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EP1718295A2 - Utilisation du metronidazole pour le traitement d'une inflammation cutanee - Google Patents

Utilisation du metronidazole pour le traitement d'une inflammation cutanee

Info

Publication number
EP1718295A2
EP1718295A2 EP05729170A EP05729170A EP1718295A2 EP 1718295 A2 EP1718295 A2 EP 1718295A2 EP 05729170 A EP05729170 A EP 05729170A EP 05729170 A EP05729170 A EP 05729170A EP 1718295 A2 EP1718295 A2 EP 1718295A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
use according
metronidazole
composition
rosacea
secretion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05729170A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Fabrizio Dolfi
Irina Safonova
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Publication of EP1718295A2 publication Critical patent/EP1718295A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to the field of the treatment of skin inflammations, and more particularly the treatment of skin inflammations in rosacea.
  • the invention aims to provide new pharmaceutical compositions, more particularly dermatological compositions, useful for the treatment of skin inflammations, and more particularly the treatment of skin inflammations in rosacea and comprising as active agent metronidazole.
  • Rosacea is a common chronic and progressive inflammatory dermatosis linked to vascular relaxation. It mainly affects the central part of the face and is characterized by flushing of the face or hot flushes, facial erythema, papules, pustules, and telangiectasia. In severe cases, especially in humans, the soft tissue in the nose can swell and produce a bulbous swelling called rhinophyma.
  • Rosacea usually occurs between the ages of 25 and 70, and is much more common in fair skinned people. It affects more particularly women, although this condition is generally more severe in men. Rosacea is chronic and persists for years with periods of exacerbation and remission.
  • Rosacea was originally called "acne rosacea” because its papules (slight raised skin) and inflammatory pustules (scabs of pus) are very similar to those of acne vulgaris.
  • the etiology of which is based on both abnormal keratinization, increased sebum production and bacterial inflammation, inflammation of rosacea is vascular in nature and poorly understood. It results from this facial vascular anomaly, a permanent edema of the dermis which could accompany an increased colonization by Demodex folliculorum, mite which is usually found in the follicles of the face.
  • Demodex folliculorum has an etiological role in rosacea (Erbagi et al., 1998, Int J Dermatol, vol.37, pages 421-425; Purcell et al, 1986, J Am Acad Dermatol, vol.15, pages 1159-1162; Sibenge et al., 1992, J Am Acad Dermatol, vol. 26, pages 590-593). It seems that Demodex folliculorum causes or worsens inflammatory reactions, resulting in papules and pustules, by blocking the pilosebaceous follicles of the face (Roihu et al., 1998, J Cutan Pathol, vol.25, pages 550-552 ).
  • rosacea The pathogenesis of rosacea is poorly understood. Many factors can be involved without necessarily inducing this condition. These are for example psychological factors, gastrointestinal disorders, environmental factors (exposure to the sun, temperature, humidity) and emotional factors (stress), food (alcohol, spices), hormonal, vascular, or even infection with Helicobacter pilori.
  • stage 2 erythematato-telangiectatic (around 30 years).
  • the malar areas are diffusely red.
  • stage 1 the redness is permanent.
  • the chin and the middle part of the forehead can be affected.
  • stage 3 of papulo-pustules (around 40 years).
  • On a background of erythema develop papules and pustules a few millimeters in diameter, without associated comedones.
  • This dermatosis can be very widespread, sometimes to the glabrous part of the scalp in men, but respects the periphery of the mouth and the eyes. Patients complain of sensitive skin, with subjective intolerance to most oily topicals and cosmetics.
  • the work of the Applicant has made it possible to demonstrate the interaction of metronidazole with the secretion of certain interleukins, and more particularly with the secretion of interleukin 5, of interleukin 6 and of interleukin 10, involved in particular in the inflammatory process of rosacea.
  • the humoral immune response involves activation of type 2 helper T cells (Th2).
  • Th2 type 2 helper T cells
  • the differentiation of naive T cells into Th2 cells is induced by interleukin 6.
  • Th2 cells then produce interleukin 4, interleukin 5 and interleukin 10, which stimulate the activation of B cells and the production of antibody.
  • Interleukin 5 also called "eosinophil colony stimulating factor”
  • eosinophil colony stimulating factor is secreted by T lymphocytes. It can be classified among hematopoietic growth factors because it stimulates growth, differentiation and activity eosinophils which play an important role in the fight against parasitic infections. Interleukin 5 also acts on eosinophils as a chemotactic agent. IL-5 induces the proliferation of B lymphocytes and their secretion of immunoglobulins.
  • Interleukin 6 also called “hepatocyte stimulating factor”, “hybridoma growth factor” or “B cell stimulating factor” is a glycoprotein secreted in particular by T cells, monocytes and fibroblasts. It stimulates the growth and differentiation of B cells into plasma cells and increases the generation of platelets. It causes, by activation of hepatocytes, the secretion of proteins inflammation like fibrinogen and reactive protein C. It has a proinflammatory role.
  • Interleukin 10 is produced by T cells, B cells and mast cells. IL-10 acts in particular at the level of B lymphocytes: increase in the viability of small B lymphocytes and increase in the expression of HLA class II molecules. This interleukin is also involved in the regulation of mast cell proliferation.
  • Metronidazole or (methyl-2-nitro-5-imidazolyl) -2-ethanol, is known in the prior art for its antibacterial, antiparasitic and antiprotozoal properties. It exerts a selective toxicity with respect to anaerobic microorganisms as well as hypoxic cells. At the level of the latter, metronidazole is reduced to derivatives capable of altering the DNA structure of these cells.
  • the Applicant's work has made it possible to demonstrate the involvement of certain interleukins in an inflammatory skin process, and more particularly the involvement of interleukin 5, interleukin 6 and interleukin 10 in skin inflammation. , and more particularly in the inflammatory component of rosacea.
  • the Applicant has now highlighted the interesting properties of metronidazole on skin inflammation, and more particularly on the inflammatory component in rosacea.
  • metronidazole resulted in a change in the secretion of interleukins, and more particularly in the secretion of NL-5, IL-6 and IL-10. It has also been found that the use of metronidazole results in an inhibition of the secretion of interleukins, and more particularly of the secretion of IL-5, IL-6 and IL-10.
  • the invention aims to offer a new method of treating skin inflammation consisting in administering to a subject suffering from such inflammation, an effective amount of metronidazole, in which metronidazole is capable of modifying and / or inhibit the secretion of at least one interleukin. More particularly, the invention aims to offer a new method of treatment of skin inflammation consisting in administering to a subject suffering from such inflammation, an effective amount of metronidazole, in which metronidazole is capable of modifying and / or d '' inhibit the secretion of one, two or three interleukins chosen from the group comprising IL-5, 1L-6 and IL-10.
  • the invention relates more particularly to the use of metronidazole for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the treatment of skin inflammation, and preferably of the inflammatory component in rosacea.
  • the invention relates to the use of metronidazole for the preparation of a pharmaceutical composition, intended for the treatment of skin inflammation, said inflammation resulting from the secretion of at least one interleukin, two or three interleukins chosen from the group comprising IL-5, IL-6 and IL-10.
  • the invention relates more particularly to the use of metronidazole for the preparation of a pharmaceutical composition intended for treating the inflammatory component of rosacea; composition in which metronidazole is capable of modifying, advantageously to inhibit, the secretion of at least one interleukin chosen from the group comprising IL-5, IL-6 and IL-10.
  • the invention also relates to the use of metronidazole for the preparation of a pharmaceutical composition as defined above, in which metronidazole is capable of modifying, advantageously to inhibit, the secretion of two or three interleukins chosen from the group comprising IL-5, IL-6 and IL-10.
  • the pharmaceutical composition which is the subject of the present invention is a dermatological composition, for topical application to the skin.
  • treatment of skin inflammation is meant according to the present invention the treatment and / or prevention of skin inflammation.
  • treatment of the inflammatory component of rosacea is meant according to the present invention, the treatment and / or prevention of rosacea, in one or more of the stages described above.
  • the composition is intended for the treatment of the first stage of rosacea.
  • the composition is intended for the treatment of the second stage of rosacea.
  • the composition is intended for the treatment of the third stage of rosacea.
  • the composition is intended for the treatment of the fourth stage of rosacea.
  • the composition contains 0.0001 to 20% of metronidazole, preferably from 0.1 to 2% of metronidazole, and more preferably of the order of 0.75 to 1% of metronidazole expressed by weight relative to the total weight of the composition.
  • the present invention relates, in addition to the use of metronidazole, the use of derivatives thereof.
  • derivatives means compounds which are distinguished from metronidazole, by substitution, addition or deletion of one or more chemical groups and having substantially the same activity.
  • compositions of the invention comprise, in addition to metronidazole, at least one other therapeutic agent capable of increasing the effectiveness of the treatment.
  • at least one other therapeutic agent capable of increasing the effectiveness of the treatment.
  • antibiotics antibacterials, antivirals, antiparasitics, antifungals, anesthetics, analgesics, antiallergics, retinoids, anti-free radicals, antipruritics, keratolytics, antiseborrhoeics, antihistamines, sulfides, immunosuppressive or antiproliferative products.
  • the compositions of the invention may also comprise any additive usually used in the pharmaceutical, dermatological field, compatible with metronidazole.
  • these additives can be present in the composition in an amount of 0 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • sequestering agents examples include ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), as well as its derivatives or its salts, dihydroxyethylglycine, citric acid, tartaric acid, or mixtures thereof.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • preservatives examples include benzaikonium chloride, phenoxyethanol, benzyl alcohol, diazolidinylurea, parabens, or mixtures thereof.
  • humectants examples include glycerin and sorbitol.
  • compositions of the invention may contain one or more penetrating agents in preferential concentrations ranging from 0 to 20% and more preferably ranging from 0.6 to 3% by weight relative to the total weight of the composition.
  • penetrating agents use is preferably made, without this list being limiting, of compounds such as propylene glycol, dipropylene glycol, propylene glycol dipelargonate, lauroglycol, ethoxydiglycol.
  • compositions according to the invention may also contain one or more surfactants in preferential concentrations ranging from 0 to 10% and more preferably ranging from 0.1 to 2%.
  • the compositions of the present invention may be in all the galenical forms normally used for topical application, in particular in the form of aqueous, hydroalcoholic or oily solutions, of lotion-type dispersions, of aqueous, anhydrous or lipophilic gels, of emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or vice versa (W / O), or of suspensions or emulsions of soft, semi-liquid or solid consistency of cream, gel or ointment type or microemulsions, micro capsules, micro particles or vesicular dispersions of ionic and / or nonionic type.
  • the creams can be formulated from a mixture of mineral oil, or a mixture of beeswax and water which emulsifies instantly, in which the metronidazole is added, dissolved in a small amount oil such as almond oil.
  • Ointments can be formulated by mixing a solution of metronidazole in an oil such as almond oil in heated paraffin, then allowing the mixture to cool.
  • compositions according to the invention mention may be made of those comprising an active phase containing (expressed as a percentage by weight):
  • aqueous phase comprising a gelling agent, and water.
  • the aqueous phase of a composition according to the invention in the form of an emulsion may comprise water, floral water such as blueberry water, or natural thermal or mineral water, for example chosen from Vittel water, Vichy basin water, Uriage water, Roche Posay water, Bourboule water, Enghien-les-Bains water, Saint Gervais-les-Bains, water from Néris- les-Bains, water from Allevard-les-Bains, water from Digne, water from Maizines, water from Neyrac-les-Bains, water from Lons-le-Saunier, Eaux Bonnes, water from Rochefort, water from Saint Christau, water from Fumades and water from Tercis-les-bains, water from Avène or Aix les Bains water.
  • Said aqueous phase may be present at a content of between 10 and 90% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 20 and 80% by weight.
  • gelling agents of the polyacrylamide family such as the Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 mixture sold under the name Simulgel 600 by the company Seppic, the polyacrylamide / isoparaffin C13-14 / laureth-7 like, for example, that sold under the name of Sepigel 305 by the company Seppic, the family of acrylic polymers coupled to hydrophobic chains such as the PEG-150 / decyl / SMDI copolymer sold under the name of Aculyn 44 ( polycondensate comprising at least as elements, a polyethylene glycol with 150 or 180 moles of ethylene oxide, decyl alcohol and methylene bis (4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), at 35% by weight in a mixture of propylene glycol ( 39%) and water (26%)), the family of modified starches such as modified potato starch sold under the name Structure
  • the preferred gelling agents come from the family of polyacrylamides such as Simulgel 600 or Sepigel 305 or their mixtures.
  • the gelling agent as described above can be used at preferential concentrations ranging from 0.1 to 15% and, more preferably, ranging from 0.5 to 5%.
  • the gels can preferably be prepared by dispersing or dissolving metronidazole in an appropriate ratio, in a gel of carbomer, poloxamer or cellulosic type.
  • PBMC peripheral blood mononuclear cells
  • PBMCs are isolated from peripheral venous blood treated with heparin, separated by density gradient centrifugation and suspended in RPMI 1640 medium. To stimulate the secretion of interleukins, the PBMCs are cultured in the presence of Concavalin A at 20 ⁇ g / ml. Then the cells are incubated for 48 h at 37 ° C in the presence of metronidazole. The culture supernatant is then recovered and used to test the level of secretion of the interleukins.
  • IL-5, IL-6 and IL-0 are quantified using enzyme immunoassay kits (R&D System). The tests are performed in duplicate according to the manufacturer's recommendations. The results are expressed (table 1) as a percentage of control value and as a percentage of variation of control values.
  • Metronidazole therefore inhibits the secretion of interleukin-5, interleukin-6 and interleukin-10

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Abstract

L'invention se rapporte à l'utilisation du métronidazole pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une inflammation cutanée, et préférentiellement de la composante inflammatoire dans la rosacée.

Description

UTILISATION DU METRONIDAZOLE POUR LA PREPARATION D'UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DESTINEE A TRAITER UNE INFLAMMATION CUTANEE
La présente invention concerne le domaine du traitement des inflammations cutanées, et plus particulièrement le traitement des inflammations cutanées dans la rosacée. L'invention vise à fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques, plus particulièrement dermatologiques, utiles pour le traitement des inflammations cutanées, et plus particulièrement le traitement des inflammations cutanées dans la rosacée et comprenant à titre d'agent actif le metronidazole.
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par le rougissement du visage ou les bouffées de chaleur, l'érythème facial, les papules, les pustules, et la telangiectasie. Dans les cas graves, particulièrement chez l'homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma.
La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission.
La rosacée a originellement été appelée "acné rosacée" parce que ses papules (légères surélévations de la peau) et ses pustules inflammatoires (croûtes de pus) ressemblent beaucoup à celles de l'acné vulgaire. Contrairement à l'acné vulgaire, dont l'étiologie est fondée à la fois sur une kératinisation anormale, une augmentation de la production de sébum et une inflammation bactérienne, l'inflammation de la rosacée est de nature vasculaire et mal comprise. Il résulte de cette anomalie vasculaire faciale, un œdème permanent du derme qui pourrait accompagner une colonisation accrue par Demodex folliculorum, acarien qu'on trouve habituellement dans les follicules du visage. Selon différents travaux, Demodex folliculorum aurait un rôle étiologique dans la rosacée (Erbagi et al., 1998, Int J Dermatol, vol.37, pages 421-425; Purcell et al, 1986, J Am Acad Dermatol, vol.15, pages 1159-1162; Sibenge et al., 1992, J Am Acad Dermatol, vol.26, pages 590-593). Il semble que Demodex folliculorum cause ou aggrave des réactions inflammatoires, se traduisant par des papules et des pustules, en bloquant les follicules pilo-sébacés du visage (Roihu et al., 1998, J Cutan Pathol, vol.25, pages 550-552). Ce parasite déclencherait par ailleurs une réponse immune humorale (Nunzi et al., 1980, Br J Dermatol, vol 103, pages 543-551 ; Manna et al., 1982, Br J Dermatol, vol 107, pages 203-208).
La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité) et émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori.
La rosacée évolue en 4 stades, mais le passage par tous les stades n'est pas obligatoire :
- stade 1 des relaxations vasculaires (vers 20 ans). Les patients ont des poussées soudaines de rougeur paroxystique du visage et du cou, avec sensation de chaleur, mais sans signes systémiques. Après les crises, la peau du visage redevient normale. Ces « flushes » sont déclenchés par les changements de température (entraînant parfois une thermophobie), l'absorption de boissons chaudes ou d'alcool.
- stade 2 érythémato-télangiectasique (vers 30 ans). Les zones malaires sont diffusément rouges. On y observe des capillaires dilatés constituant la classique couperose. A la différence du stade 1 , la rougeur est permanente. Outre les joues, le menton et la partie médiane du front peuvent être touchés. - stade 3 des papulo-pustules (vers 40 ans). Sur un fond d'érythème se développent des papules et des pustules de quelques millimètres de diamètre, sans comédons associés. Cette dermatose peut être très étendue, parfois à la partie glabre du cuir chevelu chez l'homme, mais respecte le pourtour de la bouche et des yeux. Les patients se plaignent d'une peau sensible, avec intolérance subjective à la plupart des topiques et des cosmétiques gras.
- stade 4 du rhinophyma (vers 50 ans ou plus tard). Cette phase tardive touche principalement les hommes, contrairement aux autres stades. Le nez est augmenté de volume, diffusément rouge et les orifices folliculaires sont dilatés. La peau s'épaissit progressivement. Les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle, l'acide rétinoïque. Quant aux formes les plus diffuses de l'affection, elles répondent bien à une antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance.
De plus, en raison de l'aspect multi-factoriel de la rosacée, il existe de très nombreuses thérapies contre cette affection, mais on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence l'interaction du metronidazole avec la sécrétion de certaines interleukines, et tout particulièrement avec la sécrétion de l'interleukine 5, de l'interleukine 6 et de l'interleukine 10, impliquées notamment dans le processus inflammatoire de la rosacée.
Une infection par Demodex folliculorum déclenche une réponse immunitaire humorale. La réponse immunitaire humorale implique une activation des cellules T auxiliaires de type 2 (Th2). La différenciation des cellules T naïves en cellules Th2 est induite par l'interleukine 6. Les cellules Th2 produisent alors l'interleukine 4, l'interleukine 5 et l'interleukine 10, qui stimulent l'activation des cellules B et la production d'anticorps.
L'interleukine 5 (IL-5), également appelée "eosinophil colony stimulating factor", est sécrétée par les lymphocytes T. Elle peut être classée parmi les facteurs de croissance de type hématopoïétique car elle stimule la croissance, la différenciation et l'activité des éosinophiles qui jouent un rôle important dans la lutte contre les infections parasitaires. L'interleukine 5 agit également sur les éosinophiles comme un agent chimiotactique. L'IL-5 induit la prolifération des lymphocytes B et leur sécrétion d'immunoglobulines.
L'interleukine 6 (IL-6), aussi appelée "hepatocyte stimulating factor", "hybridoma growth factor" ou "B cell stimulating factor", est une glycoprotéine sécrétée notamment par les cellules T, les monocytes et les fibroblastes. Elle stimule la croissance et la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et augmente la génération des plaquettes. Elle provoque, par activation des hépatocytes, la sécrétion des protéines de l'inflammation comme le fibrinogène et la protéine C réactive. Elle a un rôle proinflammatoire.
L'interleukine 10 (IL-10) est produite par les lymphocytes T, les lymphocytes B et les mastocytes. L'IL-10 agit notamment au niveau des lymphocytes B : augmentation de la viabilité des petits lymphocytes B et augmentation de l'expression des molécules HLA de classe II. Cette interleukine est également impliquée dans la régulation de la prolifération des mastocytes.
Le metronidazole, ou (methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-2-ethanol, est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antibactérienne, antiparasitaire et antiprotozoaire. Il exerce une toxicité sélective vis à vis des microorganismes anaérobies ainsi que des cellules hypoxiques. Au niveau de ces dernières, le metronidazole est réduit en dérivés capables d'altérer la structure ADN de ces cellules.
Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence l'implication de certaines interleukines dans un processus inflammatoire cutané, et plus particulièrement l'implication de l'interleukine 5, de l'interleukine 6 et de l'interleukine 10 dans une inflammation cutanée, et plus particulièrement dans la composante inflammatoire de la rosacée.
La Demanderesse a maintenant mis en évidence les propriétés intéressantes du metronidazole sur l'inflammation cutanée, et plus particulièrement sur la composante inflammatoire dans la rosacée.
Il a été constaté de façon surprenante que l'utilisation du metronidazole avait pour conséquence une modification de la sécrétion des interleukines, et plus particulièrement de la sécrétion de NL-5, l'IL-6 et l'IL-10. Il a également été constaté que l'utilisation du metronidazole avait pour conséquence une inhibition de la sécrétion des interleukines, et plus particulièrement de la sécrétion de l'IL-5, l'IL-6 et l'IL-10.
Comme indiqué précédemment, l'invention vise à offrir une nouvelle méthode de traitement d'une inflammation cutanée consistant à administrer à un sujet atteint d'une telle inflammation, une quantité efficace de metronidazole, dans laquelle le metronidazole est capable de modifier et/ou d'inhiber la sécrétion d'au moins une interleukine. Plus particulièrement, l'invention vise à offrir une nouvelle méthode de traitement d'une inflammation cutanée consistant à administrer à un sujet atteint d'un telle inflammation, une quantité efficace de metronidazole, dans laquelle le metronidazole est capable de modifier et/ou d'inhiber la sécrétion d'une, de deux ou de trois interleukines choisie(s) dans le groupe comprenant l'IL-5, 1L-6 et l'IL-10.
En conséquence, l'invention se rapporte plus particulièrement à l'utilisation du metronidazole pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une inflammation cutanée, et préférentiellement de la composante inflammatoire dans la rosacée.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à l'utilisation du metronidazole pour la préparation d'une composition pharmaceutique, destinée au traitement d'une inflammation cutanée, ladite inflammation résultant de la sécrétion d'au moins une interleukine, de deux ou de trois interleukines choisie(s) dans le groupe comprenant IL- 5, IL-6 et lL-10.
L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation du metronidazole pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter la composante inflammatoire de la rosacée ; composition dans laquelle le metronidazole est capable de modifier, de façon avantageuse d'inhiber, la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant IL-5, IL-6 et IL-10.
L'invention concerne également l'utilisation du metronidazole pour la préparation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, dans laquelle le metronidazole est capable de modifier, de façon avantageuse d'inhiber, la sécrétion de deux ou de trois interleukines choisies dans le groupe comprenant IL-5, IL-6 et IL-10.
Plus particulièrement, la composition pharmaceutique objet de la présente invention est une composition dermatologique, pour application topique sur la peau.
Par traitement d'une inflammation cutanée, on entend selon la présente invention le traitement et/ou la prévention d'une inflammation cutanée. Par traitement de la composante inflammatoire de la rosacée, on entend selon la présente invention, le traitement et/ou la prévention de la rosacée, à l'un ou plusieurs des stades décrits précédemment.
Suivant un premier mode de mise en œuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du premier stade de la rosacée.
Suivant un deuxième mode de mise en œuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du deuxième stade de la rosacée.
Suivant un troisième mode de mise en œuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du troisième stade de la rosacée.
Suivant un quatrième mode de mise en œuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du quatrième stade de la rosacée.
Suivant un mode préférentiel de mise en œuvre, la composition contient 0,0001 à 20% de metronidazole, de préférence de 0,1 à 2% de metronidazole, et plus préférentiellement de l'ordre de 0,75 à 1% de metronidazole exprimé en poids par rapport au poids total de la composition.
Bien entendu la présente invention concerne, outre l'utilisation du metronidazole, l'utilisation de dérivés de celui-ci. On entend par dérivés des composés qui se distinguent du metronidazole, par substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs groupements chimiques et présentant sensiblement la même activité.
Avantageusement, les compositions de l'invention comprennent outre le metronidazole au moins un autre agent thérapeutique susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. A titre d'exemples non limitatifs de tels agents, on peut citer des antibiotiques, des antibactériens, des antiviraux, des antiparasitaires, des antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs. Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique, dermatologique, compatible avec le metronidazole. On peut citer notamment des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha-tocophérol, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants, des gélifiants. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle, que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
On peut citer comme exemples d'agents séquestrants, l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique, ou leurs mélanges.
On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzaikonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges.
On peut citer comme exemples d'agents humectants, la glycérine et le sorbitol.
Les compositions de l'invention peuvent contenir un ou plusieurs agents propénétrants dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 20 % et plus préférentiellement allant de 0,6 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les agents propénétrants, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que le propylène glycol, le dipropylene glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol, l'éthoxydiglycol.
Avantageusement, les compositions selon l'invention peuvent contenir également un ou plusieurs agents tensioactifs dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 10 % et plus préférentiellement allant de 0, 1 à 2 %. Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de consistance liquide ou semi- liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel ou pommade ou encore de micro émulsions, de micro capsules, de micro particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique.
De préférence les crèmes peuvent être formulées à partir d'un mélange d'huile minérale, ou d'un mélange de cire d'abeille et d'eau qui s'émulsifie instantanément, dans lequel on additionne le metronidazole, dissout dans une petite quantité d'huile telle que l'huile d'amande. Les pommades peuvent être formulées en mélangeant une solution de metronidazole dans une huile telle que l'huile d'amande dans de la paraffine chauffée, puis en laissant refroidir le mélange.
A titre d'exemples de compositions selon l'invention, on peut citer celles comprenant une phase active contenant (exprimé en pourcentage en poids) :
- 0 à 90 %, préférentiellement 5 à 25 %, notamment 10 à 20 %, d'eau ;
- 0 à 10 %, préférentiellement 0 à 2 %, notamment 0 à 0,5 %, de tensioactif ;
- 0 à 20 %, préférentiellement 0 à 10 %, notamment 2 à 5 %, de propénétrant ;
- 0,0001 à 20 %, préférentiellement 0,1 à 2 %, de metronidazole ; et une phase aqueuse comprenant un gélifiant, et de l'eau.
La phase aqueuse d'une composition selon l'invention se présentant sous la forme d'une émulsion peut comprendre de l'eau, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau de Néris- les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains. Ladite phase aqueuse peut être présente à une teneur comprise entre 10 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 20 et 80 % en poids.
A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Simulgel 600 par la société Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305 par la société Seppic, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG- 150/decyl/SMDI copolymère vendu sous le nom de Aculyn 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges.
Les gélifiants préférés sont issus de la famille des polyacrylamides tel que le Simulgel 600 ou le Sepigel 305 ou leurs mélanges. Le gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,1 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de 0,5 à 5 %.
Les gels peuvent être préparés de préférence en dispersant ou en dissolvant le metronidazole dans un rapport approprié, dans un gel de type carbomère, poloxamère ou cellulosique.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples ci- après concernant l'activité du metronidazole.
Exemple 1 - Activité du metronidazole sur la sécrétion des interleukines
Matériels et méthodes :
La mesure de la sécrétion de l'IL-5, l'IL-6 et l'IL-10 a été réalisée sur des cellules mononucléaires de sang périphériques (PBMC) selon la méthode utilisée par Endo
(Endo et al., 1993, Int Arch Allergy Immunol, vol.101 , pages 425-430). Les PBMC sont isolées à partir de sang veineux périphérique traité à l'héparine, séparées par centrifugation en gradient de densité et suspendues dans du milieu RPMI 1640. Pour stimuler la sécrétion des interleukines, les PBMC sont cultivées en présence de Concavalin A à 20μg/ml. Puis les cellules sont incubées pendant 48h à 37°C en présence de metronidazole. Le surnageant de culture est alors récupéré et utilisé pour tester le niveau de sécrétion des interleukines. Les productions d'IL-5, d'IL-6 et d'IL- 0 sont quantifiées à l'aide de kits enzymatiques d'immuno-essai (R&D System). Les tests sont réalisés en dupliqué selon les recommandations du fabricant. Les résultats sont exprimés (tableau 1) en pourcentage de valeur contrôle et en pourcentage de variation de valeurs contrôle.
Les productions d'IL-5, d'IL-6 et d'IL-10 par les PBMC sont étudiées en présence de metronidazole à 10 μM. Tableau 1
Le metronidazole inhibe donc la sécrétion de l'interleukine-5, de l'interleukine-6 et de l'interleukine-10

Claims

REVENDICATIONS
1) Utilisation du metronidazole pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter une inflammation cutanée.
2) Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ladite inflammation cutanée résulte de la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant IL-5, IL-6 et IL-10.
3) Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite inflammation cutanée résulte de la sécrétion de deux ou trois interleukines choisies dans le groupe comprenant IL-5, IL-6 et IL-10.
4) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ladite inflammation est la composante inflammatoire de la rosacée et en ce que le metronidazole est capable de modifier la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant IL-5, IL-6 et IL-10.
5) Utilisation selon une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le metronidazole est capable de modifier la sécrétion de deux ou trois interleukines choisies dans le groupe comprenant IL-5, IL-6 et IL-10.
6) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le metronidazole inhibe la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant IL-5, lL-6 et IL-10.
7) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le metronidazole inhibe la sécrétion de deux ou trois interleukines choisies dans le groupe comprenant IL-5, IL-6 et IL-10.
8) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique est une composition dermatologique pour application topique. 9) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement d'au moins un stade de la rosacée.
10) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du premier stade de la rosacée.
11) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du deuxième stade de la rosacée.
12) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 , caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du troisième stade de la rosacée.
13) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du quatrième stade de la rosacée.
14) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que la composition contient de l'ordre de 0,0001 à 20% en poids et de préférence de 0,1 à 2% de metronidazole, et plus préférentiellement de l'ordre de 0,75 à 1% en poids de metronidazole.
15) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que ladite composition contient en outre un autre agent actif choisi dans le groupe des antibiotiques, des anti bactériens, des antiviraux, des antiparasitaires, des antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs.
16) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que la composition contient un additif choisi dans le groupe des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants, des agents apaisants et protecteurs de la peau, des agents propénétrants, des gélifiants ou un mélange de ceux-ci.
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