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EP1740577A2 - Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
EP1740577A2
EP1740577A2 EP05735460A EP05735460A EP1740577A2 EP 1740577 A2 EP1740577 A2 EP 1740577A2 EP 05735460 A EP05735460 A EP 05735460A EP 05735460 A EP05735460 A EP 05735460A EP 1740577 A2 EP1740577 A2 EP 1740577A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
amino
group
oxo
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05735460A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stephan Georg Mueller
Klaus Rudolf
Philipp Lustenberger
Dirk Stenkamp
Marco Santagostino
Fabio Paleari
Gerhard Schaenzle
Kirsten Arndt
Henri Doods
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1740577A2 publication Critical patent/EP1740577A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the CGRP antagonists of the general formula
  • A, Q, X, R 1 , R 2 and R 3 are as defined in claim 1, their tautomers, their isomers, their diastereomers, their enantiomers, their hydrates, their mixtures and their salts and the hydrates of the salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, as well as those compounds of the general formula I in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation.
  • A is an oxygen or sulfur atom
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • Q is a heterocycle bonded via a carbon or nitrogen atom and consisting of two or three, each of 4- to 8-membered, independently saturated, partially unsaturated or fully unsaturated, condensed rings, where the heterocycle has one to five heteroatoms selected independently of one another from the group O, N and S may contain one or two carbonyl groups as ring members and each saturated nitrogen atom as a ring member of the heterocycle may be substituted by the group R a and one or two carbon atoms as ring members of the heterocycle may be substituted by the group R b ,
  • R 1 is a saturated, mono- or diunsaturated 5- to 7-membered aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, thiaza-, thiadiaza- or S, S-dioxo-thiadiaza heterocycle, where the heterocycles mentioned above are linked via a carbon or nitrogen atom to the piperidine ring in formula I or spirocyclically linked to the piperidine ring in formula I via two carbon atoms, via a carbon atom and a nitrogen atom, via a carbon and an oxygen atom or via a carbon and a sulfur atom are one or two carbonyl or thiocarbonyl groups adjacent to a nitrogen atom contained on one of the nitrogen atoms by a C- ⁇ - 6 alkyl, C 3 - 6 alkenyl or C.
  • 3 6 alkenyl group may be substituted at one or two carbon atoms by a C ⁇ _ 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl or C2- 6 alkynyl group, by a phenyl, phenylmethyl, naphthyl, biphenylyl, pyridinyl -, diazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, 1, 3-oxazolyl, 1, 3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 1- (C 3 -alkyl) -pyrazolyl, imidazolyl or 1- (C 1-3 alkyl) -imidazolyl may be substituted, wherein the substituents may be identical or different, and an olefinic double bond of one of the aforementioned unsaturated heterocycles with a phenyl, naphthyl, pyridine, diazine, 1, 3-oxazole, thienyl, furan, thiazo
  • R 2 is the hydrogen atom
  • a phenyl or pyridinyl group wherein the phenyl, pyridinyl and diazinyl groups mentioned in the groups defined above for R 2 or contained as substituents additionally in the carbon skeleton by halogen, by C- ⁇ - 3 alkyl, C 2 - 3 alkenyl -, C 2 - 3 -alkynyl, -C. 3 alkoxy, hydroxy, amino, C 3 -alkylamino, di (C ⁇ _ 3 -alkyl) amino, amino, C ⁇ . 3 -alkyl, C ⁇ . 3- alkyl-amino-C. 3- alkyl-, di- (-C 3 -alkyI) amino-C ⁇ .
  • R 3 is the hydrogen atom or a substituted by a phenyl or pyridinyl C ⁇ . 3- alkyl group, wherein the C ⁇ - 3 alkyl group having an alkyl group contained in R 2 or a phenyl or pyridyl ring contained in R 2 , including the nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded, to form a 4- may be linked to the membered ring
  • R 2 and R 3 together with the enclosed nitrogen atom is a radical of the general formula
  • Y 1 represents the carbon atom or, if R 5 represents a lone pair of electrons, also the nitrogen atom, q and r, if Y 1 represents the carbon atom, the numbers 0, 1 or 2, or q and r when Y 1 represents the nitrogen atom, the numbers 1 or 2,
  • R 4 is the hydrogen atom, an amino, alkylamino, C ⁇ - 6 alkyl, an optionally substituted by a hydroxycarbonyl, C ⁇ _ 6 alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl -C. alkyl or C 6 -alkoxycarbonyl
  • heterocycle selected from a 4- to 10-membered azacycloalkyl group, a 6- to 10-membered oxaza-, thiaza-, S, S-dioxothiaza- and
  • Diazacycloalkyl group and a 6- to 10-membered azabicycloalkyl group are provided.
  • a methine group not directly linked to a nitrogen, oxygen or sulfur atom may be substituted by one or two fluorine atoms and a methylene group not directly linked to a nitrogen, oxygen or sulfur atom may be substituted by one or two fluorine atoms,
  • Y 1 represents the carbon atom, the hydroxycarbonyl, aminomethyl, C 1 . 4 alkyl-aminornet.hyl- or di- (C ⁇ - 4 alkyl) -aminomethyl distr,
  • R is a hydrogen atom or a hydroxy group
  • a C ⁇ - 4 alkyl group wherein an unbranched alkyl radical in ⁇ -position by a phenyl, pyridinyl, diazinyl, amino, C- ⁇ - 4 alkylamino, di- (C ⁇ - 4 alkyl) amino , 4-C ⁇ - 4- alkyl-1-piperazinyl or 4-morpholinyl group may be substituted,
  • Y 1 represents 6 alkoxycarbonyl, cyano or aminocarbonyl group or a nitrogen atom, a free electron pair
  • Y 1 represents the carbon atom, also the fluorine atom, or
  • R 4 together with R 5 and Y 1 is a 4- to 7-membered cycloaliphatic ring in which a methylene group by a group -NH-, -N (C ⁇ ⁇ alkyl) - (. 3 C 4 alkenyl), -N -, -N (C 3 - 4 alkynyl) -, -N (cyclo-C 3 7 alkyl.) -, -N (C 3 - C cycloalkyl- ⁇ - 3 alkyl) -, -N ( hydroxycarbonyl-3 C ⁇ _ -alkyl) - or -N (C ⁇ - 6 alkoxycarbonyl
  • C ⁇ - 3 alkyl) - may be replaced, with one to a nitrogen atom in one of the above for R 4 defined Groups bonded hydrogen atom may be replaced by a protective group,
  • R 6 and R 7 which may be the same or different, each represents a hydrogen atom, a or also, when Y 1 represents a carbon atom, the fluorine atom, an amino, -C ⁇ alkylamino or di (C ⁇ _ 4 alkyl) - amino group, wherein the two CM-alkyl groups may be connected together to form a ring, and R 8 and R 9 , which may be identical or different, each represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group,
  • R a represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 6 -alkyl, C 3 . 6 alkenyl, C 3 - 6 alkynyl or cyclo C 3 -, provided that it is not -alkyIuite 7 in which each hydrogen atom in ⁇ -position to a nitrogen atom may be replaced by fluorine, means
  • R b is a halogen atom, a linear or branched C ⁇ - 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, cyclo C. 3 7 -alkyl, cyano, hydroxy, hydroxy-C 6 -alkyl, Ci- ⁇ -alkoxy, C ⁇ .
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups mentioned or included in the above defined radicals may be straight chain or branched, any methine group having one fluorine atom contained in the above-defined radicals, any methylene group having up to 2 fluorine atoms and each methyl group may be substituted by up to 3 fluorine atoms and two alkyl and alkenyl groups bonded to a nitrogen atom may be linked together to form a 4- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocyclic ring,
  • alkoxycarbonyl group having a total of 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety for example the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso propoxycarbonyl, t7-butoxycarbonyl, 1-methylpropoxycarbonyl, 2-methylpropoxy-carbonyl or fet-t-butyloxycarbonyl group,
  • halogen atom under a halogen atom, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom and
  • a second embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • A is an oxygen or sulfur atom
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • Q is a heterocycle bonded via a carbon or nitrogen atom and consisting of two or three, each of 4- to 8-membered, independently saturated, partially unsaturated or fully unsaturated, condensed rings, where the heterocycle comprises one to five heteroatoms selected independently of one another the group O, N and S may contain one or two carbonyl groups as ring members and each saturated nitrogen atom as a ring member of the heterocycle may be substituted by the group R a and one or two carbon atoms as ring members of the heterocycle may be substituted by the group R b ,
  • R 1 is a saturated, mono- or diunsaturated 5- to 7-membered aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, thiaza-, thiadiaza- or S, S-dioxo-thiadiaza heterocycle, where the heterocycles mentioned above via a carbon or nitrogen atom are linked to the piperidine ring in formula I or via two carbon atoms, via a carbon and a nitrogen atom, via a carbon and an oxygen atom or via a carbon and a sulfur atom with the piperidine ring in formula I.
  • C ⁇ - 6 alkyl are spirocyclically linked, one or two carbonyl or thiocarbonyl groups adjacent to a nitrogen atom contained in one of the nitrogen atoms by a C ⁇ - 6 alkyl
  • C 3 - 6 alkenyl or C 3 - 6 alkenyl group may be substituted, at one or two carbon atoms by a C ⁇ _ 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl or C 2 - 6 alkynyl, by a phenyl, phenylmethyl, naphthyl, biphenylyl, pyridinyl, diazinyl, furyl -, thienyl, pyr rolyl, 1, 3-oxazolyl, 1, 3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 1- (C ⁇ - 3 alkyl) pyrazolyl, imidazolyl or 1- (C ⁇ - 3 alkyl) imidazolyl may be substituted, wherein the substitu
  • 3- alkyl-pyrrole or quinoline ring with a on the nitrogen atom optionally substituted by a C ⁇ _ 6 alkyl, C 3 - 6 -AlkenyI- or C 3 - 6 alkynyl-substituted 1 H-quinolin-2-one ring or with a Imidazole or ⁇ / -C ⁇ .
  • two olefinic double bonds of one of the abovementioned unsaturated heterocycles may each be condensed with a phenyl or pyridine ring, the phenyl, pyridinyl, diazinyl, furyl, thienyl, radicals contained in R 1 being condensed Pyrrolyl-, 1, 3-oxazolyl, 1, 3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 1-C ⁇ _ 3 -AlkyI- pyrazolyl, imidazolyl or 1-C.
  • 6- alkyl-sulfinyl C 2 - 6 alkenyl-sulfinyl, C 2 - 6 alkynyl-sulfinyl, Ci- ⁇ -alkyl-sulfonylamino, C 2 - 6 alkenyl-sulfonylamino, C 2 - 6 Alkynylsulfonylamino, Ct_ 6 alkylsulfonyl C ⁇ . 6 -alkylamino, C ⁇ .6-alkyl-sulfonyl-C 3 . 6 -alkenylamino, -C.
  • R is the hydrogen atom
  • a phenyl or pyridinyl group wherein the phenyl, pyridinyl and diazinyl groups mentioned in the groups defined above for R 2 or contained as substituents additionally in the carbon skeleton by halogen, by C. 3 alkyl, C 2 - 3 alkenyl, C 2 - 3 alkynyl, C ⁇ - 3 alkoxy, hydroxy, amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di- (3 C ⁇ - alkyl) -amino, amino- C ⁇ - 3 -alkyl-, C ⁇ - 3- alkyl-amino-C ⁇ . 3 -alkyl-, di- (C ⁇ - 3 -alkyI) amino-C ⁇ .
  • R 3 represents the hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group substituted by a phenyl or pyridinyl group, the C 1-3 -alkyl group having an alkyl group contained in R 2 or a phenyl or pyridyl ring contained in R 2 , including the nitrogen atom to which R 2 and R 3 are bonded to form a 4-7 membered ring,
  • R 2 and R together with the enclosed nitrogen atom is a radical of the general formula
  • Y represents the carbon atom or, when R represents a lone pair of electrons, also the nitrogen atom, q and r, when Y 1 represents the carbon atom, the numbers 0, 1 or 2, or q and r, when Y 1 represents the nitrogen atom, the numbers 1 or 2,
  • R 4 is the hydrogen atom, an amino, -C. Alkyl-amino, di- (. C ⁇ 4 alkyl) - alkylamino, C ⁇ . 6- alkyl, cyclo-C 3 .
  • a heterocycle selected from a 4- to 10-membered azacycloalkyl group, a 6- to 10-membered oxaza-, thiaza- and diazacycloalkyl group and a 6- to 10-membered azabicycloalkyl group,
  • a 1-alkyl-4-piperidinylcarbonyl or 4-alkyl-1-piperazinylcarbonyl group wherein the abovementioned mono- and bicyclic heterocycles are bonded to Y 1 in formula (II) via a nitrogen or a carbon atom, in the abovementioned mono- and bicyclic heterocycles, a methine group not directly linked to a nitrogen, oxygen or sulfur atom by a fluorine atom and a methylene group not directly linked to a nitrogen, oxygen or sulfur atom by one or two fluorine atoms can
  • Y 1 represents the carbon atom, the hydroxycarbonyl, aminomethyl, C 1-6 -alkylaminomethyl- or di- (C 1-6 -alkyl) -aminomethyl group,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • a C ⁇ - 4 alkyl group wherein an unbranched alkyl radical in ⁇ -position by a phenyl, pyridinyl, diazinyl, amino, C ⁇ _ 4 alkylamino, di- (C ⁇ - 4 -alkyl) -amino, 4- C ⁇ - 4 alkyl-piperazinyl-1 or 4-morpholinyl group may be substituted,
  • Y 1 represents a nitrogen atom, a lone pair of electrons
  • Y 1 represents the carbon atom, also the fluorine atom, or
  • R 4 together with R 5 and Y 1 is a 4- to 7-membered cycloaliphatic ring in which a methylene group by a group -NH-, -N (C ⁇ - 4 alkyl) -, -N (. C 3 -alkenyl) may be substituted, wherein - -, -N (. 3 C 4 alkynyl) -, -N (Cycio-C 3 - 7 alkyl) - or -N (C 3 - 7 cycloalkyl C ⁇ - 3 alkyl) a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom in one of the groups defined above for R 4 may be replaced by a protective group,
  • R 6 and R 7 which may be identical or different, each represent a hydrogen atom, a C- M- alkyl group or, if Y 1 represents a carbon atom, the fluorine atom, a Cu-alkylamino or di (C ⁇ - 4- alkyl ) -amino group, wherein the two C- M- alkyl groups may be connected together to form a ring, and
  • R 8 and R 9 which may be the same or different, each represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, in which
  • R a is a hydrogen atom, a linear or branched C. 6 alkyl, C 3 . 6 alkenyl, C 3 . 6- alkynyl or cyclo-C 3 . 7 -alkyl group in which each hydrogen atom, unless it is in ⁇ -position to a nitrogen atom, may be replaced by fluorine means
  • R b is a halogen atom, a linear or branched C- ⁇ . 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C2-6-alkynyl, cyclo-C3-7-alkyl, cyano, hydroxy, hydroxy-C ⁇ _ 6 alkyl, C ⁇ _ 6 alkoxy, C ⁇ 6 -alkoxy-C ⁇ _ 6 alkyl, amino, C ⁇ _ 6 alkyl-amino or di-C ⁇ - 6 alkyl-amino group in which each hydrogen atom, unless it is in ⁇ -position to a nitrogen atom may be replaced by fluorine and the two alkyl groups of the di-C ⁇ - 6 alkyl-amino substituents may be linked together to form a 4- to 8-membered ring,
  • a third embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which A, X, Q, R 2 and R 3 are defined as mentioned above under the first or second embodiment, and
  • R 1 represents a mono- or diunsaturated 5- to 7-membered aza, diaza, triaza or thiaza heterocycle, wherein the aforementioned heterocycles are linked via a carbon or nitrogen atom or via a carbon atom and a nitrogen atom a carbon and an oxygen atom, or spirocyclically linked via a carbon and a sulfur atom, containing one or two carbonyl groups adjacent to a nitrogen atom, on a carbon atom through a phenyl, pyridinyl, diazinyl, thienyl, pyrrolyl, 1, 3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl or 1- (C ⁇ - 4 alkyl) pyrazolyl group may be substituted and wherein an olefinic double bond of one of the aforementioned unsaturated heterocycles with a phenyl, naphthyl, pyridine, diazine , Thienyl or quinoline ring or may be fused
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups mentioned or contained in the radicals defined above under R 1 may be straight-chain or branched, any methine group having one fluorine atom, each methylene group contained in the above defined radicals up to 2 fluorine atoms and each methyl group can be substituted with up to 3 fluorine atoms and two bonded to a nitrogen atom alkyl and alkenyl groups to form a 4- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocyclic ring may be joined together, and
  • R 1 all of the aromatic and heteroaromatic radicals mentioned or contained in the radicals defined above under R 1 may additionally be mono-, di- or trisubstituted by halogen, by cyano or hydroxyl groups and the substituents may be identical or different,
  • a fourth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • A, X, Q, R 2 and R 3 are defined as mentioned above under the first or second embodiment, and
  • R 1 represents a monounsaturated 5- to 7-membered diaza or triaza heterocycle, wherein the above-mentioned heterocycles are linked via a nitrogen atom or are spirocyclically linked via a carbon and a nitrogen atom or via a carbon and an oxygen atom, contain a carbonyl group adjacent to a nitrogen atom, may additionally be substituted on a carbon atom by a phenyl group, and wherein an olefinic double bond of one of the aforementioned unsaturated heterocycles having a Phenyl, thienyl or quinoline ring may be condensed, wherein the phenyl groups contained in R 1 and benzo-fused heterocycles in the carbon skeleton additionally by halogen, by methyl, methoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, -C- -AlkyIamino-, di (C ⁇ _ 4 alkyl) amino, acetylamino, ace
  • alkyl groups mentioned or included in the radicals defined above under R 1 may be straight-chain or branched, any methine group having one fluorine atom contained in the above-defined radicals, any methylene group having up to 2 fluorine atoms and any methyl group be substituted by up to 3 fluorine atoms,
  • a fifth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • A, X, Q, R 2 and R 3 are defined as mentioned above under the first or second embodiment, and
  • R 1 is 1, 3,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-2-one-3-yl, 3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-on-3-yl, 5-phenyl -2,4-dihydro-1,2,4-triazol-3-on-2-yl, 1,3-dihydroimidazo [4,5-c] quinolin-2-one-3-yl , 1, 3-Dihydro-naphth [1,2-c] imidazol-2-on-3-yl, 1, 3-dihydro-benzimidazol-2-one-3-yl, 4-phenyl-1 , 3-dihydro-imidazol-2-one-1-yl, 3,4-dihydro-1H-thieno [3,2-c] pyrimidin-2-one-3-yl or 3,4-dihydro -1 H-thieno [3,4] pyrimidin-2-on-3-yl-group-pe or together with the piperidine
  • R 1 all the aromatic and heteroaromatic radicals mentioned or contained in the radicals defined above under R 1 may additionally be mono-, di- or trisubstituted by halogen atoms, by cyano or hydroxyl groups and the substituents may be identical or different,
  • a sixth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • A, X, R 1 , R 2 and R 3 are defined as mentioned above under the first, second, third, fourth or fifth embodiment, and Q is a heterocycle bonded via a carbon or a nitrogen atom and consisting of a ring A and a ring B which is fused via two adjacent carbon atoms or via a carbon atom and an adjacent nitrogen atom to the ring A, the rings A and B being selected independently of one another are from a 4-membered, saturated or monounsaturated carbocycle in which a ring member may be replaced by a> NR a group, an oxygen or sulfur atom or, in the case of an unsaturated ring member, by a nitrogen atom, a 5-membered, saturated, mono- or diunsaturated carbocycle in which one, two or three ring members can be replaced independently of one another by a> NR a group, an oxygen or sulfur atom or, in the case of unsaturated ring members, by a nitrogen atom, in each case two or three oxygen or
  • a methylene group as a ring member in the 4-membered rings A and B may each be independently replaced by a carbonyl group
  • one or two methylene groups as ring members in the 5- to 8-membered rings A and B may each be independently replaced by carbonyl groups,
  • one or two carbon atoms may be substituted as ring members of rings A and B by R b , where the substituents may be the same or different,
  • a hydrogen atom bound to a carbon or nitrogen atom as the ring member of ring A and another hydrogen atom bonded to a carbon or nitrogen atom as ring member of ring B, said ring members being separated from each other by two bonds by a C 2 - 5 -n- Alkylene bridge can be replaced and thus form a tricycle, wherein in the aforementioned C 3 - 6 -n-alkylene bridges and C 2 - 5 -n-alkylene bridges, a methylene group may be replaced by a carbonyl group and / or one or two methylene groups independently of the Given that two oxygen and two sulfur atoms are not directly linked to one another, in each case by a> NR a group, an oxygen or sulfur atom may be replaced or / and a carbon atom may be substituted by R b ,
  • R a is a hydrogen atom, a linear or branched Ci- ⁇ -alkyl, C 3 . 6 alkenyl, C 3 - 6 alkynyl or cyclo-C 3 -7-alkyl group in which each hydrogen atom, unless it is in ⁇ -position to a nitrogen atom, may be replaced by fluorine,
  • R b is a halogen atom, a linear or branched C- ⁇ - 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, cyclo C. 3 7 -alkyl, cyano, hydroxy, hydroxy -C.
  • the group Q contains a total of no more than five heteroatoms as ring members
  • the group Q contains a total of not more than two carbonyl groups as ring members
  • a group R b bound to a saturated carbon atom in the ⁇ position relative to a saturated nitrogen atom substituted by the group R a , an oxygen or sulfur atom as ring member of a bi- or tricyclic heterocycle of the group Q does not have the meanings of a hydroxyl group.
  • a seventh embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • A, X, R 1 , R 2 and R 3 are defined as mentioned above under the first, second, third, fourth or fifth embodiment, and
  • Q is a heterocycle bonded via a carbon or a nitrogen atom and consisting of a ring A and a ring B which is fused via two adjacent carbon atoms or via a carbon atom and an adjacent nitrogen atom to the ring A, the rings A and B being selected independently of one another are composed of a 5-membered, saturated, mono- or diunsaturated carbocycle in which one, two or three ring members are independently of each other represented by a> NR a group, an oxygen or sulfur atom or, in the case of unsaturated ring members, by a nitrogen atom may be replaced, wherein a maximum of two ring members oxygen or sulfur atoms and these may not be directly linked, or a 6-membered, saturated, mono-, di- or triunsaturated carbocycle, in which one, two or three ring members independently in each case by a> NR a group, an oxygen or sulfur atom or, im Case of unsaturated ring members, may be replaced by a nitrogen atom, where
  • one or two methylene groups as ring members in the 5- to 7-membered rings A and B may each be independently replaced by carbonyl groups,
  • one or two carbon atoms may be substituted as ring members of rings A and B by R b , where the substituents may be the same or different,
  • R a represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1-3 -alkyl, C 3 -alkenyl, C 3 -alkynyl or cyclo-C 3-6 -alkyl group in which each hydrogen atom, if it is not in the ⁇ -position to a nitrogen atom, may be replaced by fluorine,
  • R b is a halogen atom, a linear or branched -C. 3- alkyl, C 2 - 3 alkenyl, C 2 - 3 alkynyl, cyclo-C 3 . 6 -alkyl, cyano, hydroxy, hydroxy-C- ⁇ . 3 -alkyl, C ⁇ . 3 -alkoxy, C ⁇ . 3 -alkoxy-C ⁇ - 3 -alkyl-, amino, -C.
  • the group Q contains in total not more than three heteroatoms as ring members
  • the group Q contains a total of not more than two carbonyl groups as ring members
  • A, X, R 1 , R 2 and R 3 are defined as mentioned above under the first, second, third, fourth or fifth embodiment, and
  • Q is a heterocycle bonded via a carbon or a nitrogen atom and consisting of a ring A and a ring B which is fused via two adjacent carbon atoms or via a carbon atom and an adjacent nitrogen atom with the ring A, wherein the rings A and B with the proviso in that A is a 5- or 6-membered ring and B is a 6- or 7-membered ring selected from a 5-membered, saturated, mono- or diunsaturated carbocycle in which one, two or three ring members are independently in each case by a> NR a group, an oxygen or sulfur atom or, in the case of unsaturated ring members, may be replaced by a nitrogen atom, wherein a maximum of two ring members oxygen atom, which may not be directly linked together, represent and a maximum of one ring member is a sulfur atom , or a 6-membered, saturated, mono-, di- or triunsaturated carbocycle in which one, two or three Ringglie each
  • one or two methylene groups as ring members in the 5- to 7-membered rings A and B may each be independently replaced by carbonyl groups,
  • one or two carbon atoms may be substituted as ring members of rings A and B by R b , where the substituents may be the same or different,
  • a hydrogen atom bonded to a carbon or nitrogen atom as ring member of ring A and another hydrogen atom bonded to a carbon or nitrogen atom as ring member of ring B, said ring members being separated by two bonds, by a C 2 - 3 -n- Alkylene bridge can be replaced, thus forming a tricycle, wherein in the aforementioned C 3 . 4 -n-alkylene bridges and C 2 - 3 -n-alkylene bridges one or two methylene groups may be substituted independently of one another by R b ,
  • R a represents a hydrogen atom or a linear or branched C 1-3 -alkyl group in which each hydrogen atom, if it is not in the ⁇ -position to a nitrogen atom, may be replaced by fluorine,
  • R b is a halogen atom or a linear or branched C ⁇ _ 3 alkyl group in which each hydrogen atom, unless it is in ⁇ position to a nitrogen atom, may be replaced by fluorine, with the stipulations that
  • the group Q contains in total not more than three heteroatoms as ring members
  • the group Q contains a total of not more than two carbonyl groups as ring members
  • a ninth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • A, X, Q and R 1 are defined as mentioned above under the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh or eighth embodiment, and
  • R 2 is the hydrogen atom
  • R 3 represents the hydrogen atom or a C ⁇ _ 3 alkyl group or
  • R 2 and R 3 together with the enclosed nitrogen atom is a radical of the general formula
  • Y 1 is the carbon atom or, when R 5 is a lone pair, also the nitrogen atom, q and r, when Y 1 represents the carbon atom, the numbers 0 or 1, or q and r, when Y 1 represents the nitrogen atom, the numbers 1 or 2, R 4 is the hydrogen atom, an amino, -C.
  • alkyl group a phenyl, pyridinyl or diazinyl group, each represented by a halogen, by a -C-3-alkyl, C ⁇ _ 3 alkoxy, hydroxy, amino, Cu-alkyl-amino, di (C
  • 3- alkyl group a heterocycle selected from a 4- to 7-membered azacycloalkyl group, a 6- to 7-membered oxazal, S, S-dioxothiaza- or diazacycloalkyl group and a 7- to 9-membered azabicycloalkyl group, wherein the above-mentioned mono- and bicyclic heterocycles are bonded to Y 1 in formula (II) via a nitrogen or a carbon atom, in the above-mentioned mono- and bicyclic heterocycles a methylene group not directly linked to a nitrogen, oxygen or sulfur atom may be substituted by one or two fluorine atoms and the abovementioned mono- and bicyclic heterocycles one or two times by hydroxy, C ⁇ 3 -AlkyI- or hydroxy-C- ⁇ - 3 -alkyl groups or simply by a benzyl, cyclo C 3 - 6 alkyl, Hydroxycyclo-
  • 3- alkyl-, hydroxyaminocarbonyl-C 3 -alkyl-, C 1-3 -alkoxyaminocarbonyl-C 1-3 -alkyl or hydroxy- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-C 1-3 -alkyl groups may be substituted,
  • R 5 is a hydrogen atom, a d- 3 alkyl group or, if Y 1 represents a nitrogen atom, also a free Eiektronenjo,
  • R 6 and R 7 which may be identical or different, each represent a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl group or also, when Y 1 represents a carbon atom, an amino, C 3-3 -alkylamino or di- (-C-3 -Alkyl) -amino group, it being possible for the two C 1-3 -alkyl groups to be linked together to form a ring, and
  • R 8 and R 9 which may be identical or different, each represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups mentioned or included in the above-defined radicals may be straight or branched, any methine group having one fluorine atom contained in the above-defined radicals, any methylene group having up to 2 fluorine atoms and each methyl group may be substituted by up to 3 fluorine atoms and two alkyl and alkenyl groups bonded to a nitrogen atom may be linked together to form a 4- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocyclic ring,
  • aromatic and heteroaromatic radicals mentioned or contained in the radicals defined above may additionally be mono-, di- or trisubstituted by halogen, by cyano or hydroxyl groups and the substituents may be identical or different,
  • a tenth embodiment of the present invention is the compounds of the above general formula (I) in which
  • A, X, Q and R 1 are defined as mentioned above under the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh or eighth embodiment, and
  • R 2 is the hydrogen atom
  • R 3 represent kyl distrin or the hydrogen atom or a C- ⁇ - 3 -A!
  • R 2 and R 3 together with the enclosed nitrogen atom is a radical of the general formula in the
  • Y 1 is the carbon atom or, when R 5 is a lone pair, also the nitrogen atom, q and r, when Y 1 represents the carbon atom, the numbers 0 or 1, or q and r, when Y 1 represents the nitrogen atom, the numbers 1 or 2,
  • R 4 is the hydrogen atom, an amino, -C. 4- alkyl-amino, di (-C.-alkyl) - alkylamino, -C. 6- alkyl, cyclo-C 3 . 7 -alkyl-, cyclo-C. 7 alkenyl, amino-C 2 - 7 alkyl, C ⁇ - 4 alkyl-amino-C 2 - 7 -alkyl, di- (C ⁇ -4 alkyl amino.) -C 2 - 7 -alkyl , C ⁇ . Alkyl- aminocarbonyl, di- (C ⁇ . 4 alkyl) aminocarbonyl, aminocarbonyl-C ⁇ . 3 -alkyl, C ⁇ .
  • R 5 is a hydrogen atom, a Ct- 3 -AlkyIrest or, if Y 1 represents a nitrogen atom, and a lone electron pair
  • R 6 and R 7 which may be the same or different, each represents a hydrogen atom, a -C 3 alkyl group or when Y 1 represents a carbon atom, a C ⁇ _ 3 -Alkylamino- or di- (C ⁇ - 3 alkyl) -amino group, wherein the two C ⁇ . 3 alkyl groups may be connected to form a ring with each other and
  • R 8 and R 9 which may be identical or different, each represent a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups mentioned or included in the above-defined radicals may be straight-chain or branched, each contained in the above-defined radicals Methine group having one fluorine atom, each methylene group having up to 2 fluorine atoms, and each methyl group may be substituted with up to 3 fluorine, and two alkyl and alkenyl groups bonded to a nitrogen atom to form a 4- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocyclic ring could be,
  • aromatic and heteroaromatic radicals mentioned or contained in the radicals defined above may additionally be mono-, di- or trisubstituted by halogen, by cyano or hydroxyl groups and the substituents may be identical or different,
  • A, X, Q and R 1 are defined as mentioned above under the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh or eighth embodiment, and
  • R 2 is the hydrogen atom
  • a phenylmethyl group or a C 2 - 7 alkyl group in ⁇ -position by a phenyl, amino, C ⁇ . 6- Alkylamino-, di- (C ⁇ - 6 alkyl) -amino group may be substituted, wherein the above-mentioned phenyl and phenylmethyl group in addition to an aromatic carbon atom by halogen, by C ⁇ . 3- alkyl, C ⁇ _ 3 alkoxy, amino Cvs-alkyl, C ⁇ . 3- Alkylamino-C ⁇ . 3- alkyl- or di- (C 1, 3 -alkyl) -amino-C.
  • R 3 represents the hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group or
  • R 2 and R 3 together with the enclosed nitrogen atom is a radical of the general formula
  • Y 1 is the carbon atom or, when R 5 is a lone pair, also the nitrogen atom, q and r, when Y 1 represents the carbon atom, the numbers 0 or 1, or q and r, when Y 1 represents the nitrogen atom, the numbers 1 or 2,
  • R is the hydrogen atom, an amino, C ⁇ _ 4 alkyl-amino, di (-C. 4 -AlkyI) - alkylamino, C- ⁇ _ 6 alkyl, optionally substituted by a hydroxycarbonyl, C ⁇ - 6 alkoxycarbonyl , Hydroxycarbonyl-C ⁇ _ 3 -alkyl- or -C. 6 -alkoxycarbonyl-C 3 -alkyl-substituted cyclo-C 3 . 7 -alkyl- or cyclo-C 3 .
  • 4- alkyl-amino, di (-C.-alkyl) -amino group may be substituted, a heterocycle selected from a 6- to 7-membered azacycloalkyl group, a 6- to 7-membered S, S, dioxothiaza- and diazacycloalkyl group and a 7- to 9-membered azabicycloalkyl group, wherein the above-mentioned mono- and bicyclic heterocycles via a nitrogen - or a carbon atom to Y 1 are bound in formula (II), in the abovementioned mono- and bicyclic heterocycles a methylene group not directly linked to a nitrogen, oxygen or sulfur atom may be substituted by one or two fluorine atoms and those mentioned above mono- mono- and bicyclic heterocycles or disubstituted by a hydroxy, C ⁇ - alkyl 3 alkyl or hydroxy-C ⁇ - 3, by a benzyl, CycIo-
  • R 5 is a hydrogen atom or, if Y 1 represents a nitrogen atom, also a lone pair of electrons,
  • R 6 and R 7 which may be identical or different, each represent a hydrogen atom, a C ⁇ _ 3 alkyl group or, if Y 1 represents a carbon atom, a C ⁇ - 3- alkylamino or di- (C ⁇ - 3 alkyl) - amino group, wherein the both C ⁇ .3-alkyl groups can be connected together to form a ring and
  • R 8 and R 9 which may be identical or different, each represent a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • a twelfth embodiment of the present invention is the compounds of the above general formula (I) in which
  • A, X, Q and R 1 are defined as mentioned above under the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh or eighth embodiment, and
  • R 2 is a phenylmethyl group or a C ⁇ -alkyl group which may be substituted in ⁇ -position by a phenyl, amino, C ⁇ - 6 alkylamino, di (C ⁇ - 6 alkyl) amino group, wherein the above-mentioned phenyl and phenylmethyl group on an aromatic carbon atom by an amino-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylamino C 1-3 -alkyl or di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1-3 . alkyl group may be substituted,
  • R> 3 is the hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group or
  • R 2 and R 3 together with the enclosed nitrogen atom is a radical of the general formula
  • R 6 and R 7 are each a hydrogen atom or a dimethylamino group
  • R 8 and R 9 are each the hydrogen atom and (a) Y 1 is the carbon atom, q and r are the numbers 0 or 1,
  • R 4 represents the hydrogen atom, a phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl group which may be substituted by a halogen, by an amino, methylamino, dimethylamino, methyl or methoxy group, a hydroxy, 2-diethylaminoethyl, amino , Methylamino, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, 4-amino-piperidin-1-yl, 4-methylamino-piperidin-1-yl, 4-dimethylamino piperidin-1-yl, 4-hydroxymethyl-piperidin-1-yl, 4-hydroxy-piperidin-1-yl, 4-methoxy-piperidin-1-yl, 4-hydroxy-4-methyl-piperidine 1-yl, 4-hydroxy-4-trifluoromethyl-piperidin-1-yl, 4-ethyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl, 4,4-di
  • R 5 is a hydrogen atom
  • Y 1 is a nitrogen atom
  • q and r are the numbers 1 or 2
  • R 4 represents the hydrogen atom, a phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl group, each of which may be substituted by a halogen, by an amino, methylamino, dimethylamino, methyl or methoxy group, a methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl , Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopropylmethyl, 2-diethylamino-propyl, 1-quinuclidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1 Ethylpiperidin-4-yl, 1- (2-hydroxyethyl) -piperidin-4-yl, 1-cyclopropylpiperidin-4-yl, 1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl, 1-hydroxycarbon
  • R -5 represent a lone pair of electrons
  • a thirteenth embodiment of the present invention is the compounds of the above general formula (I) in which
  • A, X, Q and R 1 are defined as mentioned above under the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh or eighth embodiment, and R 2 is a phenylmethyl group or a C 2 - 7 alkyl group in ⁇ -position by a phenyl, amino, C ⁇ . 6- Alkylamino-, di- (C ⁇ - 6 alkyl) -amino group may be substituted, wherein the above-mentioned phenyl and phenylmethyl group on an aromatic carbon atom by an amino-C ⁇ _ 3 -alkyl, -C. 3- Alkylamino- C ⁇ _ 3 -alkyl- or di- (C 3 -alkyl) -amino-C. 3- alkyl group may be substituted,
  • R 3 is the hydrogen atom or a -C. 3- alkyl group or
  • R 2 and R 3 together with the enclosed nitrogen atom is a radical of the general formula
  • R 6 and R 7 each represent a hydrogen atom or a dimethylamino group
  • R 8 and R 9 each represent the hydrogen atom
  • R 4 is the hydrogen atom, a phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl group, each represented by a halogen, by an amino, methylamino, dimethylamino, methyl or methoxy group may be substituted, a hydroxy, 2-diethylamino-ethyl, amino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, 4-amino-piperidine-1 -yl, 4-methylamino-piperidin-1-yl, 4-dimethylaminopiperidin-1-yl, 3-amino-piperidin-1-yl, 3-methylamino-piperidin-1-yl, 3 Dimethylamino-piperidine-1-yl, perhydro-azepine-1-yl, perhydro-1, 4-diazepin-1-yl, 4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-
  • R 5 is a hydrogen atom
  • Y 1 is a nitrogen atom
  • q and r are the numbers 1 or 2
  • R 4 is the hydrogen atom, a phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl group, each of which may be substituted by a halogen, by an amino, methylamino, dimethylamino, methyl or methoxy group, a methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, 2-diethylamino-propyl, 1-quinuclidin-3-yl, 1-piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl , 1-ethyl-piperidin-4-yl, 1-cyclopropyl-piperidin-4-yl, 1-cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl, 1-hydroxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl or 1 Ethoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl group and
  • R 5 represent a lone pair of electrons
  • R 1 , R 2 and R 3 are defined as mentioned above under the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth, tenth, eleventh or twelfth embodiment, and
  • a and X each represent an oxygen atom
  • a fourteenth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • R 1 is 1, 3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2-one-3-yl, 3,4-dihydro-1 / - / - quinazolin-2-one-3-yl, 5-phenyl-2,4-dihydro-1,2,4-triazol-3-on-2-yl, 1,3-dihydroimidazo [4,5-c] quinolin-2-one-3 yl, 1,3-dihydro-naphth [1,2- ⁇ f] imidazol-2-on-3-yl, 1,3-dihydro-benzimidazol-2-on-3-yl, 4-phenyl -1, 3-dihydro-imidazol-2-one-1-yl, 3,4-dihydro-1 / -thieno [3,2-c / pyrimidin-2-one-3-yl or 3 , 4-dihydro-1H-thieno [3,4-c] pyrimi
  • R 2 and R 3 are defined as mentioned above under the first or second embodiment, wherein the heterocycles mentioned above under R 1 may be additionally monosubstituted in the carbon skeleton by a methoxy group,
  • R 1 aromatic and heteroaromatic radicals and moieties mentioned or contained in the radicals defined under R 1 may additionally be mono-, di- or tri-substituted by halogen atoms, by cyano or hydroxyl groups and the substituents may be identical or different,
  • a fifteenth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • a and X each represent an oxygen atom
  • R 1 is as defined above under the fifth embodiment
  • R 2 and R 3 are as defined above in the ninth or tenth embodiment is of outstanding importance
  • a sixteenth embodiment of the present invention is the compounds of the above general formula (I) in which A and X each represent an oxygen atom,
  • R 1 is defined as mentioned under the fifth embodiment
  • R 2 and R 3 are defined as mentioned under the twelfth embodiment
  • the bi- and tricyclic heterocycles listed in Table I are suitable, these being able to be substituted on a saturated nitrogen atom by the group R a ' and, independently of this, in the carbon skeleton by the group R b and R a' being the methyl , Ethyl or 2,2,2-trifluoroethylene group and
  • R b is the chlorine or bromine atom, the methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, hydroxy, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, methylamino or Dimethylamino group means.
  • Q may in all the above-mentioned embodiments assume the meanings of the radicals shown in Table I, either unsubstituted as explicitly shown or, as mentioned above, optionally substituted by the radicals R a ' or / and R b .
  • (31) 4- (2-Oxo-1,2,4,5,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) piperidine-1-carboxylic acid (R) -2- (4-amino-4-) methyl-1, 4'-bipiperidinyl-1'-yl) -1- (3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl) -2-oxo-ethyl ester, (32) 4- (2-Oxo-1,2,4,5,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) piperidine-1-carboxylic acid (R) -1- (3,4-dimethyl) 2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl) -2- (1'-ethoxycarbonylmethyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl) -2-oxo-ethyl ester,
  • the compounds of general formula (I) are prepared by methods known in principle. The following processes have proven particularly suitable for the preparation of the compounds of general formula (I) according to the invention:
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), where, for example, carbodiimides, such as, for example, Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethyl-amino-propyl) -carbodiimide, O- (1H-benzotriazol-1-yl) - / V, / V- ⁇ / -metramethyl-uronium hexa-fluorophosphate (HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP).
  • DCC Dicyclohexylcarbodiimide
  • DI diisopropylcarbodiimi
  • the couplings are usually with equimolar proportions of the coupling components and the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), ⁇ / -methylpyrrolidone (NMP) or mixtures thereof and at temperatures between -30 and + 30 ° C, preferably -20 and + 25 ° C performed. If necessary, preference is given as an additional auxiliary base / V-ethyldiisopropylamine (Hünig base).
  • solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), ⁇ / -methylpyrrolidone (NMP) or mixtures thereof and at temperatures between -30 and + 30 ° C, preferably -20 and + 25 ° C performed.
  • solvents such as dichloromethane, te
  • the mixed anhydride is obtained from the carboxylic acid of the general formula (III) to be coupled and the carbonic acid monoisobutyl ester.
  • the preparation of this mixed anhydride and the coupling with the amines of general formula HNR 2 R 3 is carried out in a one-pot process, using the abovementioned solvents and at temperatures between -20 ° C and + 25 ° C, preferably between 0 ° C and + 25 ° C.
  • Nu is a leaving group, for example a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl moiety, optionally by chlorine or bromine atoms, by methyl or Nitro groups mono-, di- or trisubstituted phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group, where the substituents may be identical or different, a 1H-imidazol-1-yl, a 1H-pyrazol-1-yl optionally substituted by one or two methyl groups in the carbon skeleton , a 1H-1, 2,4-triazol-1-yl, 1H-1,2,3-triazol-1-yl, 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl, a Vinyl, propargyl, p-nitrophenyl, 2,4-dinitroph
  • auxiliary bases at temperatures between -50 ° C and + 120 ° C, preferably -10 ° C and + 30 ° C, and optionally reacted in the presence of solvents.
  • Preferred auxiliary bases are alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal carbonates, eg. Sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, alkali acetates, e.g.
  • Sodium or potassium acetate, and tertiary amines for example pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, ⁇ / ethyldiisopropylamine, ⁇ / -Ethyldicyclohexylamin, 1, 4-di-azabicyclo [2,2,2] octane or 1, 8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, as solvent, for example, dichloromethane, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, / V-methylpyrrolidone or mixtures thereof into consideration; If alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates or acetates are used as auxiliary bases, water may also be added to the reaction mixture as cosolvent.
  • novel compounds of the general formula (I) according to the invention contain one or more chiral centers. For example, if there are two chiral centers, then the compounds can be in the form of two diastereomeric antipode pairs.
  • the invention includes the individual isomers as well as their mixtures.
  • the separation of the respective diastereomers is possible due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • racemates which fall under the general formula (I) is achieved, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates which contain a basic or acidic function can also be resolved via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - or (-) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example with (R) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) - 1-phenylethylamine or (S) -brucine arise.
  • an optically active acid for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid,
  • the racemate of a compound of the general formula (I) is reacted with one of the above-mentioned optically active acids or bases in an equimolar amount in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts utilizing their different Lösliehkeit separated.
  • This reaction can be carried out in any kind of solvents as long as they have a sufficient difference in the solubility of the salts.
  • methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used.
  • each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, thereby giving the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - Form received.
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a suitable acid for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid
  • Yi and Y 2 denote nucleofuge groups which may be identical or different, preferably the chlorine atom, the p-nitrophenoxy or trichloromethoxy group, if A represents the oxygen atom, or the chlorine atom, if A represents the sulfur atom,
  • Zi represents a protective group for a carboxy group, for example a C ⁇ . 6 alkyl or benzyl group, wherein the alkyl groups may be linear or branched and the benzyl group may be substituted by one or two methoxy groups.
  • Zi is the methyl, ethyl, ferf-butyl or benzyl group.
  • any carboxylic acid functions, primary or secondary amino functions or hydroxyl functions which may be present in the radical R 1 of a compound of the formula (V) and / or in a compound of the formula (VII) may be protected by customary protective radicals and any protective radicals used may be used after the reaction has taken place The methods familiar to the person skilled in the art are split off again.
  • a first step the compounds of general formula (V) in a solvent, for example in dichloromethane, THF, pyridine or mixtures thereof, at a temperature between -20 to 50 ° C in the presence of a base, for example triethylamine, pyridine or ethyldiisopropylamine, with the carbonic acid derivatives of general formula (VI) reacted.
  • a base for example triethylamine, pyridine or ethyldiisopropylamine
  • reaction of these intermediates with compounds of general formula (VII) is also carried out in one of the abovementioned solvents, and at the abovementioned temperatures, in the presence of a base such as triethylamine or pyridine, with or without the addition of an activating reagent such as 4-dimethylaminopyridine ,
  • a base such as triethylamine or pyridine
  • an activating reagent such as 4-dimethylaminopyridine
  • the compounds of general formula (VII) can also be deprotonated by means of a metal hydride, such as NaH or KH, in which case the presence of the base or of the activating reagent can be dispensed with.
  • the starting compounds of the formula (V) and (VI) are either commercially available, known from the literature or can be prepared by methods known from the literature.
  • the azlactones formed primarily are hydrolyzed without isolation to give the compounds of general formula (XI).
  • aqueous mineral acids such as sulfur, phosphoric or hydrochloric acid, but preferably of hydrochloric acid
  • compounds of general formula (XII) are obtained. These are then converted with suitable reducing agents into the compounds of general formula (VIII).
  • alkali borohydrides such as sodium or potassium borohydride can be used.
  • Further reducing agents are chlorodialkylboranes, such as chlorodicyclohexylborane. If chiral chlorodialkylboranes, such as, for example, B-chlorodiisopinocampheylborane, are used, the compounds of general formula (VIII) can be isolated in enantiomerically pure form.
  • shark is a chlorine, bromine or iodine atom, and Q are defined as mentioned above, in analogy to literature methods (Michael T. Crimmins, Kyle
  • Ethanol in the presence of a suitable acid such as hydrochloric acid.
  • a suitable acid such as hydrochloric acid.
  • the reaction can be carried out by reaction in alcoholic solvents, preferably methanol, with thionyl chloride.
  • All compounds of the general formula (I) which contain primary or secondary amino, hydroxy or hydroxycarbonyl functions are preferably obtained from protective groups with precursors.
  • Suitable protective groups for amino functions are, for example, a benzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2-chlorobenzyloxycarbonyl, 3-chlorobenzyloxycarbonyl, 4-chlorobenzyloxy carbonyl, 4-biphenylyl- ⁇ , ⁇ -dimethylbenzyloxycarbonyl or 3,5-dimethoxy- ⁇ , ⁇ -dimethylbenzyloxycarbonyl group, an alkoxycarbonyl group having a total of 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety, for example the methoxycarbonyl, ethoxy - carbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, / 7-butoxycarbonyl, 1-methyl
  • a protective group for hydroxy functions is, for example, a trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropyl, terf-butyldimethylsilyl or fetf-Butyldiphenylsilyl distr, a tert-butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl or 3,4-Dimethoxybenzyl distr in Question.
  • a protective group for hydroxycarbonyl functions for example, is an alkyl group having a total of 1 to 5 carbon atoms, for example, the methyl, ethyl, / 7-propyl, isopropyl, / 7-butyl, tert-butyl, allyl, 2,2,2 Trichloroethyl, benzyl or 4-methoxybenzyl group in question.
  • the compounds of the general formula (I) obtained may, provided they contain suitable basic functions, be converted, in particular for pharmaceutical applications, into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, nitric, sulfuric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, acetic, fumaric, succinic, lactic, mandelic, malic, citric, tartaric and maleic acids.
  • novel compounds of the formula (I), if they contain carboxylic acid function, can be converted into their addition salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically tolerable addition salts.
  • Suitable bases for this example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine into consideration.
  • the present invention relates to racemates, provided that the compounds of the general formula (I) have only one chiral element.
  • the application also includes the individual pairs of diastereomeric antipodes or mixtures thereof which are present when more than one chiral element is present in the compounds of general formula (I) and the individual optically active enantiomers constituting the racemates mentioned.
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
  • the novel compounds of the general formula (I) and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties which are based on their selective CGRP antagonistic properties.
  • Another object of the invention are these compounds containing drugs, their use and their preparation.
  • the above new compounds and their physiologically acceptable salts have CGRP antagonistic properties and show good affinities in CGRP receptor binding studies.
  • the compounds have CGRP antagonist properties in the pharmacological test systems described below.
  • SK-N-MC cells are cultured in "Dulbecco's modified Eagle Medium”. The medium of confluent cultures is removed. The cells are washed twice with PBS buffer (Gibco 041-04190 M), removed by addition of PBS buffer, mixed with 0.02% EDTA, and isolated by centrifugation. After resuspension in 20 ml of Balanced Salts Solution [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO 3 16.2, MgSO 0.8, NaHPO 4 1.0, CaCl 2 1.8, D-glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] Centrifuge the cells twice at 100xg and resuspend in BSS.
  • BSS Balanced Salts Solution
  • the cells are homogenized using an Ultra-Turrax and centrifuged for 10 minutes at 3000 xg. The supernatant is discarded and the pellet recentrifuged and resuspended in Tris buffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) supplemented with 1% bovine serum albumin and 0.1% bacitracin (1 ml / 1000000 cells). The homogenate is frozen at -80 ° C. The membrane preparations are in these conditions for more than 6 weeks stable.
  • the homogenate is diluted 1:10 with assay buffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) and homogenized for 30 seconds with an Ultra-Turrax. 230 ⁇ l of the homogenate are incubated for 180 minutes at room temperature with 50 pM 125 l-iodotyrosyl-calcitonin gene-related peptides (Amersham) and increasing concentrations of the test substances in a total volume of 250 ⁇ l. Incubation is terminated by rapid filtration through polyethyleneimine (0.1%) treated GF / B glass fiber filters using a cell harvester. The protein bound radioactivity is determined using a gamma counter. Non-specific binding is defined as the bound radioactivity after the presence of 1 ⁇ M human CGRP-alpha during the incubation.
  • assay buffer 50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2
  • concentration-binding curves The analysis of the concentration-binding curves is carried out by means of a computer-aided non-linear curve fitting.
  • SK-N-MC cells (1 million cells) are washed twice with 250 ⁇ l of incubation buffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine, 1% BSA, pH 7.4) and at 37 ° C for 15 minutes pre-incubated. After addition of CGRP (10 ⁇ l) as agonist in increasing concentrations (10 -11 to 10 -6 M) or additionally of substance in 3 to 4 different concentrations, the mixture is incubated again for 15 minutes.
  • incubation buffer Horte, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine, 1% BSA, pH 7.4
  • Intracellular cAMP is then extracted by addition of 20 ⁇ l of 1 M HCl and centrifugation (2000 x g, 4 ° C for 15 minutes). The supernatants are frozen in liquid nitrogen and stored at -20 ° C.
  • the cAMP contents of the samples are determined by radioimmunoassay (Amersham) determined and the pA 2 values of antagonistically acting substances determined graphically.
  • the compounds of the invention show in the process described in w ⁇ ro test model CGRP-antagonistic properties in a dosage range between 10 ⁇ -12 and 10 -5 M.
  • the compounds according to the invention and their salts with physiologically tolerated acids are thus suitable for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraine or cluster headache.
  • the compounds according to the invention also have a positive influence on the following diseases: non-insulin-dependent diabetes mellitus ("NIDDM”), complex regional pain syndrome (CRPS1), cardiovascular diseases, morphine tolerance, diarrheal diseases caused by clostritium toxins, disorders of the skin, in particular thermal and radiation-induced skin damage Sunburn, inflammatory diseases, eg inflammatory joint diseases (arthritis), neurogenic inflammations of the oral mucosa, inflammatory lung diseases, allergic rhinitis, asthma, diseases associated with excessive vasodilation and consequent reduced tissue perfusion, e.g.
  • the compounds according to the invention have a soothing effect on pain conditions in general.
  • the symptoms of menopausal, caused by vasodilation and increased blood flow hot flushes of estrogen-deficient women and hormone-treated prostate cancer patients is influenced by the CGRP antagonists of the present application preventively and acutely therapeutically, with this therapeutic approach is characterized by hormone substitution by side effect poverty.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently by intravenous or subcutaneous administration 0.0001 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 1 mg / kg body weight, and by oral, nasal or inhalative administration 0.01 to 10 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, 1 to 3 times daily.
  • the compounds according to the invention can be administered either alone or optionally in combination with other active substances for the treatment of migraine intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
  • the combinations may be administered either simultaneously or sequentially.
  • Possible drug classes as combination partners are e.g. Antiemetics, prokinetics, neuroleptics, antidepressants, neurokinin antagonists, angiotensin receptor blockers (angiotensin II antagonists), iNOS inhibitors, AMPA antagonists, anticonvulsants, histamine H1 receptor antagonists, antimuscarinics, ⁇ -blockers, ⁇ -agonists and ⁇ -antagonists, Ergot alkaloids, weak analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, calcium antagonists, 5-HTIB / ID agonists or other antimigraine agents, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, eg with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerine, water / sorbitol, water
  • the non-steroidal anti-inflammatory drugs aceclofenac, acemetacin, acetyl- salicylic acid, azathioprine, diclofenac, diflunisal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, leflunomide, lornoxicam, mefenamic acid, naproxen, phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, tenoxicam, zomepirac or their pharmaceutically acceptable salts, and meloxicam and other selective COX 2 - inhibitors such as rofecoxib and celecoxib.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage, so for example 20 to 100 mg sumatriptan.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention as valuable tools for generating and purifying (affinity chromatography) of antibodies and, after appropriate radioactive labeling, for example by tritiation of suitable precursors, for example by catalytic hydrogenation with trithium or replacement of halogen atoms by tritium, in RIA and ELISA assays and as diagnostic and analytical tools in neurotransmitter research.
  • R f values are obtained using DC finished films Polygram SIL G / UV 254 (coated with 0.2 mm silica gel) from Macherey-Nagel (Düren, article number 805 021)
  • the R f values determined under the name Polygram-Alox are determined using DC Finished films Polygram Alox N / UV 254 (coated with 0.2 mm aluminum oxide) from Macherey-Nagel (Düren, Article No. 802 021)
  • the ratios given for the flow agents are based on volume the respective solvents.
  • the indicated volume units at NH 3 refer to a concentrated solution of NH 3 in water.
  • Method B Analytical column: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) C18; 3.5 ⁇ m; 4.6 x 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 1.6 mL / min; Injection volume: 5 ⁇ L; Detection at 254 nm
  • Preparative HPLC purifications generally use the same gradients used in the collection of analytical HPLC data.
  • the collection of products is mass-controlled, the product-containing fractions are combined and freeze-dried. If further information on the configuration is missing, it remains unclear whether they are pure enantiomers or whether partial or even complete racemization has occurred.
  • the reaction mixture was cooled to about 60 ° C and added dropwise with 40 mL of water, stirred for 10 min at this temperature and then heated to 95 ° C for 1 h.
  • the reaction solution was poured onto 500 ml of water, extracted three times with 300 ml of EtOAc each time, the combined organic phases were extracted twice with 200 ml of 7% K 2 CO 3 solution each time, the combined aqueous phases were treated with conc. HCI and extracted again three times with 200 mL EtOAc.
  • the combined organic phases were filtered through charcoal and i.vac. concentrated.
  • reaction solution was poured into 400 ml of water, extracted five times with 200 ml of EtOAc each time, the combined organic phases were washed twice with 300 ml of water each time, dried over Na 2 SO 4 and concentrated by evaporation i.vac. evaporated.
  • reaction mixture was stirred for 30 minutes at this temperature and allowed to warm to RT, concentrated i.vac to about 50 mL and filtered through silica gel, washed with 200 mL DCM / EtOAc (1: 1) and concentrated The filtrate was again concentrated i.vac .. The residue was stirred with diisopropyl ether, filtered off with suction and dried i.vac.
  • the reaction mixture was stirred for 24 h at 90 ° C bath temperature, i.vac.
  • the residue is combined with 200 ml of water and 200 ml of EtOAc, and the precipitate is filtered off.
  • the crystals were dissolved in 500 mL MeOH at reflux, filtered hot and the filtrate i.vac. concentrated to dryness.
  • the reaction solution was admixed with 4.9 g (20.0 mmol) of 3-piperidin-4-yl-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepine-2-one and stirred at 100 ° C. for 2 h.
  • 150 mL EtOAc were added, washed three times with 70 mL 1 M KHSO 4 solution and 12 times with 50 mL 15% K 2 CO 3 solution each time, and the organic phase was dried over MgSO 4.
  • the residue was dissolved in 60 ml of THF, combined with 250 mg of LiOH in 10 ml of water and the reaction mixture was stirred at RT for 3 h. One removed i.vac.
  • the reaction mixture was purified via HPLC, the fractions containing the product were combined and lyophilized.
  • the coupling product was taken up in 4 mL DCM, mixed with 0.5 mL TFA and the reaction was shaken at RT for 5 h and without closure overnight, with the DCM evaporating.
  • the residue was admixed with 2 ml of 15% K 2 C0 3 solution and extracted twice with 2 ml of DCM each time.
  • the solvent of the combined organic phases was allowed to evaporate overnight, the residue was taken up in 1 mL of DMF and the crude product was purified by HPLC.
  • the fractions containing the product were combined and lyophilized. Yield: 42 mg (36% of theory)
  • the reaction mixture was concentrated i.vac., admixed with 150 mL EtOAc and the organic phase was washed three times with 40 mL 1 M KHSO 4 solution and washed 12 times with 30 mL 15% K CO 3 solution each time and dried over MgSO 4 cken- and solvent, the residue was dissolved in 60 mL of THF, treated with 250 mg of LiOH in 10 mL of water and the reaction mixture was stirred for 3 h at RT. One removed i.vac. the THF, the aqueous phase was diluted with 60 mL EtOAc, filtered from insoluble components, and the organic phase separated.
  • the aqueous phase was acidified with 15 mL 1 M HCl, extracted three times with 50 mL EtOAc each time, and the combined organic phases were dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue was dissolved at 80 ° C in 30 ml of isopropanol. The solution was allowed to cool slowly overnight, the precipitate was filtered off with suction, washed with isopropanol and dried at 60 ° C in a vacuum oven.
  • the reaction mixture was purified via HPLC, the fractions containing the product were combined and lyophilized.
  • the residue obtained was dissolved in 4 mL DCM, combined with 0.5 mL TFA and the reaction solution was stirred at RT for 5 h.
  • the DCM was allowed to evaporate overnight, the residue added with 2 mL 15% K 2 CO 3 solution and extracted twice with 2 mL DCM each. After removal of the solvent, the residue was taken up in 1 ml of DMF and purified by HPLC.
  • the fractions containing the product were combined and lyophilized. Yield: 40 mg (35% of theory)
  • Composition 1 capsule for powder inhalation contains: Active ingredient 1.0 mg lactose 20.0 mg hard gelatine capsules 50.0 m ⁇ 71.0 mg
  • the active ingredient is ground to the particle size required for inhalation.
  • the ground active substance is mixed homogeneously with the milk sugar.
  • the mixture is filled into hard gelatin capsules.
  • Composition 1 stroke contains:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in water and dissolved in Respimat ® -
  • 1 vial contains:
  • 1 hub contains:
  • micronized drug is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant.
  • the suspension is filled into a pressure vessel with metering valve.
  • the active ingredient and the excipients are dissolved in water and filled into a corresponding container.
  • Injection solution with 5 mg active substance per 5 ml Composition: Active substance: 5 mg glucose 250 mg human serum albumin 10 mg glykofurol 250 mg water for injections ad 5 ml
  • Preparation Dissolve glycofurol and glucose in water for injection (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl on application volumes; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.
  • Dissolve polysorbate 80 sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; fill in ampoules.

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I), in der A, X, Q und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel
in der A, Q, X, R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, sowie diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten in einer ersten Ausführungsform
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Q ein über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundener Heterocyclus bestehend aus zwei oder drei jeweils 4- bis 8-gliedrigen, unabhängig voneinander gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten, kondensierten Ringen, wobei der Heterocyclus insgesamt ein bis fünf Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe O, N und S aufweist, ein oder zwei Carbonylgruppen als Ringglieder enthalten kann und jedes gesättigte Stickstoffatom als Ringglied des Heterocyclus durch die Gruppe Ra und ein oder zwei Kohlenstoffatome als Ringglieder des Heterocyclus durch die Gruppe Rb substituiert sein können,
R1 einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Hetero- cyclus, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom mit dem Piperidinring in Formel I verknüpft sind oder über zwei Kohlenstoffatome, über ein Kohlenstoff- und ein Stickstoffatom, über ein Kohlenstoff- und ein Sauerstoffatom oder über ein Kohlenstoff- und ein Schwefelatom mit dem Piperidinring in Formel I spirocyclisch verknüpft sind, eine oder zwei Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten, an einem der Stickstoffatome durch eine C-ι-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl- oder C3.6-Alkenylgruppe substituiert sein können, an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Cι_6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-(Cι.3-Alkyl)-pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-(Cι-3-Alkyl)-imidazolylgruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Diazin-, 1 ,3-Oxazol-, Thienyl-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, Λ/-Cι-3-Alkyl-pyrrol- oder Chinolin-Ring, mit einem am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Cι.6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl- oder C3_6-Alkinylgruppe substituierten 1H-Chinolin-2-on-Ring oder mit einem Imidazol- oder /V-Cι-3-Alkyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Phenyl- oder Pyridinring kondensiert sein können, wobei die in R1 enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1 -C-t.3-Alkyl- pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Cι_3-Alkyl-imidazolylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Halogenatome, Cι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cyclo-C3-7-alkyl-, Cyclo-C3. -alkenyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι_6-alkyl-, Hydroxy-C3-6-alkenyl-, Hydroxy-C3-6-alkinyl-, Cι-6-Alkoxy-, d-6-Alkoxy- Cι_6-alkyl-, Cι_6-Alkoxy-C3-6-alkenyl-, C-ι-6-Alkoxy-C3-6-alkinyl-, C3_6-Alkenoxy- Cι.6-alkyl-, C3-6-Alkenoxy-C3.6-alkenyl-, C3.6-Alkenoxy-C3-6-alkinyl-, C3.6-Alkin- oxy-Cι-6-alkyl-, C3-6-Alkinoxy-C3-6-alkenyl-, C3.6-Alkinoxy-C3-6-alkinyl-, Thio- hydroxy-, Cι.6-Alkylthio-, C3.6-Alkenylthio-, C3.6-Alkinylthio-, Amino-, Cι.6-Alkyl-amino-, C3-6-Alkenyl-amino-, C3.6-Alkinyl-amino-, Di-(Cι-6-Alkyl)- amino-, Di-(C3-6-Alkenyl)-amino-, Di-(C3-6-Alkinyl)-amino-, Amino-Cι-6-alkyl-, Cι-3-Alkyl-amino-Cι.6-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.6-alkyl-, Amino- C3.6-alkenyl-, Cι.3-Alkyl-amino-C3.6-alkenyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino- C3-6-alkenyl-, Amino-C3-6-alkinyl-, Cι-3-Alkyl-amino-C3-6-alkinyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-C3-6-alkinyl-, Hydroxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Pyridyl- carbonyl-, Cι_6-Alkyl-carbonyl-, C2-6-Alkenyl-carbonyl-, C2-6-Alkinyl-carbonyl-, Formyl-, Cι-6-Alkoxy-carbonyl-, C3-6-Alkenoxy-carbonyl-, C3-6-Alkinoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_6-Alkyl-aminocarbonyl-, C3-6-Alkenyl-amino- carbonyl-, C3_6-Alkinyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι.6-Alkyl)-aminocarbonyl-, Di- (C3-6-Alkenyl)-aminocarbonyl-, Di-(C3.6-Alkinyl)-aminocarbonyl-, Formyl- amino-, Cι.6-Alkyl-carbonylamino-, C2-6-Alkenyl-carbonylamino-, C2-6-Alkinyl- carbonylamino-, Formyl-Cι-6-alkyl-amino-, Formyl-C3-6-alkenyl-amino-, Formyl-C3.6-alkinyl-amino-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-Cι-6-alkyl-amino-, C2-6-Alkenyl-carbonyl-Cι.6-alkyl-amino-, C2-6-Alkinyl-carbonyl-Cι-6-alkyl- amino-, Cι.6-Alkyl-carbonyl-C3.6-alkenyl-amino-, C2-6-Alkenyl-carbonyl- C3.6-alkenyl-amino-, C2-6-Alkinyl-carbonyl-C3.6-alkenyl-amino-, Cι.6-Alkyl- carbonyl-C3.6-alkinyl-amino-, C2-6-Alkenyl-carbonyl-C3-6-alkinyl-amino-, C2-6-Alkinyl-carbonyl-C3.6-alkinyl-amino-, C2-6-Alkenyl- sulfonyl-, C2-6-Alkinyl-sulfonyl-, Cι.6-Alkyl-sulfinyl-, C2-6-Alkenyl-sulfinyl-, C2-6-Alkinyl-sulfinyl-, Cι-6-Alkyl-sulfonylamino-, C2-6-Alkenyl-sulfonylamino-, C2-6-Alkinyl-sulfonylamino-, Cι.6-Alkyl-sulfonyl-Cι.6-alkylamino-, Cι-6-Alkyl- sulfonyl-C3-6-alkenylamino-, Cι.6-Alkyl-sulfonyl-C3-6-alkinylamino-, C2-6-Alkenyl-sulfonyl-Cι-6-alkylamino-, C -6-Alkenyl-sulfonyl- C3-6-alkenylamino-, C2-6-Alkenyl-sulfonyl-C3.6-alkinylamino-, C2-6-Alkinyl- sulfonyl-Cι.6-alkylamino-, C2-6-Alkinyl-sulfonyl-C3.6-alkenylamino-, C2-6-Alkinyl-sulfonyl-C3.6-alkinylamino-, Aminosulfonyl-, Cι-6-Alkylaminosulfo- nyl-, Di-(Cι.6-Alkyl)-aminosulfonyl-, C3.6-Alkenylaminosulfonyl-, Di- (C3-6-Alkenyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Alkinylaminosulfonyl-, Di-(C3_6-Alkinyl)- aminosulfonyl-gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R2 das Wasserstoffatom,
eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Cyclo-C3-7-alkyl-, Cyclo-C3.7-alkenyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι.6-Alkylamino-, Di-(Cι-6-Alkyl)-amino-, C3-6-Alkenylamino-, Di-(C3-6-Alkenyl)amino-, C3.6-Alkinylamino-, Di-(C3-6-Alkinyl)amino-, Hydroxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Cι-6-Alkylcarbonylamino-, C2-6-Alkenyl- carbonylamino-, C2-6-Alkinylcarbonylamino-, 4-Morpholinyl-, [Bis-(2-hydroxy- ethyl)]amino-, 4-(Cι-6-Alkyl)-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxy-C2-7-alkyl)-1- piperazinylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe, wobei die in den für R2 vorstehend definierten Gruppen genannten oder als Substituenten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl- und Diazinylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch C-ι-3-AIkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Cι.3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι_3-alkyl)-amino-, Amino- Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkyl-amino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyI)-amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Cyano-, Arninosulfo- nyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminosulfonyl-, Cι.3-Alkyl-thio-, Cι-3-Alkyl-sulfinyl-, oder Cι_3-Alkyl-sulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 das Wasserstoffatom oder eine durch eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Cι.3-Alkylgruppe, wobei die Cι-3-Alkylgruppe mit einer in R2 enthaltenen Alkylgruppe oder einem in R2 enthaltenen Phenyl- oder Pyridylring unter Einschluss des Stickstoffatoms, an welches R2 und R3 gebunden sind, unter Ausbildung eines 4- 7-gliedrigen Ringes verbunden sein kann,
oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in der Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0, 1 oder 2, oder q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, alkylamino-, Cι-6-Alkyl-, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxycarbonyl-, Cι_6-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-Cι. -alkyl- oder Cι-6-Alkoxycarbonyl-
Cι-3-alkylgruppe substituierte Cyclo-C3-7-alkyl- oder Cyclo-C3.7-alkenylgruppe, eine Amino-C2-7-alkyl-, Cι^-Alkyl-amino-C2-7-alkyl-, Di-(Cι-4-alkyl-amino)- C2-7-alkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Cι.4-Alkyl- aminocarbonylamino-, Di-(Cι.4-alkyl)-aminocarbonylamino-, Cι_4-Alkyl- aminocarbonyl-Cι-4-alkyl-amino-, Di-(Cι-4-alkyl)-aminocarbonyl-Cι^-alkyl-amino-,
Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonyl-, Cι.4-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C-|. 4-alkyl)-aminocarbonyl-, Aminocarbonyl-C^s-alkyl-, Cι.4-Alkyl-aminocarbonyl-Cι. 3-alkyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Arninocarbonylamino-Cι_3-alkyl-, C-ι_6-Alkoxycarbonyl-, C3-6-Alkenoxycarbonyl-, C3.6-Alkinoxycarbonyl-, C-|. 6-Alkoxycarbonyl-Cι.3-alkyl-, C1.6-Alkenoxycarbonyl-Cι-3-alkyl-, Ci.
6-Alkinoxycarbonyl-Cι-3-alkyl- oder Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch Cι-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Cι.3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-,
C-u-Alkylamino-, Di-(Cι^-alkyl)-amino-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-4-Alkyl-amino- Cι.3-alkyl-, Di-(Cι.4-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Cι.4-Alkylcarbonylamino-,
C^-Alkylcarbonylamino-C-i-ralkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkyl-aminocarbonyl-, DKC^-Alky -aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, Cι.4-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C1-4-Alkyl)-aminosulfonyl-, Cι. -Alkyl-thio-, Cι- -Alkyl-sulfinyl-, oder C-ι-4-Alkyl- sulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
ein Heterocyclus ausgewählt aus einer 4- bis 10-gliedrigen Azacycloalkylgruppe, einer 6- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza-, S,S-Dioxothiaza- und
Diazacycloalkylgruppe sowie einer 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
eine 1-Alkyl-4-piperidinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an Y1 in Formel (II) gebunden sind,
in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methingruppe durch ein Fluoratom sowie eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann,
die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen sowie die 1 -(Cι-6-Alkyl)-4-piperidinylcarbonyl- und 4-(Cι.6-Alkyl)-1 -piperazinylcarbonyl- gruppe im Ring ein- bis vierfach durch Hydroxy-, Cι_6-Alkyl- oder Hydroxy- Cι_3-alkylgruppen, oder, gegebenenfalls zusätzlich, einfach durch eine Cyclo- C3.7-alkyl-, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Cyclo-C3-7-alkyl-
C-ι-3-alkyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-, Pyridyl-Cι.3-alkyl-, Cι.6-Alkylcarbonyl-, Cι_6-Alkylcarbonyl-Cι-3-alkyl-, Hydroxy-, Cι-6-Alkoxy-, Amino-,
Cι_4-Alkylamino-, Di-(Cι-4-aIkyl)amino-, Phenylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Cι_6-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-carbonyl-, Cι.6-Alkoxycarbonyl- carbonyl-, Hydroxycarbonyl-Cι_3-alkyl-, Cι.6-Alkoxycarbonyl-Cι.3-alkyl,
Hydroxycarbonyl-Cι.3-alkylcarbonyl-, Cι.6-Alkoxycarbonyl-Cι.3-alkylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι.4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι^-alkyl)aminosulfonyl-, C^s-Alkylsulfonyl-, Cyclo-C3.7-alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι_4-Alkylaminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-4-alkyl)aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-,
Hydroxyaminocarbonyl-Cι_3-alkyl-, Cι_3-Alkoxyaminocarbonyl-Cι.3-alkyl- oder Hydroxy-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkylgruppe, durch eine im Ring gegebenenfalls Cι-3alkylsubstituierte Cyclo-C3-7-alkyl-carbonyl-, Azacyclo- C4.7-alkyl-carbonyl-, Diazacycio-C5.7-alkyl-carbonyl- oder Oxazacyclo- C5_7-alkyl-carbonylgruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und an ein Ring-Kohlenstoff- oder Ring- Stickstoffatom gebunden sein können, wobei die in den für R4 vorstehend definierten Resten enthaltenen Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Halogenatome, durch Cι-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Cι.3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cι_4-Alkylamino-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-, Amino-Cι.3-alkyl-, Ci^-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, C- -Alkylcarbonyl- amino-, Cι-4-Alkylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C^-Alkyl- aminocarbonyl-, Di-C- -Alkyl-aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-4-Alkyl)-aminosulfonyl-, C1.3-Alkyl-f.hio-, Cι-3-Alkyl-suIfinyl-, oder Cι-3-Alkyl~sulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder auch, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Hydroxycarbonyl-, Aminomethyl-, C1.4-Alkyl-aminornet.hyl- oder Di-(Cι-4-Alkyl)-aminomethylgruppe,
R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
einen Cι-4-Alkylrest, wobei ein unverzweigter Alkylrest in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Amino-, C-ι-4-Alkylamino-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-, 4-Cι-4-Alkyl-1 -piperazinyl- oder 4-Morpholinyl-gruppe substituiert sein kann,
eine Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Aminocarbonylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, ein freies Elektronenpaar,
oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, auch das Fluoratom, oder
R4 zusammen mit R5 und Y1 einen 4- bis 7-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH-, -N(Cι^-Alkyl)-, -N(C3.4-Alkenyl)-, -N(C3-4-Alkinyl)-, -N(Cyclo-C3.7-alkyl)-, -N(C3- -Cycloalkyl- C-ι-3-alkyl)-, -N(Hydroxycarbonyl-Cι_3-alkyl)- oder -N(Cι-6-Alkoxycarbonyl-
Cι-3-alkyl)- ersetzt sein kann, wobei ein an ein Stickstoffatom in einer der für R4 vorstehend definierten Gruppen gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine oder auch, wenn Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, das Fluoratom, eine Amino-, Cι^.-Alkylamino- oder Di-(Cι_4-alkyl)- aminogruppe, wobei die beiden C-M-Alkylgruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein können und R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,
wobei
Ra ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C-ι-6-Alkyl-, C3.6-Alkenyl-, C3-6-Alkinyl- oder Cyclo-C3-7-alkyIgruppe, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann, bedeutet,
Rb ein Halogenatom, eine lineare oder verzweigte Cι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cyclo-C3.7-alkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-6-alkyl-, C-i-β-Alkoxy-, Cι.6-Alkoxy-Cι_6-aIkyl-, Amino-, Cι-6-Alkyl-amino- oder Di-Cι_6-Alkyl-aminogruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann und die beiden Alkylgruppen der Di-Cι_6-Alkyl-amino-Substituenten unter Ausbildung eines 4- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verknüpft sein können,
eine Methylengruppe in α-Position zu einem durch die Gruppe Ra substituierten, gesättigten Stickstoffatom, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied des Heterocyclus der Gruppe Q nicht durch Hydroxy-, C^δ-Alkoxy-, Amino-, Cι-6-Alkyl- amino- oder Di-Cι_6-Alkyl-aminogruppe substituiert ist,
die Doppel- und Dreifachbindungen der in den für Ra, Rb, und R1 vorstehend definierten Gruppen enthaltenen C3-6-Alkenyl- oder C3.6-Alkinylgruppen von in diesen Gruppen gegebenenfalls ebenfalls enthaltenen Heteroatomen isoliert sind,
und, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann sowie zwei an ein Stickstoffatom gebundene Alkyl- und Alkenyigruppen unter Ausbildung eines 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können,
alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogen, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
unter den in den vor- und nachstehenden Definitionen genannten Schutzresten die aus der Peptidchemie geläufigen Schutzgruppen zur verstehen sind, insbesondere
eine im Phenylkern gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Nitro- oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylalkoxy- carbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Nitro- benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Biphenylyl-α,α- dimethyl-benzyloxycarbonyl- oder 3,5-Dimethoxy-α,α-dimethyl-benzyloxy- carbonylgruppe,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Iso- propoxycarbonyl-, t7-Butoxycarbonyl-, 1-Methylpropoxycarbonyl-, 2-Methylpro- poxy-carbonyl- oder fetτ.-Butyloxycarbonylgruppe,
die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1 ,1-dimethylethoxy)carbonyl- oder 9-Fluorenyl- methoxycarbonyl-Gruppe oder
die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe.
In den vor-und nachstehenden Definitionen ist unter einer in ω-Stellung substituierten Gruppe eine terminal substituierte Gruppe,
unter einem Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom und
unter einer von einem Heteroatom isolierten Doppel- oder Dreifachbindung eine Doppel- oder Dreifachbindung, die über mindestens ein gesättigtes Kohlenstoffatom mit einem Heteroatom verknüpft ist, zu verstehen.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Q ein über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundener Heterocyclus bestehend aus zwei oder drei jeweils 4- bis 8-gliedrigen, unabhängig voneinander gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten, kondensierten Ringen, wobei der Heterocyclus insgesamt ein bis fünf Heteroatome unabhängig vonein- ander ausgewählt aus der Gruppe O, N und S aufweist, ein oder zwei Carbonylgruppen als Ringglieder enthalten kann und jedes gesättigte Stickstoffatom als Ringglied des Heterocyclus durch die Gruppe Ra und ein oder zwei Kohlenstoffatome als Ringglieder des Heterocyclus durch die Gruppe Rb substituiert sein können,
R1 einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Hetero- cyclus, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stick- stoffatom mit dem Piperidinring in Formel I verknüpft sind oder über zwei Kohlenstoffatome, über ein Kohlenstoff- und ein Stickstoffatom, über ein Kohlenstoff- und ein Sauerstoffatom oder über ein Kohlenstoff- und ein Schwefelatom mit dem Piperidinring in Formel I spirocyclisch verknüpft sind, eine oder zwei Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen benachbart zu einem Stick- stoffatom enthalten, an einem der Stickstoffatome durch eine Cι-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl- oder C3-6-Alkenylgruppe substituiert sein können, an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Cι_6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-(Cι-3-Alkyl)-pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-(Cι-3-Alkyl)-imidazolylgruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Diazin-, 1 ,3-Oxazol-, Thienyl-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, /V-Cι.3-Alkyl-pyrrol- oder Chinolin-Ring, mit einem am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Cι_6-Alkyl-, C3-6-AlkenyI- oder C3-6-Alkinylgruppe substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Ring oder mit einem Imidazol- oder Λ/-Cι. -Alkylimidazol-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Phenyl- oder Pyridinring kondensiert sein können, wobei die in R1 enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Cι_3-AlkyI- pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Cι.3-Alkylimidazolylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Halogenatome, Cι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cyclo-C3- -alkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-6-alkyl-, Hydroxy-C3.6-alkenyl-, Hydroxy-C3-6-alkinyl-, Cι_6-AIkoxy-, C-|.6-Alkoxy- Cι-6-alkyl-, C-t-6-Alkoxy-C3-6-alkenyl-, Cι-6-Alkoxy-C3-6-alkinyl-, C3-6-Alkenoxy- Cι-6-alkyI-, C3-6-Alkenoxy-C3-6-alkenyl-, C3-6-Alkenoxy-C3.6-alkinyl-, C3-6-Alkinoxy-Cι_6-alkyl-, C3-6-Alkinoxy-C3-6-alkenyl-, C3-6-AIkinoxy- C3-6-alkinyI-, Thiohydroxy-, C3-6-Alkenylthio-, C3-6-Alkinylthio-, Amino-, Cι.6-Alkyl-amino-, C3-6-Alkenyl-amino-, C3-6-Alkiny!-amino-, Di- (Cι_6-Alkyl)-amino-, Di-(C3-6-Alkenyl)-amino-, Di-(C3-6-Alkinyl)-amino-, Amino- Cι-6-alkyl-, Cι-3-Alkyl-amino-Cι-6-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι.6-alkyl-, Amino-C3-6-alkenyl-, Cι.3-Alkyl-amino-C3-6-alkenyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- C3-6-aIkenyl-, Amino-C3-6-alkinyl-, Cι-3-Alkyl-amino-C3-6-alkinyl-, Di- (Cι-3-aIkyl)-amino-C3-6-alkinyl-, Hydroxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Pyridylcarbonyl-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-, C2-6-Alkenyl-carbonyl-, C2-6-Alkinyl- carbonyl-, Formyl-, Cι-6-Alkoxy-carbonyl-, C3-6-Alkenoxy-carbonyl-, C3.6-Alkinoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.6-Alkyl-aminocarbonyl-, C3-6-Alkenyl-aminocarbonyl-, C3-6-Alkinyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι_6-Alkyl)- aminocarbonyl-, Di-(C3.6-Alkenyl)-aminocarbonyl-, Di-(C3-6-Alkinyl)- aminocarbonyl-, Formylamino-, Cι-6-Alkyl-carbonylamino-, C2-6-Alkenyl- carbonylamino-, C2-6-Alkinyl-carbonylamino-, Formyl-Cι-6-alkyl-amino-, Formyl-C3-6-alkenyl-amino-, Formyl-C3-6-alkinyl-amino-, Cι-6-Alkyl-carbonyl- Cι-6-alkyl-amino-, C2-6-Alkenyl-carbonyl-C1.6-alkyl-amino-, C2-6-Alkinyl- carbonyl-Cι-6-alkyl-amino-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-C3-6-alkenyl-amino-, C2-6-Alkenyl-carbonyI-C3-6-alkenyl-amino-, C2-6-Alkinyl-carbonyl-C3-6-alkenyl- amino-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-C3.6-alkinyl-amino-, C2-6-Alkenyl-carbonyl- C3.6-alkinyl-amino-, C2-6-Alkinyl-carbonyl-C3-6-alkinyl-amino-, Cι_6-Alkyl- sulfonyl-, C2-6-Alkenyl-suIfonyl-, C2-6-Alkinyl-sulfonyl-, Cι.6-Alkyl-sulfinyl-, C2-6-Alkenyl-sulfinyl-, C2-6-Alkinyl-sulfinyl-, Ci-β-Alkyl-sulfonylamino-, C2-6-Alkenyl-sulfonylamino-, C2-6-Alkinyl-sulfonylamino-, Ct_6-Alkyl-sulfonyl- Cι.6-alkylamino-, Cι.6-Alkyl-sulfonyl-C3.6-alkenylamino-, Cι.6-Alkyl-sulfonyl- C3-6-alkinylamino-, C2-6-Alkenyl-sulfonyl-Cι-6-alkylamino-, C2-6-Alkenyl- sulfonyl-C3.6-alkenylamino-, C2-6-Alkenyl-sulfonyl-C3-6-alkinylamino-, C2-6-Alkinyl-sulfonyl-Cι-6-alkylamino-, C2-6-Alkinyl-sulfonyl-C3.6-alkenylamino-, C2-6-Alkinyl-sulfonyl-C3-6-alkinylamino-, Aminosulfonyl-, Cι.6-Alkylaminosulfo- nyl-, Di-(Cι-6-Alkyl)-aminosuIfonyl-, C3_6-Alkenylaminosulfonyl-, Di- (C3-6-AIkenyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Alkinylaminosulfonyl-, Di-(C3.6-Alkinyl)- aminosulfonyl-gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R das Wasserstoffatom,
eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Cyclo-C3-7-alkyl-, Cyclo-C3- -alkenyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, C-ι-6-Alkylamino-, Di-(Cι-6-Alkyl)-amino-, C3.6-Alkenylamino-, Di-(C3-6-Alkenyl)amino-, C3-6-Alkinylamino-, Di-(C3-6-Alkinyl)amino-, Hydroxycarbonyl-, C-ι-6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Cι-6-Alkylcarbonylamino-, C2-6-Alkenylcarbo- nylamino-, C2-6-Alkinylcarbonylamino-, 4-Morpholinyl-, [Bis-(2-hydroxyethyl)]amino-, 4-(Cι-6-Alkyl)-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxy-C2.7-alkyl)-1-piperazinylgruppe substi- tuiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe, wobei die in den für R2 vorstehend definierten Gruppen genannten oder als Substituenten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl- und Diazinylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch Cι.3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Cι-3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Amino- Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl-amino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyI)-amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι.3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfo- nyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Cι.3-Alkylthio-, Cι-3-Alky!sulfinyl-, oder Cι.3-Alkylsulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 das Wasserstoffatom oder eine durch eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei die Cι-3-Alkylgruppe mit einer in R2 enthaltenen Alkylgruppe oder einem in R2 enthaltenen Phenyl- oder Pyridylring unter Einschluss des Stickstoffatoms, an welches R2 und R3 gebunden sind, unter Ausbildung eines 4- 7-gliedrigen Ringes verbunden sein kann,
oder
R2 und R zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in der
Y das Kohlenstoffatom oder, wenn R ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0, 1 oder 2, oder q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2, R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Cι. -Alkyl-amino-, Di-(Cι.4-Alkyl)- alkylamino-, Cι.6-Alkyl-, Cyclo-C3.7-alkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Amino-C2-7-alkyl-, Cι^-Alkyl-amino-C2-7-alkyl-, Di-(Cι.4-alkyl-amino)-C2-7-alkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Cι.4-Alkyl-aminocarbonylamino-, Di-(Cι. -alkyl)- aminocarbonylamino-, Cι-4-Alkyl-aminocarbonyl-Cι-4-alkyl-amino-, Di-(Cι_4-alkyl)- aminocarbonyl-Cι.4-alkyl-amino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonyl-, Cι.4-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-aminocarbonyl-, Aminocarbonyl- Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkyl-aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι. -alkyl)-aminocarbonyl- Cι-3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-6-AIkoxycarbonyl-,
C3-6-Alkenoxycarbonyl-, C3_6-Alkinoxycarbonyl-, Cι.6-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-6-Alkenoxycarbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι.6-Alkinoxycarbonyl-Cι.3-alkyl- oder Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkylgruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch C-ι-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Cι.3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Di-(Cι_4-alkyI)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkyl-amino- Cι.3-alkyl-, Di-(Cι.4-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, C-u-Alkylcarbonylamino-, Cι^-Alkylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C- -Alkyl-aminocarbonyl-,
Di-(C-|.4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, C- -Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-4-Alkyl)-aminosulfonyl-, Cι.4-Alkyl-thio-, Cι.4-Alkyl-sulfinyl-, oder C-|.4-Alkyl- sulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
ein Heterocyclus ausgewählt aus einer 4- bis 10-gliedrigen Azacycloalkylgruppe, einer 6- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- und Diazacycloalkylgruppe sowie einer 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
eine 1 -Alkyl-4-piperidinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1 -piperazinylcarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an Y1 in Formel (II) gebunden sind, in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methingruppe durch ein Fluoratom sowie eine nicht direkt mit einem Stick- stoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann,
die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen sowie die 1-(Cι-6-Alkyl)-4-piperidinylcarbonyl- und 4-(Cι-β-Alkyl)-1-piperazinylcarbonyl- gruppe im Ring ein- bis vierfach durch Ci-β-Alkylgruppen, oder, gegebenenfalls zusätzlich, einfach durch eine Cyclo-C3.7-alkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Cyclo-C3-7-alkyl-Cι.3-alkyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-, Pyridyl-Cι.3-alkyl-, C^e-Alkyl- carbonyl-, Hydroxy-, C-ι-6-Alkoxy-, Amino-, C-ι_4-Alkylamino-, Di-(Cι. -al- kyl)amino-, Phenylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Hydroxycarbonyl-, Hydroxy- carbonyl-Cι-3-alkyl-, C-|.6-Alkoxycarbonyl-, Cι.6-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl,
Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)aminocarbonyl- oder C-ι-3-Alkylsulfonyl-gruppe, durch eine im Ring gegebenenfalls Cι-3-aIkylsubstituierte Cyclo-C3.7-alkyl-carbonyl-, Azacyclo-C4-7-alkyl-carbo- nyl-, Diazacyclo-C5.7-alkyl-carbonyl- oder Oxazacyclo-C5-7-alkyl-carbonyl- gruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und an ein Ring-Kohlenstoff- oder Ring-Stickstoffatom gebunden sein können, wobei die in den für R4 vorstehend definierten Resten enthaltenen Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Halogenatome, durch Cι_3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Cι_3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cι-4-Alkylamino-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-, Amino-Cι_3-alkyl-, C-u-Alkyl- amino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, C- -Alkylcarbonyl- amino-, Cι-4-Alkylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl- aminocarbonyl-, Di-C-M-Alkyl-aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkyl-aminosulfonyI-, Di-(Cι^-Alkyl)-aminosulfonyl-, Cι.3-Alkyl-thio-, Cι_3-Alkyl-sulfinyl-, oder Cι-3-Alkyl-sulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder auch, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Hydroxycarbonyl-, Aminomethyl-, C- -Alkyl-aminomethyl- oder Di-(Cι^-Alkyl)-aminomethylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom,
einen Cι-4-Alkylrest, wobei ein unverzweigter Alkylrest in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Amino-, Cι_4-Alkylamino-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-, 4-Cι-4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Morpholinyl-gruppe substituiert sein kann,
eine Cι.6-Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Aminocarbonylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, ein freies Elektronenpaar,
oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, auch das Fluoratom, oder
R4 zusammen mit R5 und Y1 einen 4- bis 7-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH-, -N(Cι-4-Alkyl)-, -N(C3. -Alkenyl)-, -N(C3.4-Alkinyl)-, -N(Cycio-C3-7-alkyl)- oder -N(C3-7-Cycloalkyl- Cι-3-alkyl)- ersetzt sein kann, wobei ein an ein Stickstoffatom in einer der für R4 vorstehend definierten Gruppen gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C-M-Alkylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, das Fluoratom, eine C-u-Alkylamino- oder Di-(Cι-4-alkyl)-aminogruppe, wobei die beiden C-M-Alkylgruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein können und
R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C-t-3-Alkylgruppe darstellen, wobei
Ra ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Cι.6-Alkyl-, C3.6-Alkenyl-, C3.6-Alkinyl- oder Cyclo-C3.7-alkylgruppe, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann, bedeutet,
Rb ein Halogenatom, eine eine lineare oder verzweigte C-ι.6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cyclo-C3-7-alkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι_6-alkyl-, Cι_6-Alkoxy-, Cι-6-Alkoxy-Cι_6-alkyl-, Amino-, Cι_6-Alkyl-amino- oder Di-Cι-6-Alkyl-aminogruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann und die beiden Alkylgruppen der Di-Cι-6-Alkyl-amino-Substituenten unter Ausbildung eines 4- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verknüpft sein können,
eine Methylengruppe in α-Position zu einem durch die Gruppe Ra substituierten, gesättigten Stickstoffatom, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied des Heterocyclus der Gruppe Q nicht durch Hydroxy-, C-ι_6-Alkoxy-, Amino-, C-ι-6-Alkyl- amino- oder Di-Cι-6-Alkyl-aminogruppe substituiert ist,
die Doppel- und Dreifachbindungen der in den für Ra, Rb, und R1 vorstehend definierten Gruppen enthaltenen C3-6-AIkenyl- oder C3.6-Alkinyl-gruppen von in diesen Gruppen gegebenenfalls ebenfalls enthaltenen Heteroatomen isoliert sind,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen A, X, Q, R2 und R3 wie vorstehend unter der ersten oder zweiten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R1 einen einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza- oder Thiaza-Heterocyclus bedeutet, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sind oder über ein Kohlenstoff- und ein Stickstoffatom, über ein Kohlenstoff- und ein Sauerstoffatom oder über ein Kohlenstoff- und ein Schwefelatom spirocyclisch verknüpft sind, eine oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten, an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1-(Cι-4-Alkyi)- pyrazolyl-Gruppe substituiert sein können und wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Diazin-, Thienyl- oder Chinolin-Ring oder mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierten 1H-Chinolin-2-on-Ring kondensiert sein kann, wobei die in R1 enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1-(Cι.4-Alkyl)-pyrazolylgruppen sowie die benzo-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Halogen, durch Cι-6-Alkyl-, Cyclo-C3-7-alkyl-, Cyclo-C3.7-alkenyl-, Cι-6-Alkoxy-, Hydroxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Hydroxy-, Amino-, C-M-Alkylamino-, Cι-4-Alkylcarbonylamino- oder C-M-Alkylcarbonyl-gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend unter R1 definierten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gerad- kettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann sowie zwei an ein Stickstoffatom gebundene Alkyl- und Alkenylgruppen unter Ausbildung eines 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können, und
alle in den vorstehend unter R1 definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogen, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substitμenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A, X, Q, R2 und R3 wie voranstehend unter der ersten oder zweiten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R1 einen einfach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Diaza- oder Triaza-Heterocyclus bedeutet, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Stickstoffatom verknüpft sind oder über ein Kohlenstoff- und ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoff- und ein Sauerstoffatom spirocyclisch verknüpft sind, eine Carbonylgruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten, zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert sein können und wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Thienyl- oder Chinolin-Ring kondensiert sein kann, wobei die in R1 enthaltenen Phenylgruppen sowie benzokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Halogen, durch Methyl-, Methoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι- -AlkyIamino-, Di-(Cι_4-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Hydroxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Cyano- Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise jedoch unsubstituiert oder durch ein Halogenatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe monosubstituiert sind,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend unter R1 definierten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein,
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A, X, Q, R2 und R3 wie vorstehend unter der ersten oder zweiten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R1 eine 1 ,3,4,5-Tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on-3-yl-, 3,4-Dihydro-1H-chinazolin-2- on-3-yl-, 5-Phenyl-2,4-dihydro-1 ,2,4-triazol-3-on-2-yl-, 1 ,3-Dihydro-imidazo[4,5-c]chi- nolin-2-on-3-yl-, 1 ,3-Dihydro-naphth[1 ,2-c ]imidazol-2-on-3-yl-, 1 ,3-Dihydro-benzimi- dazol-2-on-3-yl-, 4-Phenyl-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on-1-yl-, 3,4-Dihydro-1 H-thieno- [3,2-c ]pyrimidin-2-on-3-yl- oder 3,4-Dihydro-1 H-thieno[3,4- ]pyrimidin-2-on-3-yl-grup- pe oder zusammen mit dem Piperidinring in Formel (I) die 1 ',2'-Dihydro-2'-oxospiro- 4H-3',1-benzoxazin'-4,4'-piperidin-1-yl-gruppe bedeutet, wobei die vorstehend unter R1 erwähnten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch eine Methoxygruppe monosubstituiert sein können,
alle in den vorstehend unter R1 definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogenatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A, X, R1, R2 und R3 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten oder fünften Ausführungsform erwähnt definiert sind und Q ein über ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom gebundener Heterocyclus bestehend aus einem Ring A und einem Ring B, der über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein benachbartes Stickstoffatom mit dem Ring A kondensiert ist, wobei die Ringe A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem 4-gliedrigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein Ringglied durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall eines ungesättigten Ringglieds, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, einem 5-gliedrigen, gesättigten, ein- oder zweifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei jeweils zwei oder drei Sauerstoff- oder Schwefelatome nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder einem 6-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei jeweils zwei oder drei Sauerstoff- oder Schwefelatome nicht direkt miteinander verknüpft sein können, und gegebenenfalls zusätzlich ein viertes, ungesättigtes Ringglied durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder einem 7-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei, drei oder vier Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei jeweils zwei oder drei Sauerstoff- oder Schwefelatome nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder einem 8-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei-, drei- oder vierfach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei, drei oder vier Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei jeweils zwei oder drei Sauerstoff- oder Schwefelatome nicht direkt miteinander verknüpft sein können,
wobei mindestens einer der kondensierten Ringe A und B mindestens ein Heteroatom als Ringglied enthält,
eine Methylengruppe als Ringglied in den 4-gliedrigen Ringen A und B jeweils unabhängig voneinander durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
ein oder zwei Methylengruppen als Ringglieder in den 5- bis 8-gliedrigen Ringen A und B jeweils unabhängig voneinander durch Carbonylgruppen ersetzt sein können,
ein oder zwei Kohlenstoffatome als Ringglieder der Ringe A und B durch Rb substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
zwei an benachbarte Kohlenstoff- oder Stickstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein benachbartes Stickstoffatom als Ringlieder der Ringe A oder B gebundene Wasserstoffatome durch eine C3.6-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden, oder
ein an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes A und ein weiteres, an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes B gebundenes Wasserstoffatom, wobei die genannten Ringlieder durch zwei Bindungen voneinander getrennt sind, durch eine C2-5-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden, wobei in den vorstehend genannten C3-6-n-Alkylenbrücken und C2-5-n- Alkylenbrücken eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder/und eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander mit der Maßgabe, dass zwei Sauerstoff- und zwei Schwefelatome nicht direkt miteinander verknüpft sind, jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein können oder/und ein Kohlenstoffatom durch Rb substituiert sein kann,
Ra ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Ci-β-Alkyl-, C3.6-Alkenyl-, C3-6-Alkinyl- oder Cyclo-C3-7-alkylgruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoff atom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann,
Rb ein Halogenatom, eine eine lineare oder verzweigte C-ι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cyclo-C3.7-alkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι.6-alkyl-, Cι_6-Alkoxy-, Cι-6-Alkoxy-C-ι-6-alkyl-, Amino-, Cι_6-Alkyl-amino- oder Di-Cι-6-Alkyl-aminogruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann und die beiden Alkylgruppen der Di-Cι-6-Alkyl-amino-Substituenten unter Ausbildung eines 4- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verknüpft sein können,
mit den Maßgaben, dass
(i) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als fünf Heteroatome als Ringglieder enthält,
(ii) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als zwei Carbonylgruppen als Ringglieder enthält und
(iii) eine an ein gesättigtes Kohlenstoffatom in α-Position zu einem durch die Gruppe Ra substituierten, gesättigten Stickstoffatom, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied eines bi- oder tricyclischen Heterocyclus der Gruppe Q gebundene Gruppe Rb nicht die Bedeutungen einer Hydroxy-, Cι-6-Alkoxy-, Amino-, Cι-6-Alkyl-amino- oder Di-Cι-6-Alkyl-aminogruppe annimmt, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Eine siebte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A, X, R1, R2 und R3 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten oder fünften Ausführungsform erwähnt definiert sind und
Q ein über ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom gebundener Heterocyclus bestehend aus einem Ring A und einem Ring B, der über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein benachbartes Stickstoffatom mit dem Ring A kondensiert ist, wobei die Ringe A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem 5-gliedrigen, gesättigten, ein- oder zweifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und diese nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder einem 6-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und diese nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder einem 7-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und diese nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder
wobei mindestens einer der kondensierten Ringe A und B mindestens ein
Heteroatom als Ringglied enthält,
ein oder zwei Methylengruppen als Ringglieder in den 5- bis 7-gliedrigen Ringen A und B jeweils unabhängig voneinander durch Carbonylgruppen ersetzt sein können,
ein oder zwei Kohlenstoffatome als Ringglieder der Ringe A und B durch Rb substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
zwei an benachbarte Kohlenstoff- oder Stickstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein benachbartes Stickstoffatom als Ringlieder der Ringe A oder B gebundene Wasserstoffatome durch eine C3-5-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden, oder
ein an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes A und ein weiteres, an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes B gebundenes Wasserstoffatom, wobei die genannten Ringlieder durch zwei Bindungen voneinander getrennt sind, durch eine C2-4-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden, wobei in den vorstehend genannten C3_5-n-Alkylenbrücken und C2-4-n- Alkylenbrücken eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander mit der Maßgabe, dass zwei Sauerstoffatome nicht direkt miteinander verknüpft sind, jeweils durch eine >NRa-Gruppe oder ein ein Sauerstoffatom ersetzt sein können oder/und ein Kohlenstoffatom durch Rb substituiert sein kann,
Ra ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Cι_3-Alkyl-, C3-Alkenyl-, C3-Alkinyl- oder Cyclo-C3-6-alkylgruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann,
Rb ein Halogenatom, eine eine lineare oder verzweigte Cι.3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Cyclo-C3.6-alkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-C-ι.3-alkyl-, Cι.3-Alkoxy-, Cι.3-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Amino-, Cι.3-Alkyl-amino- oder Di-Cι-3-Alkyl-aminogruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann und die beiden Alkylgruppen der Di-C-ι_3-Alkyl-amino-Substituenten unter Ausbildung eines 5- bis 7-gliedrigen Ringes miteinander verknüpft sein können,
mit den Maßgaben, dass
(i) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als drei Heteroatome als Ringglieder enthält,
(ii) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als zwei Carbonylgruppen als Ringglieder enthält und
(iii) eine an ein gesättigtes Kohlenstoffatom in α-Position zu einem durch die Gruppe Ra substituierten, gesättigten Stickstoffatom, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringgiied eines bi- oder tricyclischen Heterocyclus der Gruppe Q gebundene Gruppe Rb nicht die Bedeutungen einer Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkyl-amino- oder Di-Cι-3-Alkyl-aminogruppe annimmt,
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Eine achte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A, X, R1, R2 und R3 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten oder fünften Ausführungsform erwähnt definiert sind und
Q ein über ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom gebundener Heterocyclus bestehend aus einem Ring A und einem Ring B, der über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein benachbartes Stickstoffatom mit dem Ring A kondensiert ist, wobei die Ringe A und B mit der Maßgabe, dass A ein 5- oder 6-gliedriger Ring und B ein 6- oder 7-gliedriger Ring ist, ausgewählt sind aus einem 5-gliedrigen, gesättigten, ein- oder zweifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoffatom, die nicht direkt miteinander verknüpft sein können, darstellen und maximal ein Ringglied ein Schwefelatom bedeutet, oder einem 6-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoffatom, die nicht direkt miteinander verknüpft sein können, darstellen und maximal ein Ringglied ein Schwefelatom bedeutet, oder einem 7-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und diese nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder wobei mindestens einer der kondensierten Ringe A und B mindestens ein Heteroatom als Ringglied enthält,
ein oder zwei Methylengruppen als Ringglieder in den 5- bis 7-gliedrigen Ringen A und B jeweils unabhängig voneinander durch Carbonylgruppen ersetzt sein können,
ein oder zwei Kohlenstoffatome als Ringglieder der Ringe A und B durch Rb substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
zwei an benachbarte Kohlenstoff- oder Stickstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein benachbartes Stickstoffatom als Ringlieder der Ringe A oder B gebundene Wasserstoffatome durch eine C3.4-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden, oder
ein an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes A und ein weiteres, an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes B gebundenes Wasserstoffatom, wobei die genannten Ringlieder durch zwei Bindungen voneinander getrennt sind, durch eine C2-3-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden, wobei in den vorstehend genannten C3.4-n-Alkylenbrücken und C2-3-n- Alkylenbrücken eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch Rb substituiert sein kann,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Cι_3-Alkylgruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann,
Rb ein Halogenatom oder eine eine lineare oder verzweigte Cι_3-Alkylgruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann, mit den Maßgaben, dass
(i) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als drei Heteroatome als Ringglieder enthält,
(ii) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als zwei Carbonylgruppen als Ringglieder enthält und
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Eine neunte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A, X, Q und R1 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften, sechsten, siebten oder achten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R2 das Wasserstoffatom oder
eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Cyclo-C3.7-alkyl-, Cyclo-C3.7-alkenyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-6-Alkylamino-, Di-(Cι.6-alkyl)-amino-, Hydroxycarbonyl-, Cι.6-AIkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Ci-β-Alkylamino-, 4-MorpholinyI-gruppe substituiert sein kann, wobei die in den für R2 vorstehend definierten Gruppen genannten oder als Substituenten enthaltenen Phenyl- und Pyridinylreste zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι_3-Alkyl- amino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-Cι_3-alkyl-, Cι-3-A!kylcarbonylamino-, Cι.3-Alkylcarbonyl-Cι-3-alkylamino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι.3-Alkyl)-aminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 das Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe darstellen oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2, R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Cι.4-Alkyl-amino-, Di-(C-ι-4-Alkyl)- alkylamino-, C-ι-6-Alkyl-, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkyl- oder Cι-6-Alkoxycarbonyl- Cι-3-alkylgruppe substituierte Cyclo-C3-7-alkyl- oder Cyclo-C3-7-alkenylgruppe, eine Amino-C2.7-alkyl-, Cι.4-Alkyl-amino-C2-7-alkyl-, Di-(Cι.4-Alkyl-amino)- C2-7-alkyl-, Cι.4-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι_ -Alkyl)-aminocarbonyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkyl-aminocarbonyl-Cι_3-alkyl-, Di-(Cι.4-Alkyl)- aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Cι.3-alkyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-Cι.3-alkyl- oder Hydroxycarbonyl-Cι. -alkylgruppe, eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι_3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C-u-Alkyl-amino-, Di-(C-|.4-Alkyl)- amino- Amino-Cι_3-alkyl-, Cι-4-Alkyl-amino-Cι-3-alkyl-, Di-(C1.4-Alkyl)-amino- Cι.3-alkyl-gruppe substituiert sein können, ein Heterocyclus ausgewählt aus einer 4- bis 7-gliedrigen Azacycloalkylgruppe, einer 6- bis 7-gliedrigen Oxaza-, S,S-Dioxothiaza- oder Diazacycloalkylgruppe und einer 7- bis 9-gliedrigen Azabicycloalkylgruppe, wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an Y1 in Formel (II) gebunden sind, in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann und die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen ein- oder zweifach durch Hydroxy-, Cι-3-AlkyI- oder Hydroxy-C-ι-3-alkylgruppen oder einfach durch eine Benzyl-, Cyclo-C3-6-alkyl-, Hydroxycyclo-C3-6-alkyI-, Cyclo- C3-6-alkyl-Cι-3-alkyl, C-u-Alkylcarbonyl-, Cι.4-AIkylcarbonyl-Cι-3-alkyl-, Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy-, Amino-, C-M-Alkylamino-, Di-(Cι.4-AlkyI)-amino-, C-ι-3-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-carbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl- carbonyl-, Hydroxycarbony!-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl-, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkylcarbonyl-, Cι-3-AIkoxycarbonyl-Cι.3-alkylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι_4-alkyl)-aminosulfonyl-, C1 3-Alkylsulfonyl-, Cyclo-C3.7-alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι_4-Alkylaminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι.4-alkyl)-aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Hydroxyaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxyaminocarbonyl-Cι-3-alkyl- oder Hydroxy-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkylgruppen substituiert sein können,
oder auch, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Hydroxycarbonyl-, Aminomethyl-, Cι-4-Alkyl-aminomethyl- oder Di-(Cι^-Alkyl)-aminomethylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom, einen d-3-Alkylrest oder, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, auch ein freies Eiektronenpaar,
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-Alkyl)-aminogruppe, wobei die beiden Cι-3-Alkylgruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein können und
R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,
bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann sowie zwei an ein Stickstoffatom gebundene Alkyl- und Alkenylgruppen unter Ausbildung eines 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können,
alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogen, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Eine zehnte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A, X, Q und R1 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften, sechsten, siebten oder achten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R2 das Wasserstoffatom oder
eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Cyclo-C3-7-alkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-6-Alkylamino-, Di-(Cι-6-alkyl)-amino-, Hydroxycarbonyl-, Cι_6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Cι-6-Alkylamino-, 4-Morpholinylgruppe substituiert sein kann, wobei die in den für R2 vorstehend definierten Gruppen genannten oder als Substituenten enthaltenen Phenyl- und Pyridinylreste zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch Cι_3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-, Amino-Cι_3-alkyl-, Cι-3-AlkyI- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-Cι_3-alkyl-, C-ι-3-Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylcarbonyl-Cι-3-alkylamino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-Alkyl)-aminocarbonyl-gruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 das Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-A!kylgruppe darstellen oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Cι.4-Alkyl-amino-, Di-(Cι. -Alkyl)- alkylamino-, Cι.6-Alkyl-, Cyclo-C3.7-alkyl-, Cyclo-C .7-alkenyl-, Amino-C2-7-alkyl-, Cι-4-Alkyl-amino-C2-7-alkyl-, Di-(Cι.4-Alkyl-amino)-C2-7-alkyl-, Cι. -Alkyl- aminocarbonyl-, Di-(Cι.4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι. 4-Alkyl-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι_4-Alkyl)-aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Cι.3-alkyl-, Cι.6-Alkoxycarbonyl-, Cι_6-Alkoxycarbonyl-Cι- 3-alkyl- oder Hydroxycarbonyl-Cι.3-alkylgruppe, eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Cι.3-Alkyl-, Cι_3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C-u-Alkylamino-, Di-(Cι.4-Alkyl)- amino-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-4-Alkylamino-Cι. -alkyl-, Di-(Cι^-Alkyl)-amino- Cι.3-alkyl-gruppe substituiert sein können, ein Heterocyclus ausgewählt aus einer 4- bis 7-gliedrigen Azacycloalkylgruppe, einer 6- bis 7-gliedrigen Oxaza- oder Diazacycloalkylgruppe und einer 7- bis 9- gliedrigen Azabicycloalkylgruppe, wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an Y1 in Formel (II) gebunden sind, in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann und die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen ein- oder mehrfach, beispielsweise ein- bis dreifach, durch Cι_3-Alkylgruppen oder eifach durch eine Benzyl-, Cyclo-C3-6-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkyl-Cι.3-alkyl, C1.4- Alkylcarbonyl-, Hydroxy-, Cι_4-Alkoxy-, Amino-, Cι.4-Alkylamino-, Di-(Cι.4- Alkyl)-amino-, Hydroxycarbonyl-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl- Cι-3-alkyl-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl- oder C^g-Alkylsulfonyl-gruppen substituiert sein können, oder auch, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Hydroxycarbonyl-, Aminomethyl-, Cι_4-Alkylaminomethyl- oder Di-(Cι-4-Alkyl)-aminomethylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, einen C-t-3-AlkyIrest oder, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, auch ein freies Elektronenpaar, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, eine Cι_3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-Alkyl)-aminogruppe, wobei die beiden Cι.3-Alkylgruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein können und
R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe darstellen,
bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratömen substituiert sein kann sowie zwei an ein Stickstoffatom gebundene Alkyl- und Alkenylgruppen unter Ausbildung eines 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können,
alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogen, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine elfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A, X, Q und R1 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften, sechsten, siebten oder achten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R2 das Wasserstoffatom oder
eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Cι.6-Alkylamino-, Di-(Cι-6-Alkyl)-amino-gruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnte Phenyl- und Phenylmethylgruppe zusätzlich an einem aromatischen Kohlenstoffatom durch Halogen, durch Cι.3-Alkyl-, Cι_3-Alkoxy-, Amino-Cvs-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder Di-(C1.3-Alkyl)- amino-Cι.3-alkyl-gruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R3 das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R das Wasserstoffatom, eine Amino-, Cι_4-Alkyl-amino-, Di-(Cι.4-AlkyI)- alkylamino-, C-ι_6-Alkyl-, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-Cι_3-alkyl- oder Cι.6-Alkoxycarbonyl- Cι-3-alkylgruppe substituierte Cyclo-C3.7-alkyl- oder Cyclo-C3.7-alkenylgruppe, eine Amino-C2-7-alkyl-, C1.4-Alkyl-amino-C2-7-alkyl-, Di-(C . -Alkyl-amino)- C2-7-alkyl-, Cι.6-Alkoxycarbonyl-, Cι.6-Alkoxycarbonyl-Cι.3-alkyl- oder Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkylgruppe, eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι.4-Alkyl-amino-, Di-(Cι. -Alkyl)-amino-gruppe substituiert sein kann, ein Heterocyclus ausgewählt aus einer 6- bis 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, einer 6- bis 7-gliedrigen S,S,Dioxothiaza- und Diazacycloalkylgruppe und einer 7- bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe, wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an Y1 in Formel (II) gebunden sind, in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann und die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen ein- oder zweifach durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyl- oder Hydroxy-Cι-3-alkylgruppe, durch eine Benzyl-, CycIo-C3-6-alkyl-, Hydroxy-C3.6-cycloalkyI-, Cyclo- C3-6-aIkyl-Cι.3-alkyl, Cι.3-Alkylcarbonyl-Cι_3-alkyl-, Amino-, C-M-Alkylamino- oder Di-(Cι-4-Alkyl)-amino-, Hydroxycarbonyl-carbonyl-, Cι_6-Alkoxycarbonyl- carbonyl-, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkylcarbony!-, Cι-3-Alkoxycarbony!- Cι-3-alkylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι_4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι_4-alkyl)- aminosulfonyl-, Cyclo-C3.7-alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-Cι_3-alkyl-, Cι-4-Alkylaminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Hydroxyaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxyaminocarbonyl-Cι-3-alkyl- oder Hydroxy-(Cι.3-aIkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-aIkylgruppen substituiert sein können,
oder auch, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt die Hydroxycarbonyl-,
Aminomethyl-, Cι-4-Alkyl-aminomethyl- oder Di-(Cι-4-Alkyl)-aminomethylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, auch ein freies Elektronenpaar,
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, eine Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-Alkyl)-aminogruppe, wobei die beiden Cι.3-Alkylgruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein können und
R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine zwölfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A, X, Q und R1 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften, sechsten, siebten oder achten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R2 eine Phenylmethylgruppe oder eine C^-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Cι-6-Alkylamino-, Di-(Cι-6-Alkyl)-amino-gruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend genannte Phenyl- und Phenylmethylgruppe an einem aromatischen Kohlenstoffatom durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι.3-Alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
R >3 das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in der
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe, R8 und R9 jeweils das Wasserstoffatom und (a) Y1 das Kohlenstoffatom, q und r die Zahlen 0 oder 1 ,
R4 das Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methyloder Methoxygruppe substituiert sein kann, eine Hydroxy-, 2-Diethylamino-ethyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 4- Amino-piperidin-1 -yl-, 4-Methylamino-piperidin-1 -yl-, 4-Dimethylamino- piperidin-1-yl-, 4-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl-, 4-Hydroxy- piperidin-1-yl-, 4-Methoxy-piperidin-1-yI-, 4-Hydroxy-4-methyl- piperidin-1-yl-, 4-Hydroxy-4-trifluormethyl-piperidin-1-yl-, 4-Ethyl- 4-hydroxy-piperidin-1-yl-, 4,4-Dimethylpiperidin-1-yl-, 4-Amino-4-methyl- piperidin-1-yl-, 4-Hydroxy-4-hydroxymethyl-piperidin1-yl-, 3-Amino- piperidin-1 -yl-, 3-Methylamino-piperidin-1 -yl-, 3-Dimethylamino- piperidin-1-yl-, Perhydro-azepin-1-yl-, Perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl-, 4- Methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl-, 1-Methyl-piperidin-4-yl-, Piperidin-4- yl-, 1 -Ethylpiperidin-4-yl-, 1 -(2-Hydroxyethyl)-piperidin-4-yl-, 1 -Cyclopropyl-piperidin-4-yl-, 1 -Cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethoxycarbonylmethyl- piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarbonylethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethoxycarbonylethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarbonylethylcarbonyl- piperidin-4-yl-, 1-Ethoxycarbonylethylcarbonyl-piperidin-4-yl-, 1 -Methylsulfonyl-piperidin-4-yl-, 1 -Aminosulfonyl-piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarbamoylmethyl-piperidin-4-yl-, 1 -(Hydroxy-methyl- carbamoyl)-piperidin-4-yl-, 1-(Methoxycarbamoyl-methyl)-piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl-, 4-Methylsulfonyl- piperazin-1 -yl-, 4-Aminosulfonyl-piperazin-1 -yl-, 4-Cyclopropylmethyl- piperazin-1 -yl-, 4-Ethyl-piperazin-1 -yl-, 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin- 1 -yl-, 4-Cyclopropyl-piperazin-1-yl-, 4-Hydroxycarbonylmethyl- piperazin-1-yl-, 4-Ethoxycarbonylmethyl-piperazin-1-yl-, 4-Hydroxycarbonylethyl-piperazin-1 -yl-, 4-Ethoxycarbonylethyl- piperazin-1 -yl-, 4-Hydroxycarbonylethylcarbonyl-piperazin-1 -yl-, 4-Ethoxycarbonylethylcarbonyl-piperazin-1-yl-, 1 ,2-Dimethyl-piperazin- 1 -yl-, 3-Methyl-piperazin-1-yl-, 3,4,5-Trimethyl-piperazin-1-yl-, 3,5- Dimethyl-piperazin-1 -yl-, 3,3,4-Trimethyl-piperazin-1 -yl-, 3,3-Dimethyl- piperazin-1-yl-, 3,3,4,5,5-Pentamethyl-piperazin-1-yl-, 3,3,5,5- Tetramethyl-piperazin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, 4,4-Difluor-piperidin-1-yI-, 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Azetidin-1 -yl-, 1 -(Methoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 1-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 4-(Ethoxycarbonylmethyl)- piperazin-1-yl-, 1-Hydroxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl- oder 4-Hydroxycarbonylmethyl-piperazin-1 -yl-gruppe, und
R5 ein Wasserstoffatom, oder
(b) Y1 ein Stickstoffatom, q und r die Zahlen 1 oder 2, R4 das Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Diethylamino-propyl-, 1- Chinuclidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, 1 -Methyl-piperidin-4-yl-, 1-Ethyl- piperidin-4-yl-, 1-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-4-yl-, 1-Cyclopropyl- piperidin-4-yl-, 1 -Cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethoxycarbonylmethyl- piperidin-4-yI-, 1-Hydroxycarbonylethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethoxycarbonylethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarbonylethylcarbonyl- piperidin-4-yl-, 1 -Ethoxycarbonylethylcarbonyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Methylsulfonyl-piperidin-4-yl-, 1 -Aminosulfonyl-piperidinXyh' Tetrahydropyran-4-yl-, ^Methyl-8-aza- bicydo[3.2.1]oct-3-yl-, 5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl- oder 1 -Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl-gruppe und
R -5 ein freies Elektronenpaar darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine dreizehnte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A, X, Q und R1 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften, sechsten, siebten oder achten Ausführungsform erwähnt definiert sind und R2 eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Cι.6-Alkylamino-, Di-(Cι-6-Alkyl)-amino-gruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend genannte Phenyl- und Phenylmethylgruppe an einem aromatischen Kohlenstoffatom durch eine Amino-Cι_3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino- Cι_3-alkyl- oder Di-(Cι.3-Alkyl)-amino-Cι.3-alkylgruppe substituiert sein kann,
R3 das Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in der
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe, R8 und R9 jeweils das Wasserstoffatom und
(a) Y1 das Kohlenstoffatom, q und r die Zahlen 0 oder 1 ,
R4 das Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, eine Hydroxy-, 2-Diethylamino-ethyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 4- Amino-piperidin-1-yl-, 4-Methylamino-piperidin-1-yl-, 4-Dimethylamino- piperidin-1-yl-, 3-Amino-piperidin-1-yl-, 3-Methylamino-piperidin-1-yl-, 3- Dimethylamino-piperidin-1 -yl-, Perhydro-azepin-1 -yl-, Perhydro-1 ,4- diazepin-1-yl-, 4-Methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl-, 1-Methyl-piperidin- 4-yl-, Piperidin-4-yl-, 1 -Ethylpiperidin-4-yI-, 1-Cyclopropyl-piperidin-4-yl-, 1-Cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Methyl-piperazin- 1 -yl-, 4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1 -yl-, 4-Ethyl-piperazin-1 -yl-, 4- Cyclopropyl-piperazin-1-yl-, 1 ,2-Dimethyl-piperazin-1-yl-, 3-Methyl- piperazin-1-yl-, 3,4,5-Trimethyl-piperazin-1-yl-, 3,5-Dimethyl-piperazin- 1 -yl-, 3,3,4-Trimethyl-piperazin-1 -yl-, 3,3-Dimethyl-piperazin-1 -yl-, 3,3,4,5,5-Pentamethyl-piperazin-1-yl-, 3,3,5,5-Tetramethyl-piperazin-1- yl-, Morpholin-4-yl-, 4,4-Difluor-piperidin-1-yl-, 8-Methyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Azetidin-1-yl-, 1 -(Methoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 1 -(Ethoxycarbonylmethyl)- piperidin-4-yl-, 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperazin-1-yl-, 1-Hydroxycar- bonylmethyl-piperidin-4-yl- oder 4-Hydroxycarbonylmethyl-piper- azin-1-yl-gruppe, und
R5 ein Wasserstoffatom, oder
(b) Y1 ein Stickstoffatom, q und r die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methyloder Methoxygruppe substituiert sein kann, eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, 2- Diethylamino-propyl-, 1-Chinuclidin-3-yl-, 1 -Piperidin-4-yl-, 1-Methyl- piperidin-4-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Cyclopropyl-piperidin-4-yl-, 1- Cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl-, 1-Hydroxycarbonylmethyl-piperi- din-4-yl- oder 1-Ethoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl-gruppe und
R5 ein freies Elektronenpaar darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren
Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bestehen in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
Q, R1, R2 und R3 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften, sechsten, siebten, achten, neunten, zehnten, elften oder zwölften Ausführungsform erwähnt definiert sind und
A und X jeweils ein Sauerstoffatom darstellen,
deren Tautomere, deren isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine vierzehnte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A und X jeweils ein Sauerstoffatom darstellen, R1 eine 1 ,3,4,5-Tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on-3-yl-, 3,4-Dihydro-1/-/-chinazolin-2- on-3-yl-, 5-Phenyl-2,4-dihydro-1 ,2,4-triazol-3-on-2-yl-, 1 ,3-Dihydro-imidazo[4,5-c]- chinolin-2-on-3-yl-, 1 ,3-Dihydro-naphth[1 ,2-αf]imidazol-2-on-3-yl-, 1 ,3-Dihydro-benz- imidazol-2-on-3-yl-, 4-Phenyl-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on-1-yl-, 3,4-Dihydro-1/- -thieno- [3,2-c/|pyrimidin-2-on-3-yl- oder 3,4-Dihydro-1H-thieno[3,4-c ]pyrimidin-2-on-3-yl-grup- pe oder zusammen mit dem Piperidinring in Formel (I) die 1 ',2'-Dihydro-2'-oxospiro- 4H-3 ', 1 -benzoxazin '-4,4 '-piperidin-1 -yl-gruppe bedeutet,
und R2 und R3 wie vorstehend unter der ersten oder zweiten Ausführungsform erwähnt definiert sind, wobei die vorstehend unter R1 erwähnten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch eine Methoxygruppe monosubstituiert sein können,
und wobei alle in den unter R1 definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste und Molekülteile zusätzlich durch Halogenatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei bei dieser und allen voranstehend genannten Ausführungsformen jeweils den Verbindungen, in denen
Q wie unter der siebten Ausführungsform erwähnt definiert ist,
eine herausragende Bedeutung zukommt,
den Verbindungen, in denen
Q wie unter der achten Ausführungsform erwähnt definiert ist,
eine besonders herausragende Bedeutung zukommt,
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Eine fünfzehnte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A und X jeweils ein Sauerstoffatom bedeuten,
R1 wie vorstehend unter der fünften Ausführungsform definiert ist,
Q wie vorstehend unter der achten Ausführungsform definiert ist,
und wobei bei dieser und allen voranstehend genannten Ausführungsformen jeweils den Verbindungen, in denen
R2 und R3 wie vorstehend unter der neunten oder zehnten Ausführungsform definiert sind, eine herausragende Bedeutung zukommt,
den Verbindungen, in denen R2 und R3 wie vorstehend unter der elften Ausführungsform definiert sind, eine besonders herausragende Bedeutung zukommt,
und den Verbindungen, in denen R2 und R3 wie vorstehend unter der zwölften Ausführungsform definiert sind, eine ganz besonders herausragende Bedeutung zukommt,
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine sechzehnte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen A und X jeweils ein Sauerstoffatom darstellen,
R1 wie unter der fünften Ausführungsform erwähnt definiert ist,
Q wie unter der achten Ausführungsform erwähnt definiert ist,
R2 und R3 wie unter der zwölften Ausführungsform erwähnt definiert sind,
deren Tautomere, deren isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Für Q kommen beispielsweise die in Tabelle I genannten bi- und tricyclischen Heterocyclen in Frage, wobei diese an einem gesättigten Stickstoffatom durch die Gruppe Ra' und, unabhängig hiervon, im Kohlenstoffgerüst durch die Gruppe Rb substituiert sein können und Ra' die Methyl-, Ethyl- oder 2,2,2-TrifluorethyIgruppe und
Rb das Chlor- oder Bromatom, die Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluor- methoxy-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylamino-gruppe bedeutet.
Q kann in allen vorstehend genannten Ausführungsformen die Bedeutungen der in Tabelle I gezeigten Reste, entweder unsubstituiert wie explizit gezeigt oder, wie oben erwähnt, fakultativ substituiert durch die Reste Ra' oder/und Rb, annehmen.
Tabelle I:
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt:
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze, wobei den Verbindungen
(1 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin- 1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(2) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (r?)-1-(4-amino-3-methyl-5-nitro-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(3) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-diamino-5-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1 -yI]-2-oxo-ethylester,
(4) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(5) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-methyl-1 - -benzimidazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethylester,
(6) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperi- din-1-yl)-ethylester, (7) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(2,7-dimethyl-1H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(8) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(7-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(9) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1 -(2-cyclopropyl-7-methyl-1 /-/-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(10) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(7-methyl-2-trifluormethyl- 1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(11 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(2-methoxy-7-methyl-1/- -benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(12) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(8-methyl-chinoxalin-6-yl- methyl )-2-oxo-ethylester,
(13) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-{2-[(Z)-cyanimino]-7-methyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ylmethyl}-2- [4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(14) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1 -(7-methyl-1 H-benztriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(15) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(1,-methansulfonyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1H-benzimidazol- 5-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(16) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-"ethyleste,
(17) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl- piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(18) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(4-amino-4-methyl-1 ,4,-bipiperidinyl-1'-yl)-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(19) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(1 '-sulfa- moyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-ethylest,
(20) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-(1'-methansulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(21 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl- piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(22) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(23) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-(1'-methyl- 4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethylester,
(24) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-(4-hydroxy- 1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-2-oxo-ethylester,
(25) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(1'-sul- famoyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-ethylester,
(26) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-(1'-methan- sulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethylester,
(27) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4-(8-methyl- 8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(28) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyI-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pi- perazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethylester,
(29) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol- 6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(30) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pi- peridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethylester,
(31 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yI)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(4-amino-4-methyl-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3- d i hyd ro-benzoxazoI-6-yl methyl )-2-oxo-ethylester, (32) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-(1'-ethoxy- carbonylmethyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethylester,
(33) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-( 1 '-carboxymethyl-4 ,4'-bipiperid inyl- 1 -yl )- 1 -(3 ,4-d imethyl-2-oxo-2 ,3-d i- hydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(34) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol- 6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(35) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-[4-(4-cyclopropyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo- 2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(36) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-(4-cyclohexyl-piperazin-1-yl)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz- oxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(37) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-[4- (tetrahydro-pyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester,
(38) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-(4-hydroxy- 4-hydroxymethyl-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-2-oxo-ethylester,
(39) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester, (40) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-pipera- zin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(41 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin- 6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(42) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(4-hydroxy-1 ,4'-bipiperidinyl-1'-yl)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdi- oxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(43) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-(4-morpholin-4-yl- piperidin-1 -yl)-2-oxo-ethylester,
(44) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(5-oxo- perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylester,
(45) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-(1'-ethoxycarbonylmethyI-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(8-methyl-2,3-dihydro- 1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(46) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperi- din-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(47) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-1 ,4'-bipiperidinyl-1'-yl-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester,
(48) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-[4-(8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-piperazin-1-yl]-1-(8-methyl-2,3- dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(49) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-[4-(5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-piperidin-1-yl]-1-(8-methyl- 2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(50) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-[4-(1 -aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-piperazin-1 -yl]-1 -(8-methyl-2,3-dihydro- 1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(51) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin- 1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethylester,
(52) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin- 4-yl-piperazin-1-yl)-ethylester,
(53) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-(1,-carboxymethyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4- benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(54) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-(4-amino-4-methyl-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4- benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(55) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(1 '-methansulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4- benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(56) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-[4-(4-methansulfonyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(8-methyl-2,3-di- hydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(57) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1 -(8-methyl-imidazo[1 ,5-a]pyridin-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 - yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(58) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(1 '-methyM^'-bipiperidinyl-l -yl)-1 -(8-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-yl- methyl )-2-oxo-ethylester ,
(59) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1 -(8-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
deren Enantiomeren, deren Diastereomeren und deren Salzen eine herausragende Bedeutung zukommt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders bewährt:
(a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind. Vor Durchführung der Reaktion können in einer Verbindung der Formel (III) und/oder in den Resten R2 und R3 des Amins der Formel HNR2R3 gegebenenfalls vorhandene Carbonsäurefunktionen, primäre oder sekundäre Aminofunktionen oder Hydroxyfunktionen durch übliche Schutzreste geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion nach dem Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethyl- amino-propyl)-carbodiimid, O-(1 H-Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V-Λ/\ΛMetramethyluronium- hexa-fluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die
Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich wird als zusätzliche Hilfsbase /V-Ethyldiisopropylamin (Hünig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951 )), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäu- reisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) und dem Kohlensäure-monoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit den Aminen der allgemeinen Formel HNR2R3 erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -20°C und +25°C, bevorzugt zwischen 0°C und +25°C.
(b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR 2D R3
in denen alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-lmidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1H-Pyrazol-1-yl-, eine 1H-1 ,2,4-Triazol-1-yl-, 1H-1 ,2,3-Triazol-1-yl-, 1H- 1 ,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1 - )-Oxopyridin-1-yl-oxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1/- -Benzo-triazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet. Vor Durchführung der Reaktion können in einer Verbindung der Formel (IV) und/oder in den Resten R2 und R3 des Amins der Formel HNR2R3 gegebenenfalls vorhandene Carbonsäurefunktionen, primäre oder sekundäre Aminofunktionen oder Hydroxyfunktionen durch übliche Schutzreste geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion nach dem Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent. einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, Λ/-Ethyldiisopropylamin, Λ/-Ethyldicyclohexylamin, 1 ,4-Di-azabicyclo[2,2,2]octan oder 1 ,8-Diaza-bicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösungsmittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, /V-Methylpyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkalioder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten ein oder mehrere Chiralitätszentren. Sind beispielsweise zwei Chiralitätszentren vorhanden, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.
Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)- oder (-)- Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1- Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Lösliehkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender, diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Die als Ausgangsverbindungen benötigten Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel (III) sind durch Umsetzung von Piperidinen der allgemeinen Formel
^^ NH f (v)
in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel
in der Yi und Y2 nucleofuge Gruppen bedeuten, die gleich oder verschieden sein können, bevorzugt das Chloratom, die p-Nitrophenoxy- oder Trichlormethoxy- Gruppe, falls A das Sauerstoffatom darstellt, oder das Chloratom, falls A das Schwefelatom bedeutet,
und mit Verbindungen der allgemeinen Formel
in der X und Q wie eingangs erwähnt definiert sind und Zi eine Schutzgruppe für eine Carboxygruppe darstellt, beispielsweise eine Cι.6-Alkyl- oder Benzylgruppe, wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sein können und die Benzylgruppe durch ein oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann. Bevorzugt ist für Zi die Methyl-, Ethyl-, ferf-Butyl oder Benzylgruppe. Vor Durchführung der Reaktion können im Rest R1 einer Verbindung der Formel (V) und/oder in einer Verbindung der Formel (VII) gegebenenfalls vorhandene Carbonsäurefunktionen, primäre oder sekundäre Aminofunktionen oder Hydroxyfunktionen durch übliche Schutzreste geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion nach dem Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden.
In einer ersten Stufe werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Dichlormethan, THF, Pyridin oder deren Mischungen, bei einer Temperaturzwischen -20 bis 50°C in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder Ethyldiisopropylamin, mit den Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel (VI) zur Reaktion gebracht. Die dabei entstehende Zwischenstufe kann aufgereinigt oder ohne Reinigung weiter umgesetzt werden. Die Umsetzung dieser Zwischenstufen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erfolgt ebenfalls in einem der oben genannten Lösungmittel, und bei den oben genannten Temperaturen, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, mit oder ohne Zusatz eines Aktivierungsreagenz, wie z.B. 4-Dimethylaminopyridin. Zur Aktivierung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) auch mittels eines Metallhydrides, wie z.B. NaH oder KH, deprotoniert werden, wobei in diesem Fall auf die Gegenwart der Base oder des Aktivierungsreagenzes verzichtet werden kann.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (V) und (VI) sind entweder käuflich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Falls die Gruppe X in Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) das Sauerstoffatom darstellt, können die für die Synthese benötigten Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel
aus Verbindungen der allgemeinen Formel
gewonnen werden, wobei Q in beiden Formeln wie eingangs erwähnt definiert ist.
Durch Diazotierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) mit einem geeignetem Diazotierungsreagenz, bevorzugt Natriumnitrit in sauren Milieu, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) erhalten werden. Bei Einsatz enantiomerenreiner Verbindungen werden die entsprechenden enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäureverbindungen erhalten, wobei die Reaktion unter Retention der Konfiguration abläuft.
Ein alternativer Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), sofern Q nicht über ein Stickstoffatom gebunden ist, besteht in der Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel (X) mit N-Acetylglycin in Acetanhydrid als Lösungsmittel in Gegenwart von Alkaliacetat, bevorzugt Natrium- oder Kaliumacetat bei geeigneter Temperatur, bevorzugt bei 80-130°C.
Die primär entstehenden Azlactone werden ohne Isolierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) hydroiysiert. Durch weitere Umsetzung in Gegenwart von wässrigen Mineralsäuren, wie Schwefel, Phosphor- oder Chlorwasserstoffsäure, bevorzugt jedoch von Chlorwasserstoffsäure, werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) erhalten. Diese werden dann mit geeigneten Reduktionsmitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) überführt.
Als Reduktionsmittel können Alkaliborhydride, wie Natrium- oder Kaliumborhydrid verwendet werden. Weitere Reduktionsmittel stellen Chlordialkylborane, wie Chlordicyclohexylboran, dar. Werden chirale Chlordialkylborane, wie z.B. B- Chlordiisopinocampheylboran benutzt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in enantiomerenreiner Form isoliert werden.
Sofern Q nicht über ein Stickstoffatom gebunden ist, besteht ein weiterer Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in der Alkylierung von Verbindungen der Formel
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Q < Hai (XIV)
in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, und Q wie eingangs erwähnt definiert sind, in Analogie zu literaturbekannten Methoden (Michael T. Crimmins, Kyle
A. Emmitte und Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-2167 [2000]). Die entstehenden diastereomeren Produkte können dann mit Hilfe physikochemischer Methoden, bevorzugt mit Hilfe chromatographischer Methoden oder Umkristallisation, getrennt werden. Die hydrolytische Abspaltung des chiralen Auxiliars und Abspaltung der Benzylschutzgruppe eröffnet ebenfalls einen Zugang zu enantiomerenreinen
Hydroxycarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (VII). Die weitere
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erfolgt im alkoholischen Milieu, bevorzugt in Methanol oder
Ethanol, in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure. Die Reaktion kann alternativ durch Umsetzung in alkoholischen Lösungsmitteln, bevorzugt Methanol, mit Thionychlorid erfolgen.
Falls die Gruppe X in Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) das Schwefelatom darstellt, können die für die Synthese benötigten Thiocarbonsäuren der allgemeinen Formel
in der Q wie eingangs erwähnt definiert ist und Zi eine wie unter' Verfahren (a) beschriebene Schutzgruppe für eine Carboxygruppe darstellt, aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) gewonnen werden, in der X das Sauerstoffatom darstellt.
Durch eine Mitsunobu-Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit Cι-6-Alkylthiocarbonsäuren, wobei die Alkylkette linear oder verzweigt sein kann diese bevorzugt jedoch die Methylgruppe darstellt, werden die entsprechenden Alkylthiocarbonsäureester dieser Verbindungen erhalten. Diese können nach bekannten Methoden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) hydrolysiert werden (Bert Strijtveen und Richard M. Kellogg, J.Org. Chem. 51 , 3664-3671 [1986]).
Alle Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die primäre oder sekundäre Amino-, Hydroxy- oder Hydroxycarbonylfunktionen enthalten, werden bevorzugt aus mit Schutzgruppen versehenen Vorstufen gewonnen. Als Schutzgruppen für Aminofunktionen kommen beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro- benzyloxycarbonyl-, 4-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Chlor-benzyloxy- carbonyl-, 4-Biphenylyl-α,α-dimethyl-benzyloxycarbonyl- oder 3,5-Dimethoxy-α,α-di- methyl-benzyloxycarbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxy- carbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, /7-Butoxycarbonyl-, 1-Methylpro- poxycarbonyl-, 2-Methylpropoxy-carbonyl- oder ferf-Butyloxycarbonylgruppe, die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1 ,1-dimethylethoxy)carbonyl- oder 9-Fluorenyl- methoxycarbonyl-Gruppe oder eine Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe in Frage.
Als Schutzgruppe für Hydroxyfunktionen kommt beispielsweise eine Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Triisopropyl-, terf-Butyldimethylsilyl- oder fetf-Butyldiphenylsilylgruppe, eine tert-Butyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder 3,4-Dimethoxybenzylgruppe in Frage.
Als Schutzgruppe für Hydroxycarbonylfunktionen kommt beispielsweise eine Alkylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, /7-Propyl-, Isopropyl-, /7-Butyl-, tert-Butyl, Allyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Benzyl- oder 4-Methoxybenzylgruppe in Frage.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die neuen Verbindungen der Formel (I), falls sie Carbonsäurefunktion enthalten, in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze überführen. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
Die voranstehend genannten neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.
Zum Nachweis der Affinität der voranstehend genannten Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden) SK-N- MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS- Puffer (Gibco 041-04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCI 120, KCI 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO 0.8, NaHPO4 1.0, CaCI2 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 x g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1 % Rinderserum-Albumin und 0.1 % Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml / 1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei -80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.
Nach Auftauen wird das Homogenat 1 :10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 μl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125l-lodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1 %) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 μM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.
Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.
Die eingangs erwähnten Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test IC50- Werte ≤ 10000 nM.
B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 μl Inkubationspuffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-lsobutyl-1-methylxanthin, 1 % BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinkubiert. Nach Zugabe von CGRP (10 μl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10~11 bis 10-6 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.
Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 μl 1 M HCI und Zentrifugation (2000 x g, 4°C für 15 Minuten) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -20°C gelagert.
Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen in wϊro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10~12 bis 10~5 M.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv: nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), complex regional pain syndrome (CRPS1 ), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostritiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluß verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflußt, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 x täglich.
Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Angiotensin Rezeptor Blocker (Angiotensin II Antago nisten), iNOS Inhibitoren, AMPA Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, Antimuscarinika, ß-Blocker, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HTIB/ID- Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetyl- salicylsäure, Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Tenoxicam, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib und Celecoxib, in Betracht.
Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomet- hepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoproiol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Lidocain oder Diltiazem und andere 5- HT-iB/iD-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Donitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung. Experimenteller Teil
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel IR-, "Η-NMR und/oder Massenspektren vor. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen. Wenn nicht anders angegeben, werden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertig- platten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammer- Sättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Polygram ermittelten Rf-Werte werden unter Verwendung von DC-Fertigfolien Polygram SIL G/UV254 (beschichtet mit 0.2 mm Kieselgel) der Firma Macherey-Nagel (Düren, Artikel-Nr. 805 021) erhoben. Die unter der Bezeichnung Polygram-Alox ermittelten Rf-Werte werden unter Verwendung von DC-Fertigfolien Polygram Alox N/UV254 (beschichtet mit 0.2 mm Aluminiumoxid) der Firma Macherey-Nagel (Düren, Artikel-Nr. 802 021 ) erhoben. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 μm) verwendet. Zu chromatographischen Reinigungen wird Aluminiumoxid 90 (standardisiert, E. Merck, Darmstadt, Artikelnummer 1.01097) verwendet. Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen:
Methode A: Analytische Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm
Methode B: Analytische Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 1.6 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm
Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden. Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: abs. absolutiert Boc te/t-Butoxycarbonyl CDI Λ/./V-Carbonyldiimidazol CDT 1 , 1 '-Carbonyldi-(1 ,2,4-triazol) Cyc Cyclohexan DCM Dichlormethan DMF Λ/,/V-Dimethylformamid EtOAc Essigsäureethylester EtOH Ethanol halbkonz. halbkonzentriert HCI Salzsäure HOAc Essigsäure i. vac. in vacuo (im Vakuum) konz. Konzentriert
LiOH Lithiumhydroxid
MeOH Methanol
NaCI Natriumchlorid
NaOH Natriumhydroxid
NMP A/-Methyl-2-pyrrolidinon
PE Petrolether
RT Raumtemperatur
TBME tett-Butylmethylether
TBTU 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-Tetrafluorborat
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
Herstellung der Zwischenprodukte
Amin-Baustein A1 :
3-Piperazin-1-yl-1-aza-bicyclo[2.2.2]octan
A1a) 3-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-1 -aza-bicyclo[2.2.2]octan
Eine Lösung von 5.0 g (30.0 mmol) 1-Aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on (eingesetzt als Hydrochlorid-Salz) und 5.9 mL (33.3 mmol) /V-Benzylpiperazin in 300 mL DCM wurde 1 h bei RT gerührt. Unter Eiskühlung wurden innerhalb 1 h 10.0 g (65.9 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid portionenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Man versetzte mit 15% K2CO3-Lösung und rührte 1 h bei RT. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM zu MeOH/NH3 9:1) gereinigt. Ausbeute: 2.0 g (23% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 286 Rf = 0.35 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
A1b) 3-Piperazin-1 -yl-1 -aza-bicvclor2.2.21octan
Eine Lösung von 2.0 g (7.0 mmol) 3-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1-aza-bicyclo[2.2.2]- octan in 30 mL MeOH wurde mit 400 mg 10% Pd/C versetzt und bei 50°C und 3 bar Wasserstoffdruck bei zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i.vac. eingeengt. Ausbeute: 1.0 g (73% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 196
Rf = 0.13 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 75:25:5)
Amin-Baustein A2:
[4,4']BipiperidinyI-1-sulfonsäureamid
A2a) Carbobenzyloxysulfamoylchlorid
Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 5.0 g (35.3 mmol) Chlorsulfonylisocyanat in 20 mL DCM eine Lösung von 3.63 mL (35.0 mmol) Benzylalkohol in 20 mL DCM zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde i.vac. eingeengt, der Rückstand mit PE verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 6.0 g (69% der Theorie)
A2b)
Unter Stickstoffatmosphäre wurden bei RT zu einer Lösung von 6.0 g (24.0 mmol) Carbobenzyloxysulfamoylchlorid in 60 mL EtOAc eine Lösung von 7.67 mL (55.0 mmol) Triethylamin in 30 mL EtOAc zugetropft und das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Das Produkt fiel als Öl an, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde. Ausbeute: 7.8 g (98% der Theorie)
A2c)
Zu einer Lösung von 6.2 g (18.7 mmol) des Rohproduktes aus Beispiel A2b in 40 mL trockenem THF wurden 3.5 g (13.0 mmol) [4,4']Bipiperidinyl-1-carbonsäure-tetτf- butylester gegeben und das Reaktionsgemisch 3 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte i.vac. ein und reinigte den Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM/MeOH 50:1 zu 30:1 ).
Ausbeute: 4.5 g (72% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 482
Rf = 0.39 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 50: 1 )
A2d)
Zu einer Suspension von 1.68 g (3.49 mmol) Beispiel A2c in 50 mL MeOH wurden 3.2 mL methanolische HCI (1.25 M) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT und 2 h bei 60°C gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurden weitere 1 mL methanolische HCI zugegeben und erneut 1 h auf 60°C erhitzt. Man engte i.vac. ein, verrieb den Rückstand mit Diethylether, dekantierte den Diethylether und trocknete den Rückstand. Das Produkt wurde als Hydrochlorid-Salz erhalten. Ausbeute: 1.51 g (98% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 382
A2e) r4,4']Bipiperidinyl-1-sulfonsäureamid
Zu einer Suspension von 1.5 g (3.41 mmol) Beispiel A2d in 40 mL MeOH wurden 0.20 g 10% Pd/C gegeben und das Reaktionsgemisch bei 50°C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff hydriert (3 h). Der Kataly- sator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Das Produkt wurde als Hydrochlorid-Salz erhalten. Ausbeute: 0.85 g (88% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 248
Amin-Baustein A3:
4-Hydroxymethyl-[1 ,4']bipiperidinyl-4-ol
A3a) 1-Benzyl-4-hvdroxymethyl-piperidin-4-ol
Eine Lösung von 200 g AD-Mix-Alpha (Firma Aldrich, Artikelnummer 39,275-8) in 500 mL Wasser und 300 mL tert-Butanol wurde 20 min bei RT gerührt, auf 0°C gekühlt, mit 13.7 g (144 mmol) Methansulfonsäureamid und 27.0 g (144 mmol) 1-Benzyl-4- methylen-piperidin versetzt und, nach Entfernen des Kältebades, 22 h bei RT gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 59 g Na2SO3 gegeben und 1 h bei RT gerührt. 2 L EtOAc und 500 mL gesättigte NaHCO3-Lösung wurden zugegeben, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand in 150 mL EtOAc gelöst und über Alox filtriert. Das Filtrat wurde verworfen und das Produkt mit 1 L MeOH aus dem Alox eluiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Produkt ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: -' 26.0 g (82% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 222
Retentionszeit (HPLC): 1.4 min (Methode B)
A3b) 4-Hvdroxymethyl-piperidin-4-ol
Eine Suspension von 26.0 g (117 mmol) 1-Benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol und 5.0 g 10% Pd/C in 500 mL MeOH wurde bei 50°C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff hydriert (4 h). Der Katalysator wurde abfiltriert und mit MeOH gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 15.4 g (100% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 132
Retentionszeit (HPLC): 0.5 min (Methode B)
A3c) 1 '-Benzyl-4-hvdroxymethyl-π ,4']bipiperidinyl-4-ol
Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 19.9 mL (111 mmol) 1-Benzyl- piperidin-4-on, 14.6 g (111 mmol) 4-Hydroxymethyl-piperidin-4-ol und 12.2 mL (222 mmol) AcOH in 300 mL einer THF/MeOH Mischung (2:1) auf 0°C gekühlt und bei dieser Temperatur portionenweise mit 5.87 g (89 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Man gab 30 mL 4 M HCI zu, rührte 1 h bei RT und engte i.vac. ein. Der Rückstand wurde mit 200 mL Wasser und 100 mL 15% K2CO3-Lösung versetzt und mit 300 mL EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft, der Rückstand in 150 mL EtOH gelöst und mit methanolischer HCI (1.25 M) angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit 100 mL EtOH und 100 mL Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde als Bis-Hydrochlorid-Salz erhalten. Ausbeute: 9.6 g (23% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 305
Rf = 0.25 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 70:30:3)
A3d) 4-Hvdroxymethyl-π .4'1bipiperidinyl-4-ol Eine Suspension von 9.6 g (25.4 mmol, eingesetzt als Bis-Hydrochlorid-Salz) V- Benzyl-4-hydroxymethyl-[1 ,4']bipiperidinyl-4-ol und 2.0 g 10% Pd/C in 300 mL MeOH wurde bei 50°C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff hydriert (2.5 h). Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 200 mL Diethylether verrieben, abgesaugt, mit 100 mL Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde als Bis-Hydrochlorid- Salz erhalten.
Ausbeute: 7.0 g (96% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 215
Beispiel 1
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(7- methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo- ethyl ester
1a) 7-Methyl-1H-indazol-5-carbaldehvd
Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 13.5 g (64 mmol) 5-Brom-7- methyl-1H-indazol in 120 mL trockenem THF portionenweise 2.8 g (70 mmol, 55% in Mineralöl) NaH gegeben, wobei die Temperatur auf ca 35°C anstieg. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch auf -78°C gekühlt und innerhalb von 30 min 100 mL sec. BuLi (140 mmol, 1.4 M in Cyc) zugetropft. Man hielt eine weitere Stunde bei dieser Temperatur, ehe die Zugabe einer Lösung von 20 mL DMF in 20 mL trockenem THF erfolgte (stark exotherme Reaktion). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT nachgerührt, auf 0°C gekühlt und unter Argon tropfenweise mit 140 mL 2 M HCI versetzt (stark exotherme Reaktion). Die saure Lösung wurde mit festem NaHCO3 auf pH 7-8 gebracht, mit 500 mL Wasser versetzt und mit 500 mL EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Aktivkohle filtriert und i.vac. eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus 70 mL EtOAc umkristallisiert; die dabei anfallende Mutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 2:1 ) gereinigt. Ausbeute: 6.9 g (67% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 161
Rf = 0.5 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1 )
1 b) 7-Methyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethansulfonyl)-1 /-/-indazol-5-carbaldehvd
Zu einer Lösung von 8.5 g (53.07 mmol) 7-Methyl-1H-indazol-5-carbaldehyd in 250 mL DCM wurden 22.5 mL (160 mmol) Triethylamin zugegeben und dann langsam eine Lösung von 15.96 g (79.5 mmol) 2-Trimethylsilanyl-ethansulfonylchlorid in 50 mL DCM zugetropft und die Reaktionslösung anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Man engte i.vac. ein und reinigte den Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2). Ausbeute: 14.0 g (81 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 325 Rf = 0.35 (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2)
1c) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-acrylsäure Ein Gemisch aus 14 g (43.15 mmol) 7-Methyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethansulfonyl)-1 -/- indazol-5-carbaldehyd, 10.12 g (86.4 mmol) Λ/-Acetylglycin und 7.09 g (86.4 mmol) NaOAc in 60 mL Acetanhydrid wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf ca 60 °C gekühlt und tropfenweise mit 40 mL Wasser versetzt, 10 min bei dieser Temperatur nachgerührt und anschliessend 1 h auf 95°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde auf 500 mL Wasser gegossen, dreimal mit jeweils 300 mL EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit jeweils 200 mL 7% K2CO3-Lösung extrahiert, die vereinigten wässrigen Phasen mit konz. HCI angesäuert und erneut dreimal mit jeweils 200 mL EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Aktivkohle filtriert und i.vac. eingeengt. Man erhielt ein Gemisch aus dem gewünschten Produkt und (Z,£)-2-Acetylamino-3- (1-acetyl-7-methyl-1H-indazol-5-yl)-acrylsäure, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde. Ausbeute: 2.1 g (19% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 260
Retentionszeit (HPLC): 4.2 min (Methode A) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(1-acetyl-7-methyl-1H-indazol-5-yl)-acrylsäure Ausbeute: 2.1 g (16% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 302
Retentionszeit (HPLC): 5.8 min (Methode A)
1d) 3-(7-Methyl-1H-indazol-5-vO-2-oxo-propionsäure
Zu einer Lösung von 4.25 g des obigen Rohproduktes in 40 mL NMP wurden 70 mL 4 M HCI gegeben und das Reaktionsgemisch 3 h bei 100°C Badtemperatur erhitzt.
Die Reaktionslösung wurde auf 400 mL Wasser gegossen, fünfmal mit jeweils 200 mL EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit zweimal jeweils 300 mL Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i.vac. eingedampft.
Ausbeute: 1.3 g (36% der Theorie) EI-MS: (M)+ = 218
Retentionszeit (HPLC): 5.4 min (Methode A)
1e) (R)-2-Hvdroxy-3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-propionsäureethylester
Zu einer auf ca. -25°C gekühlten Lösung von 1.3 g (5.96 mmol) 3-(7-Methyl-1H- indazol-5-yl)-2-oxo-propionsäure und 0.84 mL (7.2 mmol) Triethylamin in 50 mL THF wurden innerhalb von 30 min eine Lösung von 2.31 g (7.2 mmol) (1R)-B- Chlordiisopinocampheylboran in 20 mL THF zugetropft und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei dieser Temperatur gehalten und dann innerhalb einer weiteren Stunde auf RT erwärmt. Man engte i.vac. ein, nahm den Rückstand in 100 mL 4 M ethanolischer HCI auf und rührte über Nacht bei RT nach. Man versetzte mit 200 mL EtOAc und 200 mL 15% K2CO3-Lösung, trennte die organische Phase ab und trocknete über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand via HPLC chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0.45 g (30% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 249
Retentionszeit (HPLC): 5.8 min (Methode A)
1f) 5-((R)-2-Ethoxycarbonyl-2-hvdroxy-ethvO-7-methyl-indazol-1-carbonsäure- fe/t-butylester Zu einer Lösung von 450 mg (1.81 mmol) (R)-2-Hydroxy-3-(7-methyl-1H-indazol-5- yl)-propionsäureethylester, 55 mg (0.45 mmol) DMAP und 0.27 mL (1.82 mmolθ Triethylamin in 15 mL DCM wurde eine Lösung von 397 mg (1.82 mmo) Boc- Anhydrid in 5 mL DCM langsam zugetropft und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Man verdünnte mit 50 mL DCM, wusch mit 10% Zitronensäure- und 15% K2CO3-Lösung und trocknete über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.63 g (100% der Theorie) ESI-MS: (2M+Na)+ = 719
Retentionszeit (HPLC): 8.3 min (Methode A)
1g) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-v0-piperidin-1 -carbonylchlorid Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 2.5 g (10.2 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 , 3,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on und 2.6 mL (14.9 mmol) Ethyldiisopropylamin in 75 mL DCM wurden 6 g (12.1 mmol) Phosgen (20 Gewichtsprozent in Toluol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Man Hess auf RT erwärmen, engte i.vac. auf ca. 50 mL ein und filtrierte über Kieselgel ab, wusch dieses mit 200 mL DCM/EtOAc (1 :1 ) und engte die vereinigten Filtrate erneut i.vac. ein. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrührt, abgesaugt und i.vac. getrocknet.
Ausbeute: 2.42 g (77% der Theorie)
Rf = 0.43 (Kieselgel, DCM/EtOAc 1 :1)
1h) 5-f(R)-2-Ethoxycarbonyl-2-f4-(2-oxo-1.2.4.5-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-v0- piperidin-1-carbonyloxy1-ethyl -7-methyl-indazol-1-carbonsäure-tet .-butylester
Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 632 mg
(1.81 mmol) 5-((R)-2-Ethoxycarbonyl-2-hydroxy-ethyl)-7-methyl-indazol-1-carbon- säure-fe/t-butylester in 60 mL trockenem THF 92 mg (2.1 mmol, 55% in Mineralöl) NaH portionenweise zugegeben und eine weitere Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschliessend wurden portionenweise unter Kühlung 800 mg (1.82 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonylchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt.
Man engte i.vac. ein, versetzte mit 200 mL 10% Zitronensäure-Lösung, extrahierte zweimal mit jeweils 200 mL EtOAc, wusch die vereinigten organischen Phasen mit 200 mL 15% K2CO3-Lösung und trocknete über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/PE 2:1) gereinigt.
Ausbeute: 330 mg (29% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 620
Rf = 0.45 (Kieselgel, EtOAc/PE 2: 1 )
11) 5-((R)-2-Carboxy-2-r4-(2-oxo-1.2.4.5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vn- piperidin-1-carbonyloxy1-ethyl -7-methyl-indazol-1-carbonsäure-tet .-butylester Zu einer Lösung von 330 mg (0.53 mmol) 5-{(R)-2-Ethoxycarbonyl-2-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyloxy]-ethyl}-7-methyl- indazol-1-carbonsäure-fe/t-butylester in 30 mL THF wurde bei RT eine Lösung von 19.2 mg (0.8 mmol) Lithiumhydroxid Hydrat in 10 mL Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt. Man engte i.vac. ein, nahm den Rückstand in 100 mL Wasser auf, versetzte unter Rühren mit 10% Zitronensäure, extrahierte zweimal mit jeweils 100 mL DCM und trocknete die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 440 mg (roh)
ESI-MS: (M+H)+ = 592
Retentionszeit (HPLC): 8.2 min (Methode A)
1 k) 7-Methyl-5-((R)-3-r4-(4-methyl-piperazin-1-vπ-piperidin-1-vn-3-oxo-2-r4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyloxyl-propyl}- indazol-1-carbonsäure-fett-butylester Eine Lösung von 440 mg 5-{(R)-2-Carboxy-2-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyloxy]-ethyl}-7-methyl-indazol-1-carbonsäure-tetf.- butylester, 256 mg (0.8 mmol) TBTU, 146 μL (1.0 mmol) Triethylamin und 147 mg (0.8 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin in 8 mL DMF wurde 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde über einen Spritzenfilter filtriert und ohne weitere Aufarbeitung direkt via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, i.vac. eingeengt, mit 15% K2CO3-Lösung alkalisch gestellt, dreimal mit jeweils 30 mL DCM extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 160 mg (28% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 757
Retentionszeit (HPLC): 6.6 min (Methode A)
11) 4-(2-Qxo-1 ,2 ,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethv0-2-r4-(4-methyl-piperazin-1 -vO-piperidin- 1 -yll-2-oxo-ethylester
Eine Lösung von 160 mg (0.21 mmol) 7-Methyl-5-{(R)-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1 -yl]-3-oxo-2-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-carbonyloxy]-propyl}-indazol-1-carbonsäure-te/t-butylester in 10 mL 1 M HCI wurde 1 h bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde 10 min auf 50°C erwärmt und eine weitere Stunde bei RT nachgerührt. Man versetzte mit 15% K2CO3- Lösung, extrahierte dreimal mit jeweils 30 mL DCM und trocknete die vereinigten organischen Phasen über Na2SO . Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 30 mL Diisopropylether verrieben, abgesaugt, mit 10 mL Diisopropylether nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 100 mg (72% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 657
Retentionszeit (HPLC): 4.9 min (Methode A)
Beispiel 2
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4- amino-3-methyl-5-nitro-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethylester
2a) (Z.E)-2-Acetylamino-3-(4-amino-methyl-5-nitro-phenyl)-acrylsäuremethylester Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 9.0 g (39.0 mmol) 4-Brom-2- methyl-6-nitro-phenylamin und 10.0 g (69.9 mmol) 2-Acetylamino-acrylsäuremethyl- ester in 100 mL Acetonitril und 100 mL Triethylamin 0.7 g (2.9 mmol) Pd(OAc)2 und 0.9 g (2.9 mmol) Tri-o-tolyl-phosphan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 90°C Badtemperatur gerührt, i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 200 mL Wasser und 200 mL EtOAc versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Die Kristalle wurden in 500 mL MeOH unter Rückfluss gelöst, heiß abfiltriert und das Filtrat i.vac. bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 8.0 g (70% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 294
2b) 3-(4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-oxo-propionsäure Zu einer Lösung von 8.0 g (53.1 mmol) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(4-amino-methyl-5- nitro-phenyI)-acrylsäuremethylester in 60 mL 1,4-Dioxan wurden 60 mL einer 4 M HCI zudosiert, 3 h unter Rückfluss gerührt, die Reaktionslösung i.vac eingeengt und der Rückstand mit Eis versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6.5 g (95% der Theorie)
EI-MS: (M)+ = 238
2c) (RV3-(4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenvπ-2-hvdroxy-propionsäure
Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer auf -35°C gekühlten Lösung von 6.5 g (26.0 mmol) 3-(4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-oxo-propionsäure und 4.5 mL (32.4 mmol) Triethylamin in 100 mL THF innerhalb von 15 min eine Lösung von 12.0 g (37.4 mmol) (1 R)-B-Chlordiisopinocampheylboran in 40 mL THF zugetropft und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktions- lösung bei 5°C vorsichtig mit 60 mL 1 M NaOH und 150 mL Diethylether versetzt und 15 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal mit je 40 mL 1 M NaOH und einmal mit 40 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit halbkonz. HCI unter Eisbadkühlung sauer gestellt und zweimal mit jeweils 120 mL EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Man erhielt das Rohprodukt, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde. Ausbeute: 6.0 g (67% der Theorie)
2d) (R -3-(4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-hvdroxy-propionsäuremethylester Zu 90 mL MeOH wurden unter Eis-Aceton-Kühlung 4.0 mL (54.8 mmol) SOCI2 und bei 0°C 6.0 g (17.5 mmol) (R)-3-(4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-hydroxy- propionsäure in 10 mL MeOH langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei 0°C und 1 h bei RT gerührt und anschließend i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit EtOAc versetzt, mit gesättigter NaHSO4-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM/MeOH 100:1 zu 50:1 ) gereinigt. Ausbeute: 3.4 g (76% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 255
Rf = 0.43 (Polygram, DCM/MeOH 50:1 )
2e) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vP-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(4-amino-3-methyl-5-nitro-phenvπ-1-methoxycarbonyl-ethylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden 1.8 g (14.7 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 25 mL Pyridin unter Eisbadkühlung zuerst mit 2.7 g (13.4 mmol) Chlorameisensäure- 4-nitro-phenylester versetzt, 30 min bei RT gerührt, dann mit 3.4 g (13.2 mmol) (R)-3- (4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-hydroxy-propionsäure-methylester in 15 mL Pyridin versetzt, nochmals 2 h bei RT gerührt, und anschließend mit 3.5 g (14.3 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on versetzt und 5 h bei RT gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch i.vac. eingeengt, der Rückstand mit EtOAc versetzt, die organische Phase mit 10% KHSO4- Lösung und gesättigter NaHSO4-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH 25:1) gereinigt. Ausbeute: 3.7 g (50% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 526 Rf = 0.42 (Polygram, DCM/MeOH 25:1 )
2f) 4-(2-Qxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(4-amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-1-carboxy-ethylester
Zu einer Lösung von 1.0 g (1.8 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-1 -methoxy- carbonyl-ethylester in 10 mL THF wurde eine Lösung von 120 mg (5.0 mmol) LiOH in
5 mL Wasser zudosiert, die Reaktionslösung 4 h bei RT gerührt und dann i.vac. eingeengt. Man versetzte den Rückstand mit 30 mL Wasser, wusch mit 30 mL
Diethylether, stellte mit 4 M HCI unter Eisbadkühlung sauer und rührte 30 min bei RT. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0.79 g (81 % der Theorie)
ESI-MS: (M-HV = 510
2g) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(4-amino-3-methyl-5-nitro-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1 -vn-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 780 mg (1.5 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-1-carboxy-ethyl- ester, 520 mg (1.6 mmol) TBTU, 350 μL (2.1 mmol) Ethyldiisopropylamin in 30 mL THF und 5 mL DMF wurde 1 h bei RT gerührt, dann mit 300 mg (1.6 mmol) 1-Methyl- 4-piperidin-4-yl-piperazin versetzt und 4 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 100 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und zweimal mit je 50 mL EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig DCM gelöst, mit Diethylether versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.0 g (97% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 677
Rf = 0.46 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1 ) Beispiel 2.1
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 ■ (3,4-diamino-5-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethylester
260 mg (0.37 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-methyl-5-nitro-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester wurden in 25 mL THF gelöst und mit 130 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte für 4.5 h in einer Parr-Apparatur bei 50°C und 50 psi Wasserstoff-Druck. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat i.vac. eingeengt, der Rückstand in wenig DCM gelöst, mit Diethylether versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 180 mg (75% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 647
Retentionszeit (HPLC): 4.3 min (Methode A)
Beispiel 2.2
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(7- methyl-1 --benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2- oxo-ethylester
110 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-methyl-5-nitro-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester wurden in 10 mL THF gelöst, mit 1 mL Ameisensäure und 30 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte für 1h in einer Parr-Apparatur bei RT und 50 psi Wasserstoff-Druck und für 1.75 h bei 50°C und 50 psi Wasserstoff-Druck. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat i.vac. eingeengt, der Rückstand in 5 mL Ameisensäure gelöst, 1 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend i.vac eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, mit Na2C03-Lösung alkalisch gestellt, mit DCM extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Alox, Gradient DCM/MeOH 30:1 zu 20:1 ) gereinigt. Ausbeute: 40 mg (39% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 655 Rf = 0.28 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1 )
Beispiel 2.3
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2- 4,4'-bipiperidinyl-1 -yl-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethylester
2.3a) 4-(2-Qxo-1 ,2 ,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-methoxycarbonyl-2-(,7-methyl-1H-benzimidazol-5-ylVethylester
1.2 g (2.3 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylester wurden in 50 mL Ameisensäure gelöst und mit 300 mg Pd/C 10% versetzt. Man hydrierte für 2 h in einer Parr-Apparatur bei 60°C und 50 psi Wasserstoff-Druck. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat i.vac. eingeengt und der Rückstand chromatographisch (Alox, Gradient DCM/MeOH 40:1 zu 30:1) gereinigt.
Ausbeute: 880 mg (76% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 506
Rf = 0.40 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
2.3b) 4-(2-Oxo-1 ,2.4.5-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-ylVpiperidin-1 -carbonsäure- (R)-1 -carboxy-2-(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-ethylester
Zu einer Lösung von 910 mg (1.8 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -methoxycarbonyl-2-(7-methyl-1 H- benzimidazol-5-yl)-ethylester in 12 mL THF wurde eine Lösung von 96 mg (4.0 mmol) LiOH in 5 mL Wasser zugetropft und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Man versetzte den Rückstand mit 1 mL 4 M HCI und engte i.vac. bis zur
Trockene ein.
Ausbeute: 980 g (100% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 492
2.3c) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(1 '-benzyl-4.4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-yl- methyl)-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 120 mg (0.22 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(7-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-ethyl- ester, 85 mg (0.27 mmol) TBTU und 50 μL (0.36 mmol) Triethylamin in 10 mL THF und 1 mL DMF wurde 1 h bei RT gerührt, dann mit 80 mg (0.31 mmol) 1-Benzyl- [4,4']bipiperidinyl versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 mL gesättigter Na2C03-Lösung versetzt und mit 100 mL EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über a2SO4 getrocknet, filtriert und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und i.vac. bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 75 mg (42 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 732
2.3d) 4-(2-Oxo-1 ,2.4.5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vπ-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-4.4'-bipiperidinyl-1 -yl-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethvD-2-oxo- ethylester 75 mg (0.09 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-(R)-2-(1 '-benzyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5- ylmethyl)-2-oxo-ethylester wurden in 10 mL MeOH gelöst und mit 30 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte für 2 h in einer Parr-Apparatur bei 50°C und 50 psi Wasserstoff-Druck. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i.vac. eingeengt.
Ausbeute: 48 mg (81 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 642 Retentionszeit (HPLC): 4.6 min (Methode A)
Beispiel 2.4
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(7- methyl-1H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl- ester
2.4a) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vP-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-r4-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yll-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol- 5-ylmethyl)-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 120 mg (0.22 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -carboxy-2-(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-ethyl- ester, 85 mg (0.27 mmol) TBTU und 120 μL (0.86 mmol) Triethylamin in 10 mL THF und 1 mL DMF wurde 1 h bei RT gerührt, dann mit 90 mg (0.27 mmol) 1-Benzyl-4- piperidin-4-yl-piperazin (eingesetzt als Bishydrochlorid-Salz) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 mL halbgesättigter NaHCO3- Lösung versetzt und mit 100 mL EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i.vac. eingeengt. Ausbeute: 67 mg (42% der Theorie)
2.4b) 4-(2-Oxo-1.2 A5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vP-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethvP-2-oxo-2-f4-piperazin-1 -yl-pjperi- din-1-vP-ethylester
67 mg (0.08 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1 -carbonsäure-(R)-2-[4-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(7-methyl-1 H-benz- imidazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethylester wurden in 10 mL MeOH gelöst und mit 30 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte für 3 h in einer Parr-Apparatur bei 50°C und 50 psi Wasserstoff-Druck. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 18 mg (34% der Theorie)
ESI-MS: (M-H)" = 641 Retentionszeit (HPLC): 4.1 min (Methode A)
Beispiel 2.5
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - (2,7-dimethyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethylester
Eine Lösung aus 120 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,4-diamino-5-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester wurden in 2 mL AcOH 2 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 59 mg (56% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 671 Retentionszeit (HPLC): 4.3 min (Methode A)
Beispiel 2.6
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(7- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester
120 mg (0.17 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yI)-piperidin-1- carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-methyl-5-nitro-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester wurden in 10 mL THF gelöst und mit 30 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte für 2 h in einer Parr-Apparatur bei 50°C und 50 psi Wasserstoff-Druck, der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 mL 1,4-Dioxan gelöst, mit 30 mg (0.18 mmol) CDT versetzt, 2 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend i.vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Alox, DCM/MeOH 9:1 ) gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, i.vac. eingeengt, in MeOH gelöst, mit Diethylether versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 95 mg (82% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 673
Rf = 0.57 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 9:1)
Beispiel 2.7
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(2- cyclopropyl-7-methyl-1H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl ester
Eine Lösung aus 120 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,4-diamino-5-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester in 1 mL DMF wurde mit 20 μL (0.27 mmol) Cyclopropancarbaldehyd versetzt und 2 Tage bei RT gerührt. Der Rückstand wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 85 mg (73% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 697
Retentionszeit (HPLC): 4.4 min (Methode A)
Beispiel 2.8
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-[4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(7-methyl-2-trifluormethyl-1H-benzimidazol- 5-yl methyl )-2-oxo-ethyl ester
Eine Lösung aus 120 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,4-diamino-5-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester in 1 mL DMF wurde mit 30 mg (0.26 mmol) Trifluoracetaldeyd und 3 Tropfen TFA versetzt und 2 h bei 100°C gerührt Der Rückstand wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 39 mg (34% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 725 Retentionszeit (HPLC): 5.5 min (Methode A)
Beispiel 2.9
4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(2- methoxy-7-methyl-1 - -benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester
Eine Lösung aus 115 mg (0.15 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,4-diamino-5-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester in 0.5 mL MeOH wurde mit 200 mg (1.47 mmol) Tetramethoxymethan und 10 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 4 h unter Rückfluss erhitzt. Der Rückstand wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Das Produkt konnte als Formiat-Salz erhalten werden. Ausbeute: 50 mg (45% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 687
Retentionszeit (HPLC): 4.8 min (Methode A)
Beispiel 2.10
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-[4- (4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(8-methyl-chinoxalin-6-ylmethyl)-2-oxo- ethylester
Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus 120 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(3,4-di- amino-5-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester in 20 mL THF mit 20 μL (40% in Wasser, 0.78 mmol) Glyoxal und 300 mg Na2SO4 versetzt, 20 h bei RT gerührt, filtriert und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 72 mg (68% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 669
Retentionszeit (HPLC): 5.3 min (Methode A)
Beispiel 2.11
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-{2-
[(Z)-cyanimino]-7-methyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ylmethyl}-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yI]-2-oxo-ethylester
Eine Lösung aus 120 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,4-diamino-5-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester in 10 mL THF wurde mit 60 mg (0.25 mmol) Diphenylcyanocarbonimidat versetzt und 2 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurde EtOAc und gesättigte NaHCO3-Lösung zugegeben, die Phasen getrennt und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Alox, DCM/MeOH 25:1 bis 8:1) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, i.vac. eingeengt, in wenig MeOH gelöst, mit Diethylether versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 28 mg (22% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 697
Rf = 0.24 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25: 1 )
Beispiel 2.12
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1- (7-methyl-1H-benztriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2- oxo-ethylester
120 mg (0.17 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-methyl-5-nitro-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester wurden in 10 mL MeOH gelöst und mit 30 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte für 1 h in einer Parr-Apparatur bei 50°C bei 50 psi Wasserstoff-Druck. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit 2.5 mL 20% AcOH und 15 mg (0.22 mmol) Natriumnitrit in 0.5 mL Wasser versetzt und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit NaHCθ3-Lösung alkalisch gestellt, mit DCM extrahiert und die organische Phase über Na2S04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Alox, Gradient DCM/MeOH 25:1 zu 5:1) gereinigt. Ausbeute: 22 mg (19% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 658
Rf = 0.25 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1) Beispiel 2.13
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(1 '- methansulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2- oxo-ethylester
Eine Lösung von 120 mg (0.22 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiaze- pin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(7-methyl-1ry-benzimid-azol-5-yl)- ethylester, 80 mg (0.25 mmol) TBTU, 40 μL (0.29 mmol) Triethylamin und 80 mg (0.33 mmol) 1-Methansulfonyl-[4,4']bipiperidinyl in 1.5 mL DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 67 mg (42% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 720
Retentionszeit (HPLC): 5.9 min (Methode A)
Beispiel 3
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester
3a) 4-Methyl-3 -/-benzoxazol-2-on Zu einer Lösung von 50.0 g (0.39 mol) 5-Amino-m-cresol und 210 mL (1.2 mol) in 1 L DCM wurden bei 0°C 76.0 g (0.45 mol) CDI in 1 L DCM zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 250 mL Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und zweimal mit je 250 mL 1 M KHSO4-Lösung und 250 mL Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmitteis wurde der erhaltene Rückstand in 200 mL EtOAc gelöst, unter Rückfluss erhitzt, mit 100 mL PE versetzt, langsam auf RT abgekühlt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 39.2 g (67% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 150
Rf = 0.65 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
3b) 6-Brom-4-methyl-3fV-benzoxazol-2-on
Zu einer Lösung von 29.5 g (197.8 mmol) 4-Methyl-3H-benzoxazol-2-on in 200 mL AcOH wurden 35.8 g (199.1 mmol) Λ/-Bromsuccinimid zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 800 mL Wasser versetzt, 15 min bei
RT gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C im
Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 43.0 g (95% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 226/228 (Br)
Rf = 0.35 (Kieselgel, D.CM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
3c) (Z.E)-2-Acetylamino-3-(4-methyl-2-oxo-2.3-dihvdro-benzoxazol-6-vP-acryl- säure-methylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer Lösung von 38.3 g (168.0 mmol) 6-Brom-4-methyl-3H-benzoxazol-2-on und 28.0 g (191.7 mmol) 2-Acetylamino-acryl- säuremethylester in 800 mL Acetonitril und 480 mL Triethylamin 5.4 g (23.9 mmol) Pd(OAc)2 und 7.5 g (24.0 mmol) Tri-o-tolyl-phosphan gegeben, das Reaktionsgemisch 18 h bei 80°C gerührt und anschliessend i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 mL Wasser und 50 mL EtOAc versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Die Kristalle wurden in MeOH/DCM 1 :1 unter Rückfluss gelöst, mit Aktivkohle versetzt, abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 31.2 g (64% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 291 Rf = 0.38 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
3d) 3-(4-Methyl-2-oxo-2.3-dihvdro-benzoxazol-6-vP-2-oxo-propionsäure Zu einer Lösung von 31.2 g (107.5 mmol) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(4-methyl-2-oxo- 2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acrylsäure-methylester in 320 mL 1 ,4-Dioxan wurden 160 mL 4 M HCI zugegeben und die Reaktionslösung 5 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte i.vac ein, filtrierte den Niederschlag ab, wusch diesen mit Wasser und trocknete bei 60°C im Vakuumtrockenschrank. Ausbeute: 24.9 g (98% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 236
Rf = 0.38 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
3e) (R)-2-Hvdroxy-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-vP-propionsäure Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer auf -35°C gekühlten Lösung von 24.9 g (105.9 mmol) 3-(4-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-propionsäure und 20.0 mL (143.9 mmol) Triethylamin in 400 mL THF innerhalb von 15 min eine Lösung von 60.0 g (187.1 mmol) (IR)-B-Chlordiisopinocampheylboran in 200 mL THF zugetropft und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bei 5°C vorsichtig mit 1 M NaOH alkalisch gestellt, mit 400 mL EtOAc versetzt und 15 min nachgerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit je 100 mL 1 M NaOH und mit 100 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit halbkonz. HCI sauer gestellt und zweimal mit jeweils 150 mL EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Ausbeute: 20.8 g (83% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 238
Rf = 0.10 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
3f) (R)-2-Hvdroxy-3-(4-methyl-2-oxo-2.3-dihvdro-benzoxazol-6-vP-propionsäure- methylester 23.0 g (97.0 mmol) (R)-2-Hydroxy-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)- propionsäure wurden in 200 mL methanolischer HCI (1.3 M) gelöst, über Nacht bei RT gerührt und anschließend i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 mL EtOAc versetzt, mit 15% K2Cθ3-Lösung gewaschen und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand mit DIPE versetzt, die Kristalle abfiltriert und bei 50°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 14.6 g (60% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 252
Rf = 0.44 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
3g) 4-(2-Oxo-1.2.4.5.-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-vP-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-vP-ethylester
Unter Stickstoffatmosphäre wurden bei 60°C Badtemperatur innerhalb 10 min zu 40 mL Pyridin 4.1 g (20.1 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester in 20 mL THF zudosiert, 5 min gerührt, dann wurden 5.0 g (19.9 mmol) (R)-2-Hydroxy-3-(4-methyl- 2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-propionsäure-methylester und 20 mL Pyridin zugegeben und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 4.9 g (20.0 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2- on versetzt und 2 h bei 100°C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde mit 150 mL EtOAc versetzt, dreimal mit je 70 mL 1 M KHSO4-Lösung und 12 mal mit je 50 mL 15% K2CO3-Lösung gewaschen und die organische Phase über MgSO_t getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand in 60 mL THF gelöst, mit 250 mg LiOH in 10 mL Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch 3 h bei RT gerührt. Man entfernte i.vac. das THF, versetzte den wässrigen Rückstand mit 60 mL TBME, filtrierte unlösliche Bestandteile ab, trennte die organische Phase ab und säuerte die wässrige Phase mit 1 M HCI an. Nach 1 h bei RT wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 2.5 g (25% der Theorie)
ESI-MS: (M-Hj = 507 Rf = 0.10 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHs 70:15:15:2)
3h) 4-(2-Oxo-1 ,2.4.5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vP-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(4-methyl-2-oxo-2.3-dihvdro-benzoxazol-6-ylmethvP-2-r4-(4-methyl- piperazin-1 -vP-pjperidin-1 -vπ-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 510 mg (1.0 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenz-oxa- zol-6-yl)-ethylester, 365 mg (1.12 mmol) TBTU, 230 μL (1.31 mmol) Ethyldiisopropyl- amin in 80 mL THF wurde 30 min bei RT gerührt, dann mit 210 mg (1.12 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin versetzt und 22 h bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde erneut mit 100 mg (0.3 mmol) TBTU und 50 mg (0.27 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin und 40 mL THF versetzt und weitere 4 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 250 mL EtOAc verdünnt und zweimal mit je 60 mL gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Alox, DCM/MeOH 50:1 bis 25:1) gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, i.vac. eingeengt, mit Diethylether versetzt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 440 mg (65% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 674
Rf = 0.46 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25: 1 )
Beispiel 3.1
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester
Eine Lösung von 510 mg (1.0 mmol) 4-(2-Oxo-1,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-
3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz-oxa- zol-6-yl)-ethylester, 370 mg (1.11 mmol) TBTU, 230 μL (1.31 mmol) Ethyldiisopropyl- amin in 60 mL THF wurde 30 min bei RT gerührt, dann mit 210 mg (1.12 mmol) 1-(1- Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin versetzt und 22 h bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde erneut mit 80 mg (0.24 mmol) TBTU, 50 μL (0.28 mmol) Ethyldiisopropylamin, 50 mg (0.27 mmol) 1-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin und 40 mL THF versetzt und weitere 2 Tage bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10 mL LiOH-Lösung (0.5 M) versetzt und 30 min bei RT gerührt. Dann wurde mit 250 mL EtOAc verdünnt und zweimal mit je 60 mL gesättigter NaHCO3- Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2Sθ4 getrocknet, filtriert und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Alox, DCM/MeOH 50:1 bis 25:1 ) gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, i.vac. eingeengt, mit Diethylether versetzt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 420 mg (62% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 674
Rf = 0.40 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
Beispiel 3.2
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(4- amino-4-methyI-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6- ylmethyl)-2-oxo-ethylester
Eine Lösung von 80 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol- 6-yl)-ethylester, 58 mg (0.18 mmol) TBTU, 140 μL (1.0 mmol) Triethylamin und 59 mg (0.16 mmol) (4-Methyl-[1 ,4']bipiperidinyl-4-yl)-carbaminsäure-fert.-butylester (eingesetzt als Bis-Hydrochlorid Salz) in 1.8 mL DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Das Kupplungsprodukt wurde in 4 mL DCM aufgenommen, mit 0.5 mL TFA versetzt und das Reaktionsgemisch 5 h bei RT und über Nacht ohne Verschluss geschüttelt, wobei das DCM verdunstete. Der Rückstand wurde mit 2 mL 15% K2C03-Lösung versetzt und zweimal mit je 2 mL DCM extrahiert. Man ließ das Lösungsmittel der vereinigten organischen Phasen über Nacht verdunsten, nahm den Rückstand in 1 mL DMF auf und reinigte das Rohprodukt via HPLC. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 42 mg (36% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 688
Retentionszeit (HPLC): 4.5 min (Methode A)
Beispiel 3.3
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(1'-sulfamoyl-4,4'-bipiperi- dinyl-1 -yl)-ethylester
Eine Lösung von 73 mg (0.14 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz-oxa- zol-6-yl)-ethylester, 51 mg (0.16 mmol) TBTU, 42 μL (0.3 mmol) Triethylamin und 41 mg (0.14 mmol) [4,4']Bipiperidinyl-1-sulfonsäureamid (eingesetzt als Hydrochlorid- Salz) in 1.8 mL DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert.
Ausbeute: 22 mg (21 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 738
Retentionszeit (HPLC): 3.5 min (Methode B)
Beispiel 3.4 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(1 '- methansulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester
Eine Lösung von 110 mg (0.22 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz-oxa- zol-6-yl)-ethylester, 80 mg (0.25 mmol) TBTU und 50 μL (0.29 mmol) Ethyldiiso- propylamin in 10 mL THF wurde 50 min bei RT gerührt. Dann erfolgte die Zugabe von 60 mg (0.24 mmol) 1-Methansulfonyl-[4,4']bipiperidinyl. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Man verdünnte mit 50 mL EtOAc, extrahierte zweimal mit je 30 mL 15% K2CO3-Lösung und trocknete die organische Phase über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verrieben, abgesaugt und chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM zu DCM/MeOH/NH3 50:45:5) gereinigt. Ausbeute: 80 mg (50% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 737
Rf = 0.38 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 4
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - (3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4- yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethylester
4a) 3.4-Dimethyl-3H-benzoxazol-2-on
Eine Lösung von 10.0 g (67.0 mmol) 4-Methyl-3H-benzoxazol-2-on in 200 mL THF wurde mit 8.0 g (70.6 mmol) Kalium-fe/t-butylat versetzt, 30 min bei RT gerührt, dann mit 7.0 mL (110.3 mmol) lodmethan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 mL EtOAc versetzt, zweimal mit je 50 mL gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, die organische Phase über MgSO4 getrocknet, filtriert und i.vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit PE/EtOAc 2:1 versetzt, der Niederschlag abgesaugt und bei 60°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 9.0 g (82% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 164
Rf = 0.56 (Kieseigel, PE/ EtOAc 2:1 )
4b) 6-Brom-3,4-dimethyl-3/-/-benzoxazol-2-on
Zu einer Lösung von 9.0 g (55.2 mmol) 3,4-Dimethyl-3H-benzoxazol-2-on in 50 mL AcOH wurden 11.0 g (60.0 mmol) /V-Bromsuccinimid zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 300 mL Wasser versetzt, 15 min bei RT gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dieser bei 60°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 12.7 g (95% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 242/244 (Br)
Rf = 0.52 (Kieselgel, PE/ EtOAc 2:1 )
4c) (Z.E)-2-Acetylamino-3-(3.4-dimethyl-2-oxo-2.3-dihvdro-benzoxazol-6-vP- acrylsäure-methylester Unter Stickstoffatmosphäre wurde zu einer Lösung von 13.2 g (54.5 mmol) 6-Brom- 3,4-dimethyl-3 -/-benzoxazol-2-on und 9.0 g (61.6 mmol) 2-Acetylamino-acrylsäure- methylester in 250 mL Acetonitril und 160 mL Triethylamin 1.8 g (8.0 mmol) Pd(OAc)2 und 2.5 g (8.0 mmol) Tri-o-tolyl-phosphan gegeben und das Reaktionsgemisch 18 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 100 mL Wasser und 50 mL EtOAc versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Dieser wurde in MeOH/DCM (1 :1 ) gelöst, mit Aktivkohle versetzt, abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 8.7 g (52% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 305
Rf = 0.47 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
4d) 3-(3.4-Dimethyl-2-oxo-2.3-dihvdro-benzoxazol-6-vP-2-oxo-propionsäure Zu einer Lösung von 8.7 g (28.6 mmol) (Z,E)-2~Acetylamino-3-(3,4-dimethyl-2-oxo- 2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acrylsäure-methylester in 80 mL 1 ,4-Dioxan wurden 40 mL 4 M HCI zugegeben und die Reaktionslösung 5 h unter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei RT belassen. Man engte i.vac. ein, filtrierte das ausgefallene Produkt ab, wusch dieses mit Wasser und trocknete bei 60°C im Vakuumtrockenschrank.
Ausbeute: 6.6 g (93% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 250 Rf = 0.13 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
4e) (R)-3-(3,4-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-vP-2-hvdroxy-propion- säure Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer auf -35°C gekühlten Lösung von 6.6 g (26.5 mmol) 3-(3,4-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-propionsäure und 5.0 mL (36.0 mmol) Triethylamin in 100 mL THF innerhalb von 15 min eine Lösung von 15.0 g (46.8 mmol) (IR)-B-Chlordiisopinocampheylboran in 50 mL THF zugetropft und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde bei 5°C mit 60 mL 1 M NaOH und 100 mL EtOAc versetzt, 15 min gerührt, die organische Phase abgetrennt und zweimal mit je 30 mL 1 M NaOH und mit 40 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit halbkonz. HCI sauer gestellt und zweimal mit je 100 mL EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Ausbeute: 3.4 g (51 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 252
Rf = 0.13 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
4f) (R)-3-(3,4-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-vP-2-hvdroxy-propion- säure-methylester 3.4 g (13.5 mmol) (R)-3-(3,4-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-hydroxy- propionsäure wurden in 40 mL methanolischer HCI (1.3 M) gelöst und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Man engte i.vac. ein, nahm den Rückstand in 200 mL EtOAc auf, wusch mit 15% K2CO3-Lösung und trocknete die organische Phase über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 2.5 g (70% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 266 Rf = 0.54 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
4g) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vD-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-carboxy-2-(3.4-dimethyl-2-oxo-2.3-dihvdro-benzoxazol-6-vP-ethylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden bei 60 °C innerhalb von 10 min zu 20 mL Pyridin eine Lösung von 2.0 g (10.0 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester in 10 mL THF zugegeben und 10 min nachgerührt. Dann wurde eine Lösung von 2.5 g (9.4 mmol) (R)-3-(3,4-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-hydroxy-propion- säuremethylester in 10 mL Pyridin zugegeben, das Gemisch weitere 2.5 h bei 60°C gerührt und anschließend mit 2.5 g (10.0 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro- 1 ,3-benzdiazepin-2-on versetzt. Die Reaktionslösung wurde 3 h bei 100 °C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch i.vac. eingeengt, mit 150 mL EtOAc versetzt, die organische Phase dreimal mit je 40 mL 1 M KHS04-Lösung und 12 mal mit je 30 mL 15% K CO3-Lösung gewaschen und über MgSO getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand in 60 mL THF gelöst, mit 250 mg LiOH in 10 mL Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch 3 h bei RT gerührt. Man entfernte i.vac. das THF, verdünnte die wässrige Phase mit 60 mL EtOAc, filtrierte von unlöslichen Bestandteilen ab und trennte die organische Phase ab. Die wässrige Phase wurde mit 15 mL 1 M HCI sauer gestellt, dreimal mit je 50 mL EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand bei 80°C in 30 mL Isopropanol gelöst. Die Lösung ließ man über Nacht langsam abkühlen, saugte den Niederschlag ab, wusch mit Isopropanol und trocknete bei 60°C im Vakuumtrockenschrank. Ausbeute: 1.1 g (22% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 523 Rf = 0.31 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) 4h) 4-(2-Oxo-1.2.4.5-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-vP-piperidin-1 -carbonsäure- fRV1-f3.4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-ylmethvP-2-r4-(1-methyl- piperidin-4-vP-piperazin-1-vn-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 80 mg (0.15 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz- oxazol-6-yl)-ethy!ester, 52 mg (0.16 mmol) TBTU, 24 μL (0.17 mmol) Triethylamin und 30 mg (0.16 mmol) 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-piperazin in 1.5 mL DMF wurden über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 70 mg (66% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 688 Rf = 0.36 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Analog wurden folgende Verbindungen aus jeweils 80 mg (Beispiele 4.1 und 4.2) bzw. aus jeweils 100 mg (Beispiele 4.3 bis 4.6) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -carboxy-2-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydro-benzoxazol-6-yl)-ethylester und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:
Beispiel 4.7
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1- (3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(r-sulfamoyl-4,4'- bipiperidinyl-1 -yl)-ethylester
Eine Lösung von 75 mg (0.14 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz- oxazol-6-yl)-ethylester, 51 mg (0.16 mmol) TBTU, 42 μL (0.30 mmol) Triethylamin und 41 mg (0.14 mmol) [4,4']Bipiperidinyl-1-sulfonsäureamid (eingesetzt als Hydro- chlorid-Salz) in 2 mL DMF wurden über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 31 mg (29% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 752 Retentionszeit: 3.7 min (Methode B)
Analog wurden folgende Verbindungen aus jeweils 83 mg 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetra- hydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(3,4-dimethyl- 2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-ethylester und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:
Beispiel 4.10
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1- (3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl- piperidin-1 -yl)-ethylester
60 mg (0.08 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-(R)-2-[4-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(3,4-dimethyl-2-oxo- 2,3-dihydro-benzoxazoi-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester (Beispiel 4.3) wurden in 20 mL MeOH gelöst und mit 10 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte bei 50°C und 3 bar Wasserstoff-Druck bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat i.vac. bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit MeOH und Wasser versetzt und lyophilisiert. Ausbeute: 50 mg (94% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 674
Rf = 0.33 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 4.11
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2- 4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2- oxo-ethylester
Analog Beispiel 4.10 wurde aus 40 mg (0.05 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(1 '-benzyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 - (3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester (Beispiel 4.4) das Produkt erhalten.
Ausbeute: 35 mg (99% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 673 Rf = 0.29 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 4.12
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1- (3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl- piperazin-1 -yl)-ethylester
Analog Beispiel 4.10 wurde aus 60 mg (0.08 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-[4-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-pipera- zin-1-yl]-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester (Beispiel 4.5) das Produkt erhalten. Ausbeute: 45 mg (85% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 674
Rf = 0.22 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 4.13
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(4- amino-4-methyl-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol- 6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester
Eine Lösung von 80 mg (0.15 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure(R)-1-carboxy-2-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz- oxazol-6-yl)-ethylester, 58 mg (0.18 mmol) TBTU, 140 μL (1.00 mmol) Triethylamin und 59 mg (0.16 mmol) (4-Methyl-[1 ,4']bipiperidinylXyl)-carb-aminsäure-fe/t-butyl- ester in 1.8 mL DMF wurden über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Der erhaltene Rückstand wurde in 4 mL DCM gelöst, mit 0.5 mL TFA versetzt und die Reaktionslösung 5 h bei RT gerührt. Man ließ das DCM über Nacht verdunsten, versetzte den Rückstand mit 2 mL 15% K2CO3-Lösung und extrahierte zweimal mit je 2 mL DCM. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 1 mL DMF aufgenommen und via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 40 mg (35% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 702
Retentionszeit (HPLC): 4.6 min (Methode A)
Beispiel 4.14
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - (3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-(1'-ethoxycarbonylmethyl- 4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethylester
Analog Beispiel 4h konnte aus 200 mg (0.38 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -carboxy-2-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydro-benzoxazol-6-yl)-ethylester und 110 mg (0.43 mmol) [4,4']Bipiperidinyl-1-yl- essigsäureethylester das Produkt erhalten werden.
Ausbeute: 60 mg (21 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 759 Rf = 0.54 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) Beispiel 4.15
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(1 '- carboxymethyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol- 6-yl methyl)-2-oxo-ethyl ester
Zu einer Lösung von 60 mg (0.08 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxa- zol-6-ylmethyl)-2-(1'-ethoxycarbonylmethyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethylester (Beispiel 4.14) in 6 mL THF wurde eine Lösung von 4 mg (0.16 mmol) LiOH in 3 mL Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch 14 h bei RT gerührt. Man versetzte mit 1 M HCI bis zur sauren Reaktion, engt i.vac. ein, nahm den Rückstand in wenig DMF und reinigte das Rohprodukt via HPLC. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 20 mg (35% der Theorie)
ESI-MS: (M-H)- = 729 Rf = 0.43 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 4.16
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2- 1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2- oxo-ethylester
Eine Lösung von 70 mg (0.13 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz- oxazol-6-yl)-ethylester, 50 mg (0.16 mmol) TBTU, 25 μL (0.18 mmol) Triethylamin und 59 mg (0.16 mmol) [1 ,4']Bipiperidinyl in 1.0 mL DMF wurden über Nacht bei RT geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 68 mg (75% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 673 Rf = 0.78 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Analog wurden folgende Verbindungen aus jeweils 70 mg 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetra- hydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(3,4-dimethyl- 2-oxo-2, 3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-ethylester und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:
a Verwendung von 4 eq. an Triethylamin, da Aminkomponente als Bis-Hydrochlorid- Salz eingesetzt wurde Beispiel 5
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - (2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]- 2-oxo-ethylester
5a) (Z.E)-2-Acetylamino-3-(2.3-dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-vP-acrylsäure Eine Suspension von 15.0 g (91.4 mmol) 2,3-Dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-carbaldehyd, 16.0 g (137 mmol) /V-Acetylglycin und 11.2 g (137 mmol) NaOAc in 50 mL Acet- anhydrid wurde im Ölbad 4 h auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden langsam 35 mL Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch für 1 h bei 80°C nachgerührt. Die abgekühlte Lösung wurde auf 350 mL Wasser gegossen und mit 150 mL Toluol versetzt. Weitere 200 mL Wasser wurden zugesetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase erneut mit Toluol extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 500 mL DCM versetzt und die Phasen erneut getrennt. Nach längerem Stehen bei RT fiel aus der wässrigen Phase ein Niederschlag aus, der abfiltriert und getrocknet wurde. Die organische Phase wurde auf ca. 100 mL eingeengt und bei RT belassen. Der ausgefallene Niederschlag wurde ebenfalls filtriert und getrocknet. Beide Produktfraktionen wurden vereinigt. Ausbeute: 9.3 g (38% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 264
5b) 3-f2.3-Dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-vP-2-oxo-propionsäure Zu einer siedenden Lösung 9.25 g (35.1 mmol) (Z,£)-2-Acetylamino-3-(2,3-dihydro- 1 ,4-benzdioxin-6-yl)-acrylsäure in 100 mL Isopropanol wurden 110 mL 4 M HCI zuge- geben, das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt, mit weiteren 40 mL 4 M HCI versetzt, weitere 4 h unter Rückfluss erhitzt und über Nacht bei RT belassen. Der ausgefallene Niederschlag wurde filtriert und bei 60°C getrocknet. Das Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 4.6 g (59% der Theorie) ESI-MS: (M-H)- = 221
5c) (R)-3-(2,3-Dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-vP-2-hvdroxy-propionsäure Zu einer auf -35°C gekühlten Lösung von 4.6 g (20.7 mmol) 3-(2,3-Dihydro-1 ,4- benzdioxin-6-yl)-2-oxo-propionsäure und 3.14 mL (23.0 mmol) Triethylamin in 150 mL THF wurden innerhalb von 30 min eine Lösung von 12.4 g (23.0 mmol) (1R)-B- Chlordiisopinocampheylboran in 50 mL THF zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 h bei dieser Temperatur und 4 h bei RT gehalten. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde erneut mit einer Lösung von 5.0 g (9.3 mmol) (IR)-B-Chlordiisopino- campheylboran in 50 mL THF versetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. THF wurde i.vac. entfernt und das Rohprodukt (2.0 g) ohne Reinigung weiter umgesetzt. ESI-MS: (M+H)+ = 225 Retentionszeit (HPLC): 5.1 min (Methode A)
• 5d) (R)-3-(2.3-Dihvdro-1.4-benzdioxin-6-vP-2-hvdroxy-propionsäuremethylester 2.0 g des Rohproduktes aus Beispiel 5c wurden in 150 mL methanolischer HCI (1.25 M) gelöst und das Reaktionsgemisch für 70 h bei RT gerührt. Man entfernte das Lösungsmittel i.vac, nahm den Rückstand in 50 mL EtOAc und 50 mL gesättigter K2CO3-Lösung auf, trennte die organische Phase ab und entfernte das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wurde anschließend via HPLC gereinigt. Ausbeute: 0.23 g (5% der Theorie über 2 Stufen)
ESI-MS: (M+H)+ = 239 Retentionszeit (HPLC): 6.0 min (Methode A)
5e) 4-(2-Oxo-1 ,2.4.5-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-vP-pjperidin-1 -carbonsäure- (R)-1 -carboxy-2-(2,3-dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-vP-ethylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer Lösung von 230 mg (0.97 mmol) (S)-3- (2,3-Dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-2-hydroxy-propionsäure-methylester in 25 mL THF bei 0°C 55 mg (55% in Mineralöl, 1.2 mmol) Natriumhydrid zugegeben, das Reaktionsgemisch 30 min gerührt, dann mit 424 mg (0.97 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde i.vac. zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 20 mL EtOAc und 20 mL 10% Zitronensäurelösung versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige erneut mit 20 mL EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 15% K2CO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 4 M HCL versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 35 mg (7% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 496
Retentionszeit (HPLC): 7.3 min (Methode A)
5f) 4-(2-Oxo-1 ,2.4.5-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-vP-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(2.3-dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethvP-2-f4-(4-methyl-piperazin-1-vP- piperidin-1-vn-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 35 mg (0.07 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-ethyl- ester, 25 mg (0.08 mmol) TBTU, 11 μL (0.08 mmol) Triethylamin und 14 mg (0.08 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin in 1 mL DMF wurden über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophylisiert. Ausbeute: 30 mg (64% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 661 Retentionszeit (HPLC): 5.4 min (Methode A)
Beispiel 6
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(8- methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1 -yl]-2-oxo-ethylester
6a) 3,4-Dihvdroxy-5-methyl-benzoesäure
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 50.0 g (0.25 mol) 3,4-Dimethoxy-5-methyl- benzoesäure und 170 g Pyridin-Hydrochlorid 2 h bei 160°C Badtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 1 L Zitronensäurelösung gegossen und mit 1 L EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 L Wasser gewaschen, getrocknet und i.vac. eingeengt.
Ausbeute: 38.5 g (90% der Theorie)
ESI-MS: (M-H)" = 167 Retentionszeit (HPLC): 4.2 min (Methode A)
6b) 3,4-Dihvdroxy-5-methyl-benzoesäure-methylester
Eine Lösung von 41.5 g (0.25 mol) 3,4-Dihydroxy-5-methyl-benzoesäure in 500 mL methanolischer HCI (1.25 M) wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte i.vac. ein, versetzte den Rückstand mit DIPE, filtrierte den Niederschlag ab und trocknete diesen im Vakuumtrockenschrank. Ausbeute: 36.0 g (80% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 183
Retentionszeit (HPLC): 5.9 min (Methode A) 6c) 8-Methyl-2,3-dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-carbonsäure-methylester Ein Gemisch aus 34.0 g (0.19 mol) 3,4-Dihydroxy-5-methyl-benzoesäure-methyl- ester, 77.12 g (0.56 mol) K2CO3 und 32.1 mL (0.37 mol) Dibromethan in 500 mL Acetonitril wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 100 mL Acetonitril gewaschen und das Filtrat i.vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 500 mL Wasser und 500 mL EtOAc versetzt, die Phasen getrennt, die organische Phase getrocknet und i.vac. bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 120 mL DIPE versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit 50 mL DIPE gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 32.5 g (84% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 209
Retentionszeit (HPLC): 4.2 min (Methode B)
6d) 8-Methyl-2,3-dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-carbonsäure Zu einer Lösung von 33.60 g (0.16 mol) 8-Methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6- carbonsäuremethylester in 200 mL THF wurde eine Lösung von 6.65 g (0.28 mol) LiOH in 100 mL Wasser zudosiert und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurden 150 mL 6 M NaOH zugegeben und weitere 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i.vac eingeengt, der Rückstand mit THF versetzt, unter Eiskühlung mit konz. HCI sauer gestellt, der Niederschlag abfiltriert, dieser mit 150 mL Wasser gewaschen und bei 60°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 31.1 g (99% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 195 Retentionszeit (HPLC): 3.3 min (Methode B)
6e) (8-Methyl-2,3-dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-vP-methanol
Eine Lösung von 31.0 g (0.16 mol) 8-Methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-carbon- säure in 500 mL THF wurde mit 29.2 g (0.18 mol) CDI versetzt, 2 h bei 40°C gerührt und diese dann zu einer Lösung aus 18.14 g (0.48 mol) Natriumborhydrid in 200 mL Wasser bei ca. 20°C zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde 2 h bei RT gerührt, dann unter Kühlung mit halbkonz. HCI angesäuert, mit 300 mL Wasser und 600 mL EtOAc versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 2:1 ) gereinigt. Ausbeute: 25.8 g (90% der Theorie)
ESI-MS: (M-H20+H)+ = 163 Rf = 0.55 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)
6f) 8-Methyl-2.3-dihvdro-1.4-benzdioxin-6-carbaldehvd
Zu einer Lösung von 25.8 g (0.14 mol) (8-Methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)- methanol in 300 mL DCM wurde unter Eisbadkühlung portionenweise 73.9 g (0.85 mol) Mangandioxid zugegeben und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt.
Man filtrierte den Niederschlag ab, wusch mit 100 mL DCM nach und engte das
Filtrat i.vac. zur Trockene ein.
Ausbeute: 23.6 g (93% der Theorie)
ESI-MS: (2M+Na)+ = 179 Rf = 0.75 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1 )
6g) ('Z.£)-2-Acetylamino-3-(8-methyl-2.3-dihvdro-1.4-benzdioxin-6-vP-acιNlsäure Ein Gemisch aus 15.0 g (0.08 mol) 8-Methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-carbalde- hyd, 14.9 g (0.13 mol) Λ/-Acetylglycin und 10.4 g (0.13 mol) NaOAc in 60 mL Acet- anhydrid wurde 5 h bei 120°C Badtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 60 °C gekühlt und tropfenweise mit 40 mL Wasser versetzt, anschließend erneut 1.5 h auf 80°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde auf 200 mL Wasser und 100 mL Toluol gegossen, mit 200 mL EtOAc versetzt, 30 min bei RT gerührt, der Niederschlag abgesaugt, dieser mit 100 mL EtOAc gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 11.0g (47% der Theorie)
ESI-MS: (M-H)- = 276
Rf = 0.1 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
6h) 3-(8-Methyl-2,3-dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-vP-2-oxo-propionsäure Zu einer Lösung von 11.0 g (39.7 mmol) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(8-methyl-2,3-di- hydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-acrylsäure in 120 mL 1 ,4-Dioxan wurden 60 mL 4 M HCI zudosiert und die Reaktionslösung 2 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde i.vac eingeengt, der Rückstand mit 100 mL Wasser versetzt, der Niederschlag abfil- triert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 9.2 g (98% der Theorie)
ESI-MS: (M-H)- = 235
Retentionszeit (HPLC): 3.5 min (Methode B)
6i) (R^-Hvdroxy-S-fδ-methvI^.S-dihvdro-I -benzdioxin-δ-vP-propionsäure Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer auf -35°C gekühlten Lösung von 9.2 g (38.9 mmol) 3-(8-Methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-2-oxo-propionsäure und 5.4 mL (39.0 mmol) Triethylamin in 100 mL THF innerhalb von 15 min eine Lösung von 15.1 g (47.0 mmol) (IR)-B-Chlordiisopinocampheylboran in 50 mL THF zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionslösung i.vac. eingeengt, mit 200 mL 1 M NaOH und 150 mL TBME versetzt, nachgerührt, die wässrige Phase abgetrennt, diese mit 2 M HCI angesäuert und zweimal mit je 250 mL EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, über Aktivkohle abfiltriert und i.vac. eingeengt Ausbeute: quantitativ
ESI-MS: (M-H)" = 237
Retentionszeit (HPLC): 2.8 min (Methode B)
6j) (R)-2-Hvdroxy-3-f8-methyl-2.3-dihvdro-1.4-benzdioxin-6-vP-propionsäure- methylester 11.3 g (47.4 mmol) (R)-2-Hydroxy-3-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)- propionsäure wurden in 250 mL methanolischer HCI (1.3 M) gelöst, über Nacht bei RT gerührt und dann i.vac. eingeengt. Das Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 10.3 g (86% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 253
Retentionszeit (HPLC): 3.4 min (Methode B)
6k) 4-(2-Oxo-1 ,2.4.5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vP-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(methoxycarbonyl-2-(8-methyl-2.3-dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-vP-ethyl- ester Unter Stickstoffatmosphäre wurde zu einer Lösung von 2.7 g (21.8 mmol) Dimethyl- aminopyridin in 20 mL Pyridin unter Eisbadkühiung 4.0 g (19.8 mmol) Chlorameisen- säure-4-nitrophenylester in 10 mL THF zugetropft, das Kältebad entfernt und 30 min bei RT gerührt. Unter erneuter Kühlung auf 0°C wurden 5.0 g (19.8 mmol) (R)-2- Hydroxy-3-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-propionsäuremethylester in 10 mL Pyridin zugegeben, das Kältebad entfernt und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 5.3 g (21.8 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-2-on versetzt und 20 h bei RT gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch i.vac. eingeengt, mit 150 mL EtOAc versetzt, die organische Phase mit 1 M KHSO4- und gesättigter K2CO3-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc) gereinigt. Ausbeute: 5.2 g (50% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 524
Retentionszeit (HPLC): 4.4 min (Methode B)
61) 4-(2-Oxo-1 ,2.4,5-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-vP-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-carboxy-2-(8-methyl-2.3-dihvdro-1.4-benzdioxin-6-vP-ethylester Zu einer Lösung von 2.2 g (4.2 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(methoxycarbonyl-2-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4- benzdioxin-6-yI)-ethylester in 50 mL THF wurden 151 mg (6.3 mmol) LiOH in 50 mL Wasser zudosiert und das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde i.vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 mL Wasser und 100 mL EtOAc versetzt, die wässrige Phase abgetrennt, mit 2 M HCI sauer gestellt, mit 200 mL EtOAc extrahiert und die organische Phase getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand i.vac. zur Trockene eingeengt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.9 g (86% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 510
Retentionszeit (HPLC): 3.9 min (Methode A)
6m) 4-(2-Oxo-1.2.4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vP-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2.3-dihvdro-1.4-benzdioxin-6-ylmethvP-2-r4-(4-methyl-pipera- zin-1 -vP-piperidin-1 -vn-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 80 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6- yl)-ethylester, 51 mg (0.16 mmol) TBTU, 42 μL (0.30 mmol) Triethylamin und 29 mg (0.16 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin in 1 mL DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 60 mg (57% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 675 Retentionszeit (HPLC): 5.0 min (Methode A)
Analog wurden folgende Verbindungen aus jeweils 80 mg 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetra- hydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -carboxy-2-(8-methyl-2,3- dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-ethylester und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:
Beispiel 6.13
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(8- methyI-2,3-dihydro-1,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1- yl)-ethylester
5 35 mg (0.04 mmol) 4-(1-{(R)-3-(8-Methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-2-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyloxyj-propionyl}- piperidin-4-yl)-piperazin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 6.12) wurden in 10 mL MeOH gelöst und mit 50 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte bei 50°C und 3 bar Wasserstoff-Druck bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff (3 h).
10 Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat i.vac. zur Trockene eingeengt, der Rückstand in 2 mL DMF aufgenommen und via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 15 mg (52% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 661
15 Retentionszeit (HPLC): 2.8 min (Methode A)
Beispiel 6.14
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(8- ,20 methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1- yl)-ethylester
25 Analog Beispiel 6.13 wurde aus 85 mg (0.11 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdi- oxin-6-ylmethyI)-2-[4-(1-benzyloxy-carbonyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethylester (Beispiel 6.11) das Produkt erhalten. Ausbeute: 50 mg (52% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 661
Retentionszeit (HPLC): 2.6 min (Methode A)
Beispiel 6.15
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(1 '- carboxymethyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester
Zu einer Lösung von 28 mg (0.04 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(1,-ethoxycarbonylmethyl-4,4'-bipiperidi- nyl-1 -yl)-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethyl-ester (Beispiel 6.5) in 0.5 mL THF wurde eine Lösung von 1.4 mg (0.06 mmol) LiOH in 0.5 mL Wasser gegeben und die Reaktionslösung für 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 23 mg (85% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 718
Retentionszeit (HPLC): 3.2 min (Methode B)
Beispiel 6.16
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(4- amino-4-methyl-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester
Analog Beispiel 3.2 wurde aus 80 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(8-methyl-2,3-dihydro- 1 ,4-benzdioxin-6-yl)-ethylester und 59 mg (0.16 mmol) (4-Methyl-[1 ,4']bipiperidinyl-4- yl)-carbaminsäure-fe/t-butylester (eingesetzt als Bis-Hydrochlorid Salz) das Produkt erhalten.
Ausbeute: 50 mg (43% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 689
Retentionszeit (HPLC): 4.9 min (Methode A)
Beispiel 6.17
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(1 '- methansulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester
Analog Beispiel 6m wurde aus 80 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(8-methyl-2,3-dihydro- 1 ,4-benzdioxin-6-yl)-ethylester und 39 mg (0.16 mmol) 1-Methansulfonyl-[4,4']bi- piperidinyl das Produkt erhalten. Ausbeute: 90 mg (78% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 738
Retentionszeit (HPLC): 4.2 min (Methode B) Beispiel 6.18
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-[4- (4-methansulfonyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdi- oxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester
Analog Beispiel 6m wurde aus 80 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(8-methyl-2,3-dihydro-
1 ,4-benzdioxin-6-yl)-ethylester und 40 mg 1-Methansulfonyl-4-piperidin-4-yl-piperazin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 52 mg (45% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 739 Retentionszeit (HPLC): 3.1 min (Methode B)
Beispiel 7
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(8- methyl-imidazo[1 ,5-a]pyridin-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]- 2-oxo-ethylester
7a) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(6-amino-5-methyl-pyridin-3-vP-acrylsäuremethylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer Mischung aus 33.6 g (180 mmol) 5-Brom-3-methyl-pyridin-2-ylamin, 28.9 g (198 mmol) 2-Acetylamino-acrylsäure- methylester, 4.42 g (14.4 mmol) Tri-o-tolyl-phosphan und 30.9 mL (180 mmol) Ethyldiisopropylamin in 500 mL Butyronitril 6.58 g (7.19 mmol) Tris-(dibenzyliden- aceton)-Palladium gegeben und das Reaktionsgemisch 17 h auf 110°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde i.vac. eingeengt und der Rückstand mit ca. 500 mL Wasser verrührt. Der Niederschlag wurde filtriert, aus Acetonitril umkristallisiert und getrocknet. Die wässrige Mutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand mit wenig Acetonitril verrieben, filtriert, getrocknet und mit obiger Produktfraktion vereinigt. Ausbeute: 16.6 g (37% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 250
Rf = 0.46 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1 )
7b) 3-f6-Amino-5-methyl-pyridin-3-vP-2-oxo-propionsäure Zu einer Lösung von 15.57 g (62.46 mmol) (Z,£)-2-Acetylamino-3-(6-amino-5-methyl- pyridin-3-yl)-acrylsäuremethylester in 250 mL 1 ,4-Dioxan wurden 230 mL 4 M HCI gegeben, das Reaktionsgemisch für 1.5 h unter Rückfluss erhitzt und weitere 16 h bei RT gerührt. Man engte i.vac. ein, verrieb den Rückstand mit EtOAc/DIPE (1 :1), filtrierte und trocknete im Umlufttrockenschrank. Das Produkt fiel als Hydrochlorid- Salz an.
Ausbeute: 14.4 g (100% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 195
Retentionszeit (HPLC): 2.7 min (Methode A)
7c) (R)-3-(6-Amino-5-methyl-pyridin-3-vP-2-hvdroxy-propionsäuremethylester
Unter Argonatmosphäre wurde eine Mischung aus 13.8 g (59.9 mmol) 3-(6-Amino-5- methyl-pyridin-3-yl)-2-oxo-propionsäure und 17.5 mL (125.7 mmol) Triethylamin in 140 mL THF auf -35°C gekühlt. Dann wurde eine Lösung von 40.3 g (126 mmol) (IR)-B-Chlordiisopinocampheylboran in 210 mL THF so zugetropft, dass die Reak- tionstemperatur zwischen -35°C und -25°C blieb; man hielt das Reaktionsgemisch 3 h bei dieser Temperatur ehe man bei 0-5°C mit 150 mL 1 M NaOH versetzte und 2 h bei RT nachrührte. Man versetzte mit 200 mL TBME, trennte die organische Phase ab und säuerte diese mit 200 mL 2 M HCI an. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, eingeengt, der Rückstand in THF/MeOH (1 :1) aufgenommen, filtriert und das Filtrat anschließend eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (12.5 g) wurde in 300 mL MeOH gelöst, unter Eiskühlung tropfenweise mit 4.3 mL (59.3 mmol) SOCl2 versetzt und weitere 2 h bei RT gerührt. Man engte i.vac ein und reinigte den Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1). Ausbeute: 5.62 g (45% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 211
Retentionszeit (HPLC): 2.4 min (Methode A)
7d) (R)-2-Hvdroxy-3-(8-methyl-imidazoπ .5-a1pyridin-6-vP- propionsäuremethylester
Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 800 mg (3.81 mmol) (R)-3-(6- Amino-5-methyl-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-propionsäuremethylester und 1.6 mL (12.6 mmol, 50%o in Wasser) Chloracetaldehyd in 16 mL MeOH 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte i.vac. ein, nahm den Rückstand in 100 mL DCM auf, extrahierte mit 10 mL gesättigter NaHCO3-Lösung, trennte die organische Phase ab und trocknete diese über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Alox, DCM/MeOH 40:1) gereinigt. Ausbeute: 610 mg (68% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 235
Rf = 0.57 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
7e) 4-(2-Oxo-1.2.4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vP-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-methoxycarbonyl-2-(8-methyl-imidazoπ ,5-a1pyridin-6-vP-ethylester Analog Beispiel 6k konnte aus 685 mg (2.92 mmol) (R)-2-Hydroxy-3-(8-methyl- imidazo[1 ,5-a]pyridin-6-yl)-propionsäuremethylester und 800 mg (3.26 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on das Produkt erhalten werden, welches durch Chromatographie (erste Reinigung: Alox, Gradient DCM/MeOH 50:1 zu 40:1 ; zweite Reinigung: Kieselgel, DCM/MeOH 15:1) gereinigt wurde. Ausbeute: 570 mg (39% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 506
7f) 4-(2-Oxo-1 ,2,4.5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vP-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-carboxy-2-(8-methyl-imidazoπ .5-a]pyridin-6-vP-ethylester Zu einer Lösung von 560 mg (1.11 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-methoxycarbonyl-2-(8-methyl-imidazo[1 ,5- a]pyridin-6-yl)-ethylester in 20 mL THF wurde eine Lösung von 40.0 mg (1.67 mmol) LiOH in 15 mL Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt. Man engte i.vac. ein, nahm den Rückstand in 30 mL Wasser auf und säuerte mit AcOH an. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet. Ausbeute: 700 mg (100% der Theorie, Produkt enthielt AcOH)
ESI-MS: (M+H)+ = 492
7g) 4-(2-Oxo-1.2.4.5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vP-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1 -(8-methyl-imidazoπ .5-a]pyridin-6-ylmethvP-2-f4-(4-methyl-piperazin-1 - vP-piperidin-1-vπ-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 115 mg (0.18 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(8-methyl-imidazo[1 ,5-a]pyridin-6-yl)- ethylester, 70 mg (0.22 mmol) TBTU und 40 μL (0.29 mmol) Triethylamin in 10 mL THF und 1 mL DMF wurde 1 h bei RT gerührt. Dann erfolgte die Zugabe von 50 mg (0.27 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde erneut mit 70 mg TBTU und 50 mg 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin versetzt, weitere 65 h bei RT gerührt und erneut mit 70 mg TBTU, 50 mg 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin, 40 μL Triethylamin und 1 mL DMF versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 10 mL halbgesättigte NaHCO3-Lösung gegeben, zweimal mit je 30 mL EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2S04 getrock- net. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert.
Ausbeute: 49 mg (29% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 657 Retentionszeit (HPLC): 2.0 min (Methode B)
Analog wurden folgende Verbindungen aus jeweils 115 mg 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetra- hydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -carboxy-2-(8-methyl- imidazo[1 ,5-a]pyridin-6-yI)-ethylester und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten: Beispiel
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg Hartgelatinekapseln 50.0 mα 71.0 mg
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel II
Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-
Kartuschen abgefüllt.
Beispiel III
Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren:
Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst. Beispiel IV
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Lecithin 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel V
Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.02£ i mg
Dinatriumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel VI
Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung: Wirksubsta...: 5 mg Glucose 250 mg Human-Se^rum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung: Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human- Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvol umen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel VII
I njektionsiösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4-2H2θ 2 mg
Natriumchloiϊd 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg
Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphal in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel VIII Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml
Herstellung: Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat: Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung: Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel IX
Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel X
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 3 abfüllen.
Beispiel XI
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung: Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgießen. Beispiel XII
Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 mL
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

Patentansprüche
5 1. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel
in der 0 A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Q ein über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundener Heterocyclus bestehend5 aus zwei oder drei jeweils 4- bis 8-gliedrigen, unabhängig voneinander gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten, kondensierten Ringen, wobei der Heterocyclus insgesamt ein bis fünf Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe O, N und S aufweist,Ü ein oder zwei Carbonylgruppen als Ringglieder enthalten kann und jedes gesättigte Stickstoffatom als Ringglied des Heterocyclus durch die Gruppe Ra und ein oder zwei Kohlenstoffatome als Ringglieder des Heterocyclus durch5 die Gruppe Rb substituiert sein können,
R1 einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza- Heterocyclus,0 wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom mit dem Piperidinring in Formel I verknüpft sind oder
über zwei Kohlenstoffatome, über ein Kohlenstoff- und ein Stickstoffatom, über ein Kohlenstoff- und ein Sauerstoffatom oder über ein Kohlenstoff- und ein Schwefelatom mit dem Piperidinring in Formel I spirocyclisch verknüpft sind,
eine oder zwei Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten,
an einem der Stickstoffatome durch eine Cι-6-Alkyl-, C3.6-Alkenyl- oder C3.6-Alkenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Cι-6-Alkyl-, C2.6-Alkenyl- oder C2.6-Alkinylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-(Cι_3-Alkyl)-pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-(C-ι-3-Alkyl)-imidazolylgruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Diazin-, 1 ,3-Oxazol-, Thienyl-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, Λ/-Cι_3-Alkyl-pyrrol- oder Chinolin-Ring, mit einem am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Cι.6-Alkyl-, C3.6-Alkenyl- oder C3-6-Alkinylgruppe substituierten 1H-Chinolin-2-on-Ring oder mit einem
Imidazol- oder Λ/-Cι_3-Alkyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Phenyl- oder Pyridinring kondensiert sein können, wobei die in R1 enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-C1.3-Alkyl- pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Cι_3-Alkyl-imidazolylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Halogenatome, Cι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cyclo-C3-7-alkyl-, Cyclo-C3.7-alkenyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι.6-alkyl-, Hydroxy-C3.6-alkenyl-, Hydroxy-C3-6-alkinyl-, Cι-6-Alkoxy-, C-ι_6-Alkoxy- Cι-6-alkyl-, Cι.6-Alkoxy-C3.6-alkenyl-, Cι-6-Alkoxy-C3-6-alkinyl-, C3.6-Alkenoxy-
Ci-β-alkyl-, C3-6-Alkenoxy-C3.6-alkenyl-, C3-6-Alkenoxy-C3.6-alkinyl-,
C3-6-Alkinoxy-Cι.6-alkyl-, C3.6-Alkinoxy-C3-6-alkenyl-, C3.6-Alkinoxy-
C3-6-alkinyl-, Thiohydroxy-, Cι.6-Alkylthio-, C3.6-Alkenylthio-, C3.6-Alkinylthio-, Amino-, Cι-6-Alkyl-amino-, C3-6-Alkenyl-amino-, C3.6-Alkinyl-amino-, Di- (Cι-6-Alkyl)-amino-, Di-(C3.6-Alkenyl)-amino-, Di-(C -6-Alkinyl)-amino-, Amino-
Cι-6-alkyl-, Cι.3-Alkyl-amino-C -6-alkyl-, Di-(Ct_3-aikyl)-amino-Cι_6-alkyl-, Amino-C3_6-alkenyl-, Cι.3-Alkyl-amino-C3-6-alkenyl-, Di-(Cι_3-alkyl)-amino- C3-6-alkenyl-, Amino-C3.6-alkinyl-, C-i-s-Alkyl-amino-Cs-e-alkinyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-C3.6-alkinyl-, Hydroxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Pyridylcarbonyl-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-, C2-6-Alkenyl-carbonyl-, C -6-Alkinyl- carbonyi-, Formyl-, Ci-β-Alkoxy-carbonyl-, C3.6-Alkenoxy-carbonyl-, C3-6-Alkinoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-6-Alkyl-aminocarbonyl-, C3-6-Alkenyl-aminocarbonyl-, C3-6-Alkinyl-aminocarbonyl-, Di-(C1.6-Alkyl)- aminocarbonyl-, Di-(C3-6-Alkenyl)-aminocarbonyl-, Di-(C3-6-Alkinyl)- aminocarbonyl-, Formylamino-, C^e-Alkyl-carbonylamino-, C2-6-Alkenyl- carbonylamino-, C2-6-Alkinyl-carbonylamino-, Formyl-Ci-6-alkyl-amino-, Formyl-C3.6-alkenyl-amino-, Formyl-C3-6-alkinyl-amino-, C-t-e-Alkyl-carbonyl- Cι-6-alkyl-amino-, C2-6-Alkenyl-carbonyl-Cι-6-alkyl-amino-, C2-6-Alkinyl- carbonyl-Cι_6-alkyl-amino-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-C3-6-alkenyl-amino-, C2-6-Alkenyl-carbonyl-C3-6-alkenyl-amino-, C2-6-Alkinyl-carbonyl-C3-6-alkenyl- amino-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-C3.6-alkinyl-amino-, C2.6-AIkenyl-carbonyl- C3-6-alkinyl-amino-, C2-6-Alkinyl-carbonyl-C3-6-alkinyl-amino-, Cι_6-Alkyl- sulfonyl-, C2-β-Alkenyl-sulfonyl-, C2-6-Alkinyl-sulfonyl-, Cι.6-Alkyl-sulfinyl-, C2-6-Alkenyl-sulfinyl-, C2-6-Alkinyl-sulfinyl-, Cι_6-Alkyl-sulfonylamino-, C2-6-Alkenyl-sulfonylamino-, C2-6-Alkinyl-sulfonylamino-, C-ι-6-Alkyl-sulfonyl-
Cι-6-alkylamino-, C.|.6-Alkyl-sulfonyl-C3..6-alkenylamino-, Cι.6-Alkyl-sulfonyl- C3-6-alkinylamino-, C2-6-Alkenyl-sulfonyl-Cι-6-alkylamino-, C2-6-Alkenyl- sulfonyl-C3-6-alkenylamino-, C2-6-Alkenyl-sulfonyl-C3-6-alkinylamino-, C2..6-Alkinyl-sulfonyl-Cι-6-alkylamino-, C2-6-Alkinyl-sulfonyl-C3-6-alkenylamino-, C2-6-Alkinyl-sulfonyl-C3-6-alkinylamino-, Aminosulfonyl-, Cι-6-Alkylaminosulfo- nyl-, Di-(Cι-6-Alkyl)-aminosulfonyl-, C3.6-Alkenylaminosulfonyl-, Di- (C .6-Alkenyl)-aminosulfonyl-, C3.6-Alkinylaminosulfonyl-, Di-(C .6-Alkinyl)- aminosulfonyl-gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R2 das Wasserstoffatom,
eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Cyclo-C3-7-alkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, C-i-e-Alkylamino-, Di-(Cι_6-Alkyl)-amino-, C3-6-Alkenylamino-, Di-(C3-6-Alkenyl)amino-, C3.6-Alkinylamino-, Di-(C3-6-Alkinyl)amino-, Hydroxycarbonyl-, Cι.6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, C-i-β-Alkylcarbonylamino-, C2-6-Alkenyl- carbonylamino-, C2-6-Alkinylcarbonylamino-, 4-Morpholinyl-, [Bis-(2-hydroxy- ethyl)]amino-, 4-(Cι_6-Alkyl)-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxy-C2-7-alkyl)-1- piperazinylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe, wobei die in den für R2 vorstehend definierten Gruppen genannten oder als Substituenten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl- und Diazinylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch Cι.3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Cι_3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-, Amino- Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkyl-amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, C1-3- Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι.3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, Cι_3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminosulfonyl-, Cι.3-Alkyl-thio-, Cι.3-Alkyl-sulfinyl-, oder Cι-3-Alkyl-sulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 das Wasserstoffatom oder eine durch eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Cι.3-Alkylgruppe, wobei die Cι.3-Alkylgruppe mit einer in R2 enthaltenen Alkylgruppe oder einem in R2 enthaltenen Phenyl- oder Pyridylring unter Einschluss des Stickstoffatoms, an welches R2 und R3 gebunden sind, unter Ausbildung eines 4- 7-gliedrigen Ringes verbunden sein kann,
oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0, 1 oder 2, oder q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, C-t-4-Alkyl-amino-, Di-(Cι_4-Alkyl)- alkylamino-, Ci-β-Alkyl-, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-Cι_3-alkyl- oder C-ι-6-Alkoxycarbonyl- Cι.3-alkylgruppe substituierte Cyclo-C3. -alkyl- oder Cyclo-C3-7-alkenylgruppe, eine Amino-C2-7-alkyl-, Di-(Cι-4-alkyl-amino)- C2-7-alkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Cι.4-Alkyl- aminocarbonylamino-, Di-(Cι-4-alkyl)-aminocarbonylamino-, C-|.4-Alkyl- aminocarbonyl-Cι.4-alkyl-amino-, Di-(Cι-4-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-4-alkyl-amino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonyl-, C-M-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι. 4-alkyl)-aminocarbonyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι.4-Alkyl-aminocarbonyl-Cι. 3-alkyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Cι_3-alkyl-, Cι.6-Alkoxycarbonyl-, C3-6-Alkenoxycarbonyl-, C3.6-Alkinoxycarbonyl-, C-i.
6-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-6-Alkenoxycarbonyl-Cι-3-aIkyl-, C-i.
6-Alkinoxycarbonyl-Cι-3-alkyl- oder Hydroxycarbonyl-Cι_3-alkylgruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch Cι_3-Alkyi-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Cι.3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, Cι-4-AlkylcarbonyIamino-,
Cι-4-Alkylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, C- -Alkyl-aminosulfonyl-,
Di-(Cι-4-Alkyl)-aminosulfonyl-, Cι. -Alkyl-thio-, oder C-ι-4-Alkyl- sulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
ein Heterocyclus ausgewählt aus einer 4- bis 10-gliedrigen Azacycloalkylgruppe, einer 6- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza-, S,S-Dioxothiaza- und Diazacycloalkylgruppe sowie einer 6- bis 10-gliedrigen Azabicycloalkylgruppe,
eine 1-Alkyl-4-piperidinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an Y1 in Formel (II) gebunden sind, in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methingruppe durch ein Fluoratom sowie eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann, die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen sowie die 1-(Cι-6-Alkyl)-4-piperidinylcarbonyl- und 4-(Cι.6-Alkyl)-1-piperazinylcarbonyl- gruppe im Ring ein- bis vierfach durch Hydroxy-, C-ι-6-Alkyl- oder Hydroxy- C-ι-3-alkylgruppen, oder, gegebenenfalls zusätzlich, einfach durch eine Cyclo-
C3-7-alkyl-, Hydroxy-C3_7-cycloalkyl-, Cyclo-C3.7-alkenyl-, Cyclo-C3-7-alkyl- C-|.3~alkyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-, Pyridyl-Cι_3-alkyl-, Cι-6-Alkylcarbonyl-, Cι-6-Alkylcarbonyl-Cι.3-alkyl-, Hydroxy-, C-ι-6-Alkoxy-, Amino-,
Cι-4-Alkylamino-, Di-(Cι.4-alkyl)amino-, Phenylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-carbonyl-, Cι.6-Alkoxycarbonyl- carbonyl-, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι_6-Alkoxycarbonyl-Cι.3-alkyl, Hydroxycarbonyl-Cι.3-alkylcarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-Cι.3-alkylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, C-ι-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι_4-alkyl)aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι.4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)aminosulfonyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Cyclo-C .7-alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-,
Cι-4-Alkylaminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι_4-alkyl)aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Hydroxyaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxyaminocarbonyl-Cι.3-alkyl- oder Hydroxy-(Cι-3-alkyl)-aminocarbony!-Cι-3-alkylgruppe, durch eine im Ring gegebenenfalls Cι.3alkylsubstituierte Cyclo-C3-7-alkyl-carbonyl-, Azacyclo- C4- -alkyl-carbonyl-, Diazacyclo-C5.7-alkyl-carbonyl- oder Oxazacyclo-
C5-7-alkyl-carbonylgruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und an ein Ring-Kohlenstoff- oder Ring- Stickstoffatom gebunden sein können, wobei die in den für R4 vorstehend definierten Resten enthaltenen Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Halogenatome, durch Cι-3-Alkyl-, C -3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Cι.3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cι-4-Alkylamino-, Di-(Cι.4-alkyl)-amino-, Amino-Cι_3-alkyl-, amino-Cι_3-alkyl-, Di-(Cι.4-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Cι.4-Alkylcarbonyl- amino-, Cι-4-Alkylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkyl- aminocarbonyl-, Di-C-ι_4-Alkyl-aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι.4-Alkyl)-aminosulfonyl-, C^s-Alkyl-thio-, Ci _3-AI kyl-s u If i ny I-, oder Cι-3-Alkyl-sulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder auch, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Hydroxycarbonyl-, Aminomethyl-, C-M-Alkyl-aminomethyl- oder Di-(C1.4-Alkyl)-aminomethylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
einen C-ι-4-Alkylrest, wobei ein unverzweigter Alkylrest in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Amino-, Cι.4-Alkylamino-, Di-(C1.4-alkyl)-amino-, 4-
Cι.4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Morpholinyl-gruppe substituiert sein kann,
eine Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Aminocarbonylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, ein freies Elektronenpaar,
oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, auch das Fluoratom, oder
R4 zusammen mit R5 und Y1 einen 4- bis 7-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH-, -N(C-ι_4-Alkyl)-, -N(C3-4-Alkenyl)-, -N(C3-4-Alkinyl)-, -N(Cyclo-C3.7-alkyl)-, -N(C3-7-Cycloalkyl-
Cι-3-alkyl)-, -N(Hydroxycarbonyl-Cι_3-alkyl)- oder N-(Cι.6-Alkoxycarbonyl- Cι-3-alkyl)- ersetzt sein kann, wobei ein an ein Stickstoffatom in einer der für R4 vorstehend definierten Gruppen gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C-ι-4-Älkylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, das Fluoratom, eine Amino-, C-M-Alkylamino- oder Di-(Cι.4-alkyl)- aminogruppe, wobei die beiden C^-Alkylgruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein können und R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe darstellen,
wobei
Ra ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C-ι-6-Alkyl-, C3.6-Alkenyl-, C -6-Alkinyl- oder Cyclo-C3-7-alkylgruppe, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann, bedeutet,
Rb ein Halogenatom, eine lineare oder verzweigte Cι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cyclo-C3-7-alkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-6-alkyl-, Cι.6-Alkoxy-, Cι.6-Alkoxy-Cι.6-alkyl-, Amino-, Ci-β-Alkyl-amino- oder Di-Cι.6-Alkyl-aminogruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann und die beiden Alkylgruppen der Di-C-ι-6-Alkyl-amino-Substituenten unter Ausbildung eines 4- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verknüpft sein können,
eine Methylengruppe in α-Position zu einem durch die Gruppe Ra substituierten, gesättigten Stickstoffatom, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied des Heterocyclus der Gruppe Q nicht durch Hydroxy-, Cι-6-Alkoxy-, Amino-, Cι.6-Alkyl- amino- oder Di-Cι-6-Alkyl-aminogruppe substituiert ist,
die Doppel- und Dreifachbindungen der in den für Ra, Rb, und R1 vorstehend definierten Gruppen enthaltenen C3.6-Alkenyl- oder C3-6-Alkinyl-gruppen von in diesen Gruppen gegebenenfalls ebenfalls enthaltenen Heteroatomen isoliert sind,
und, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann sowie zwei an ein Stickstoffatom gebundene Alkyl- und Alkenylgruppen unter Ausbildung eines 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können,
alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogen, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
unter den in den vor- und nachstehenden Definitionen genannten Schutzresten die aus der Peptidchemie geläufigen Schutzgruppen zur verstehen sind, insbesondere
eine im Phenylkem gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Nitro- oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylalkoxy- carbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Nitro- benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Biphenylyl-α,α- dimethyl-benzyloxycarbonyl- oder 3,5-Dimethoxy-α,α-dimethyl-benzyloxy- carbonylgruppe,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, ti-Propoxycarbonyl-, Iso- propoxycarbonyl-, π-Butoxycarbonyl-, 1-Methylpropoxycarbonyl-, 2-Methylpro- poxy-carbonyl- oder fert.Butyloxycarbonylgruppe,
die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1 ,1-dimethylethoxy)carbonyl- oder 9-Fluorenyl- methoxycarbonyl-Gruppe oder
die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe,
bedeuten, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze, die Hydrate der Salze sowie diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.
2. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Q ein über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundener Heterocyclus bestehend aus zwei oder drei jeweils 4- bis 8-gliedrigen, unabhängig voneinander gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten, kondensierten Ringen, wobei der Heterocyclus insgesamt ein bis fünf Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe O, N und S aufweist, ein oder zwei Carbonylgruppen als Ringglieder enthalten kann und jedes gesättigte Stickstoffatom als Ringglied des Heterocyclus durch die Gruppe Ra und ein oder zwei Kohlenstoffatome als Ringglieder des Heterocyclus durch die Gruppe Rb substituiert sein können,
R1 einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza- Heterocyclus, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom mit dem Piperidinring in Formel I verknüpft sind oder über zwei Kohlenstoffatome, über ein Kohlenstoff- und ein Stickstoffatom, über ein Kohlenstoff- und ein Sauerstoffatom oder über ein Kohlenstoff- und ein Schwefelatom mit dem Piperidinring in Formel I spirocyclisch verknüpft sind, eine oder zwei Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten,
an einem der Stickstoffatome durch eine Cι_6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl- oder
C3.6-Alkenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Cι-6-Alkyl-, C2-β-Alkenyl- oder C2.6-Alkinylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-,
1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-(Cι.3-Alkyl)-pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-(C-ι-3-Alkyl)-imidazolylgruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten
Heterocyclen mit einem Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Diazin-, 1 ,3-Oxazol-, Thienyl-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, /V-Cι-3-Alkyl-pyrrol- oder Chinolin-Ring, mit einem am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Cι-6-Alkyl-, C3.6-Alkenyl- oder C3_6-Alkinylgruppe substituierten 1/-/-Chinolin-2-on-Ring oder mit einem Imidazol- oder Λ/-Cι-3-Alkyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Phenyl- oder Pyridinring kondensiert sein können, wobei die in R1 enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Cι_3-Alkyl- pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Cι-3-Alkyl-imidazolylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Halogenatome, Cι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cyclo-C3_7-alkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι_6-alkyl-, Hydroxy-C3_6-alkenyl-, Hydroxy-C3-6-alkinyl-, Cι_6-Alkoxy-, Cι_6-Alkoxy- Cι-6-alkyl-, Cι.6-Alkoxy-C3-6-alkenyl-, Cι-6-Alkoxy-C3-6-alkinyl-, C3-6-Alkenoxy- Cι-6-alkyl-, C3-6-Alkenoxy-C3.6-alkenyl-, C3.6-Alkenoxy-C3.6-alkinyl-, C -6-Alkinoxy-Cι.6-alkyl-, C3.6-Alkinoxy-C3.6-alkenyl-, C3-6-Alkinoxy-
C3-6-alkinyl-, Thiohydroxy-, Cι_6-Alkylthio-, C3.6-Alkenylthio-, C3.6-Alkinylthio-, Amino-, Cι-6-Alkyl-amino-, C3-6-Alkenyl-amino-, C3-6-Alkinyl-amino-, Di- (Cι-6-Alkyl)-amino-, Di-(C3-6-Alkenyl)-amino-, Di-(C .6-Alkinyl)-amino-, Amino- Cι-6-alkyl-, Cι.3-Alkyl-amino-Cι.6-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι.6-alkyl-,
Amino-C3-6-alkenyl-, Cι.3-Alkyl-amino-C3.6-aikenyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- C3-6-alkenyl-, Amino-C3-6-alkinyl-, Cι.3-Alkyl-amino-C3.6-alkinyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-C3.6-alkinyl-, Hydroxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-,
Pyridylcarbonyl-, Cι.6-Alkyl-carbonyl-, C2-6-Alkenyi-carbonyl-, C2-6-Alkinyl- carbonyl-, Formyl-, C-ι-6-Alkoxy-carbonyl-, C3.6-Aikenoxy-carbonyl-,
C3-6-Alkinoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.6-Alkyl-aminocarbonyl-,
C3-6-Alkenyl-aminocarbonyl-, C3-6-Alkinyl-aminocarbonyl-, Di-(C-|.6-Alkyl)- aminocarbonyl-, Di-(C3.6-Alkenyl)-aminocarbonyl-, Di-(C3_6-Alkinyl)- aminocarbonyl-, Formylamino-, Cι_6-Alkyl-carbonylamino-, C2-6-Alkenyl- carbonylamino-, C2-6-Alkinyl-carbonylamino-, Formyl-Cι.6-alkyl-amino-,
Formyl-C3-6-alkenyl-amino-, Formyl-C3.6-alkinyl-amino-, Cι.6-Alkyl-carbonyl- Cι-6-alkyl-amino-, C2-6-Alkenyl-carbonyl-Cι-6-alkyl-amino-, C2-6-Alkinyl- carbonyi-Cι.6-alkyl-amino-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-C3-6-alkenyl-amino-,
C2-6-Alkenyl-carbonyl-C3-6-alkenyl-amino-, C2-6-Alkinyl-carbonyl-C3-6-alkenyl- amino-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-C3-6-alkinyl-amino-, C2.6-Alkenyl-carbonyl-
C3-6-alkinyl-amino-, C2.6-Alkinyl-carbonyl-C3.6-alkinyl-amino-, Cι.6-Alkyl- sulfonyl-, C2-6-Alkenyl-sulfonyl-, C2-6-Alkinyl-sulfonyl-, Cι.6-Alkyl-sulfinyl-, C2-6-Alkenyl-sulfinyl-, C2-6-Alkinyl-sulfinyl-, C^e-Alkyl-sulfonylamino-, C2-6-Alkenyl-sulfonylamino-, C2-6-Alkinyl-sulfonylamino-, Cι-6-Alkyl-sulfonyl- Cι-6-alkyiamino-, Cι-6-Alkyl-sulfonyl-C3-6-alkenylamino-, Cι_6-Alkyl-sulfonyl-
C3-e-alkinylamino-, C2-6-Alkenyl-sulfonyl-Cι-6-alkylamino-, C2_6-Alkenyl- sulfonyl-C3-6-alkenylamino-, C2-6-Alkenyl-sulfonyl-C3-6-alkinylamino-,
C2-6-Alkinyl-sulfonyl-Cι-6-alkylamino-, C2-6-Alkinyl-sulfonyl-C3.6-alkenylamino-, C2-6-Alkinyl-sulfonyl-C3.6-alkinylamino-, Aminosulfonyl-, C-ι-6-Alkylaminosulfo- nyl-, Di-(C1.6-Alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Alkenylaminosulfonyl-, Di-
(C3.6-Alkenyl)-aminosulfonyl-, C3.6-Alkinylaminosulfonyl-, Di-(C3-6-Alkinyl)- aminosulfonyl-gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R das Wasserstoffatom,
eine Phenylmethylgruppe oder eine C -7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Cyclo-C3.7-alkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Ci-β-Alkylamino-, Di-(C-ι-6-Alkyl)-amino-, C3.6-Alkenylamino-, Di-(C3-6-Alkenyl)amino-, C3-6-Alkinylamino-, Di-(C3-6-Alkinyl)amino-, Hydroxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Cι.6-Alkylcarbonylamino-, C2-6-Alkenyl- carbonylamino-, C2-6-Alkinylcarbonylamino-, 4-Morpholinyl-, [Bis-(2-hydroxy- ethyl)]amino-, 4-(C1.6-Alkyl)-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxy-C2_7-alkyl)-1- piperazinylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe, wobei die in den für R2 vorstehend definierten Gruppen genannten oder als Substituenten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl- und Diazinylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch Cι_3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C -3-Alkinyl-, C-|.3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-, Amino- Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkyl-amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, C1-3- Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι.3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, Cι_3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι_3-alkyl)-aminosulfonyl-, Cι_3-Alkyl-thio-, Cι.3-Alkyl-sulfinyl-, oder Cι-3-Alkyl-sulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 das Wasserstoffatom oder eine durch eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Cι.3-Alkylgruppe, wobei die C-ι-3-Alkylgruppe mit einer in R2 enthaltenen Alkylgruppe oder einem in R2 enthaltenen Phenyl- oder Pyridylring unter Einschluss des Stickstoffatoms, an welches R2 und R3 gebunden sind, unter Ausbildung eines 4- 7-gliedrigen Ringes verbunden sein kann, oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in der Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0, 1 oder 2, oder q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R das Wasserstoffatom, eine Amino-, C-M-Alkyl-amino-, Di-(C-|.4-Alkyl)- alkylamino-, Cι.6-Alkyl-, Cyclo-C3.7-alkyl-, Cyclo-C3.7-alkenyl-, Amino-C2-7-alkyl-, Cι-4-Alkyl-amino-C2.7-alkyl-, Di-(Cι-4-alkyl-amino)-C2.7-alkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, C- -Alkyl-aminocarbonylamino-, Di-(Cι^-alkyl)- aminocarbonylamino-, Cι-4-Alkyl-aminocarbonyl-C1.4-alkyl-amino-, Di-(C-ι-4-alkyl)- aminocarbonyl-Cι.4-alkyl-amino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonyl-, Cι.4-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι^-alkyl)-aminocarbonyl-, Aminocarbonyl- Cι-3-alkyl-, C1. -Alkyl-aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι_4-alkyl)-aminocarbonyl- Cι.3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, C3.6-Alkenoxycarbonyl-, C3-6-Alkinoxycarbonyl-, Cι_6-Alkoxycarbonyl-C-|.3-alkyl-, C^e-Alkenoxycarbonyl-Ci-s-alkyl-, Cι_6-Alkinoxycarbonyl-C.|.3-alkyl- oder Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkylgruppe, eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch Cι.3-Alkyl-, C2.3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Cι.3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cι.4-Alkylamino-, Di-(C1.4-alkyl)-amino-, Amino-Cι_3-alkyl-, Cι_4-Alkyl-amino- Cι.3-alkyl-, Di-(Cι.4-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkylcarbonylamino-,
Ci -Alkylcarbonylamino-Cι_3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1.4-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, C- -Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι^-Alkyl)-aminosulfonyl-, Cι-4-Alkyl-thio-, Cι. -Alkyl-sulfinyl-, oder C- -Alkyl- sulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
ein Heterocyclus ausgewählt aus einer 4- bis 10-gliedrigen Azacycloalkylgruppe, einer 6- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- und Diazacycloalkylgruppe sowie einer 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
eine 1-Alkyl-4-piperidinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an Y1 in Formel (II) gebunden sind, in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methingruppe durch ein Fluoratom sowie eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann, die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen sowie die 1 -(Cι-6-Alkyl)-4-piperidinylcarbonyl- und 4-(C-|.6-Alkyl)-1 -piperazinylcarbonyl- gruppe im Ring ein-bis vierfach durch Cι.6-Alkylgruppen, oder, gegebenenfalls zusätzlich, einfach durch eine Cyclo-C3. -alkyl-, Cyclo-C3- 7-alkenyl-, Cyclo-C3_7-alkyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl-C-t-3-alkyl-, Pyridyl-Cι- -alkyl-, C-ι-6-Alkylcarbonyl-, Hydroxy-, Cι.6-Alkoxy-, Amino-, Cι.4-Alkylamino-, Di- (C-t-4-alkyl)amino-, Phenylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Hydroxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-C-ι-3-alkyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Cι.6-Alkoxycarbonyl- Cι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, C1.4-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Cι-4-alkyl)aminocarbonyl- oder Cι.3-Alkylsulfonyl-gruppe, durch eine im Ring gegebenenfalls Cι_3alkylsubstituierte Cyclo-C3-7-alkyl-carbonyl-, Azacyclo- C4-7-alkyl-carbonyl-, Diazacyclo-C5.7-alkyl-carbonyl- oder Oxazacyclo- C5-7-alkyl-carbonylgruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und an ein Ring-Kohlenstoff- oder Ring- Stickstoffatom gebunden sein können, wobei die in den für R4 vorstehend definierten Resten enthaltenen Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Halogenatome, durch Cι.3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Cι.3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C-|.4-Alkylamino-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-, Amino-Cι.3-alkyl-, C^ -Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, DKC-u-alkyO-amino-C-i-s-alkyl-, amino-, Cι^-Alkylcarbonylamino-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkyl- aminocarbonyl-, Di-Cι-4-Alkyl-aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, C-|.4-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-4-Alkyl)-aminosulfonyl-, C-ι-3-Alkyl-thio-, C-ι_3-Alkyl-sulfinyl-, oder Cι.3-Alkyl-suifonyl- mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder auch, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Hydroxycarbonyl-, Aminomethyl-, C- -Alkyl-aminomethyl- oder Di-(Cι_4-Alkyl)-aminomethylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom,
einen C- -Alkylrest, wobei ein unverzweigter Alkylrest in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Amino-, Cι.4-Alkylamino-, Di-(Cι^-alkyl)-amino-, 4- Cι-4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Morpholinyl-gruppe substituiert sein kann,
eine Cι.6-Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Aminocarbonylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, ein freies Elektronenpaar, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, auch das Fluoratom, oder
R4 zusammen mit R5 und Y1 einen 4- bis 7-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH-, -N(C-ι_4-Alkyl)-, -N(C3- -Alkenyl)-, -N(C3-4-Alkinyl)-, -N(Cyclo-C3-7-alkyl)- oder -N(C3.7-Cycloalkyl- Cι-3-alkyl)- ersetzt sein kann, wobei ein an ein Stickstoffatom in einer der für R4 vorstehend definierten Gruppen gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom, eine Cι-4-Alkylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, das Fluoratom, eine Cι.4-Alkylamino- oder Di-(Cι^-alkyl)-aminogruppe, wobei die beiden C-M-Alkylgruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein können und
R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe darstellen,
wobei
Ra ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C-i-β-Alkyl-, C3-6-Alkenyl-, C3.6-Alkinyl- oder Cyclo-C3.7-alkylgruppe, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann, bedeutet,
Rb ein Halogenatom, eine eine lineare oder verzweigte d-e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, Cyclo-C3.7-alkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι.6-alkyl-, Cι.6-Alkoxy-, Cι_5-Alkoxy-Cι-6-alkyl-, Amino-, C-ι-6-Alkyl-amino- oder Di-Cι.6-Alkyl-aminogruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann und die beiden Alkylgruppen der Di-C-ι-6-Alkyl-amino-Substituenten unter Ausbildung eines 4- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verknüpft sein können,
eine Methylengruppe in α-Position zu einem durch die Gruppe Ra substituierten, gesättigten Stickstoffatom, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied des Heterocyclus der Gruppe Q nicht durch Hydroxy-, Cι.6-Alkoxy-, Amino-, Cι.6-Alkyl- amino- oder Di-C-ι_6-Alkyl-aminogruppe substituiert ist,
die Doppel- und Dreifachbindungen der in den für Ra, Rb, und R1 vorstehend definierten Gruppen enthaltenen C3.6-Alkenyl- oder C3.6-Alkinyl-gruppen von in diesen Gruppen gegebenenfalls ebenfalls enthaltenen Heteroatomen isoliert sind,
und, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann sowie zwei an ein Stickstoffatom gebundene Alkyl- und Alkenylgruppen unter Ausbildung eines 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können,
alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogen, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
unter den in den vor- und nachstehenden Definitionen genannten Schutzresten die aus der Peptidchemie geläufigen Schutzgruppen zur verstehen sind, insbesondere
eine im Phenylkem gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Nitro- oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylalkoxy- carbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Nitro- benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Chior-benzyloxycarbonyl-, 4-Biphenylyl-α,α- dimethyl-benzyloxycarbonyl- oder 3,5-Dimethoxy-α,α-dimethyl-benzyloxy- carbonylgruppe,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, π-Propoxycarbonyl-, Iso- propoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, 1-Methylpropoxycarbonyl-, 2-Methylpro- poxy-carbonyl- oder ferf.Butyloxycarbonylgruppe,
die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1 ,1-dimethylethoxy)carbonyl- oder 9-Fluorenyl- methoxycarbonyl-Gruppe oder
die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze, die Hydrate der Salze sowie diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen ein oder mehrere Wasserstoff- atome durch Deuterium ausgetauscht sind.
3. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
A, X, Q, R2 und R3 wie in einem der Ansprüche 1 oder 2 definiert sind und
R1 einen einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gIiedrigen Aza-, Diaza-, Triaza- oder Thiaza-Heterocyclus bedeutet, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stick- stoffatom verknüpft sind oder über ein Kohlenstoff- und ein Stickstoff atom, über ein Kohlenstoff- und ein Sauerstoffatom oder über ein Kohlenstoff- und ein Schwefelatom spirocyclisch verknüpft sind, eine oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten, an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1-(Cι_4-Alkyl)- pyrazolyl-Gruppe substituiert sein können und wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten unge- sättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Diazin-, Thienyl- oder Chinolin-Ring oder mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierten 1H-Chinolin-2-on-Ring kondensiert sein kann, wobei die in R1 enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1-(Cι^.-Alkyl)-pyrazolylgruppen sowie die benzo-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Halogen, durch Ci-e-Alkyl-, Cyclo-C3.7-alkyl-, Cyclo-C3.7-alkenyl-, Cι-6-Alkoxy-, Hydroxycarbonyl-, Cι_6-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Hydroxy-, Amino-, Cι-4-Alkylamino-, Di-Cι. -alkylamino-, Cι.4-Alkyl- carbonylamino- oder Cι.4-Alkylcarbonyl-gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend unter R1 definier- ten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann sowie zwei an ein Stickstoffatom gebundene Alkyl- und Alkenylgruppen unter Ausbildung eines 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können, und
alle in den vorstehend unter R1 definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogen, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
4. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
A, X, Q, R2 und R3 wie in einem der Ansprüche 1 oder 2 definiert sind und
R1 einen einfach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Diaza- oder Triaza-Heterocyclus bedeutet, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Stickstoffatom verknüpft sind oder über ein Kohlenstoff- und ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoff- und ein Sauerstoffatom spirocyclisch verknüpft sind, eine Carbonylgruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten, zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert sein können und wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Thienyl- oder Chinolin-Ring konden- siert sein kann, wobei die in R1 enthaltenen Phenylgruppen sowie benzokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Halogen, durch Methyl-, Methoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Di-(C1.4-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Hydroxycarbonyl-, Cι_6-Alkoxy- carbonyl-, Cyano- Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen mono-, dioder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise jedoch unsubstituiert oder durch ein Halogenatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe monosubstituiert sind,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend unter R1 definierten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein,
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
5. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen
A, X, Q, R2 und R3 wie in einem der Ansprüche 1 oder 2 definiert sind und
R1 eine 1 ,3,4,5-Tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on-3-yl-, 3,4-Dihydro-1H-chinazolin-2- on-3-yl-, 5-Phenyl-2,4-dihydro-1 ,2,4-triazol-3-on-2-yl-, 1 ,3-Dihydro-imidazo[4,5-c]chi- nolin-2-on-3-yl-, 1,3-Dihydro-naphth[1,2-c ]imidazol-2-on-3-yl-, 1 ,3-Dihydro-benzimi- dazol-2-on-3-yl-, 4-Phenyl-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on-1-yl-, 3,4-Dihydro-1 H-thieno- [3,2-c pyrimidin-2-on-3-yl- oder 3,4-Dihydro-1 H-thieno[3,4-α]pyrimidin-2-on-3-yl-grup- pe oder zusammen mit dem Piperidinring in Formel (I) die 1 ',2'-Dihydro-2'-oxospiro- 4H-3',1-benzoxazin'-4,4'-piperidin-1-yl-gruppe bedeutet, wobei die vorstehend unter R1 erwähnten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch eine Methoxygruppe monosubstituiert sein können, alle in den vorstehend unter R1 definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogenatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
6. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
A, X, R1, R2 und R3 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind und
Q ein über ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom gebundener Heterocyclus bedeutet, bestehend aus einem Ring A und einem Ring B, der über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein benachbartes Stickstoffatom mit dem Ring A kondensiert ist, wobei die Ringe A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem 4-gliedrigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein Ringglied durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall eines ungesättigten Ringglieds, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, einem 5-gliedrigen, gesättigten, ein- oder zweifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei jeweils zwei oder drei Sauerstoff- oder Schwefelatome nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder einem 6-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei jeweils zwei oder drei Sauerstoff- oder Schwefelatome nicht direkt miteinander verknüpft sein können, und gegebenenfalls zusätzlich ein viertes, ungesättigtes Ringglied durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder einem 7-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei, drei oder vier Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei jeweils zwei oder drei Sauerstoff- oder Schwefelatome nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder einem 8-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei-, drei- oder vierfach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei, drei oder vier Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei jeweils zwei oder drei Sauerstoff- oder Schwefelatome nicht direkt miteinander verknüpft sein können,
wobei mindestens einer der kondensierten Ringe A und B mindestens ein Heteroatom als Ringglied enthält,
eine Methylengruppe als Ringglied in den 4-gliedrigen Ringen A und B jeweils unabhängig voneinander durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
ein oder zwei Methylengruppen als Ringglieder in den 5- bis 8-gliedrigen Ringen A und B jeweils unabhängig voneinander durch Carbonylgruppen ersetzt sein können,
ein oder zwei Kohlenstoffatome als Ringglieder der Ringe A und B durch Rb substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, zwei an benachbarte Kohlenstoff- oder Stickstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein benachbartes Stickstoffatom als Ringlieder der Ringe A oder B gebundene Wasserstoffatome durch eine C3-β-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden, oder
ein an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes A und ein weiteres, an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes B gebundenes Wasserstoff atom, wobei die genannten Ringlieder durch zwei Bindungen voneinander getrennt sind, durch eine C2.5-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden, wobei in den vorstehend genannten C3.6-n-Alkylenbrücken und C2.5-n-Alkylen- brücken eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder/- und eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander mit der Maßgabe, dass zwei Sauerstoff- und zwei Schwefelatome nicht direkt miteinander verknüpft sind, jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein können oder/und ein Kohlenstoffatom durch Rb substituiert sein kann,
Ra ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C-ι-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl-, C3.6-Alkinyl- oder Cyclo-C3.7-alkylgruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann, und
Rb ein Halogenatom, eine eine lineare oder verzweigte C-ι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, Cyclo-C _7-alkyI-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-C-ι-6-alkyl-, Cι_6-Alkoxy-, Cι.6-Alkoxy-C1.6-alkyl-, Amino-, Cι.6-Alkyl-amino- oder Di-Cι-6-Alkyl-aminogruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann und die beiden Alkylgruppen der Di-Cι 6-Alkyl-amino-Substituenten unter Ausbildung eines 4- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verknüpft sein können, bedeutet
mit den Maßgaben, dass (i) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als fünf Heteroatome als Ringglieder enthält,
(ii) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als zwei Carbonylgruppen als Ringglieder enthält und
(iii) eine an ein gesättigtes Kohlenstoffatom in α-Position zu einem durch die Gruppe Ra substituierten, gesättigten Stickstoffatom, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied eines bi- oder tricyclischen Heterocyclus der Gruppe Q gebundene Gruppe Rb nicht die Bedeutungen einer Hydroxy-, Cι_6-Alkoxy-, Amino-, Cι_6-Alkyl-amino- oder Di-Cι.6-Alkyl-aminogruppe annimmt,
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
7. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
A, X, R1, R2 und R3 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind und
Q ein über ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom gebundener Heterocyclus bedeutet, bestehend aus einem Ring A und einem Ring B, der über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein benachbartes Stickstoff- atom mit dem Ring A kondensiert ist, wobei die Ringe A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem 5-gliedrigen, gesättigten, ein- oder zweifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und diese nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder einem 6-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und diese nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder einem 7-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und diese nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder
wobei mindestens einer der kondensierten Ringe A und B mindestens ein Heteroatom als Ringglied enthält,
ein oder zwei Methylengruppen als Ringglieder in den 5- bis 7-gliedrigen Ringen A und B jeweils unabhängig voneinander durch Carbonylgruppen ersetzt sein können,
ein oder zwei Kohlenstoffatome als Ringglieder der Ringe A und B durch Rb substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
zwei an benachbarte Kohlenstoff- oder Stickstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein benachbartes Stickstoffatom als Ringlieder der Ringe A oder B gebundene Wasserstoffatome durch eine C3-5-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden, oder
ein an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes A und ein weiteres, an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes B gebundenes Wasserstoffatom, wobei die genannten Ringlieder durch zwei Bindun- gen voneinander getrennt sind, durch eine C2-4-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden, wobei in den vorstehend genannten C3-5-n-Alkylenbrücken und C2-4-n-Alkylen- brücken eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander mit der Maßgabe, dass zwei Sauerstoffatome nicht direkt miteinander verknüpft sind, jeweils durch eine >NRa-Gruppe oder ein ein Sauerstoffatom ersetzt sein können oder/und ein Kohlenstoffatom durch Rb substituiert sein kann,
Ra ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Cι.3-Alkyl-, C -Alkenyl-, C3-Alkinyl- oder Cyclo-C3-6-alkylgruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann,
Rb ein Halogenatom, eine eine lineare oder verzweigte C-ι-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Cyclo-C3.6-alkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkoxy-, Cι.3-A!koxy-Cι.3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkyl-amino- oder Di-Cι.3-Alkyl-aminogruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann und die beiden Alkylgruppen der Di-Cι-3-Alkyl-amino-Substituenten unter Ausbildung eines 5- bis 7-gliedrigen Ringes miteinander verknüpft sein können,
mit den Maßgaben, dass
(i) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als drei Heteroatome als Ringglieder enthält,
(ii) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als zwei Carbonylgruppen als Ringglieder enthält und
(iii) eine an ein gesättigtes Kohlenstoffatom in α-Position zu einem durch die Gruppe Ra substituierten, gesättigten Stickstoffatom, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied eines bi- oder tricyclischen Heterocyclus der Gruppe Q gebundene Gruppe Rb nicht die Bedeutungen einer Hydroxy-, C-ι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkyl-amino- oder Di-C-ι-3-Alkyl-aminogruppe annimmt,
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
8. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
A, X, R1, R2 und R3 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind und
Q ein über ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom gebundener Heterocyclus bedeu- tet, bestehend aus einem Ring A und einem Ring B, der über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein benachbartes Stickstoffatom mit dem Ring A kondensiert ist, wobei die Ringe A und B mit der Maßgabe, dass A ein 5- oder 6-gliedriger Ring und B ein 6- oder 7-gliedriger Ring ist, ausgewählt sind aus einem 5-gliedrigen, gesättigten, ein- oder zweifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoffatom, die nicht direkt miteinander verknüpft sein können, darstellen und maximal ein Ringglied ein Schwefelatom bedeutet, oder einem 6-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoffatom, die nicht direkt miteinander verknüpft sein können, darstellen und maximal ein Ringglied ein Schwefelatom bedeutet, oder einem 7-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall unge- sättigter Ringglieder, durch ein Stickstoff atom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und diese nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder
wobei mindestens einer der kondensierten Ringe A und B mindestens ein Hetero- atom als Ringglied enthält,
ein oder zwei Methylengruppen als Ringglieder in den 5- bis 7-gliedrigen Ringen A und B jeweils unabhängig voneinander durch Carbonylgruppen ersetzt sein können,
ein oder zwei Kohlenstoffatome als Ringglieder der Ringe A und B durch Rb substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
zwei an benachbarte Kohlenstoff- oder Stickstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein benachbartes Stickstoffatom als Ringlieder der Ringe A oder B gebundene Wasser- stoffatome durch eine C3-4-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden, oder
ein an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes A und ein weiteres, an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes B gebun- denes Wasserstoffatom, wobei die genannten Ringlieder durch zwei Bindungen voneinander getrennt sind, durch eine C2-3-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden, wobei in den vorstehend genannten C3-4-n-Alkylenbrücken und C2-3-n-Alkylen- brücken eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch Rb substituiert sein kann,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Cι_3-Alkylgruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann,
Rb ein Halogenatom oder eine eine lineare oder verzweigte Cι-3-Alkylgruppe bedeu- tet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann,
mit den Maßgaben, dass
(i) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als drei Heteroatome als Ringglieder enthält,
(ii) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als zwei Carbonylgruppen als Ringglieder enthält und
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
9. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (l) gemäß Anspruch 1 , in denen
A, X, Q und R1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert sind und
R2 das Wasserstoffatom oder
eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Cyclo-C3.7-alkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-6-Alkylamino-, Di-(C1.6-alkyl)-amino-, Hydroxycarbonyl-, Cι_6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Cι-6-Alkylamino-, 4-Morpholinyl-gruppe substituiert sein kann, wobei die in den für R2 vorstehend definierten Gruppen genannten oder als Substituenten enthaltenen Phenyl- und Pyridinylreste zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch Cι.3-Alkyl-, Cι.3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C-ι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino- C-ι-3-alkyl-, Di-(Cι.3-Alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkylcarbonylamino-, Cι.3-Alkyl- carbonyl-Cι-3-alkylamino-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C^-Alky -aminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 das Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, C-M-Alkyl-amino-, Di-(Cι_4-Alkyl)- alkylamino-, C^-Alky!-, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkyl- oder C-ι_6-Alkoxycarbonyl- C-ι-3-alkylgruppe substituierte Cyclo-C3-7-alkyl- oder Cyclo-C3.7-alkenylgruppe, eine Amino-C2-7-alkyl-, C1.4-Alkyl-amino-C2-7-alkyl-, Di-(Cι^-Alkyl-amino)- C -7-alkyl-, Cι-4-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C ^-Alkyl)-aminocarbonyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(C1^.-Alkyl)-aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Ci-β-Alkoxycarbonyl- Cι_3-alkyl- oder Hydroxycarbonyl-Cι_3-alkylgruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cι-4-Alkyl-amino-, Di-(C^-Alkyl)- amino- Amino-Cϊ-3-alkyl-, Cι_4-Alkyl-amino-Cι.3-alkyl-, Di-(C-ι.4-Alkyl)-amino- Cι_ -alkyl-gruppe substituiert sein können,
ein Heterocyclus ausgewählt aus einer 4- bis 7-gliedrigen Azacycloalkylgruppe, einer 6- bis 7-gliedrigen Oxaza-, S,S-Dioxothiaza- oder Diazacycloalkylgruppe und einer 7- bis 9-gliedrigen Azabicycloalkylgruppe, wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an Y1 in Formel (II) gebunden sind, in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann und die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen ein- oder zweifach durch Hydroxy-, Cι_3-Alkyl- oder Hydroxy-Cι-3-alkylgruppen oder einfach durch eine Benzyl-, Cyclo-C3.6-alkyl-, Hydroxycyclo-C3.6-alkyl-, Cyclo- C3-6-alkyl-C-ι-3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl-, Cι-4-Alkylcarbonyl-Cι.3-alkyl-, Hydroxy-, Cι. -Alkoxy-, Amino-, Cι.4-Alkylamino-, Di-(Cι-4-Alkyl)-amino-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-carbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl- carbonyl-, Hydroxycarbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-Cι.3-alkyl-, Hydroxycarbonyl-C-|.3-alkylcarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι.4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι. -alkyl)-aminosulfonyl-, C1 3-Alkylsulfonyl-, Cyclo-C3.7-alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-C-ι-3-alkyl-, Cι-4-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(C1.4-alkyl)-aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Hydroxyaminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkoxyaminocarbonyl-Cι_3-alkyl- oder Hydroxy-(Cι_3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι_3-alkylgruppen substituiert sein können, oder auch, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Hydroxycarbonyl-, Aminomethyl-, Cι-4-Alkyl-aminomethyl- oder Di-(Cι_4-Alkyl)-aminomethylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, einen Cι.3-Alkylrest oder, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, auch ein freies Elektronenpaar,
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- atom, eine Cι.3-Alkylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-Alkyl)-aminogruppe, wobei die beiden Cι-3-Alkylgruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein können und R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe darstellen,
bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann sowie zwei an ein Stickstoffatom gebundene Alkyl- und Alkenylgruppen unter Ausbildung eines 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können,
alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogen, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
10. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
A, X, Q und R1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert sind und
R2 das Wasserstoffatom oder
eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Cyclo-C3.7-alkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι_6-Alkylamino-, Di-(Cι-6-alkyl)-amino-, Hydroxycarbonyl-, Cι.6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Cι.6-Alkylamino-, 4-Morpholinylgruppe substituiert sein kann, wobei die in den für R2 vorstehend definierten Gruppen genannten oder als Substituenten enthaltenen Phenyl- und Pyridinylreste zusätzlich im Kohlenstoff- gerüst durch Halogen, durch C-ι-3-Alkyl-, C-ι_3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C .3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Ct_3-Alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, C-ι-3-Alkylcarbonylamino-, C-ι-3-Alkyl- carbonyl-Cι_3-alkylamino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (Cι-3-Alkyl)-aminocarbonyl-gruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Cι. -Alkyl-amino-, Di-(C-ι_4-Alkyl)-alkyl- amino-, C-ι-6-Alkyl-, Cyclo-C3-7-alkyl-, Cyclo-C3.7-alkenyl-, Amino-C2.7-alkyl-, Cι-4-Alkyl-amino-C2-7-alkyl-, Di-(Cι-4-Alkyl-amino)-C2.7-alkyl-, C-ι- -Alkyl- aminocarbonyl-, Di-(Cι^-Alkyl)-aminocarbonyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, C-i. 4-Alkyl-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.4-Alkyl)-aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Cι.3-alkyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-Cι. 3-alkyl- oder Hydroxycarbonyl-Ct.3-alkylgruppe, eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Cι.3-Alkyl-, Cι_3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Cι.4-Alkylamino-, Di-(Cι.4-Alkyl)- amino-, Amino-Cι.3-alkyl-, C.]-4-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι. -Alkyl)-amino- Cι.3-alkyl-gruppe substituiert sein können, ein Heterocyclus ausgewählt aus einer 4- bis 7-gliedrigen Azacycloalkylgruppe, einer 6- bis 7-gliedrigen Oxaza- oder Diazacycloalkylgruppe und einer 7- bis 9- gliedrigen Azabicycloalkylgruppe, wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an Y1 in Formel (II) gebunden sind, in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann und die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen ein- oder mehrfach, beispielsweise ein- bis dreifach, durch Cι.3-Alkylgruppen oder eifach durch eine Benzyl-, Cyclo-C3-6-alkyl-, Cyclo-C3.6-alkyl-Cι.3-alkyl, C1.4- Alkylcarbonyl-, Hydroxy-, Cι.4-Alkoxy-, Amino-, C- -Alkylamino-, Di-(Cι.4- Alkyl)-amino-, Hydroxycarbonyl-, C-ι-3-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl- C-ι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-Cι.3-alkyl- oder C1 3-Alkylsulfonyl-gruppen substituiert sein können, oder auch, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Hydroxycarbonyl-, Amino- methyl-, Cι-4-Alkylaminomethyl- oder Di-(Cι-4-Alkyl)-aminomethylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, einen Cι.3-Alkylrest oder, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, auch ein freies Elektronenpaar, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- atom, eine Cι_3-Alkylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, eine C-ι_3-Alkylamino- oder Di-(C-ι-3-Alkyl)-aminogruppe, wobei die beiden C-|.3-Alkylgruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein können und
R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe darstellen,
bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann sowie zwei an ein Stickstoffatom gebundene Alkyl- und Alkenylgruppen unter Ausbildung eines 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können,
alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogen, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
11. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
A, X, Q und R1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert sind und
R2 das Wasserstoffatom oder
eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Cι.6-Alkylamino-, Di-(C1.6-Alkyl)-amino-gruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnte Phenyl- und Phenylmethylgruppe zusätzlich an einem aromatischen Kohlenstoffatom durch Halogen, durch Cι.3-Alkyl-, Cι.3-Alkoxy-, Amino-Cι_3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder Di-(Cι.3-Alkyl)- amino-Cι.3-alkyl-gruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 das Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe darstellen oder R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2, R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Cι. -Alkyl-amino-, Di-(Cι.4-Alkyl)- alkylamino-, Cι_6-Alkyl-, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-C-ι_3-alkyl- oder Cι_6-Alkoxycarbonyl- Cι-3-alkylgruppe substituierte Cyclo-C3-7-alkyl- oder Cyclo-C3-7-alkenylgruppe, eine Amino-C2-7-alkyl-, Cι^-Alkyl-amino-C2.7-alkyl-, Di-(Cι^-Alkyl-amino)- C2.7-alkyl-, Cι.6-Alkoxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl- oder Hydroxycarbonyl-Cι_3-alkylgruppe, eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Cι.3-Alkyl-, Cι_3-Alkoxy-, Amino-, Cι. -Alkyl-amino-, Di-(Cι. -Alkyl)-amino-gruppe substituiert sein kann, ein Heterocyclus ausgewählt aus einer 6- bis 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, einer 6- bis 7-gliedrigen S,S,Dioxothiaza- und Diazacycloalkylgruppe und einer 7- bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe, wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an Y1 in Formel (li) gebunden sind, in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann und die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen ein- oder zweifach durch eine Hydroxy-, Cι_3-Alkyl- oder Hydroxy-C-|.3-alkylgruppe, durch eine Benzyl-, Cyclo-C3.6-alkyl-, Hydroxy-C3-6-cycloalkyl-, Cyclo- C3-6-alkyl-Cι_3-alkyl, Cι-3-Alkylcarbonyl-Cι_3-alkyl-, Amino-, C-M-Alkylamino- oder Di-(Cι-4-Alkyl)-amino-, Hydroxycarbonyl-carbonyl-, Cι_6-Alkoxycarbonyl- carbonyl-, Hydroxycarbonyl-Cι. -alkylcarbonyl-, Cι. -Alkoxycarbonyl- C-ι-3-alkylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, C-M-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι. -alkyl)- aminosulfonyl-, Cyclo-C3.7-alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, C-ι-4-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.4-alkyl)-aminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Hydroxyaminocarbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkoxyaminocarbonyl-Cι.3-alkyl- oder Hydroxy-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι_3-aIkylgruppen substituiert sein können,
oder auch, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt die Hydroxycarbonyl-, Amino- methyl-, C1.4-Alkyl-aminomet.hyl- oder Di-(C-ι-4-Alkyl)-aminomethylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, auch ein freies Elektronenpaar,
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, eine Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-Alkyl)-aminogruppe, wobei die beiden
C-ι-3-Alkylgruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein können und R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
12. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
A, X, Q und R1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert sind und
R2 eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Cι.6-Alkylamino-, Di-(Cι-6-Alkyl)-amino-gruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend genannte Phenyl- und Phenylmethylgruppe an einem aromatischen Kohlenstoffatom durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, C-|.3-Alkylamino- C-|.3-alkyl- oder Di-(Cι.3-Alkyl)-amino-Cι.3-alkylgruppe substituiert sein kann,
R das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in der R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe,
R8 und R9 jeweils das Wasserstoffatom und (a) Y1 das Kohlenstoffatom, q und r die Zahlen 0 oder 1 ,
R4 das Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methyloder Methoxygruppe substituiert sein kann, eine Hydroxy-, 2-Diethylamino-ethyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 4-Amino-piperi- din-1 -yl-, 4-Methylamino-piperidin-1 -yl-, 4-Dimethylamino-piperidin-1 -yl- , 4-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl-, 4-Hydroxy-piperidin-1-yl-, 4-Methoxy- piperidin-1 -yl-, 4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1 -yl-, 4-Hydroxy-4-trifluor- methyl-piperidin-1-yl-, 4-Ethyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl-, 4,4-Dimethyl- piperidin-1 -yl-, 4-Amino-4-methyl-piperidin-1-yl-, 4-Hydroxy-4-hydroxy- methyl-piperidin1-yl-, 3-Amino-piperidin-1-yl-, 3-Methylamino-piperidin- 1 -yl-, 3-Dimethylamino-piperidin-1-yl-, Perhydro-azepin-1-yl-, Perhydro- 1 ,4-diazepin-1-yl-, 4-Methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl-, 1-Methyl- piperidin-4-yl-, Piperidin-4-yl-, 1-Ethylpiperidin-4-yl-, 1-(2-Hydroxyethyl)- piperidin-4-yl-, 1 -Cyclopropyl-piperidin-4-yl-, 1 -Cyclopropylmethyl- piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethoxycarbo- nylmethyl-piperidin-4-yl-, 1-Hydroxycarbonylethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethoxycarbonylethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarbonylethylcarbonyl- piperidin-4-yl-, 1-Ethoxycarbonylethylcarbonyl-piperidin-4-yl-, 1-Methyl- sulfonyl-piperidin-4-yl-, 1 -Aminosulfonyl-piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarba- moylmethyl-piperidin-4-yl-, 1-(Hydroxy-methyl-carbamoyl)-piperidin- 4-yl-, 1 -(Methoxycarbamoyl-methyl)-piperidin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-Methyl-piperazin-1 -yl-, 4-Methylsulfonyl-piperazin-1 -yl-, 4-Aminosulfo- nyl-piperazin-1 -yl-, 4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1 -yl-, 4-Ethyl-pipera- zin-1-yl-, 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl-, 4-Cyclopropyl-piperazin-1- yl-, 4-Hydroxycarbonylmethyl-piperazin-1 -yl-, 4-Ethoxycarbonylmethyl- piperazin-1-yl-, 4-HydroxycarbonylethyI-piperazin-1-yl-, 4-Ethoxycarbo- nylethyl-piperazin-1 -yl-, 4-Hydroxycarbonylethylcarbonyl-piperazin-1 -yl-, 4-Ethoxycarbonylethylcarbonyl-piperazin-1 -yl-, 1 ,2-Dimethyl-piperazin- 1-yl-, 3-Methyl-piperazin-1-yl-, 3,4,5-Trimethyl-piperazin-1-yl-, 3,5-Di- methyl-piperazin-1 -yl-, 3,3,4-Trimethyl-piperazin-1 -yl-, 3,3-Dimethyl- piperazin-1-yl-, 3,3,4, 5,5-Pentamethyl-piperazin-1-yl-, 3,3,5,5-Tetra- methyl-piperazin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, 4,4-Difluor-piperidin-1 -yl-, 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1joct-3-yl-, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Azetidin-1-yl-, 1-(Methoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 1 -(Ethoxy- carbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-pipera- zin-1-yl-, 1-Hydroxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl- oder 4-Hydroxy- carbonylmethyl-piperazin-1 -yl-gruppe, und
R5 ein Wasserstoffatom, oder
(b) Y1 ein Stickstoffatom, q und r die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methyloder Methoxygruppe substituiert sein kann, eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Diethylamino-propyl-, 1-Chinucli- din-3-yl-, Piperidin-4-yl-, 1-Methyl-piperidin-4-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, 1 -(2-Hydroxyethyl)-piperidin-4-yl-, 1 -Cyclopropyl-piperidin-4-yl-, 1-Cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl-, 1-Hydroxycarbonylmethyl-piperi- din-4-yl-, 1 -Ethoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarbonyl- ethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethoxycarbonylethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxy- carbonylethylcarbonyl-piperidin-4-yl-, 1-Ethoxycarbonylethylcarbonyl- piperidin-4-yl-, 1-Ethoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl-, 1-Methylsulfonyl- piperidin-4-yl-, 1 -Aminosulfonyl-piperidin-4-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, 5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]- hept-2-yl- oder 1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl-gruppe und R5 ein freies Elektronenpaar darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organi- sehen Säuren oder Basen.
13. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
A, X, Q und R1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert sind und
R2 eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Cι.6-Alkylamino-, Di-(Cι_6-Alkyl)-amino-gruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend genannte Phenyl- und Phenylmethylgruppe an einem aromatischen Kohlenstoffatom durch eine Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι.3-alkyl- oder Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-Cι.3-alkylgruppe substituiert sein kann,
R3 das Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
in der
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe,
R8 und R9 jeweils das Wasserstoffatom und (a) Y1 das Kohlenstoffatom, q und r die Zahlen 0 oder 1 , R4 das Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methyloder Methoxygruppe substituiert sein kann, eine Hydroxy-, 2-Diethylamino-ethyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 4-Amino- piperidin-1-yl-, 4-Methylamino-piperidin-1-yl-, 4-Dimethylamino- piperidin-1-yl-, 3-Amino-piperidin-1-yl-, 3-Methylamino-piperidin-1-yl-, 3- Dimethylamino-piperidin-1-yl-, Perhydro-azepin-1-yl-, Perhydro-1 ,4-di- azepin-1-yl-, 4-Methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl-, 1-Methyl-piperidin-4- yl-, Piperidin-4-yl-, 1-Ethylpiperidin-4-yl-, 1-Cyclopropyl-piperidin-4-yl-, 1 -Cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-Methyl-piperazin- 1 -yl-, 4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1 -yl-, 4-Ethyl-piperazin-1 -yl-, 4-Cyclopropyl-piperazin-1-yl-, 1 ,2-Dimethyl-piperazin-1-yl-, 3-Methyl- piperazin-1 -yl-, 3,4,5-Trimethyl-piperazin-1 -yl-, 3,5-Dimethyl-piperazin- 1 -yl-, 3,3,4-Trimethyl-piperazin-1 -yl-, 3,3-Dimethyl-piperazin-1 -yl-, 3,3,4,5,5-Pentamethyl-piperazin-1 -yl-, 3,3,5,5-Tetramethyl-piperazin-1 - yl-, Morpholin-4-yl-, 4,4-Difluor-piperidin-1-yl-, 8-Methyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Azetidin-1 -yl-, 1 -(Methoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 1 -(Ethoxycarbonylmethyl)- piperidin-4-yl-, 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperazin-1 -yl-, 1-Hydroxycar- bonylmethyl-piperidin-4-yl- oder 4-Hydroxycarbonylmethyl-piperazin- 1-yl-gruppe, und R5 ein Wasserstoffatom, oder
(b) Y1 ein Stickstoffatom, q und r die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Diethylamino-propyl-, 1-Chinuclidin-3-yl-, 1-Piperidin-4-yl-, 1-Methyl- piperidin-4-yl-, 1 -Ethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Cyclopropyl-piperidin-4-yl-, 1 -Cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarbonylmethyl-piperi- din-4-yl- oder 1-Ethoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl-gruppe und
R5 ein freies Elektronenpaar darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
14. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen
A und X jeweils ein Sauerstoffatom darstellen,
R1 eine 1 ,3,4,5-Tetrahydro-1,3-benzdiazepin-2-on-3-yl-, 3,4-Dihydro-1H-chinazolin-2- on-3-yl-, 5-Phenyl-2,4-dihydro-1 ,2,4-triazol-3-on-2-yl-, 1 ,3-Dihydro-imidazo[4,5-c]- chinolin-2-on-3-yl-, 1 ,3-Dihydro-naphth[1 ,2-c ]imidazol-2-on-3-yl-, 1 ,3-Dihydro-benz- imidazol-2-on-3-yl-, 4-Phenyl-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on-1-yl-, 3,4-Dihydro-1 H-thieno- [3,2-c/]pyrimidin-2-on-3-yl- oder 3,4-Dihydro-1H-thieno[3,4-cflpyrimidin-2-on-3-yl-grup- pe oder zusammen mit dem Piperidinring in Formel (I) die 1 ',2'-Dihydro-2'-oxospiro- 4H-3',1-benzoxazin'-4,4'-piperidin-1-yl-gruppe bedeutet,
und R2 und R3 wie in einem der Ansprüche 1 oder 2 definiert sind, wobei die vorstehend unter R1 erwähnten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch eine Methoxygruppe monosubstituiert sein können,
und wobei alle in den unter R1 definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste und Molekülteile zusätzlich durch Halogenatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
15. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
A und X jeweils ein Sauerstoffatom bedeuten,
R1 wie in Anspruch 5 definiert ist, Q in Anspruch 8 definiert ist,
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
16. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
A und X jeweils ein Sauerstoffatom darstellen,
R1 wie in Anspruch 5 definiert ist,
Q wie in Anspruch 8 definiert ist,
R2 und R3 wie in Anspruch 12 definiert sind,
deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
17. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, die in Tabelle der Beschreibung mit (1) bis (606) fortlaufend nummeriert sind,
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze.
18. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 :
(1 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin- 1 -yl]-2-oxo-ethylester, (2) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-1-(4-amino-3-methyl-5-nitro-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(3) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-diamino-5-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(4) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(5) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-methyl-1 -/-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-oxo- ethylester,
(6) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperi- din-1-yl)-ethyl ester,
(7) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-1-(2,7-dimethyl-1H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(8) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f.)-1-(7-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(9) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- ( ?)-1-(2-cyclopropyl-7-methyl-1H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester, (10) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(7-methyl-2-trifluormethyl- 1 H-benzim id azol-5-yl m ethyl )-2-oxo-ethylester,
(11) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-1-(2-methoxy-7-methyl-1H-benzimidazo!-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(12) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(8-methyl-chinoxalin-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester,
(13) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-{2-[(Z)-cyanimino]-7-methyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ylmethyl}-2- [4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(14) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin~1 -carbonsäure- (ft)-1 -(7-methyl-1 H-benztriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(15) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(1 '-methansulfonyl^^'-bipiperidinyl-l -yl)-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol- 5-yl methyl )-2-oxo-ethy lester,
(16) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyleste,
(17) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1 -(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl- piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(18) 4-(2-Oxo- ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(4-amino-4-methyl-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(19) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1 -(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(1 *-sulfa- moyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-ethylest,
(20) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (f?)-2-(1,-methansulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(21 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl- piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(22) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yImethyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(23) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-(1'-methyl- 4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethylester,
(24) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-(4-hydroxy- 1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-2-oxo-ethylester,
(25) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(1'-sul- famoyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-ethylester,
(26) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-(1'-methan- sulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethylester,
(27) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (r?)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4-(8-methyl- 8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(28) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pi- perazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethylester,
(29) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- ( )-2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol- 6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(30) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pi- peridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethylester,
(31 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(4-amino-4-methyl-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(32) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (r?)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-(1'-ethoxy- carbonylmethyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethylester,
(33) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(1 '-carboxymethyl^^'-bipiperidinyl-l -yl)-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-di- hydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(34) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol- 6-yl methyl)-2-oxo-ethyl ester, (35) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-[4-(4-cyclopropyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo- 2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(36) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-(4-cycIohexyl-piperazin-1-yl)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz- oxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(37) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-[4- (tetrahydro-pyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester,
(38) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- ( )-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-(4-hydroxy- 4-hydroxymethyI-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-2-oxo-ethylester,
(39) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1 -(2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(40) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-pipera- zin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(41 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-(1 '-methyW^'-bipiperidinyl-l -yl)-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin- 6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(42) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-(4-hydroxy-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdi- oxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester, (43) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-(4-morpholin-4-yl- piperidin-1-yl)-2-oxo-ethylester,
(44) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(5-oxo- perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-ethylester,
(45) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- ( ?)-2-(1'-ethoxycarbonylmethyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(8-methyl-2,3-dihydro- 1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(46) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperi- d i n-4-yl )-pi perazi n- 1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(47) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-1 ,4*-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester,
(48) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-[4-(8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-piperazin-1-yl]-1-(8-methyl-2,3- dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(49) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-[4-(5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-piperidin-1-yl]-1-(8-methyl- 2 , 3-d ihyd ro- 1 ,4-benzd ioxi n-6-yl methyl )-2-oxo-ethylester,
(50) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-[4-(1 -aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-piperazin-1 -yl]-1 -(8-methyl-2,3-dihydro- 1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(51 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin- 1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethylester,
(52) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin- 4-yl-piperazin-1-yl)-ethylester,
(53) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- ( ?)-2-(1,-carboxymethyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4- benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(54) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(4-amino-4-methyl-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4- benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(55) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(1 '-methansulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4- benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(56) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-[4-(4-methansulfonyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(8-methyl-2,3-di- hydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,
(57) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-imidazo[1 ,5-a]pyridin-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1- yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(58) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyI-1 -yl)-1 -(8-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester,
(59) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze.
19. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
20. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 19 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz, zur Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus ("NIDDM"), des complex regional pain syndrome (CRPS1), cardiovaskulärer Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostritiumtoxin-bedingten Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, entzündlicher Erkrankungen, z.B. entzündlicher Gelenkerkrankungen (Arthritis), neurogenen Entzündungen der oralen Mucosa, entzündlichen Lungenerkrankungen, allergischer Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, zur Linderung von Schmerzzuständen, oder zur präventiven oder akut-therapeutisch Behandlung der Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluß verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten.
22. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der alle Reste wie im Anspruch 1 definiert sind, eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der alle Reste wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in der R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, gekuppelt wird oder
(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der alle Reste wie im Anspruch 1 definiert sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in denen alle Reste wie im Anspruch 1 definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe bedeutet, gekuppelt wird,
wobei gewünschtenfall vor Durchführung der Kupplungsreaktionen in den Ausgangsverbindungen gegebenenfalls vorhandene Carbonsäurefunktionen, primäre oder sekundäre Aminofunktionen oder Hydroxyfunktionen durch übliche Schutzreste geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion wieder abgespalten werden,
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
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