluorethyl-3-buten-2-ol 1 -(6-FluoM ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1-(4-Methylthiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1 -(4-Ethylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol 1 -(4-Propylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-olC. Also prepared by the methods described above: 1- (6-Methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-3-buten-2-ol 1- (7-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl- 3-buten-2-ol 1- (6-fluoro-chroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-3-buten-2-ol 1 - (6-methoxy-4-yl) -2-trifluoromethyl-3-butene 2-ol 1- (7-methoxychroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-3-buten-2-ol 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-3- Buten-2-ol 1- (2-methyl-1 > 2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-3-buten-2-ol 1 - (4-methyl-1,2,3 , 4-tetrahydronaphthalene-i -yl) -2-trifluoromethyl-3-buten-2-ol 1 - (5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-3-butene -2-ol 1 - (5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-3-buten-2-ol 1 - (6-methoxy-1,2-yl) 3,4-tetrahydronaphthalene-i -yl) -2-pentafluoroethyl-3-buten-2-ol 1 - (6-FluoM, 2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-3-butene 2-ol 1- (4-Methylthiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-3-buten-2-ol 1 - (4-ethylchroman-4-yl) -2-trifluoromethane thyl-3-buten-2-ol 1 - (4-propylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-3-buten-2-ol
Synthese 8: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (MIB)Synthesis 8: Preparation of compounds of the general formula (II) from compounds of the general formula (MIB)
A. 3-(Chroman-4-yl)-2-hvdroxy-2-trifluormethyl-propionaldehvd:A. 3- (Chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propionaldehyde:
In eine Lösung von 7.0 g 1-(Chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol in 450 mlIn a solution of 7.0 g of 1- (chroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-3-buten-2-ol in 450 ml
Dichlormethan und 120 ml Methanol wird bei -700C Ozon so lange eingeleitet, bis die Lösung eine blaue Färbung annimmt. Dann wird eine Minute lang Argon durch die Lösung geleitet, mit 3.6 ml Dimethylsulfid versetzt und noch eine Stunde bei - 700C gerührt. Es wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und noch 10 Stunden gerührt. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 6.6 g 3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propionaldehyd als gelbes Öl. MS (ei): M+ = 274Dichloromethane and 120 ml of methanol are introduced at -70 0 C ozone until the solution takes on a blue color. Then argon is passed through the solution for one minute, mixed with 3.6 ml of dimethyl sulfide and stirred for an hour at - 70 0 C. It is slowly warmed to room temperature and stirred for a further 10 hours. The batch is added to water and extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried and concentrated in vacuo. This gives 6.6 g of 3- (chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propionaldehyde as a yellow oil. MS (ei): M + = 274
B. 2-Hvdroxy-3-(4-Methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehyd:B. 2-Hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propionaldehyde:
In eine Lösung von 900 mg 1-(4-Methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3-buten-2-ol in 56 ml Dichlormethan und 14 ml Methanol wird bei -700C Ozon so lange eingeleitet, bis die Lösung eine blaue Färbung annimmt. Dann wird eine Minute lang Argon durch die Lösung geleitet, mit 0.42 ml Dimethylsulfid versetzt und noch eine Stunde bei -700C gerührt. Es wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und noch 10 Stunden gerührt. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 100:0 -> 96:4) erhält man 330 mg 2-Hydroxy-3-(4-Methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl- propionaldehyd als gelbes Öl (Mischung der Diastereomere).In a solution of 900 mg of 1- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-3-buten-2-ol in 56 ml of dichloromethane and 14 ml of methanol at -70 0 C ozone is introduced until the Solution takes a blue dye. Then argon is passed through the solution for one minute, mixed with 0.42 ml of dimethyl sulfide and stirred at -70 0 C for one hour. It is slowly warmed to room temperature and stirred for a further 10 hours. The batch is added to water and extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 100: 0 → 96: 4) gives 330 mg of 2-hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propionaldehyde as a yellow oil (mixture of diastereomers) ,
1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.38 (s, 3H, Diaster. A)1 1.43 (s, 3H, Diaster. B), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.81 (ddd, 1 H), 2.13 (ddd, 1 H), 2.37 (d, 1 H, Diaster. B), 2.45-2.60 (m), 2.83 (d, 1 H, Diaster. B), 3.69 (s, 1 H, Diaster. A), 3.86 (s, 1 H, Diaster. B), 3.97 (dd, 1 H, Diaster. B), 4.08-4.35 (m), 6.78-6.84 (m, 1 H, Diaster. A+B), 6.88-6.95 (m, 1 H), 7.07-7.21 (m), 7.23-7.30 (m), 8.88 (s, 1 H, Diaster. B), 9.56 (s, 1 H, Diaster. A). 1 H-NMR (CDCl 3 , selected signals): δ = 1.38 (s, 3H, diast. A) 1 1.43 (s, 3H, diast. B), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.81 (ddd, 1 H), 2.13 (ddd, 1 H), 2.37 (d, 1 H, Diaster B), 2.45-2.60 (m), 2.83 (d, 1 H, Diaster B), 3.69 (s, 1 H, Diaster A), 3.86 (s, 1 H, Diaster B), 3.97 (dd, 1 H, Diaster B), 4.08-4.35 (m), 6.78-6.84 (m, 1 H, Diaster A + B) , 6.88-6.95 (m, 1H), 7.07-7.21 (m), 7.23-7.30 (m), 8.88 (s, 1H, Diaster.B), 9.56 (s, 1H, Diaster A).
C. Ebenfalls können nach oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden: 2-Hydroxy-3-(6-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehydC. It is also possible to prepare processes described above: 2-hydroxy-3- (6-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propionaldehyde
2-Hydroxy-3-(7-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehyd 3-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propionaldehyd 2-Hydroxy-3-(6-methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehyd 2-Hydroxy-3-(7-methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehyd 2-Hydroxy-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehyd2-Hydroxy-3- (7-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propionaldehyde 3- (6-Fluorochroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propionaldehyde 2-hydroxy-3- (6 -methoxychroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propionaldehyde 2-hydroxy-3- (7-methoxychroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propionaldehyde 2-Hydroxy-3- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-propionaldehyde
2-Hydroxy-3-(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl- propionaldehyd2-hydroxy-3- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethylpropionaldehyde
2-Hydroxy-3-(4-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl- propionaldehyd2-hydroxy-3- (4-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethylpropionaldehyde
2-Hydroxy-3-(5-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl- propionaldehyd2-hydroxy-3- (5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethylpropionaldehyde
3-(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionaldehyd 2-Hydroxy-3-(6-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-2-pentafluorethyl- propionaldehyd3- (5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propionaldehyde 2-hydroxy-3- (6-methoxy-1,2,3; 4-tetrahydronaphthalene-1-yl) -2-pentafluoroethylpropionaldehyde
S^e-Fluor-I ^.S^-tetrahydronaphthalin-i-yl^-hydroxy^-trifluormethyl- propionaldehydS ^ e-fluoro-I ^ .S ^ -tetrahydronaphthalin-i-yl ^ -hydroxy ^ -trifluoromethyl-propionaldehyde
2-Hydroxy-3-(4-methylthiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehyd 3-(4-Ethylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifIuormethyl-propionaldehyd2-Hydroxy-3- (4-methylthiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propionaldehyde 3- (4-ethylchroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propionaldehyde
2-Hydroxy-3-(4-propylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehyd2-hydroxy-3- (4-propylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propionaldehyde
Synthese 9: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)Synthesis 9: Preparation of compounds of the general formula (XIII)
4-Methylenthiochroman:4-Methylenthiochroman:
Zu einer Lösung von 40.9 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 470 ml THF werden bei -10cC 79.9 ml n-Buthyllithium Lösung [1.6 M in Hexan] zugetropft. Es wird noch für weitere 45 Minuten gerührt und dann 18.8 g Thiochroman-4-on zugegeben. Der Ansatz wird mit weiteren 330 ml THF versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Anstaz wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigster 100:0 -> 90:10) erhält man 11.7 g 4-Methylenthiochroman als Öl.To a solution of 40.9 g of methyltriphenylphosphonium bromide in 470 ml THF 79.9 ml n-butyllithium solution are added dropwise [1.6 M in hexane] at -10 C c. It is stirred for a further 45 minutes and then added 18.8 g of thiochroman-4-one. The mixture is mixed with a further 330 ml of THF and stirred for 1 hour at room temperature. The preparation is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and brine, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 100: 0 → 90:10), 11.7 g of 4-methylenethiochromane are obtained as an oil.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2.8-2.9 (m, 2H)1 3.03-3.13 (m, 2H), 4.98 (s, 1 H), 5.5 (s, 1 H), 6.98-7.08 (m, 1 H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.54 (d, 1 H). Synthese 10: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 2.8-2.9 (m, 2H) 1 3.03-3.13 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 6.98-7.08 (m , 1H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.54 (d, 1H). Synthesis 10: Preparation of compounds of the general formula (XII)
A. 2-Hvdroxy-3-r(2H)thiochrornen-4-vπ-2-trifluormethvi-ρropionsäureethviester:A. 2-Hydroxy-3-r (2H) thiochrene-4-tri-2-trifluorometh-1-ρropionic acid:
Eine Lösung von 1.3 ml Titan-tetraethylat in 10 ml Toluol wird bei Raumtemperatur mit 3.54 g Binaphthol versetzt und eine Stunde gerührt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 10 g 4-Methylenthiochroman in 60 ml Toluol und 15 ml Trifluoropyruvat zugegeben. Die Reaktionslösung wird 3 Stunden bei 120°C und weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser und Essigester verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Die organische Phase wird mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 100:0 -> 90:10) erhält ma 19.8 g 2-Hydroxy-3-[(2H)thiochromen-4-yl]-2-trifluormethyl-propionsäure ethylester als braunes Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.19 (t, 3H), 3.03 (d, 1 H), 3.17 (dd, 1 H)1 3.30 (dd, 1 H), 3.81 (s, 1 H), 3.87-3.97 (m, 1 H), 4.09-4.18 (m, 1 H), 6.10 (t, 1 H), 7.07-7.18 (m, 2H)1 7.30 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H).A solution of 1.3 ml of titanium tetraethylate in 10 ml of toluene is treated at room temperature with 3.54 g of binaphthol and stirred for one hour. To this solution is added a solution of 10 g of 4-methylenethiochroman in 60 ml of toluene and 15 ml of trifluoropyruvate. The reaction solution is stirred at 120 ° C. for 3 hours and at room temperature for a further 10 hours. The reaction solution is diluted with water and ethyl acetate and filtered through diatomaceous earth. The organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 100: 0 -> 90:10) receives ma 19.8 g of 2-hydroxy-3 - [(2H) thiochromen-4-yl] -2-trifluoromethyl-propionic acid ethyl ester as a brown oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.19 (t, 3H), 3.03 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H) 1 3.30 (dd, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.87-3.97 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 1H), 6.10 (t, 1H), 7.07-7.18 (m, 2H) 1 7.30 (d, 1H), 7.42 (d, 1 H).
B. 3-(2H-chromen-4-yl)-2-hvdroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäureethylesterB. 3- (2H-chromen-4-yl) -2-hydroxy-2- (trifluoromethyl) -propionate
20 g (307 mmol) Zinkstaub und 710 mg (2.5 mmol) Blei(ll)chlorid werden in 200 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 11.2 ml (100 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 60 Minuten und tropft 33 ml (33 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan über 40 Minuten unter Eiskühlung zu. Nach einer Stunde werden bei Raumtemperatur 4.4 g (30 mmol) Chroman-4-on in mehreren Portionen fest zugegeben, wobei sich die Reaktion auf 3O0C erwärmt. Man rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Isopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 2.75 g 4-Methylen-chroman.20 g (307 mmol) of zinc dust and 710 mg (2.5 mmol) of lead (II) chloride are suspended in 200 ml of THF and at room temperature 11.2 ml (100 mmol) of dibromomethane are added. Stirring is continued for a further 60 minutes and 33 ml (33 mmol) of a 1 M titanium (IV) chloride solution in dichloromethane are added dropwise over 40 minutes while cooling with ice. After one hour, be added at room temperature 4.4 g (30 mmol) chroman-4-one in several portions, whereby the reaction heated at 3O 0 C. The mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature. It is diluted with diethyl ether and the reaction mixture is carefully added to a mixture of 4 M hydrochloric acid and ice. The phases are separated, extracted with diethyl ether, washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The crude product is purified by column chromatography on silica gel (hexane / isopropyl ether 0-20%) to give 2.75 g of 4-methylene-chroman.
Zu 170 mg (0.60 mmol) 1 ,1 '-Bi-2-naphthol werden 0.60 ml (0.3 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 1.0 g (6.8 mmol) 4-Methylen-chroman und 2.3 (13.6 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 2 Stunden auf 1100C. Nach dem Abkühlen wird sofort säuienchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 20%) gereinigt und man erhält 1.15 g 3-(2H-chromen- 4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäureethylester.To 170 mg (0.60 mmol) 1, 1 '-Bi-2-naphthol are added 0.60 ml (0.3 mmol) of a 0.5 M titanium tetraisopropylate solution in toluene and the red solution is stirred for 2 Hours at room temperature. 1.0 g (6.8 mmol) of 4-methylene-chroman and 2.3 (13.6 mmol) Ethyltrifluorpyruvat are added and the mixture is heated to 110 0 C over 2 hours After cooling, immediately säuienchromatographisch on silica gel (hexane / ethyl acetate 20%) and 1.15 g of ethyl 3- (2H-chromen-4-yl) -2-hydroxy-2- (trifluoromethyl) propionate are obtained.
Synthese 11 : Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl)Synthesis 11: Preparation of compounds of the general formula (XI)
1.2-Dihvdroxy-3-r(2H)thiochromen-4-vn-2-trifluormethyl-propan:1.2-Dihvdroxy-3-r (2H) thiochromen-4-vn-2-trifluoromethyl-propane:
Bei 00C werden 8.7 g Lithiumaluminiumhydrid zu einer Lösung von 19.0 g 2-Hydroxy- 3-[(2H)thiochromen-4-yl]-2-trifluormethyl-propionsäure ethylester in 500 ml THF gegeben und es wird 2 Stunden bei 00C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird vorsichtig mit ges. Ammoniumchlorid Lösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen weden mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 100:0 -> 80:20) erhält man 11 g 1 ,2-Dihydroxy-3-[(2H)thiochromen-4-yl]-2-trifluormethyl-propan als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 2.86 (d, 1 H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.54-3.70 (m, 2H), 6.13 (t, 1 H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H).At 0 0 C 8.7 g of lithium aluminum hydride are added to a solution of 19.0 g of 2-hydroxy-3 - [(2H) thiochromen-4-yl] -2-trifluoromethyl-propionic acid ethyl ester in 500 ml of THF and it is for 2 hours at 0 0 C and stirred for 1 hour at room temperature. The approach is carefully with ges. Ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases Weden washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 100: 0 -> 80:20) gives 11 g of 1, 2-dihydroxy-3 - [(2H) thiochromen-4-yl] -2-trifluoromethyl-propane as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 2.86 (d, 1H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.54-3.70 (m, 2H), 6.13 (t, 1H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.46 (d, 1H).
Synthese 12: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (X)Synthesis 12: Preparation of compounds of the general formula (X)
1 ,2-Dihvdroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propan:1,2-Dihydroxy-3- (thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propane:
9 g 1 ,2-Dihydroxy-3-[(2H)thiochromen-4-yl]-2-trifluormethyl-propan in 130 ml Ethanol werden mit 9 g Raney-Nickel versetzt und im Autoklaven unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 bar 2 Stunden gerührt. Es werden erneut 9 g Raney- Nickel zugegeben und weiter 5 Stunden mit Wasserstoff bei 50 bar umgesetzt. Der Ansatz wird durch Kieselgur abgesaugt und im Vakuum eingeengt. Man erhält 8.1 g 1 ,2-Dihydroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propan als gelbes Öl (Mischung der Diastereomere). 1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.92 (dd, 1 H), 1.95-2.07 (m), 2.18 (dd, 1 H), 2.40-2.53 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.90 (d, I H), 3.96 (d, I H), 7.01-7.08 (m), 7.09-7.20 (m).9 g of 1,2-dihydroxy-3 - [(2H) thiochromen-4-yl] -2-trifluoromethyl-propane in 130 ml of ethanol are admixed with 9 g of Raney nickel and stirred in an autoclave under a hydrogen atmosphere at 50 bar for 2 hours , Again, 9 g of Raney nickel are added and further reacted for 5 hours with hydrogen at 50 bar. The mixture is filtered off with suction through diatomaceous earth and concentrated in vacuo. This gives 8.1 g of 1, 2-dihydroxy-3- (thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propane as a yellow oil (mixture of diastereomers). 1 H-NMR (CDCl 3 , selected signals): δ = 1.92 (dd, 1H), 1.95-2.07 (m), 2.18 (dd, 1H), 2.40-2.53 (m, 2H), 2.97-3.08 ( m, 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.90 (d, IH), 3.96 (d, IH), 7.01-7.08 (m) , 7.09-7.20 (m).
Synthese 13: Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (X)Synthesis 13: Preparation of compounds of the general formula (II) from compounds of the general formula (X)
2-Hvdroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehvd: 2.4 ml Oxalylchlorid in 240 ml Dichlormethan werden bei -78°C mit 4.6 ml DMSO in 80 ml Dichlormethan versetzt. Nach 5 min. werden 1.2 1 ,2-Dihydroxy-3- (thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propan in 80 ml Dichlormethan bei -78°C zugetropft. Nach 15 min. wird mit 22.8 ml Triethylamin versetzt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird mit Wasser und Sole, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigster 100:0 -> 85:15) erhält man 4.0 g 2-Hydroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl- propionaldehyd als gelbes Öl (Mischung der Diastereomere).2-Hydroxy-3- (thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propionaldehyde: 2.4 ml of oxalyl chloride in 240 ml of dichloromethane are treated at -78 ° C. with 4.6 ml of DMSO in 80 ml of dichloromethane. After 5 min. 1.2 l, 2-dihydroxy-3- (thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propane are added dropwise in 80 ml of dichloromethane at -78 ° C. After 15 min. is added 22.8 ml of triethylamine and slowly warmed to room temperature. It is dried with water and brine, with sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 100: 0 → 85:15) gives 4.0 g of 2-hydroxy-3- (thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propionaldehyde as a yellow oil (mixture of diastereomers).
1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.75-1.93 (m), 1.95-2.03 (m), 2.12-2.28 (m), 2.60 (dd, 1 H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.95-3.02 (m), 3.03-3.18 (m), 6.84-7.10 (m), 9.12 (s, 1 H, Diaster. A), 9.66 (s, 1 H, Diaster. B). 1 H-NMR (CDCl 3 , selected signals): δ = 1.75-1.93 (m), 1.95-2.03 (m), 2.12-2.28 (m), 2.60 (dd, 1 H), 2.81-2.90 (m, 2H ), 2.95-3.02 (m), 3.03-3.18 (m), 6.84-7.10 (m), 9.12 (s, 1 H, Diaster. A), 9.66 (s, 1 H, Diaster. B).
Synthese 14: Darstellung von Iminen aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II)Synthesis 14: Preparation of Imines from Compounds of General Formula (II)
A. 5-r3-(Chroman-4-yl)-2-hvdroxy-2-trifluormethyl-propylidenaminol-chinolin2ri H1-on: Eine Lösung von 600 mg 3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionaldehyd und 386 mg 5-Aminochinolin-2[1 H]-on in 22 ml Toluol werden mit 0.76 ml Titantetraisopropoxylat versetzt und 4 Stunden auf 1100C erhitzt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumcarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan 100%, Dichlormethan / Isopropanol 100:0 -> 95:5) erhält man 275 mg 5-[3-(Chroman-4-yl)- 2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-chinolin2[1 H]-on als beigen Schaum (Mischung der Diastereomere). 1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.76-1.85 (m), 2.02-2.12 (m), 2.13-2.22 (m), 2.27 (d, 1 H), 2.31 (d, 1 H), 2.40-2.48 (m), 2.61 (d, 1 H, Diaster. A+B), 2.93-3.01 (m. 1 H: Diaster. A), 3.22-3.31 (m, I H, Diaster. B), 4.10-4.18 (m), 4.22-4.29 (m), 4.87 (bs, 1 H, Diaster. A), 5.02 (bs, 1 H, Diaster. B), 6.64 (d, 1 H, Diaster. B), 6.72 (d, 1 H, Diaster. A), 6.73-6.84 (m), 6.88-7.00 (m), 7.06-7.17 (m), 7.24-7.31 (m), 7.37-7.42 (m), 7.45-7.54 (m), 8.06-8.18 (m), 12.43 (bs, 1 H, Diaster. A+B).A. 5-r 3 - (chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino-quinoline-2H1-one: a solution of 600 mg of 3- (chroman-4-yl) -2-hydroxy-2- trifluoromethyl- propionaldehyde and 386 mg of 5-aminoquinoline-2 [1 H] -one in 22 ml of toluene containing 0.76 ml of titanium tetraisopropoxylate added and heated for 4 hours at 110 0 C. The approach is on ges. Sodium carbonate solution, extracted with ethyl acetate, the combined organic phases washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane 100%, dichloromethane / isopropanol 100: 0 → 95: 5) gives 275 mg of 5- [3- (chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino] -quinoline 2 [1 H] -one as a beige foam (mixture of diastereomers). 1 H-NMR (CDCl 3 , selected signals): δ = 1.76-1.85 (m), 2.02-2.12 (m), 2.13-2.22 (m), 2.27 (d, 1 H), 2.31 (d, 1 H) , 2.40-2.48 (m), 2.61 (d, 1 H, Diaster A + B), 2.93-3.01 (m 1 H : Diaster A), 3.22-3.31 (m, IH, Diaster B), 4.10 -4.18 (m), 4.22-4.29 (m), 4.87 (bs, 1 H, Diaster. A), 5.02 (bs, 1 H, Diaster. B), 6.64 (d, 1 H, Diaster. B), 6.72 (d, 1H, diast. A), 6.73-6.84 (m), 6.88-7.00 (m), 7.06-7.17 (m), 7.24-7.31 (m), 7.37-7.42 (m), 7.45-7.54 ( m), 8.06-8.18 (m), 12.43 (bs, 1H, Diaster. A + B).
B. 5-r2-Hvdroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino1- chinolin2[1 Hl-on: Eine Lösung von 300 mg 3-(4-Methylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionaldehyd und 160 mg 5-Aminochinolin-2[1 H]-on in 10 ml Toluol werden mit 1.1 ml Titantetraisopropoxylat versetzt und 6 Stunden auf 1100C erhitzt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 100:0 -> 0:100) erhält man 300 mg 5-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2- trifluormethyl-propylidenamino]-chinolin2[1 H]-on als Schaum (Mischung der Diastereomere). 1H- NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.41 (s, 3H, Diaster. A), 1.46 (s, 3H, Diaster. B), 1.65-1.77 (m, 1 H, Diaster. A), 1.81-1.94 (m, 1 H, Diaster. B), 2.3-2.4 (m, 1 H, Diaster. B), 2.43 (d, 1 H, Diaster. A+B), 2.61 (d, 1 H, Diaster. B), 2.61-2.73 (m, 2H, Diaster. B), 2.87 (d, 1 H, Diaster. A), 3.98-4.27 (m), 4.31-4.41 (m, 1 H, Diaster. B), 4.82 (bs, 1 H1 Diatsre. B), 5.0 (bs, 1 H, Diaster. A), 5.93 (d, 1 H, Diaster. A), 6.49 (d, 1 H, Diaster. A), 6.58 (d, 1 H, Diaster. B), 6.72 (d, 1 H, Diaster. A), 6.74-6.93 (m), 7.03 (t, 1 H, Diaster. B), 7.2-7.34 (m), 7.38-7.50 (m, 2H, Diaster. B), 8.0 (s, 1 H, Diaster. B), 8.05 (d, 1 H, Diaster. A), 8.13 (d, 1 H, Diaster. B), 12.65 (bs, 1 H, Diaster. A+B).B. 5-r2-Hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino-1-quinoline2 [1 Hl-one: A solution of 300 mg of 3- (4-methylchroman-4-yl) - 2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propionaldehyde and 160 mg of 5-aminoquinoline-2 [1 H] -one in 10 ml of toluene are treated with 1.1 ml of titanium tetraisopropoxylate and heated to 110 0 C for 6 hours. The approach is on ges. Sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, the combined organic phases washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 100: 0 → 0: 100) gives 300 mg of 5- [2-hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -quinoline 2 [1 H] -one as foam (mixture of diastereomers). 1 H-NMR (CDCl 3 , selected signals): δ = 1.41 (s, 3H, diast. A), 1.46 (s, 3H, diast. B), 1.65-1.77 (m, 1 H, diast. A), 1.81-1.94 (m, 1 H, Diaster B), 2.3-2.4 (m, 1 H, Diaster B), 2.43 (d, 1 H, Diaster A + B), 2.61 (d, 1 H, Diaster B), 2.61-2.73 (m, 2H, Diaster B), 2.87 (d, 1H, Diaster A), 3.98-4.27 (m), 4.31-4.41 (m, 1H, Diaster B), 4.82 (bs, 1 H 1 diet B), 5.0 (bs, 1 H, Diaster A), 5.93 (d, 1 H, Diaster A), 6.49 (d, 1 H, Diaster A), 6.58 (b). d, 1 H, Diaster B), 6.72 (d, 1 H, Diaster A), 6.74-6.93 (m), 7.03 (t, 1 H, Diaster B), 7.2-7.34 (m), 7.38- 7.50 (m, 2H, Diaster. B), 8.0 (s, 1 H, Diaster. B), 8.05 (d, 1 H, Diaster. A), 8.13 (d, 1 H, Diaster. B), 12.65 (bs , 1 H, Diaster, A + B).
C. 5-r2-Hvdroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino1-chinolin2ri H1- on: Eine Lösung von 700 mg 2-Hydroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl- propionaldehyd und 386 mg 5-Aminochinolin-2[1 H]-on in 20 ml Toluol werden mit 2.6 ml Titantetraisopropoxylat versetzt und 4 Stunden auf 1100C erhitzt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan 100%, Dichlormethan / lsopropanol 100:0 -> 96:4) erhält man 600 mg 5-[2-Hydroxy-3- (thiochroman-4-yl)-2-triMUormethy!-ρroρyiidenamino]-chinoiin2[1 Hj-on als Schaum (Mischung der Diastereomere). 1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.81-2.08 (m), 2.11-2.22 (m), 2.30-2.46 (m), 2.56 (dd, 1 H), 2.87-2.96 (m), 3.01-3.40 (m), 4.93 (s, 1 H, Diaster. A+B), 6.28 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H, Diaster. A+B), 6.86 (d, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 7.01-7.11 (m), 7.13 (d, 1 H), 7.18-7.27 (m), 7.31-7.43 (m), 7.74 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 12.01 (bs, 1 H, Diaster. A+B).C. 5-r2-Hydroxy-3- (thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino1-quinoline-2H1-one: A solution of 700 mg of 2-hydroxy-3- (thiochroman-4-yl) -2- Trifluoromethyl propionaldehyde and 386 mg of 5-aminoquinoline-2 [1 H] -one in 20 ml of toluene are mixed with 2.6 ml of titanium tetraisopropoxylate and heated to 110 ° C. for 4 hours. The approach is on ges. Sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate, the combined organic phases washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography on silica gel (hexane 100%, dichloromethane / isopropanol 100: 0 → 96: 4), 600 mg of 5- [2-hydroxy-3- (thiochroman-4-yl) -2-triMuormethyl -pyrrolyideneamino] are obtained. chinoiin2 [1 Hj-on as a foam (mixture of diastereomers). 1 H-NMR (CDCl 3 , selected signals): δ = 1.81-2.08 (m), 2.11-2.22 (m), 2.30-2.46 (m), 2.56 (dd, 1 H), 2.87-2.96 (m), 3.01-3.40 (m), 4.93 (s, 1H, Diaster.A + B), 6.28 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.77 (d, 1H, Diaster.A + B) , 6.86 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.01-7.11 (m), 7.13 (d, 1H), 7.18-7.27 (m), 7.31-7.43 (m), 7.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 12.01 (bs, 1H, Diaster. A + B).
D. 5-r3-(Chroman-4-yl)-2-hvdroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino1-phthalazin-i r2Hl- on:D. 5-r3- (chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino-1-phthalazine-1-r2Hlone:
Eine Lösung von 600 mg 3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionaldehyd und 384 mg 5-Aminophthalazin-1 [2H]-on in 22 ml Toluol werden mit 0.76 ml Titantetraisopropoxylat versetzt und 7 Stunden auf 1100C erhitzt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan 100%, Dichlormethan / lsopropanol 100:0 -> 95:5) erhält man 818 mg 5-[3- (Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-phthalazin-1 [2H]-on als gelben Schaum (Mischung der Diastereomere).A solution of 600 mg of 3- (chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propionaldehyde and 384 mg of 5-aminophthalazin-1 [2H] -one in 22 ml of toluene is treated with 0.76 ml of titanium tetraisopropoxylate and treated for 7 hours heated to 110 0 C. The approach is on ges. Sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, the combined organic phases washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane 100%, dichloromethane / isopropanol 100: 0 → 95: 5) gives 818 mg of 5- [3- (chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino] -phthalazine -1 [2H] -one as yellow foam (mixture of diastereomers).
1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.80-1.93 (m), 2.03-2.22 (m), 2.32 (d, 1 H), 2.38 (d, 1 H), 2.46 (d, 1 H), 2.58-2.68 (m), 2.97-3.05 (m, 1 H), 3.26-3.36 (m), 4.10- 4.21 (m), 4.22-4.29 (m), 4.76 (s, 1 H1 Diaster. A), 4.89 (s, 1 H, Diaster. B), 6.82-6.83 (m), 6.86-7.0 (m), 7.03-7.18 (m), 7.21 (d, 1 H, Diaster. A), 7.70-7.81 (m), 8.06 (s, 1 H, Diaster. B), 8.14 (s, 1 H, Diaster. A), 8.33-8.55 (m). 10.47 (bs, 1 H1 Diaster. A+B). 1 H NMR (CDCl 3 , selected signals): δ = 1.80-1.93 (m), 2.03-2.22 (m), 2.32 (d, 1 H), 2.38 (d, 1 H), 2.46 (d, 1 H ), 2.58-2.68 (m), 2.97-3.05 (m, 1 H), 3:26 to 3:36 (m), 4.10- 4.21 (m), 4:22 to 4:29 (m), 4.76 (s, 1 H 1 Diaster. A ), 4.89 (s, 1H, Diaster.B), 6.82-6.83 (m), 6.86-7.0 (m), 7.03-7.18 (m), 7.21 (d, 1H, Diaster.A), 7.70-7.81 (m), 8.06 (s, 1 H, Diaster. B), 8.14 (s, 1 H, Diaster. A), 8.33-8.55 (m). 10.47 (bs, 1 H 1 slide A + B).
E. 5-f3-(Chroman-4-yl)-2-hvdroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino1-8-fluor-2- methylchinazolin: Eine Lösung von 250 mg 3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionaldehyd und 180 mg 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin in 10 ml Toluol werden mit 0.31 ml Titantetraisopropoxylat versetzt und 6 Stunden auf 1100C erhitzt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol 100:0 -> 60:40) erhält man 191 mg 5-[3- (Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-8-fluor-2- methylchinazoiin als orange-farbenen Schaum (Mischung der Diastereomere). 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.80-1.92 (m, 1 H), 2.02-2.22 (m), 2.33 (d, 1 H), 2.38 (d, 1 H), 2.46 (d, 1 H), 2.63 (dd, 1 H), 2.98 (s, 3H, Diaster. A+B), 3.27-3.38 (m), 4.09-4.18 (m), 4.23-4.30 (m), 4.79 (s, 1 H1 Diaster. A), 4.91 (s, 1 H, Diaster. B)1 6.71-6.78 (m), 6.79- 6.87 (m), 6.89-6.97 (m), 7.03-7.13 (m), 7.47-7.57 (m), 8.09 (s, 1 H1 Diaster. B)1 8.18 (s, 1 H1 Diaster. A).E. 5-f 3 - (chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino-8-fluoro-2-methylquinazoline: A solution of 250 mg of 3- (chroman-4-yl) -2-hydroxy 2-trifluoromethylpropionaldehyde and 180 mg of 5-amino-8-fluoro-2-methylquinazoline in 10 ml of toluene are mixed with 0.31 ml of titanium tetraisopropoxylate and heated at 110 ° C. for 6 hours. The approach is on ges. Sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, the combined organic phases washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography on Silica gel (dichloromethane / methanol 100: 0 -> 60:40) to give 191 mg of 5- [3- (chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylidenamino] -8-fluoro-2-methylquinazoiin as orange foam (mixture of diastereomers). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.80-1.92 (m, 1H), 2.02-2.22 (m), 2.33 (d, 1H), 2.38 (d, 1H), 2.46 (d, 1H ), 2.63 (dd, 1H), 2.98 (s, 3H, DiS, A + B), 3.27-3.38 (m), 4.09-4.18 (m), 4.23-4.30 (m), 4.79 (s, 1 H 1 Diaster A), 4.91 (s, 1 H, Diaster B) 1 6.71-6.78 (m), 6.79-6.87 (m), 6.89-6.97 (m), 7.03-7.13 (m), 7.47-7.57 (m) m), 8.09 (s, 1 H 1 Diaster B) 1 8.18 (s, 1 H 1 Diaster A).
F. Ebenfalls können hergestellt werden:F. Also can be made:
5-[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2-methylchinazolin5- [3- (chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methylquinazoline
4-[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-indazol4- [3- (chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino] indazole
4-[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-1 ,3-dihydroindol-2- on 5-[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2-methyl-/so- chinolin-1-on δ-tS^Chroman^-yl^-hydroxy^-trifluormethyl-propylidenaminoHso-chromen-i-on4- [3- (Chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino] -1,3-dihydroindol-2-one 5- [3- (chroman-4-yl) -2-hydroxy- 2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methyl- / quinquinolin-1-one δ-tS ^ chroman ^ -yl ^ -hydroxy ^ -trifluoromethyl-propylideneaminoHso-chromen-i-one
5-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-phthalazin-5- [2-hydroxy-3- (4-methyl-chroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -phthalazin-
1 [2H]-on 5-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinolin1 [2H] -one 5- [2-hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methylquinoline
5-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinazolin5- [2-Hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methylquinazoline
4-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-indazol 5-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-/so- chromen-1-on4- [2-Hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -indazole 5- [2-Hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl- propylideneamino] - / chromen-1-one
5-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-/so- chromen-1-on5- [2-hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] - / chromen-1-one
4-[2-Hydroxy-3-(4-thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-indazol 5-[2-Hydroxy-3-(4-thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-phthalazin-4- [2-Hydroxy-3- (4-thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -indazole 5- [2-Hydroxy-3- (4-thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl- propylideneamino] -phthalazin-
1 [2H]-on1 [2H] -one
8-Fluor-5-[2-hydroxy-3-(4-thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methyl-chinazolin8-Fluoro-5- [2-hydroxy-3- (4-thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methyl-quinazoline
4-[2-Hydroxy-3-(6-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-indazol S-p-Hydroxy-S-CΘ-methylchroman-A-yl^-trifluormethyl-propylidenamino]^- methylchinolin4- [2-hydroxy-3- (6-methyl-chroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] indazole Sp-hydroxy-S-CΘ-methylchroman-A-yl-trifluoromethyl-propylideneamino] -methyl-quinoline
^p-Hydroxy-S-vT-rnethyichroman^-yi^-trifiuormethyi-propyiidenaminol-indazol^ P-hydroxy-S-VT rnethyichroman ^ -yl ^ -trifiuormethyi-propyiidenaminol-indazole
5-[2-Hydroxy-3-(7-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinazolin5- [2-Hydroxy-3- (7-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methylquinazoline
5-[3-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinazolin5- [3- (6-Fluorochroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methylquinazoline
5-[3-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-phthalazin-5- [3- (6-fluorochroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino] -phthalazin-
1 [2 H]-on 5-[3-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]- /so-chromen-1 [2 H] -one 5- [3- (6-fluorochroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino] - / so-chromen-
1-on1-one
5-[2-Hydroxy-3-(6-methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinazolin5- [2-Hydroxy-3- (6-methoxychroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methylquinazoline
5-[2-Hydroxy-3-(7-methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinazolin5- [2-Hydroxy-3- (7-methoxychroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methylquinazoline
5-[2-Hydroxy-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]- chinolin2[1 H]-on5- [2-Hydroxy-3- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -quinoline 2 [1 H] -one
5-[2-Hydroxy-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-5- [2-Hydroxy-3- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -
2-methylchinolin 8-Fluor-5-[2-hydroxy-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-2-trifluormethyl- propylidenamino]-2-methylchinazolin2-methylquinoline 8-Fluoro-5- [2-hydroxy-3- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methylquinazoline
5-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl- propylidenamino]-2-methylchinolin5- [2-Hydroxy-3- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methylquinoline
5-[2-Hydroxy-3-(4-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl- propylidenamino]-2-methylchinolin5- [2-Hydroxy-3- (4-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methylquinoline
5-[2-Hydroxy-3-(5-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl- propylidenamino]-2-methyl-/so-chinolin-1-on5- [2-Hydroxy-3- (5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methyl- / so-quinolin-1-one
5-[3-(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propylidenamino]-2-methyl-/so-chinolin-1-on 5-[2-Hydroxy-3-(6-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl)-2-pentafluorethyl- propylidenamino]-chinolin2[1 H]-on5- [3- (5,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methyl- / so-quinolin-1-one 5- [2-Hydroxy-3- (6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) -2-pentafluoroethyl-propylideneamino] -quinoline 2 [1 H] -one
5-[3-(6-Fluor-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propylidenamino]-chinolin2[1 H]-on 5-[2-Hydroxy-3-(4-methylthiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]- chinolin-2[1 H]-on5- [3- (6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino] -quinoline 2 [1 H] -one 5- [2-Hydroxy-3- (4-methylthiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -quinoline-2 [1 H] -one
5-[2-Hydroxy-3-(4-methy!thiochroman-4-yi)-2-triflüorrnethyi-propyiidenamino]-2- methylchinazolin 5-[2-Hydroxy-3-(4-methylthiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinolin5- [2-Hydroxy-3- (4-methylthiochroman-4-yl) -2-trifluorothyi-propylideneamino] -2-methylquinazoline 5- [2-hydroxy-3- (4-methylthiochroman-4-yl) - 2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methylquinoline
5-[3-(4-Ethylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-2- methylchinolin5- [3- (4-ethylchroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino] -2-methylquinoline
5-[3-(4-Ethylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-chinolin- 2[1 H]-on5- [3- (4-ethylchroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino] -quinoline-2 [1 H] -one
5-[3-(4-Ethylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propylidenamino]-phthalazin-5- [3- (4-ethylchroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino] -phthalazin-
1 [2H]-on1 [2H] -one
5-[2-Hydroxy-3-(4-propylchroman-4-yl)-2-trifIuormethyl-propylidenamino]-chinolin-5- [2-hydroxy-3- (4-propylchroman-4-yl) -2-trifIuormethyl-propylideneamino] quinoline
2[1 H]-on2 [1H] -one
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)Compounds of the general formula (I)
Beispiel 1 : δ-irS-fChroman^-vD^-hvdroxy^-trifluormethyl-propyn-aminol-chinolin^fi HI-on:Example 1: δ-irS-fChroman ^ -VD ^ -hydroxy-trifluoromethyl-propyn-aminol-quinoline ^ HI-on:
Zu einer Lösung von 15 mg 5-[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propylidenamino]-chinolin2[1 H]-on in 1.5 ml Methanol und 0.3 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 31 mg Natriumcyanoborhydrid gegeben und es wird 3.5 Stunden gerührt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol 100:0 -> 60:40) erhält man 12 mg 5-{[3- (Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-chinolin-2[1 H]-on als gelben Schaum (Mischung der Diastereomere). 1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 2.0-2.13 (m), 2.13-2.21 (m), 3.17-3.27 (m, 1 H), 3.55 (s, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 4.01-4.13 (m, 2H), 6.49 (d, 1 H), 6.58 (t, 1 H, Diaster. A+B), 6.62-6.79 (m, 3H), 6.99 (t, 1 H, Diaster. A+B), 7.06 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.30-7.39 (m, 1 H1 Diaster. A+B), 8.12 (d, 1H, Diaster. A+B). Beispiel 2,3,4 und 5:To a solution of 15 mg of 5- [3- (chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propylideneamino] -quinolin2 [1 H] -one in 1.5 ml of methanol and 0.3 ml of glacial acetic acid at room temperature 31 mg Sodium cyanoborohydride is added and it is stirred for 3.5 hours. The approach is on ges. Sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, the combined organic phases washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 100: 0 → 60:40) gives 12 mg of 5 - {[3- (chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -quinoline -2 [1 H] -one as a yellow foam (mixture of diastereomers). 1 H-NMR (CDCl 3 , selected signals): δ = 2.0-2.13 (m), 2.13-2.21 (m), 3.17-3.27 (m, 1 H), 3.55 (s, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 4.01-4.13 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.58 (t, 1H, Diaster A + B), 6.62-6.79 (m, 3H), 6.99 (t, 1H , Diaster A + B), 7.06 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.30-7.39 (m, 1 H 1 Diaster A + B), 8.12 (d, 1H, Diaster A + B). Example 2,3,4 and 5:
5-(f2-Hvdroxy-3-(4-methyl-chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl1-amino)-chinolin- 2f1 Hl-on. Diastereorner A. (+)-Enantiomer:5- (f 2 -hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl-1-amino) -quinoline-2f 1 H 1 -one. Diastereorner A. (+) - enantiomer:
5-{f2-Hvdroxy-3-(4-methyl-chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyπ-amino}-chinolin- 2M Hl-on. Diastereorner B. (-)-Enantiomer;5- {f2-Hydroxy-3- (4-methyl-chroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyno-amino} -quinoline-2M Hl-one. Diastereorner B. (-) - enantiomer;
5-fr2-Hvdroxy-3-(4-methyl-chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyll-amino)-chinolin- 2F1 Hl-on. Diastereorner A. (-)-Enantiomer:5-fr2-Hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl-amino) -quinoline-2F1-H-one. Diastereorner A. (-) - Enantiomer:
5-{f2-Hvdroxy-3-(4-methyl-chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyn-amino}-chinolin- 2F1 Hl-on. Diastereorner B. (+)-Enantiomer: Zu einer Lösung von 50 mg 5-[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl- propylidenamino]-chinolin2[1 H]-on in 4.8 ml Methanol und 1.0 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 100 mg Natriumcyanoborhydrid gegeben und es wird 3.5 Stunden gerührt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach HPLC-Chromatographie (Chiralpak AD-H, Hexan / Ethanol 95:5 -> 50:50) erhält man 1 mg 5-{[2-Hydroxy-3-(4- methyl-chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-chinolin-2[1 H]-on (Fraktion 1 : Diastereomer A, (+)-Enantiomer), 5 mg 5-{[2-Hydroxy-3-(4-methyl-chroman-4-yl)-2- trifluormethyl-propyl]-amino}-chinolin-2[1 H]-on (Fraktion 2: Diastereomer B, (-)- Enantiomer), 7 mg 5-{[2-Hydroxy-3-(4-methyl-chroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]- amino}-chinolin-2[1 H]-on (Fraktion 3: Diastereomer A, (-)-Enantiomer), und 8 mg 5- {P-Hydroxy-S^-methyl-chroman^-yO^-trifluormethyl-propyll-aminoJ-chinolin^ti H]- on (Fraktion 4: Diastereomer B, (+)-Enantiomer), jeweils als farblose Schäume.5- {f2-Hydroxy-3- (4-methyl-chroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyn-amino} -quinoline-2F1-H-on. Diastereorner B. (+) - Enantiomer: To a solution of 50 mg of 5- [2-hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -quinoline2 [1 H] -one in 4.8 ml of methanol and 1.0 ml of glacial acetic acid are added at room temperature 100 mg of sodium cyanoborohydride and it is stirred for 3.5 hours. The approach is on ges. Sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, the combined organic phases washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. HPLC chromatography (Chiralpak AD-H, hexane / ethanol 95: 5 → 50:50) gives 1 mg of 5 - {[2-hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2- trifluoromethyl-propyl] -amino} -quinolin-2 [1 H] -one (fraction 1: diastereomer A, (+) - enantiomer), 5 mg of 5 - {[2-hydroxy-3- (4-methylchroman] 4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -quinolin-2 [1 H] -one (fraction 2: diastereomer B, (-) - enantiomer), 7 mg 5 - {[2-hydroxy-3- (4-methyl-chroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -quinolin-2 [1 H] -one (fraction 3: diastereomer A, (-) - enantiomer), and 8 mg of 5- {P-hydroxy-S ^ -methyl-chroman ^ -yO ^ -trifluoromethyl-propyl-amino-quinoline ^ tiH] -one (fraction 4: diastereomer B, (+) - enantiomer), each as colorless foams.
Beispiel 2 (Fraktion 1 ): 1H-NMR (CD3OD): δ = 1.54 (s, 3H)1 1.87 (ddd, 1 H), 2.17 (d, 1 H), 2.22 (d, 1 H), 2.37 (ddd, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.52 (d, 1 H), 4.11 (ddd, 1 H), 4.22 (ddd, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 7.0 (dt, 1 H), 7.27- 7.33 (m, 2H), 8.0 (d, 1 H).Example 2 (fraction 1): 1 H-NMR (CD 3 OD): δ = 1.54 (s, 3H) 1 1.87 (ddd, 1H), 2.17 (d, 1H), 2.22 (d, 1H), 2.37 (ddd, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 4.11 (ddd, 1H), 4.22 (ddd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.47 ( d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.0 (dt, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 8.0 (d, 1H).
Beispiel 3 (Fraktion 2): 1H-NMR (CD3OD): δ = 1.40 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 1 H), 2.15 (d, 1 H), 2.53 (d, 1 H), 2.85 (d, 1 H), 2.87-2.97 (m, 1 H), 3.06(d, 1 H), 4.02-4.11 (m, 1 H), 4.20-4.27 (m, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H). Beispiel 4 (Fraktion 3): 1H-NMR (CD3OD): δ = 1.54 (s, 3H), 1.87 (ddd, 1 H)1 2.17 (d, 1 H)1 2.22 (d, 1 H)1 2.37 (ddd, 1 H)1 3.42 (d, 1 H)1 3.52 (d, 1 H), 4.11 (ddd, 1 H), 4.22 (ddd, I H), 6.33 (d, 1 H), 6.47 (d, I H)1 6.66 (dd, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 7.0 (dt, 1 H)1 7.27- 7.33 (m, 2H), 8.0 (d, 1 H).Example 3 (Group 2): 1 H-NMR (CD 3 OD): δ = 1:40 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 1 H), 2.15 (d, 1 H), 2:53 (d, 1 H ), 2.85 (d, 1H), 2.87-2.97 (m, 1H), 3.06 (d, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 5.74 ( d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.15 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.96 (d, 1H). Example 4 (fraction 3): 1 H-NMR (CD 3 OD): δ = 1.54 (s, 3H), 1.87 (ddd, 1H) 1 2.17 (d, 1H) 1 2.22 (d, 1H) 1 2.37 (ddd, 1H) 1 3.42 (d, 1H) 1 3.52 (d, 1H), 4.11 (ddd, 1H), 4.22 (ddd, IH), 6.33 (d, 1H), 6.47 (i.e. , IH) 1 6.66 (dd, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.0 (dt, 1H) 1 7.27- 7.33 (m, 2H), 8.0 (d, 1H).
Beispiel 5 (Fraktion 4): 1H-NMR (CD3OD): δ = 1.40 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 1 H), 2.15 (d, 1 H)1 2.53 (d, 1 H), 2.85 (d, 1 H)1 2.87-2.97 (m, 1 H), 3.06(d, 1 H)1 4.02-4.11 (m, 1 H), 4.20-4.27 (m, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H)1 6.7 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H).Example 5 (fraction 4): 1 H-NMR (CD 3 OD): δ = 1.40 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 1H), 2.15 (d, 1H) 1 2.53 (d, 1H 2.85 (d, 1H) 1 2.87-2.97 (m, 1H), 3.06 (d, 1H) 1 4.02-4.11 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 5.74 ( d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H) 1 6.7 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.15 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.96 (d, 1H).
Beispiel 6: δ-iP-Hydroxy-S-^hiochroman^-yl^-trifluormethyl-propylj-aminoJ-chinolin^ti H]-on:Example 6: δ-iP-hydroxy-S-hiochromane-1-yl-trifluoromethyl-propyl-1-amino-1-quinoline-1 H] -one:
Zu einer Lösung von 50 mg 5-[2-Hydroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl- propylidenamino]-chinolin2[1 H]-on in 4.8 ml Methanol und 1.0 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 100 mg Natriumcyanoborhydrid gegeben und es wird 1 Stunde gerührt. Der Ansatz wird auf ges. Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 44 mg 5-{[2-Hydroxy- 3-(4-thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-chinolin-2[1 H]-on als gelben Schaum (Mischung der Diastereomere).To a solution of 50 mg of 5- [2-hydroxy-3- (thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propylideneamino] -quinolin2 [1 H] -one in 4.8 ml of methanol and 1.0 ml of glacial acetic acid at room temperature 100 mg Sodium cyanoborohydride is added and it is stirred for 1 hour. The approach is on ges. Sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, the combined organic phases washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. This gives 44 mg of 5 - {[2-hydroxy-3- (4-thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -quinolin-2 [1 H] -one as a yellow foam (mixture of diastereomers ).
1H-NMR (CHCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.80-1.92 (m), 2.07-2.12 (m), 2.18 (dd, 1 H)1 2.30 (dd, 1 H)1 2.32-2.40 (m, 1 H), 2.88-2.95 (m), 3.05-3.18 (m), 3.20-3.31 (m), 3.31-3.38 (m), 3.42 (dd, 1 H)1 4.11-4.23 (m), 6.17 (d, 1 H), 6.22 (d, 1 H)1 6.44 (t, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.85-7.20 (m), 7.51-7.57 (m), 11.25-11.44 (bd, 1 H1 Diaster. A+B). 1 H-NMR (CHCl 3 , selected signals): δ = 1.80-1.92 (m), 2.07-2.12 (m), 2.18 (dd, 1 H) 1 2.30 (dd, 1 H) 1 2.32-2.40 (m, 1H), 2.88-2.95 (m), 3.05-3.18 (m), 3.20-3.31 (m), 3.31-3.38 (m), 3.42 (dd, 1H) 1 4.11-4.23 (m), 6.17 (i.e. , 1H), 6.22 (d, 1H) 1 6.44 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.85-7.20 (m), 7.51-7.57 (m) , 11.25-11.44 (bd, 1 H 1 Diaster A + B).
Beispiel 7: 3-(Chroman-4-yl)-1-[(2-methylchinolin-5-yl)-amino]-2-(trifluormethyl)propan-2-olExample 7: 3- (Chroman-4-yl) -1 - [(2-methylquinolin-5-yl) amino] -2- (trifluoromethyl) propan-2-ol
A. Man nimmt 1.15 g 3-(2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäure- ethylester in 30 ml Diethylether auf und kühlt auf -5°C. Über 10 Minuten werden portionsweise 275 mg (7.2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur und giesst in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Fiitrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 25-33%) liefert 620 mg 3-(2H-Chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 3.06 (d, 1 H), 3.26 (d, 1 H), 3.89 (s, 1 H), 4.67 (dd, 1 H), 4.70 (dd, 1 H), 5.74 (t, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.93 (t,1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 9.63 (s, 1 H).A. 1.15 g of ethyl 3- (2H-chromen-4-yl) -2-hydroxy-2- (trifluoromethyl) propionate are taken up in 30 ml of diethyl ether and the mixture is cooled to -5 ° C. 275 mg (7.2 mmol) of lithium aluminum hydride are added in portions over 10 minutes. Man stirs 2 hours at this temperature and poured into saturated ammonium chloride solution. The suspension is filtered through Celite, rinsing thoroughly with ethyl acetate. The phases of the filtrate are separated and extracted again with ethyl acetate. It is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. Chromatographic purification on silica gel (hexane / ethyl acetate 25-33%) yields 620 mg of 3- (2H-chromene-4-yl) -2-hydroxy-2- (trifluoromethyl) -propanal. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ); δ = 3.06 (d, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.89 (s, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H), 5.74 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 9.63 (s, 1H).
B. Zu 245 mg (0.9mmol) 3-(2H-Chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal und 150 mg (0.95mol) 5-Amino-8-methylchinolin in 10 ml Toluol werden 0.4 ml (2.0mmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Fiitrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 50%) erhält man 180 mg 3-(2H-Chromen-4-yl)-1-[(2-methylchinolin-5-yl)-imino]-2- (trifluormetyl)-propan-2-ol. 90 mg des so erhaltenen Imins werden in 4 ml Methanol aufgenommen und auf 00C gekühlt. Man gibt 25 mg (0,66 mmol) Natriumborhydrid fest zu und tropft gießt nach 2 Stunden auf gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und rührt heftig. Es wird mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 50%) liefert 80 mg 3-(2H-Chromen-4-yl)-1-[(2-methylchinolin-5-yl)- amino]-2-(trifluormethyl)propan-2-ol.B. To 245 mg (0.9 mmol) of 3- (2H-chromene-4-yl) -2-hydroxy-2- (trifluoromethyl) -propanal and 150 mg (0.95 mol) of 5-amino-8-methylquinoline in 10 ml of toluene are added 0.4 ml (2.0mmol) of titanium tetraethylate, and the mixture is heated for 2 hours at 100 0 C. After cooling, it is poured onto water and stirred vigorously. The suspension is filtered through Celite, rinsing thoroughly with ethyl acetate. The phases of the filtrate are separated and extracted again with ethyl acetate. It is dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. After chromatographic purification on silica gel (hexane / ethyl acetate 50%), 180 mg of 3- (2H-chromene-4-yl) -1 - [(2-methylquinolin-5-yl) -imino] -2- (trifluoromethyl) - propane-2-ol. 90 mg of the imine obtained in this way are taken up in 4 ml of methanol and cooled to 0 ° C. 25 mg (0.66 mmol) of sodium borohydride are added dropwise and, after 2 hours, poured into saturated ammonium chloride solution and stirred vigorously. It is extracted several times with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. The column chromatographic separation on silica gel (hexane / ethyl acetate 50%) gives 80 mg of 3- (2H-chromene-4-yl) -1 - [(2-methylquinolin-5-yl) -amino] -2- (trifluoromethyl) propane. 2-ol.
C. 30 mg 3-(2H-Chromen-4-yl)-1-[(2-methylchinolin-5-yl)-amino]-2-(trifluormethyl)- propan-2-ol werden in 8 ml Methanol aufgenommen und nach Zugabe von 10 mgC. 30 mg of 3- (2H-chromene-4-yl) -1 - [(2-methylquinolin-5-yl) amino] -2- (trifluoromethyl) propan-2-ol are taken up in 8 ml of methanol and after addition of 10 mg
Palladium auf Kohle (10%ig) wird die Suspension über 2 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck geschüttelt. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Methanol nachgewaschen wird. An entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält nachchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 50%) 12 mg der Titelverbindung als Gemisch vonPalladium on carbon (10%), the suspension is shaken for 2 hours under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure. The mixture is filtered through celite while rinsing thoroughly with methanol. The solvent is removed in vacuo and purified by Nachchromatographischer Silica gel (hexane / ethyl acetate 50%) 12 mg of the title compound as a mixture of
Diastereomeren.Diastereomers.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.05-2.37 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 3.24-3.32 (m, 1 H), 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ); δ = 2.05-2.37 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 3.24-3.32 (m, 1H),
3.51 (dd, 0.5H), 3.50 (dd, 1 H), 3.61-3.72 (m, 1.5H), 4.21 (m, 2H), 4.45 (br, 1 H), 6.703.51 (dd, 0.5H), 3.50 (dd, 1H), 3.61-3.72 (m, 1.5H), 4.21 (m, 2H), 4.45 (br, 1H), 6.70
(dd, 0.5H), 6.75 (dd, 0.5H), 6.78-6.88 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 1.5H), 7.18 (d, 0.5H),(dd, 0.5H), 6.75 (dd, 0.5H), 6.78-6.88 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 1.5H), 7.18 (d, 0.5H),
7.27 (d, 1 H), 7.53-7.56 (m, 2H), 8.04 (d, 0.5H), 8.06 (d, 0.5H).7.27 (d, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 8.04 (d, 0.5H), 8.06 (d, 0.5H).
Ebenfalls können nach oben beschriebenen Vorschriften hergestellt werden: 3-(Chroman-4-yl)-1-(2-methylchinolin-5-ylamino)-2-trifluormethyl-propan-2-olIt is also possible to prepare instructions as described above: 3- (chroman-4-yl) -1- (2-methylquinolin-5-ylamino) -2-trifluoromethyl-propan-2-ol
5-{[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-phthalazin-1 [2H]-on5 - {[3- (Chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -phthalazin-1 [2H] -one
5-{[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-8-fluor-2- methylchinazolin5 - {[3- (Chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -8-fluoro-2-methylquinazoline
5-{[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propy]-amino}-2-methylchinazolin 4-{[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-indazol5 - {[3- (Chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propyl] amino} -2-methylquinazoline 4 - {[3- (Chroman-4-yl) -2-hydroxy-2 -trifluoromethyl-propyl] amino} -indazole
4-{[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-1 ,3-dihydroindol-2-on4 - {[3- (Chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -1,3-dihydroindol-2-one
5-{[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propy]-amino}-2-methyl-/so-chinolin-5 - {[3- (chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methyl / so-quinolin
1-on1-one
5-{[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-/so-chromen-1-on 5-{[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-phthalazin-5 - {[3- (Chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propyl] -amino} - / -s-chromen-1-one 5 - {[2-hydroxy-3- (4-methylchroman -4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] amino} -phthalazin-
1[2H]-on1 [2H] -one
5-{[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinolin5 - {[2-Hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methylquinoline
5-{[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinazolin5 - {[2-Hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methylquinazoline
4-{[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-indazol4 - {[2-hydroxy-3- (4-methyl-chroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] amino} -indazole
5-{[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propy]-amino}-/so-chromen-5 - {[2-hydroxy-3- (4-methyl-chroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] amino} - / so-chromene
1-on1-one
5-{[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}- /so-chromen- 1-on5 - {[2-Hydroxy-3- (4-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} - / -chromen-1-one
4-{[2-Hydroxy-3-(4-thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-indazol4 - {[2-hydroxy-3- (4-thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] amino} -indazole
5-{[2-Hydroxy-3-(4-thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-phthalazin-5 - {[2-hydroxy-3- (4-thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] amino} -phthalazin-
1 [2H]-on 8-Fluor-5-{[2-hydroxy-3-(4-thiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2-methyl- chinazolin1 [2H] -one 8-Fluoro-5 - {[2-hydroxy-3- (4-thiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methyl-quinazoline
4-{[2-Hydroxy-3-(6-methyichroman-4-yi)-2-trifiuoπτιethyi-propyi]-amino}-ιndazoi4 - {[2-hydroxy-3- (6-methyichroman-4-yl) -2-trifiuoπτιethyi-propyl] amino} -ιndazoi
5-{[2-Hydroxy-3-(6-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinolin5 - {[2-Hydroxy-3- (6-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methylquinoline
4-{[2-Hydroxy-3-(7-methylchroman-4-yl)-2-trifIuormethyl-propyl]-amino}-indazol4 - {[2-hydroxy-3- (7-methyl-chroman-4-yl) -2-trifIuormethyl-propyl] amino} -indazole
5-{[2-Hydroxy-3-(7-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinazolin5 - {[2-Hydroxy-3- (7-methylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methylquinazoline
5-{[3-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinazolin5 - {[3- (6-Fluoro-chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methylquinazoline
5-{[3-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-phthalazin-5 - {[3- (6-fluorochroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propyl] amino} -phthalazin-
1 [2H]-on1 [2H] -one
5-{[3-(6-Fluorchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}- /sochromen-1- on 5-{[2-Hydroxy-3-(6-methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinazolin5 - {[3- (6-Fluoro-chroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propyl] -amino} - / -chrolomen-1-one 5 - {[2-hydroxy-3- (6-methoxy-chroman -4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methylquinazoline
5-{[2-Hydroxy-3-(7-methoxychroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinazolin5 - {[2-Hydroxy-3- (7-methoxychroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methylquinazoline
5-{[2-Hydroxy-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}- chinolin2[1 H]-on5 - {[2-Hydroxy-3- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -quinoline 2 [1 H] -one
5-{[2-Hydroxy-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinolin5 - {[2-Hydroxy-3- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methyl-quinoline
8-Fluor-5-{[2-hydroxy-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-propyl]- amino}-2-methylchinazolin 5-{[2-Hydroxy-3-(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl)-2-trifluormethyl-propyl]- amino}-2-methylchinolin8-Fluoro-5 - {[2-hydroxy-3- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methyl-quinazoline 5 - {[2-hydroxy -3- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-i -yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methylquinoline
5-{[2-Hydroxy-3-(4-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl-propyl]- amino}-2-methylchinolin5 - {[2-Hydroxy-3- (4-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methyl-quinoline
5-{[2-Hydroxy-3-(5-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-trifluormethyl- propyl]-amino}-2-methyl-/so-chinolin-1 -on5 - {[2-Hydroxy-3- (5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methyl-so-quinoline-1 -one
5-{[3-(5,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propyl]-amino}-2-methyl-/so-chinolin-1-on5 - {[3- (5,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methyl-so-quinoline -1-one
5-{[2-Hydroxy-3-(6-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-pentafluorethyl- propyl]-amino}-chinolin2[1 H]-on 5-{[3-(6-Fluor-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]- amino}-chinolin2[1 H]-on5 - {[2-Hydroxy-3- (6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-pentafluoroethyl-propyl] -amino} -quinoline 2 [1 H] -one 5 - {[3- (6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -quinoline 2 [1 H] -one
S-ip-Hydroxy-S-c^methyithiochroman^-yi^-trifiuormethyl-propyll-aminoJ-chinolin-S-ip-hydroxy-S-C ^ methyithiochroman ^ -yl ^ propyll--trifiuormethyl-aminoJ-quinolin
2[1 H]-on 5-{[2-Hydroxy-3-(4-methylthiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinazolin2 [1 H] -one 5 - {[2-Hydroxy-3- (4-methylthiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methylquinazoline
5-{[2-Hydroxy-3-(4-methylthiochroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinolin5 - {[2-Hydroxy-3- (4-methylthiochroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methylquinoline
5-{[3-(4-Ethylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-2- methylchinolin5 - {[3- (4-Ethylchroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -2-methylquinoline
5-{[3-(4-Ethylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-chinolin-2[1 H]- on5 - {[3- (4-Ethylchroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -quinolin-2 [1 H] -one
5-{[3-(4-Ethylchroman-4-yl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-phthalazin-5 - {[3- (4-ethylchroman-4-yl) -2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propyl] amino} -phthalazin-
1 [2H]-on 5-{[2-Hydroxy-3-(4-propylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propyl]-amino}-chinolin-1 [2H] -one 5 - {[2-Hydroxy-3- (4-propylchroman-4-yl) -2-trifluoromethyl-propyl] -amino} -quinoline
2[1 H]-on 2 [1H] -one

Claims

Patentansprüche: claims:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1. Compounds of the general formula (I)
worinwherein
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a hydroxyl
Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCi0)- Alkylgruppe, eine (Ci-C-ιo)-Alkoxygruppe, eine (C-rC-io)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder eine -NR9R9a -Gruppe sind, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den GruppenGroup, a halogen atom, an optionally substituted (CRCI 0) - alkyl, (Ci-C-ιo) alkoxy, (CrC-io) alkylthio group, a (-C 5) - perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group , or a -NR 9 R 9a group, or R 1 and R 2 together are a group selected from the groups
-0-(CH2Jn-O-, -0-(CH2Jn-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+1-, -N(Ci-C3-alkyl)-(CH2)n+i-,und -NH-N=CH- bilden, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,-O- (CH 2 J n -O-, -O- (CH 2 J n -CH 2 -, -O-CH = CH-, - (CH 2 ) n + 2 -, - NH- (CH 2 ) n + 1 -, -N (C 1 -C 3 -alkyl) - (CH 2 ) n + i-, and -NH-N = CH- form, where n = 1 or 2 and the terminal oxygen atoms and / or carbon atoms and or nitrogen atoms are linked to directly adjacent ring carbon atoms,
R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (C-ι-Cio)-Alkylthiogruppe, oder eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe ist, R12 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eineR 11 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a (C 1 -C 10) -alkoxy group, a (C 1 -C 10) -alkylthio group, or a (C 1 -C 5 ) Perfluoroalkyl group, R 12 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, oder eine (CrCio)-Alkoxygruppe ist, R3 eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3Cyano group, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, or a (C 1 -C 10) -alkoxy group, R 3 is optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, 1 to 3
Halogenatome, und/oder 1 bis 3 (CrC5)-Alkoxygruppen substituierte (CrCio)-A!ky!gruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind ausHalogen atoms and / or 1 to 3 (-C 5) alkoxy substituted (C r Cio) -A! Ky! Group, an optionally substituted (C 3 -C 7) cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclyl, an optionally substituted aryl group, or one optionally substituted by one or more groups selected independently of each other
(Ci-C5)-Alkylgruppen, die selbst gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Hydroxy- oder 1 bis 3 -COOR13 (C 1 -C 5 ) -alkyl groups which themselves may optionally be substituted by 1 to 3 hydroxy or 1 to 3 -COOR 13
-Gruppen,-Groups,
(CrC5)-Alkoxygruppen,(CrC 5 ) -alkoxy groups,
Halogenatomen, Hydroxygruppen, -NR9R9a-Gruppen, (Ci-C5)- Perfluoralkylgruppen, Nitrogruppen, Thiolgruppen, Sulfoxylgruppen, Sulfonsäuregruppen, Sulfonamidgruppen,Halogen atoms, hydroxy groups, -NR 9 R 9a groups, (C 1 -C 5 ) -perfluoroalkyl groups, nitro groups, thiol groups, sulfoxyl groups, sulfonic acid groups, sulfonamide groups,
Sulfonimingruppen, Cyanogruppen oder -(CO)-(CrC5)- Alkylgruppen, und Exomethylengruppen substituierte, gegebenenfalls 1 bis 4 Stickstoffatome und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome und/oder 1 bis 2 Schwefelatome und/oder 1 bis 2Sulfonimine groups, cyano groups or - (CO) - (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, and exomethylene-substituted, optionally 1 to 4 nitrogen atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2
Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe ist, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Stickstoffatom verknüpft ist und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R3a ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte (CrC5)-Alkylgruppe ist;Mono- or bicyclic heteroaryl group containing keto groups, this group being attached via any position to the nitrogen atom and may optionally be hydrogenated at one or more sites, R 3a is a hydrogen atom, a cyano group or an optionally substituted (CrC 5 ) alkyl group ;
R4, R5, R6 und R6a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einR 4 , R 5 , R 6 and R 6a independently represent a hydrogen atom, a
Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine -NR9R9a-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)- Alkoxygruppe oder eine (CrCio)-Alkylthiogruppe sind,Halogen atom, a hydroxy group, an -NR 9 R 9a group, an optionally substituted (Ci-Cio) -alkyl group, a (C 1 -C 1 0) - alkoxy group or a (CrCio) -alkylthio group are
R9 und R9a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine (CrC5)-R 9 and R 9a are each independently a hydrogen atom, a (C r C 5 ) -
Alkylgruppe oder eine -(CO)-(CrC5)-Alkylgruppe sind, R10 eine (Ci-CiO)-Alkylgruppe oder eine -(CO)-(CrCio)-Alkylgruppe bedeutet, R13 ein Wasserstoffatom oder eine (Ci-C5)-Alkylgruppe bedeutet, R14 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C5)-Alkylgruρρe bedeutet, undAlkyl group or a - (CO) - (CrC 5 ) alkyl group, R 10 is a (Ci-Ci O ) alkyl group or a - (CO) - (CrCio) alkyl group, R 13 denotes a hydrogen atom or a (C 1 -C 5 ) -alkyl group, R 14 denotes a hydrogen atom, a fluorine atom or a partially or completely fluorinated (C 1 -C 5 ) -alkyl group, and
Y eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine -S(O)n-Gruppe (wobei n = 1 oder 2), eine -S(O)(NR13)-Gruppe, eineY is a methylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, an -S (O) n group (where n = 1 or 2), an -S (O) (NR 13 ) group, a
-NH-Gruppe oder eine -NR10-Gruppe bedeutet; in der Form eines beliebigen Stereoisomeren oder eines Gemisches von Stereoisomeren; oder als pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Derivat.-NH group or an -NR 10 group; in the form of any stereoisomer or mixture of stereoisomers; or as a pharmacologically acceptable salt or derivative.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei2. Compounds according to claim 1, wherein
Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt.Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or a methylene group.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei3. Compounds according to claim 1 or 2, wherein
R3 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl-,R 3 is an optionally substituted aryl or heteroaryl group, preferably selected from the group consisting of naphthyl,
Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-,Phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl,
Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazinonyl-,Dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzofuranyl, benzoxazinonyl,
Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-,Phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl,
Chromanyl-, Isochromanyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-,Chromanyl, isochromanyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7 or 1, 8-naphthyridinyl,
Pyrazolo[1 ,5-a]pyridyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-,Pyrazolo [1,5-a] pyridyl, dihydroindolonyl, dihydroisoindolonyl,
Benzimidazol- und Indolylgruppe.Benzimidazole and indolyl group.
4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei4. Compounds according to one of the preceding claims, wherein
R3a ein Wasserstoffatom oder eine (CrC5)-Alkylgruppe ist. R 3a is a hydrogen atom or a (C 1 -C 5 ) alkyl group.
5. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei5. Compounds according to one of the preceding claims, wherein
R4, R5, R6, und R6a unabhängig voneinander ein VVasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe bedeuten.R 4 , R 5 , R 6 , and R 6a independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group.
6. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei6. Compounds according to one of the preceding claims, wherein
R14 ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt.R 14 represents a fluorine atom or a trifluoromethyl group.
7. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.7. Compounds according to one of the preceding claims for the preparation of a medicament.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen Prozessen.8. Use of a compound according to any one of claims 1 to 6 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of inflammatory processes.
9. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung entzündlicher Prozesse in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass einem Patienten, welcher eine solche Behandlung oder Vorbeugung benötigt, eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der9. A method for treating or preventing inflammatory processes in a patient, characterized in that a patient in need of such treatment or prevention, a pharmaceutically effective amount of a compound of general formula (I) according to one of
Ansprüche 1 bis 6 verabreicht wird.Claims 1 to 6 is administered.
10. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 sowie einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger- und/oder Hilfsstoffe. 10. Pharmaceutical preparations containing at least one compound according to any one of claims 1 to 6 and one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel11. A process for the preparation of compounds according to any one of claims 1 to 6, characterized in that a compound of general formula
(II)(II)
mit einem Amin der allgemeinen Formel R3-NH2 umgesetzt wird und das entstehende Imin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) reduziert wird, wobei die Substituenten R1 bis R14 und Y die in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben.is reacted with an amine of the general formula R 3 -NH 2 and the resulting imine is reduced to a compound of general formula (I), wherein the substituents R 1 to R 14 and Y have the meanings mentioned in claims 1 to 6.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (II),12. Compounds of the general formula (II)
wobei die Substituenten R1 bis R14 und Y die in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben. 3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), wie in Anspruch 12 definiert, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6. where the substituents R 1 to R 14 and Y have the meanings mentioned in claims 1 to 6. 3. Use of compounds of the general formula (II) as defined in claim 12 for the preparation of compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 6.
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