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EP1631580A2 - Procedes de preparation de derives de la dhea - Google Patents

Procedes de preparation de derives de la dhea

Info

Publication number
EP1631580A2
EP1631580A2 EP04742438A EP04742438A EP1631580A2 EP 1631580 A2 EP1631580 A2 EP 1631580A2 EP 04742438 A EP04742438 A EP 04742438A EP 04742438 A EP04742438 A EP 04742438A EP 1631580 A2 EP1631580 A2 EP 1631580A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
formula
dhea
cyclic
saturated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04742438A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Marc Criton
Damien Gloux
Jean-Louis Montero
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratories Mayoly Spindler SAS
Original Assignee
Laboratories Mayoly Spindler SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratories Mayoly Spindler SAS filed Critical Laboratories Mayoly Spindler SAS
Publication of EP1631580A2 publication Critical patent/EP1631580A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Definitions

  • the invention relates to new processes for the preparation of DHEA derivatives from DHEA itself.
  • the invention relates in particular to new methods for preparing 7- ⁇ -hydroxy dehydroepiandrosterone (7- ⁇ -OH-DHEA), 7- ⁇ -hydroxy dehydroepiandrosterone (7- ⁇ -OH-DHEA) ), 7-oxo-dehydroepiandrosterone (7-oxo-DHEA).
  • DHEA is a natural steroid produced primarily by the adrenal cortex. DHEA administered topically or orally is known for its ability to promote keratinization of the epidemic (JP-07 196467).
  • hydroxylated derivatives 7 increase the proliferation of fibroblasts and the viability of keratinocytes and are endowed with anti-radical activity (WO 98/40074).
  • Document FR 2 771 105-A1 describes a process for the preparation of 7 ⁇ -OH-DHEA by bioconversion from Fusarium moniliforme.
  • the toxins secreted by it can be very dangerous for humans.
  • the document FR 2 793 491-A1 relates to the obtaining in two stages of 7 ⁇ -OH-DHEA.
  • the allylic oxidation of 3-O-acetyl-DHEA using copper catalysts and a perester (tert-butylperbenzoate) leads to the diester (3 ⁇ -acetate, 7 ⁇ -benzoate-dehydroxyandrost-5ene-17-one ) in the form of the stereospecifically pure ⁇ -isomer.
  • the latter after treatment with sodium methanolate leads to 7 ⁇ -OH-DHEA.
  • the document FR 2 820 745-A1 proposes synthesis methods in 3 and 5 stages.
  • the synthesis in 3 stages consists in carrying out an oxidation on the allylic position of 3-O-acetyl-DHEA to obtain the acetylated derivative 3 of 7-oxo DHEA.
  • FIG. 1 illustrates a process which makes it possible to obtain 7-oxo-DHEA in four stages from DHEA:
  • the ketone function in position 17 of the DHEA is optionally protected by an appropriate protective group.
  • step 1 When you simply want to obtain 7-oxo-DHEA, the protection of the ketone in position 17 (step 1), and its subsequent deprotection (step 1)
  • the process of the invention differs from the processes of the prior art, in particular in that a hemiester or a di-ester (III) of a diacid is used.
  • formula (II) and DHEA to prepare 7-oxo-DHEA, 7- ⁇ -hydroxy-DHEA and 7- ⁇ -hydroxy-DHEA.
  • esters (III) has several advantages over the compounds of the prior art: - better oxidation yields of the intermediate products which are easier to purify, these products generally being obtained by recrystallization.
  • the elongation of the chain in position 3 clogs the ⁇ side and makes it possible to increase the diasteroselectivity of the reduction of 7-oxo derivatives to 7 ⁇ hydroxy by NaBH 4 without necessarily adding ceric chloride (CeCl 3 ).
  • DHEA (1) is first of all optionally protected in position 17, preferably in the form of a cyclic acetal.
  • R h R 2 -O-CH 2 -CH 2 -O-
  • DHEA (1) is treated with ethylene glycol, at reflux of toluene, in the presence of paratoluene sulfonic acid using a Dean Stark device.
  • the protected product is obtained by recrystallization from an alcoholic solution (methanol or ethanol for example).
  • the acetalization in position 17 of the DHEA can be omitted.
  • Ri, R taken together represent O. This is particularly the case when the synthesis stops at the oxidation at position 7 of DHEA.
  • X represents a single bond or a group chosen from -
  • the third step of the process illustrated in Figure 1 is the oxidation in position 7 (allylic) of the DHEA cycle.
  • Allylic oxidation is a well-known reaction in organic chemistry. Some of the methods used suffer from low yields, delicate processing conditions (reaction conditions, temperature, treatment, etc.), the use of expensive and / or ecologically and physiologically undesirable reagents, such as chromium.
  • the present invention provides an oxidation process in a O 2004 0
  • organic solvent using oxygen, photons and a photochemical sensitizer using oxygen, photons and a photochemical sensitizer.
  • the compounds of formula (III) undergo an allylic oxidation by photo oxidation using a lamp and under bubbling oxygen (or compressed air) in the presence of Bengal rose.
  • a sodium lamp is used.
  • the corresponding 5-hydroperoxide is thus obtained, which is easily converted into 7-hydroperoxide and then into 7-oxo by treatment with CuCl 2 in pyridine or, advantageously, with acetic anhydride in pyridine, as illustrated in Figure 1 below.
  • X represents a single bond or a group chosen from - (CH 2 ) -, C 2 -C 20 alkyls, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C 6 -C 0 aryls, C 8 aralkyls -C 20 , are new products, and constitute another object of the invention.
  • the compound (IV) can then be deprotected in a conventional manner by treatment with sodium methanolate in methanol (deprotection of the protective group R of the alcohol in position 3) and optionally treatment with a solution of perchloric acid (deprotection of the ketone in position 17 when it has been protected).
  • the ketone of formula (IV) can be used to prepare 7- ⁇ -OH-DHEA (4) and 7- ⁇ -OH-DHEA (3).
  • the compounds of formula (IV) whose position 17 is protected by an acetal (Ri, R 2 represent -OWO-), can be reduced diastereoselectively with Lithium known under the trade name of L-Selectride®, at low temperature to lead to the corresponding 7 ⁇ OH derivatives which correspond to formula (VI) (step 6).
  • Position 17 can be subsequently unprotected in a known manner.
  • X represents a single bond or a group chosen from - (CH 2 ) -, C 2 -C 20 alkyls, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C 6 -C 20 aryls, C 8 aralkyls -C 20 , are new products, and constitute another object of the invention.
  • the compounds of formula (VI) are deprotected in position 3 by transesterification by treatment with sodium methanolate in methanol.
  • Deprotection of the acetal in position 17 is carried out by treatment with a solution of perchloric acid and makes it possible to obtain 7 ⁇ OH DHEA (4).
  • the compounds of formula (IV) and whose function 17 is protected (R], R 2 represent -OWO-) can be reduced diastereoselectively by treatment with NaBH in the presence of ceric chloride to lead to the hydroxylated 7 ⁇ derivatives of formula (V) (step 5).
  • Position 17 can be subsequently unprotected in a known manner.
  • the compounds of formula (V) can undergo a configuration inversion to lead to the 7 ⁇ hydroxy or ester derivatives of formula (VI) and vice versa.
  • the present invention proposes two ways:
  • the first way implements a configuration inversion of 7 ⁇ hydroxyl to 7 ⁇ hydroxyl, or vice versa, using the diethyl azodicarboxylate / triphenylphosphine and carboxylic acid system (and more particularly para nitro benzoic acid) or the N, N, N ', N'-tetramethylazodicarboxamide system and tributyl phosphine in the presence of para methoxy benzoic acid.
  • para methoxybenzoic acid can be replaced by a carboxylic acid chosen from those corresponding to the formula R 5 CO H where R 5 can be chosen from the compounds corresponding to the formula R 4 PI1, Ri being chosen from H-, NO 2 -, CH 3 O-, CN-, Cl-, Br-, F- and R 5 can also be chosen from the group consisting of: CH 3 -, C1CH 2 -, C1 2 CH-, C1 3 C-, CH 3 CH 2 -.
  • Another way of preparing 7 ⁇ OH DHEA by inversion of 7 ⁇ derivatives can be used in the process of the invention. It consists of introduce a good group leaving at position 7 of the 7 ⁇ OH, using methane sulfonyl chloride (MsCl), para toluene sulfonyl chloride (TsCl) or trifluoromethane sulfonyl chloride (TfCl) then carry out an inversion of Walden by a SN 2 nucleophilic substitution in basic medium (OH " ) (step 7).
  • MsCl methane sulfonyl chloride
  • TsCl para toluene sulfonyl chloride
  • TfCl trifluoromethane sulfonyl chloride
  • the leaving group can be displaced by the alkaline salt of a carboxylic acid (cesium, sodium or potassium) to lead to the corresponding diester.
  • the carboxylic acid will be chosen from compounds corresponding to the formula R 5 CO 2 H, where R 5 can be chosen from the compounds corresponding to the formula RiPh, in which R 4 can be chosen from, H-, NO 2 -, CH 3 O-, CN-, Cl-, Br-, F- and R 5 can also be chosen from the group consisting of: CH 3 -, C1CH -, CI2CH-, CI 3 C-, CH 3 CH2-.
  • reaction could be carried out conventionally or be accelerated by ultrasonic activation.
  • the intermediate compounds in the Mitsunobu reactions can be represented by the formulas Vbis and VIbis below:
  • the compounds of formula (VI) are deprotected by transesterification by treatment with sodium methanolate in methanol (step 8).
  • Deprotection of the carbonyl in position 17 protected by an acetal is carried out by treatment with a solution of perchloric acid and thus makes it possible to obtain 7 ⁇ OH DHEA.
  • R represents the hydrogen atom or a group of formula (II bis):
  • W represents a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated C 2 -C 8 alkyl group; preferably R], 2 represents -O-CH 2 -CH 2 -O-,
  • R represents a group of formula (II ter) HO-OC- (X) -CO- (II ter) in which X represents a single bond or a group chosen from - (CH 2 ) -, C 2 -C 20 alkyls , saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C 6 -C 20 aryls, Cs-C 2 o aralkyls;
  • the compounds of formula (VII) have an acid function carboxylic acid which can be used for coupling to another molecule which can be chosen in particular from cosmetic active principles comprising at least one function capable of forming a covalent bond with the carboxylic acid function. This is the case for example with retinol, ⁇ hydroxy acids, ⁇ keto acids.
  • a molecule active in cosmetics or in dermatology comprising at least one alcohol function or one amino function is grafted onto the molecule (VII) via its carboxylic acid function, so as to form either an ester function or a function.
  • amide If the active molecule has other functionalities capable of reacting during coupling with the molecule (VII), these are advantageously protected using an appropriate protective group according to methods well known to those skilled in the art ( case of ⁇ hydroxy acids for example).
  • MA denotes a molecule active in cosmetics, such as retinol for its cosmetic properties (anti-wrinkle, anti-aging), ⁇ hydroxy acids or ⁇ keto acids for their exfoliating properties, -bisabolol for its anti-inflammatory properties, the whole trans farnesol for its bacteriostatic properties, ⁇ -tocopherol for its antioxidant properties, an amino acid such as especially natural amino acids.
  • a further subject of the invention is cosmetic and / or dermatological compositions comprising at least one compound of formula (VIII) in a support cosmetically and / or dermatologically acceptable.
  • compositions are intended in particular to prevent and / or delay and / or treat the appearance of the signs of skin aging.
  • Paratoluene sulfonic acid (0.29 g, 1.5) is added to a solution of DHEA (50 g, 0.173 mol) in toluene (170 ml) placed in a three-necked flask surmounted by a Dean Stark and a condenser. mmol) and ethylene glycol (65 ml, 1.17 mol) and the whole is brought to reflux. The reaction mixture is left stirring for 4 hours, the mixture is allowed to return to ambient temperature, then sodium bicarbonate (100 mg) is added. The residual ethylene glycol is removed by simple decantation and the organic phase is concentrated. The resulting oil is taken up in ethyl acetate (300 ml).
  • Adipic acid (5 g - 1 eq - 34.21 mmol) dissolved in 50 ml of pyridine is treated with para toluene sulfonyl chloride (11.91 g - 0.9 eq - 31.2 mmol). The whole is left under stirring at 0 ° C for 30 minutes. To the resulting reaction mixture is added dropwise DHEA (2.81 g - 0.28 eq - 9.77 mmol) dissolved in 60 ml of pyridine. After 4 hours of stirring at room temperature, 250 ml of water are added to the reaction mixture and the whole is extracted three times with ethyl acetate.
  • DHEA hemi succinate (1 g - 1 eq - 2.57 mmol) and N, N'- carbonyldiimidazole (0.83 g - 2 eq - 5.14 mmol) are dissolved in 60 ml of anhydrous THF and the whole is left at room temperature and with stirring for 12 hours.
  • DHEA (3.7 g - 5 eq - 12.85 mmol) is then added and the whole is brought to reflux for eight hours.
  • the reaction mixture is then cooled, diluted with 200 ml of water and then extracted with chloroform.
  • the organic phase is washed with water, dried with sodium sulfate and then concentrated in vacuo.
  • the resulting crude product is purified by chromatography on a column of silica gel (hexane / AcOEt 97.5 / 2.5) then recrystallized from methanol to yield the corresponding diester with a yield of 24%
  • the dimer can be obtained by treating the hemi ester of DHEA with thionyl chloride and DHEA.
  • the reaction medium is poured into a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate.
  • the two phases are separated, the aqueous phase is washed with 100 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo.
  • the resulting crude product is purified by chromatography on a column of silica gel (hexane / AcOEt 97.5 / 2.5) then recrystallized from methanol to yield the corresponding diester with a yield of 32%
  • the precipitate of N-hydroxyphthalimide is filtered and the filtrate is washed with a saturated sodium bicarbonate solution, with a sodium chloride solution and finally with water.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated in vacuo.
  • the resulting crude product is taken up with pyridine (150 ml) and is then added dropwise to acetic anhydride (75 ml). The reaction is left under stirring and at room temperature for 15 hours.
  • the pyridine is concentrated under vacuum, the resulting crude product is taken up with ethyl acetate (100 ml), the organic phase is washed twice with water, twice with a saturated solution in sodium chloride, it is dried over magnesium sulfate, then concentrated in vacuo. Recrystallization from a minimum of methanol makes it possible to obtain the desired product with a yield of 44%
  • the compounds of formula (IV) are first deprotected by treatment with sodium methanolate in methanol to yield the derivative 3 ⁇ hydroxy 7-oxo 17 dioxolane DHEA
  • the derivative 3 ⁇ -hydroxy-17, 17-ethylenedioxy-DHEA (1.5 g - 0.43 mmol) is dissolved in 38 ml of acetone, is then added 67.5 ml of water and 21.5 ml of an aqueous solution at 0.1% in perchloric acid.
  • the reaction mixture is left stirring for 20 hours at room temperature.
  • a 5% sodium bicarbonate solution is added (100 ml).
  • the acetone is removed under vacuum and the aqueous phase and extracted with dichloromethane (3 x 10 ml).
  • the sentence organic is concentrated under vacuum and the resulting crude product is recrystallized from methanol to yield the desired product with a yield of 65%.

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Abstract

Procédé de préparation de dérivés de la DHEA, tels que la 7-oxo-DHEA et la 7-hydroxy-DHEA, à partir de la DHEA elle-même.

Description

NOUVEAUXPROCEDESDE PREPARATIONDE DERIVES DELADHEA
L'invention se rapporte à de nouveaux procédés de préparation de dérivés de la DHEA à partir de la DHEA elle-même.
L'invention se rapporte notamment à de nouveaux procédés de préparation de la 7-α-hydroxy déhydro-épiandrostérone (7-α-OH-DHEA), de la 7-β- hydroxy déhydro-épiandrostérone (7-β-OH-DHEA), de la 7-oxo- déhydroépiandrostérone (7-oxo-DHEA).
La DHEA est un stéroïde naturel produit essentiellement par les glandes corticosurrénales. La DHEA administrée par voie topique ou orale est connue pour sa capacité à promouvoir la kératinisation de l'épidémie (JP-07 196467).
Par ailleurs, il a été démontré son rôle dans la lutte contre l'aspect papyracé de la peau (FR 00/00349), sa capacité à moduler la pigmentation de la peau et des cheveux (FR 99/12773) et son action contre l'atrophie de l'épidémie (FR 00/06154). Bien que ces propriétés en fassent un candidat de choix comme actif cosmétique ou dermatologique, l'utilisation thérapeutique de la DHEA a révélé des effets secondaires indésirables en particulier chez la femme, en tant que précurseur potentiel des hormones androgènes.
Parmi les métabolites de la DHEA, une attention particulière a été portée ces dernières années aux 7 (α et β)-OH-DHEA et à la 7-oxo-DHEA. En effet, il a été démontré que ces métabolites sont dénués de l'effet hormonal de la DHEA et présentent des actions pharmacologiques et cosmétiques intéressantes. Les dérivés 7 hydroxylés augmentent la prolifération des fibroblastes et la viabilité des kératinocytes et sont dotés d'une activité antiradicalaire (WO 98/40074).
Plusieurs documents décrivent la production de la 7α-OH-DHEA par voie chimique et son utilisation dans le traitement de la maladie d'Alzheimer (WO
94/03176), comme stimulateur de l'immunité (WO 93/20696, WO 94/031765, WO
94/08588, WO 96/35428), comme agent anti-glucocorticoïde (WO 94/08588), pour le traitement de l'obésité (WO 92/03925), pour le traitement du diabète et de certains cancers (US-4,898,694). La 7-oxo-DHEA présente elle aussi des propriétés pharmacologiques et cosmétiques mais sans les effets hormonaux de la DHEA. Elle a été décrite comme étant efficace dans la modulation du système immunitaire (US-
5,292,730 ; US-5,585,371 ; US-5,641,766), le traitement de la maladie d'Alzheimer
(US-5,707,983) et le traitement du syndrome VIH (US-5,885,977) et pour favoriser la perte de poids (US-5,296,481 et US-5,807,848).
De plus, il est fait mention dans le document WO 99/25333 de l'utilisation topique de la 7-oxo-DHEA pour le traitement prophylactique et curatif du lupus érythémateux.
Par ailleurs, les propriétés pharmacologiques de ces composés en dermatologie et/ou en cosmétique ont conduit de nombreuses équipes à les utiliser en association avec des molécules bio actives utilisées en cosmétiques telles que les α- hydroxyacides, les β-hydroxyacides, les α-cétoacides, les β-cétoacides et les rétinoïdes
(FR 2 799 649-A1 et FR 2 818 133-A1).
Ces différentes données montrent bien l'intérêt qu'il y aurait à proposer de nouveaux procédés d'obtention de la 7α-OH DHEA, de la 7β-OH DHEA, de la 7-oxo DHEA.
Parmi les documents qui rapportent un procédé de synthèse de la 7- OH DHEA on peut citer : FR 2 771 105-A1, FR 2 793 491-A1, WO-A1 -94/03176, WO-A1 -92/03925 et FR 2 820 745-A1.
Le document FR 2 771 105-A1 décrit un procédé pour la préparation de la 7α-OH-DHEA par bioconversion à partir de Fusarium moniliforme. Toutefois, les toxines sécrétées par ce dernier peuvent se révéler très dangereuses pour l'homme.
Le document FR 2 793 491-A1 a pour objet l'obtention en deux étapes de la 7α-OH-DHEA. L'oxydation allylique de la 3-O-acétyl-DHEA à l'aide de catalyseurs de cuivre et d'un perester (tert-butylperbenzoate) conduit au diester (3β- acétate, 7α-benzoate-déhydroxyandrost-5ène-17-one) sous forme de l'isomère α stéréospécifiquement pur. Ce dernier après traitement avec du méthanolate de sodium conduit à la 7α-OH-DHEA.
Les documents WO-A 1-94/03176 et WO-A1 -92/03925 décrivent un procédé en 4 étapes à partir du 3β-acétate de DHEA. Ce procédé consiste en une bromation allylique qui conduit au mélange instable des isomères 7α et 7β-bromo. Ladite bromation étant suivie d'une isomérisation sélective en faveur de l'isomère 7α- bromo DHEA qui est ensuite hydrolyse à l'aide d'acide acétique et d'acétate d'argent pour conduire, après déprotection de la position 3, à la 7α-OH-DHEA.
Le document FR 2 820 745-A1 propose des procédés de synthèse en 3 et 5 étapes. La synthèse en 3 étapes consiste à effectuer une oxydation sur la position allylique de la 3-O-acétyl-DHEA pour obtenir le dérivé 3 acétylé de la 7-oxo DHEA.
Le document WO03/02124 décrit des dérivés de la DHEA du type diesters de l'acide bis(5-androstène-17-one-3β-hydroxyle) et leur utilisation pour le traitement de l'ischémie du myocarde, de l'arythmie, de l'ischémie cérébrale, de
Phypoimmunité, de l'ostéoporose... Toutefois ce document n'envisage nullement d'utiliser ces diesters pour la synthèse de la 7α-OH DHEA, de la 7β-OH DHEA, de la 7-oxo DHEA
Il subsiste le besoin d'un procédé d'obtention de la 7-α-OH-DHEA, de la 7-β-OH-DHEA et de la 7-oxo-DHEA qui soit doté de meilleurs rendements par rapport aux procédés de l'art antérieur.
On cherche à obtenir ces produits par voie de synthèse simple, facilement extrapolable à l'échelle industrielle, donnant des produits faciles à purifier. En outre, dans le cas de la 7-α-hydroxy-DHEA et de la 7-β-hydroxy-DHEA, on souhaite pouvoir obtenir l'un ou l'autre produit avec une diastéréosélectivité satisfaisante, ne nécessitant pas d'étape d'élimination du diastéréoisomère minoritaire.
C'est le but de la présente invention qui a pour objet de nouveaux procédés de synthèse de dérivés de la DHEA, ces procédés utilisant comme produit de départ la DHEA.
La figure 1 illustre un procédé qui permet d'obtenir la 7-oxo-DHEA en quatre étapes à partir de la DHEA :
(1) Dans une première étape facultative, on protège éventuellement la fonction cétone en position 17 de la DHEA par un groupement protecteur approprié.
On obtient le composé de formule (I) :
(") dans laquelle Ri, R2 pris ensemble représentent un groupement =O
(cas où l'on ne protège pas la fonction cétone) ou Rj, R2 pris ensemble représentent un groupement -O-W-O-, dans lequel W représente un groupement alkyle en C -C8, linéaire ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, (2) Dans une seconde étape, on prépare l'hémiester (n=l) ou le di- ester (n=2) entre l'alcool en position 3 du composé (I) et un diacide choisi parmi ceux répondant à la formule (II) :
HOOC-X-COOH
(II) dans laquelle X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -CH2-, les alkyles en C2-C20, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C20, les aralkyles en C8-C20. Cet ester (hémi- ou di-) répond à la formule (III) :
(" dans laquelle n, R] et R2 ont la même signification que ci-dessus et soit R représente -OC-X-CO- (cas où n=2), soit R représente HOOC-X-CO (cas où n=l) ;
(3) Dans une troisième étape, on effectue une oxydation allylique sur le carbone en position 7 de façon à obtenir la cétone de formule (IV) :
(IV) dans laquelle n, Ri, R2 et R ont la même signification que ci-dessus ; (4) Dans une quatrième étape, on ôte les groupes protecteurs de la cétone en position 17 (éventuellement) et de l'alcool en position 3 pour obtenir la 7- oxo-DHEA (2).
Lorsque l'on souhaite simplement obtenir la 7-oxo-DHEA, la protection de la cétone en position 17 (étape 1), et sa déprotection subséquente (étape
A), ne sont pas nécessaires. Le procédé de l'invention se distingue des procédés de l'art antérieur notamment en ce que l'on utilise un hémiester ou un di-ester (III) d'un diacide de formule (II) et de la DHEA pour préparer la 7-oxo-DHEA, la 7-α-hydroxy-DHEA et la 7-β-hydroxy-DHEA.
L'utilisation des ces esters (III) présente plusieurs avantages par rapport aux composés de l'art antérieur : - de meilleurs rendements d'oxydation des produits intermédiaires plus faciles à purifier, ces produits étant généralement obtenus par recristallisation. l'allongement de la chaîne en position 3 encombre la face β et permet d'augmenter la diastérosélectivité de la réduction de dérivés 7-oxo en 7β hydroxy par NaBH4 sans nécessairement ajouter du chlorure cérique (CeCl3).
Lorsque R représente HOOC-X-CO, dans le cadre d'une stratégie de synthèses supportées, ce groupement peut aisément être fixé sur un support solide. Cette méthodologie présente l'avantage de favoriser l'élimination des réactifs en excès et donc de faciliter l'étape de purification. Selon l'invention, la DHEA (1) est tout d'abord protégée facultativement en position 17, de préférence sous forme d'un acétal cyclique. Par exemple Rh R2=-O-CH2-CH2-O-
Avantageusement, la DHEA (1) est traitée par de l'éthylène glycol, à reflux du toluène, en présence d'acide paratoluène sulfonique en utilisant un dispositif de Dean Stark. Le produit protégé est obtenu par recristallisation dans une solution alcoolique (méthanol ou éthanol par exemple). Selon une autre variante de l'invention, l'acétalisation en position 17 de la DHEA peut être omise. Dans ce cas Ri, R pris ensemble représentent =O. C'est le cas en particulier lorsque la synthèse s'arrête à l'oxydation en position 7 de la DHEA.
De façon générale, la seconde étape du procédé représenté par la figure 1 se fait dans le cas où n=l par traitement d'un composé de formule (I) par un équivalent molaire d'un acide dicarboxylique, sous forme d'acide ou sous une forme activée telle que chlorure d'acide ou anhydride d'acide.
Parmi les acides di-carboxyliques utilisables dans la présente invention, on peut citer par exemple : L'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide subérique, l'acide maléique, l'acide phtalique, qui sont avantageusement employés sous forme d'anhydrides ; l'acide oxalique, qui est avantageusement employé sous forme de chlorure.
L'acide isophtalique, l'acide téréphtalique, l'acide 1,2-phénylène diacétique, l'acide 1,3-phénylène diacétique, l'acide 1,4-phénylène diacétique, qui sont avantageusement employés sous forme de mono chlorure d'acide.
Lorsque n=2, on procède de la même façon en utilisant 2 équivalents molaires de dérivé de DHEA (I) par mole de diacide (II).
Dans tous les cas, le produit (III) est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Les produits répondant à la formule (III) dans laquelle
- n=l, 2
Ri, R2 représentent =O ou un groupement -O-W-O dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-Cg linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ; préférentiellement W représente -CH2-CH2-
R représente un groupement de formule (II bis) (HO)mOC-(X)-CO- (II bis) dans laquelle m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=l,
X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -
(CH2)-, les alkyles en C2-C2o, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C20, les aralkyles en Cg-C20, étant entendu que lorsque n=l, X est distinct de -(CH2)2-et de -(CH2)6- et que, lorsque n=2, X est distinct de -(CH2)-, de -(CH2)2-, - (CH2)3- et de -(CH2)4-, sont des produits nouveaux, et constituent un autre objet de l'invention. Ces produits sont des intermédiaires permettant d'accéder à des dérivés de la DHEA avec de bons rendements et un procédé facilement industrialisable.
La troisième étape du procédé illustré par la figure 1 est l'oxydation en position 7 (allylique) du cycle de la DHEA.
L'oxydation allylique est une réaction bien connue en chimie organique. Certaines des méthodes utilisées souffrent de faibles rendements, de conditions de mise en œuvre délicates (conditions réactionnelles, t°, traitement...), de l'utilisation de réactifs coûteux et/ou écologiquement et physiologiquement indésirables, tels que le chrome.
Aussi, la présente invention propose un procédé d'oxydation dans un O 2004 0
solvant organique en utilisant l'oxygène, des photons et un sensibilisateur photochimique.
Les composés de formule (III) subissent une oxydation allylique par photo oxydation à l'aide d'une lampe et sous barbotage d'oxygène (ou d'air comprimé) en présence de rose de Bengale.
De préférence on utilise une lampe au sodium. On obtient ainsi le 5- hydroperoxyde correspondant, qui est aisément converti en 7-hydroperoxyde puis en 7-oxo par traitement par du CuCl2 dans de la pyridine ou, avantageusement, par de l'anhydride acétique dans de la pyridine, comme illustré sur le schéma 1 ci-dessous.
SCHEMA 1
Par ailleurs, selon une variante de l'invention, une deuxième forme d'exécution de la réaction d'oxydation en position allylique des composés de formule
(III) peut être effectuée en utilisant de la N-hydroxyphtalimide sous barbotage d'oxygène ou d'air comprimé, tel que décrit dans les documents US 5,030,739 et
« Steroids », 1998, 63(3), pp 158-165.
Les produits répondant à la formule (IV) dans laquelle - n=l, 2
Ri, R2 représentent =O ou un groupement -O-W-O- dans lequel W représente un groupement alkyle en C -Cs, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ; préférentiellement W représente -CH -CH2- - R représente un groupement de formule (II bis) (HO)m-OC-(X)-CO- (II bis) dans laquelle : m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=l,
X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -(CH2)-, les alkyles en C2-C20, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C 0, les aralkyles en C8-C20, sont des produits nouveaux, et constituent un autre objet de l'invention.
Le composé (IV) peut ensuite être déprotégé de façon classique par traitement au méthanolate de sodium dans le méthanol (déprotection du groupe protecteur R de l'alcool en position 3) et éventuellement traitement par une solution d'acide perchlorique (déprotection de la cétone en position 17 lorsque celle-ci a été protégée).
On obtient ainsi la 7-oxo-DHEA (2).
Selon une variante de l'invention illustrée par la figure 2, on peut utiliser la cétone de formule (IV) pour préparer la 7-α-OH-DHEA (4) et la 7-β-OH- DHEA (3). Les composés de formule (IV) dont la position 17 est protégée par un acétal (Ri, R2 représentent -O-W-O-), peuvent être réduits diastéréosélectivement par du Lithium connu sous le nom commercial de L- Selectride®, à basse température pour conduire aux dérivés 7α OH correspondants qui répondent à la formule (VI) (étape 6). La position 17 peut être ultérieurement déprotégée de façon connue.
Les produits répondant à la formule (VI) :
(VI) dans laquelle - n=l, 2
Ri, R2 représentent =O ou un groupement -O-W-O- dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-C8, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ; préférentiellement W représente -CH2-CH2-
R représente un groupement de formule (II bis) (HO)m-OC-(X)-CO- (II bis) dans laquelle : m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=l,
X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -(CH2)-, les alkyles en C2-C20, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C20, les aralkyles en C8-C20, sont des produits nouveaux, et constituent un autre objet de l'invention.
Les composés de formule (VI) sont déprotégés en position 3 par trans-estérification par traitement avec du méthanolate de sodium dans le méthanol.
La déprotection de l'acétal en position 17 est réalisée par traitement par une solution d'acide perchlorique et permet l'obtention de la 7α OH DHEA (4). Selon une autre variante, les composés de formule (IV) et dont la fonction 17 est protégée (R], R2 représentent -O-W-O-), peuvent être réduits diastéréosélectivement par traitement par NaBH en présence de chlorure cérique pour conduire aux dérivés 7β hydroxylés de formule (V) (étape 5). La position 17 peut être ultérieurement déprotégée de façon connue. Les produits répondant à la formule (V) :
dans laquelle - n=l, 2 Ri, R2 représentent =O ou un groupement -O-W-O- dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-C8, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ; préférentiellement W représente - R représente un groupement de formule (II bis)
(HO)m-OC-(X)-CO- (II bis) dans laquelle : m représente 0 lorsque n-2 et m représente 1 lorsque n=l, X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -(CH2)-, les alkyles en C2-C20, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C20, les aralkyles en C8-C20, sont des produits nouveaux, et constituent un autre objet de l'invention. La déprotection de l'acétal en position 17 et de l'ester en position 3 conduit à la 7β-OH-DHEA (3).
Selon encore une autre variante de l'invention, les composés de formule (V) peuvent subir une inversion de configuration pour conduire aux dérivés 7α hydroxy ou ester de formule (VI) et inversement. Pour ce faire, la présente invention propose deux voies :
La première voie, selon une application de la réaction de Mitsunobu, met en œuvre une inversion de configuration du 7β hydroxyle en 7α hydroxyle, ou l'inverse, à l'aide du système diéthyl azodicarboxylate / triphénylphosphine et d'acide carboxylique (et plus particulièrement l'acide para nitro benzoique) ou le système N,N,N',N'-tétraméthylazodicarboxamide et la tributyl phosphine en présence d'acide para méthoxy benzoïque.
Ces systèmes sont choisis pour favoriser la réaction d'inversion. Enfin, la déprotection ultérieure en milieu méthanolate puis acide perchlorique permet la déprotection des positions 3 et 17. Plus généralement, l'acide para méthoxybenzoïque peut être remplacé par un acide carboxylique choisi parmi ceux répondant à la formule R5CO H où R5 peut être choisi parmi les composés répondant à la formule R4PI1, Ri étant choisi parmi H-, NO2-, CH3O-, CN-, Cl-, Br-, F- et R5 peut également être choisi parmi le groupe constitué de : CH3-, C1CH2-, C12CH-, C13C-, CH3CH2-. Une autre voie de préparation de la 7α OH DHEA par inversion de dérivés 7β peut être employée dans le procédé de l'invention. Elle consiste à introduire un bon groupement partant en position 7 du 7β OH, à l'aide du chlorure de méthane sulfonyl (MsCl), du chlorure de para toluène sulfonyl (TsCl) ou du chlorure de trifluorométhane sulfonyl (TfCl) puis d'effectuer une inversion de Walden par une substitution nucléophile de type SN2 en milieu basique (OH") (étape 7).
Alternativement, le groupement partant peut être déplacé par le sel alcalin d'un acide carboxylique (césium, sodium ou potassium) pour conduire au diester correspondant. L'acide carboxylique sera choisi parmi des composé répondant à la formule R5CO2H, où R5 peut être choisi parmi les composés répondant à la formule RiPh, dans lequel R4 pourra être choisi parmi, H-, NO2-, CH3O-, CN-, Cl-, Br-, F- et R5 peut également être choisi parmi le groupe constitué de : CH3-, C1CH -, CI2CH-, CI3C-, CH3CH2-.
3 Dans ces conditions, la réaction pourra être conduite classiquement ou être accélérée par activation ultrasonore.
Les composés intermédiaires dans les réactions de Mitsunobu peuvent être représentés par les formules Vbis et VIbis ci-dessous :
(VIbis) dans lesquelles les groupements R, Ri, R2, R5 et l'entier n ont la même signification que ci-dessus. Ce sont également des composés nouveaux qui constituent un autre objet de l'invention.
Les composés de formule (VI) sont déprotégés par trans- estérification par traitement par du méthanolate de sodium dans le méthanol (étape 8).
La déprotection du carbonyl en position 17 protégé par un acétal est réalisée par traitement par une solution d'acide perchlorique et permet ainsi l'obtention de la 7α OH DHEA.
L'ensemble des composés de formule (III) (IV), (V), (Vbis), (VI) et (VIbis) ainsi que la 7α-OH DHEA, la 7β-OH DHEA et la 7-oxo DHEA peut être regroupé sous une seule formule (A) :
dans laquelle
- n=l, 2
Ri, R2 représentent =O ou un groupement -O-W-O- dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-C8, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ; préférentiellement W représente
-CH2-CH2-,
- Zi, Z2 représentent =O, (H,OH) ou (H,H), (H, R5CO2-), R5 étant choisi parmi les composés répondant à la formule R4PI1, P étant choisi parmi H-, NO2-, CH3O-, CN-, Cl-, Br-, F- et R5 pouvant également être choisi parmi le groupe constitué de : CH3-, C1CH2-, C12CH-, C13C-, CH3CH2- ;
R représente l'atome d'hydrogène ou un groupement de formule (II bis) :
(HO)m-OC-(X)-CO- (II bis) dans laquelle : m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=l, X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -(CH2)-, les alkyles en C2-C20, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C20, les aralkyles en Cs-C2o.
L'invention a pour objet les composés de formule (A) définis ci- dessus à l'exclusion de :
- ceux pour lesquels R=H
- ceux pour lesquels n=l, Zi, Z2 représente (H,H) et X représente :
-(CH2)2- ou -(CH2)6- et
- ceux pour lesquels n=2, Zi, Z2 représente (H,H) et X représente :
-(CH2)-, -(CH2)2- -(CH2)3- ou -(CH2)4- Selon la présente invention, les composés répondant à la formule
(VII) :
dans laquelle - Ri, R2 représentent =0 ou un groupement -O-W-O- dans lequel
W représente un groupement alkyle en C2-C8, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ; préférentiellement R], 2 représente -O-CH2-CH2-O-,
R représente un groupement de formule (II ter) HO-OC-(X)-CO- (II ter) dans laquelle X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -(CH2)-, les alkyles en C2-C20, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C20, les aralkyles en Cs-C2o ;
- Zi, Z2 représentent =O, (H, -OH) ou (H,H), et qui répondent à la formule (A) dans le cas où n=l, peuvent être utilisés pour la préparation d'autres composés actifs utilisables notamment en cosmétique.
Les composés de formules (VII) correspondent aux hémiesters (cas où n=l) de formule (III), (IV), (V) et (VI). Les composés de formule (VII) comportent une fonction acide carboxylique qui peut être utilisée pour réaliser un couplage sur une autre molécule qui peut être choisie notamment parmi les principes actifs de cosmétique comprenant au moins une fonction susceptible de former une liaison covalente avec la fonction acide carboxylique. C'est le cas par exemple du rétinol, des α hydroxyacides, des α céto acides.
De façon générale, on greffe sur la molécule (VII) par l'intermédiaire de sa fonction acide carboxylique une molécule active en cosmétique ou en dermatologie comportant au moins une fonction alcool ou une fonction aminé de façon à former soit une fonction ester soit une fonction amide. Si la molécule active comporte d'autres fonctionnalités susceptibles de réagir lors du couplage avec la molécule (VII), celles-ci sont avantageusement protégées à l'aide d'un groupe protecteur approprié selon des méthodes bien connues de l'homme du métier (cas des α hydroxy acides par exemple).
Dans le cas où la molécule (VII) comporte également une fonctionnalité susceptible d'interférer avec cette réaction de couplage, celle-ci est avantageusement protégée à l'aide d'un groupement protecteur approprié (cas où (Zls Z2)=(H,OH)).
Cette réaction conduit avantageusement aux molécules de formule (VIII) :
dans laquelle Rj, R2, Zi, Z2 et X ont la même signification que ci- dessus, et MA désigne une molécule active en cosmétique, comme par exemple le rétinol pour ses propriétés cosmétiques (anti-rides, anti-vieillissement), des α hydroxy acides ou des α céto acides pour leurs propriétés exfoliantes, l' -bisabolol pour ses propriétés anti-inflammatoires, le tout trans farnesol pour ses propriétés bactériostatiques, l'α-tocophérol pour ses propriétés anti-oxydantes, un acide aminé comme notamment les acides aminés naturels.
L'invention a en outre pour objet les compositions cosmétiques et/ou dermatologiques comprenant au moins un composé de formule (VIII) dans un support cosmétiquement et/ou dermatologiquement acceptable.
De telles compositions sont destinées notamment à prévenir et/ou retarder et/ou traiter l'apparition des signes du vieillissement cutané.
PARTIE EXPERIMENTALE
Préparation du 3β-hydroxy-17,17-éthylènedioxy DHEA
A une solution de DHEA (50 g, 0.173 mol) dans du toluène ( 170 ml) placée dans un tricol surmonté d'un Dean Stark et d'un réfrigérant, on ajoute de l'acide paratoluène sulfonique (0.29 g, 1. 5 mmol) et de l'éthylène glycol (65 ml, 1.17 mol) et on porte l'ensemble à reflux. Le mélange réactionnel est laissé 4 heures sous agitation, on laisse revenir à température ambiante, puis on ajoute du bicarbonate de sodium (100 mg). L'éthylène glycol résiduel est éliminé par simple décantation et la phase organique est concentrée. L'huile résultante est reprise par de l'acétate d'éthyle (300 ml). La phase organique est lavée 2 fois par une solution saturée en chlomre de sodium et 2 fois par de l'eau. Après séchage sur MgSO , elle est concentrée et le précipité obtenu est recristallisé dans un minimum d'éthanol. Rf 0.19 (hexane/acétate d'éthyle 8 :2)
Point de fusion : 164-166 °C
IR : 3500-3300 cm"1, v OH libre et lié ; 2900 cm"1, v CH2 ; 1660 cm- \ v C=C
1H RMN (CDC13, 200 MHz) : δ 5.35 ppm (d, IH, H en C-6), 3.95 ppm (dd, 4H, H du dioxolane), 3.55 ppm (m, IH, H en C-3), 1.15 à 2.4 ppm (m, 19H, H en C-l, C-2, C-4, C-7, C-8, C-9, C-l l, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H en C-l 9), 0.9 ppm (s, 3H, H en C-l 8). A- Hémi estérification de la DHEA à partir d'anhydrides (succinique, glutarique, maléique, subérique et phtalique)
anh. succinique anh. subérique
anh. maléique
Le couplage entre l 'anhydride subérique et la DHEA est décrit dans
/ 'article :
J. Org Chem, 1987, 52(16), 3573-3578
Le couplage entre l 'anhydride succinique et la DHEA est décrit dans l'article :
Steroids, 1998, 63(3), 158-165
1- Première méthode :
A une solution de DHEA (10 g - 1 eq - 34.69 mmole) dans 100 ml de dichlorométhane est ajoutée de la diméthyl amino pyridine (DMAP) (12.7 g - 3 eq -
104.09 mmole) et de l'anhydride succinique (10.41 g / 9.63 ml - 3 eq - 104.09 mmole). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures, puis versé dans de l'eau et extrait 3 fois avec du dichlorométhane.
La phase organique est lavée avec une solution d'HCl à 5%, par une solution saturée en sel de sodium, séchée sur du sulfate de sodium puis concentrée sous vide.
Le brut résultant est purifié par recristallisation dans le mélange méthanol/acétone pour conduire à l'hémi ester correspondant avec un rendement de 68%. Rf : 0.36 Hexane/AcOEt/Ac acétique 6 :4 :0.1
1H RMN (CDC13, 200 MHz) : δ 5.4 ppm (d, IH, H en C-6), 4.6 ppm (m, IH, H en C-3), 2.65 ppm (dd, 4H, H du succinate), 1.15 à 2.6 ppm (m, 19H, H en C-l, C-2, C-4, C-8, C-9, C-l 1, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H en C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H en C-l 8) L'hémi ester de l'acide glutarique est obtenu de manière similaire avec un rendement de 54 %.
1H RMN (CDC13, 200 MHz) : δ 5.4 ppm (d, IH, H en C-6), 4.6 ppm (m, IH, H en C-3), 2.65 ppm (dd, 4H), 1.67 ppm (m, 4H) 1.15 à 2.6 ppm (m, 19H, H en C-l, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H en C- 19), 0.9 ppm (s, 3H, H en C-l 8).
L'hémi ester de l'acide maléique est obtenu après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (hexane/EtOAc/AcOH - 6 : 4 : 0.1). Rdt 85 % 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) : δ 6.45 ppm (d, IH, H de l'anhydride maléique), 6.35 ppm (d, IH, H de l'anhydride maléique), 5.45 ppm (d, IH, H en C-6, J67=4.8 Hz), 4.8 ppm (m, IH, H en C-3), 1.15 à 2.6 ppm (m, 21H, H en C-l, C-2, C-4, C-7, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16).
L'hémi ester de l'acide 1,2-benzoique est obtenu de manière similaire avec un rendement de 47 %.
1H RMN (CDCI3, 200 MHz) : δ 8.25 ppm (dd, 1H,)5 8.20 ppm (dd, IH,), 7.71 ppm (m, 2H),5.45 ppm (d, IH, H en C-6, J67= 4.8 Hz), 4.8 ppm (m, IH, H en C-3), 1.15 à 2.6 ppm (m, 21H, H en C-l, C-2, C-4, C-7, C-8, C-9, C-11, C-12, C- 14, C-15, C-16) 2-Seconde méthode :
A une solution de DHEA (10 g - 1 eq - 34.69 mmole) dans 50 ml de pyridine (fraîchement distillée) est ajouté de l'anhydride succinique (17.35 g / 16.06 ml - 5 eq - 173.48 mmole). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures, puis versé dans de l'eau et extrait 3 fois avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution d'HCl à 5%, par une solution saturée en sel de sodium, séchée sur du sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le brut résultant est purifié par recristallisation dans le mélange méthanol / acétone pour conduire à l'hémi ester correspondant avec un rendement de 72 %.
L'hémi ester de l'acide subérique est obtenu de manière similaire après chromatographie sur colonne de gel de silice (éther) puis recristallisé dans le système EtOAc/hexane. Rdt =39 % B- Hémi estérification de la DHEA à partir de diacides :
H02C^. ^C02H v n n =l, 4-8, 10
L'acide adipique (5 g - 1 eq - 34.21 mmole) en solution dans 50 ml de pyridine est traité par du chlorure de para toluène sulfonyl (11.91 g - 0.9 eq - 31.2 mmole). L'ensemble est laissé sous agitation à O°C pendant 30 minutes. Au mélange réactionnel résultant est ajoutée goutte à goutte la DHEA (2.81 g - 0.28 eq - 9.77 mmole) en solution dans 60 ml de pyridine. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, 250 ml d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel et l'ensemble est extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution d'HCl à 5%, par une solution saturée en sel de sodium, séchée sur du sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le brut résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (hexane / EtOAc / AcOH - 6 : 4 : 0.1) pour conduire à l'hémi ester correspondant avec un rendement de 92 %.
Les autres diacides sont traités de la même manière pour conduire quasi quantitativement aux hémi esters correspondants.
C- Préparation des di-esters de DHEA : 1- Première méthode : à partir de chlorure d'oxalyle
A une solution de DHEA (5 g - 1 eq - 17.34 mmole) dans 20 ml de pyridine est ajouté, goutte à goutte, et à 0°C, le chlorure d'oxalyle (1.09 g - 0.5 eq - 8.67 mmole). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis versé dans de l'eau. Le précipité est lavé avec de l'eau puis avec de l'heptane.
Le brut résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (hexane / AcOEt 8:2). Rdt : 54 %. 1H RMN (CDC13, 200 MHz) : δ 5.45 ppm (d, 2H, H en C-6 et en C-
6'), 4.75 ppm (m, 2H, H en C-3 et en C-3'), 1.15 à 2.6 ppm (m, 38H, H en C-l, C-l', C-2, C-2', C-4, C-4', C-7, C-7', C-8, C-8', C-9, C-9', C-11, C-11', C-12, C-12', C-14, C-14', C-15, C-15', C-16 et C-16'), 1.05 ppm (s, 6H, H en C-19 et C-19'), 0.9 ppm (s, 6H, H en C-18 et C-18'). Spectre de masse : FAB+ [M+H]+=631 et [M+Na]+=653.
2- Deuxième méthode : à partir des hémi esters préparés aux § A et B_:
Cette méthodologie est basée sur l'estérification de la position 3 de la DHEA avec des hémi esters de DHEA en présence de N, N'-carbonyldiimidazole. Exemple
L'hémi succinate de DHEA (1 g - 1 eq - 2.57 mmole) et le N, N'- carbonyldiimidazole (0.83 g - 2 eq - 5.14 mmole) sont mis en solution dans 60 ml de THF anhydre et l'ensemble est laissé à température ambiante et sous agitation pendant 12 heures. La DHEA (3.7 g - 5 eq - 12.85 mmole) est alors ajoutée puis l'ensemble est porté au reflux pendant huit heures.
Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, dilué avec 200 ml d'eau puis extrait avec du chloroforme. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée avec du sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le brut résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (hexane / AcOEt 97.5 / 2.5) puis recristallisé dans du méthanol pour conduire au diester correspondant avec un rendement de 24 %
Rf : 0.32 Hexane /acétate d'éthyle : 9/1
1H RMN (CDCI3, 200 MHz) : δ 5.4 ppm (dd, 2H, H en C-6 et en C- 6'), 3.75 ppm (m, 2H, H en C-3 et en C-3'), 2.55 ppm (dd, 4H, H du succinate), 1.1 à 2.45 ppm (m, 38H, H en C-l, C-l', C-2, C-2', C-4, C-4', C-7, C-7', C-8, C-8', C-9, C- 9', C-11, C-11 ', C-12, C-12', C-14, C-14', C-15, C-15', C-16 et C-16'), 1.05 ppm (s, 6H, H en C-19 et C-19'), 0.9 ppm (s, 6H, H en C-l 8 et C-l 8').
Alternativement à cette technique, le dimère peut être obtenu par traitement de l'hémi ester de DHEA avec du chlorure de thionyle et de la DHEA.
A une solution d'hémi succinate de DHEA (1 g - 1 eq - 2.57 mmole) dans 20 ml de tétrachlorure de carbone est ajouté du chlorure de thionyle (0.9 g - 3 eq - 7.71 mmole). L'ensemble est porté à reflux pendant 2 à 3 heures. Après refroidissement, le milieu est concentré sous vide. Le brut résultant est traité par de la DHEA (1.11 g - 1.5 eq - 3.855 mmole) en solution dans 50 ml de dichlorométhane puis est laissé sous agitation et à température ambiante toute une nuit.
Le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium. Les deux phases sont séparées, la phase aqueuse est lavée avec 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous vide. Le brut résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (hexane / AcOEt 97.5 / 2.5) puis recristallisé dans du méthanol pour conduire au diester correspondant avec un rendement de 32 %
D- OXYDATION ALLYLIQUE 1) Par photo oxydation:
Préparation du 3β,3β'-O-oxaIyl-bis-(7-oxo-17,17-éthyIènedioxy- DHEA)
Le 3β,3β'-O-oxalyl-bis-(17,17-éthylènedioxy)-DHEA (5 g - 6,95 mmol) est solubilisé dans 50 ml de pyridine en présence de rose de bengale (30 mg). Le mélange réactionnel est irradié avec une lampe au sodium (400 w) sous un courant continu d'air comprimé, sous agitation et avec un système de réfrigération réglé à 10 °C. Après 96 heures le mélange réactionnel est refroidi et on ajoute de l'anhydride acétique (7,5 ml - 0.166 mol). La réaction est laissée sous agitation et à température ambiante pendant une nuit. En fin de réaction la pyridine est concentrée sous vide. Le brut résultant est repris avec de l'acétate d'éthyle (20 ml) puis lavé avec de l'eau, puis avec une solution saturée en chlorure de sodium, et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentré sous vide. Une recristallisation dans un minimum d'éthanol permet d'obtenir le 3β,3β'-O-oxalyl-bis-(7-oxo-17,17-éthylènedioxy)- DHEA avec un rendement de 43%.
1H RMN (CDC13, 250 MHz) : δ 5.7 ppm (d, 2H, H en C-6), 3.75 ppm (m, 2H, H en C-3), 3.9 ppm (s, 8H, H du dioxolane), 1.3 à 2.5 ppm (m, 34H, H en C-l, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.25 ppm (s, 6H, H en C- 19), 0.9 ppm (s, 6H, H en C-l 8).
FAB+ [M+H]+= 747 et [M+Na]+= 769.
1H RMN (CDCI3, 200 MHz) : δ 5.7 ppm (d, IH, H en C-6), 3.7 ppm (m, IH, H en C-3), 1.3 à 2.9 ppm (m, 17H, H en C-l, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.2 ppm (s, 3H, H en C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H en C-l 8)
2) Oxydation en utilisant de la N-hydroxyphtalimide
Le 3β-O-acétyl- 17,17-éthylènedioxy-DHEA (50 g - 134 mmol) en solution dans un mélange acétate d'éthyle/acétone (250/250 ml) est placé dans un réacteur muni d'un réfrigérant. Après ajout et solubilisation de la N- hydroxyphtalimide (21.8 g, 9.38 mmol), on ajoute et on porte à reflux le milieu réactionnel pendant 5 jours sous un flux constant d'air comprimé. En fin de réaction, les solvants sont concentrés et le milieu est repris dans du toluène froid. Le précipité de N- hydroxyphtalimide est filtré et le filtrat est lavé par une solution saturée en bicarbonate de sodium, par une solution en chlorure de sodium puis finalement par de l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium puis concentrée sous vide. Le brut résultant est repris avec de la pyridine (150 ml) puis est ajouté goutte à goutte de l'anhydride acétique (75 ml). La réaction est laissée sous agitation et à température ambiante pendant 15 heures. En fin de réaction, la pyridine est concentrée sous vide, le brut résultant est repris avec de l'acétate d'éthyle (100 ml), la phase organique est lavée deux fois avec de l'eau, deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, elle est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous vide. Une recristallisation dans un minimum de méthanol permet d'obtenir le produit souhaité avec un rendement de 44%
1H RMN (CDCI3, 250 MHz) : δ 5.7 ppm (d, IH, H en C-6), 3.75 ppm (m, IH, H en C-3), 3.9 ppm (s, 4H, H du dioxolane), 2.1 ppm (s, 3H, -O-CO- CH3),( 1.3 à 2.5 ppm (m, 17H, H en C-l, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.25 ppm (s, 3H, H en C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H en C-18).
E- DEPROTECTION
1- Déprotection des dérivés 7-oxo :
Les composés de formule (IV) sont dans un premier temps déprotégés par traitement avec du méthanolate de sodium dans le méthanol pour conduire au dérivé 3β hydroxy 7-oxo 17 dioxolane DHEA
2- Déprotection du diester 3,3,-oxalyI-bis-(7-oxo-17,17- éthylènedioxy-DHEA)
Le 3β,3β'-oxalyl-bis-(7-oxo-17,17-éthylènedioxy-DHEA) (5 g - 6.7 mmol) est repris avec du méthanol (50 ml), l'ensemble est refroidi à 4°C et on ajoute du méthanolate de sodium (MeONa) (0.76 g- 20 mmol). Après 4 heures on ajoute de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (100 ml). La phase organique est lavée plusieurs fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous vide pour conduire au produit attendu après recristallisation dans un minimum d'éthanol.
Rf = 0.68 (acétate d'éthyle)
Rdt 34% 1H RMN (CDC13, 250 MHz) : δ 5.7 ppm (d, IH, H en C-6), 3.9 ppm
(m, 4H, H de la fonction dioxolane), 3.7 ppm (m, IH, H en C-3), 1.3 à 2.8 ppm (m, 17H, H en C-l, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-14, C-15, C-16), 1.2 ppm (s, 3H, H en C- 19), 0.9 ppm (s, 3H, H en C-18).
Dans un deuxième temps la position 17 est déprotégée pour conduire à la 3 β-hydroxy 7-oxo DHEA.
Le dérivé 3 β-hydroxy- 17, 17-éthylènedioxy-DHEA (1.5 g - 0.43 mmol) est dissous dans 38 ml d'acétone, est ensuite ajouté 67.5 ml d'eau et 21.5 ml d'une solution aqueuse à 0.1% en acide perchlorique. Le mélange réactionnel est laissé 20 heures sous agitation et à température ambiante. En fin de réaction, une solution à 5% en bicarbonate de sodium est ajoutée (100 ml). L'acétone est chassée sous vide et la phase aqueuse et extraite par du dichlorométhane (3 x 10 ml). La phase organique est concentrée sous vide et le brut résultant est recristallisé dans du méthanol pour conduire au produit désiré avec un rendement de 65%.
F- REDUCTION DIASTEREOSELECTIVE
1- Obtention de dérivés 7α hydroxylés Préparation du 3β,3β'-oxalyl-bis-(7α-hydroxy-17,17- éthylènedioxy-DHEA)
A une solution de 3β,3β'-oxalyl-bis-(7-oxo-17,17-éthylènedioxy- DHEA) (5 g - 6.7 mmol) dans 60 ml de THF refroidie à -78°C est ajouté goutte à goutte et sous atmosphère inerte 14.74 ml de L-selectride® (1M dans le THF). Après 2 heures de réaction, le mélange réactionnel est amené à 0°C et on ajoute de l'eau lentement et sous agitation. Le milieu est dilué avec de l' éther. Les phases aqueuse et organique sont séparées, puis la phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium. Le brut résultant peut être utilisé tel quel pour l'étape de saponification par le méthanolate de sodium ou purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (Hexane / acétate d'éthyle : 7/3)
1H RMN (CDC13, 250 MHz) : δ 5.65 ppm (d, 2H, H en C-6), 3.75 ppm (m, 2H, H en C-3), 3.9 ppm (s, 10H, H dioxolane + H- 7), 1.3 à 2.5 ppm (m, 34H, H en C-l, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.25 ppm (s, 6H, H en C-19), 0.9 ppm (s, 6H, H en C-18).
Déprotection des positions 3 et 17
Le 3β,3β'-oxalyl-bis-(7α-hydroxy-17,17-éthylènedioxy-DHEA) est désacétylé selon le traitement au méthanolate de sodium déjà décrit pour conduire au dérivé 3β-hydroxy-7α-hydroxy-17,17-éthylènedioxy-DHEA qui après traitement est engagé dans la déprotection finale à l'acide perchlorique pour conduire à la 3β- hydroxy-7α-hydroxy-DHEA avec un rendement de 54% (à partir du dérivé 7-oxo)
Rf : 0.17 (hexane / acétate d'éthyle 7 :3)
Point de fusion : 187-189 °C
CLHP: 9 min (gradient : acétonitrile/méthanol/eau 15/20/65 à acétonitrile 100) 1H RMN (CD3OD, 250 MHz) : δ 5.6 ppm (d, IH, H en C-6), 3.9 ppm (t, IH, H en C-7α), 3.5 ppm (m, IH, H en C-3), 1.1 à 2.6 ppm (m, 17H, H en C-l, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H en C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H en C-18).
2- Obtention de dérivés 73 hydroxylés Préparation du 3β,3β'-oxalyI-bis-(7β-hydroxy-17,17- éthylènedioxy-DHEA)
A une solution de 3β,3β'-oxalyl-bis-(7-oxo-17,17-éthylènedioxy- DHEA) (5 g - 6.7 mmol) dans du THF (14 ml), refroidie à -5°C, est ajoutée goutte à goutte une solution de CeCl3. 7 H2O (2.49 g - 6.7 mmol) dans du méthanol (32.5 ml). Après environ 5 minutes d'agitation est ajouté NaBH4 (0.5 g - 13.4 mmol) en plusieurs fois. Après 15 minutes de réaction à -5 °C, on ajoute lentement de l'acétone (15 ml). On laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante puis on le concentre sous vide. Le brut résultant peut être utilisé tel quel pour l'étape de saponification par le méthanolate de sodium ou purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (Hexane / acétate d'éthyle : 7/3)
Déprotection des positions 3 et 17
Le 3β,3β'-oxalyl-bis-(7β-hydroxy-17,17-éthylènedioxy-DHEA) est désacétylé selon le traitement au méthanolate de sodium déjà décrit pour conduire au dérivé 3β-hydroxy-7β-hydroxy-17,17-éthylènedioxy-DHEA qui après la déprotection finale à l'acide perchlorique conduit à la 3β-hydroxy-7β-hydroxy-DHEA avec un rendement de 58% (à partir du dérivé 7-oxo)
Rf : 0.27 (hexane / acétate d'éthyle 7 :3)
CLHP: 7.7 min (gradient : acétonitrile/méthanol/eau 15/20/65 à acétonitrile 100)
1H RMN (CDC13, 200 MHz) : δ 5.3 ppm (d, IH, H en C-6), 3.95 ppm (dd IH, H en C-7β), 3.55 ppm (m, IH, H en C-3), 1.15 à 2.55 ppm (m, 17H, H en C-l, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.1 ppm (s, 3H, H en C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H en C-l 8). G- INVERSION DE CONFIGURATION du 7β en 7α
1- Réaction de Mitsunobu
Préparation du 3β-O-hémisuccinate 7β-O-(p-nitro)benzoate 17,17-éthyIènedioxy-DHEA
A une solution de 3β-O-hémisuccinate 7β-hydroxy-17,17- éthylènedioxy-DHEA (2 g - 4.75 mmol), de triphénylphosphine (6.3 g - 23.75 mmol) et d'acide para nitrobenzoique (3.95 g - 23.75 mmol) dans le benzène (50 ml) est ajoutée goutte à goutte et à température ambiante une solution de diéthylazodicarboxylate (3.71 ml - 23.75 mmol). Le milieu est laissé sous agitation pendant 18 heures. Le solvant est ensuite concentré sous vide et le brut résultant est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (hexane/acétate d'éthyle/acide acétique 8:2:0.1). Rdt 34%
1H RMN (CDCI3, 200 MHz) : δ 8.35 ppm (dd, 2H, H du cycle aromatique), 8.24 ppm (dd, 3H, H du cycle aromatique), 5.75 ppm (d, IH, H en C-6),
5.35 ppm (dd, IH, H en C-7), 4.65 ppm (m, IH, H en C-3), 1.15 à 2.5 ppm (m, 17H, H en C-l, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.1 ppm (s, 3H, H en C-
19), 0.9 ppm (s, 3H, H en C-l 8).
La déprotection des positions 3 et 7 en milieu méthanolique, suivi de la déprotection de la position 17 conduit à la 3β-hydroxy-7α-hydroxy-DHEA avec un rendement de 72% 2- Inversion de Walden
Préparation du 3β-O-hémisuccinate 7β-O-mésyl 17,17- éthylènedioxy-DHEA
A une solution de 3β-O-hémisuccinate 7β-hydroxy-17,17- éthylènedioxy-DHEA (2 g - 4.75 mmol) dans du dichlorométhane (100 ml) (triéthylamine (13.5 ml - 96.58 mmol) est ajouté le chlorure de méthane sulfonyl
(11.06 g - 96.58 mmol). Le milieu est laissé sous agitation pendant 5 jours à 4°C. Le solvant est concentré sous vide puis repris avec un mélange méthanol/eau/THF (3/10/10 - 50 ml) auquel est ajouté du KOH (5 g - 100 mmol). L'ensemble est porté à reflux pendant 24 heures. On laisse revenir à température ambiante, le milieu est concentré sous vide pour chasser les solvants volatils, redilué avec de l'eau puis extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 5% d'acide acétique puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide. Le brut résultant est directement engagé dans l'étape de déprotection de la position 17 pour conduire à la 3β-hydroxy-7α-hydroxy-DHEA après chromatographie sur colonne de gel de silice (hexane/acétate d'éthyle/ 1:9 puis 0:10). Rdt 23%

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule (A) :
dans laquelle
- n=l, 2 - Ri, R représentent =O ou un groupement -O-W-O- dans lequel
W représente un groupement alkyle en C2-C8, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ; préférentiellement W représente -CH2-CH2-,
- Zi, Z2 représentent =O, (H,OH) ou (H,H), (H, R5CO2-), R5 étant choisi parmi les composés répondant à la formule RjPh, P^ étant choisi parmi H-, NO2-, CH3O-, CN-, Cl-, Br-, F- et R5 pouvant également être choisi parmi le groupe constitué de : CH3-, C1CH2- , CI2CH-, CI3C-, CH3CH2- ;
- R représente un groupement de formule (II bis) (HO)m-OC-(X)-CO-
(II bis) dans laquelle : m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=l, X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -(CH2)-, les alkyles en C2~C2o, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C20, les aralkyles en C8-C20, étant entendu que lorsque n=l et Zj, Z2 représente (H,H), X est distinct de -(CH2)2 et de -(CH )6- et lorsque n=2 et Zi, Z2 représente (H,H), X est distinct de -(CH2)-, de -(CH2)2-, de -(CH2)3- et de - (CH2)4-. 28
2. Procédé de synthèse de dérivés de la DHEA choisis parmi la 7-α-OH DHEA, la 7-β-OH DHEA et la 7-oxo DHEA ce procédé utilisant comme produit de départ la DHEA, ce procédé étant caractérisé en ce que :
(1) Dans une première étape, on protège éventuellement la fonction cétone en position 17 de la DHEA par un groupement protecteur,
(2) Dans une seconde étape, on prépare l'hémiester (n=l) ou le di- ester (n=2) entre l'alcool en position 3 du composé obtenu à l'étape (1) et un acide di- carboxylique choisi parmi ceux répondant à la formule (II) :
HOOC-X-COOH
(II) de façon à obtenir un composé selon la revendication 1 répondant à la formule (III) :
(II") dans laquelle : n représente un entier choisi parmi 1 et 2 ;
Ri, R2 représentent un groupement =O ou un groupement -O-W-O-, dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-Cs, linéaire ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ;
R représente un groupement de formule (II bis)
(HO)m-OC-(X)-CO-
(II bis) dans laquelle : m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=l,
X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -(CH2)-, les alkyles en C2-C20, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C20, les aralkyles en C8-C20. 29
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la DHEA est protégée en position 17 sous forme d'un acétal cyclique par traitement avec de l'éthylène glycol, à reflux du toluène, en présence d'acide paratoluène sulfonique en utilisant un dispositif de Dean Stark.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que l'acide di-carboxylique est choisi parmi : l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide subérique, l'acide maléique, l'acide phtalique ; l'acide isophtalique, l'acide téréphtalique, l'acide 1,2-phénylène diacétique, l'acide 1,3-phénylène diacétique, l'acide 1,4-phénylène diacétique.
5. Produit selon la revendication 1, susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (III) :
("O dans laquelle : n représente un entier choisi parmi 1 et 2 ;
Ri, R2 représentent un groupement =O ou un groupement -O-W-O dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-Cs, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé
R représente un groupement de formule (II bis)
(HO)m-OC-(X)-CO-
(II bis) dans laquelle : m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=l,
X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -(CH2)-, les alkyles en C2-C2o, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C2o, les aralkyles en C8-C2o, étant entendu que lorsque n=l, 30
X est distinct de -(CH2)2 et de -(CH2)6- et lorsque n=2, X est distinct de -(CH2)-, de - (CH2)2-, de -(CH2)3- et de -(CH2)4-.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce qu'il comporte en outre une étape d'oxydation allylique sur le carbone en position 7 du composé répondant à la formule (III) de façon à obtenir la cétone de formule (IV) :
(IV) dans laquelle : n représente un entier choisi parmi 1 et 2 ;
Ri, R2 représentent un groupement =O ou un groupement -O-W-O-, dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-Cg, linéaire ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ;
R représente un groupement de formule (II bis) (HO)m-OC-(X)-CO-
(II bis) dans laquelle : m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=l, X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -(CH2)-, les alkyles en C2-C2o, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C o, les aralkyles en Cs-C20.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est traité par photo oxydation à l'aide d'une lampe et sous barbotage d'oxygène ou d'air comprimé en présence de rose de Bengale, puis traitement par de l'anhydride acétique dans la pyridine.
8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est traité par de la N-hydroxyphtalimide sous barbotage d'oxygène ou d'air comprimé.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, de préparation de la 7-oxo-DHEA, caractérisé en ce qu'il comporte en outre une étape au cours de laquelle le composé de formule (IV) est traité de façon à ôter les groupes protecteurs de l'alcool en position 3 et éventuellement de la cétone en position 17.
10. Composé selon la revendication 1, susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendication 6 à 8, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (IV) :
(IV)
dans laquelle
- n=l, 2
- Ri, R2 représentent =O ou un groupement -O-W-O dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-C8, linéaire, ramifié ou cyclique saturé ou insaturé - R représente un groupement de formule (II bis)
(HO)m-OC-(X)-CO- (II bis) dans laquelle : m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=l, X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -(CH2)-, les alkyles en C2-C2o, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C 0, les aralkyles en C8-C2o.
11. Procédé selon la revendication 6, de préparation d'un dérivé de la DHEA, caractérisé en ce qu'il comporte en outre une étape au cours de laquelle le composé de formule (IV) est réduit diastéréosélectivement pour conduire au dérivé 7β OH répondant à la formule (V) : dans laquelle : n représente un entier choisi parmi 1 et 2 ;
Ri, R2 représentent un groupement =O ou un groupement -O-W-O-, dans lequel W représente un groupement alkyle en C -Cs, linéaire ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ;
R représente un groupement de formule (II bis) (HO)m-OC-(X)-CO- (II bis) dans laquelle : m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=l, X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -(CH )-, les alkyles en C2-C20, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C2o, les aralkyles en C8-C20.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réduction est faite par traitement par NaBH en présence de chlorure cérique.
13. Procédé selon la revendication 11 ou la revendication 12, de préparation de la 7-β-OH-DHEA, caractérisé en ce qu'il comporte en outre une étape au cours de laquelle on déprotège l' acétal en position 17 et l'ester en position 3 du composé de formule (V).
14. Composé selon la revendication 1 susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (V) :
dans laquelle
- n=l, 2
- Ri, R2 représentent =O ou un groupement -O-W-O dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-Cs, linéaire, ramifié ou cyclique saturé ou insaturé,
- R représente un groupement de formule (II bis)
(HO)m-OC-(X)-CO- (II bis) dans laquelle : m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=l, X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -(CH2)-, les alkyles en C2-C20, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C20, les aralkyles en C8-C20.
15. Procédé selon la revendication 11, de préparation d'un dérivé de la DHEA, caractérisé en ce qu'il comporte en outre une étape au cours de laquelle le composé de formule (V) est traité selon la méthode de Walden ou la méthode de Mitsunobu pour donner un composé 7α OH répondant à la formule (VI) :
(VI) dans laquelle 34
n représente un entier choisi parmi 1 et 2 ;
Ri, R2 représentent un groupement =O ou un groupement -O-W-O-, dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-C8, linéaire ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ;
R représente un groupement de formule (II bis) (HO)m-OC-(X)-CO- (II bis) dans laquelle : m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=l, X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -(CH2)-, les alkyles en C2-C 0, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C20, les aralkyles en C8-C20.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, de préparation d'un dérivé de la DHEA, caractérisé en ce qu'il comporte une étape au cours de laquelle le composé de formule (IV) est réduit diastéréosélectivement pour conduire au dérivé 7α OH répondant à la formule (VI) :
(VI) dans laquelle : n représente un entier choisi parmi 1 et 2 ;
Ri, R2 représentent un groupement =O ou un groupement -O-W-O-, dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-Cg, linéaire ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ;
R représente un groupement de formule (II bis) (HO)m-OC-(X)-CO-
(II bis) dans laquelle : m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=l, X représente une simple liaison ou un groupement choisi 35
parmi -(CH2)-, les alkyles en C2-C2o, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C20, les aralkyles en C8-C20.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la réduction est faite à l'aide de Lithium tri-i'ec-butylborohydride
18. Procédé selon la revendication 15 ou la revendication 16, de préparation de la 7-α-OH-DHEA, caractérisé en ce qu'il comporte en outre une étape au cours de laquelle on déprotège l'acétal en position 17 et l'ester en position 3 du composé de formule (VI).
19. Composé selon la revendication 1, susceptible d'être obtenu par le procédé selon la revendication 16 ou la revendication 17, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (VI) :
(VI)
dans laquelle
- n=l, 2
- Ri, R2 représentent =O ou un groupement -O-W-O dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-C8, linéaire, ramifié ou cyclique saturé ou insaturé - R représente un groupement de formule (II bis)
(HO)m-OC-(X)-CO- (II bis) dans laquelle : m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=l, X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -(CH2)-, les alkyles en C2-C20, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C 0, les aralkyles en C8-C20.
20. Procédé de préparation d'un dérivé de la DHEA, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte une étape au cours de laquelle on fait réagir un 36
composé répondant à la formule (VII) :
dans laquelle - Ri, R2 représentent =O ou un groupement -O-W-O- dans lequel
W représente un groupement alkyle en C2-C8, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ; préférentiellement Ri, R2 représente -O-CH2-CH2-O-, - R représente un groupement de formule (II ter) HO-OC-(X)-CO-
(II ter) dans laquelle X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi -(CH2)-, les alkyles en C2-C 0, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C2o, les aralkyles en C8-C 0. - Zi, Z2 représentent =O, (H, -OH) ou (H,H), par l'intermédiaire de sa fonction acide carboxylique avec une molécule active en cosmétique ou en dermatologie comportant au moins une fonction alcool ou une fonction aminé de façon à former soit une fonction ester soit une fonction amide.
21. Composé susceptible d'être obtenu par le procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (VIII) :
dans laquelle : Ri, R2 représentent =O ou un groupement -O-W-O- dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-C8, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ; préférentiellement Ri, R2 représente -O-CH2-CH2-O-,
- X représente une simple liaison ou un groupement choisi parmi : -(CH2)-, les alkyles en C2-C20, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C20, les aralkyles en C8-C 0,
- Zi, Z2 représentent =O, (H, -OH) ou (H,H),
- MA désigne une molécule active en cosmétique, choisie parmi le rétinol, un α hydroxy acide, un α céto acide, l' -bisabolol, le tout trans farnesol, l'α- tocophérol, un acide aminé naturel.
22. Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques comprenant au moins un composé de formule (VIII) selon la revendication 21 dans un support cosmétiquement et/ou dermatologiquement acceptable.
23. Utilisation d'un composé répondant à la formule (VIII) selon la revendication 21, pour la préparation d'une composition cosmétique ou dermatologique destinée à prévenir et/ou retarder et/ou traiter l'apparition des signes du vieillissement cutané.
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