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EP1631563A1 - Protected 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters and 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters for synthesizing epothilones and derivatives derivatives, and methods for producing these esters - Google Patents

Protected 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters and 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters for synthesizing epothilones and derivatives derivatives, and methods for producing these esters

Info

Publication number
EP1631563A1
EP1631563A1 EP04739609A EP04739609A EP1631563A1 EP 1631563 A1 EP1631563 A1 EP 1631563A1 EP 04739609 A EP04739609 A EP 04739609A EP 04739609 A EP04739609 A EP 04739609A EP 1631563 A1 EP1631563 A1 EP 1631563A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
dimethyl
alkyl
methyl
compounds
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04739609A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Juergen Westermann
Johannes Platzek
Orlin Petrov
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Petrov Orlin
PLATZEK, JOHANNES
WESTERMANN, JUERGEN
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1631563A1 publication Critical patent/EP1631563A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Definitions

  • the invention relates to protected 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters and 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters for the synthesis of epothilones and derivatives and processes for Production of these esters, i.e. new intermediates and processes for their production and use.
  • the process for the production of new intermediates is based on inexpensive starting materials, supplies the intermediates in high enantiomeric purities, in high chemical purity, in good yields and allows large-scale production.
  • the invention is used in the synthesis of the C1-C6 segment required for the production of natural and synthetically modified epothilones or derivatives.
  • the natural epothilones are 16-membered macrolide rings isolated from cultures of the Myxobacte around Sorangium Cellosum and represent a class of promising antitumor agents that have been tested to be effective against a range of cancer lines.
  • R represents a C1-C4-alkyl radical, such as the methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-butyl or tert-butyl radical or a C2-C4-alkenyl radical, such as the vinyl or allyl radical, PGi and PG 2 are known to a person skilled in the art for a hydroxy function
  • Protecting groups such as, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.butyldimethylsilyl, tert.butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropyl, triisopropyl Butyl, benzy
  • a preparation of the epothilone C1-C6 segment of the formula III is described in patent applications WO 03/04063 and WO 03/015068.
  • the starting compounds of type Ila or type IIb are converted in an organometallic reaction with an alkyl metal to a compound of the formula III.
  • R 6 alkyl, alkenyl, alkynyl, etc., see description
  • the conversion of the dialkylamide group in IIIa or the nitrile group in IIb can be achieved in a smooth reaction in a synthesis step to III. After hydrolysis of the reaction mixture, the product of formula III is obtained in a high yield.
  • the direct reaction of an organometal with an alkyl ester function -CO 2 R a is not selective, since the intermediate ketone continues to react. In the case of the primary adducts from Ila or IIb, these are stabilized and do not react further to the carbinol in question as a side reaction.
  • organolithium and organometallic compounds are limited. It would therefore be advantageous if standard lithium organyles could be used, which are commercially available or can be produced in a simple manner. With these, a further alkyl radical should be introduced in a subsequent alkylation step via ⁇ -alkylation of the methyl ketone of the formula purple. This would be particularly advantageous if the alkyl or alkenyl halide on which the organometallic compound is based is quite expensive or is not available, as is the case with the C4-C6 alkenyl halides, for example. For example, in the case of a homoallyl residue to be introduced, the underlying homoallyl bromide is very expensive.
  • but-3-en-1-lithium lithium also causes technical problems.
  • the conversion of 1-bromobut-3-en to but-3-en-1-lithium is accompanied by the elimination to buta-1, 3-diene.
  • the alkylation is carried out with a suitable alkylating agent in the presence of a base to give a compound of the form IVa.
  • a suitable alkylating agent in the presence of a base to give a compound of the form IVa.
  • the bisalkylation product of formula IVb is definitely undesirable.
  • bisalkylation product IVb is also generally formed, and the conversion is often incomplete, so that starting material also remains.
  • condensation reactions can also occur in the alkylation reaction.
  • the reaction products such as monoalkylation product IVa, bisalkylation product IVb and starting material of the formula purple can generally only be separated with difficulty.
  • the problem of bisalkylation has been discussed by A. Streitwieser et al. in Org. Lett., 2001, 3, 2599-2601.
  • a problem with purification is that the reaction mixture consisting of starting material, monoalkylation product and bisalkylation product has to be separated.
  • the present invention was intended to provide a process which allows only the monoalkylation product to IV a to be obtained in a simple manner in the alkylation of lilac.
  • a ⁇ -keto ester of the general form V is prepared from a compound of the general formula purple.
  • Keto esters of the general formula V provide access to compounds of the general formula VI which, after saponification to VII and decarboxylation of the ester group, gives a product of the formula IVa.
  • the compounds of the general formula V can be prepared by known methods from a compound of the general formula purple and an ester of carbonic acid, preferably dimethyl or diethyl carbonate.
  • an ester of carbonic acid preferably dimethyl or diethyl carbonate.
  • sodium methylate, sodium ethanolate, potassium tert-butoxide or sodium hydride is used as the base.
  • the carbonate itself can also serve as the solvent.
  • keto esters of the formula V can be alkylated well to give compounds of the general formula VI.
  • bases are metal hydroxides such as sodium, lithium, potassium or calcium hydroxide, metal hydrides such as sodium or lithium hydride, amine bases such as LDA (lithium diisopropylamide), sodium amide, LiHMDS (lithium hexamethyldisilazane), metal alkoxides such as, for.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • sodium amide lithium amide
  • LiHMDS lithium hexamethyldisilazane
  • metal alkoxides such as, for.
  • R 6 in R 6 X and thus in the general formulas IIIa, IVa, VI and VII has the meaning of C- ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl.
  • C 1 -C 6 alkyl can be straight-chain or branched, R 6 can also be an alkoxyalkyl, alkoxyalkenyl, alkoxyalkynyl and also.
  • Aryl-alkyl mean in which alkyl in the alkoxy part is a C 1 -C 6 -alkyl radical and aryl is a phenyl or naphthyl radical and - Alkyl, alkenyl, alkynyl are a CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl radical.
  • R 6 represents the radical allyl, crotyl or benzyl.
  • the alkylation is carried out with the corresponding alkyl halides, allyl halides, benzyl halides, tosylates and the radical R 6
  • Alkyl sulfur ester derivatives of the formula R 6 X can be carried out.
  • Alkyl chlorides, bromides, iodides and alkyl esters of sulfuric acid and alkyl esters of alkyl sulfonic acids or aryl sulfonic acids are preferably used as alkylating agents.
  • the inventive method has the advantage that no expensive complexing agents such as B. DMPU (dimethylpropyleneurea) are required. Also, no low temperature conditions are required for the alkylation. The alkylation can be carried out in a temperature range between 0 ° C and 50 ° C. The reactions are also robust and not very sensitive to moisture and air presence. If the conversion is incomplete, the base and alkylation agents can be added. Condensation products due to self-condensation do not occur.
  • B. DMPU dimethylpropyleneurea
  • Acidification is preferably carried out with phosphoric acid or ammonium chloride solution, acidification takes place under pH control.
  • the compounds of the general formula IVa are surprisingly stable in the alkaline range.
  • the compounds of general formula VII can be reacted at a temperature up to 100 ° C for decarboxylation. It has been found that the decarboxylation can be carried out at a pH of 4-9. The pH is crucial for the stability of the protective groups during decarboxalation.
  • the compounds of the formula II, Iva, V and VI can be reacted further in solution without intermediate isolation.
  • An advantage is the quality of the product produced by this process, which contains less than 1 percent of the educt purple and less than 1 percent of the bisalkylated compound IVb.
  • the compounds of the general formula VI can also be converted directly to the compounds of the general formula IVa by reacting the compounds of the general formula VI with lithium carbonate in DMF
  • the compounds of the formula VI can also be prepared from a compound of the general formula IIb and a bromoester of the general formula VIII in a Reformatsky-type reaction with zinc under the action of ultrasound (K. Nakunan, B.-J. Uang, Synthesis 1989 , 571.
  • R1 and R6 in the compounds of the general formulas VI and VIII have the meanings given previously in the general formula VI.
  • the allyl ester of the formula IX can be used for the synthesis.
  • IX One method for the synthesis of IX is the reaction of a compound of the general purple by reaction with diallyl carbonate in the presence of a base.
  • the allyl ketoesters of the formula IX can also be obtained, for example, by transesterification of an alkyl ester of the general formula V.
  • allyl keto ester of the general formula IX can also be used in a
  • Rearrangement reaction can be converted into the product of the general formula X.
  • This rearrangement is favored in the presence of bases and can be carried out at milder temperatures (see J.Org. Chem., 1987, 52, 2988-2995).
  • an aluminum alkoxide such as z. B. AI (OiPr) 3 (aluminum tri-isopropylate) can be used.
  • This reaction from IX to X can also be carried out by transesterifying an alkyl ester of the general formula V in the presence of a base, the subsequent reaction taking place with decarboxylation in the presence of aluminum alkoxides according to route A) and migration of the allyl group.
  • Such palladium-catalyzed decarboxylations / allylations have been described by J. Tsuji et al. in J. Org. Chem., 1987, 52, 2988-2995.
  • allyl esters of the general formula IX can be converted into a homoallyl ketone of the general formula X with decarboxylation and simultaneous allylation.
  • R in the general formulas IX, X and XI can mean hydrogen or a straight-chain or branched-chain C 6 -C 6 alkyl radical, such as. B. have a methyl, ethyl or propyl radical.
  • the double bond in compounds of the general formula X can be converted to the saturated form of the compounds of the general formula XI using hydrogen using a palladium or platinum catalyst.
  • the process according to the invention permits the selective monoalkylation of alkyl ketones. It is possible to introduce different alkyl radicals which are not available or are difficult to access as an organometallic compound.
  • the problem for the synthesis of homoallyl ketones of the formula X was solved.
  • the present invention is illustrated by the following examples:
  • S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxopentanoic acid ethyl ester is prepared from the compound Example 1 and diethyl carbonate.
  • S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-5-oxopentanoic acid allyl ester can be prepared from the compound Example 1 and diallyl carbonate.
  • reaction is mixed with 25 ml of 2N NaOH and stirred at 40 ° C for 2 h. After the saponification, neutralization is carried out with phosphoric acid (85%) (pH 7) and the solution is heated to 80 ° C. for 30 min with evolution of CO2
  • the mixture is neutralized with phosphoric acid (85%) (pH 7) and the solution is heated to 80 ° C. for 30 minutes (CO 2 evolution). After cooling, the mixture is extracted with methyl tert-methyl ether and the product is chromatographed on silica gel. 5.64 g (97% of theory) of product are obtained.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

The invention relates to protected 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters and 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters for synthesizing epothilones and derivatives thereof, and to methods for producing these esters.

Description

Geschützte 5,7-Dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester und 5,7-Dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester für die Synthese von Epothilonen- und Derivaten und Verfahren zur Herstellung dieser Ester Protected 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters and 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters for the synthesis of epothilones and derivatives and processes for the preparation of these esters
Einleitungintroduction
Die Erfindung betrifft geschützte 5,7-Dihydroxy-4,4-dimethyl-3- oxoheptansäureester und 5,7-Dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3- oxoheptansäureester für die Synthese von Epothilonen- und Derivaten und Verfahren zur Herstellung dieser Ester, das heißt neue Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung.The invention relates to protected 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters and 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters for the synthesis of epothilones and derivatives and processes for Production of these esters, i.e. new intermediates and processes for their production and use.
Das Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte geht von kostengünstigen Ausgangsmaterialien aus, liefert die Zwischenprodukte in hohen Enantiomerenreinheiten, in hoher chemischer Reinheit, in guten Ausbeuten und erlaubt die großtechnische Herstellung.The process for the production of new intermediates is based on inexpensive starting materials, supplies the intermediates in high enantiomeric purities, in high chemical purity, in good yields and allows large-scale production.
Die Erfindung wird bei der Synthese des zur Herstellung von natürlichen und synthetisch modifizierten Epothilonen oder Derivaten benötigten C1-C6 Segmentes verwendet.The invention is used in the synthesis of the C1-C6 segment required for the production of natural and synthetically modified epothilones or derivatives.
Die natürlichen Epothilone sind 16 gliedrige Macrolidringe, die aus Kulturen des Myxobacte ums Sorangium Cellosum isoliert wurden und sind Vertreter einer Klasse von vielversprechenden Antitumormitteln, die als wirksam gegen eine Reihe von Krebslinien getestet wurden.The natural epothilones are 16-membered macrolide rings isolated from cultures of the Myxobacte around Sorangium Cellosum and represent a class of promising antitumor agents that have been tested to be effective against a range of cancer lines.
Eine Übersicht zu den Synthesen in erster Linie von natürlichen Epothilonen ist von J. Mulzer et al. in J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467 beschrieben worden. An overview of the syntheses primarily from natural epothilones is provided by J. Mulzer et al. in J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467.
In der Literatur sind neben den natürlichen Epothilonen eine Vielzahl synthetischer Epothilonderivate beschrieben, die zum größten Teil innerhalb der Reste M und R10 variieren (beispielsweise in WO 99/01124, WO 99/02541 , WO 00/037473, WO 0099/07692, WO 00/47584, WO 00/49021 , WO 01/81342, WO 00/66589, WO 01/81341 ). M steht hier häufig für einen heterocyclischen Rest und R für einen Alkylrest. Die meisten Synthesen der natürlichen Epothilone und der synthetischen Epothilonderivate benutzen das A-Baustein- Fragment, welches die Kohlenstofftome Cs - C-io in das Macrolid einbringt. Innerhalb dieses Epothilon Segmentes C1-C6 ist d das Cs im Macrolid und C6 das C10 im Macrolid, usw.In addition to the natural epothilones, a large number of synthetic epothilone derivatives are described in the literature, most of which vary within the radicals M and R 10 (for example in WO 99/01124, WO 99/02541, WO 00/037473, WO 0099/07692, WO 00/47584, WO 00/49021, WO 01/81342, WO 00/66589, WO 01/81341). M often stands for a heterocyclic radical and R for an alkyl radical. Most syntheses of natural epothilones and synthetic epothilone derivatives use the A building block fragment, which brings the carbon atoms Cs - C-io into the macrolide. Within this epothilone segment C1-C6, d is the Cs in the macrolide and C 6 the C 10 in the macrolide, etc.
la la
Ibib
Diese Verbindungen (Fragmente) können in der Form la mit einer cyclischen Ketalschutzgruppe oder der offenen Form Ib vorliegen. Hierbei steht R für einen C1-C4- Alkylrest, wie den Methyl-, Ethyl-, n- oder i-Propyl-, n-Butyl- oder tert- Butylrest oder einen C2-C4-Alkenylrest, wie den Vinyl- oder Allylrest, PGi und PG2 stehen die dem Fachmann für eine Hydroxyfunktion geläufigen Schutzgruppen, wie z.B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Methyl-, tert.-Butyl-, Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Butyryl-, Pivalyl-, Benzoyl-Rest. Die TBDMS-Gruppe oder andere Silylschutzgruppen sind bevorzugt. Eine Übersicht über Schutzgruppen findet sich z.B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons).These compounds (fragments) can be in the form la with a cyclic ketal protective group or the open form Ib. Here R represents a C1-C4-alkyl radical, such as the methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-butyl or tert-butyl radical or a C2-C4-alkenyl radical, such as the vinyl or allyl radical, PGi and PG 2 are known to a person skilled in the art for a hydroxy function Protecting groups, such as, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.butyldimethylsilyl, tert.butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropyl, triisopropyl Butyl, benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, pivalyl, benzoyl radical. The TBDMS group or other silyl protecting groups are preferred. An overview of protective groups can be found, for example, in "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green, John Wiley and Sons).
Stand der TechnikState of the art
Eine Herstellung des Epothilon C1-C6 Segmentes der Formel III wird in den Patentanmeldungen WO 03/04063 und WO 03/015068 beschrieben. Dabei werden die Ausgangsverbindungen des Typs lla bzw. des Typs llb in einer metallorganischen Reaktion mit einem Alkylmetall zu einer Verbindung der Formel III überführt.A preparation of the epothilone C1-C6 segment of the formula III is described in patent applications WO 03/04063 and WO 03/015068. The starting compounds of type Ila or type IIb are converted in an organometallic reaction with an alkyl metal to a compound of the formula III.
M = Li, MgX, X = Cl, Br, IM = Li, MgX, X = Cl, Br, I
R6 = Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, etc., siehe BeschreibungR 6 = alkyl, alkenyl, alkynyl, etc., see description
Die Umwandlung der Dialkylamidgruppe in lla bzw. der Nitrilgruppe in llb ist in einer glatten Reaktion in einer Synthesestufe zu III realisierbar. Nach der Hydrolyse des Reaktionsgemisches wird das Produkt der Formel III in einer hohen Ausbeute erhalten. Im Vergleich dazu ist die direkte Umsetzung eines Organometalls mit einer Alkylesterfunktion -CO2Ra nicht selektiv, da das intermediär hergestellte Keton weiterreagiert. Im Falle der Primäraddukte aus lla bzw. llb sind diese stabilisiert und reagieren nicht weiter zum betreffenden Carbinol als Nebenreaktion.The conversion of the dialkylamide group in IIIa or the nitrile group in IIb can be achieved in a smooth reaction in a synthesis step to III. After hydrolysis of the reaction mixture, the product of formula III is obtained in a high yield. In comparison, the direct reaction of an organometal with an alkyl ester function -CO 2 R a is not selective, since the intermediate ketone continues to react. In the case of the primary adducts from Ila or IIb, these are stabilized and do not react further to the carbinol in question as a side reaction.
Die Addition eines Restes -CH2-R6 an ein Nitril ist mit Alkyllithiumverbindungen als Reagenz vorteilhafter durchführbar als mit Organomagnesiumverbindungen. So liefert ein in US 2002/0156289A1 (The University of Kansas USA) beschriebenes Verfahren mit EtMgBr ein Keton aus einem Nitril in nur 56 % Ausbeute, während die Umsetzung mit Methyllithum in 98% Ausbeute abläuft.The addition of a radical -CH 2 -R 6 to a nitrile can be carried out more advantageously with alkyl lithium compounds as a reagent than with organomagnesium compounds. A process described in US 2002 / 0156289A1 (The University of Kansas USA) with EtMgBr provides a ketone from a nitrile in only 56% yield, while the reaction with methyl lithium takes place in 98% yield.
Nachteile des Standes der TechnikDisadvantages of the prior art
Die Verfügbarkeit von Lithiumorganylen und metallorganischen Verbindungen ist begrenzt. Daher wäre es von Vorteil sein, wenn auf Standardlithiumorganyle zurückgegriffen werden könnte, die kommerziell erhältlich sind oder auf einfache Weise hergestellt werden können. Mit diesen sollte in einem nachfolgenden Alkylierungsschritt via α-Alkylierung des Methylketons der Formel lila ein weiterer Alkylrest eingeführt werden. Dies wäre besonders dann von Vorteil, wenn das der Organometallverbindung zugrunde liegende Alkyl- bzw. Alkenylhalogenid recht teuer oder nicht erhältlich ist, wie dies beispielsweise bei den C4-C6-Alkenylhalogeniden der Fall ist. Beispielsweise im Falle eines einzuführenden Homoallyrestes ist das zugrunde liegende Homoallylbromid sehr teuer. Auch bereitet die Herstellung von z.B. But-3-en-1 -yllithium technisch Probleme. In der Praxis ist die Umsetzung von 1- Brombut-3-en zu But-3-en-1 -yllithium von der Eliminierung zum Buta-1 ,3-dien begleitet. ln den Fällen, in denen die Organometallverbindungen nicht zugänglich sind kann es vorteilhafter sein, wenn ein Intermediat der Formel lla bzw. llb mit einem Standardalkylreagenz wie z.B. Methyllithium umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Form lila (R6 = H) erhalten wird.The availability of organolithium and organometallic compounds is limited. It would therefore be advantageous if standard lithium organyles could be used, which are commercially available or can be produced in a simple manner. With these, a further alkyl radical should be introduced in a subsequent alkylation step via α-alkylation of the methyl ketone of the formula purple. This would be particularly advantageous if the alkyl or alkenyl halide on which the organometallic compound is based is quite expensive or is not available, as is the case with the C4-C6 alkenyl halides, for example. For example, in the case of a homoallyl residue to be introduced, the underlying homoallyl bromide is very expensive. The production of, for example, but-3-en-1-lithium lithium also causes technical problems. In practice, the conversion of 1-bromobut-3-en to but-3-en-1-lithium is accompanied by the elimination to buta-1, 3-diene. In those cases in which the organometallic compounds are not accessible, it may be more advantageous if an intermediate of the formula IIa or IIb is reacted with a standard alkyl reagent such as, for example, methyl lithium, a compound of the form purple (R 6 = H) being obtained.
In einem Folgeschritt erfolgt die Alkylierung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Form IVa. Das Bisalkylierungsprodukt der Formel IVb ist auf jeden Fall unerwünscht.In a subsequent step, the alkylation is carried out with a suitable alkylating agent in the presence of a base to give a compound of the form IVa. The bisalkylation product of formula IVb is definitely undesirable.
Die Alkylierung von Alkylketonen der Formel lila zu den kettenverlängerten Alkylketonen der Formel IVa erfordert in der Praxis spezielle Reaktionsbedingungen. Häufig sind dazu Komplexbildner zur Stabilisierung des Metallenolates erforderlich. 1965 hat House (J. Org. Chem. 1965, 30, 1341- 1348) beschrieben, dass es bei der Alkylierungsreaktion zu einer Umprotonierung kommt und die Bisalkylierung in Konkurrenz zur Monoalkylierung steht. House postulierte, dass das weniger substituierte Enolat in größerem Maße aggregiert vorliegt und auch weniger weniger reaktiv ist. Die angestrebte Monoalkylierung setzt voraus, dass in der Reaktion nach derIn practice, the alkylation of alkyl ketones of the formula purple to the chain-extended alkyl ketones of the formula IVa requires special reaction conditions. Complexing agents are often required to stabilize the metal enolate. In 1965 House (J. Org. Chem. 1965, 30, 1341-1348) described that the alkylation reaction leads to a protonation and the bisalkylation competes with the monoalkylation. House postulated that the less substituted enolate is more aggregated and less reactive. The desired monoalkylation presupposes that in the reaction after the
Deprotonierung des α-Kohlenstoffatoms keine Ummetallierung des Carbanions erfolgt.Deprotonation of the α-carbon atom no re-metalation of the carbanion takes place.
Neben dem gewünschten Monoalkylierungsprodukt entsteht in der Regel auch das Bisalkylierungsprodukt IVb, oft ist der Umsatz unvollständig, so dass auchAusgangsmaterial zurückbleibt. Als weitere Nebenreaktion können bei der Alkylierungsreaktion auch Kondensationsreaktionen auftreten. Die Reaktionsprodukte wie Monoalkylierungsprodukt IVa, Bisalkylierungsprodukt IVb und Ausgangsmaterial der Formel lila sind in der Regel nur aufwendig zu trennen. Das Problem der Bisalkylierung ist u.a. von A. Streitwieser et al. in Org. Lett., 2001 , 3, 2599 - 2601 beschrieben worden. Bei der Aufreinigung besteht ein Problem darin, dass das aus Ausgangsmaterial, Monoalkylierungsprodukt und Bisalkylierungsprodukt bestehende Reaktionsgemisch aufzutrennen ist.In addition to the desired monoalkylation product, bisalkylation product IVb is also generally formed, and the conversion is often incomplete, so that starting material also remains. As a further side reaction, condensation reactions can also occur in the alkylation reaction. The reaction products such as monoalkylation product IVa, bisalkylation product IVb and starting material of the formula purple can generally only be separated with difficulty. The problem of bisalkylation has been discussed by A. Streitwieser et al. in Org. Lett., 2001, 3, 2599-2601. A problem with purification is that the reaction mixture consisting of starting material, monoalkylation product and bisalkylation product has to be separated.
Aufgabe der ErfindungObject of the invention
Mit der vorliegenden Erfindung sollte ein Verfahren zur Verfügung gestellt werden, das es gestattet, auf einfache Weise bei der Alkylierung von lila nur das Monoalkylierungsprodukt zu IV a zu erhalten. Das Epothilon-Segment C1- C6 (= Monoalkylierungsprodukt Iva) ist ein Molekül mit einer hohen Wertschöpfung, bei dem eine hohe Ausbeute und hohe Reinheit anzustreben ist.The present invention was intended to provide a process which allows only the monoalkylation product to IV a to be obtained in a simple manner in the alkylation of lilac. The epothilone segment C1-C6 (= monoalkylation product Iva) is a molecule with a high added value, in which high yield and high purity are desired.
Lösung der Aufgabe der vorliegenden ErfindungSolution of the object of the present invention
Das Problem der selektiven Alkylierung wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß ein ß-Ketoester der allgemeinen Form V aus einer Verbindung der allgemeinen Formel lila hergestellt wird. Ketoester der allgemeinen Formel V bieten einen Zugang zu Verbindungen der allgemeinen der Formel VI, die nach Verseifung zu VII und Decarboxylierung der Estergruppe ein Produkt der Formel IVa liefert.The problem of selective alkylation is solved according to the invention in that a β-keto ester of the general form V is prepared from a compound of the general formula purple. Keto esters of the general formula V provide access to compounds of the general formula VI which, after saponification to VII and decarboxylation of the ester group, gives a product of the formula IVa.
V Die Verbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich nach bekannten Methoden aus einer Verbindung der allgemeinen Formel lila und einem Ester der Kohlensäure, vorzugweise Dimethyl- oder Diethylcarbonat herstellen. Als Base wird beispielsweise Natriummethylat, Natriumethanolat, Kalium-tert- butanolat oder Natriumhydrid verwendet. Als Lösungsmittel kann neben Lösungsmitteln wie THF, Dioxan usw. gleichzeitig das Carbonat selbst dienen.V The compounds of the general formula V can be prepared by known methods from a compound of the general formula purple and an ester of carbonic acid, preferably dimethyl or diethyl carbonate. For example, sodium methylate, sodium ethanolate, potassium tert-butoxide or sodium hydride is used as the base. In addition to solvents such as THF, dioxane, etc., the carbonate itself can also serve as the solvent.
Die Alkylierung eines ß-Ketoesters ist eine klassische Methode zur Alkylierung von Carbanionen. Durch zwei benachbarte aktivierende Carbonylgruppen ist der α-Kohlenstoff recht leicht deprotonierbar und allgemein gut alkylierbar (A.C. Cope, H.L Holmes, H. O. House, Org. React. 1957, 9, 107-331).The alkylation of a ß-keto ester is a classic method for the alkylation of carbanions. Due to two adjacent activating carbonyl groups, the α-carbon is quite easily deprotonable and generally easy to alkylate (A.C. Cope, H.L Holmes, H.O. House, Org. React. 1957, 9, 107-331).
VIVI
Es hat sich gezeigt, dass sich die Ketoester der Formel V gut zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI alkylieren lassen. Als Basen sind hierzu Metallhydroxide wie Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Metallhydride wie Natrium- oder Lithiumhydrid, Aminbasen wie LDA (Lithiumdiisopropylamid), Natriumamid, LiHMDS (Lithiumhexamethyldisilazan), Metallalkoxide wie z. B. Natriummethylat, Natriumethylat, und Alkalialkoholate höherer Alkohole (Alkali = Lithium, Natrium, Kalium) geeignet.It has been shown that the keto esters of the formula V can be alkylated well to give compounds of the general formula VI. As bases are metal hydroxides such as sodium, lithium, potassium or calcium hydroxide, metal hydrides such as sodium or lithium hydride, amine bases such as LDA (lithium diisopropylamide), sodium amide, LiHMDS (lithium hexamethyldisilazane), metal alkoxides such as, for. As sodium methylate, sodium ethylate, and alkali alcoholates of higher alcohols (alkali = lithium, sodium, potassium) are suitable.
R6 in R6X und somit in den allgemeinen Formeln lila, IVa, VI und VII hat die Bedeutung von C-ι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl. C-ι-C6 Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein, R6 kann auch einen Alkoxyalkyl-, Alkoxy- alkenyl, Alkoxy-alkinyl und auch. Aryl-alkyl bedeuten, worin Alkyl im Alkoxyteil einen Cι-C6-Alkylrest sowie Aryl einen Phenyl- oder Naphthylrest bedeuten und — alkyl-, alkenyl-, alkinyl für einen C C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6- Alkinylrest stehen. Insbesondere steht R6 für den Rest Allyl, Crotyl oder Benzyl.R 6 in R 6 X, and thus in the general formulas IIIa, IVa, VI and VII has the meaning of C-ι-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl. C 1 -C 6 alkyl can be straight-chain or branched, R 6 can also be an alkoxyalkyl, alkoxyalkenyl, alkoxyalkynyl and also. Aryl-alkyl mean in which alkyl in the alkoxy part is a C 1 -C 6 -alkyl radical and aryl is a phenyl or naphthyl radical and - Alkyl, alkenyl, alkynyl are a CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl radical. In particular, R 6 represents the radical allyl, crotyl or benzyl.
Die Alkylierung ist mit den entsprechenden, den Rest R6 liefenden Alkylhalogeniden, Allylhalogeniden, Benzylhalogeniden, Tosylaten undThe alkylation is carried out with the corresponding alkyl halides, allyl halides, benzyl halides, tosylates and the radical R 6
Alkylschwefelesterderivaten der Formel R6X durchführbar. Als Alkylierungsmittel werden vorzugsweise Alkylchloride, -bromide, iodide sowie Alkyester der Schwefelsäure sowie Alkylester von Alkylsulfonsäuren/ bzw. Arylsulfonsäuren verwendet.Alkyl sulfur ester derivatives of the formula R 6 X can be carried out. Alkyl chlorides, bromides, iodides and alkyl esters of sulfuric acid and alkyl esters of alkyl sulfonic acids or aryl sulfonic acids are preferably used as alkylating agents.
Überraschenderweise wird im Fall der Alkylierung mit Allyl- oder Benzylhalogeniden keine Mehrfachalkylierung beobachtet. Die Reaktionen lassen sich analytisch gut verfolgen (GC, DC, HPLC). Nach erfolgter Umsetzung lässt sich die Reaktion durch Zugabe von Natriiumhydroxid zur Reaktionslösung beenden.Surprisingly, no multiple alkylation is observed in the case of alkylation with allyl or benzyl halides. The reactions can be followed analytically well (GC, DC, HPLC). After the reaction has taken place, the reaction can be ended by adding sodium hydroxide to the reaction solution.
Die erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, dass keine teuren Komplexbildner wie z. B. DMPU (Dimethylpropylenharnstoff) benötigt werden. Auch sind keine Tieftemperaturbedingungen für die Alkylierung erforderlich. Die Alkylierung ist in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und 50 °C durchführbar. Auch sind die Reaktionen robust und wenig empfindlich in Bezug auf Feuchtigkeit und Luftanwesenheit. Bei unvollständigem Umsatz können Base und Alkylierungsagenzien nachgegeben werden. Kondensationsprodukte durch Selbstkondensation treten nicht auf.The inventive method has the advantage that no expensive complexing agents such. B. DMPU (dimethylpropyleneurea) are required. Also, no low temperature conditions are required for the alkylation. The alkylation can be carried out in a temperature range between 0 ° C and 50 ° C. The reactions are also robust and not very sensitive to moisture and air presence. If the conversion is incomplete, the base and alkylation agents can be added. Condensation products due to self-condensation do not occur.
Alternativ zur Zwischenisolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI besteht die Möglichkeit, diese direkt ohne Zwischenisolierung zu verseifen. Dies geschieht vorzugsweise durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxid zur Reaktionslösung mit der Verbindung der allgemeinen Formel VI, wobei eine Substanz der Formel VII erhalten wird. As an alternative to the intermediate insulation of the compounds of the general formula VI, there is the possibility of saponifying them directly without intermediate insulation. This is preferably done by adding an aqueous solution of sodium or potassium hydroxide to the reaction solution with the compound of the general formula VI, a substance of the formula VII being obtained.
M= Na, Li, K, HM = Na, Li, K, H
IVaIVa
Durch Ansäuern und kontrollierte thermische Behandlung der Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII wird unter Decarboxylierung eine Verbindung der allgemeinen Formel IVa erhalten.Acidification and controlled thermal treatment of the solution of a compound of the general formula VII give a compound of the general formula IVa with decarboxylation.
Das Ansäuern erfolgt vorzugsweise mit Phosphorsäure oder Ammoniumchloridlösung, das Ansäuern erfolgt unter pH Kontrolle.Acidification is preferably carried out with phosphoric acid or ammonium chloride solution, acidification takes place under pH control.
Das Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass die Stoffe in einem bestimmten pH-Bereich in Bezug auf eine mögliche Schutzgruppenspaltung oder auch Ketalspaltung (bei PG1/PG2 = Ketalgruppe) stabil sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IVa sind im alkalischen Bereich erstaunlich stabil.The process is characterized by the fact that the substances are stable in a certain pH range with regard to a possible protection group cleavage or ketal cleavage (with PG1 / PG2 = ketal group). The compounds of the general formula IVa are surprisingly stable in the alkaline range.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können bei einer Temperatur bis zu 100°C zur Decarboxylierung umgesetzt werden. Es wurde gefunden, dass die Decarboxylierung bei einem pH Wert 4-9 durchgeführt werden kann. Der pH ist für die Stabilität der Schutzgruppen bei der Decarboxalierung entscheidend. Die Verbindungen der Formel II, Iva, V und VI lassen sich ohne Zwischenisolierung in Lösung weiter umsetzen. Ein Vorteil ist die Qualität des nach diesem Verfahren erzeugten Produktes, das weniger als 1 Prozent des Eduktes lila und weniger als 1 Prozent der bisalkylierten Verbindung IVb enthält.The compounds of general formula VII can be reacted at a temperature up to 100 ° C for decarboxylation. It has been found that the decarboxylation can be carried out at a pH of 4-9. The pH is crucial for the stability of the protective groups during decarboxalation. The compounds of the formula II, Iva, V and VI can be reacted further in solution without intermediate isolation. An advantage is the quality of the product produced by this process, which contains less than 1 percent of the educt purple and less than 1 percent of the bisalkylated compound IVb.
Aufgrund der hohen Qualität des Rohproduktes IVa ist eine einfache Aufreinigung des Rohproduktes z. B. durch Destillation möglich.Due to the high quality of the raw product IVa, a simple purification of the raw product is, for. B. possible by distillation.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können auch direkt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IVa umgesetzt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Lithiumcarbonat in DMFThe compounds of the general formula VI can also be converted directly to the compounds of the general formula IVa by reacting the compounds of the general formula VI with lithium carbonate in DMF
(Dimethylformamid) bei ungefähr 100°C unter Zusatz von Wasser umsetzt. Man bezeichnet diese Reaktion als Dealkoxycarbonylierung, wobei CO2 abgespalten wird und ein Alkylbromid gebildet wird.(Dimethylformamide) at about 100 ° C with the addition of water. This reaction is referred to as dealkoxycarbonylation, in which CO 2 is eliminated and an alkyl bromide is formed.
Die Verbindungen der Formel VI können auch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel llb und einem Bromester der allgemeinen Formel VIII in einer Reformatsky-Typ-Reaktion mit Zink unter Einwirkung von Ultraschall hergestellt werden (K. Nakunan, B.-J. Uang, Synthesis 1989, 571. R1 und R6 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VIII haben die schon vorher in der allgemeinen Formel VI angegebenen Bedeutungen.The compounds of the formula VI can also be prepared from a compound of the general formula IIb and a bromoester of the general formula VIII in a Reformatsky-type reaction with zinc under the action of ultrasound (K. Nakunan, B.-J. Uang, Synthesis 1989 , 571. R1 and R6 in the compounds of the general formulas VI and VIII have the meanings given previously in the general formula VI.
llb VIII VI llb VIII VI
Im Fall der Synthese von allylsubstituierten Verbindungen mit R6= Allyl bei Verbindungen der Formel VI kann der Allylester der Formel IX zur Synthese verwendet werden.In the case of the synthesis of allyl-substituted compounds with R6 = allyl in the case of compounds of the formula VI, the allyl ester of the formula IX can be used for the synthesis.
Eine Methode zur Synthese von IX ist die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen lila durch Umsetzung mit Diallylcarbonat in Gegenwart einer Base. Die Allylketoester der Formel IX sind beispielsweise auch durch Umesterung eines Alkylesters der allgemeinen Formel V zugänglich.One method for the synthesis of IX is the reaction of a compound of the general purple by reaction with diallyl carbonate in the presence of a base. The allyl ketoesters of the formula IX can also be obtained, for example, by transesterification of an alkyl ester of the general formula V.
Der Allylketoester der allgemeinen Formel IX kann auch in einerThe allyl keto ester of the general formula IX can also be used in a
Umlagerungsreaktion in das Produkt der allgemeinen Formel X überführt werden.Rearrangement reaction can be converted into the product of the general formula X.
In der Literatur wird diese Reaktion als Carroll-Reaktion bezeichnet (M.F. Carroll, J. Chem. Soc. 1940, 1226). Die Carroll-Reaktion wird als eine [3,3]- sigmatrope Umlagerung bezeichnet. Zur Umsetzung wird ein Allylketoester thermsich behandelt. Die thermische Umlagerung von Allylestern erfordert hohe Temperaturen (170-200°C). Eine Begrenzung der Methode ist häufig durch die geringe thermische Beständigkeit der Verbindungen gegeben.This reaction is referred to in the literature as the Carroll reaction (M.F. Carroll, J. Chem. Soc. 1940, 1226). The Carroll reaction is referred to as a [3,3] sigmatropic rearrangement. An allyl keto ester is thermally treated for the reaction. The thermal rearrangement of allyl esters requires high temperatures (170-200 ° C). The method is often limited by the low thermal stability of the connections.
In Gegenwart von Basen wird diese Umlagerung begünstigt und ist bei milderen Temperaturen durchführbar (Siehe J.Org. Chem., 1987, 52, 2988-2995). Vorzugsweise kann nach Weg A ein Aluminiumalkoxid wie z. B. AI(OiPr)3 (Aluminium-tri-isopropylat) verwendet werden.This rearrangement is favored in the presence of bases and can be carried out at milder temperatures (see J.Org. Chem., 1987, 52, 2988-2995). Preferably, an aluminum alkoxide such as z. B. AI (OiPr) 3 (aluminum tri-isopropylate) can be used.
Diese Reaktion von IX zu X kann auch durchgeführt werden, indem man einen Alkylester der allgemeinen Formel V in Gegenwart einer Base umestert, wobei die Folgereaktion unter Decarboxylierung in Gegenwart von Aluminiumalkoxiden nach Weg A) die Wanderung der Allylgruppe stattfindet. Solche Palladium katalysierten Decarboxylierungen/Allylierungen sind von J. Tsuji et al. in J. Org. Chem., 1987, 52, 2988-2995 beschrieben worden. Nach dieser Methode lassen sich Allylester der allgemeinen Formel IX unter Decarboxylierung und gleichzeitiger Allylierung in ein Homoallylketon der allgemeinen Formel X überführen.This reaction from IX to X can also be carried out by transesterifying an alkyl ester of the general formula V in the presence of a base, the subsequent reaction taking place with decarboxylation in the presence of aluminum alkoxides according to route A) and migration of the allyl group. Such palladium-catalyzed decarboxylations / allylations have been described by J. Tsuji et al. in J. Org. Chem., 1987, 52, 2988-2995. According to this method, allyl esters of the general formula IX can be converted into a homoallyl ketone of the general formula X with decarboxylation and simultaneous allylation.
HomoallylketonHomoallylketon
IX XIX X
R in den allgemeinen Formeln IX, X und XI kann die Bedeutung von Wasserstoff oder eines gerad- oder verzweigtkettigen Cι-C6-AIkylrestes, wie z. B. eines Methyl-, Ethyl- oder Propylrestes haben.R in the general formulas IX, X and XI can mean hydrogen or a straight-chain or branched-chain C 6 -C 6 alkyl radical, such as. B. have a methyl, ethyl or propyl radical.
Die Doppelbindung in Verbindungen der allgemeinen Formel X lässt sich mit Wasserstoff unter Verwendung eines Palladium- oder Platinkatalysators in die gesättigte Form der Verbindungen der allgemeinen Formel XI überführen.The double bond in compounds of the general formula X can be converted to the saturated form of the compounds of the general formula XI using hydrogen using a palladium or platinum catalyst.
HomoallylketonHomoallylketon
XI Die vorliegende Erfindung betrifft ausser den Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VI, VII, IX und X auch die zu deren Herstellung hier beschriebenen Verfahren.XI In addition to the compounds of the general formulas V, VI, VII, IX and X, the present invention also relates to the processes described here for their preparation.
Die nachfolgend zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung aufgeführten Beispiele beziehen sich auf die Verbindungen in der natürlichen 3S-Reihe. Neben den 3S-Enantiomeren werden auch die 3R-Enantiomere sowie die Racemate der Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VI, VII, IX und X beansprucht.The examples given below for a more detailed explanation of the present invention relate to the compounds in the natural 3S series. In addition to the 3S enantiomers, the 3R enantiomers and the racemates of the compounds of the general formulas V, VI, VII, IX and X are also claimed.
Bei allen Strukturen der Formeln II bis X können PGi und PG2 die eingangs unter den Verbindungen der allgemeinen Formeln la und Ib genannten Bedeutungen haben; sie können auch zusammen die Isopropylidengruppe oder eine beliebige Ketalstruktur als Schutzgruppe bedeuten.For all structures of the formulas II to X, PGi and PG 2 can have the meanings mentioned at the outset under the compounds of the general formulas Ia and Ib; together they can mean the isopropylidene group or any ketal structure as a protective group.
Durch Kombination der Reaktionsschritte der Addition von Methyllithium an II zu lila, Synthese des ß-Ketoesters der Formel V, selektive Folgealkylierung zum Ketoester der Formel VI und anschließender Decarboxylierung zu VII gelang es, Verbindungen der Formel IVa zu erhalten. Das Problem der selektiven Alkylierung wurde dabei gelöst. Die Produkte werden in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten. Diese einzelnen Reaktionsschritte lassen sich nacheinander getrennt oder auch in einer Eintopfreaktion ohne Zwischenisolierung der Intermediate V, VI, VII, und IX durchführen.By combining the reaction steps of the addition of methyl lithium to II to purple, synthesis of the β-keto ester of the formula V, selective subsequent alkylation to the keto ester of the formula VI and subsequent decarboxylation to VII, it was possible to obtain compounds of the formula IVa. The problem of selective alkylation was solved. The products are obtained in good yield and high purity. These individual reaction steps can be carried out separately or in a one-pot reaction without intermediate isolation of intermediates V, VI, VII, and IX.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die selektive Monoalkylierung von Alkylketonen. Dabei ist es möglich, unterschiedliche Alkylreste einzuführen, die als Organometallverbindung nicht verfügbar bzw. nicht oder schwer zugänglich sind. Das Problem zur Synthese von Homoallylketonen der Formel X konnte dabei gelöst werden. Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert:The process according to the invention permits the selective monoalkylation of alkyl ketones. It is possible to introduce different alkyl radicals which are not available or are difficult to access as an organometallic compound. The problem for the synthesis of homoallyl ketones of the formula X was solved. The present invention is illustrated by the following examples:
Beispiel 1 :Example 1 :
S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-3-methyl-butan-2-onS-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -3-methylbutan-2-one
Zu 183 g (1 mol) der Titelverbindung aus WO 03/014068 (Beispiel 1e) 3(S)-( 3,5 ) Acetondimethylketal -2,2-dimethyl -pentan-nitril, gelöst in 400 ml THF werden bei - 20°C 1000 ml Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex (1 ,5 M in Diethylether) getropft. Anschließend wird 30 min. bei - 20°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt . Man rührt 2 h bei Raumtemperatur. Man gibt 500 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und rührt 6 Stunden unter Kontrolle des pH-Wertes bei Raumtemperatur. Das Produkt wird mit Hexan extrahiert, die organische Phase wird abgetrennt und 2 mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt.. Ausbeute : 195 g (98 % d.Th.) eines Öls.To 183 g (1 mol) of the title compound from WO 03/014068 (Example 1e) 3 (S) - (3,5) acetone dimethyl ketal -2,2-dimethylpentanitrile, dissolved in 400 ml THF, are at -20 ° C 1000 ml of methyl lithium lithium bromide complex (1.5 M in diethyl ether) was added dropwise. Then 30 min. stirred at - 20 ° C and then warmed to room temperature. The mixture is stirred at room temperature for 2 h. 500 ml of saturated ammonium chloride solution are added and the mixture is stirred at room temperature for 6 hours while checking the pH. The product is extracted with hexane, the organic phase is separated off and washed twice with water. The organic phase is evaporated to dryness in vacuo. Yield: 195 g (98% of theory) of an oil.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Beispiel 2:Example 2:
S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo-pentansäuremethylesterS-3- (2,2-Dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxo-pentanoic acid methyl ester
47,5 g (1 ,118 mol) 60%iges mit Paraffin stabilisiertes Natriumhydrid werden mit 200 ml Hexan paraffinfrei gewaschen und 285 ml THF zugegeben. Es werden 338 g (3,76 mol) Dimethylcarbonat zugegeben. Hierzu werden werden 95 g S- 3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-3-methyl-butan-2-on in 300 ml THF aus Beispiel 1 zugegeben. Die Lösung wird 1 h bei 67 °C gerührt. Nach 1 h erfolgt mittels Dünnschichtkontrolle auf vollständige Umsetzung (Eluens Ethylacetat/Hexan 1 +1 v/v). Zur Zersetzung des Überschüssigen NaH werden 1.18 mol (71 ,2 g) Essigsäure bei Raumtemperatur zugegeben. Es werden vorsichtig 300 ml Wasser unter Rühren zugegeben und solange gerührt, bis die Gasentwicklung abgeschlossen ist. Der pH Wert soll im Bereich 7-8 liegen. Das Prodkukt wird mit Methyltertiärbutylether extrahiert, mit gesättigter Natriumhydrogebcarbonatlösung gewaschen und zur Trockne eingeengt. Es werden 122,3 g (99% der Theorie) Produkt als viskoses Öl erhalten.47.5 g (1, 118 mol) of 60% paraffin-stabilized sodium hydride are washed paraffin-free with 200 ml of hexane and 285 ml of THF are added. 338 g (3.76 mol) of dimethyl carbonate are added. For this purpose, 95 g of S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -3-methyl-butan-2-one are extracted from 300 ml of THF Example 1 added. The solution is stirred at 67 ° C for 1 h. After 1 h, complete conversion is carried out by means of a thin-layer control (eluent ethyl acetate / hexane 1 +1 v / v). 1.18 mol (71.2 g) of acetic acid are added at room temperature to decompose the excess NaH. 300 ml of water are carefully added with stirring and stirring is continued until the evolution of gas is complete. The pH should be in the range 7-8. The product is extracted with methyl tert-butyl ether, washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and evaporated to dryness. 122.3 g (99% of theory) of product are obtained as a viscous oil.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Beispiel 3:Example 3:
S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo-pentansäureethylesterS-3- (2,2-Dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxopentanoic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 2 wird S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäureethylester aus der Verbindung Beispiel 1 und Diethylcarbonat hergestellt.Analogously to Example 2, S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxopentanoic acid ethyl ester is prepared from the compound Example 1 and diethyl carbonate.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Beispiel 4: S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methy!-3-oxo-pentansäureallylesterExample 4: S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl! -3-oxo-pentanoic acid allyl ester
Analog zu Beispiel 2 kann S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-5-oxo- pentansäureallylester aus der Verbindung Beispiel 1 und Diallylcarbonat hergestellt werden.Analogously to Example 2, S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-5-oxopentanoic acid allyl ester can be prepared from the compound Example 1 and diallyl carbonate.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Beispiel 5:Example 5:
S-3-(2,2-Dimethyl-[ ,1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo-pentansäureallylesterS-3- (2,2-Dimethyl- [, 1, 3] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxo-pentanoic acid allyl ester
5,16 g (20 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäuremethylester aus Beispiel 2 werden in 100 ml Allylalkohol und 1 ml Titantetraisopropylat 6 h bei 80°C gerührt. Der Allylalkohol wird abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Ethylacetat aufgenommen und mit 20 ml Wasser hydrolysiert. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über 20 g Kieselgel filtriert. Nach Einengen des Rückstandes werden 5,7 g (96 % der Theorie) als Öl erhalten.5.16 g (20 mmol) of S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxopentanoic acid methyl ester from Example 2 are dissolved in 100 ml of allyl alcohol and 1 ml of titanium tetraisopropoxide was stirred at 80 ° C. for 6 h. The allyl alcohol is distilled off, the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate and hydrolyzed with 20 ml of water. It is extracted with ethyl acetate and the organic phase is filtered through 20 g of silica gel. After concentration of the residue, 5.7 g (96% of theory) are obtained as an oil.
Beispiel 6Example 6
(4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-ene-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxane(4S) -4- (2-Methyl-3-oxo-hept-6-ene-2-yl) -2,2-dimethyl- [1, 3] dioxanes
2,84 g (10 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäure-allylester aus Beispiel 4 werden mit 80 mg Tetrakis- triphenylphosphinpalladium in 20 ml Toluol 10 min bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen wird über Kieselgel filtriert, mit Methyltertiäbutylether nachgewaschen und getrocknet. Es werden 2,5 g Produkt (88 % der Theorie) erhalten.2.84 g (10 mmol) of S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxopentanoic acid allyl ester from Example 4 are mixed with 80 mg of tetrakis - Triphenylphosphine palladium in 20 ml of toluene was stirred at 100 ° C for 10 min. To Cooling is filtered through silica gel, washed with methyl tert-butyl ether and dried. 2.5 g of product (88% of theory) are obtained.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Beispiel 7Example 7
(4S)-4-(2-MethyI-3-oxo-hept-6-ene-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxane(4S) -4- (2-Methyl-3-oxo-hept-6-ene-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxanes
2,84 g (10 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäure-allylester aus Beispiel 4 werden in 20 ml Toluol mit 1 mmol Aluminiumtriisopropoxid 1 h bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen wird auf 10 ml Wasser gegeben, das Produkt wird mit Methyltertiäbutylether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet. Es werden 2,3 g Produkt nach Kugelrohrdestillation bei 100°C/1 mbar als Öl (81 % der Theorie) erhalten.2.84 g (10 mmol) of S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxopentanoic acid allyl ester from Example 4 are dissolved in 20 ml of toluene stirred with 1 mmol aluminum triisopropoxide at 100 ° C for 1 h. After cooling, it is poured into 10 ml of water, the product is extracted with methyl tert-butyl ether and dried over sodium sulfate. 2.3 g of product are obtained after Kugelrohr distillation at 100 ° C / 1 mbar as an oil (81% of theory).
Beispiel 8Example 8
S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-3,5-dimethyl-3-oxo- pentansäuremethylesterS-3- (2,2-Dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -3,5-dimethyl-3-oxopentanoic acid methyl ester
5,17 g (20 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäuremethyl-ester werden in 18 ml Ethanol bei 0°-10°C mit 2,47 g(22 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt und 10 min gerührt. Bei 20°C werden 1 ,3 ml (3,08 g, 21 mmol) Methyljodid zugegeben, wobei die Temperatur auf 30°C ansteigt. Es wird 2 h weitergerührt, wobei ein weißer Feststoff (NaI) ausfällt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Zwei Drittel der Lösung werden in Beispiel 9 weiter umgesetzt. Das verbleibende Drittel wird mit ges. Ammoniumchloridlösung neutralisiert (pH7) und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert.. Es werden 1.75 g Produkt (96 % der Theorie als Öl erhalten.5.17 g (20 mmol) of S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxopentanoic acid methyl ester are dissolved in 18 ml of ethanol at 0 ° -10 ° C with 2.47 g (22 mmol) of potassium tert-butoxide and stirred for 10 min. At 20 ° C, 1.3 ml (3.08 g, 21 mmol) of methyl iodide are added, the temperature rising to 30 ° C. The mixture is stirred for a further 2 h, during which a white solid (NaI) precipitates. The reaction is followed by thin layer chromatography. Two thirds of the solution are further implemented in Example 9. The remaining third is sat. Neutralized ammonium chloride solution (pH7) and extracted the product with ethyl acetate. 1.75 g of product (96% of theory are obtained as an oil).
ElementaranalyseElemental analysis
Beispiel 9Example 9
2-[(4S)-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan-4-yl]-2-methyl-3-pentanon2 - [(4S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl] -2-methyl-3-pentanone
Zwei Drittel der Lösung aus Beispiel 8 (13,4 mmol) werden mit 20 ml 2 n NaOH (40 mmol) versetzt und 2 h bei 40°C gerührt. Die Verseifung wird mittelsTwo thirds of the solution from Example 8 (13.4 mmol) are mixed with 20 ml of 2N NaOH (40 mmol) and stirred at 40 ° C. for 2 h. The saponification is by means of
Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach der Verseifung wird mitThin layer chromatography followed. After the saponification,
Phosphorsäure (85 %ig) neutralisiert (pH 7) und und die Lösung auf 80°C 30 min erwärmt( CO2-Entwicklung). Nach Abkühlen wird mitPhosphoric acid (85%) neutralized (pH 7) and and the solution heated to 80 ° C for 30 min (CO2 evolution). After cooling with
Methyltertiärmethylether extrahiert und das Produkt chromatographiert. Es werden 2,5 g (90% d. Th.) Produkt erhalten. Die spektroskopischen Daten sind mit den in Eur. Chem. J. 2996, 2, 1996, 1477-1482 beschriebenen Angaben übereinstimmend.Extracted methyl tertiary methyl ether and chromatographed the product. 2.5 g (90% of theory) of product are obtained. The spectroscopic data agree with the information described in Eur. Chem. J. 2996, 2, 1996, 1477-1482.
Beispiel 10Example 10
S-3-(2,2-DimethyI-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-5-ethyl-3-oxo- pentansäuremethylester 5,17 g (20 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäuremethylester werden in 18 ml Ethanol bei 0°-10°C mit 2,47 g (22 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt und 10 min gerührt. Bei 20°C werden 3,27 g (21 mmol) Ethyljodid zugegeben, wobei die Temperatur auf 30°C ansteigt. Es wird 2 h weitergerührt, wobei ein weisser Feststoff (NaI) ausfällt). Die Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die Reaktion wird mit Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Methyltertiärmethylester extrahiert und an Kieselgel filtriert. Es werden 4,2 g (92 % der Theorie) als Öl erhalten.S-3- (2,2-DimethyI- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-5-ethyl-3-oxopentanoic acid methyl ester 5.17 g (20 mmol) of S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxopentanoic acid methyl ester are dissolved in 18 ml of ethanol at 0 ° -10 ° C with 2.47 g (22 mmol) of potassium tert-butoxide and stirred for 10 min. At 20 ° C, 3.27 g (21 mmol) of ethyl iodide are added, the temperature rising to 30 ° C. The mixture is stirred for a further 2 h, during which a white solid (NaI) precipitates). The reaction is followed by thin layer chromatography. The reaction is mixed with ammonium chloride solution, extracted with methyl tert-methyl ester and filtered on silica gel. 4.2 g (92% of theory) are obtained as an oil.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Beispiel 11Example 11
2-[(4S)-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan-4-yl]-2-methyl-3-hexanon2 - [(4S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl] -2-methyl-3-hexanone
5,17 g (20 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäuremethylester aus Beispiel 2 werden in 18 ml Ethanol bei 0°-10°C mit 2,47 g (22 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt und 10 min gerührt. Bei 20°C werden 3,27 g (21 mmol) Ethyljodid zugegeben, wobei die Temperatur auf 30°C ansteigt. Es wird 2 h weitergerührt, wobei ein weißer Feststoff (NaI) ausfällt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Reaktion wird mit 25 ml 2 n NaOH versetzt und 2 h bei 40°C gerührt. Nach der Verseifung wird mit Phosphorsäure (85 %ig) neutralisiert (pH 7) und und die Lösung unter CO2- Entwicklung auf 80°C 30 min erwärmt.. Nach Abkühlen wird mit5.17 g (20 mmol) of S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxopentanoic acid methyl ester from Example 2 are dissolved in 18 ml of ethanol at 0 ° -10 ° C with 2.47 g (22 mmol) of potassium tert-butoxide and stirred for 10 min. At 20 ° C, 3.27 g (21 mmol) of ethyl iodide are added, the temperature rising to 30 ° C. The mixture is stirred for a further 2 h, during which a white solid (NaI) precipitates. The reaction is followed by thin layer chromatography. The reaction is mixed with 25 ml of 2N NaOH and stirred at 40 ° C for 2 h. After the saponification, neutralization is carried out with phosphoric acid (85%) (pH 7) and the solution is heated to 80 ° C. for 30 min with evolution of CO2
Methyltertiärmethylether extrahiert und das Produkt kugelrohrdestilliert (Kp. 100°C/1 mbar). Es werden 4,1 g (89 % d. Th.) Produkt erhalten.Extracted methyl tertiary methyl ether and distilled the product in a bulb tube (bp 100 ° C / 1 mbar). 4.1 g (89% of theory) of product are obtained.
Elementaranalyse Elemental analysis
Beispiel 12Example 12
S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-5-benzyl-pentansäuremethylesterS-3- (2,2-Dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-5-benzyl-pentanoic acid methyl ester
5,17 g (20 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäuremethylester werden in 18 ml Ethanol bei 0°-10°C mit 2,47 g (22 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt und 10 min gerührt. Bei 20°C werden 3,8 g (30 mmol) Benzylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur auf 30°C ansteigt. Es wird 2 h weitergerührt, es fällt ein weißer Feststoff (NaI) aus. Die Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die Reaktion wird mit Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Methyltertiärmethylester extrahiert und über Kieselgel filtriert. Es werden 6,9 g Produkt (99 % der Theorie) als Öl erhalten.5.17 g (20 mmol) of S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxopentanoic acid methyl ester are dissolved in 18 ml of ethanol at 0 ° -10 ° C with 2.47 g (22 mmol) of potassium tert-butoxide and stirred for 10 min. At 20 ° C, 3.8 g (30 mmol) of benzyl chloride are added, the temperature rising to 30 ° C. The mixture is stirred for a further 2 h, a white solid (NaI) precipitates. The reaction is followed by thin layer chromatography. The reaction is mixed with ammonium chloride solution, extracted with methyl tert-methyl ester and filtered through silica gel. 6.9 g of product (99% of theory) are obtained as an oil.
Elementaranalyse :Elemental analysis:
Beispiel 13Example 13
2-[(4S)-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan-4-yl]-2-methyl-3-pentanon2 - [(4S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl] -2-methyl-3-pentanone
5,17 g (20 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäuremethylester werden in 18 ml Ethanol bei 0°-10°C mit 2,47 g (22 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt und 10 min gerührt. Bei 20°C werden 3,8 g (30 mmol) Benzylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur auf 30°C ansteigt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach vollständigem Umsatz werden 25 ml 2 n NaOH zugegeben und 2 h bei 40°C gerührt, bis der Ester umgesetzt ist. Nach der Verseifung wird mit Phosphorsäure (85 %ig) neutralisiert (pH 7) und und die Lösung auf 80°C 30 min erwärmt (C02- Entwicklung). Nach Abkühlen wird mit Methyltertiärmethylether extrahiert und das Produkt an Kieselgel chromatographiert. Es werden 5,64 g (97 % d. Th.) Produkt erhalten.5.17 g (20 mmol) of S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxopentanoic acid methyl ester are dissolved in 18 ml of ethanol at 0 ° -10 ° C with 2.47 g (22 mmol) of potassium tert-butoxide and stirred for 10 min. At 20 ° C, 3.8 g (30 mmol) benzyl chloride was added, the temperature rising to 30 ° C. The reaction is followed by thin layer chromatography. After conversion is complete, 25 ml of 2N NaOH are added and the mixture is stirred at 40 ° C. for 2 h until the ester has reacted. After the saponification, the mixture is neutralized with phosphoric acid (85%) (pH 7) and the solution is heated to 80 ° C. for 30 minutes (CO 2 evolution). After cooling, the mixture is extracted with methyl tert-methyl ether and the product is chromatographed on silica gel. 5.64 g (97% of theory) of product are obtained.
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Beispiel 14Example 14
S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-2-allyl-4-methyl-3-oxo- pentansäuremethylesterS-3- (2,2-Dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -2-allyl-4-methyl-3-oxopentanoic acid methyl ester
24,55 g (0,22 mol) Kaliumtertiärbutylat werden in 200 ml Ethanol suspendiert. Bei 20°C werden 51 ,6 g (0,2 mol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl- 3-oxo-pentansäuremethylester aus Beispiel 2 zugegeben und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Es werden 36,29 g Allylbromid (1 -Brompropen) zugegeben und noch 1 h bei 40°C gerührt. Es wird mit Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit Ethylacetat hydrolysiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 60 g 96 % der Theorie als Öl erhalten.24.55 g (0.22 mol) of potassium tert-butoxide are suspended in 200 ml of ethanol. At 20 ° C., 51.6 g (0.2 mol) of S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxo-pentanoic acid methyl ester from Example 2 added and stirred for 30 min at this temperature. 36.29 g of allyl bromide (1-bromopropene) are added and the mixture is stirred at 40 ° C. for a further 1 h. It is hydrolyzed with ammonium chloride solution and hydrolyzed with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and dried. 60 g of 96% of theory are obtained as an oil.
Beispiel 15Example 15
(4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-ene-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan 31 ,2 g (0,1 mol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-2-aliyl-4-methyl-3-oxo- pent-ansäuremethylester aus Beispiel 14 werden in 200 ml Ethanol gelöst. Es werden 125 ml 2 n NaOH zugegeben und 2 h bei 40°C gerührt. Die Verseifung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Es wird mit 85 %iger Phosphorsäure neutralisiert (pH 7) und zur Vervollständigung der Decarboxylierung 30 min auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf 30°C wird das Produkt mit Methyltertiärbutylether extrahiert. Nach Reinigung über Kieselgel mit Hexan und steigendem Ethylacetatanteil werden 21 ,8 g Produkt erhalten (91 % der Theorie).(4S) -4- (2-Methyl-3-oxo-hept-6-ene-2-yl) -2,2-dimethyl- [1, 3] dioxane 31.2 g (0.1 mol) of S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -2-aliyl-4-methyl-3-oxopentanoic acid methyl ester from example 14 are dissolved in 200 ml of ethanol. 125 ml of 2N NaOH are added and the mixture is stirred at 40 ° C. for 2 h. The saponification is followed by thin layer chromatography. It is neutralized with 85% phosphoric acid (pH 7) and heated to 80 ° C. for 30 minutes to complete the decarboxylation. After cooling to 30 ° C, the product is extracted with methyl tert-butyl ether. After purification on silica gel with hexane and increasing ethyl acetate, 21.8 g of product are obtained (91% of theory).
Der Drehwert einer Probe [α]D beträgt + 11 ,6 ° (1 % in CHCI3, 1=100 mm)The rotation value of a sample [α] D is + 11.6 ° (1% in CHCI 3 , 1 = 100 mm)
Beispiel 16Example 16
(4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-ene-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxane(4S) -4- (2-Methyl-3-oxo-hept-6-ene-2-yl) -2,2-dimethyl- [1, 3] dioxanes
24,55 g ((0.,22 mol) Kaliumtertiärbutylat werden in 200 ml Ethanol suspendiert. Bei 20°C werden 51 ,6 g (0,2 mol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl- 3-oxo-pentansäuremethylester aus Beispiel 2 zugegeben und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Es werden 36,29 g Allylbromid (1 -Brompropen) zugegeben und noch 1 h bei 40°C gerührt.. Die Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Zur Verseifung werden 250 ml 2 n NaOH zugegeben, es wird 2 h bei 40°C gerührt. Die Verseifung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Es wird mit 85 %iger Phosphorsäure neutralisiert (pH 7) und zur Decarboxylierung 30 min auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf 30°C wird das Produkt mit Methyltertiärbutylether extrahiert. Nach Reinigung über Kieselgel mit Hexan und steigendem Ethylacetatanteil werden 43 g Produkt erhalten (89 % der Theorie). Beispiel 1724.55 g ((0.22 mol) of potassium tert-butylate are suspended in 200 ml of ethanol. 51.6 g (0.2 mol) of S-3- (2,2-dimethyl- [1,3 ] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxo-pentanoic acid methyl ester from Example 2 was added and the mixture was stirred at this temperature for 30 minutes, 36.29 g of allyl bromide (1-bromopropene) were added and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour The reaction is followed by thin layer chromatography. For the saponification, 250 ml of 2N NaOH are added, the mixture is stirred for 2 hours at 40 ° C. The saponification is followed by thin layer chromatography. It is neutralized with 85% phosphoric acid (pH 7) and for decarboxylation The product is extracted with methyl tert-butyl ether for 30 minutes at 80 ° C. After cooling to 30 ° C. After purification over silica gel with hexane and increasing ethyl acetate content, 43 g of product are obtained (89% of theory). Example 17
(4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-heptan-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxane(4S) -4- (2-Methyl-3-oxo-heptan-2-yl) -2,2-dimethyl- [1, 3] dioxanes
24 g (0.1 mol) (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-ene-2-yl)-2,2-dimethyl- [1 ,3]dioxane aus Beispiel 17 werden in 480 ml THF gelöst. Bei Raumtemperatur werden 4.8 g Palladium auf Kohle (10%ig) zugegeben. Es wird bei 10 Bar Wasserstoff 2 h bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, mit THF nachgewaschen und das Produkt bei 95°C/1 mbar destilliert. Es werden 21 g Produkt (87 % der Theorie) erhalten.24 g (0.1 mol) of (4S) -4- (2-methyl-3-oxo-hept-6-ene-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxanes from Example 17 are obtained in 480 ml of THF dissolved. 4.8 g of palladium on carbon (10%) are added at room temperature. It is hydrogenated at 10 bar of hydrogen for 2 hours until the hydrogen uptake has ended. The catalyst is filtered off, washed with THF and the product distilled at 95 ° C / 1 mbar. 21 g of product (87% of theory) are obtained.
Elementaranalyse:Elemental analysis:

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel V1. Compounds of the general formula V
v v
worinwherein
PG1 und PG2 für Hydroxyschutzgruppen oder gemeinsam für einePG 1 and PG 2 for hydroxy protecting groups or together for one
Isopropylidengruppe undIsopropylidene group and
R1 für einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls ungesättigtenR 1 for a straight or branched chain, optionally unsaturated
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen.Hydrocarbon residue with up to 6 carbon atoms.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel VI2. Compounds of the general formula VI
VIVI
PG1 und PG2 für Hydroxyschutzgruppen oder gemeinsam für einePG 1 and PG 2 for hydroxy protecting groups or together for one
Isopropylidengruppe undIsopropylidene group and
R1 für einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls ungesättigtenR 1 for a straight or branched chain, optionally unsaturated
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, sowieHydrocarbon residue with up to 6 carbon atoms, as well
R6 für einen Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinylrest, die geradkettig oder verzweigt sein können, oder für einen Alkoxyalkyl-, Alkoxy-alkenyl, Alkoxy- alkinyl oder Aryl-alkylrest, worin Alkyl im Alkoxyteil einen Cι-C6-Alkylrest sowieR 6 for a -CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl radical, which may be straight-chain or branched, or for an alkoxyalkyl, alkoxy alkenyl, alkoxy alkynyl or aryl alkyl radical, wherein alkyl in the alkoxy part a -CC 6 alkyl radical and
Aryl einen Phenyl- oder Naphthylrest und -alkyl-, alkenyl-, alkinyl einen Cι-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinylrest bedeuten, stehen.Aryl a phenyl or naphthyl radical and -alkyl-, alkenyl-, alkynyl a -CC 6 - Are alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel VII3. Compounds of the general formula VII
VIIVII
worinwherein
PG1, PG2 und R6 die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben sowie M für ein Lithiumatom oder den Rest MgX mit X in der Bedeutung eines Chlor-, Brom- oder lodatoms stehen.PG 1 , PG 2 and R 6 have the meanings given in claim 2 and M is a lithium atom or the radical MgX with X in the meaning of a chlorine, bromine or iodine atom.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel IX4. Compounds of the general formula IX
IXIX
worinwherein
PG1 und PG2 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben sowiePG 1 and PG 2 have the meaning given in claim 2 and
Rb für ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Cι-C6-R b for a hydrogen atom or a straight or branched chain -C 6 -
Alkylrest stehen.Alkyl radical.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel X 5. Compounds of the general formula X
XX
worinwherein
PG1 und PG2 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben sowiePG 1 and PG 2 have the meaning given in claim 2 and
Rb für ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen d-R b represents a hydrogen atom or a straight or branched chain d-
Cβ-Alkylrest stehen. Cβ-alkyl radical.
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