EP1656629A2 - PROCEDE DE MODELISATION ET DE SIMULATION D’UN SYSTEME BIOLOGIQUE ET MODELE POUR LA MISE EN OEUVRE DE CE PROCEDE - Google Patents
PROCEDE DE MODELISATION ET DE SIMULATION D’UN SYSTEME BIOLOGIQUE ET MODELE POUR LA MISE EN OEUVRE DE CE PROCEDEInfo
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- EP1656629A2 EP1656629A2 EP04786288A EP04786288A EP1656629A2 EP 1656629 A2 EP1656629 A2 EP 1656629A2 EP 04786288 A EP04786288 A EP 04786288A EP 04786288 A EP04786288 A EP 04786288A EP 1656629 A2 EP1656629 A2 EP 1656629A2
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Classifications
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- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B5/00—ICT specially adapted for modelling or simulations in systems biology, e.g. gene-regulatory networks, protein interaction networks or metabolic networks
Definitions
- the present invention relates to methods of modeling and simulating biological systems. Such methods have already been described for example by ROUX-ROUQUIE et al. (RC Biologies 325 (2002) 419-430).
- the methods of modeling and simulation of known biological systems have the disadvantage of being carried out on a case-by-case basis, in a non-standardized manner, so that they are incompatible with one another and difficult to understand by biologists not versed in applied mathematics. , therefore difficult to validate and of random reliability.
- the present invention aims in particular to overcome these drawbacks.
- the invention proposes a method of modeling and simulating a biological system comprising at least tangible biological functional entities (that is to say constituted by matter), modeled by at least: one morphological occurrence, comprising at least one biochemical component identifying the persistent properties of the biological functional entity and at least one transformation representative of the way in which this component evolves according to the spatio-temporal context, a spatial occurrence, representative of at least one spatial characteristic of the biological functional entity and a temporal occurrence, representative of at least one temporal characteristic of the biological functional entity, process in which one simulates an evolution of said biological functional entities by recursively determining the effect of any changes affecting these occurrences, including transformations, on their functioning and their evolution (their activities).
- the modeling and simulation method according to the invention distinguishes: - on the one hand, the persistent characters (designated in the invention by "components") of the entities forming the biological system in question (name, category; for example : a cell, a nucleus, a protein, etc.), and on the other hand, the functional states of these components which are dependent on the active morphological occurrence of these entities and on the spatio-temporal context in which they exercise their activities . Thanks to these provisions, the modeling of the biological system to be simulated • is carried out in an explicit, standardizable, logical and easily accessible way to a biologist not specialized in mathematics or programming (the biologist can indeed easily check in particular the morphological and spatial characteristics. which are factual).
- the method according to the invention separates simulation, which can use various mathematical calculation methods, and modeling: thus, it is possible to apply several simulation methods to the same model of biological system, that is to say during successive simulations, or simultaneously by applying several types of simulation to different parts of the biological system.
- the temporal occurrence is chosen from an age of the biological functional entity and a period during which the functional entity is active; said biological component is chosen from an organism, a tissue, a cell, an organelle and a molecule; said transformation is chosen from a cellular transformation and a molecular transformation; said transformation is a molecular transformation, chosen from: a covalent molecular transformation, itself chosen from: a covalent transformation of proteins corresponding to a co-translational or post-translational transformation (such as phosphorylation or dephosphorylation), a transformation covalent RNA corresponding to synthesis or maturation of RNA, and covalent transformation of DNA corresponding to synthesis, damage or repair of DNA,.
- the temporal occurrence is chosen from an age of the biological functional entity and a period during which the functional entity is active
- said biological component is chosen from an organism, a tissue, a cell, an organelle and a molecule
- said transformation is chosen from a cellular transformation and a molecular transformation
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- a non-covalent transformation itself chosen from: a hydrophobic transformation, a transformation due to the use of Van der Waals forces, a transformation due to the use of electrostatic forces, a transformation due to an attraction between an electronegative atom of one molecule and a hydrogen atom of another molecule, and a steric transformation due to an attraction between neighboring atoms; some of said biological functional entities are included in at least at least one superior biological functional entity; at least some of said biological functional entities include lower biological functional entities; certain functional entities constitute the environment of at least certain other functional entities with which they interact; the biological system also includes intangible biological functional entities, modeled by temporal occurrences and, where appropriate, spatial and morphological; said biological functional entities intangibles include biochemical reactions.
- the invention also relates to a model of biological system intended in particular (but not exclusively) for the implementation of the method as defined above, this model comprising at least tangible biological functional entities, modeled by at minus: a morphological occurrence, comprising at least one biochemical component identifying the biological functional entity and at least one transformation representative of the way in which this component evolves as a function of the space-time context, a spatial occurrence, representative of at least one characteristic spatial of said biological functional entity; and a temporal occurrence, representative of at least one temporal characteristic of the biological functional entity.
- a morphological occurrence comprising at least one biochemical component identifying the biological functional entity and at least one transformation representative of the way in which this component evolves as a function of the space-time context, a spatial occurrence, representative of at least one characteristic spatial of said biological functional entity; and a temporal occurrence, representative of at least one temporal characteristic of the biological functional entity.
- the invention proposes a meta-model which is particularly suitable for modeling biological systems, in particular with a view to simulating the evolution of these systems.
- the biological system is modeled as a set of biological functional entities, tangible or intangible.
- Each of these biological functional entities when it is a tangible biological functional entity, is modeled by at least: a morphological occurrence, comprising at least one biochemical component identifying the biological functional entity and at least one transformation representative of how this component evolves into function of the spatio-temporal context, in particular following interactions with other biological functional entities, a temporal occurrence, representative of at least one temporal characteristic of the biological functional entity (in particular the age of this entity and / or a period activity of this entity), and a spatial occurrence, representative of at least one spatial characteristic of the biological functional entity (corresponding for example to the position of the biological functional entity with respect to its external environment).
- Each tangible biological functional entity may optionally be included in a higher biological • functional entity, and / or include itself biological less functional entities.
- at least certain functional entities can constitute the environment of at least certain other functional entities with which they interact.
- the biochemical components mentioned above may include, for example: a living organism, a biological tissue, a cell, for example an epithelial cell or a lymphocyte cell, an organelle, for example a nucleus or a ribose, and a molecule, for example a RNA molecule, a DNA element (for example a gene, a regulatory element or a promoter), or a protein.
- the aforementioned transformations may include, for example, cellular transformations and molecular transformations. The molecular transformations in question.
- covalent protein transformations in particular post-translational transformations such as phosphorylation or dephosphorylation, and co-translational transformations
- covalent transformations of RNA in particular syntheses and splices
- covalent transformations of DNA in particular synthesis, damage and repair by basic excision, by recombination, by excision of nucleotides, by photoreactivation and repair of pairings]
- hydrophobic non-covalent molecular transformations or due to the use of Van der Waals forces, or due to the implementation of electrostatic forces, or due to an attraction between an electronegative atom of a molecule and a hydrogen atom of another molecule or steric transformations due to an attraction between neighboring atoms (in particular phosphoisomerization)
- at least some of the biological functional entities modeling the biological system can be d intangible biological functional entities, including biochemical reactions.
- intangible biological functional entities may not have morphological occurrences, in which case they will only include temporal and if necessary spatial occurrences.
- the aforementioned modeling of the biological system can be carried out in particular using the UML TM object language and the functional units modeled as active objects of UML TM, which facilitates translation.
- mapping to formal languages facilitating analysis and simulation, for example Pi computation.
- the state of each biological functional entity is defined at all times by the values of these morphological, temporal and spatial occurrences, and the behavior of the biological system over time is represented by the trajectory of the states of each biological functional entity in the repository (shape, time, space) .
- the behavior of the biological functional entities is simulated over time, recursively, by determining step by step whether at least some of the morphological transformations of said biological functional entities occur as a function of the spatio-temporal context, as interactions between biological functional entities progress.
- performing an action changes the value of the shape instance and changes the state of the functional entity which then performs a transition, for example by going from the inactive state to the 'active state; the realization of this new state constitutes an event which can trigger another action, such as for example, the transfer of the functional entity from one cellular compartment to another by modifying the value of the spatial occurrence
- the meta-model according to the invention can be used for example to model and simulate: biochemical reactions, in which case the morphological occurrences of the biological functional entities (for example enzymes) include the biochemical components which are the subject of these reactions.
- these functional entities “population” may include for example, concentrations of these components, reactions to simulate then being modeled in a "protocol” file or by the morphological characteristics of a higher biological functional entity, and the simulation being made for example by solving differential equations as in the software known as "E-cell” or by a stochastic algorithm as in the software known as name “Stochsim”; any biological process, using for example the simulation means of the known software "Genomic Object Net".
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Abstract
Procédé de modélisation et de simulation d'un système biologique comprenant des entités fonctionnelles biologiques tangibles, modélisées par au moins : une occurrence morphologique, comprenant au moins un composant biochimique identifiant l'entité fonctionnelle biologique et au moins une transformation représentative de la façon dont ce composant évolue en fonction du contexte spatio-temporel, une occurrence spatiale, représentative d'au moins une caractéristique spatiale de l'entité fonctionnelle biologique, et une occurrence temporelle, représentative d'au moins une caractéristique temporelle de l'entité fonctionnelle biologique, procédé dans lequel on simule une évolution desdites entités fonctionnelles biologiques en déterminant récursivement l'effet de tous changements affectant ces occurrences, Y compris des transformations, sur leur fonctionnement et leur évolution.
Description
Procédé de modélisation et de simulation d'un système biologique et modèle pour la mise en œuyre de ce procédé .
La présente invention est relative aux procédés de modélisation et de simulation de systèmes biologiques. De tels procédés ont déjà été décrits par exemple par ROUX-ROUQUIE et al. (R.C. Biologies 325 (2002) 419- 430) . Les procédés de modélisation et de simulation de systèmes biologiques connus présentent l'inconvénient d'être réalisés au cas par cas, de façon non standardisée, de sorte qu'ils sont incompatibles entre eux et difficilement compréhensibles par les biologistes non versés dans les mathématiques appliquées, donc difficiles à valider et d'une fiabilité aléatoire. La présente invention a notamment pour but de pallier ces inconvénients. A cet effet, l'invention propose un procédé de modélisation et de simulation d'un système biologique comprenant au moins des entités fonctionnelles biologiques tangibles (c'est à dire constituées par de la matière), modélisées par au moins : une occurrence morphologique, comprenant au moins un composant biochimique identifiant les propriétés persistantes de l'entité fonctionnelle biologique et au moins une transformation représentative de la façon dont ce composant évolue en fonction du contexte spatio-temporel, une occurrence spatiale, représentative d'au moins une caractéristique spatiale de l'entité fonctionnelle biologique et une occurrence temporelle, représentative d'au moins une caractéristique temporelle de l'entité fonctionnelle biologique, procédé dans lequel on simule une évolution desdites entités fonctionnelles biologiques en déterminant récursivement l'effet de tous changements affectant ces
occurrences, y compris des transformations, sur leur fonctionnement et leur évolution (leurs activités) . Ainsi, le procédé de modélisation et de simulation selon l'invention distingue : - d'une part, les caractères persistants (désignés dans l'invention par "composants") des entités formant le système biologique en question (nom, catégorie ; par exemple : une cellule, un noyau, une protéine, etc.), et d'autre part, les états fonctionnels de ces composants qui sont dépendant de l'occurrence morphologique active de ces entités et du contexte spatio-temporel dans lequel elles exercent leurs activités. Grâce à ces dispositions, la modélisation du système biologique à simuler • est effectuée de façon explicite, standardisable, logique et facilement accessible à un biologiste non spécialiste de mathématiques ou de programmation (le biologiste peut en effet facilement vérifier notamment les caractéristiques morphologiques et spatio-temporelles, qui sont factuelles) . De plus, le procédé selon l'invention sépare la simulation, qui peut faire appel à des méthodes de calculs mathématiques diverses, et la modélisation : ainsi, il est possible d'appliquer plusieurs méthodes de simulation à un même modèle de système biologique, soit au cours de simulations successives, soit simultanément en appliquant plusieurs types de simulation à différentes parties du système biologique. Dans divers modes de réalisation du procédé selon l'invention, on peut éventuellement avoir recours en outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes : l'occurrence temporelle est choisie parmi un âge de l'entité fonctionnelle biologique et une période pendant laquelle l'entité fonctionnelle est active ; ledit composant biologique est choisi parmi un organisme, un tissu, une cellule, un organite et une molécule ;
ladite transformation est choisie parmi une transformation cellulaire et une transformation moléculaire ; ladite transformation est une transformation moléculaire, choisie parmi : une transformation moléculaire covalente, elle- même choisie parmi : une transformation covalente de protéines correspondant à une transformation co- traductionnelle ou post-traductionnelle (telle qu'une phosphorylation ou une déphosphorylation) , une transformation covalente d'ARN correspondant à une synthèse ou une maturation d'ARN, et une transformation covalente d'ADN correspondant à une synthèse, un endommagement ou une réparation d'ADN, . et une transformation non covalente, elle-même choisie parmi : une transformation hydrophobe, une transformation due à la mise en œuvre de forces de Van der Waals, une transformation due à la mise en œuvre de forces électrostatiques, une transformation due à une attraction entre un atome électronégatif d'une molécule et un atome d'hydrogène d'une autre molécule, et une transformation stérique due à une attraction entre des atomes voisins ; certaines desdites entités fonctionnelles biologiques sont inclues dans au moins au moins une entité fonctionnelle biologique supérieure ; au moins certaines desdites entités fonctionnelles biologiques incluent des entités fonctionnelles biologiques inférieures ; certaines entités fonctionnelles constituent l'environnement d'au moins certaines autres entités fonctionnelles avec lesquelles elles interagissent ; le système biologique comporte en outre des entités fonctionnelles biologiques intangibles, modélisées par des occurrences temporelles et le cas échéant spatiales et morphologiques ; lesdites entités fonctionnelles biologiques
intangibles comprennent des réactions biochimiques. Par ailleurs, l'invention a également pour objet un modèle de système biologique destiné notamment (mais non exclusivement) à la mise en œuvre du procédé tel que défini ci-dessus, ce modèle comprenant au moins des entités fonctionnelles biologiques tangibles, modélisées par au moins : une occurrence morphologique, comprenant au moins un composant biochimique identifiant l'entité fonctionnelle biologique et au moins une transformation représentative de la façon dont ce composant évolue en fonction du contexte spatio-temporel, une occurrence spatiale, représentative d'au moins une caractéristique spatiale de ladite entité fonctionnelle biologique ; et une occurrence temporelle, représentative d'au moins une caractéristique temporelle de l'entité fonctionnelle biologique. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description suivante d'un de ses modes de réalisation, donné à titre d'exemple non limitatif. L'invention propose un méta-modèle adapté particulièrement pour modéliser des systèmes biologiques, notamment en vue d'une simulation permettant d'estimer une évolution de ces systèmes. Selon l'invention, le système biologique est modélisé comme un ensemble d'entités fonctionnelles biologiques, tangibles ou intangibles. Chacune de ces entités fonctionnelles biologiques, lorsqu'il s'agit d'une entité fonctionnelle biologique tangible, est modélisée par au moins : une occurrence morphologique, comprenant au moins un composant biochimique identifiant l'entité fonctionnelle biologique et au moins une transformation représentative de la façon dont ce composant évolue en
fonction du contexte spatio-temporel, notamment suivant des interactions avec d'autres entités fonctionnelles biologiques, une occurrence temporelle, représentative d'au moins une caractéristique temporelle de l'entité fonctionnelle biologique (notamment l'âge de cette entité et/ou une période d'activité de cette entité), et une occurrence spatiale, représentative d'au moins une caractéristiques spatiale de l'entité fonctionnelle biologique (correspondant par exemple à la position de l'entité fonctionnelle biologique par rapport à son environnement extérieur) . Chaque entité fonctionnelle biologique tangible peut le cas échéant être inclue dans une • entité fonctionnelle biologique supérieure, et/ou inclure elle- même des entités fonctionnelles biologiques inférieures. De plus, au moins certaines entités fonctionnelles peuvent constituer l'environnement d'au moins certaines autres entités fonctionnelles avec lesquelles elles interagissent. Les composants biochimiques susmentionnés peuvent comprendre par exemple : un organisme vivant, un tissu biologique, une cellule, par exemple une cellule épithéliale ou une cellule de lymphocyte, un organite, par exemple un noyau ou un riboso e, et une molécule, par exemple une molécule d'ARN, un élément d'ADN (par exemple un gène, un élément régulateur ou un promoteur), ou une protéine. Les transformations susmentionnées peuvent inclure par exemple les transformations cellulaires et des transformations moléculaires. Les transformations moléculaires en question. peuvent inclure par exemple : des transformations covalentes de protéines
(notamment des transformations post-traductionnelles telles qu'une phosphorylation ou une déphosphorylation, et des transformations-- co-traductionnelles) , des—-transformations covalentes d'ARN (notamment synthèses et épissages), et des transformations covalentes d'ADN (notamment synthèses, endommagements et réparations par excision de base, par recombinaison, par excision de nucléotides, par photoréactivation et réparations des appariements] , et des transformations moléculaires non covalentes hydrophobes, ou dues à la mise en œuvre de forces de Van der Waals, ou dues à la mise en œuvre de forces électrostatiques, ou dues à une attraction entre un atome électronégatif d'une molécule et un atome d'hydrogène d'une autre molécule ou des transformations stériques dues à une attraction entre atomes voisins (notamment phospho- isomérisation) . Par ailleurs, au moins certaines des entités fonctionnelles biologiques modélisant le système biologique peuvent être des entités fonctionnelles biologiques intangibles, notamment des réactions biochimiques. Ces entités fonctionnelles biologiques intangibles peuvent ne pas comporter d'occurrences morphologiques, auquel cas elles comportent uniquement des occurrences temporelles et le cas échéant spatiales. La modélisation susmentionnée du système biologique peut être effectuée en particulier à l'aide du langage objet UML™ et les unités fonctionnelles modélisées comme des objets actifs d' UML™, ce qui facilite la traduction
("mapping") vers des langages formels facilitant l'analyse et à la simulation, par exemple le Pi calcul. L'état de chaque entité fonctionnelle biologique est défini à chaque instant par les valeurs de ces occurrences morphologiques, temporelles et spatiales, et le comportement du système biologique au cours du temps est représenté par la trajectoire des états de chaque entité fonctionnelle biologique dans le référentiel (forme, temps,
espace) . Pour déterminer cette évolution, on effectue une simulation du comportement des entités fonctionnelles biologiques au cours du temps, de manière récursives, en déterminant pas à pas si au moins certaines des transformations morphologiques desdites entités fonctionnelles biologiques se produisent en fonction du contexte spatio-temporel, au fur et à mesure des interactions entre entités fonctionnelles biologiques. Ainsi, la réalisation d'une action, par exemple une transformation, change la valeur de l'occurrence de forme et change l'état de l'entité fonctionnelle qui effectue alors une transition, par exemple en passant de l'état inactif à l'état actif ; la réalisation de ce nouvel état constitue un événement qui peut déclencher une autre action, comme par exemple, le transfert de l'entité fonctionnelle d'un compartiment cellulaire à un autre en modifiant la valeur de l'occurrence spatiale, A titre d'exemple, le méta-modèle selon l'invention peut être utilisé par exemple pour modeliser et simuler : des réactions biochimiques, auquel cas les occurrences morphologiques des entités fonctionnelles biologiques (par exemple des enzymes) comprennent les composants biochimiques objets de ces réactions. Pour simuler le comportement' de populations d'entités fonctionnelles (par exemple, des enzymes) , ces entités fonctionnelles "population", peuvent comprendre par exemple des concentrations de ces composants, les réactions à simuler étant alors modélisées dans un fichier "protocole" ou par les caractéristiques morphologiques d'une entité fonctionnelle biologique supérieure, et la simulation étant faite par exemple par résolution d'équations différentielles comme dans le logiciel connu sous le nom "E-cell" ou par un algorithme stochastique comme dans le logiciel connu sous le nom "Stochsim" ; un processus biologique quelconque, en utilisant
par exemple les moyens de simulation du logiciel connu "Genomic Object Net".
Claims
1. Procédé- de modélisation et de simulation d'un système biologique comprenant au moins des entités fonctionnelles biologiques tangibles,- modélisées par au moins : une occurrence morphologique, comprenant au moins un composant biochimique identifiant les propriétés persistantes de l'entité fonctionnelle biologique et au moins une transformation représentative de la façon dont ce composant évolue en fonction du contexte spatio-temporel, une l'occurrence spatiale, représentative d'au moins une caractéristique spatiale de ladite entité fonctionnelle biologique ; . et une occurrence temporelle, représentative d'au moins une caractéristique temporelle de l'entité fonctionnelle biologique, procédé dans lequel on simule une évolution desdites entités fonctionnelles biologiques en déterminant recursivement l'effet de tous changements affectant ces occurrences, y compris des transformations, sur leur fonctionnement et leur évolution (leurs activités) .
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'occurrence temporelle est choisie parmi un âge de l'entité fonctionnelle biologique et une période pendant laquelle l'entité fonctionnelle est active.
3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel ledit composant biologique est choisi parmi un organisme, un tissu, une cellule, un organite et une molécule.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ladite transformation est choisie parmi une transformation cellulaire et une transformation moléculaire.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ladite transformation est une transformation moléculaire, choisie parmi : une transformation moléculaire covalente, elle- même choisie parmi : une transformation covalente de protéines correspondant à une transformation post- traductionnelle ou une transformation co-traductionnelle, une transformation covalente d'ARN correspondant à une synthèse ou une maturation d'ARN, et une transformation covalente d'ADN correspondant à une synthèse, un endommagement ou une réparation d'ADN, et une transformation non covalente, elle-même choisie parmi : une transformation hydrophobe, une transformation due à la mise en œuvre de forces de Van der aals, une transformation due à la mise en œuvre de forces électrostatiques, une transformation due à une attraction entre un atome électronégatif d'une molécule et un atome d'hydrogène d'une autre molécule, et une transformation stérique due à une attraction entre des atomes voisins.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel certaines desdites entités fonctionnelles biologiques sont inclues dans au moins au moins une entité fonctionnelle biologique supérieure.
7. Procédé selon l'une quelconque des ' revendications précédentes, dans lequel au moins certaines desdites entités fonctionnelles biologiques incluent des entités fonctionnelles biologiques inférieures.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel au moins certaines entités fonctionnelles constituent l'environnement d'au moins certaines autres entités fonctionnelles avec lesquelles elles interagissent.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le système biologique comporte en outre des entités fonctionnelles biologiques intangibles, modélisées par des occurrences temporelles et le cas échéant spatiales et morphologiques.
10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel lesdites entités fonctionnelles biologiques intangibles comprennent des réactions biochimiques.
11. Modèle pour la mise en œuvre d'un procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, ce modèle comprenant au moins des entités fonctionnelles biologiques tangibles, modélisées par au moins : - une occurrence morphologique, comprenant au moins un composant biochimique identifiant- l'entité fonctionnelle biologique et au moins une transformation représentative de la façon dont ce composant évolue en fonction du contexte spatio-temporel, - une occurrence spatiale, représentative d'au moins une caractéristique spatiale de ladite entité fonctionnelle biologique ; et une occurrence temporelle, représentative d'au moins une caractéristique temporelle de l'entité fonctionnelle biologique.
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