EP1523307A1

EP1523307A1 - Verwendung von neurotoxischen substanzen für die herstellung eines mittels zur behandlung von gelenkschmerzen und verfahren zur applikation dieses mittels

Info

Publication number: EP1523307A1
Application number: EP02745031A
Authority: EP
Inventors: Dominik Meyer
Original assignee: Mestex AG
Current assignee: Mestex AG
Priority date: 2002-07-19
Filing date: 2002-07-19
Publication date: 2005-04-20
Also published as: US7964644B2; AU2002317127A1; WO2004009064A8; US20050215633A1; CA2493041C; CA2493041A1; JP2005538983A; WO2004009064A1

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von neurotoxischen Substanzen, welche insbesondere für das Axon und die nociceptiven Nervenendigungen toxisch wirken, für die Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Gelenkschmerzen.

Description

Verwendung von neurotoxischen Substanzen für die Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Gelenkschmerzen und Verfahren zur Applikation dieses Mittels.

Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von neurotoxischen Substanzen für die Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Gelenkschmerzen gemäss dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1 und ein Verfahren zur Applikation dieses Mittels in den intrakapsulären Raum oder in den Gelenkschmierbeutel von Gelenken gemäss dem Oberbegriff des Patentanspruchs 40.

Von Gelenken ausgehende Schmerzen haben ihren Ursprung häufig im Bereich der Gelenkkapsel oder im gelenknahen Bereich des Knochens. Dabei können viele Ätiologien in Frage kommen, z.B. arthrotische oder arthritische Krankheitsformen, mechanische oder andere Reizung der gelenknahen Knochenoberfläche, Reizung oder Verletzung der Gelenksbandstrukturen, Infekte, autoimmune Prozesse, u.s.w.. In allen Fällen, welche im Rahmen dieser Erfindung von Interesse sind, gehen die entstehenden Schmerzen von nociceptiven Nervenfasern im gelenknahen Bereich aus. Nociceptive Nervenfasern werden auch als C-Fasern und A-delta Fasern bezeichnet. Wird in ein so erkranktes Gelenk eine analgetische Substanz (z.B. Lokalanästhetika oder Morphine) injiziert, so werden die Beschwerden des Patienten gelindert. Allerdings haben die heute gebräuchlichen Substanzen eine nur beschränkte Wirkdauer, weshalb die Beschwerden meistens zurückkehren.

Zur Therapie schmerzhaft erkrankter Gelenke werden heute generell folgende Verfahren angewendet:

• Physiotherapie/Bewegungstherapie

• Systemische analgetische/antiphlogistische Therapie (etc.)

• Lokale analgetische/antiphlogistische Verfahren (etc.)

• Operative Verfahren:

• Arthroskopisch: Debridement, Gelenkstoilette, etc.

• Offen/Mini-offen: Gelenksersatz, Gelenkversteifung, etc. In der Literatur wurden auch schon eine Reihe von bekannten Substanzen zur Therapie schmerzhafter, entzündlicher Gelenke vorgeschlagen, insbesondere:

• Osmiumsäure oder radioaktive Substanzen wie Technetium 99, welche zu einer Synoviorthese führen;

• Injektion von Lokalanästhetika, Hyaluronsäurepräparaten (etc.)

• Injektion von Antiphlogistika

• Injektion von Kontrastmitteln zur Gelenksdiagnostik

• Gelenkspülung zur Gelenkstoilette

• Chemische, thermische, elektrische oder chirurgische Ablation der gelenksversorgenden Nerven.

Alle bisher verwendeten Substanzen und Verfahren führen nur zu einer relativ kurzfristigen oder unvollständigen Schmerzfreiheit oder verursachen bleibende Schädigungen am Gelenk.

So besteht beispielsweise beim bekannten Verfahren der Synoviorthese der Nachteil der Zerstörung der molekularen Strukturen, insbesondere Denaturierung der Proteine, welche im Prozess der Arthritis und z.T. auch Arthroseentwicklung als Entzündungsauslöser wirken. Dabei entsteht eine Fibröse der Gelenkkapsel welche weniger entzündlich und somit auch weniger schmerzhaft ist. Gleichzeitig wird durch die bei der Synoviorthese auftretende Fibröse des Gelenkes die zumeist vorhandene und dabei ebenfalls zu behandelnde Hyperämie vermindert, woraus sich ebenfalls therapeutischer Nutzen ergibt. Die fibrotische Vernarbung nach Synoviorthese kann aber zu einer verminderten Beweglichkeit des Gelenkes führen, sowie zu einer verminderten Produktion von Synovialflüssigkeit und zur Zerstörung des Gelenkknorpels. Diese unerwünschte Fibröse der Gelenkskapsel sollte vermieden und nur die sensible Innervation des Gelenkes ausgeschaltet werden.

Hier will die Erfindung Abhilfe schaffen. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde geeignete Substanzen zu suchen und ein Verfahren zur Injektion solcher Substanzen zu entwickeln, welche die für die Nociception verantwortlichen Nervenendigungen zur längerdauernden Analgesie dauerhaft schädigen, ohne die gelenkfernen Strukturen zu gefährden.

Die Erfindung löst die gestellte Aufgabe mit der Verwendung neurotoxischer Substanzen gemäss Anspruch 1 und einem Verfahren gemäss den Merkmalen des Anspruchs 40.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, eine neurotoxische, neurolytische, neuroparalytische oder langfristig analgetische Substanz (im folgenden und insbesondere in den Patentansprüchen insgesamt als "neurotoxische" Substanz bezeichnet), in ein schmerzhaftes oder erkranktes Gelenk des Körpers bei Mensch oder Tier zu injizieren. Die Substanz kann entweder dort belassen werden oder nach einer gewissen Einwirkzeit wieder vollständig oder teilweise abgesogen werden. Die therapeutische Substanz diffundiert nun zu den sensiblen Nervenendigungen, welche direkt oder indirekt den Bereich des Gelenkes innervieren, hemmt oder schädigt diese prädominant und führt damit zu einer verminderten Wahrnehmung der Gelenkschmerzen. Dass Lokalanästhetika eine kurzzeitige lokalanästhetische Wirkung haben ist bekannt. Die Tatsache aber, dass hochkonzentrierte Lösungen bei Einbringung in die Gelenkhöhle selektive neurolytische Wirkung (neurotoxische) Wirkung entfalten können, hat sich überraschend offenbart. Neu an diesem Verfahren ist ferner, dass die Gelenkskapsel oder der Gelenkschmierbeutel dazu verwendet wird die Wirkung der therapeutischen Substanz auf den Ort der Schmerzentstehung zu konzentrieren und dadurch lokal eine höhere Konzentration der therapeutischen Substanz zu erlauben, als es ohne die schützende Gelenkskapsel oder den Gelenkschmierbeutel in der gleichen Konzentration und Verträglichkeit möglich wäre und gleichzeitig die Gefäss-/Nervenstrukturen und andere Strukturen in der Nähe des Gelenkes verhältnismässig zu schonen. Somit wird eine langfristige Linderung der vom dem erkrankten Band-Kapsel-Gelenk-Komplex ausgehenden Schmerzempfindung durch Hemmung oder Ausschaltung der Reizleitung erlangt. Dieses Verfahren kann sowohl präventiv oder therapeutisch angewandt werden. Gleichzeitig werden durch die desinfizierende Wirkung der neurotoxischen Substanz potentielle Infektionserreger abgetötet, ein Umstand, der auch therapeutisch genutzt werden kann. Die Vorteile der erfindungsgemässen Verwendung der neurotoxischen Substanzen und des erfindungsgemässen Verfahrens zu deren Injektion in die Gelenkkapsel oder in den Gelenkschmierbeutel sind die folgenden:

• Die intraartikuläre Injektion von selektiv neurotoxischen Substanzen zur analgetischen Therapie von Gelenken führt zu einer weitgehenden Schonung der Kapsel-Bandstrukturen, der Synovia und der Knorpel-Knochenstrukturen und somit zur Erhaltung der physiologischen Verhältnisse.

• Die Nutzung der Gelenkskapsel als natürliche Grenze der Verteilung einer neurotoxischen Substanz.

• Die Wirkungsentfaltung der neurotoxischen Substanzen ist nicht von spezifischen neuronalen Epitopen abhängig.

• Das Verfahren ist durch Nicht-Spezialisten durchführbar.

• Das Verfahren ist mit einer dünnen, auch nicht-arthroskopischen Nadel durchführbar.

• Das Verfahren ist nicht infektionsgefährdend, im Gegensatz zum beliebten Verfahren der Cortisoninjektion, welches stark lokal infektionsfördernd ist, da Cortison lokal das Immunsystem hemmt.

• Das Verfahren führt zu einer sensiblen Denervation, d.h. einer Ausschaltung von schmerzleitenden Nerven.

• Erweiterung des Gelenksbeweglichkeit durch Aufhebung der schmerzhaften Bewegungseinschränkung im Gegensatz zur Synoviorthose, bei welcher durch die entstehende Kapselfibrose eine Bewegungseinschränkung erfolgt.

• Positive Vorbereitung für eine spätere Arthroplastik. Durch die skierotisierende Wirkung der neurotoxischen Substanz (einerseits als Folge einer chemischbiologischen Reaktion anderseits durch die mechanische Belastung bei der schmerzfreien Gelenksbenutzung) erhält der gelenknahe Knochen eine für den späteren Halt einer Prothese vorteilhaftere Struktur.

• Keine lokale Fettgeweberesorption (Lipolyse)

Keine Schwächung von kollagenen Sehnen/Band/Kapsel-Strukturen.

Die Erfindung wird im folgenden für die Anwendung beim Menschen beschrieben, insbesondere beziehen sich die angegebenen Dosierungen auf die Humanapplikation. Die Erfindung eignet sich aber auch für den Veterinärbereich, wobei dort Anpassungen in der Dosierung vorgenommen werden müssen in Abhängigkeit vom Körpergewicht des jeweiligen Tieres.

Als besonderes geeignete Substanzen zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Gelenkschmerzen haben sich die Lokalanästhetika erwiesen. Als besonders effizient wirkend haben sich hochkonzentrierte, jedoch normal dosierte Lokalanästhetika erwiesen (allein oder vorzugsweise in Kombination), z.B.

Lidocain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 6 %, max. Dosis von 500 mg;

Prilocain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 3 %, max. Dosis von 600 mg;

Mepivacain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 5 %, max. Dosis von 500 mg; Bupivacain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 1 ,5 %, max. Dosis von

150 mg;

Levobupivacain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 5 %;

Ropivacain in einer Konzentration von über 2 %;

Etidocain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 2 %, max. Dosis von 300 mg;

Procain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 3 %, max. Dosis von 600 mg;

Chlorprocain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 3 %, max. Dosis von 800 mg. Levobupivacain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 5 %;

Ropivacain in einer Konzentration von über 2 %;

Chlorprocain, vorzugsweise in einer Konzentration von über 3 %, max. Dosis von 800 mg.

Tetracaine, vorzugsweise in einer Konzentration von über 4 %, max. Dosis von 100 mg.

Im weiteren auch die Lidocain-Verbindungen, z.B. Lidocain (8%) und seine

Verbindungen in hoher Konzentration.

Als besonders wirksam haben sich Mischungen von zwei oder mehreren neurolytischen Substanzen erwiesen. So zum Beispiel die Kombination von zwei Lokalanästhetika, einem Lokalanästhetikum mit einem Bisulfit (z.B. Natriumbisulfit oder Kaliumbisulfit) oder beispielsweise einem Kresol, oder die Kombination von zwei Lokalanästhetika mit einem Bisulfit und / oder einem Kresol u.s.w.. Bei der Verwendung von Lokalanästhetika als neurotoxische Substanz haben sich saure Zusatzstoffe als wirkungsverstärkend erwiesen, so z.B. NaHS0₃ zu Chlorprocain. Dadurch wird der pH-Wert auf ca. 3 erniedrigt, was die erfindungsgemässe Wirkung des Lokalanästhetikums verstärkt.

Die oben aufgeführten erfindungsgemässen Substanzgruppen zeichnen sich durch folgende vorteilhafte Eigenschaften aus:

Langzeitige Wirkung

Einzeitig einsetzbar

Systemisch nicht toxisch in wirksamer Dosis

Prädominant neurotoxisch/-lytisch für sensible Fasern, weniger für proprioceptive

Fasern und für motorische Fasern

Schnell wirksam

Nicht toxisch für Synovia

Nicht toxisch für Knochen

Nicht toxisch für Ligamente

Nicht toxisch für Knorpel

Nicht toxisch für Blutgefässe

Nicht schmerzhaft bei Injektion

Wenig oder reversibel schädlich bei Austritt aus der Gelenkskapsel

Löslich und injizierbar

Mit den gewünschten Zusatzstoffen vermischbar

Bei Läsion von Motoneuronen Erholung möglich

Nicht entzündungsfördemd

Keimtötend

Bei einer speziellen Ausführungsform der Erfindung hat sich ein Zusatz von Phenol und Phenolderivate, einschliesslich von Analogen und pharmakologisch akzeptablen Salzen hiervon zu den Lokalanästhetika als vorteilhaft erwiesen. Von den Phenolderivate haben sich vorallem die Kresole, insbesondere ortho-, meta-, und para- Kresole und ihre Derivate als wirksam erwiesen. Von den Kresolderivate eignen sich vorallem die Chloro-Kresole, insbesondere das 2-Chloro-m-kresol, 3-Chloro-p-kresol, 4-Chloro-m-kresol, 3-Chloro-o-kresol, 6-Chloro-o-kresol, 2-Chloro-p-kresol, 5-Chloro- o-kresol, 6-Chloro-m-kresol und 4-Chloro-o-kresol.

Auch Eugenol und Thymol und ihre Derivate haben sich als wirksam erwiesen.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz ein Röntgenkontrastmittel, z.B. ein Bariumzusatz oder ein MRI-Kontrastmittel verwendet, so dass eine bildgebende Kontrolle der Verteilung der neurotoxischen Substanz im intrakapsulären Raum möglich ist. Als Kontrastmittel können je nach Verfahren folgende Substanzen verwendet werden: Röntgen, CT: Jodhaltige Substanzen, z.B. trijodierte Benzoate oder lopamidol, idealerweise 30 - 80g/100ml oder z. B. 5 - 10% eines anderen Kontrastmittels, z.B. Barium. MRI: z.B. Gadolinium, z.B. pro 1 ml: 469,01mg Gadopentat Dimeglumid,

0,99mg Meglumin, 0,4mg Diethylentriamin-pentaacetat.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz eine antibiotische, desinfizierende und/oder sterilisierende Substanz beigefügt.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz ein viskoser Zusatzstoff, z.B. Hyaluronsäure, vorzugsweise mit einer Konzentration von 0,1-10,0 mg/ml Injektionslösung verwendet, was zu einer mechanischen Gleitverbesserung des Gelenkes führt.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz ein Vasokonstriktor verwendet, vorzugsweise Adrenalin, Noradrenalin oder andere, ähnliche, vorzugsweise alpha-adrenerge Vasokonstriktoren. Mit Adrenalin kann die Gesamtdosis des Neurotoxins (d.g. für das periphere Nervensystems toxische Substanz) um zirka den Faktor 2 gesteigert werden, da so die systemische Wirkung durch die verminderte Resorption reduziert wird. Die Adrenalinkonzentration kann 1 :10'000 bis 1 :80'000 bis 1 :200'000 betragen. Die Gesamtdosis an Adrenalin liegt bei < 0,25 mg. Eine 50 ml Lösung von 1 :200'000 Adrenalin enthält 0,25 mg Adrenalin. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz eine antiphlogistisch wirkende Substanz verwendet, z.B. nicht-steroidale Antirheumatika wie COX-2 Hemmer, Acetylsalycylsäure, u.s.w.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz ein Steroid verwendet, um beim allfälligen Auftreten einer entzündlichen Reaktion diese zu kontrollieren. Ausserdem kann man damit eine eher kausale Behandlung von schmerzhaften, entzündlichen Gelenkserkrankungen hinzufügen, welche die symptomatische, neurolytische Therapie unterstützt. Als besonders geeignet hat sich Betamethason erwiesen; z.B. 5 mg Betamethason als Diproprionat (kristalline Suspension) und 2 mg Betamethason als Dinatriumphosphat (Lösung in 1 ml, kann der total zu injizierenden Menge beigefügt werden). Diese Lösung ist äquivalent zu 45/23 mg Prednison/Prednisolon.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz Glyzerin als Lösungsmittel verwendet. Glyzerin besitzt ebenfalls neurotoxische Eigenschaften (insbesondere aber wenn es intraneural gespritzt wird). Im weiteren besitzt Glyzerin eine Schmierfähigkeit für das Gelenkes, so dass auch eine physikalische Wirkung auftritt. Die Konzentration an Glyzerin beträgt vorzugsweise zwischen 10 und 95 %.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zur neurotoxischen Substanz ein Analgetikum verwendet, um eine kurzzeitige Analgesie zu bewirken, für den Fall dass die neurolytische Wirkung sich verzögert und zuerst eine schmerzhafte Periode auftritt. Als besonders effizient wirkend haben sich hochkonzentrierte, jedoch normal dosierte Lokalanästhetika erwiesen, z.B. die weiter oben aufgeführten Substanzen.

Als Lösungsmedium kann anstelle von Glyzerin auch Wasser, Kochsalzlösung, Sodiumiothalamate, lophendylat, Ricin, Poly-Ethlenglycol oder Propylenglycol verwendet werden . Der Vorteil von Glyzerin als Lösungsmittel ist, das dieses hyperbar und an sich auch schon etwas neurotoxisch ist. Einige Stoffe haben sich als wirkungsverstärkend für die neurotoxischen Substanzen erwiesen, so z.B. Antioxidantien, Preservative und Excipienten, insbesondere Natriumbisulfit (> 0,2 %), NaHS0₃, Ammonium-Verbindungen, wie Ammoniumsulfat (NH₄)₂S0_{4 ι} 2 - 10 (-30%), Polysorbat 80 (PS80) 0,025 mg/ml.

Die neurotoxische Substanz ist bevorzugt in einem körperverträglichen Lösungsmittel gelöst und wird zweckmässigerweise in einer Volumenmenge injiziert, welche dem verfügbaren Platz im zu behandelnden Gelenk entspricht, so dass dieses prallvoll wird. Damit wird der Vorteil einer optimalen Verteilung der neurolytischen Substanz erreicht. Es ist aber auch möglich weniger Flüssigkeit zu injizieren, dann muss aber das Gelenk gut bewegt werden zur besseren Verteilung der neurolytischen Substanz. Das in den intrakapsulären Bereich zu injizierende Flüssigkeitsvolumen kann von 0,1 bis 150 ml betragen. Für ein Fingergelenk genügen etwa max. 1 ml, für das Schultergelenk max. 10 ml, für das Kniegelenk etwa 30 - 50 ml.

Die Dosierung der neurolytischen Substanz hängt von der deren absoluten Löslichkeit im gewählten Lösungsmedium ab. Einen wesentlichen Einfluss auf die Dosierung hat die Kapseldicke des betroffenen Gelenkes. Je dicker die Kapsel, desto höhere Konzentration oder Menge der neurolytischen Substanz ist notwendig.

Bei einer Verwendung von Chlorocresol als neurolytische Substanz in Glyzerin als körperverträgliches Lösungsmittel sollte zweckmässigerweise ein Mengenverhältnis von Chorokresol : Glyzerin im Bereich von 1 :5 bis 1 :70, vorzugsweise von 1 :40 bis 1 :50 gewählt werden.

Bei einer Verwendung von Phenol in Glyzerin sollte zweckmässigerweise ein Konzentrationsbereich von 0,5 - 40,0 %, vorzugsweise von 3 - 12% gewählt werden.

Als vorteilhaft hat sich ein Zusatz zur neurotoxischen Substanz erwiesen, der die Permeation fördert, z.B. Dimethylsulfoxid .

Um die Erfindung besser zu verdeutlichen, werden nachstehend einige Beispiele vorteilhafter Ausführungsformen beschrieben. Beispiel 1 :

Der Therapeut brachte unter fakultativer, simultaner (Bildwandler, CT, Sonographie, MRI, etc.) oder nachträglicher (Röntgen, CT, MRI, Sonographie, Arthroskopie etc.) bildgebender Kontrolle eine Spritzennadel in den Gelenksraum eines Kniegelenkes und injizierte 40 ml einer Lösung von 8% Tetracain, 16% Lidocain und 1 % m-Chlor-kresol in Glycerin in den intrakapsulären Raum. Der Patient verspürte bereits 14 Stunden nach dem Eingriff deutliche Linderung seiner Beschwerden. Diese hielt für über 6 Monate an.

Beispiel 2:

Der Therapeut brachte unter fakultativer, simultaner (Bildwandler, CT, Sonographie, MRI, Arthroskopie etc.) oder nachträglicher (Röntgen, CT, MRI, Sonographie, etc.) bildgebender Kontrolle eine Spritzennadel in den Gelenksraum eines Kniegelenkes und injizierte 20 ml einer Lösung von 0,8% Natriumbisulfit in den intrakapsulären Raum. Der Patient verspürte bereits wenige Tage nach dem Eingriff deutliche Linderung seiner Beschwerden. Diese hielt für über 6 Monate an.

Beispiel 3:

Die injizierte Lösung entsprach derjenigen von Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass für das zu verwendende bildgebende Verfahren 5 ml eines sichtbaren Kontrastmittels (lopamidol in einer Konzentration von 50g/100 ml) zugesetzt wurde, welches sich nach der Injektion innerhalb der Gelenkskapsel ausbreitete und so die Lage der Injektionsnadel und die Verteilung der therapeutischen Substanz innerhalb der Kapsel dokumentierte. Die in der injizierten Lösung enthaltene neurotoxische Substanz wurde unmittelbar nach erfolgter Injektion wieder abgesogen. Sie könnte aber auch nach einer definierten substanzabhängigen Einwirkzeit oder gar nicht wieder abgesogen werden. Der Patient verspürte bereits 15 Stunden nach dem Eingriff deutliche Linderung seiner Beschwerden. Diese hielt für über 8 Monate an.

Beispiel 4:

Der Therapeut legte einen dünnen Infusionskatheter analog zu einem Epiduralkatheter in das betroffene Gelenk ein und injizierte mit einem Perfusor eine Mischung von 5% Tetracain, 12% Lidocain, 2 % Chlorkresol, 5 % Hydrocortison, 10 % Kontrastmittel und 66 % Glyzerin in das betroffene Gelenk mit einer Rate von 1-10 ml/h während 12 h. Fakultativ legte er noch einen Abflusskatheter ein mit einem fakultativ definierten Abflusswiderstand (z.B. 20 mm Hg), um einen Flüssigkeitsumsatz zu erreichen. Mit dieser Methode erreichte der Therapeut eine gleichmässige Infiltration des schmerzhaften Gelenkes, ohne grosse Konzentrationsspitzen. Ausserdem konnte so die Einwirkzeit besser definiert werden.

Bei einer nachfolgenden Arthroskopie nach 1 , 2, 7, 14 und 28 d konnte gezeigt werden, dass nur sehr wenig entzündliches Gewebe vorhanden war. Der Patient verspürte bereits 12 Stunden nach dem Eingriff deutliche Linderung seiner Beschwerden. Diese hielt für über 1 Jahr an.

Beispiel 5:

Nach Implantation einer Kniegelenkprothese injizierte der Therapeut 50 ml einer Mischung von 7% Tetracain, 15% Lidocain und 5 % Chlorcresol in Glyzerin in die wieder verschlossene Gelenkskapsel. Dadurch konnten die postoperativen Schmerzen minimiert werden.

Beispiel 6:

Nach Implantation einer Hüftgelenkprothese injizierte der Therapeut 50 ml einer Mischung von 8% Tetracain, 16% Lidocain und 5 % Chlorcresol in Glyzerin in den periprothetischen Bereich ohne Kapsel. Dadurch konnten die postoperativen Schmerzen minimiert werden.

Beispiel 7:

Bei einem Patienten mit schmerzhafter septischer Lockerung einer Hüfttotalendoprothese konnte die neurotoxische Substanz (hier: 8% Tetracain, 16% Lidocain und 5 % Chorkresol in Glyzerin) in die (Neo)-Kapsel um die Prothese gespritzt werden, was dazu führte, dass der Patient darauf eine dauerhafte (über ein Jahr) Linderung der Schmerzen innerhalb von wenigen (6-12) Stunden erfuhr. Ausserdem wurde die Infektion um die Prothese durch die Diffusion der neurotoxischen Substanz (welche ebenfalls antiseptisch wirkte) entlang des Prothesenschaftes und um die Pfanne stark eingedämmt und in einigen Fällen sogar komplett eliminiert werden. Fakultativ kann diese Behandlung mit systemisch verabreichten Antibiotika (z.B. mit Rifampicin 450 mg, Ciprofloxacin 750 mg) unterstützt werden. Radiologisch konnte eine Konsolidierung der Knochensubstanz um die Prothese gezeigt werden. Beispiel 8:

Der Therapeut brachte unter fakultativer, simultaner (Bildwandler, CT, Sonographie, MRI, Arthroskopie etc.) oder nachträglicher (Röntgen, CT, MRI, Sonographie, etc.) bildgebender Kontrolle eine Spritzennadel in den Gelenksraum eines Kniegelenkes und injizierte 40 ml einer Lösung von 20% Lidocain gemischt mit 0,6%o Natriumbisulfit in physiologischer Kochsalzlösung in den intrakapsulären Raum. Der Patient verspürte bereits wenige Minuten nach dem Eingriff deutliche Linderung seiner Beschwerden. Diese hielt für über 6 Monate an.

Beispiel 9:

Der Therapeut brachte unter fakultativer, simultaner (Bildwandler, CT, Sonographie, MRI, Arthroskopie etc.) oder nachträglicher (Röntgen, CT, MRI, Sonographie, etc.) bildgebender Kontrolle eine Spritzennadel in den Gelenksraum eines Kniegelenkes und injizierte 20 ml einer Lösung von 1% Bupivacain gemischt mit 6% Tetracain in physiologischer Kochsalzlösung in den intrakapsulären Raum. Der Patient verspürte bereits Minuten nach dem Eingriff deutliche Linderung seiner Beschwerden. Diese hielt für über 6 Monate an.

Beispiel 10:

Der Therapeut brachte unter fakultativer, simultaner (Bildwandler, CT, Sonographie, MRI, Arthroskopie etc.) oder nachträglicher (Röntgen, CT, MRI, Sonographie, etc.) bildgebender Kontrolle eine Spritzennadel in den Gelenksraum eines Kniegelenkes und injizierte 20 ml einer Lösung von 15% Lidocain gemischt mit 1% Bupivacain und 0,6% Natriumbisulfit in physiologischer Kochsalzlösung in den intrakapsulären Raum. Der Patient verspürte bereits wenige Minuten nach dem Eingriff deutliche Linderung seiner Beschwerden. Diese hielt für über 6 Monate an.

Beispiel 11 :

Der Therapeut brachte unter fakultativer, simultaner (Bildwandler, CT, Sonographie, MRI, Arthroskopie etc.) oder nachträglicher (Röntgen, CT, MRI, Sonographie, etc.) bildgebender Kontrolle eine Spritzennadel in den Gelenksraum eines Kniegelenkes und injizierte 20 ml einer Lösung von 4% Tetracain gemischt mit 3% Chlorkresol und 0,6% Natriumbisulfit in physiologischer Kochsalzlösung in den intrakapsulären Raum. Der Patient verspürte bereits wenige Minuten nach dem Eingriff deutliche Linderung seiner Beschwerden. Diese hielt für über 8 Monate an.

Beispiel 12:

Bei einem Patienten mit schmerzhafter Kapsulitis von Gelenken (z. B. „Frozen shoulder") wurde die eine Mischung von 8 % Tetracain und 2 % Chloro-kresol in physiologischer Kochsalzlösung in das Gelenk injiziert. Wiederum konnte die Verteilung der Substanz, bei Zusatz der entsprechenden Kontrastmittel bildgebend kontrolliert werden. Fakultativ wurde eine antiphlogistisch wirksame Substanz beigemischt. Wenige Minuten nach der Injektion Hessen die Schmerzen dauerhaft nach, so dass der Patient mit Physiotherapie die durch die Kapsulitis verlorene Beweglichkeit wiedergewann. Bei dieser Anwendung ist manchmal lediglich eine vorübergehende Analgesie (2-3 Wochen) gewünscht, weshalb hier die Konzentration der neurotoxischen Substanz eher tief gehalten wurde

Beispiel 13:

Bei einem Patienten mit schmerzhafter Kapsulitis von Gelenken wurde eine Mischung von 8 % Tetracain und 16 % Lidocain in physiologischer Kochsalzlösung in das Gelenk injiziert. Wenige Minuten nach der Injektion Hessen die Schmerzen dauerhaft nach, so dass der Patient mit Physiotherapie die durch die Kapsulitis verlorene Beweglichkeit wiedergewann.

Beispiel 14:

Bei einem Patienten mit schmerzhafter Kapsulitis von Gelenken wurde eine Mischung von 16 % Lidocain und 3 % Chloro-kresol in physiologischer Kochsalzlösung in das Gelenk injiziert. Wenige Minuten nach der Injektion Hessen die Schmerzen dauerhaft nach, so dass der Patient mit Physiotherapie die durch die Kapsulitis verlorene Beweglichkeit wiedergewann.

Beispiel 15:

Der Therapeut injizierte in einen chronisch entzündeten Schleimbeutel (Bursa trochanterica) über den Trochanter major der Hüfte 5 ml einer neurotoxischen Substanz bestehend aus 8% Tetracain, 8 % Chlorkresol und 40 mg Cortison in Glycerin als Lösungsmittel. Innerhalb von 60 Minuten verschwanden die Beschwerden des Patienten, der mehrere Jahre an dieser Stelle beschwerdefrei blieb.

Beispiel 16:

Der Therapeut injizierte in einen chronisch entzündeten Schleimbeutel (Bursa trochanterica) über den Trochanter major der Hüfte 5 ml einer neurotoxischen Substanz bestehend aus 12% Lidocain, 7 % Chlorkresol und 40 mg Cortison in Glycerin als Lösungsmittel. Innerhalb von 60 Minuten verschwanden die Beschwerden des Patienten, der mehrere Jahre an dieser Stelle beschwerdefrei blieb.

Beispiel 17:

Der Therapeut injizierte 1 ml einer neurotoxischen Substanz bestehend aus 15 % Lidocain, Adrenalin (1 :10'000 auf die Gesamtlösung bezogen) sowie 5 % Kontrastmittel in physiologischer Kochsalzlösung als Lösungsmittel in ein schmerzhaftes, arthrotisches Fingergelenk. Nach circa 15 Minuten verschwanden die Beschwerden des Patienten für mehrere Monate. Die korrekte Position der Injektionsnadel konnte mittels des Kontrastmittels dokumentiert werden.

Beispiel 18:

Der Therapeut injizierte eine Mischung aus 5 % Chlorkresol, 10 % Lidocain sowie Vinkristin in einer Menge von 0,7 mg in Glycerin als Lösungsmittel. Diese Mischung zeigte eine besonders nachhaltige Wirksamkeit, da ihre Komponenten die zu schädigenden Nerven auf verschiedene Weise verletzen. Die Wirkung des Chlorkresols besteht darin, dass es die Nervenmembran auflöst, diejenige des Lidocains, dass es die Nerven über irreversible Rezeptoblockierung, sowie über toxische intrazelluläre Ca- Freisetzung zerstört und diejenige des Vinkristin, dass es die Nervenregeneration dauerhaft verhindert und den axonalen Transport inhibiert.

Beispiel 19:

Der Therapeut injizierte eine Mischung aus 5 % Chlorkresol, 10 % Lidocain, Vinkristin in einer Menge von 0,7 mg, Adrenalin (1 :15'000 auf die Gesamtlösung bezogen) und 10 % Kontrastmittel in Glycerin als Lösungsmittel. Diese Mischung erwies sich als besonders wirkungsvoll für die dauerhafte Nervenzerstörung.

Claims

Patentansprüche

1. Verwendung von neurotoxischen Substanzen für die Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Gelenkschmerzen.

2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen prädominant toxisch für schmerzleitende (nociceptive) Nervenfasern sind.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen aus derjenigen Gruppe ausgewählt sind, welche für das Axon und die nociceptiven Nervenendigungen toxisch sind.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen für motorische und für propioceptive Nervenfasern weniger neurotoxisch sind als für sensible. Nervenfasern.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen eine Lokalanästhetikum oder eine Mischung mehrerer Lokalanästhetika ist.

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum zusammen mit einem sauren, den pH-Wert senkenden Zusatzstoff verwendet wird.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Zusatzstoff ein Bisulfit, vorzugsweise Natriumbisulfit (NaHS0₃) ist.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Zusatzstoff in einer Konzentration von mindestens 1 Gew.%, vorzugsweise mindestens 2 Gew.% vorhanden ist.

. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert senkende Zusatzstoff den pH-Wert des Mittels auf unter 3,5, vorzugsweise unter 3,2 absenkt.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 9 gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum ein Amid ist.

11.Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Lidocain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 6 %.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Prilocain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 3 %.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Mepivacain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 5 %.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Bupivacain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 1,5 %.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Levobupivacain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 5 %.

16. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Ropivacain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 2 %.

17. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Etidocain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 2 %.

18. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Procain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 3 %.

19. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Chlorprocain ist, vorzugsweise in einer Konzentration von über 3 %.

20. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum Tetracain oder ein substituiertes Tetracain, vorzugsweise N- Butyl-tetracain ist.

21. Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum in einer Konzentration von über 4 %, vorzugsweise von über 6 % verwendet wird.

22. Verwendung nach Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum in einer Konzentration von über 6 %, vorzugsweise von über 8 % verwendet wird.

23. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mischung von mindestens zwei verschiedenen Lokalanästhetika verwendet wird, vorzugsweise zusammen mit einem Bisulfit oder anderen pH-senkenden Substanzen.

24. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mischung von drei oder vier Lokalanästhetika verwendet wird.

25. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mischung von Tetracain und Bupivacain verwendet wird.

26. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanästhetikum in einer reinen enantiomeren Form verwendet wird.

27. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass, dass die neurotoxischen Substanzen zur folgenden Gruppe gehören: Bisulfite, vorzugsweise Alkalibisulfite.

28. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich zum Lokalanästhetikum ein Phenol oder ein Phenolderivat einschliesslich von Analogen und pharmakologisch akzeptablen Salzen hiervon verwendet wird.

29. Verwendung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Phenolderivate zur Gruppe der Kresole, insbesondere ortho-, meta, und para-Kresole und ihrer Derivate gehören.

30. Verwendung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Kresolderivate die Chloro-Kresole umfassen, insbesondere 2-Chloro-m-kresol, 3-Chloro-p-kresol, 4-Chloro-m-kresol, 3-Chloro-o-kresol, 6-Chloro-o-kresol, 2-Chloro-p-kresol, 5- Chloro-o-kresol, 6-Chloro-m-kresol und 4-Chloro-o-kresol.

31. Verwendung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Phenolderivate zur Gruppe der Eugenole und seiner Derivate gehören.

32. Verwendung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Phenolderivate zur Gruppe der Thymole und seiner Derivate gehören.

33. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich zu den neurotoxischen Substanzen ein Röntgenkontrastmittel verwendet wird, vorzugsweise gadoliniumhaltige, jodhaltige oder bariumhaltige Substanzen.

34. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich zu den neurotoxischen Substanzen Glyzerin verwendet wird, vorzugsweise in einer Konzentration von 10 bis 95 Gew.-Prozent.

35. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich zu den neurotoxischen Substanzen Steroide verwendet werden.

36. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich zu den neurotoxischen Substanzen ein Vasokonstriktor verwendet wird, vorzugsweise Adrenalin, Noradrenalin, Phenylephrin oder Omipressin.

37. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen in einem körperverträglichen Lösungsmittel gelöst sind, vorzugsweise Glyzerin, lophendylat oder Propylenglykol.

38. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxischen Substanzen zur Denervation oder Neurolyse in den degenerativ erkrankten Gelenken verwendet werden.

39. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich zur neurotoxischen Substanz ein Permeationsförderer, vorzugsweise Dimethylsulfoxid verwendet wird.

40. Verfahren zur Behandlung von Gelenkschmerzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine neurotoxische Substanz in den intrakapsulären Bereich oder in den Gelenkschmierbeutel des von Schmerzen betroffenen Gelenkes injiziert wird.

41. Verfahren zur Behandlung von Gelenkschmerzen nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass die neurotoxische Substanz in einem körperverträglichen Lösungsmittel gelöst ist und vorzugsweise ein Flüssigkeitsvolumen von 0,1 bis 150 ml in den intrakapsulären Bereich oder in den Gelenkschmierbeutel des von Schmerzen betroffenen Gelenkes injiziert wird.

42. Verfahren nach Anspruch 40 oder 41, dadurch gekennzeichnet, dass die nociceptiven Nervenfasern durch die neurotoxische Substanz für mindestens 14 Tage, vorzugsweise mindestens 8 Wochen schmerzunempfindlich gemacht werden.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass neurotoxische Substanz in einer solchen Konzentration verwendet wird, dass eine Neurolyse auftritt.