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EP1501794A1 - Thiazolidinones and the use thereof as polo-like kinase inhibitors - Google Patents

Thiazolidinones and the use thereof as polo-like kinase inhibitors

Info

Publication number
EP1501794A1
EP1501794A1 EP03718796A EP03718796A EP1501794A1 EP 1501794 A1 EP1501794 A1 EP 1501794A1 EP 03718796 A EP03718796 A EP 03718796A EP 03718796 A EP03718796 A EP 03718796A EP 1501794 A1 EP1501794 A1 EP 1501794A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkylene
group
hydroxy
coor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03718796A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Schwede
Volker Schulze
Knut Eis
Bernd Buchmann
Hans Briem
Gerhard Siemeister
Ulf Bömer
Karsten Parczyk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1501794A1 publication Critical patent/EP1501794A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to thiazolidones, their preparation and use as
  • Tumor cells are characterized by an unrestrained cell cycle process. This is based on the one hand on the loss of control proteins such as RB, p16, p21, p53, etc., and the activation of so-called accelerators of the cell-cycle process, the cyclin-dependent kinases (Cdk's).
  • the Cdk's are a pharmacy recognized anti-tumor target protein.
  • new cell cycle regulating serine / threonine kinases so-called ! Polo-like kinases', which are involved not only in the regulation of the cell cycle but also in the coordination with other processes during mitosis and cytokinesis (formation of spindle apparatus, chromosome separation).
  • this class of proteins provides an interesting target for the therapeutic intervention of proliferative diseases such as cancer (Descombes and Nigg. Embo J, 17, 1328ff, 1998, Glover et al., Genes Dev 12, 3777ff, 1998).
  • Plk-1 A high expression rate of Plk-1 has been reported in non-small cell lung cancer (Wolf et al Oncogene, 14, 543ff, 1997), in melanomas (Strebhardt et al., JAMA, 283, 479ff, 2000).
  • squamous cell carcinomas' Knecht et al., Cancer Res., 59, 2794ff, 1999
  • 'esophageal carcinomas' Tokumitsu et al., Int J Oncol 15, 687ff, 1999.
  • a '20 -mer 'antisense oligo inhibited the expression of Plk-1 in A549 cells and stopped their viability. Likewise, a clear anti-tumor effect could be shown in nude mice (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
  • antisense oligo molecules did not inhibit the growth and viability of primary human mesangial cells (Mundt et al., Biochem Biophys ResComm, 269, 377ff., 2000).
  • thiazolidones are suitable inhibitors of polo family kinases.
  • the sequence identity within the polypic spiking domains is between 40 and 60%, so that in part interaction of inhibitors of a kinase with one or more other kinases of this family occur.
  • the effect may also be selective or preferential on only one kinase of the polo family.
  • the compounds according to the invention essentially inhibit the polo like kinases, as well as their action against for example cancer, such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases such as stenoses, arterioscleroses and restenosis, infectious diseases such.
  • cancer such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases such as stenoses, arterioscleroses and restenosis, infectious diseases such.
  • cancer such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases such as stenoses, arterioscleroses
  • Glomerulonephritis chronic neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, amyotropic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases such as brain ischaemia and neurotrauma, viral infections such as. As cytomegalovirus infections, herpes, hepatitis B and C, and HIV-based diseases.
  • the present invention thus relates to compounds of general formula I.
  • X and Y are the same or different and are hydrogen, aryl,
  • R 19 and R 20 are the same or different and are hydrogen, C
  • C ⁇ -C 6 alkyl C 3 -C 6 cycloalkyl, halo-Cr C6-alkyl, halo-Ci-C ⁇ -alkoxy, halogen, cyano, hydroxy, C ⁇ -C 6 -alkylene, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyleneoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C ⁇ -C 6 alkyl COOR 8 or with the group -OR 10 , -COR 13 , -COOR 14 , -NR 11 R 12 ,
  • R 2 and R 3 , R 11 and R 12 , R 15 and R 16 and R 19 and R 20 each independently, together form a 3 to 10 membered ring optionally containing one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms or R 3 is hydrogen and
  • R 2 is the group - (LM) in which
  • L represents a group -C (O) -, -S (O) 2 -, -C (O) N (R 7 ) -, -S (O) 2 N (R 7 ) -,
  • -C (S) N (R 7 ) -, -C (S) N (R 7 ) C (O) O-, -C (O) O- or -C (O) S- and M is hydrogen, dC 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl,
  • (C 3 -C 6 cycloalkyl) C 1 -C 4 alkylene, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl-C 3 - Ce-cycloalkyl, dC 10 alkanoyl, dC 4 alkoxy-C 1 -C 4 -alkylene, -CC 4 -alkoxycarbonyl-C 4 -alkylene, hydroxy-C 1 -C 0 -alkylene, or optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with -CC 4 -alkyl, C 2 -C 6 Alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • R 7 is hydrogen, dC 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, C 3 -
  • Heterocyclyl, R 22 is hydrogen, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, or for the group
  • R 23 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl
  • R 24 is hydrogen, phenyl, C 1 -C 6 alkoxy or the group
  • R 25 represents the group -OR 10 or optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with halogen, C 6 - alkyl, hydroxy-C ⁇ -C 6 - C 2 -C 6 alkenyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, morpholinyl, piperidinyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or substituted by the group - OR 10 or -COOR 14 or
  • each of m, p, k independently of one another, is 0 or 1
  • n is 0, 1
  • q is 1 or 2 , As well as their
  • Stereoisomers mixtures of the stereoisomers and their salts, are valuable compounds for inhibiting the PLK and which can be used in the above-mentioned diseases.
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
  • alkoxy radical such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
  • alkenyl substituents are in each case straight-chain or branched, for example the following radicals being meant: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl , But-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methylprop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, But -1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, allyl.
  • Alkynyl is in each case to be understood as meaning a straight-chain or branched alkynyl radical which contains 2-6, preferably 2-4, C atoms.
  • the following radicals may be mentioned as examples: acetylene, propyn-1-yl, propyn-3-yl, but-1-yn-1-yl, but-1-yn-4-yl, but-2-yn-1-yl , But-1-yn-3-yl, etc.
  • Heterocyclyl is an alkyl ring comprising 3 to 12 carbon atoms which, instead of the carbon, has one or more identical or different heteroatoms, such as, for example, B. oxygen, sulfur or nitrogen and may contain at one or more carbon or nitrogen atoms another substituent.
  • Substituents on nitrogen may be alkyl, COR 13 , -COOR 14 , -CONR 15 R 16 , -SO 2 R 18 , SO 2 NR 19 R 20 .
  • heterocyclyl z examples are: oxiranyl, oxethanyl, aziridinyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioxolanyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dioxanyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, trithianyl, quinuclidinyl, pyrolidonyl, N-methylpyrrolidinyl, 2-hydroxymethylpyrrolidinyl, Hydroxypyrrolidinyl, N-methylpiperazinyl, N-acetylpiperazinyl, N-methylsulfonylpiperazinyl, 4-hydroxypiperidinyl, 4-aminocarbonylpiperidinyl, 2-hydroxyethylpiperidinyl, 4-hydroxymethylpiperidinyl, etc. Cycloalkyl is to
  • Cycloalkyl is to be understood as meaning monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for example, adamantanyl.
  • the common part of a 3-8-membered saturated, partially saturated or unsaturated ring is to be understood as ring systems in which optionally one or more possible double bonds may be present in the ring, for example cycloalkenyls such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, Cyclooctenyl, where the attachment can take place both on the double bond and on the single bonds.
  • cycloalkenyls such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, Cyclooctenyl
  • Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the aryl radical has in each case 6 to 12 carbon atoms, for example naphthyl, biphenyl and in particular phenyl.
  • the heteroaryl group comprises in each case 3 to 16 ring atoms and may contain one or more, identical or different, heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring instead of the carbon, and may be mono-, bi- or tricyclic, and may additionally be benzo-fused in each case ,
  • Preferred heteroaryl radicals are, for example, 5-ring heteroaromatics such as thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole and benzo derivatives thereof and 6-membered heteroaromatic compounds such as pyridine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline and benzo derivatives thereof.
  • the aryl radical comprises in each case 3 to 12 carbon atoms and may each be benzo-fused.
  • cyclopropenyl examples which may be mentioned: cyclopropenyl, cyclopentadienyl, phenyl, tropyl, cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, azulenyl, biphenyl, fluorenyl, anthracenyl, etc.
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • organic and inorganic bases such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane
  • physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like.
  • the compounds of general formula I according to the invention also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers. These include double bond isomers.
  • X and Y are the same or different and are hydrogen
  • R 19 and R 20 are identical or different and represent hydrogen, d-do-alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 2 -C 10 -alkynyl, (COOR 14 ) - (CH 2 ) n -, (C 3 - C 6 -cycloalkyl) -dC 4 -alkylene, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenylsulfonyl, phenyl-C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 10 -alkanoyl, C 1 -C 6 -alkoxy-dC 6 -alkylene, dC -
  • C 6 alkyl C 3 -C 6 cycloalkyl, halo-Ci- C 6 alkyl, halo-dC 6 alkoxy, halogen, cyano, hydroxy, C ⁇ -C 6- alkylene, hydroxy-dC 6 -alkylenoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C 1 -C 6 -alkyl-COOR 8 or with the group -OR 10 , -COR 13 , -COOR 14 , -NR 11 R 12 ,
  • R 19 and R 20 are each independently, together form a 3 to 10 membered ring, which may optionally contain one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms,
  • A is optionally substituted aryl, heteroaryl or
  • Heterocyclyl, R 22 is hydrogen, hydroxy-C 6 -C 6 alkyl, or the group
  • R 23 is hydrogen or CC 6 -alkyl
  • R 24 is hydrogen, phenyl, C 1 -C 6 alkoxy or the group
  • R 25 represents the group -OR 10 or optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with halogen, C 6 - alkyl, hydroxy-C ⁇ -C 6 alkyl or the group - OR 10 or -COOR 14 substituted C 2 -C 6 alkenyl, phenyl, pyridyl, Imidazoiyl, morpholinyl, piperidinyl, C 3 -C 6 - cycloalkyl or
  • each of m, p, k, independently of one another, is 0 or 1
  • n is 0, 1
  • q is 1 or 2 , as well as their stereoisomers
  • Selected compounds are those compounds of the general formula I in which
  • X and Y are the same or different and are hydrogen
  • Hydroxy-dC 4 alkylene, C ⁇ -C 6 -alkoxy-C ⁇ -C 6 alkylene or the group -C 1 -C 6 alkyl-O-Si (phenyl) 2 -C 1 -C 6 -alkyl, R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 4 -alkylene, cyclohexyl or for the
  • C 6 alkyl C 3 -C 6 cycloalkyl, halo-dC ß alkyl, halo-dC 6 alkoxy, halogen, cyano, triazolyl, tetrazolyl, hydroxy -C 1 -C 6 -alkylene, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyleneoxy, morpholino, -CC-C 1 -C 6 -alkyl-COOR 8 or with the group -OR 10 , -COR 13 , -COOR 14 , -NR 11 R 12 ,
  • R 2 and R 3 together form a piperidino or morpholino ring
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-dC 6 -alkyl, hydroxy
  • Phenyl, benzyl, R 8 , R 11 , R 12 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and represent hydrogen, d-d-alkyl, hydroxyCrCalkylene, (COOR 14 ) - (CH 2 ) n - or represents optionally substituted by halogen or by the group - CO-C 1 -C 6 -alkyl-substituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, or for the group -COR 13 , -SO 2 R 18 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 16 , - (CH 2 ) n -C (CH 3 ) q - (CH 2 ) n NR 15 R 16 or
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, hydroxyCrC-alkylene,
  • R 18 is d-C ⁇ o-A! kyl, hydroxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl or the group -NR 11 R 12
  • R 22 is hydrogen, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, or for the
  • R 25 represents the group -OR 10 or optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with halogen, C 6 - alkyl, hydroxy-dC or 6 with alkyl group - substituted OR 10 or -COOR 14 C 2 -C 6 - Alkenyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, morpholinyl, piperidinyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or
  • each of m, p, k independently of one another, is 0 or 1
  • n is 0, 1
  • q is 1 or 2 , As well as their
  • Stereoisomers mixtures of stereoisomers and their salts.
  • a pharmaceutical preparation in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations may be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If appropriate, they also contain adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for changing the osmotic pressure or buffer.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or plant phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or components thereof can also be used as carrier systems.
  • tablets, dragees or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • the application can also take place in liquid form, for example as juice, which may be accompanied by a sweetener.
  • enteral, parenteral and oral applications are also the subject of the present invention.
  • the dosage of the active ingredients may vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the nature and severity of the disease being treated, and the like
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, which dose may be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • autoimmune psoriasis alopecia and multiple sclerosis
  • cardiovascular diseases stenosis, arteriosclerosis and restenosis
  • unicellular parasite infectious diseases glomerulonephritis
  • neuropathic diseases Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia, and chronic neurodegenerative diseases Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases brain ischemia and neurotrauma, and viral infections
  • Cytomegalus infections herpes, hepatitis B or C, and HIV disorders are to be understood.
  • medicaments for the treatment of the abovementioned disorders which contain at least one compound according to the general formula I, as well as medicaments with suitable formulation and carrier substances.
  • the compounds of the general formula I according to the invention are, inter alia, excellent inhibitors of the polo-like kinases, such as Plk1, Plk2, Plk3 and Plk4.
  • Crystallization, chromatography or salt formation in the isomers, such as. B. are separated into the enantiomers, diastereomers or E / Z isomers, provided that the isomers are not in equilibrium with each other.
  • the preparation of the salts is carried out in a customary manner by adding a solution of the compound of formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, optionally in solution, and separating the precipitate or working up the solution in a conventional manner.
  • Solvents e.g. Tetrahydrofuran, at temperatures between -20 ° C and + 50 ° C instead.
  • the intermediates of the general formula II are known from the
  • the compounds of general formula I according to the invention are prepared by addition of amines.
  • This reaction can be carried out in any suitable organic solvent, e.g.
  • Acetone, alcohols, dialkyl ethers, alkanes or cycloalkanes carried out.
  • Solvents are carried out.
  • the reaction temperatures are usually between -20 ° C and + 80 ° C.
  • the introduced amines may be primary or secondary.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can also be prepared directly from the intermediates of the general formula III become.
  • the amine is already added in the reaction with CH (OZ) 3 , wherein Z has the meaning given in the general formula II.
  • These reactions are usually carried out at temperatures between 80-220 ° C.
  • R 2 or R 3 in the compounds of the general formula I is initially hydrogen, this radical can be carried out by reaction with optionally substituted alkanoyl halides, arylalkanoyl halides, alkoxyalkanoyl halides, aryloxyalkanoyl, alkyl halides, isocyanates, isothiocyanates, alkyl- or arylsulfonyl chlorides, optionally via parallel syntheses.
  • the present invention thus also provides compounds of the general formulas II and III,
  • process variant B 126 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under example c), 0.056 ml of piperidine in 2 ml of acetone.
  • process variant B 148 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under example c), 0.065 ml of cyclohexylamine in 2 ml of acetone.
  • process variant B 156 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under example c), 0.045 ml of N-methylethanolamine in 2 ml of acetone.
  • process variant B 124 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under Example i), 0.06 ml of aniline in 2 ml of acetone.
  • process variant B from 150 mg of the substance described under example i), 0.058 ml of morpholine in 2 ml of acetone, 138 mg of product are obtained.
  • process variant B 15 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under Example i), 82 mg of 4-aminoanisole in 2 ml of acetone.
  • process variant B 140 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under Example i), 110 mg of ethyl 4-aminobenzoate 2 ml of acetone.
  • Example 13 Analogously to Example 13, the following compounds are prepared from the intermediate product described under Example e):
  • Example 129 Analogously to Example 129), the following examples 130), 131), 132), 133) and 134) are prepared from the compounds described under Example 124), 125), 126), 127) and 128):
  • Example 139 is prepared analogously to the compound described under Example 138).
  • Example 189 Analogously to Example 189), from 60 mg of the compound described under Example a), 45 ⁇ l of triethylamine and 16 mg of methanesulfonyl chloride, after purification by chromatography on silica gel, 35 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) isomer mixture.
  • Example 193 Example 193
  • Example 189 Analogously to Example 189), 60 mg of the compound described under Example a), 45 ⁇ l of triethylamine and 20 mg of N, N-dimethylamidosulfonyl chloride, after purification by chromatography on silica gel, give 15 mg of the title compound as a pH-dependent 5- (E / Z) Isomer mixture obtained.
  • Example 197 Analogously to Example 197), from 100 mg of the compound described under Example 24), 0.04 ml of triethylamine, 93 mg of TBTU and 39 ul 4- (2-aminoethyl) morpholine, after purification by chromatography on silica gel 26 mg of the title compound as the pH dependent 5- (E / Z) -isomerengemisch obtained.
  • Example 197 Analogously to Example 197), from 100 mg of the compound described under Example 25), 0.04 ml of triethylamine, 93 mg of TBTU and 39 ul 4- (2-aminoethyl) morpholine, after purification by chromatography on silica gel 84 mg of the title compound as the pH dependent 5- (E / Z) -isomerengemisch obtained.
  • Example 160 Analogously to Example 160, the following compounds are prepared from the intermediate product described under Example c):
  • Example 178 Analogously to Example 178, the following compounds are prepared from the intermediate described under Example ba):
  • Example 481 (E or Z) -cyano- [5 - ( ⁇ 4- [2- (2-dimethylamino-1, 1-dimethyl-ethylcarbamoyl) -ethyl] -phenylamino ⁇ -methylene) -3-ethyl-4-oxo -thiazolidin-2-ylidene] - ethyl acetate
  • process variant B 111 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 68.7 mg of 3- (4-aminobenzoylamino) -propionic acid.
  • process variant B 81 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 43.6 mg of 1H-indol-6-ylamine.
  • process variant B 88 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 46.0 mg of 5-amino-2-methoxy-phenol.
  • process variant B 90 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 56.8 mg of 4-bromoaniline.
  • process variant B 108 mg of product are obtained from 98.0 mg of the substance described under example c) and 58.0 mg of 4-amino-N-methylphthalimide.
  • process variant B 95.0 mg of product are obtained from 98.0 mg of the substance described under example c) and 32.4 mg of 3-amino-5-methyl-1, 2,4-triazole.
  • process variant B 101 mg of product are obtained from 98.0 mg of the substance described under example c) and 43.9 mg of 5-aminoindazole.
  • process variant B from 148.2 mg of the substance described under example c) and 146.5 mg of 7-aminoindazole 64.0 mg of product are obtained.
  • Example 716 Analogously to Example 716, 89.7 mg of the substance described under Example 715 and 21.7 ⁇ l of phenyl isocyanate give 92.0 mg of product.
  • Example 719 Analogously to Example 716, 85.0 mg of product are obtained from 89.7 mg of the substance described under Example 715 and 17.4 ⁇ l of methoxymethyl isocyanate.
  • 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 C0 3 , major isomer): ⁇ 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.18 (3H), 3.82 (2H), 4.16-4.29 (4H), 4.50 ( 2H), 6.91 (1H), 7.09 (2H), 7.18 (2H), 7.24 (2H), 7.32 (2H), 8.16 (1H), 8.56 (1H), 10.52 (1H) ppm.
  • Example 719 Example 719
  • Example 716 Analogously to Example 716, 89.7 mg of the substance described under Example 715 and 24.0 ⁇ l of phenyl isothiocyanate give 91.0 mg of product.
  • Example 721 Analogously to Example 716, from 89.7 mg of the substance described under Example 715 and 23.0 ⁇ l of isocyanatoacetic acid ethyl ester, 106 mg of product are obtained.
  • 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , main isomer): ⁇ 1.24 (6H), 1.26 (3H), 3.78-3.89 (4H), 4.10 (2H), 4.17-4.30 (4H), 6.39 (1H), 7.07 (2H), 7.18 (2H), 7.24 (2H), 7.30 (2H), 8.17 (1H), 8.71 (1H), 10.51 (1H) ppm.
  • Example 721 Example 721
  • Example 721 Analogously to Example 721, 47.3 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 22.6 mg of 3-picolylamine.
  • Example 721 34.1 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 26.2 mg of 1- (3-aminopropyl) imidazole.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 122.3 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 43.6 mg of 4-fluorobenzylamine.
  • Example 721 Analogously to Example 721, from 60 mg of the acid described under Example xx) and 30.1 mg of 4- (3-aminopropyl) -morpholine 34.9 mg of product.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 37.2 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 37.2 mg of 4- (2-aminoethyl) morpholine.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 36.7 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 29.6 mg of 1- (3-aminopropyl) -2-pyrrolidinone.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 24.4 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 21.1 mg of cyclohexylamine.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 41.2 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 36.0 mg of ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 61.6 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 26.2 mg of 3-amino-1-propanol.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 35.7 mg of product are obtained from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 38.3 mg of 4-methoxybenzylamine.
  • Example 721 Analogously to Example 721, from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 38.3 mg of 2- (4-hydroxyphenyl) ethylamine, 19.4 mg of product are obtained.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 65.3 mg of product are obtained from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 16.0 mg of allylamine.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 15.0 mg of product are obtained from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 17.1 mg of ethanolamine.
  • H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): ⁇ 1.22 (3H), 3.25 (2H), 3.46 (2H), 4.21 (2H), 4.73 (1H), 7.00 (1H) , 7.10 - 7.39 (5H), 8.16 (1H), 10.32 (1H) ppm.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 57.9 mg of product are obtained from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 24.9 mg of 4-amino-1-butanol.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 10.7 mg of product are obtained from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 32.7 mg of 4-amino-1-hexanol.
  • Example 721 Analogously to Example 721, from 100 mg of the acid described under Example xx) and 0.1 ml of a ca. 7M solution of ammonia in methanol, 73.1 mg of product are obtained.
  • Example 721 Analogously to Example 721, 200 mg of the acid described under Example xx) and 0.35 ml of a 2M solution of ethylamine in THF give 144 mg of product.
  • Example 739 Analogously to Example 739, 59.6 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 66.0 ⁇ l of diethylene glycol.
  • Example 739 Analogously to Example 739, 17.9 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 139 ⁇ l of triethanolamine.
  • Example 739 Analogously to Example 739, 47.1 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 86.9 mg of 4-hydroxybenzyl alcohol.
  • Example 739 Analogously to Example 739, from 100 mg of the acid described under Example xx) and 106.5 mg of 3- (4-hydroxyphenyl) propanol, 51.3 mg of product are obtained.
  • 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): ⁇ 1.31 (3H), 1.73 (2H), 2.64 (2H), 3.43 (2H), 4.32 (2H), 4.49 (1H ), 7.07 - 7.16 (3H), 7.26 (2H), 7.30 - 7.43 (4H), 8.21 - 8.30 (1H), 10.60 - 10.70 (1H) ppm.
  • Example 739 Analogously to Example 739, 39.4 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 96.7 mg of 1,4-benzenedimethanol.
  • Example 739 Analogously to Example 739, 32.0 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 83.7 ⁇ l of 2- (hydroxyphenyl) ethanol.
  • Example e Analogously to Example a), 8.5 g of product are obtained from 6 g of diethyl malonate, 5.7 ml of triethylamine and 4.9 ml of ethyl isothiocyanate.
  • Example e
  • Example b Analogously to Example b), 10.2 g of product are obtained from 12.5 g of the substance described under Example d) and 5 ml of bromoacetyl chloride in tetrahydrofuran.
  • Example g Analogously to Example c) are obtained from 1, 8 g of the compound described in Example e), 2.5 ml of triethyl orthoformate and 3.5 ml of acetic anhydride 1, 3 g of product.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1, 15-1, 40 (12H); 3.75 (2H); 4.20-4.45 (6H); 7.75 (1H) ppm.
  • Example j Analogously to Example c), 3.4 g of the compound described under Example h), 6.9 ml of triethyl orthoformate and 9.6 ml of acetic anhydride are used to obtain 3.4 g of product.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1, 31 (3H); 1.39 (3H); 4,18-4,35 (4H); 7.81 (1H) ppm.
  • Example j
  • Example a Analogously to Example a), 3.5 g of product are obtained from 3.5 g of propyl cyanoacetate, 3.5 ml of triethylamine and 2.55 ml of ethyl isothiocyanate.
  • Example n Analogously to Example a), from 4 g of isopropyl cyanoacetate, 4 ml of triethylamine and 3 ml of ethyl isothiocyanate, 6.7 g of product are obtained.
  • Example n Analogously to Example a), from 4 g of isopropyl cyanoacetate, 4 ml of triethylamine and 3 ml of ethyl isothiocyanate, 6.7 g of product are obtained.
  • Example n Analogously to Example a), from 4 g of isopropyl cyanoacetate, 4 ml of triethylamine and 3 ml of ethyl isothiocyanate, 6.7 g of product are obtained.
  • Example p Analogously to Example c) are obtained from 2 g of the compound described under 2), 3 ml of triethyl orthoformate and 4.3 ml of acetic anhydride 1, 77 g of product.
  • 1 H-NMR (CDCl 3): ⁇ 1.25 to 1, 45 (12H); 4.23 (2H); 4.37 (2H); 5.12 (1H); 7.70 (1H) ppm.
  • Example p
  • Example c Analogously to Example c) are obtained from 1.77 g of the compound described under 2), 2.83 ml of triethyl orthoformate and 4.05 ml of acetic anhydride 1.65 g of product.
  • Example a Analogously to Example a) from 2.7 g of ethyl cyanoacetate, 4.3 ml of triethylamine and 3.0 g of the compound described under Example to) after Purification by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 80:20) to give 2.6 g of the title compound.
  • Example b Analogously to Example b), from 2.0 g of the compound described under Example ao), and 1.1 ml of bromoacetyl chloride in tetrahydrofuran, after recrystallization from ethanol, 340 mg of the title compound are obtained.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.35 (3H); 1, 70-1, 95 (2H); 2.40-2.52 (2H); 2.70-2.90 (2H); 3.65 (2H); 4.30 (2H); 5.10 (1H) ppm.
  • Example ar Analogously to Example c), 434 g of the title compound are obtained from 450 mg of the compound described under Example ap), 0.66 ml of triethyl orthoformate and 0.93 ml of acetic anhydride after recrystallization from ethanol.
  • 1 H NMR (CDCl 3): ⁇ 1.30-1, 45 (6H); 1, 70-1.98 (2H); 2.35-2.52 (2H); 2.80-3.00 (2H); 4,15-4,38 (4H); 5.20 (1H); 7.65 (1H) ppm.
  • Example ar
  • Example 225 Analogously to Example 225), 750 mg of the compound described under Example ar), 700 mg of potassium carbonate and 480 mg of 1-tert-butyloxycarbonylpiperazine in 50 ml of DMF, after purification by chromatography on silica gel 680 mg of the title compound as a pH-dependent 5- (E. / Z) -isomerengemisch.
  • Example c Analogously to Example c), from 6.22 g of the compound described under Example yb), 9.61 ml of triethyl orthoformate and 13.46 ml of acetic anhydride, after stirring with diethyl ether, 4.22 g of product are obtained.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.10 (2H), 1.37 (6H), 1.90 (2H), 3.12 (1H), 4.21 (2H), 4.31 (2H), 7.65 (1H) ppm.
  • Example 45 Analogously to Example a), from 1.0 g of the compound described under Example 459), 817 mg of triphenylphosphine, 267 mg of imidazole and 793 mg of iodine are purified after purification by chromatography on silica gel 1 .06 g of the title compound as a pH-dependent 5- (E / Z) -Isomerengemisch.
  • Example bb 89 mg of the compound described in Example bb) are dissolved in 4 ml of butanone and treated with 130 ml of potassium carbonate, 35 mg of tetrabutylammonium iodide and 100 ul of 4- (3-chloro-propyl) -morpholine and stirred for 4 hours under reflux. After aqueous work-up and purification by chromatography on silica gel, 160 mg of the title compound are obtained.
  • Recombinant human Plk-1 (6xHis) was purified from baculovirus-infected insect cells (Hi5).
  • 10 ng (recombinantly prepared, purified) PLK enzyme is incubated for 90 min at room temperature with biotinylated casein and 33P-D-ATP as substrate in a volume of 15 .mu.l in 384well Greiner Small Volume microtiter plates (final concentrations in the buffer: 660 ng / ml PLK 0.7 ⁇ M casein, 0.5 ⁇ M ATP including 400 nCi / ml 33P- ⁇ -ATP, 10 mM MgCl 2, 1 mM MnCI 2, 0.01% NP40, 1 mM DTT, protease inhibitors, 0.1 mM Na 2 VO 3 in 50 mM HEPES pH 7.5).
  • Cultured human MaTu breast tumor cells were plated at a density of 5000 cells / measuring point in a 96-well multititer plate in 200 ⁇ l of the appropriate growth medium. After 24 hours, the cells of one plate (zero point plate) were stained with crystal violet (see below), while the medium of the other plates was replaced by fresh culture medium (200 ⁇ l) containing the test substances at various concentrations (0 ⁇ M and in the range 0.01 - 30 ⁇ M, the final concentration of the solvent dimethylsulfoxide was 0.5%) were added replaced. The cells were incubated for 4 days in the presence of the test substances. Cell proliferation was determined by staining the cells with crystal violet.
  • Fig. 1 shows the function of Pik -1
  • Pik-1 activates CDC25 C. This activates the CDK / cyclin B complex and transfers the cell from G2 to M-status.
  • PIkl plays an important role during cytokinesis, especially in the formation of bipolar spindle apparatus and chromosome separation during the late mitosis phase. Plk-1 is also needed during centrosome maturation and binds to so-called 'kinesin engines'.
  • Plk-1 activates the APC / C complex (anaphase-promoting complex / cyclosome; Kotani et al., 1998;).
  • APC / C as E3 enzyme catalyzes the polyubiquitination of specific substrates, e.g. Cyclin B Such ubiquitination of proteins ultimately leads to their degradation in the

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Abstract

The invention relates to thiazolidones of general formula (I), in which R1, R2, R3, X and Y have the meanings as cited in the description and wherein represents an E or Z double bond. The invention also relates to the production of these compounds, to their use as inhibitors of the polo-like kinase (PLK) for treating different diseases, and to intermediate products for producing thiazolidones.

Description

THIAZOLIDINONE UND IHRE VERWENDUNG ALS POLO LIKE KINASE INHIBITOREN THIAZOLIDINONE AND ITS USE AS POLO LIKE KINASE INHIBITORS
Die Erfindung betrifft Thiazolidone, deren Herstellung und Verwendung alsThe invention relates to thiazolidones, their preparation and use as
Inhibitoren der Polo Like Kinase (Pik) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.Inhibitors of the Polo Like Kinase (Pik) for the treatment of various diseases.
Tumor Zellen zeichnen sich durch einen ungehemmten Zell-Zyklus-Prozess aus. Dies beruht einerseits auf dem Verlust von Kontroll-Proteinen wie RB, p16, p21 , p53 etc. sowie der Aktivierung von sog. Beschleunigern des Zell-Zyklus-Prozesses, den cyclin-abhängigen Kinasen (Cdk's). Die Cdk's sind ein in der Pharmazie anerkanntes Anti-Tumor Ziel-Protein. Neben den Cdk's wurden neue Zeil-Zyklus regulierende Serin/Threonin-Kinasen, sogenannte !Polo-like Kinasen' beschrieben, die nicht nur bei der Regulation des Zell-Zykluses sondern auch an der Koordination mit anderen Vorgängen während der Mitose und Zytokinese (Ausbildung des Spindelapparates, Chromosomentrennung) beteiligt sind. Daher stellt diese Klasse von Proteinen einen interessanten Angriffspunkt zur therapeutischen Intervention proliferativer Krankheiten wie Krebs dar (Descombes und Nigg. Embo J, 17; 1328ff, 1998; Glover et al. Genes Dev 12, 3777ff, 1998).Tumor cells are characterized by an unrestrained cell cycle process. This is based on the one hand on the loss of control proteins such as RB, p16, p21, p53, etc., and the activation of so-called accelerators of the cell-cycle process, the cyclin-dependent kinases (Cdk's). The Cdk's are a pharmacy recognized anti-tumor target protein. In addition to the Cdk's, new cell cycle regulating serine / threonine kinases, so-called ! Polo-like kinases', which are involved not only in the regulation of the cell cycle but also in the coordination with other processes during mitosis and cytokinesis (formation of spindle apparatus, chromosome separation). Therefore, this class of proteins provides an interesting target for the therapeutic intervention of proliferative diseases such as cancer (Descombes and Nigg. Embo J, 17, 1328ff, 1998, Glover et al., Genes Dev 12, 3777ff, 1998).
Eine hohe Expressionsrate von Plk-1 wurde im 'non-small cell lung'-Krebs (Wolf et al. Oncogene, 14, 543ff, 1997), in Melanomen (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000), in 'squamous cell carcinomas' (Knecht et al. CancerRes, 59, 2794ff, 1999) und in 'esophageal carcinomas '(Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999) gefunden.A high expression rate of Plk-1 has been reported in non-small cell lung cancer (Wolf et al Oncogene, 14, 543ff, 1997), in melanomas (Strebhardt et al., JAMA, 283, 479ff, 2000). squamous cell carcinomas' (Knecht et al., Cancer Res., 59, 2794ff, 1999) and in 'esophageal carcinomas' (Tokumitsu et al., Int J Oncol 15, 687ff, 1999).
Eine Korrelation von hoher Expressionsrate in Tumorpatienten mit schlechter Prognose wurde für verschiedenste Tumore gezeigt (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000, Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999 und Tokumitsu et al. IntJ Oπco/ 15, 687ff, 1999).A correlation of high expression rate in tumor patients with poor prognosis has been shown for a wide variety of tumors (Strebhardt et al JAMA, 283, 479ff, 2000, Knecht et al., Cancer Res, 59, 2794ff, 1999 and Tokumitsu et al., IntJ Oπco / 15, 687ff, 1999).
Konstitutive Expression von Plk-1 in NIH-3T3-Zellen führte zu einer malignen Transformation (erhöhte Proliferation, Wachstum in Soft-Agar, Kolonie-Bildung und Tumor-Entwicklung in Nacktmäusen (Smith et al. Biochem Biophys Res Comm, 234, 397ff., 1997).Constitutive expression of Plk-1 in NIH-3T3 cells resulted in malignant transformation (increased proliferation, growth in soft agar, colony formation and Tumor Development in Nude Mice (Smith et al., Biochem Biophys Res., Comm., 234, 397ff., 1997).
Mikroinjektionen von Plk-1 -Antikörpern in HeLa-Zellen führte zu fehlerhafter Mitose (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996).Microinjections of Plk-1 antibodies into HeLa cells resulted in defective mitosis (Lane et al., Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996).
Mit einem '20-mer' Antisense Oligo konnte die Expression von Plk-1 in A549-Zellen inhibiert und deren Überlebensfähigkeit gestoppt werden. Ebenso konnte eine deutliche Anti-Tumor-Wirkung in Nacktmäusen gezeigt werden (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).A '20 -mer 'antisense oligo inhibited the expression of Plk-1 in A549 cells and stopped their viability. Likewise, a clear anti-tumor effect could be shown in nude mice (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
Die Mikroinjektion von Anti-Plk-Antikörpern in nichtimmortalisierte humane Hs68- Zellen, zeigte im Vergleich zu HeLa-Zellen eine deutlich höhere Fraktion von Zellen, welche in einer Wachstumsarretierung an G2 verblieben waren und weit weniger Anzeichen von fehlerhafter Mitose zeigten (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996).Microinjection of anti-Plk antibodies into nonimmortalized human Hs68 cells, when compared to HeLa cells, showed a significantly higher fraction of cells remaining in a growth arrest on G2 and showing far fewer signs of defective mitosis (Lane et al. Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996).
Im Gegensatz zu Tumor-Zellen inhibierten Antisense-Oligo-Moleküle das Wachstum und die Viabilität von primären humanen mesangialen Zellen nicht (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).Unlike tumor cells, antisense oligo molecules did not inhibit the growth and viability of primary human mesangial cells (Mundt et al., Biochem Biophys ResComm, 269, 377ff., 2000).
In Säugern wurden bislang neben der Plk-1 drei weitere Polo-Kinasen beschrieben, die als mitogene Antwort induziert werden und ihre Funktion in der G1 -Phase des Zell-Zykluses ausüben. Dies sind zum einen die sog Prk/Plk-3 (das humane Homolog der Maus-Fnk= Fibroblast growth factor induced kinase; Wiest et al, Genes, Chromosomes & Cancer, 32: 384ff, 2001), Snk/Plk-2 (Serum induced kinase, Liby et al. , DNA Sequence, 11 , 527-33, 2001) und sak/Plk4 (Fode et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, 91, 6388ff; 1994).In mammals, in addition to Plk-1, three other polo-kinases have been described that are induced as a mitogenic response and exert their function in the G1 phase of the cell cycle. These are on the one hand the so-called Prk / Plk-3 (the human homolog of the mouse Fnk = fibroblast growth factor induced kinase, Wiest et al, Genes, Chromosomes & Cancer, 32: 384ff, 2001), Snk / Plk-2 (serum induced kinase, Liby et al., DNA Sequence, 11, 527-33, 2001) and sak / Plk4 (Fode et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 6388ff, 1994).
Die Inhibition von Plk-1 und der anderen Kinasen der Polo-Familie, wie Plk-2, Plk-3 und Plk-4 stellt somit einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung verschiedener Erkrankungen dar.Inhibition of Plk-1 and other polo family kinases, such as Plk-2, Plk-3 and Plk-4 thus represents a promising approach to the treatment of various diseases.
Es wurde nun gefunden, daß Thiazolidone geeignete Inhibitoren der Kinasen der Polo-Familie sind. Die Sequenzidentität innerhalb der Pik-Domänen der Polo-Familie liegt zwischen 40 und 60 %, sodaß zum Teil Wechselwirkung von Inhibitoren einer Kinase mit einer oder mehrerer anderen Kinasen dieser Familie auftreten. Je nach der Struktur des Inhibitors kann die Wirkung aber auch selektiv oder bevorzugt an nur einer Kinase der Polo-Familie erfolgen.It has now been found that thiazolidones are suitable inhibitors of polo family kinases. The sequence identity within the polypic spiking domains is between 40 and 60%, so that in part interaction of inhibitors of a kinase with one or more other kinases of this family occur. However, depending on the structure of the inhibitor, the effect may also be selective or preferential on only one kinase of the polo family.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren im wesentlichen die Polo Like Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.The compounds according to the invention essentially inhibit the polo like kinases, as well as their action against for example cancer, such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases such as stenoses, arterioscleroses and restenosis, infectious diseases such. As by unicellular parasites such as Trypanosoma, Toxoplasma or Plasmodium, or caused by fungi, nephrological diseases such. Glomerulonephritis, chronic neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, amyotropic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases such as brain ischaemia and neurotrauma, viral infections such as. As cytomegalovirus infections, herpes, hepatitis B and C, and HIV-based diseases.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel IThe present invention thus relates to compounds of general formula I.
( I ),(I),
in der X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Aryl,where X and Y are the same or different and are hydrogen, aryl,
Cyano, C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe -COOR4, -CONR15-(CH2)n-R25 , -COOR25 , -CONR15R16 oder -COR 3 stehen,Cyano, C 3 -C 6 -cycloalkyl or for the group -COOR 4 , -CONR 15 - (CH 2 ) n -R 25 , -COOR 25 , -CONR 15 R 16 or -COR 3 ,
R1, R11, R12 R15, R16 R 1 , R 11 , R 12 R 15 , R 16
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, CR 19 and R 20 are the same or different and are hydrogen, C
C o-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl, C2-C 0-Alkinyl, (COOR14)- (CH2)n-, (Cs-Ce-CycIoalky -Ci-C^alkylen, C3-C6- Cycloalkyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C3-C6-Cycloalkyl, Ci- Cio-Alkanoyl, Ci-Ce-Alkoxy-d-Ce-alkylen, Ci-C - 2 -C (COOR 14) C o alkyl, C 2 -Cι 0 alkenyl, C 0 alkynyl, - (CH 2) n -, (Cs-Ce-CycIoalky -C-C ^ alkylene, C 3 -C 6 - cycloalkyl, phenylsulfonyl, phenyl-C 3 -C 6 -cycloalkyl, ci-Cio-alkanoyl, C 1 -C 6 -alkoxy-d-ce-alkylene, C 1 -C 4 -cycloalkyl
Alkoxycarbonyl-Cι-C4-alkylen, Hydroxy-Cι-C4-alkylen, - Cι-C6-Alkyl-O-Si(Phenyl)2-C C6-alkyl, oder für die Gruppe COOR14, -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16 oder -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oder -NR11R12, oderAlkoxycarbonyl-C 1 -C 4 -alkylene, hydroxy-C 1 -C 4 -alkylene, --C 1 -C 6 -alkyl-O-Si (phenyl) 2 -CC 6 -alkyl, or for the group COOR 14 , -COR 13 , -SO 2 R 18 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 16 or - (CH 2 ) n C (CH 3 ) q - (CH 2 ) n NR 15 R 16 or -NR 11 R 12 , or
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl,or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with -CC 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyloxy , Phenyl,
Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Cι-C4-Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-Cι-C6-Alkyl, 1-lminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-Cι-C - alkylen, Heteroaryl-Cι-C4-alkylen, Aryloxy-Cι-C4- alkylen, Heteroaryloxy-Cι-C -alkylen oder A17I-C1-C4- alkylenoxy-Cι-C4-alkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes CrCio-Alkyl stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Ci-Cβ- Alkyl, Hydroxy-Ci-Cβ-alkylen, C3-C6-Cyclohexyl oder für die Gruppe -COOR14, -CONR15R16, -COR13, -SO2R18 , -NR11R12, -(CH2)n-A,Cyano, halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, phenoxy, benzyloxy, C 1 -C 4 -alkylsulfanyl, benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, dimethylamino, acetylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfanyl, acetyl, -CO-C 1 -C 6 -alkyl, 1-iminoethyl or nitro-substituted aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl-C 1 -C 4 -alkylene, heteroaryl-C 1 -C 4 alkylene alkyleneoxy-Cι-C 4, or represent one or more times substituted with fluorine CrCio-alkyl - alkylene, aryloxy-Cι-C 4 - alkylene, heteroaryloxy-Cι-C alkylene or A17I-C 1 -C 4 , R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkylene, C 3 -C 6 -cyclohexyl or for the group -COOR 14 , -CONR 15 R 16 , - COR 13 , -SO 2 R 18 , -NR 11 R 12 , - (CH 2 ) nA,
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo-Cr C6-alkyl, Halo-C-i-Cβ-alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy- Cι-C6-Alkylen, Hydroxy-Ci-Cβ-alkylenoxy, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -Cι-C6-Alkyl-COOR8 oder mit der Gruppe -OR10, -COR13, -COOR14, -NR11R12,or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with Cι-C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halo-Cr C6-alkyl, halo-Ci-Cβ-alkoxy, halogen, cyano, hydroxy, Cι -C 6 -alkylene, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyleneoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -Cι-C 6 alkyl COOR 8 or with the group -OR 10 , -COR 13 , -COOR 14 , -NR 11 R 12 ,
-NR11-CO-NR11R12, -NR11-CO-R13, -NR11-SO2-R13, -(CH2)n-CO-NR15R16, -SR10 oder -SO2R18 substituiertes Aryl, Hetaroaryl oder Heterocyclyl steht, R4, R8,R9, R10, R13, R14, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, CrC10-Alkyl,-NR 11 -CO-NR 11 R 12 , -NR 11 -CO-R 13 , -NR 11 -SO 2 -R 13 , - (CH 2 ) n -CO-NR 15 R 16 , -SR 10 or -SO 2 R 18 substituted aryl, Hetaroaryl or heterocyclyl, R 4, R 8, R 9, R 10, R 13, R 14, R 17 and R 18 are identical or different and represent hydrogen, -C 10 alkyl,
Hydroxy-Cι-C6-alkylenoxy-CrC6-alkylen, d-Ce-Alkoxy-CO-CrCe- alkylen, -(CH2)n-CO-NR15R16, C2-Cι0-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, (C3-C6- Cycloalkyl)-Cι-C4-alkylen, Halo-CrCδ-alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkylen, (COOR14)-(CH2)n-, Hydroxy-(CH2)n-O-(CH2)n, C3-C6-Cycloalkyl, d-C10- Alkanoyl, oder für die Gruppe -NR11R12, -(CH2)n-CO-R25, -(CH2)n- NR15R16 , COOR14-(CH2)n- oder -COR13, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-CycloalkyI, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Hydroxy-C-i-Ce-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-C4- Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl,Hydroxy-C 6 -C 6 -alkyleneoxy-CrC 6 -alkylene, d-Ce-alkoxy-CO-CrCe- -Cι alkylene-C 4, alkylene halo, - - (CH 2) n -CO-NR 15 R 16, C 2 -Cι 0 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, (cycloalkyl C 3 -C 6) -CrC δ -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkylene, (COOR 14 ) - (CH 2 ) n -, hydroxy (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n , C 3 -C 6 -cycloalkyl , dC 10 -alkanoyl, or for the group -NR 11 R 12 , - (CH 2 ) n -CO-R 25 , - (CH 2 ) n --NR 15 R 16 , COOR 14 - (CH 2 ) n - or -COR 13 , or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with -CC 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyloxy, phenyl, cyano , Halogen, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, phenoxy, benzyloxy, C 1 -C 4 -alkylsulfanyl, benzylsulfanyl, phenylsulfanyl, dimethylamino, acetylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfanyl,
Acetyl, -CO-d-C6-Alkyl, 1-lminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-d-C -alkylen, Heteroaryl-Cι-C4-alkylen, Aryloxy-Cι-C4-alkyIen, Heteroaryloxy-Cι-C4-alkylen oder Aryl-Cι-C4- alkylenoxy-Cι-C -alkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes d-C10-Alkyl oder für die Gruppe -NR11R12 , -COR13 , -Acetyl, -CO-dC 6 -alkyl, 1-lminoethyl or nitro-substituted aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl-dC-alkylene, heteroaryl-C 4 -C 4 -alkylene, aryloxy-C 1 -C 4 -alkyl, heteroaryloxy-C 1 -C 4 -alkyl, alkylene or C 4 aryl Cι-C 4 - alkyleneoxy-Cι-C alkylene, or substituted by fluorine for one or more times dC 10 alkyl or for the group -NR 11 R 12, -COR 13, -
SO2R18, -(CH2)n-NR15R16, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oderSO 2 R 18 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 16 , - (CH 2 ) n C (CH 3 ) q - (CH 2 ) n NR 15 R 16 or
stehen,stand,
oder R2 und R3, R11 und R12, R15 und R16 und R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander, gemeinsam einen 3 bis10- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atome enthalten kann, oder R3 für Wasserstoff steht undor R 2 and R 3 , R 11 and R 12 , R 15 and R 16 and R 19 and R 20 each independently, together form a 3 to 10 membered ring optionally containing one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms or R 3 is hydrogen and
R2 für die Gruppe -(L-M) steht , in derR 2 is the group - (LM) in which
L für eine Gruppe -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)N(R7)-, -S(O)2 N(R7)-,L represents a group -C (O) -, -S (O) 2 -, -C (O) N (R 7 ) -, -S (O) 2 N (R 7 ) -,
-C(S)N(R7)-, -C(S)N(R7)C(O)O-, -C(0)O- oder -C(O)S- steht und M für Wasserstoff, d-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl,-C (S) N (R 7 ) -, -C (S) N (R 7 ) C (O) O-, -C (O) O- or -C (O) S- and M is hydrogen, dC 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl,
(C3-C6-Cycloalkyl)-C1-C4-alkylen, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl-C3- Ce-Cycloalkyl, d-C10-Alkanoyl, d-C4-Alkoxy-C1-C4-alkylen, Cι-C4-Alkoxycarbonyl-Cι-C4-alkylen, Hydroxy-Cι-Cι0-alkylen, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl,(C 3 -C 6 cycloalkyl) C 1 -C 4 alkylene, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl-C 3 - Ce-cycloalkyl, dC 10 alkanoyl, dC 4 alkoxy-C 1 -C 4 -alkylene, -CC 4 -alkoxycarbonyl-C 4 -alkylene, hydroxy-C 1 -C 0 -alkylene, or optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with -CC 4 -alkyl, C 2 -C 6 Alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl,
C3-C5-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Phenoxy, Benzyloxy, Halo-d-C4-Alkoxy, Halo-Ci-Ce-Alkyl, Nitro, -d-C6- AlkylCOOR8, -C2-C6-AlkenylCOOR8, -C2-C6-AlkinylCOOR8, -Ci- Ce-AlkylOR9, -C2-C6-AlkenylOR9, -Cι-C6-AlkinylOR9 oder mit der Gruppe -OR10, -NR11R12, -COR13, -COOR14, -CONR15R16, -SR17,C 3 -C 5 -cycloalkyloxy, phenyl, cyano, halogen, phenoxy, benzyloxy, halo-dC 4 -alkoxy, halo-C 1 -C -alkyl, nitro, -dC 6 -alkylCOOR 8 , -C 2 -C 6 -alkenylCOOR 8 , -C 2 -C 6 -alkynylCOOR 8 , -Ci-Ce-alkylOR 9 , -C 2 -C 6 -alkenylOR 9 , -Cι-C 6 -alkynylOR 9 or with the group -OR 10 , -NR 11 R 12 , -COR 13 , -COOR 14 , -CONR 15 R 16 , -SR 17 ,
-SO2R18 , SO2NR19R20 oder -C(NH)(NH2) substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-Cι-C4-alkylen, Heteroaryl-Cι-C4- alkylen, Aryloxy-Cι-C -alkylen, Heteroaryloxy-Cι-C4-alkylen oder Aryl-Cι-C4-alkylenoxy-d-C4-alkylen stehen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes Cι-Cι0-Alkyl steht und-SO 2 R 18 , SO 2 NR 19 R 20 or -C (NH) (NH 2 ) substituted aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl-C 4 -alkylene, heteroaryl-C 1 -C 4 -alkylene, aryloxy-C -C -alkylene, heteroaryloxy-C 4 -C 4 -alkylene or aryl-C 4 -alkylenoxy-dC 4 -alkylene, or represents mono- or polysubstituted with fluorine-substituted -CC 0 alkyl and
R7 für Wasserstoff, d-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, C3-R 7 is hydrogen, dC 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -Cι 0 alkynyl, C 3 -
C6-Cycloalkyl, (C3-C6-CycIoalkyl)-d-C4-alkylen, Aryl-Cι-C4- alkylen steht, A für gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oderC 6 cycloalkyl, (C 3 -C 6 -CycIoalkyl) -dC 4 alkylene, aryl-Cι-C 4 - is alkylene, A is optionally substituted aryl, heteroaryl or
Heterocyclyl steht, R22 für Wasserstoff, Hydroxy-Cι-C6-Alkyl, oder für die GruppeHeterocyclyl, R 22 is hydrogen, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, or for the group
-OR10 , -NR11R12, -COR13, -CONR15R16, -SO2R18, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24,-OR 10 , -NR 11 R 12 , -COR 13 , -CONR 15 R 16 , -SO 2 R 18 , -NR 15 - (C =S) -NR 16 - (CH 2 ) n -R 24 ,
-NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24 steht, R23 für Wasserstoff oder d-C6-Alkyl steht,-NR 15 - (C = O) -NR 16 - (CH 2 ) n -R 24 , R 23 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl,
R24 für Wasserstoff, Phenyl, d-C6-Alkoxy oder für die GruppeR 24 is hydrogen, phenyl, C 1 -C 6 alkoxy or the group
-(CH2)n-COO-Cι-C6-Alkyl steht, R25 für die Gruppe -OR10 oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-C6- Alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkyl oder mit der Gruppe - OR10oder -COOR14 substituiertes C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, C3-Cβ- Cycloalkyl oder- (CH 2) n-COO-Cι-C 6 -alkyl, R 25 represents the group -OR 10 or optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with halogen, C 6 - alkyl, hydroxy-Cι-C 6 - C 2 -C 6 alkenyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, morpholinyl, piperidinyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or substituted by the group - OR 10 or -COOR 14 or
steht, m, p, k, jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n für 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht, q für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie dereneach of m, p, k, independently of one another, is 0 or 1, n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, q is 1 or 2 , As well as their
Stereoisomeren, Gemische der Stereoisomeren und deren Salze, wertvolle Verbindungen zur Inhibition der PLK darstellen und die bei den oben aufgeführten Erkrankungen zum Einsatz kommen können.Stereoisomers, mixtures of the stereoisomers and their salts, are valuable compounds for inhibiting the PLK and which can be used in the above-mentioned diseases.
Unter Stereoisomeren sind E/Z- und R/S-Isomeren zu verstehen sowie Gemische aus E/Z- und R/S-Isomeren. Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.Stereoisomers are to be understood as meaning E / Z and R / S isomers and mixtures of E / Z and R / S isomers. Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1- en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2- Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.The alkenyl substituents are in each case straight-chain or branched, for example the following radicals being meant: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl , But-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methylprop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, But -1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, allyl.
Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2 - 6, bevorzugt 2 - 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylen, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, etc.Alkynyl is in each case to be understood as meaning a straight-chain or branched alkynyl radical which contains 2-6, preferably 2-4, C atoms. The following radicals may be mentioned as examples: acetylene, propyn-1-yl, propyn-3-yl, but-1-yn-1-yl, but-1-yn-4-yl, but-2-yn-1-yl , But-1-yn-3-yl, etc.
Heterocyclyl steht für einen 3 - 12 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und an einem oder mehreren Kohlenstoff-oder Stickstoffatomen einen weiteren Substituenten enthalten kann. Substituenten an Kohlenstoff können sein =O, -OH, -Cι-C4-Hydroxyalkyl, Alkyl, CONR15R16. Substituenten an Stickstoff können sein Alkyl, COR13, -COOR14, - CONR15R16, -S02R18 , SO2NR19R20.Heterocyclyl is an alkyl ring comprising 3 to 12 carbon atoms which, instead of the carbon, has one or more identical or different heteroatoms, such as, for example, B. oxygen, sulfur or nitrogen and may contain at one or more carbon or nitrogen atoms another substituent. Substituents on carbon may be = O, -OH, -Cι-C 4 -hydroxyalkyl, alkyl, CONR 15 R 16 . Substituents on nitrogen may be alkyl, COR 13 , -COOR 14 , -CONR 15 R 16 , -SO 2 R 18 , SO 2 NR 19 R 20 .
Als Heterocyclyle seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl, Pyrolidonyl, N-Methylpyrolidinyl, 2-Hydroxymethylpyrolidinyl, 3- Hydroxypyrolidinyl, N-Methylpiperazinyl, N-Acetylpiperazinyl, N- Methylsulfonylpiperazinyl, 4-Hydroxypiperidinyl, 4-Aminocarbonylpiperidinyl, 2- Hydroxyethylpiperidinyl, 4-Hydroxymethylpiperidinyl etc. Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl zu verstehen.As heterocyclyl z. Examples are: oxiranyl, oxethanyl, aziridinyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioxolanyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dioxanyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, trithianyl, quinuclidinyl, pyrolidonyl, N-methylpyrrolidinyl, 2-hydroxymethylpyrrolidinyl, Hydroxypyrrolidinyl, N-methylpiperazinyl, N-acetylpiperazinyl, N-methylsulfonylpiperazinyl, 4-hydroxypiperidinyl, 4-aminocarbonylpiperidinyl, 2-hydroxyethylpiperidinyl, 4-hydroxymethylpiperidinyl, etc. Cycloalkyl is to be understood in each case as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen.Cycloalkyl is to be understood as meaning monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for example, adamantanyl.
Unter dem gemeinsamen Teil eines 3-8-gliedrigen gesättigten, teilgesättigten oder ungesättigten Ringes sind Ringsysteme zu verstehen, bei denen gegebenenfalls eine oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, wie zum Beispiel Cycloalkenyle wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.The common part of a 3-8-membered saturated, partially saturated or unsaturated ring is to be understood as ring systems in which optionally one or more possible double bonds may be present in the ring, for example cycloalkenyls such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, Cyclooctenyl, where the attachment can take place both on the double bond and on the single bonds.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Der Arylrest hat jeweils 6 - 12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.The aryl radical has in each case 6 to 12 carbon atoms, for example naphthyl, biphenyl and in particular phenyl.
Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3 - 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.The heteroaryl group comprises in each case 3 to 16 ring atoms and may contain one or more, identical or different, heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring instead of the carbon, and may be mono-, bi- or tricyclic, and may additionally be benzo-fused in each case ,
Beispielsweise seien genannt:For example:
Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, etc.Thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, etc., and benzo derivatives thereof, such as. Benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, etc .; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc. and benzo derivatives thereof, such as. Quinolyl, isoquinolyl, etc .; or oxepinyl, azocinyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, etc. and benzo derivatives thereof; or quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, Quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, xanthenyl, etc.
Bevorzugte Heteroarylreste sind zum Beispiel 5-Ringheteroaromaten, wie Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol und Benzoderivate davon und 6-Ring- Heteroaromaten, wie Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate davon.Preferred heteroaryl radicals are, for example, 5-ring heteroaromatics such as thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole and benzo derivatives thereof and 6-membered heteroaromatic compounds such as pyridine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline and benzo derivatives thereof.
Der Arylrest umfaßt jeweils 3 - 12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.The aryl radical comprises in each case 3 to 12 carbon atoms and may each be benzo-fused.
Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl etc.Examples which may be mentioned: cyclopropenyl, cyclopentadienyl, phenyl, tropyl, cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, azulenyl, biphenyl, fluorenyl, anthracenyl, etc.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4- butantriol.If an acidic function is present, suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.If a basic function is included, the physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu Verstehen.The compounds of general formula I according to the invention also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers. These include double bond isomers.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in derPreference is given to those compounds of the general formula I in which
X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,X and Y are the same or different and are hydrogen,
Phenyl, Cyano, C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe -COOR4, -CONR15-(CH2)n-R25 , -COOR25 , -CONR15R16 oder -COR13 stehen,Phenyl, cyano, C 3 -C 6 -cycloalkyl or for the group -COOR 4 , -CONR 15 - (CH 2 ) n -R 25 , -COOR 25 , -CONR 15 R 16 or -COR 13 ,
R1, R11, R12 R15, R16 R 1 , R 11 , R 12 R 15 , R 16
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d- do-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, (COOR14)- (CH2)n-, (C3-C6-Cycloalkyl)-d-C4-alkylen, C3-C6- Cycloalkyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C3-C6-Cycloalkyl, d- Cio-Alkanoyl, Cι-C6-Alkoxy-d-C6-alkylen, d-C -R 19 and R 20 are identical or different and represent hydrogen, d-do-alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 2 -C 10 -alkynyl, (COOR 14 ) - (CH 2 ) n -, (C 3 - C 6 -cycloalkyl) -dC 4 -alkylene, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenylsulfonyl, phenyl-C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 10 -alkanoyl, C 1 -C 6 -alkoxy-dC 6 -alkylene, dC -
Alkoxycarbonyl-Cι-C -alkylen, Hydroxy-d-C -alkyIen, - d-C6-Alkyl-O-Si(Phenyl)2-d-C6-alkyl, oder für die Gruppe COOR14, -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16 oder -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oder -NR11R12, oderAlkoxycarbonyl-C 1 -C 4 -alkylene, hydroxy-dC-alkyl, -dC 6 -alkyl-O-Si (phenyl) 2 -dC 6 -alkyl, or for the group COOR 14 , -COR 13 , -SO 2 R 18 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 16 or - (CH 2 ) n -C (CH 3 ) q- (CH 2 ) n NR 15 R 16 or -NR 11 R 12 , or
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl,or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with -CC 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyloxy , Phenyl,
Cyano, Halogen, Hydroxy, d-C -Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Cι-C4-Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-d-C6-Alkyl, 1-lminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-Cι-C - alkylen, Heteroaryl-d-C4-alkylen, Aryloxy-d-C4- alkylen, Heteroaryloxy-Cι-C4-alkylen oder Aryl-Cι-C4- aIkylenoxy-d-C4-aIkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes Cι-Cι0-Alkyl stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d-C6- Alkyl, Hydroxy-d-C6-alkylen, C3-C6-Cyclohexyl oder für die Gruppe -COOR14, -CONR15R16, -COR13, -SO2R18 , -NR11R12, -(CH2)n-A,Cyano, halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, phenoxy, benzyloxy, C 1 -C 4 -alkylsulfanyl, benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, dimethylamino, acetylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfanyl, acetyl, -CO-dC 6 -alkyl, 1-iminoethyl or nitro-substituted aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl-C 1 -C 4 -alkylene, heteroaryl-dC 4 -alkylene, aryloxy -dC 4 - alkylene, heteroaryloxy-Cι-C 4 alkylene or aryl Cι-C 4 - aIkylenoxy-dC 4 -aIkylen, or substituted once or many times by fluorine Cι-Cι 0 -alkyl, R 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen, dC 6 - alkylene alkyl, hydroxy-dC 6, C 3 -C 6 cyclohexyl or for the group -COOR 14, -CONR 15 R 16, -COR 13, -SO 2 R 18 , -NR 11 R 12 , - (CH 2 ) n -A,
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo-Ci- C6-alkyl, Halo-d-C6-alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy- Cι-C6-Alkylen, Hydroxy-d-C6-alkylenoxy, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -C1-C6-Alkyl-COOR8 oder mit der Gruppe -OR10, -COR13, -COOR14, -NR11R12,or mono- or optionally polysubstituted by identical or different with C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halo-Ci- C 6 alkyl, halo-dC 6 alkoxy, halogen, cyano, hydroxy, Cι-C 6- alkylene, hydroxy-dC 6 -alkylenoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C 1 -C 6 -alkyl-COOR 8 or with the group -OR 10 , -COR 13 , -COOR 14 , -NR 11 R 12 ,
-NR11-CO-NR11R12, -NR11-CO-R13, -NR11-SO2-R13, -(CH2)n-CO-NR15R16, -SR10 oder -SO2R18 substituiertes Aryl, Hetaroaryl oder Heterocyclyl steht, R4, R8,R9, R 0, R13, R14, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C-NR 11 -CO-NR 11 R 12 , -NR 11 -CO-R 13 , -NR 11 -SO 2 -R 13 , - (CH 2 ) n -CO-NR 15 R 16 , -SR 10 or -SO 2 R 18 is substituted aryl, heteroaryl or heterocyclyl, R 4 , R 8 , R 9 , R 0 , R 13 , R 14 , R 17 and R 18 are the same or different and are hydrogen, C
Cio-Alkyl, Hydroxy-d-C6-alkyIenoxy-C-ι-C6-alkylen, C C6-Alkoxy-CO-Cι-C6-alkylen, -(CH2)n-CO-NR15R16, C2- C10-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, (C3-C6-Cycloalkyl)-d-C4- alkylen, HaIo-Cι-C6-alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkylen,Cio-alkyl, hydroxy-dC -alkyIenoxy 6-Cι-C 6 alkylene, alkylene CC 6 alkoxy-CO-Cι-C 6, - (CH 2) n -CO-NR 15 R 16, C 2 - C 10 alkenyl, C 2 -Cι 0 alkynyl, (C 3 -C 6 cycloalkyl) -dC 4 - alkylene, Haio-Cι-C 6 -alkyl, hydroxy-Cι-C 6 alkylene,
(COOR14)-(CH2)n-, Hydroxy-(CH2)n-O-(CH2)n, C3-C6- Cycloalkyl, CrCio-Alkanoyl, oder für die Gruppe - NR 1R12, -(CH2)n-CO-R25, -(CH2)n-NR15R1δ , COOR14- (CH2)n- oder -COR13, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C6-Alkyl, C2-(COOR 14 ) - (CH 2 ) n -, hydroxy (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n , C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 10 -alkanoyl, or for the group - NR 1 R 12 , - (CH 2 ) n -CO-R 25 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 1 δ , COOR 14 - (CH 2 ) n - or -COR 13 , or for optionally mono- or polysubstituted, identical or different with dC 6 alkyl, C 2 -
Cβ-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Hydroxy-Cι-C6-Alkyl, Cι-C - Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Cι-C4-Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,Cβ-alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyloxy, phenyl, cyano, halogen, hydroxy-C 6 -C 6 -alkyl, C 1 -C -alkoxy, phenoxy, benzyloxy, C 1 -C 4 - Alkylsulfanyl, benzylsulfanyl, phenylsulfanyl, dimethylamino, acetylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-d-C6-Alkyl, 1- Iminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-d-C4-alkylen, Heteroaryl-Cι-C4- alkylen, Aryloxy-Cι-C4-alkylen, Heteroaryloxy-d-C4- alkylen oder Aryl-Cι-C4-alkylenoxy-Cι-C4-alkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes C1-C-10- Alkyl oder für die Gruppe -NR11R12 , -COR13 ■ -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16 , -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oderTrifluoromethylsulfanyl, acetyl, -CO-dC 6 alkyl, 1-iminoethyl or nitro substituted aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl-dC 4 alkylene, heteroaryl-Cι-C 4 - alkylene, aryloxy-Cι-C 4 alkylene, heteroaryloxy -dC 4 - alkylene or aryl-C 4 -alkylenoxy-C 1 -C 4 -alkylene, or mono- or polysubstituted fluorine-substituted C 1 -C 10 -alkyl or the group -NR 11 R 12 , -COR 13 ■ -SO 2 R 18 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 16 , - (CH 2 ) n -C (CH 3 ) q - (CH 2 ) n NR 15 R 16 or
stehen, oder stand, or
R2 und R3, R11 und R12, R15 und R16 undR 2 and R 3 , R 11 and R 12 , R 15 and R 16 and
R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander, gemeinsam einen 3 bis10- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atome enthalten kann,R 19 and R 20 are each independently, together form a 3 to 10 membered ring, which may optionally contain one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms,
A für gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oderA is optionally substituted aryl, heteroaryl or
Heterocyclyl steht, R22 für Wasserstoff, Hydroxy-Cι-C6-AlkyI, oder für die GruppeHeterocyclyl, R 22 is hydrogen, hydroxy-C 6 -C 6 alkyl, or the group
-OR10 , -NR11R12, -COR13, -CONR 5R16, -SO2R18, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24,-OR 10 , -NR 11 R 12 , -COR 13 , -CONR 5 R 16 , -SO 2 R 18 , -NR 15 - (C =S) -NR 16 - (CH 2 ) n -R 24 ,
-NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24 steht, R23 für Wasserstoff oder C C6-Alkyl steht,-NR 15 - (C = O) -NR 16 - (CH 2 ) n -R 24 , R 23 is hydrogen or CC 6 -alkyl,
R24 für Wasserstoff, Phenyl, d-Cδ-Alkoxy oder für die GruppeR 24 is hydrogen, phenyl, C 1 -C 6 alkoxy or the group
-(CH2)n-COO-d-C6-Alkyl steht, R25 für die Gruppe -OR10 oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-C6- Alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkyl oder mit der Gruppe - OR10oder -COOR14 substituiertes C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazoiyl, Morpholinyl, Piperidinyl, C3-C6- Cycloalkyl oder- (CH2) n-COO-dC 6 alkyl, R 25 represents the group -OR 10 or optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with halogen, C 6 - alkyl, hydroxy-Cι-C 6 alkyl or the group - OR 10 or -COOR 14 substituted C 2 -C 6 alkenyl, phenyl, pyridyl, Imidazoiyl, morpholinyl, piperidinyl, C 3 -C 6 - cycloalkyl or
steht, m, p, k, jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n für 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht, q für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie deren Stereoisomeren,each of m, p, k, independently of one another, is 0 or 1, n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, q is 1 or 2 , as well as their stereoisomers,
Gemische der Stereoisomeren und deren Salze. Ausgewählte Verbindungen sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in derMixtures of stereoisomers and their salts. Selected compounds are those compounds of the general formula I in which
X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,X and Y are the same or different and are hydrogen,
Phenyl, Cyano, C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe -COOR4, -CONR15-(CH2)n-R25 , -COOR25 , -CONR15R16 oder -COR13 stehen, R1 für Wasserstoff, Phenyl, Ci-Ce-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl,Phenyl, cyano, C 3 -C 6 -cycloalkyl or the group -COOR 4 , -CONR 15 - (CH 2 ) n -R 25 , -COOR 25 , -CONR 15 R 16 or -COR 13 , R 1 is Hydrogen, phenyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl,
Hydroxy-d-C4-Alkylen, Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkylen oder für die Gruppe -C1-C6-Alkyl-O-Si(Phenyl)2-C1-C6-alkyl steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d-C6- Alkyl, Hydroxy-Cι-C4-alkylen, Cyclohexyl oder für dieHydroxy-dC 4 alkylene, Cι-C 6 -alkoxy-Cι-C 6 alkylene or the group -C 1 -C 6 alkyl-O-Si (phenyl) 2 -C 1 -C 6 -alkyl, R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 4 -alkylene, cyclohexyl or for the
Gruppe -COOR14, -CONR15R16, -COR13, -SO2R18 , -NR11R12, -(CH2)n -AGroup -COOR 14 , -CONR 15 R 16 , -COR 13 , -SO 2 R 18 , -NR 11 R 12 , - (CH 2 ) n -A
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo-d- Cß-alkyl, Halo-d-C6-alkoxy, Halogen, Cyano, Triazolyl, Tetrazolyl, Hydroxy-Cι-C6-Alkylen, Hydroxy-Cι-C6- alkylenoxy, Morpholino, -Ci-Ce-Alkyl-COOR8 oder mit der Gruppe -OR10, -COR13, -COOR14, -NR11R12,or mono- or optionally polysubstituted by identical or different with C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halo-dC ß alkyl, halo-dC 6 alkoxy, halogen, cyano, triazolyl, tetrazolyl, hydroxy -C 1 -C 6 -alkylene, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyleneoxy, morpholino, -CC-C 1 -C 6 -alkyl-COOR 8 or with the group -OR 10 , -COR 13 , -COOR 14 , -NR 11 R 12 ,
-NR11-CO-NR11R12, -NR11-CO-R13, -NR11-SO2-R13, -(CH2)n-CO-NR15R16, -SR10 oder -SO2R18 substituiertes Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Biphenyl, Imidazolyl, Indazolyl, Isothiazolyl.Triazolyl, Benztriazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Anthrazenyl, Pyrazolidinyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Isoxazolyl, Indanyl, Indolyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl-NR 11 -CO-NR 11 R 12 , -NR 11 -CO-R 13 , -NR 11 -SO 2 -R 13 , (CH 2 ) n -CO-NR 15 R 16 , -SR 10 or -SO 2 R 18 substituted phenyl, pyridyl, naphthyl, biphenyl, imidazolyl, indazolyl, isothiazolyl.triazolyl, benztriazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, thiazolyl, pyrazolyl, Anthracenyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, phthalazinyl, carbazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, indanyl, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl
steht, oderstands, or
R2 und R3 gemeinsam einen Piperidino- oder Morpholino- Ring bilden,R 2 and R 3 together form a piperidino or morpholino ring,
A für die GruppeA for the group
stehtstands
R4 für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl, Halo-d-C6-alkyl, Hydroxy- R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-dC 6 -alkyl, hydroxy
Ci-Ce-alkyl, Hydroxy-(CH2)n-O-(CH2)n-, oder für die Gruppe -(CH2)n-CO-R25, -(CH2)n-NR15R16, oder für gegebenenfalls mit Hydroxy-C-ι-C6-Alkyl substituiertesC 1 -C 6 -alkyl, hydroxy- (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n-, or for the group - (CH 2 ) n -CO-R 25 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 16 , or optionally substituted with hydroxy-C-ι-C 6 alkyl substituted
Phenyl oder Benzyl steht, R8, R11, R12, R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d- do-Alkyl, Hydroxy-CrCe-alkylen, (COOR14)-(CH2)n- oder für gegebenenfalls mit Halogen oder mit der Gruppe - CO-Ci-Ce-Alkyl substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl stehen, oder für die Gruppe -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oderPhenyl, benzyl, R 8 , R 11 , R 12 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and represent hydrogen, d-d-alkyl, hydroxyCrCalkylene, (COOR 14 ) - (CH 2 ) n - or represents optionally substituted by halogen or by the group - CO-C 1 -C 6 -alkyl-substituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, or for the group -COR 13 , -SO 2 R 18 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 16 , - (CH 2 ) n -C (CH 3 ) q - (CH 2 ) n NR 15 R 16 or
stehen,stand,
R10 für Wasserstoff, d-C10-Alkyl, Hydroxy-CrCe-alkylen,R 10 is hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, hydroxyCrC-alkylene,
Hydroxy-C Ce-alkylenoxy-CrCe-aikylen, Cι-C6-Alkoxy- CO-d-C6-alkylen, -(CH2)n-CO-NR15R16 oder für gegebenenfalls mit Halogen oder mit der Gruppe -CO- d-C6-Alkyl substituiertes Phenyl stehen, oder für die Gruppe -COR13, -SO2R18, COOR14-(CH2)n- steht, R13 für Wasserstoff, d-C10-Alkyl, d-C10-Alkenyl, d-C10-Hydroxy-C Ce-alkyleneoxy-CrCe-aikylene, -CC 6 -alkoxy-CO-dC 6 -alkylene, - (CH 2 ) n -CO-NR 15 R 16 or for optionally substituted by halogen or by the group -CO-dC 6 alkyl substituted phenyl, or the group -COR 13 , -SO 2 R 18 , COOR 14 - (CH 2 ) n -, R 13 is hydrogen, dC 10 Alkyl, dC 10 alkenyl, dC 10 -
Alkinyl, Cι-C6-Alkyloxy-d-C6-alkenyl, Cι-C6-Alkyloxy-d- C6-alkenyloxy-Cι-C6-alkenyl, Phenyl oder für die GruppeAlkynyl, -CC 6 -alkyloxy-dC 6 -alkenyl, -CC 6 -alkyloxy-d- C 6 -alkenyloxy-C 6 -alkenyl, phenyl or for the group
steht, R18 für d-Cιo-A!kyl, Hydroxy, Hydroxy-Cι-C6-alkyl oder für die Gruppe -NR11R12 R 18 is d-Cιo-A! kyl, hydroxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl or the group -NR 11 R 12
oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl substituiertes Phenyl steht, R22 für Wasserstoff, Hydroxy-Cι-C6-Alkyl, oder für dieor for optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with C 1 -C 6 -alkyl, R 22 is hydrogen, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, or for the
Gruppe -OR10 , -NR11R12, -COR13, -CONR15R16, -SO2R18, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24, -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24 steht, R23 für Wasserstoff oder C C6-Alkyl steht, R24 für Wasserstoff, Phenyl, Cι-C6-Alkoxy oder für dieGroup -OR 10 , -NR 11 R 12 , -COR 13 , -CONR 15 R 16 , -SO 2 R 18 , -NR 15 - (C =S) -NR 16 - (CH 2 ) n -R 24 , - NR 15 - (C = O) -NR 16 - (CH 2 ) n -R 24 , R 23 is hydrogen or CC 6 alkyl, R 24 is hydrogen, phenyl, C 1 -C 6 -alkoxy or for the
Gruppe -(CH2)n-COO-d-C6-Alkyl steht, R25 für die Gruppe -OR10 oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-C6- Alkyl, Hydroxy-d-C6-alkyl oder mit der Gruppe - OR10oder -COOR14 substituiertes C2-C6-AIkenyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, C3-C6- Cycloalkyl oderGroup is - (CH 2 ) n-COO-dC 6 -alkyl, R 25 represents the group -OR 10 or optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with halogen, C 6 - alkyl, hydroxy-dC or 6 with alkyl group - substituted OR 10 or -COOR 14 C 2 -C 6 - Alkenyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, morpholinyl, piperidinyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or
steht, m, p, k, jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n für 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht, q für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie dereneach of m, p, k, independently of one another, is 0 or 1, n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, q is 1 or 2 , As well as their
Stereoisomeren, Gemische der Stereoisomeren und deren Salze.Stereoisomers, mixtures of stereoisomers and their salts.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.For use of the compounds of the invention as medicaments, these are brought into the form of a pharmaceutical preparation, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc. The pharmaceutical preparations may be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If appropriate, they also contain adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for changing the osmotic pressure or buffer.
Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.These pharmaceutical preparations are also the subject of the present invention.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet. Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.Injection solutions or suspensions, in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use. Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or plant phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or components thereof can also be used as carrier systems.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.For oral administration, especially tablets, dragees or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are suitable. The application can also take place in liquid form, for example as juice, which may be accompanied by a sweetener.
Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The enteral, parenteral and oral applications are also the subject of the present invention.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichenThe dosage of the active ingredients may vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the nature and severity of the disease being treated, and the like
Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.Factors vary. The daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, which dose may be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung derLikewise provided by the present invention is the use of
Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren undCompounds of general formula I, for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, infectious diseases, nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases and viral infections, wherein solid tumors and cancer
Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.Leukemia, autoimmune psoriasis, alopecia and multiple sclerosis, cardiovascular diseases, stenosis, arteriosclerosis and restenosis, unicellular parasite infectious diseases, glomerulonephritis, neuropathic diseases, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia, and chronic neurodegenerative diseases Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases brain ischemia and neurotrauma, and viral infections Cytomegalus infections, herpes, hepatitis B or C, and HIV disorders are to be understood. Likewise provided by the present invention are medicaments for the treatment of the abovementioned disorders which contain at least one compound according to the general formula I, as well as medicaments with suitable formulation and carrier substances.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der Polo-like Kinasen, wie Plk1 , Plk2, Plk3 und Plk4.The compounds of the general formula I according to the invention are, inter alia, excellent inhibitors of the polo-like kinases, such as Plk1, Plk2, Plk3 and Plk4.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweiseUnless the preparation of the starting compounds is described, they are known or can be prepared analogously to known compounds or processes described herein. It is also possible to carry out all the reactions described here in parallel reactors or by combinatorial working techniques. The isomer mixtures can be prepared by conventional methods such as
Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Isomeren, wie z. B. in die Enantiomeren, Diastereomeren oder E/Z Isomeren aufgetrennt werden, sofern die Isomeren nicht miteinander im Gleichgewicht stehen.Crystallization, chromatography or salt formation in the isomers, such as. B. are separated into the enantiomers, diastereomers or E / Z isomers, provided that the isomers are not in equilibrium with each other.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet. The preparation of the salts is carried out in a customary manner by adding a solution of the compound of formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, optionally in solution, and separating the precipitate or working up the solution in a conventional manner.
Herstellung der erfindungsgemäßen VerbindungenPreparation of the compounds of the invention
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.The following examples illustrate the preparation of the compounds of the invention without limiting the scope of the claimed compounds to these examples.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden allgemeinen Verfahrenschema herstellen:The compounds of the general formula I according to the invention can be prepared by the following general procedure scheme:
Schema 1Scheme 1
(iv) (v) (vi) (iv) (v) (vi)
(III) (II)(III) (II)
CC
Verbindungen der allgemeinen Formel ICompounds of the general formula I
falls x oder y = COOR4:if x or y = COOR 4 :
1. KOH (Esterhydroiyse) mit:1. KOH (ester hydrolysis) with:
2. Aktivierung der Säure2. Activation of the acid
3. R OH oder R2R3NH 3. R OH or R 2 R 3 NH
Verbindungen der allgemeinen Formel mit x oder y = COOR4 oder CONR2R3 Verbindungen der allgemeinen Formel I Die Herstellung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln II und III, in denen X, Y und R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für d-Cio-Alkyl steht, erfolgt aus den Edukten der allgemeinen Formeln (iv) bis (vi), in denen X, Y und R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben. Zunächst werden Verbindungen der allgemeinen Formel (v) an Isothiocyanate der allgemeinen Formel (iv) addiert. Die Addition wird üblicherweise in Gegenwart von geeigneten Basen durchgeführt. Als Basen kommen z.B. Trialkylamine aber auch Natrium- oder Kaliumhydrid in Frage.Compounds of the general formula with x or y = COOR 4 or CONR 2 R 3 compounds of general formula I. The preparation of the intermediate compounds of the general formulas II and III in which X, Y and R 1 have the meanings given in the general formula I and Z is d-Cio-alkyl, is carried out from the educts of the general formulas (iv) to ( vi), in which X, Y and R 1 have the meanings given in the general formula I. First, compounds of general formula (v) are added to isothiocyanates of general formula (iv). The addition is usually carried out in the presence of suitable bases. Examples of suitable bases are trialkylamines but also sodium or potassium hydride.
Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (vi) mit α-Halogen- substituierten Acylhalogeniden oder Estern werden dann die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III erhalten. Diese Umsetzung findet üblicherweise in inertenBy reacting compounds of general formula (vi) with α-halo-substituted acyl halides or esters, the intermediates of general formula III are then obtained. This reaction usually takes place in inert
Lösungsmitteln, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -20°C und +50°C statt. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II werden aus denSolvents, e.g. Tetrahydrofuran, at temperatures between -20 ° C and + 50 ° C instead. The intermediates of the general formula II are known from the
Zwischenprodukten der allgemeinen Formel III z.B. durch Umsetzung mitIntermediates of general formula III e.g. through implementation with
Triaikylorthoformiaten und Essigsäure-anhydrid bei zumeist erhöhter TemperaturTriaikylorthoformiaten and acetic anhydride at mostly elevated temperature
(100-200°C) erhalten.(100-200 ° C).
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Addition von Aminen hergestellt.From the compounds of general formula II, the compounds of general formula I according to the invention are prepared by addition of amines.
Diese Reaktion kann in allen geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie z.B.This reaction can be carried out in any suitable organic solvent, e.g.
Aceton, Alkoholen, Dialkylethern, Alkanen oder Cycloalkanen erfolgen.Acetone, alcohols, dialkyl ethers, alkanes or cycloalkanes carried out.
Falls die eingesetzten Amine Flüssigkeiten sind, können die Reaktionen auch ohneIf the amines used are liquids, the reactions can also without
Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zumeist zwischen -20°C und + 80°C. Neben NH3 können die eingeführten Amine primär oder sekundär sein.Solvents are carried out. The reaction temperatures are usually between -20 ° C and + 80 ° C. In addition to NH 3 , the introduced amines may be primary or secondary.
Funktionelle Gruppen der Edukte und Zwischenprodukte können gegebenenfalls während der Einführung geschützt werden.Functional groups of the starting materials and intermediates may optionally be protected during the introduction.
Die Addition der Amine an Verbindungen der allgemeinen Formel II verläuft unter solchen Reaktionsbedingungen, dass die Anwendung von Parallelsynthesen zurThe addition of the amines to compounds of general formula II proceeds under such reaction conditions that the use of parallel syntheses to
Herstellung einer großen Zahl von Verbindungen der allgemeinen Formel I problemlos möglich ist.Production of a large number of compounds of general formula I is easily possible.
Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch direkt aus den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel III hergestellt werden. In diesen Fällen wird das Amin bereits bei der Umsetzung mit CH(OZ)3 zugesetzt, wobei Z die in der allgemeinen Formel II angegebene Bedeutung hat. Diese Umsetzungen werden zumeist bei Temperaturen zwischen 80-220°C durchgeführt.Alternatively, the compounds of the general formula I according to the invention can also be prepared directly from the intermediates of the general formula III become. In these cases, the amine is already added in the reaction with CH (OZ) 3 , wherein Z has the meaning given in the general formula II. These reactions are usually carried out at temperatures between 80-220 ° C.
Alle funktionellen Gruppen der allgemeinen Formeln I bis III und iv bis vi können noch weiter modifiziert werden. Hierunter ist z.B. die Einführung von Doppel- und Dreifachbindungen, die Hydrierung von Doppel- und Dreifachbindungen, die Einführung weiterer Substituenten, das Spalten von Estern, Amiden, Ethern usw. zu verstehen. Alle zwischenzeitlich eingeführten Schutzgruppen werden auf geeigneten Zwischen- oder Endstufen wieder abgespalten.All functional groups of the general formulas I to III and iv to vi can be further modified. Below this is e.g. to understand the introduction of double and triple bonds, the hydrogenation of double and triple bonds, the introduction of additional substituents, the splitting of esters, amides, ethers, etc. All intervening protective groups are split off again on suitable intermediate or final stages.
Speziell können funktioneile Gruppen an den Substituenten R1, R2 oder R3 der allgemeinen Formel I wie beispielsweise Amine, Alkohole, Halogenide oder Carbonsäuren weiter funktionalisiert werden um zu weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I zu gelangen.In particular, functional groups on the substituents R 1 , R 2 or R 3 of the general formula I such as, for example, amines, alcohols, halides or carboxylic acids can be further functionalized in order to obtain further compounds of the general formula I.
Falls R2 oder R3 in den Verbindungen der allgemeinen Formel I zunächst für Wasserstoff steht, kann dieser Rest durch Umsetzung mit gegebenenfalls substituierten Alkanoylhalogeniden, Arylalkanoylhalogeniden, Alkoxyalkanoylhalogeniden, Aryloxyalkanoyl, Alkylhalogeniden, Isocyanaten, Isothiocyanaten, Alkyl- oder Arylsulfonylchloriden, gegebenenfalls über Parallelsynthesen erfolgen.If R 2 or R 3 in the compounds of the general formula I is initially hydrogen, this radical can be carried out by reaction with optionally substituted alkanoyl halides, arylalkanoyl halides, alkoxyalkanoyl halides, aryloxyalkanoyl, alkyl halides, isocyanates, isothiocyanates, alkyl- or arylsulfonyl chlorides, optionally via parallel syntheses.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III,The present invention thus also provides compounds of the general formulas II and III,
(ll) und (Hl), (II) and (HI),
in denen X, Y und R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für Cι-Cι0-Alkyl steht, als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.in which X, Y and R 1 have the meanings given in the general formula I and Z is -CC 0 alkyl, as valuable intermediates for the preparation of the compounds of the general formula I.
Bevorzugt sind solche Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln II, in der Z für Cι-C Alkyl steht. Preference is given to those intermediate compounds of the general formulas II in which Z is C 1 -C 4 -alkyl.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne diese auf die Beispiele zu beschränken.The following examples describe the preparation of the compounds according to the invention, without limiting these to the examples.
Beispiel 1example 1
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethyIen- thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethyl-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid ethyl ester
Verfahrensvariante AProcess variant A
3,4 g der unter Beispiel b) beschriebenen Verbindung werden in 15 ml Ethylenglykol suspendiert. Man addiert 2,8 ml Triethylorthoformiat und 1 ,5 ml Anilin. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen. Man läßt 3 Stunden nachrühren und filtriert dann den Niederschlag ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen. Danach wird aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert. Es werden 2,9 g Produkt erhalten.3.4 g of the compound described in Example b) are suspended in 15 ml of ethylene glycol. 2.8 ml of triethylorthoformate and 1.5 ml of aniline are added. The reaction mixture is refluxed for 2 hours on a water separator. Then it is poured onto ice water. The mixture is stirred for 3 hours and then filtered from the precipitate. The resulting solid is washed with water. Thereafter, it is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and diisopropyl ether. There are obtained 2.9 g of product.
Verfahrensvariante BProcess variant B
Eine Lösung von 200 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 0,2 ml Anilin in 2 ml Aceton wird 3 Stunden bei 50°C gerührt. Das nach dem Abkühlen ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 185 mg Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,30-1 ,47 (6H); 4,30 (2H); 4,42 (2H); 7,04-7,18 (3H); 7,37 (2H); 7,62 1 H); 8,13 (1 H, Isomer B); 8,13 (1 H, Isomer B); 10,55 (1 H) ppm. Beispiel 2A solution of 200 mg of the substance described in Example c) and 0.2 ml of aniline in 2 ml of acetone is stirred at 50 ° C for 3 hours. The precipitated product after cooling is filtered off and recrystallized from diisopropyl ether. 185 mg of product are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 30-1, 47 (6H); 4.30 (2H); 4.42 (2H); 7.04-7.18 (3H); 7.37 (2H); 7.62 1 H); 8.13 (1H, isomer B); 8.13 (1H, isomer B); 10.55 (1H) ppm. Example 2
4-{[2-((E oder Z)-Cyano-ethoxycarbonyl-methylen)-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-5-(E/Z)-ylidenemethyl]-amino}-benzoesäureethylester4 - {[2 - ((E or Z) -cyano-ethoxycarbonyl-methylene) -3-ethyl-4-oxothiazolidine-5- (E / Z) -ylidenemethyl] -amino} -benzoic acid, ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante A, werden aus 2 g der unter Beispiel b) beschriebenen Substanz, 1 ,7 ml Triethylorthoformiat und 1 ,65 g 4- Aminobenzoesäureethylester 1 ,57 g Produkt erhalten. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,20-1 ,35 (9H); 4,20-4,35 (6H); 7,42 (2H); 7,49 (2H, Isomer B); 7,90 (2H); 8,22 (1H); 8,51 (1H, Isomer B); 10,70 (1H) ppm.Analogously to Example 1, process variant A, from 2 g of the substance described in Example b), 1.7 ml of triethyl orthoformate and 1.65 g of ethyl 4-aminobenzoate 1, 57 g of product are obtained. 1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 1, 20-1, 35 (9H); 4.20-4.35 (6H); 7.42 (2H); 7.49 (2H, isomer B); 7.90 (2H); 8.22 (1H); 8.51 (1H, isomer B); 10.70 (1H) ppm.
Beispiel 3Example 3
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-methoxy-phenylamino)-methylen]-4- oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester(E or Z) -cyano- {3-ethyl-5- (E / Z) - [(4-methoxy-phenylamino) -methylene] -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante A, werden aus 2 g der unter Beispiel b) beschriebenen Substanz, 1 ,7 ml Triethylorthoformiat und 1,23 g 4- Aminoanisol 1 ,8 g Produkt erhalten. Analogously to Example 1, process variant A, from 2 g of the substance described in Example b), 1.7 ml of triethyl orthoformate and 1.23 g of 4-aminoanisole 1, 8 g of product.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,22 (6H); 3,61 (3H); 4,22 (4H); 6,93 (2H); 7,28 (2H); 8,10 (1 H); 8,38 (1 H, Isomer B); 10,49 (1H); 19,58 (1 H, Isomer B) ppm. Beispiel 4 1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 1.22 (6H); 3.61 (3H); 4.22 (4H); 6.93 (2H); 7.28 (2H); 8.10 (1H); 8.38 (1H, isomer B); 10.49 (1H); 19.58 (1H, isomer B) ppm. Example 4
(E oder Z)-(5-(E/Z)-{[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-methylen}-3-ethyl-4- oxo-thiazolidin-2-yliden)-cyanoessigsäureethylester(E or Z) - (5- (E / Z) - {[bis (2-hydroxyethyl) amino] methylene} -3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -cyanoacetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,05 ml Diethanolamin in 2 ml Aceton 80 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,15-1 ,28 (6H); 3,50-3,70 (8H); 4,15-4,30 (4H); 4,92 (1 H); 5,09 (1 H); 7,80 (1H) ppm.Analogously to example 1, process variant B, from 150 mg of the substance described under example c), 0.05 ml of diethanolamine in 2 ml of acetone, 80 mg of product are obtained. 1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 1.15-1, 28 (6H); 3.50-3.70 (8H); 4.15-4.30 (4H); 4.92 (1H); 5.09 (1H); 7.80 (1H) ppm.
Beispiel 5Example 5
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-(piperϊdin-1 -ylmethylen)- thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) - (piperodin-1-ylmethylene) -thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,056 ml Piperidin in 2 ml Aceton 126 mg Produkt erhalten.Analogously to example 1, process variant B, 126 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under example c), 0.056 ml of piperidine in 2 ml of acetone.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,32 (6H); 1 ,72 (6H); 3,55 (4H); 4,29 (2H); 4,41 (2H); 7,65 (1 H) ppm. Beispiel 6 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 32 (6H); 1, 72 (6H); 3.55 (4H); 4.29 (2H); 4.41 (2H); 7.65 (1H) ppm. Example 6
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyI-5-(E/Z)-(morpholin-4-ylmethylen)-4-oxo- thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - (morpholin-4-ylmethylene) -4-oxothiazolidin-2-ylidene) - acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,05 ml Morpholin in 2 ml Aceton 146 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,32 (6H); 3,60 (4H); 3,78 (4H); 4,29 (2H); 4,40 (2H); 7,60 (1 H) ppm.Analogously to example 1, process variant B, 150 mg of the substance described under example c), 0.05 ml of morpholine in 2 ml of acetone gives 146 mg of product. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 32 (6H); 3.60 (4H); 3.78 (4H); 4.29 (2H); 4.40 (2H); 7.60 (1H) ppm.
Beispiel 7Example 7
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-cyclohexylaminomethylen-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (5- (E / Z) -cyclohexylaminomethylene-3-ethyl-4-oxothiazolidin-2-ylidene) -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,065 ml Cyclohexylamin in 2 ml Aceton 148 mg Produkt erhalten.Analogously to example 1, process variant B, 148 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under example c), 0.065 ml of cyclohexylamine in 2 ml of acetone.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,15-1 ,45 (12 H); 1 ,78 (2H); 1,97 (2H); 3,25 (1 H); 4,22- 4,42 (4H); 5,00 (1 H); 7,18 (1H, Isomer B); 7,70 (1H); 8,82 (1 H; Isomer B) ppm. Beispiel 8 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 15-1, 45 (12 H); 1, 78 (2H); 1.97 (2H); 3.25 (1H); 4,22-4,42 (4H); 5.00 (1H); 7.18 (1H, isomer B); 7.70 (1H); 8.82 (1H; isomer B) ppm. Example 8
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-diethylaminomethylen-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (5- (E / Z) -diethylaminomethylene-3-ethyl-4-oxothiazolidin-2-ylidene) -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,058 ml Diethylamin in 2 ml Aceton 116 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,10-1 ,30 (12H); 3,50 (4H); 4,20 (4H); 7,80 (1 H) ppm.Analogously to Example 1, process variant B, 116 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under example c), 0.058 ml of diethylamine in 2 ml of acetone. 1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 1, 10-1, 30 (12H); 3.50 (4H); 4.20 (4H); 7.80 (1H) ppm.
Beispiel 9Example 9
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[(2-hydroxy-ethyl) -methyl-amino] -methylene} -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) - acetate
Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 0,045 ml N-Methylethanolamin in 2 ml Aceton 156 mg Produkt erhalten. Analogously to Example 1, process variant B, 156 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under example c), 0.045 ml of N-methylethanolamine in 2 ml of acetone.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,22 (6H); 3,27 (3H); 3,48-3,68 (4H); 4,20 (4H); 4,91 (1 H); 7,78 (1 H) ppm. Beispiel 10 1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 1.22 (6H); 3.27 (3H); 3,48-3,68 (4H); 4.20 (4H); 4.91 (1H); 7.78 (1H) ppm. Example 10
(E oder Z)-{5-(E/Z)-[(4-Carbamoyl-phenylamino)-methylen]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}-cyanoessigsäureethylester(E or Z) - {5- (E / Z) - [(4-carbamoyl-phenylamino) -methylene] -3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} -cyanoacetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz, 76 mg 4-Aminobenzamid in 2 ml Aceton 165 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,23 (6H); 4,24 (4H); 7,26 (1H); 7,38 (2H); 7,45 (2H, Isomer B); 7,89 (3H); 8,24 (1 H); 8,51 (1H, Isomer B); 10,65 (1 H) ppm.Analogously to example 1, process variant B, 165 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under example c), 76 mg of 4-aminobenzamide in 2 ml of acetone. 1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 1, 23 (6H); 4.24 (4H); 7.26 (1H); 7.38 (2H); 7.45 (2H, isomer B); 7.89 (3H); 8.24 (1H); 8.51 (1H, isomer B); 10.65 (1H) ppm.
Beispiel 11Example 11
(E oder Z)-(5-(E/Z)-Aminomethylene-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- cyanoessigsäureethylester(E or Z) - (5- (E / Z) -amino-ethyl-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -cyano-acetic acid ethyl ester
Zu einer Lösung von 150 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung in 2 ml Ethanol werden 0,3 ml einer 2 molaren ethanolischen Ammoniaklösung addiert. Man läßt 1 Stunde bei 50°C nachrühren. Das nach dem Abkühlen ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 109 mg Produkt.To a solution of 150 mg of the compound described in Example c) in 2 ml of ethanol are added 0.3 ml of a 2 molar ethanolic ammonia solution. The mixture is stirred for 1 hour at 50 ° C. The precipitated product after cooling is filtered off and recrystallized from diisopropyl ether. This gives 109 mg of product.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,13-1 ,28 (6H); 4,18 (4H); 7,70 (1 H); 8,00-8,20 (2H) ppm. Beispiel 12 1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 1, 13-1, 28 (6H); 4,18 (4H); 7.70 (1H); 8.00-8.20 (2H) ppm. Example 12
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden)-essigsäure(E or Z) -cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid
200 mg der unter Beispiel 1 beschriebenen Verbindung werden in 1 ml Dioxan gelöst. Man addiert eine Lösung von 200 mg Kaliumhydroxid in 1 ml Ethanol und rührt 6 Stunden bei 70°C nach. Anschließend wird 1 n HCL addiert (pH1). Man rührt 2 Stunden nach und filtriert den Niederschlag ab. Das Rohprodukt wird aus Dichlormethan/Methanol (8+2) umkristallisiert. Man erhält 100 mg Produkt.200 mg of the compound described in Example 1 are dissolved in 1 ml of dioxane. A solution of 200 mg of potassium hydroxide in 1 ml of ethanol is added and stirred for 6 hours at 70 ° C after. Subsequently, 1 n HCL is added (pH1). The mixture is stirred for 2 hours and filtered from the precipitate. The crude product is recrystallized from dichloromethane / methanol (8 + 2). This gives 100 mg of product.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,21 (3H); 4,22 (2H); 7,08 (1H); 7,28-7,41 (4H); 8,17 (1 H); 8,43 (1 H, Isomer B); 10,47 (1 H); 10,52 (1 H, Isomer B) ppm. 1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 1.21 (3H); 4.22 (2H); 7.08 (1H); 7.28-7.41 (4H); 8.17 (1H); 8.43 (1H, isomer B); 10.47 (1H); 10.52 (1H, isomer B) ppm.
Beispiel 13Example 13
2-(3-Ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2-yliden)- malonsäurediethylesterDiethyl 2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) malonate
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante A, werden aus 440 mg der unter Beispiel e) beschriebenen Verbindung, 0,4 ml Triethylorthoformiat und 0,2 ml Anilin in 5 ml Ethylenglykol 230 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,15-1 ,38 (9H); 3,79 (2H); 4,25-4,38 (4H); 7,00-7,15 (3H); 7,42 (2H); 7,65 (1 H); 10,46 (1 H) ppm. Beispiel 14Analogously to Example 1, process variant A, 230 mg of product are obtained from 440 mg of the compound described under example e), 0.4 ml of triethyl orthoformate and 0.2 ml of aniline in 5 ml of ethylene glycol. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 15-1, 38 (9H); 3.79 (2H); 4.25-4.38 (4H); 7.00-7.15 (3H); 7.42 (2H); 7.65 (1H); 10.46 (1H) ppm. Example 14
2-(3-Ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2-yliden)- malononitril2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -malononitrile
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 0,06 ml Anilin in 2 ml Aceton 124 mg Produkt erhalten.Analogously to Example 1, process variant B, 124 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under Example i), 0.06 ml of aniline in 2 ml of acetone.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,21 (3H); 4,10 (2H); 7,11 (1H); 7,30-7,43 (4H); 8,33 (1 H); 10,58 (1 H) ppm. 1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 1.21 (3H); 4,10 (2H); 7.11 (1H); 7.30-7.43 (4H); 8.33 (1H); 10.58 (1H) ppm.
Beispiel 15Example 15
2-(3-Ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-[piperidϊn-1-ylmethylen]-thiazolidin-2-yliden)- malononitril2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) - [piperidol-1-ylmethylene] thiazolidin-2-ylidene) malononitrile
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 0,066 ml Piperidin in 2 ml Aceton 140 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,32 (3H); 1 ,72 (6H); 3,51 (4H); 4,21 (2H); 7,69 (1H) ppm. Beispiel 16Analogously to example 1, process variant B, 140 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under example i), 0.066 ml of piperidine in 2 ml of acetone. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.32 (3H); 1, 72 (6H); 3.51 (4H); 4.21 (2H); 7.69 (1H) ppm. Example 16
2-(3-Ethyl-5-(E/Z)-[morpholin-4-ylmethylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- malononitril2- (3-ethyl-5- (E / Z) - [morpholin-4-ylmethylene] -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) malononitrile
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 0,058 ml Morpholin in 2 ml Aceton 138 mg Produkt erhalten.Analogously to example 1, process variant B, from 150 mg of the substance described under example i), 0.058 ml of morpholine in 2 ml of acetone, 138 mg of product are obtained.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,31 (3H); 3,56 (4H); 3,78 (4H); 4,23 (2H); 7,67 (1 H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 31 (3H); 3.56 (4H); 3.78 (4H); 4.23 (2H); 7.67 (1H) ppm.
Beispiel 17Example 17
2-{3-Ethyl-5-(E/Z)-[(4-methoxy-phenylamino)-methylen]-4-oxo-thiazolidin- 2-yliden}-malononitril2- {3-Ethyl-5- (E / Z) - [(4-methoxy-phenylamino) -methylene] -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} -malononitrile
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 82 mg 4-Aminoanisol in 2 ml Aceton 157 mg Produkt erhalten.Analogously to Example 1, process variant B, 15 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under Example i), 82 mg of 4-aminoanisole in 2 ml of acetone.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,20 (3H, 3,72 (3H); 4,07 (2H); 6,94 (2H); 7,28 (2H); 8,23 (1 H); 10,53 (1H) ppm. Beispiel 18 1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 1.20 (3H, 3.72 (3H); 4.07 (2H); 6.94 (2H); 7.28 (2H); 8.23 ( 1H); 10.53 (1H) ppm. Example 18
4-[(2-Dicyanomethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-5-(E/Z)-ylidenemethyl)- aminoj-benzamid4 - [(2-Dicyanomethylene-3-ethyl-4-oxothiazolidine-5- (E / Z) -ylidenemethyl) amino] benzamide
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 90 mg 4-Aminobenzamid in 2 ml Ethanol 154 mg Produkt erhalten.Analogously to Example 1, process variant B, 154 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under Example i), 90 mg of 4-aminobenzamide in 2 ml of ethanol.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,22 (3H); 4,08 (2H); 7,28 (1 H); 7,38 (2H); 7,83-8,00 (3H); 8,40 (1 H); 8,52 (1 H, Isomer B); 10,65 (1 H) ppm. 1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 1.22 (3H); 4.08 (2H); 7.28 (1H); 7.38 (2H); 7.83-8.00 (3H); 8.40 (1H); 8.52 (1H, isomer B); 10.65 (1H) ppm.
Beispiel 19Example 19
4-[(2-Dicyanomethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-5-(E/Z)-ylidenemethyl)- amino]-benzoesäureethylester4 - [(2-Dicyanomethylene-3-ethyl-4-oxothiazolidine-5- (E / Z) -ylidenemethyl) -amino] -benzoic acid, ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Substanz, 110 mg 4-Aminobenzoesäureethylester 2 ml Aceton 140 mg Produkt erhalten. Analogously to Example 1, process variant B, 140 mg of product are obtained from 150 mg of the substance described under Example i), 110 mg of ethyl 4-aminobenzoate 2 ml of acetone.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1 ,38 (6H); 4,28 (2H); 4,37 (2H); 7,11 (2H); 7,14 (2H, Isomer B); 7,69 (1H); 7,90 (1H, Isomer B); 8,08 (2H); 8,25 (2H, Isomer B); 10,57 ppm. Beispiel 20 1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 1.38 (6H); 4.28 (2H); 4.37 (2H); 7.11 (2H); 7.14 (2H, isomer B); 7.69 (1H); 7.90 (1H, isomer B); 8.08 (2H); 8.25 (2H, isomer B); 10.57 ppm. Example 20
2-(5-(E/Z)-AminomethyIen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene)- malononitril2- (5- (E / Z) -aminomethyl-3-ethyl-4-oxothiazolidin-2-ylidenes) malononitrile
Analog zu Beispiel 11 werden aus 150 mg der unter Beispiel i) beschriebenen Verbindung und 0,3 ml einer 2 molaren ethanolischen Ammoniaklösung in 2 ml Ethanol 101 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,16 (3H); 4,02 (2H); 7,82 (1H); 8,10-8,40 (2H) ppm.Analogously to Example 11, 101 mg of product are obtained from 150 mg of the compound described under Example i) and 0.3 ml of a 2 molar ethanolic ammonia solution in 2 ml of ethanol. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.16 (3H); 4.02 (2H); 7.82 (1H); 8.10-8.40 (2H) ppm.
Beispiel 21Example 21
(E oder Z)-(3-Ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-acetonitril(E or Z) - (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -acetonitrile
85 mg der unter Beispiel 12 beschriebenen Verbindung werden in 1 ml Methanol gelöst. Man addiert 0,2 ml 2 N HCI und rührt 30 Minuten bei 50°C. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 53 mg Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,03 (3H); 3,70 (2H); 5,31 (1 H); 7,03 (1 H); 7,22 (2H); 7,31 (2H); 8,04 (1H); 9,76 (1H) ppm. Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden folgende Verbindungen aus dem unter Beispiel c) berschriebenen Zwischenprodukt hergestellt:85 mg of the compound described in Example 12 are dissolved in 1 ml of methanol. Add 0.2 ml of 2N HCl and stir for 30 minutes at 50 ° C. Then it is poured onto ice water. The precipitate is filtered off and recrystallized from methanol. 53 mg of product are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 03 (3H); 3.70 (2H); 5.31 (1H); 7.03 (1H); 7.22 (2H); 7.31 (2H); 8.04 (1H); 9.76 (1H) ppm. Analogously to Example 1, process variant B, the following compounds are prepared from the intermediate product described in Example c):
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden folgende Verbindungen aus dem unter Beispiel c) berschriebenen Zwischenprodukt hergestellt:Analogously to Example 1, process variant B, the following compounds are prepared from the intermediate product described in Example c):
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel I) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:Analogously to Example 1, process variant B, the following compounds are prepared from the intermediate product described under Example I):
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel o) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt: Analogously to Example 1, process variant B, the following compounds are prepared from the intermediate described under Example o):
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel r) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt: Analogously to Example 1, process variant B, the following compounds are prepared from the intermediate product described under Example r):
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel t) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt: Analogously to Example 1, process variant B, the following compounds are prepared from the intermediate product described under Example t):
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel w) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt: Analogously to Example 1, process variant B, the following compounds are prepared from the intermediate product described under Example w):
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel z) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt: Analogously to Example 1, process variant B, the following compounds are prepared from the intermediate product described under Example z):
Analog zu Beispiel 13, werden aus dem unter Beispiel e) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:Analogously to Example 13, the following compounds are prepared from the intermediate product described under Example e):
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante A, werden aus dem unter Beispiel aa) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt Analogously to Example 1, process variant A, the following compounds are prepared from the intermediate described under Example aa)
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante A, werden aus dem unter Beispiel ab) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestelltAnalogously to Example 1, process variant A, the following compounds are prepared from the intermediate described under Example ab)
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel ag) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt: Analogously to Example 1, process variant B, the following compounds are prepared from the intermediate product described under Example a):
Beispiel 129 Example 129
(E oder Z)-Cyano-[3-(2-hydroxy-ethyl)-4-oxo-5-(E/Z)-phenyIaminomethylen- thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester(E or Z) -cyano- [3- (2-hydroxy-ethyl) -4-oxo-5- (E / Z) -phenyl-aminomethylene-thiazolidin-2-ylidene] -acetic acid ethyl ester
Zu 125 mg der unter Beispiel 123 beschriebenen Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran werden 0,3 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 3 Stunden bei 50°C nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man läßt 2 Stunden nachrühren und filtriert. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch aus Ethanol und Dichlormethan umkristallisiert. Es werden 38 mg Produkt erhalten. Molekulargewicht: 359,40; MS (ESI): [M+1]+-Peak: 360. To 125 mg of the compound described in Example 123 in 5 ml of tetrahydrofuran are added 0.3 ml of a 1 molar solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 3 hours at 50 ° C. Thereafter, the reaction mixture is poured onto ice-cold saturated ammonium chloride solution. The mixture is stirred for 2 hours and filtered. The crude product is recrystallized from a mixture of ethanol and dichloromethane. There are obtained 38 mg of product. Molecular weight: 359.40; MS (ESI): [M + 1] + peak: 360.
Analog zu Beispiel 129), werden aus den unter Beispiel 124), 125), 126), 127) und 128) beschriebenen Verbindungen die folgende Beispiele 130), 131), 132), 133) und 134)hergestellt:Analogously to Example 129), the following examples 130), 131), 132), 133) and 134) are prepared from the compounds described under Example 124), 125), 126), 127) and 128):
Beispiel 135 Example 135
(E oder Z)-{5-(E/Z)-[3-(2-Chloro-phenyl)-ureidomethy!en]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}-cyanoessigsäureethylester(E or Z) - {5- (E / Z) - [3- (2-chloro-phenyl) -uridomethyl] -3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} -cyanoacetic acid ethyl ester
Zu einer Lösung aus 150 mg der unter Beispiel 11 beschriebenen Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran werden 135 μl 2-Chlorphenylisocyanat addiert. Man erwärmt im Bombenrohr über 48 Stunden auf 100°C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat aufgereinigt. Man erhält 181 mg Produkt. 1 H-NMR (DMSO-d6), Hauptisomer: δ = 1 ,30-1 ,42 (6H); 4,18-4,30 (4H); 7,12 (1 H); 7,35 (1 H); 7,51 (1 H); 8,00 (1 H); 8,25 (1 H); 8,78 (1H); 11 ,08 (1 H) ppm. To a solution of 150 mg of the compound described in Example 11 in 5 ml of tetrahydrofuran, 135 ul of 2-chlorophenyl isocyanate are added. It is heated in the bomb tube over 48 hours at 100 ° C. After cooling, the reaction mixture is concentrated in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. This gives 181 mg of product. 1 H-NMR (DMSO-d6), major isomer: δ = 1, 30-1, 42 (6H); 4.18-4.30 (4H); 7.12 (1H); 7.35 (1H); 7.51 (1H); 8.00 (1H); 8.25 (1H); 8.78 (1H); 11, 08 (1H) ppm.
Analog zu Beispiel 135) werden folgende Verbindungen hergestellt:Analogously to Example 135), the following compounds are prepared:
Beispiel 138Example 138
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(toluol-4-su!fonylamino)-methylen]- thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- {3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) - [(toluene-4-sulfonylamino) -methylene] -thiazolidin-2-ylidene} - acetic acid ethyl ester
Zu einer Lösung aus 150 mg der unter Beispiel 11 beschriebenen Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran werden 233 μl Triethylamin und 161 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid addiert. Man kocht 48 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eiskalte 2 normale Salzsäure gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgei mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat aufgereinigt. Man erhält 155 mg Produkt.To a solution of 150 mg of the compound described in Example 11 in 5 ml of tetrahydrofuran are added 233 .mu.l of triethylamine and 161 mg of p-toluenesulfonyl chloride. The mixture is refluxed for 48 hours. Then the reaction mixture is poured onto ice-cold 2 normal hydrochloric acid. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is through Column chromatography on kieselgei with a mixture of hexane / ethyl acetate. 155 mg of product are obtained.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,12-1 ,24 (6H); 2,33 (3H); 4,15-4,22 (4H); 7,31 (2H); 7,62 (2H); 8,18 (1H) ppm.1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1, 12-1, 24 (6H); 2.33 (3H); 4,15-4,22 (4H); 7.31 (2H); 7.62 (2H); 8.18 (1H) ppm.
Beispiel 139Example 139
(E oder Z)-[5-(E/Z)-(Benzenesulfonylamino-methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin- 2-yliden]-cyanoessigsäureethylester(E or Z) - [5- (E / Z) - (Benzenesulfonylamino-methylene) -3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene] -cyanoacetic acid ethyl ester
Beispiel 139 wird analog zu der unter Beispiel 138) beschriebenen Verbindung hergestellt.Example 139 is prepared analogously to the compound described under Example 138).
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,12-1 ,25 (6H); 4,10-4,22 (4H); 7,52-7,67 (3H); 7,78 (2H); 8,05 (1 H) ppm.1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1, 12-1, 25 (6H); 4,10-4,22 (4H); 7.52-7.67 (3H); 7.78 (2H); 8.05 (1H) ppm.
Beispiel 140Example 140
(E oder Z)-Cyano-[5-(E/Z)-(N,N-dimethylaminosulfonylamino-methylen)-3-ethyl- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- [5- (E / Z) - (N, N-dimethylaminosulfonylamino-methylene) -3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene] -acetic acid ethyl ester
Zu einer Lösung aus 150 mg der unter Beispiel 11 beschriebenen Verbindung in 5 ml Toluol werden 470 μl Triethylamin und 180 μl N,N-Dimethylamidosulfonsäurechlorid addiert. Man kocht 16 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird dasTo a solution of 150 mg of the compound described in Example 11 in 5 ml of toluene 470 ul of triethylamine and 180 ul of N, N-dimethylamidosulfonyl chloride are added. It is refluxed for 16 hours. Subsequently, the
Reaktionsgemisch auf eiskalte 2 normale Salzsäure gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat aufgereinigt. Man erhält 52 mg Produkt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,12-1 ,22 (6H); 2,60 (6H); 4,10-4,25 (4H); 8,05 (1 H) ppm.Poured reaction mixture on ice cold 2 normal hydrochloric acid. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 52 mg of product are obtained. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1, 12-1, 22 (6H); 2.60 (6H); 4,10-4,25 (4H); 8.05 (1H) ppm.
Beispiel 141Example 141
(E oder Z)-Cyano-[3-(2-methoxy-ethyl)-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester(E or Z) -cyano [3- (2-methoxy-ethyl) -4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene] -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 150 mg der unter Beispiel aj) beschriebenen Verbindung und 46 μl Anilin in 3 ml Ethanol 123 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6), Hauptisomer: δ = 1 ,23 (3H); 3,25 (3H); 3,61 (2H); 4,20 (2H); 4,46 (2H); 7,11 (1 H); 7,30-7,43 (5H); 8,20 (1 H) ppm Analogously to Example 1, process variant B, 123 mg of product are obtained from 150 mg of the compound described under Example aj) and 46 μl of aniline in 3 ml of ethanol. 1 H-NMR (DMSO-d6), major isomer: δ = 1, 23 (3H); 3.25 (3H); 3.61 (2H); 4.20 (2H); 4.46 (2H); 7.11 (1H); 7.30-7.43 (5H); 8.20 (1H) ppm
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus dem unter Beispiel am) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:Analogously to Example 1, process variant B, the following compounds are prepared from the intermediate described under Example a):
Beispiel 150 Example 150
(E oder Z)-Cyano-(3-cyclobutyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-cyclobutyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid ethyl ester
50 mg der unter Beispiel aq) beschriebenen Verbindung und 17 mg Anilin werden in 2 ml Ethanol vorgelegt und 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das nach dem Abkühlen ausgefallene Produkt wird abfiltriert und zweimal aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 12 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch.50 mg of the compound described under Example aq) and 17 mg of aniline are introduced into 2 ml of ethanol and stirred under reflux for 3 hours. The precipitated product after cooling is filtered off and recrystallized twice from ethanol. This gives 12 mg of the title compound as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomerengemisch.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,25 (3H); 1 ,40- 1 ,90 (2H); 2,35 (2H); 2,90 (2H); 4,23 (2H); 5,13 (1 H); 7,10 (1H); 7,25-7,43 (4H); 8,15 (1 H); 10,45 (1H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , main isomer): δ = 1.25 (3H); 1, 40-1, 90 (2H); 2.35 (2H); 2.90 (2H); 4.23 (2H); 5.13 (1H); 7,10 (1H); 7.25-7.43 (4H); 8.15 (1H); 10.45 (1H) ppm.
Analog zu der unter Beispiel 150) beschriebenen Verbindung werden auch folgende Verbindungen hergestellt:Analogously to the compound described under Example 150), the following compounds are also prepared:
Beispiel 159 Example 159
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(4-sulfo-phenylamino)-methylen]- thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- {3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) - [(4-sulfo-phenylamino) -methylene] -thiazolidin-2-ylidene} -acetic acid ethyl ester
100 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung, 0,1 ml Triethylamin und 74 mg 4-Sulfanilsäure werden in 2 ml Ethanol vorgelegt und 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das roh-Produkt aus Ethanol umkristallisiert. Nach Behandeln mit saurem Ionenaustauscher erhält man 40 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch.100 mg of the compound described in Example c), 0.1 ml of triethylamine and 74 mg of 4-sulfanilic acid are introduced into 2 ml of ethanol and stirred under reflux for 3 hours. The solvent is removed and the crude product recrystallized from ethanol. After treatment with acidic ion exchanger, 40 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomer mixture.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,10-1 ,45 (6H); 4,15-4,35 (4H); 7,27 (2H); 7,57 (2H); 8,21 (1 H); 10,60 (1 H) ppm.1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1, 10-1, 45 (6H); 4,15-4,35 (4H); 7.27 (2H); 7.57 (2H); 8.21 (1H); 10.60 (1H) ppm.
Beispiel 160Example 160
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(6-hydroxy-naphthalen-1 -ylamino)-methylen]- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- {3-ethyl-5- (E / Z) - [(6-hydroxy-naphthalen-1-ylamino) -methylene] -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} -acetic acid ethyl ester
100 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung und 68 mg 1-Amino- 6-hydroxynaphthalin werden in 2 ml Ethanol vorgelegt und 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 82 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = 1 ,15-1 ,35 (6H); 4,10-4,30 (4H); 7,08-7,22 (3H); 7,40 (1H); 7,60 (1H); 8,01 (1 H, Isomer A); 8,08 (1H); 8,70 (1 H, Isomer B); 9,95 (1 H, Isomer A); 10,01 (1H, Isomer B); 10,65 (1 H, Isomer A); 11 ,40 (1H, Isomer B) ppm. In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt: 100 mg of the compound described in Example c) and 68 mg of 1-amino-6-hydroxynaphthalene are introduced into 2 ml of ethanol and stirred under reflux for 3 hours. The solvent is removed and the crude product recrystallized from ethanol. This gives 82 mg of the title compound as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomerengemisch. 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 ): δ = 1, 15-1, 35 (6H); 4,10-4,30 (4H); 7.08-7.22 (3H); 7.40 (1H); 7.60 (1H); 8.01 (1H, isomer A); 8.08 (1H); 8.70 (1H, isomer B); 9.95 (1H, isomer A); 10.01 (1H, isomer B); 10.65 (1H, isomer A); 11, 40 (1H, isomer B) ppm. In analogous procedure, the following compounds are prepared:
Beispiel 171 Example 171
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(3-piperidin-1 -ylmethyl-phenylamino)- methylen]-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- {3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) - [(3-piperidine-1-ylmethyl-phenylamino) -methylene] -thiazolidin-2-ylidene} -acetic acid ethyl ester
60 mg der unter Beispiel ar) beschriebenen Verbindung, 110 mg Kaliumcarbonat und 18 μl Piperidin werden in 2 ml DMF gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan versetzt und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 22 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.60 mg of the compound described under example ar), 110 mg of potassium carbonate and 18 μl of piperidine are dissolved in 2 ml of DMF and stirred for 24 hours at room temperature. The reaction mixture is treated with dichloromethane and washed three times with water. After purification by chromatography on silica gel, 22 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomer mixture.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,13-1 ,34 (6H); 1 ,34-1,57 (6H); 2,20-2,37 (4H); 3,40 (2H); 4,15-4,33 (4H); 7,00 (1H); 7,12-7,34 (3H); 8,20 (1 H); 10,56 (1 H) ppm. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1, 13-1, 34 (6H); 1, 34-1, 57 (6H); 2.20-2.37 (4H); 3.40 (2H); 4,15-4,33 (4H); 7.00 (1H); 7,12-7,34 (3H); 8.20 (1H); 10.56 (1H) ppm.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:In analogous procedure, the following compounds are prepared:
Beispiel 178Example 178
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-morpholin-4-yI-ethoxy)-phenylamino]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -Cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -phenylamino] -methylene} -4-oxo-thiazolidine-2 -ylidene) - ethyl acetate
84 mg der unter Beispiel av) beschriebenen Verbindung, 97 mg Kaliumcarbonat und 18 μl Morpholin werden in 5 ml DMF gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 23 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.84 mg of the compound described under Example av), 97 mg of potassium carbonate and 18 .mu.l of morpholine are dissolved in 5 ml of DMF and stirred for 18 hours at room temperature. The solvent is condensed off in a high vacuum, the residue is taken up in ethyl acetate and washed three times with water. After purification by chromatography on silica gel, 23 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomer mixture.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1,15-1,30 (6H); 2,38-2,55 (4H); 2,68 (2H); 3,54 (4H); 4,05 (2H); 4,15-4,30 (4H); 6,94 (2H); 7,20 (2H); 8,14 (1H); 10,48 (1H) ppm. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.15-1.30 (6H); 2.38-2.55 (4H); 2.68 (2H); 3.54 (4H); 4.05 (2H); 4.15-4.30 (4H); 6.94 (2H); 7.20 (2H); 8.14 (1H); 10.48 (1H) ppm.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:In analogous procedure, the following compounds are prepared:
Beispiel 189 Example 189
(E oder Z)-(5-(E/Z)-{[3-(4-Acetyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-methylen}- 3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-cyanoessigsäureethylester(E or Z) - (5- (E / Z) - {[3- (4-Acetylpiperazin-1-ylmethyl) phenylamino] methyl} - 3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene ) -cyanoessigsäureethylester
60 mg der unter Beispiel at) beschriebenen Verbindung werden in 2 ml THF gelöst, mit 41 μl Triethylamin und 8,5 μl Acetylchlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 19 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.60 mg of the compound described under Example a) are dissolved in 2 ml of THF, admixed with 41 μl of triethylamine and 8.5 μl of acetyl chloride and stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is treated with water and extracted with ethyl acetate. After purification by chromatography on silica gel, 19 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomer mixture.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CÖ3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,11-1 ,35 (6H); 1 ,18 (3H); 2,22-2,42 (4H); 3,38-3,55 (6H); 4,13-4,31 (4H); 7,03 (1H); 7,15-7,38 (3H); 8,20 (1 H); 10,57 (1H) ppm.1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CÖ 3 , main isomer): δ = 1, 11-1, 35 (6H); 1, 18 (3H); 2.22-2.42 (4H); 3.38-3.55 (6H); 4,13-4,31 (4H); 7.03 (1H); 7.15-7.38 (3H); 8.20 (1H); 10.57 (1H) ppm.
Beispiel 190Example 190
(E oder Z)-[5-(E/Z)-({Acetyl-[3-(4-acetyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-amino}- methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-cyanoessigsäureethylester(E or Z) - [5- (E / Z) - ({acetyl- [3- (4-acetyl-piperazin-1-ylmethyl) -phenyl] -amino} -methylene) -3-ethyl-4-oxo thiazolidin-2-ylidene] -cyanoessigsäureethylester
60 mg der unter Beispiel at) beschriebenen Verbindung werden in 2 ml THF gelöst, mit 45 μl Triethylamin und 16 μl Acetylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 42 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5~(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.60 mg of the compound described under Example at) are dissolved in 2 ml of THF, admixed with 45 μl of triethylamine and 16 μl of acetyl chloride and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is treated with water and extracted with ethyl acetate. After purification by chromatography on silica gel, 42 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5 ~ (E / Z) -isomer mixture.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,10-1 ,30 (6H); 1 ,95 (3H); 2,02 (3H); 2,26-2,47 (4H); 3,25-3,40 (4H); 3,55 (2H); 4,01-4,25 (4H); 7,37-7,49 (2H); 7,51-7,68 (2H); 8,58 (1 H) ppm. Beispiel 1911 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , main isomer): δ = 1, 10-1, 30 (6H); 1, 95 (3H); 2.02 (3H); 2.26-2.47 (4H); 3.25-3.40 (4H); 3.55 (2H); 4.01-4.25 (4H); 7.37-7.49 (2H); 7.51-7.68 (2H); 8.58 (1H) ppm. Example 191
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(4-methanesulfony l-piperazin-1 -y Imethy I)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[3- (4-methanesulfonyl-1-piperazine-1-yl) -phenyl-amino] -methylene} -4-oxo thiazolidin-2-ylidene) - ethyl acetate
Analog zu Beispiel 189) werden aus 60 mg der unter Beispiel at) beschriebenen Verbindung, 45 μl Triethylamin und 16 mg Methansulfonsäurechlorid, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 35 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten.Analogously to Example 189), from 60 mg of the compound described under Example a), 45 μl of triethylamine and 16 mg of methanesulfonyl chloride, after purification by chromatography on silica gel, 35 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) isomer mixture.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,12-1 ,34 (6H); 2,38-2,56 (4H); 2,88 (3H); 3,04-3,18 (4H); 3,51 (2H); 4,14-4,32 (4H); 7,05 (1 H); 7,18-7,38 (3H); 8,20 (1 H); 10,56 (1 H) ppm.1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1, 12-1, 34 (6H); 2.38-2.56 (4H); 2.88 (3H); 3.04-3.18 (4H); 3.51 (2H); 4,14-4,32 (4H); 7.05 (1H); 7.18-7.38 (3H); 8.20 (1H); 10.56 (1H) ppm.
Beispiel 192Example 192
(E oder Z)-(5-(E/Z)-{[3-(4-tert-Buty Icarbamoy l-piperazin-1 -y Imethy I)- phenylamino]-methylen}-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-cyano- essigsäureethylester(E or Z) - (5- (E / Z) - {[3- (4- tert -butylcarbamoyl-1-piperazine-1-yl-imyl) -phenylamino] -methylene} -3-ethyl-4-oxo -thiazolidin-2-ylidene) -cyano-acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 189) werden aus 60 mg der unter Beispiel at) beschriebenen Verbindung, 45 μl Triethylamin und 14 mg tert-Butylisocyanat, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 31 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,14-1 ,35 (15H); 2,20-2,35 (4H); 3,15-3,28 (4H); 3,46 (2H); 4,15-4,33 (4H); 5,68-5,79 (1H); 7,03 (1 H); 7,15-7,38 (3H); 8,21 (1 H); 10,57 (1 H) ppm. Beispiel 193Analogously to Example 189), from 60 mg of the compound described under Example a), 45 μl of triethylamine and 14 mg of tert-butyl isocyanate, after purification by chromatography on silica gel, 31 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomer mixture , 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1, 14-1, 35 (15H); 2.20-2.35 (4H); 3.15-3.28 (4H); 3.46 (2H); 4,15-4,33 (4H); 5.68-5.79 (1H); 7.03 (1H); 7.15-7.38 (3H); 8.21 (1H); 10.57 (1H) ppm. Example 193
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-{[3-(4-dimethylsulfamoyl-piperazin-1-ylmethyl)- phenylamino]-methylen}-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (5- (E / Z) - {[3- (4-dimethylsulfamoyl-piperazin-1-ylmethyl) -phenyl-amino] -methylene} -3-ethyl-4-oxo-thiazolidine-2 -ylidene) - ethyl acetate
Analog zu Beispiel 189) werden aus 60 mg der unter Beispiel at) beschriebenen Verbindung, 45 μl Triethylamin und 20 mg N,N- Dimethylamidosulfonsäurechlorid, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 15 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten.Analogously to Example 189), 60 mg of the compound described under Example a), 45 μl of triethylamine and 20 mg of N, N-dimethylamidosulfonyl chloride, after purification by chromatography on silica gel, give 15 mg of the title compound as a pH-dependent 5- (E / Z) Isomer mixture obtained.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,15-1 ,35 (6H); 2,35-2,50 (4H); 2,75 (6H); 3,16 (4H); 3,51 (2H); 4,15-4,32 (4H); 7,02 (1H); 7,14-7,37 (3H); 8,22 (1 H); 10,59 (1 H) ppm.1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1, 15-1, 35 (6H); 2.35-2.50 (4H); 2.75 (6H); 3,16 (4H); 3.51 (2H); 4,15-4,32 (4H); 7.02 (1H); 7.14-7.37 (3H); 8.22 (1H); 10.59 (1H) ppm.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:In analogous procedure, the following compounds are prepared:
Beispiel 197 Example 197
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(morpholine-4-carbonyl)-phenylamϊno]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[3- (morpholine-4-carbonyl) -phenylamino] -methylene} -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) - acetate
100 mg der unter Beispiel 24) beschriebenen Verbindung, 0,04 ml Triethylamin und 93 mg TBTU werden in 2 ml DMF vorgelegt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 26 μl Morpholin werden zugegeben und es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 57 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,18-1 ,32 (6H); 3,45-3,75 (8H); 4,15-4,30 (4H); 7,10 (1 H); 7,30-7,48 (3H); 8,25 (1 H); 10,57 (1 H) ppm.100 mg of the compound described under Example 24), 0.04 ml of triethylamine and 93 mg of TBTU are introduced into 2 ml of DMF and stirred for 30 minutes at room temperature. 26 μl of morpholine are added and it is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is treated with sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. After purification by chromatography on silica gel, 57 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomer mixture. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1, 18-1, 32 (6H); 3.45-3.75 (8H); 4.15-4.30 (4H); 7,10 (1H); 7.30-7.48 (3H); 8.25 (1H); 10.57 (1H) ppm.
Beispiel 198Example 198
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(2-morpholin-4-yl-ethylcarbamoyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -Cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[3- (2-morpholin-4-yl-ethylcarbamoyl) -phenylamino] -methylene} -4-oxo-thiazolidine-2 -ylidene) - ethyl acetate
Analog zu Beispiel 197) werden aus 100 mg der unter Beispiel 24) beschriebenen Verbindung, 0,04 ml Triethylamin, 93 mg TBTU und 39 μl 4-(2- Aminoethyl)morpholin, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 26 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.Analogously to Example 197), from 100 mg of the compound described under Example 24), 0.04 ml of triethylamine, 93 mg of TBTU and 39 ul 4- (2-aminoethyl) morpholine, after purification by chromatography on silica gel 26 mg of the title compound as the pH dependent 5- (E / Z) -isomerengemisch obtained.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,18-1 ,35 (6H); 2,35-2,50 (6H); 3,40 (2H); 3,58 (4H); 4,15-4,35 (4H); 7,45 (2H); 7,57 (1H); 7,77 (1 H); 8,30 (1H); 8,53 (1 H); 10,65 (1 H) ppm. Beispiel 1991 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1, 18-1, 35 (6H); 2.35-2.50 (6H); 3.40 (2H); 3.58 (4H); 4,15-4,35 (4H); 7.45 (2H); 7.57 (1H); 7.77 (1H); 8.30 (1H); 8.53 (1H); 10.65 (1H) ppm. Example 199
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-morpholin-4-yl-ethylcarbamoyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-ylϊden)- essigsäureethylester(E or Z) -Cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[4- (2-morpholin-4-yl-ethylcarbamoyl) -phenylamino] -methylene} -4-oxo-thiazolidine-2 -ylϊden) - ethyl acetate
Analog zu Beispiel 197) werden aus 100 mg der unter Beispiel 25) beschriebenen Verbindung, 0,04 ml Triethylamin, 93 mg TBTU und 39 μl 4-(2- Aminoethyl)morpholin, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 84 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.Analogously to Example 197), from 100 mg of the compound described under Example 25), 0.04 ml of triethylamine, 93 mg of TBTU and 39 ul 4- (2-aminoethyl) morpholine, after purification by chromatography on silica gel 84 mg of the title compound as the pH dependent 5- (E / Z) -isomerengemisch obtained.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,15-1 ,34 (6H); 2,34-2,48 (6H); 3,30-3,45 (2H); 3,50-3,64 (4H); 4,15-4,33 (4H); 7,33 (2H); 7,82 (2H); 8,21-8,40 (2H); 10,65 (1 H) ppm.1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1, 15-1, 34 (6H); 2,34-2,48 (6H); 3.30-3.45 (2H); 3.50-3.64 (4H); 4,15-4,33 (4H); 7.33 (2H); 7.82 (2H); 8.21-8.40 (2H); 10.65 (1H) ppm.
Beispiel 200Example 200
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(morpholine-4-carbonyl)-phenylamino]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[4- (morpholine-4-carbonyl) -phenylamino] -methylene} -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) - acetate
Analog zu Beispiel 197) werden aus 100 mg der unter Beispiel 25) beschriebenen Verbindung, 0,04 ml Triethylamin, 93 mg TBTU und 26 μl Morpholin, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 40 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,15-1 ,35 (6H); 3,40-3,70 (8H); 4,16-4,32 (4H); 7,27-7,48 (4H); 8,25 (1 H); 10,64 (1 H) ppm. In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt: Analogously to Example 197), from 100 mg of the compound described under Example 25), 0.04 ml triethylamine, 93 mg TBTU and 26 μl morpholine, after purification by chromatography on silica gel 40 mg of the title compound as pH-dependent 5- (E / Z ) -isomer mixture. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1, 15-1, 35 (6H); 3.40-3.70 (8H); 4,16-4,32 (4H); 7.27-7.48 (4H); 8.25 (1H); 10.64 (1H) ppm. In analogous procedure, the following compounds are prepared:
Beispiel 220 Example 220
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenylamino]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[4- (2-hydroxy-ethoxy) -phenylamino] -methylene} -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) - acetate
2 g der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung und 1 ,14 g der unter Beispiel au) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml Ethanol vorgelegt und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird heiß filtriert und der Feststoff aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1 ,78 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch.2 g of the compound described in Example c) and 1, 14 g of the compound described under Example au) are presented in 50 ml of ethanol and stirred for 4 hours under reflux. The reaction mixture is filtered hot and the solid recrystallized from ethanol. 1.78 g of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomer mixture.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,14-1,34 (6H); 3,70 (2H); 3,95 (2H); 4,15-4,32 (4H); 4,88 (1 H); 6,94 (2H); 7,25 (2H); 8,12 (1 H); 10,50 (1 H) ppm.1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.14-1.34 (6H); 3.70 (2H); 3.95 (2H); 4,15-4,32 (4H); 4.88 (1H); 6.94 (2H); 7.25 (2H); 8.12 (1H); 10.50 (1H) ppm.
Beispiel 221Example 221
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(2-methoxy-acetylamino)-phenylamino]- methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[3- (2-methoxy-acetylamino) -phenylamino] -methylene} -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) - acetate
75 mg der unter Beispiel be) beschriebenen Verbindung werden in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 6 ml zweimolarer Salzsäure in Diethylether versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingenengt und in 5 ml Ethanol gelöst. Es werden 93 μl Triethylamin und 63 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung zugegeben und 7 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 41 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,14-1 ,33 (6H); 3,39 (3H); 4,00 (2H); 4,15-4,32 (4H); 6,96 (1 H); 7,25 (1H); 7,33 (1 H); 7,72 (1 H); 8,15 (1 H); 9,80 (1H); 10,65 (1 H) ppm.75 mg of the compound described under Example be) are dissolved in 5 ml of dichloromethane, mixed with 6 ml of dihydric hydrochloric acid in diethyl ether and stirred for 18 h at room temperature. The reaction mixture is taken to dryness on a rotary evaporator and dissolved in 5 ml of ethanol. 93 μl of triethylamine and 63 mg of the compound described under example c) are added and the mixture is stirred at reflux for 7 hours. The reaction mixture is concentrated and, after purification by chromatography on silica gel, 41 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomer mixture. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1, 14-1, 33 (6H); 3.39 (3H); 4.00 (2H); 4,15-4,32 (4H); 6.96 (1H); 7.25 (1H); 7.33 (1H); 7.72 (1H); 8.15 (1H); 9.80 (1H); 10.65 (1H) ppm.
Beispiel 222Example 222
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(3-morpholin-4-yl-propionylamino)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -Cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[3- (3-morpholin-4-yl-propionylamino) -phenylamino] -methylene} -4-oxo-thiazolidine-2 -ylidene) - ethyl acetate
92 mg der unter Beispiel bg) beschriebenen Verbindung werden in 4 ml Dichlormethan gelöst, mit 5 ml zweimolarer Salzsäure in Diethylether versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingenengt und in 3 ml Ethanol gelöst. Es werden 166 μl Triethylamin und 60 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wird eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 65 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.92 mg of the compound described under Example bg) are dissolved in 4 ml of dichloromethane, admixed with 5 ml of two-molar hydrochloric acid in diethyl ether and stirred at room temperature for 18 h. The reaction mixture is taken to dryness on a rotary evaporator and dissolved in 3 ml of ethanol. There are 166 ul of triethylamine and 60 mg of the compound described in Example c) was added and stirred for 4 hours under reflux. The reaction mixture is concentrated, treated with water and extracted with dichloromethane. The solution is concentrated and, after purification by chromatography on silica gel, 65 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomer mixture.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,19-1 ,35 (6H); 2,35-2,46 (6H); 3,40 (2H); 3,58 (4H); 4,18-4,33 (4H); 7,40-7,50 (2H); 7,51-7,59 (1 H); 7,75 (1 H); 8,53 (1H); 10,64 (1 H) ppm. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1, 19-1, 35 (6H); 2.35-2.46 (6H); 3.40 (2H); 3.58 (4H); 4,18-4,33 (4H); 7.40-7.50 (2H); 7.51-7.59 (1H); 7.75 (1H); 8.53 (1H); 10.64 (1H) ppm.
Beispiel 223Example 223
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[3-(2-morpholin-4-yl-ethanesulfonylamino)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[3- (2-morpholin-4-yl-ethanesulfonylamino) -phenylamino] -methylene} -4-oxo-thiazolidine-2 -ylidene) - ethyl acetate
52 mg der unter Beispiel bi) beschriebenen Verbindung werden in 3 ml Dichlormethan gelöst, mit 6 ml zweimolarer Salzsäure in Diethylether versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am52 mg of the compound described under Example bi) are dissolved in 3 ml of dichloromethane, treated with 6 ml of dihydric hydrochloric acid in diethyl ether and stirred for 18 h at room temperature. The reaction mixture is on
Rotationsverdampfer zur Trockene eingenengt und in 3 ml Ethanol gelöst. Es werden 55 μl Triethylamin und 30 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung zugegeben und 7 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wird eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 11 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.Rotary evaporator eingenen to dryness and dissolved in 3 ml of ethanol. There are 55 ul of triethylamine and 30 mg of the compound described in Example c) was added and stirred for 7 hours under reflux. The reaction mixture is concentrated, treated with water and extracted with dichloromethane. The solution is concentrated and, after purification by chromatography on silica gel, 11 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomer mixture.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,16-1 ,31 (6H); 2,29 (4H); 2,67 (2H); 3,20-3,34 (2H); 3,47 (4H); 4,16-4,30 (4H); 6,90 (1H); 7,01 (1 H); 7,11(1H); 7,28 (1 H); 8,14 (1 H); 9,93 (1H); 10,61 (1 H); ppm. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1, 16-1, 31 (6H); 2.29 (4H); 2.67 (2H); 3.20-3.34 (2H); 3.47 (4H); 4,16-4,30 (4H); 6.90 (1H); 7.01 (1H); 7.11 (1H); 7.28 (1H); 8.14 (1H); 9.93 (1H); 10.61 (1H); ppm.
Analog zu den Beispielen 221 , 222 und 223), werden aus dem unter Beispiel c) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:Analogously to Examples 221, 222 and 223), the following compounds are prepared from the intermediate product described under Example c):
Analog zu Beispiel 160) werden aus dem unter Beispiel c) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt:Analogously to Example 160), the following compounds are prepared from the intermediate product described under Example c):
Analog zu Beispiel 178) werden aus dem unter Beispiel ba) beschriebenen Zwischenprodukt folgende Verbindungen hergestellt: Analogously to Example 178), the following compounds are prepared from the intermediate described under Example ba):
Beispiel 255Example 255
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester(E or Z) -Cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[4- (3-morpholin-4-yl-propoxy) -phenylamino] -methylene} -4-oxo-thiazolidine-2 ylidene) acetate
130 mg der unter Beispiel bc) beschriebenen Verbindung werden in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 3 ml zweimolarer Salzsäure in Diethylether versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingenengt und in 3 ml Ethanol gelöst. Es werden 168 μl Triethylamin und 89 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Verbindung zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit130 mg of the compound described under Example bc) are dissolved in 5 ml of dichloromethane, mixed with 3 ml of dihydric hydrochloric acid in diethyl ether and stirred for 18 h at room temperature. The reaction mixture is taken to dryness on a rotary evaporator and dissolved in 3 ml of ethanol. There are 168 .mu.l of triethylamine and 89 mg of the compound described in Example c) was added and stirred for 4 hours under reflux. The reaction mixture is concentrated, mixed with water and with
Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wird eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 33 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.Extracted dichloromethane. The solution is concentrated and, after purification by chromatography on silica gel, 33 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomer mixture.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,15-1 ,30 (6H); 1 ,85 (2H); 2,29-2,45 (6H); 3,58 (4H); 3,97 (2H); 4,16-4,30 (4H); 6,95 (2H); 7,25 (2H); 8,12 (1H); 10,48 (1 H); ppm. 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1, 15-1, 30 (6H); 1, 85 (2H); 2.29-2.45 (6H); 3.58 (4H); 3.97 (2H); 4,16-4,30 (4H); 6.95 (2H); 7.25 (2H); 8.12 (1H); 10.48 (1H); ppm.
Beispiel 256Example 256
(E oder Z)-Cyano-{3-cyclopropyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(3,4,5-trimethoxy- phenylamino)-methylen]-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- {3-cyclopropyl-4-oxo-5- (E / Z) - [(3,4,5-trimethoxy-phenylamino) -methylene] -thiazolidin-2-ylidene} -acetic acid ethyl ester
Verfahrensvariante CProcess variant C
Eine Lösung von 31 mg der unter Beispiel ay) beschriebenen Substanz und 18 mg 3,4,5-Trimethoxyanilin in 1 ml DMSO wird 6 Stunden bei 100°C geschüttelt. Es werden Ethylacetat und eine halbgesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lsg. Zugegeben. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Das nach Verdampfung des organischen Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird durch HPLC gereinigt. Man erhält 4 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.00 (2H), 1.18 (2H), 1.28 (3H), 3.02 (1 H), 3.61 (3H), 3.81 (6H), 4.23 (2H), 6.63 (2H), 6.78 (2H, Z-Isomer), 8.18 (1 H), 8.42 (1 H, Z- Isomer), 11.10 (1H), 11.20 (1 H, Z-Isomer) ppm. A solution of 31 mg of the substance described under Example ay) and 18 mg of 3,4,5-trimethoxyaniline in 1 ml of DMSO is shaken at 100 ° C. for 6 hours. There are ethyl acetate and a half-saturated aqueous ammonium chloride sol. Added. The mixture is extracted with ethyl acetate. The crude product obtained after evaporation of the organic solvent is purified by HPLC. 4 mg of the title compound is obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomer mixture. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 1.00 (2H), 1.18 (2H), 1.28 (3H), 3.02 (1H), 3.61 (3H), 3.81 (6H), 4.23 (2H), 6.63 (2H), 6.78 (2H, Z isomer), 8.18 (1H), 8.42 (1H, Z isomer), 11.10 (1H), 11.20 (1H, Z isomer) ppm.
Beispiel 257Example 257
(E oder Z)-Cyan-{3-ethy l-5-(E/Z)-[(1 W-indazol-6-ylamino)-methy len]-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- {3-ethyl-5- (E / Z) - [(1-W-indazol-6-ylamino) methyl] -4-oxothiazolidin-2-ylidene} - acetic acid ethyl ester
Verfahrensvariante DProcess variant D
Eine Lösung von 30 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 13 mg 6-Aminoindazol in 1 ml DMSO wird 6h bei 100°C geschüttelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird direkt durch HPLC gereinigt. Man erhält 8 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch. 1H-NMR (DMSO-de): δ = 1.28 (6H), 4.27 (4H), 6.75 (2H), 7.13 (1 H), 7.40 (1H), 7.55 (1 H, Z-Isomer), 7.72 (1 H), 8.00 (1 H), 8.28 (1 H), 8.59 (1H, Z-Isomer), 11.31 (1H), 12.46 (1 H), 12.55 (1 H, Z-Isomer) ppm.A solution of 30 mg of the substance described in Example c) and 13 mg of 6-aminoindazole in 1 ml of DMSO is shaken at 100 ° C. for 6 hours. The resulting reaction mixture is purified directly by HPLC. This gives 8 mg of the title compound as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomerengemisch. 1 H-NMR (DMSO-de): δ = 1.28 (6H), 4.27 (4H), 6.75 (2H), 7.13 (1H), 7.40 (1H), 7.55 (1H, Z-isomer), 7.72 ( 1H), 8.00 (1H), 8.28 (1H), 8.59 (1H, Z-isomer), 11.31 (1H), 12.46 (1H), 12.55 (1H, Z-isomer) ppm.
Beispiel 258Example 258
(E oder Z)-Cyano-{3-Butyl-5-(E/Z)-[(6-methoxy-pyridin-3-ylamino)- methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- {3-butyl-5- (E / Z) - [(6-methoxy-pyridin-3-ylamino) -methylene] -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 31 mg des analog zu Beispiel c) hergestellten N-π-Butylderivates und 12 mg 2-Methoxy-5-amino- pyridin in 1 ml DMSO 12 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-dβ): δ = 0.91 (3H), 1.27 (3H), 1.32 (2H), 1.61 (2H), 3.82 (3H), 4.2 (4H), 6.82 (1H), 7.77 (1H), 8.15 (2 H), 11.25 (1H), 11.30 ppm. Analogously to Example 63, process variant C, from 31 mg of the N-π-butyl derivative prepared analogously to Example c) and 12 mg of 2-methoxy-5-amino-pyridine in 1 ml of DMSO, 12 mg of the title compound are used as the pH-dependent 5 (E / Z) - Isomer mixture obtained. 1 H-NMR (DMSO-dβ): δ = 0.91 (3H), 1.27 (3H), 1.32 (2H), 1.61 (2H), 3.82 (3H), 4.2 (4H), 6.82 (1H), 7.77 (1H ), 8.15 (2H), 11.25 (1H), 11.30 ppm.
Beispiel 259Example 259
(E oder Z)-Cyano-(3-cyclopropyl-5-(E/Z)-{[4-(4-methylamino-benzyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-cyclopropyl-5- (E / Z) - {[4- (4-methylamino-benzyl) -phenylamino] -methylene} -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) - acetate
Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 31 mg der unter Beispiel yc) beschriebenen Substanz und 22 mg 4-(4-N-Methylaminobenzyl-)- phenylamin in 1 ml DMSO 10 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-lsomerengemisch erhalten.Analogously to Example 63, process variant C, from 31 mg of the substance described under Example yc) and 22 mg of 4- (4-N-methylaminobenzyl) -phenylamine in 1 ml of DMSO, 10 mg of the title compound as a pH-dependent 5- (E. / Z) -isomerengemisch.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.0 (2H), 1.15 (2H), 1.28 (3H), 2.62 (3H), 3.02 (1 H), 3.74 (2H), 4.23 (2H), 5.43 (1H), 6.46 (2H), 6.93 (2H), 7.16 (4H), 8.05 (1 H), 8.35 (1H, Z-Isomer), 11.16 (1H), 11.25 (1H, Z-Isomer) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 1.0 (2H), 1.15 (2H), 1.28 (3H), 2.62 (3H), 3.02 (1H), 3.74 (2H), 4.23 (2H), 5.43 (1H), 6.46 (2H), 6.93 (2H), 7.16 (4H), 8.05 (1H), 8.35 (1H, Z isomer), 11.16 (1H), 11.25 (1H, Z isomer) ppm.
Beispiel 260Example 260
(E oder Z)-Cyano-[3-cyclopropyl-4-oxo-5-(E/Z)-(thiazol-2-ylamino- methylen)-thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester(E or Z) -cyano [3-cyclopropyl-4-oxo-5- (E / Z) - (thiazol-2-ylamino-methylene) -thiazolidin-2-ylidene] -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 31 mg der unter Beispiel yc) beschriebenen Substanz und 10 mg 2-Aminothiazol in 1 ml DMSO 7 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.Analogously to Example 63, process variant C, from 31 mg of the substance described under Example yc) and 10 mg of 2-aminothiazole in 1 ml DMSO 7 mg of the title compound as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomerengemisch.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.02 (2H), 1.18 (2H), 1.28 (3H), 3.04 (1 H), 4.22 (2H), 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 1.02 (2H), 1.18 (2H), 1.28 (3H), 3.04 (1H), 4.22 (2H),
7.20 (1 H), 7.39 (1H), 8.22 (1 H, 11.86 (1 H) ppm.7.20 (1H), 7.39 (1H), 8.22 (1H, 11.86 (1H) ppm.
Beispiel 261Example 261
(E oder Z)-Cyano-(3-cyclopropyl-4-oxo-5 (E/Z)-phenylamino-methylen- thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-cyclopropyl-4-oxo-5 (E / Z) -phenylamino-methylenethiazolidin-2-ylidene) -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 154 mg der unter Beispiel yc) beschriebenen Substanz und 52 mg Anilin in 5 ml EtOH 94 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1H-NMR (DMSO-de): δ = 1.10 (2H), 1.17 (2H), 1.28 (3H), 3.03 (1 H), 4.22 (2H), 7.08 (1 H), 7.31 (4H), 8.11 (1 H), 8.41 (1 H, Z-Isomer), 10.39 (1 H), 10.51 (1H, Z- Isomer) ppm. Analogously to Example 1, process variant B, 94 mg of the title compound are obtained from 154 mg of the substance described under Example yc) and 52 mg of aniline in 5 ml of EtOH as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomerengemisch. 1 H-NMR (DMSO-de): δ = 1.10 (2H), 1.17 (2H), 1.28 (3H), 3.03 (1H), 4.22 (2H), 7.08 (1H), 7.31 (4H), 8.11 (1H), 8.41 (1H, Z isomer), 10.39 (1H), 10.51 (1H, Z isomer) ppm.
Beispiel 262Example 262
(E oder Z)-Cyano-[3-cyclopropyl-5-(E/Z)-({4-[2-(2-hydroxy-ethoxy)- ethoxy]-phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- [3-cyclopropyl-5- (E / Z) - ({4- [2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethoxy] -phenylamino} -methylene) -4-oxo-thiazolidine -2-ylidene] - ethyl acetate
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 154 mg der unter Beispiel yc) beschriebenen Substanz und 111 mg 2-[2-(4-Amino-phenoxy)- ethoxy]-ethanol in 5 ml EtOH 160 mg der Titelverbindung als ph-abhängigesAnalogously to Example 1, process variant B, from 154 mg of the substance described under Example yc) and 111 mg of 2- [2- (4-amino-phenoxy) - ethoxy] ethanol in 5 ml EtOH 160 mg of the title compound as a pH dependent
5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.5- (E / Z) -isomerengemisch obtained.
1H-NMR (DMSO-de): δ = 0.99 (2H), 1.17 (2H), 1.25 (3H), 3.02 (1H), 3.49 (4H), 1 H-NMR (DMSO-de): δ = 0.99 (2H), 1.17 (2H), 1.25 (3H), 3.02 (1H), 3.49 (4H),
3.72 (2H), 4.07 (2H), 4.22 (2H), 4.62 (1 H), 6.93 (2H), 7.23 (2H), 7.32 (2H, Z-3.72 (2H), 4.07 (2H), 4.22 (2H), 4.62 (1H), 6.93 (2H), 7.23 (2H), 7.32 (2H, Z)
Isomer), 8.02 (1H), 8.31 (1H, Z-Isomer), 10.31 (1H), 10.51 (1H, Z-Isomer) ppm.Isomer), 8.02 (1H), 8.31 (1H, Z isomer), 10.31 (1H), 10.51 (1H, Z isomer) ppm.
Beispiel 263Example 263
6-{[2-(E oder Z)-(Cyano-ethoxycarbonyl-methylen)-3-cyclopropyl-4-oxo- thiazolidin-5-(E,Z)-yliden-methyl]-amino}-naphthalin-2-carbonsäure6 - {[2- (E or Z) - (Cyanoethoxycarbonyl-methylene) -3-cyclopropyl-4-oxothiazolidine-5- (E, Z) -ylidene-methyl] -amino} -naphthalene-2-ene carboxylic acid
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 154 mg der unter Beispiel yc) beschriebenen Substanz und 105 mg 6-Amino-naphthalin-2- carbonsäure in 5 ml EtOH 147 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-lsomerengemisch erhalten.Analogously to Example 1, process variant B, from 154 mg of the substance described under Example yc) and 105 mg of 6-amino-naphthalene-2-carboxylic acid in 5 ml of EtOH 147 mg of the title compound as a pH-dependent 5- (E / Z) -Isomerengemisch received.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.02 (2H), 1.20 (2H), 1.28 (3H), 3.08 (1H), 4.24 (2H), 7.59 (1H), 7.36 (1 H), 7.92 (2H), 8.08 (1 H), 8.29 (1H), 8.52 (1H), 10.62 (1 H), 10.70 (1 H, Z-Isomer), 12.96 (1H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 1.02 (2H), 1.20 (2H), 1.28 (3H), 3.08 (1H), 4.24 (2H), 7.59 (1H), 7.36 (1H), 7.92 (2H), 8.08 (1H), 8.29 (1H), 8.52 (1H), 10.62 (1H), 10.70 (1H, Z isomer), 12.96 (1H) ppm.
Beispiel 264Example 264
(E oder Z)-Cyano-{3-isobutyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(3,4,5-trimethoxy- phenylamino)-methylen]-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- {3-isobutyl-4-oxo-5- (E / Z) - [(3,4,5-trimethoxy-phenylamino) -methylene] -thiazolidin-2-ylidene} -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 32 mg des analog zu Beispiel c) hergestellten N-/so-Butylderivates und 18 mg 3,4,5- Trimethoxyanilin in 1 ml DMSO 9 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-lsomerengemisch erhalten.Analogously to Example 63, process variant C, from 32 mg of the N- / so-butyl derivative prepared analogously to Example c) and 18 mg of 3,4,5-trimethoxyaniline in 1 ml of DMSO, 9 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (cf. E / Z) -isomer mixture.
1H-NMR (DMSO-de): δ = 0.88 (6H), 1.27 (3H), 2.12 (1 H), 3.63 (3H), 3.81 (6H), 4.06 (2H), 4.22 (2H), 6.67 (2H), 6.78 (2H, Z-Isomer), 8.30 (1H), 8.54 (1H, Z- Isomer), 11.20 (1H), 11.25 ppm.1 H-NMR (DMSO-de): δ = 0.88 (6H), 1.27 (3H), 2.12 (1H), 3.63 (3H), 3.81 (6H), 4.06 (2H), 4.22 (2H), 6.67 (2H ), 6.78 (2H, Z isomer), 8.30 (1H), 8.54 (1H, Z isomer), 11.20 (1H), 11.25 ppm.
Beispiel 265Example 265
(E oder Z)-Cyano-[3-isobutyl-4-oxo-5-(E/Z)-(thiazol-2-yIamino-methylen)- thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester(E or Z) -cyano [3-isobutyl-4-oxo-5- (E / Z) - (thiazol-2-ylamino-methylene) -thiazolidin-2-ylidene] -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 32 mg des analog zu Beispiel c) hergestellten N-/so-Butylderivates und 10 mg 2-Aminothiazol in 1 ml DMSO 5 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten. 1H-NMR (DMSO-de): δ = 0.89 (6H), 1.28 (3H), 2.12 (1H), 4.05 (2H), 4.24 (2H), 7.25 (1 H), 7.42 (1 H), 8.32 (1 H, 11.95 (1H) ppm.Analogously to Example 63, process variant C, from 32 mg of the N- / so-butyl derivative prepared analogously to Example c) and 10 mg of 2-aminothiazole in 1 ml of DMSO, 5 mg of the title compound are prepared as a pH-dependent 5- (E / Z) - Isomer mixture obtained. 1 H-NMR (DMSO-de): δ = 0.89 (6H), 1.28 (3H), 2.12 (1H), 4.05 (2H), 4.24 (2H), 7.25 (1H), 7.42 (1H), 8.32 (1H, 11.95 (1H) ppm.
Beispiel 266Example 266
(E oder Z)-Cyano-{3-isobutyl-(E/Z)-5-[(6-methoxy-pyridin-3-ylamino)- methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-(Z)-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- {3-isobutyl- (E / Z) -5 - [(6-methoxy-pyridin-3-ylamino) -methylene] -4-oxo-thiazolidine-2- (Z) -ylidene } - ethyl acetate
Analog zu Beispiel 63, Verfahrensvariante C, werden aus 32 mg des analog zu Beispiel c) hergestellten N-/so-Butylderivates und 13 mg 2-Methoxy-4- aqmino-pyridin in 1 ml DMSO 8 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-lsomerengemisch erhalten.Analogously to Example 63, process variant C, from 32 mg of the N- / so-butyl derivative prepared analogously to Example c) and 13 mg of 2-methoxy-4-aqminopyridine in 1 ml of DMSO, 8 mg of the title compound as the pH-dependent 5 - (E / Z) -isomerengemisch obtained.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.88 (6H), 1.27 (3H), 2.12 (1H), 3.82 (3H), 4.08 (2H), 4.22 (2H), 6.82 (2H), 7.78 (1 H), 8.18 (2H), 8.31 (2H, Z-Isomer), 11.25 (1 H), 11.30 (1 H, Z-Isomer) ppm.1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 0.88 (6H), 1.27 (3H), 2.12 (1H), 3.82 (3H), 4.08 (2H), 4.22 (2H), 6.82 (2H), 7.78 (1 H), 8.18 (2H), 8.31 (2H, Z isomer), 11.25 (1H), 11.30 (1H, Z isomer) ppm.
Beispiel 267Example 267
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(4-methylamino-benzyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[4- (4-methylamino-benzyl) -phenylamino] -methylene} -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) - acetate
Analog zu Beispiel 64, Verfahrensvariante D, werden aus 30 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 21 mg 4-(4-N-Methylaminobenzyl-)- phenylamin in 1 ml DMSO 9 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5- (E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.22 (6H), 2.64 (3H), 3.73 (2H), 4.21 (4H), 6.51 (2H), 6.95 (2H), 7.19 (4H), 8.16 (1 H), 8.42 (1 H, Z-Isomer), 11.25 (1H), 11.30 (1 H, Z- Isomer) ppm.Analogously to example 64, process variant D, from 30 mg of the substance described under example c) and 21 mg of 4- (4-N-methylaminobenzyl) -phenylamine in 1 ml of DMSO, 9 mg of the title compound as pH-dependent 5- (E. / Z) -isomerengemisch. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 1.22 (6H), 2.64 (3H), 3.73 (2H), 4.21 (4H), 6.51 (2H), 6.95 (2H), 7.19 (4H), 8.16 ( 1H), 8.42 (1H, Z isomer), 11.25 (1H), 11.30 (1H, Z isomer) ppm.
Beispiel 268Example 268
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(4-hydroxy-phenylamino)-methylen]-4- oxo-thiazoIidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- {3-ethyl-5- (E / Z) - [(4-hydroxy-phenylamino) -methylene] -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 50 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 20 mg 4-Hydroxyanilin in 1 ml EtOHAnalogously to Example 1, process variant B, from 50 mg of the substance described in Example c) and 20 mg of 4-hydroxyaniline in 1 ml of EtOH
37 mg der Titelverbindung als ph-abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.Obtained 37 mg of the title compound as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomerengemisch.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.24 (6H), 4.20 (4H), 6.75 (2H), 7.15 (2H), 7.21 (2H, 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (6H), 4.20 (4H), 6.75 (2H), 7.15 (2H), 7.21 (2H,
Z-Isomer), 8.05 (1 H), 8.35 (1 H, Z-Isomer), 9.40 (1H), 9.45 (1H, Z-Isomer), 11.45 (1 H), 11.60 (1 H, Z-Isomer) ppm. Z isomer), 8.05 (1H), 8.35 (1H, Z isomer), 9.40 (1H), 9.45 (1H, Z isomer), 11.45 (1H), 11.60 (1H, Z isomer) ppm.
In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten B), C) oder D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt:In an analogous procedure according to process variants B), C) or D), the following compounds are also prepared:
In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten B), C) oder D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt: In an analogous procedure according to process variants B), C) or D), the following compounds are also prepared:
In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten B), C) oder D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt: In an analogous procedure according to process variants B), C) or D), the following compounds are also prepared:
In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten B), C) oder D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt:In an analogous procedure according to process variants B), C) or D), the following compounds are also prepared:
In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten B), C) oder D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt:In an analogous procedure according to process variants B), C) or D), the following compounds are also prepared:
In analoger Verfahrensweise gemäss Verfahrensvarianten C) bzw. D) werden auch folgende Verbindungen hergestellt: In an analogous procedure according to process variants C) and D), the following compounds are also prepared:
Beispiel 479 (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)- phenylamino]-methylen}-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylesterExample 479 (E or Z) -Cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[4- (3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl) -phenylamino] -methylene} -4-oxo-thiazolidine -2-ylidene) acetate
Zu einer Suspension von 39 mg der in Beispiel 25) beschriebenen Verbindung in 1 ml DMF wird zunächst eine Lösung von 0.018 mL Triethylamin und 42 mg TBTU in 0.5 mL DMF gegeben. Anschliessend werden 19 mg N-(3- Aminopropyl)-morpholin in 0.5 mL DMF zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Lösungsmittel wird verdampft und das erhaltenene Rohprodukt durch präparative HPLC gereinigt. Es werden 11 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,32-1,48 (6H); 1 ,77-1 ,90 (2H); 2,52- 2,68 (6H); 3,58 (2H); 3,70-3,80 (4H); 4,23-4,35 (2H); 4,40-4,50 (2H); 7,1 (2H); 7,85 (2H); 8,03 (1H); 9,00 (1H); 11 ,65 (1H) ppm. To a suspension of 39 mg of the compound described in Example 25) in 1 ml of DMF is first added a solution of 0.018 ml of triethylamine and 42 mg of TBTU in 0.5 ml of DMF. Subsequently, 19 mg of N- (3-aminopropyl) morpholine in 0.5 ml of DMF are added. The mixture is shaken overnight at room temperature. The solvent is evaporated and the crude product obtained is purified by preparative HPLC. 11 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomer mixture. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.32-1.48 (6H); 1, 77-1, 90 (2H); 2.52- 2.68 (6H); 3.58 (2H); 3.70-3.80 (4H); 4.23-4.35 (2H); 4.40-4.50 (2H); 7.1 (2H); 7.85 (2H); 8.03 (1H); 9.00 (1H); 11, 65 (1H) ppm.
Beispiel 480Example 480
(E oder Z)- Cyano-{5-(E/Z)-[(4-{[(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-carbamoyl]- methyl}-phenylamϊno)-methylen]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) - Cyano- {5- (E / Z) - [(4 - {[(2-dimethylamino-ethyl) -methyl-carbamoyl] -methyl} -phenylamino) -methylene] -3-ethyl-4 oxo-thiazolidin-2-ylidene} - ethyl acetate
In analoger Verfahrensweise wie in Beispiel 479 werden 25 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,20-1 ,32 (6H); 2,80- 2,88 (6H); 3,05 (3H); 3,20-3,26 (2H); 3,58-3,73 (4H); 4,18-4,4,30 (4H); 7,21 (2H); 7,28 (2H); 8,18 (1 H); 8,87 (1H); 10,53 (1H) ppm.In an analogous procedure as in Example 479, 25 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomerengemisch. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.20-1, 32 (6H); 2.80-2.88 (6H); 3.05 (3H); 3.20-3.26 (2H); 3.58-3.73 (4H); 4,18-4,4,30 (4H); 7.21 (2H); 7.28 (2H); 8.18 (1H); 8.87 (1H); 10.53 (1H) ppm.
Beispiel 481 (E oder Z)-Cyano-[5-({4-[2-(2-dimethylamino-1 ,1 -dimethyl-ethylcarbamoyl)- ethyl]-phenylamino}-methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylesterExample 481 (E or Z) -cyano- [5 - ({4- [2- (2-dimethylamino-1, 1-dimethyl-ethylcarbamoyl) -ethyl] -phenylamino} -methylene) -3-ethyl-4-oxo -thiazolidin-2-ylidene] - ethyl acetate
In analoger Verfahrensweise wie in Beispiel 479 werden 17 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 0,90 (6 H); 1 ,20-1,32 (6H); 2,65- 2,90 (10H); 3,03 (2H); 4,19-4,31 (4H); 7,17-7,29 (4H); 7,28 (2H); 8,18 (1H); 8,80 (1H); 10,50 (1H) ppm.In a similar procedure as in Example 479, 17 mg of the title compound are obtained as pH-dependent 5- (E / Z) -isomerengemisch. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.90 (6H); 1, 20-1, 32 (6H); 2.65-2.90 (10H); 3.03 (2H); 4,19-4,31 (4H); 7, 17-7, 29 (4H); 7.28 (2H); 8.18 (1H); 8.80 (1H); 10.50 (1H) ppm.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:In analogous procedure, the following compounds are prepared:
Beispiel 699Example 699
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(7-hydroxy-naphthalen-1 -ylamϊno)-methylen]-(E or Z) -cyano- {3-ethyl-5- (E / Z) - [(7-hydroxy-naphthalene-1-ylamno) -methylene] -
4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 52.5 mg 7-Hydroxy-1-naphthylamin 91.8 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.13 - 1.35 (6H), 4.08 - 4.39 (4H), 7.16 (1 H), 7.23 - 7.38 (3H), 7.73 (1H), 7.84 (1 H), 8.05 (1 H), 9.99 (1 H), 10.57 (1 H) ppm. Analogously to Example 1, process variant B, 91.8 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 52.5 mg of 7-hydroxy-1-naphthylamine. H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.13-1.35 (6H), 4.08-4.39 (4H), 7.16 (1H), 7.23-7.38 (3H), 7.73 (1H ), 7.84 (1H), 8.05 (1H), 9.99 (1H), 10.57 (1H) ppm.
Beispiel 700Example 700
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(5-hydroxy-naphthalen-2-ylamino)-methylen]-(E or Z) -cyano- {3-ethyl-5- (E / Z) - [(5-hydroxy-naphthalen-2-ylamino) -methylene] -
4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} - ethyl acetate
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 47.8 mg 5-Hydroxy-2-naphthylamin 111 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.26 (3H), 1.27 (3H), 4.18 - 4.34 (4H), 6.76 (1H), 7.22 - 7.35 (2H), 7.44 (1H), 7.70 (1H), 8.10 (1H), 8.36 (1 H), 10.11 (1 H), 10.70 (1H) ppm.Analogously to example 1, process variant B, 111 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 47.8 mg of 5-hydroxy-2-naphthylamine. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.26 (3H), 1.27 (3H), 4.18-4.34 (4H), 6.76 (1H), 7.22-7.35 (2H), 7.44 (1H), 7.70 (1H), 8.10 (1H), 8.36 (1H), 10.11 (1H), 10.70 (1H) ppm.
Beispiel 701Example 701
(E oder Z)-(5-(E/Z)-{[4-(2-Carboxy-ethylcarbamoyl)-phenylamino]-methylen}-3- ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-cyanoessigsäureethylester(E or Z) - (5- (E / Z) - {[4- (2-carboxy-ethylcarbamoyl) -phenylamino] -methylene} -3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -cyanoacetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 68.7 mg 3-(4-Amino-benzoylamino)- propiosäure 111 mg Produkt erhalten.Analogously to example 1, process variant B, 111 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 68.7 mg of 3- (4-aminobenzoylamino) -propionic acid.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.27 (3H), 2.46 - 2.54 (2H), 3.38 - 3.50 (2H), 4.18 - 4.31 (4H), 7.37 (2H), 7.83 (2H), 8.27 (1 H), 8.46 (1 H), 10.6 (breit, 2H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 1.27 (3H), 2.46 - 2.54 (2H), 3.38 - 3.50 (2H), 4.18 - 4.31 (4H ), 7.37 (2H), 7.83 (2H), 8.27 (1H), 8.46 (1H), 10.6 (broad, 2H) ppm.
Beispiel 702Example 702
(E oder Z)-{5-(E/Z)-[(4-Carboxymethylsulfanyl-phenylamino)-methylen]-3-ethyl-(E or Z) - {5- (E / Z) - [(4-carboxymethylsulfanyl-phenylamino) -methylene] -3-ethyl
4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-cyanoessigsäureethylester4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} -cyanoessigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 60.5 mg (4-Amino-phenylsulfanyl)- ethansäure 112 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.27 (3H), 3.74 (2H), 4.16 - 4.32 (4H), 7.25 - 7.41 (4H), 8.18 (1 H), 10.54 (1H), 12.74 (1H) ppm. Beispiel 703 Analogously to example 1, process variant B, 112 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 60.5 mg (4-amino-phenylsulfanyl) -ethanoic acid. H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 1.27 (3H), 3.74 (2H), 4.16-4.32 (4H), 7.25-7.41 (4H), 8.18 (1H), 10.54 (1H), 12.74 (1H) ppm. Example 703
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(1 H-indol-6-ylamino)-methylen]-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- {3-ethyl-5- (E / Z) - [(1H-indol-6-ylamino) -methylene] -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} - acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 43.6 mg 1H-lndol-6-ylamine 81.6 mg Produkt erhalten. Analogously to example 1, process variant B, 81 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 43.6 mg of 1H-indol-6-ylamine.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 4.15 - 4.32 (4H), 6.42 (1 H), 7.08 (1H), 7.33 - 7.43 (2H), 7.47 (1H), 8.19 (1 H), 10.59 (1H), 11.14 (1 H) ppm. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 1.26 (3H), 4.15-4.32 (4H), 6.42 (1H), 7.08 (1H), 7.33 - 7.43 (2H), 7.47 (1H), 8.19 (1H), 10.59 (1H), 11.14 (1H) ppm.
Beispiel 704Example 704
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(3-hydroxy-4-methyl-phenylamino)- methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- {3-ethyl-5- (E / Z) - [(3-hydroxy-4-methylphenylamino) methylene] -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} - acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 40.6 mg 5-Amino-2-methyl-phenol 89.9 mg Produkt erhalten.Analogously to Example 1, process variant B, 89 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 40.6 mg of 5-amino-2-methylphenol.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 2.07 (3H), 4.16 - 4.29 (4H), 6.66 (1 H), 6.71 (1 H), 7.03 (1H), 8.04 (1H), 9.56 (1 H), 10.49 (1 H) ppm. Beispiel 705 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 1.26 (3H), 2.07 (3H), 4.16-4.29 (4H), 6.66 (1H), 6.71 (1H), 7.03 (1H), 8.04 (1H), 9.56 (1H), 10.49 (1H) ppm. Example 705
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(3-hydroxy-4-methoxy-phenylamino)- methylen]-4-oxo-thiazo!idin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- {3-ethyl-5- (E / Z) - [(3-hydroxy-4-methoxy-phenylamino) -methylene] -4-oxo-thiazo! Idin-2-ylidene} - acetate
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 46.0 mg 5-Amino-2-methoxy-phenol 88.0 mg Produkt erhalten. Analogously to Example 1, process variant B, 88 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 46.0 mg of 5-amino-2-methoxy-phenol.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.75 (3H), 4.16 - 4.30 (4H), 6.67 - 6.79 (2H), 6.90 (1H), 8.02 (1H), 9.31 (1H), 10.42 (1H) ppm. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.75 (3H), 4.16-4.30 (4H), 6.67-6.79 (2H), 6.90 (1H), 8.02 (1H), 9.31 (1H), 10.42 (1H) ppm.
Beispiel 706Example 706
(E oder Z)-{5-(E/Z)-[(4-Brom-phenylamino)-methylen]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(E or Z) - {5- (E / Z) - [(4-Bromo-phenylamino) -methylene] -3-ethyl-4-oxo-thiazolidine
2-yliden}-cyanoessigsäureethylester2-ylidene} -cyanoessigsäureethylester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 56.8 mg 4-Brom-anilin 90.7 mg Produkt erhalten.Analogously to Example 1, process variant B, 90 mg of product are obtained from 98 mg of the substance described under example c) and 56.8 mg of 4-bromoaniline.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 4.17 - 4.31 (4H), 7.29 (2H), 7.52 (2H), 8.18 (1H), 10.55 (1H) ppm. Beispiel 707 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 1.26 (3H), 4.17-4.31 (4H), 7.29 (2H), 7.52 (2H), 8.18 ( 1H), 10.55 (1H) ppm. Example 707
(E oderZ)-[Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-(phthalazin-5-ylaminomethylen)- thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester(E or Z) - [cyano [3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) - (phthalazin-5-yl-aminomethylene) -thiazolidin-2-ylidene] -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 196 mg der unterAnalogously to Example 1, process variant B, from 196 mg of the
Beispiel c) beschriebenen Substanz und 106 mg Phthalazin-5-ylamin 172 mgExample c) and 106 mg of phthalazin-5-ylamine 172 mg
Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.26 (3H), 1.27 (3H), 4.17 - 4.35 (4H), 7.84 - 8.06 (3H), 8.21 (1H), 9.68 (1 H), 9.94 (1 H), 10.89 (1H) ppm.Product received. H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.26 (3H), 1.27 (3H), 4.17-4.35 (4H), 7.84-8.06 (3H), 8.21 (1H), 9.68 (1H), 9.94 (1H), 10.89 (1H) ppm.
Beispiel 708Example 708
(E oder Z)-[Cyano-{3-ethy l-5-[(2-methyl-1 ,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-(E or Z) - [cyano- {3-ethyl-5 - [(2-methyl-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-5-
(E/Z)-ylamino)-methylen]-4-oxo-thϊazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E / Z) -ylamino) -methylene] -4-oxo-thϊazolidin-2-ylidene} - ethyl acetate
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98.0 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 58.0 mg 4-Amino-N-methylphthalimid 108 mg Produkt erhalten. Analogously to Example 1, process variant B, 108 mg of product are obtained from 98.0 mg of the substance described under example c) and 58.0 mg of 4-amino-N-methylphthalimide.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.26 (3H), 1.28 (3H), 3.05 (3H), 4.16 - 4.37 (4H), 7.67 (1H), 7.72 (1H), 7.79 (1H), 8.29 (1H), 10.57 (1H) ppm. Beispiel 7091 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.26 (3H), 1.28 (3H), 3.05 (3H), 4.16-4.37 (4H), 7.67 (1H), 7.72 ( 1H), 7.79 (1H), 8.29 (1H), 10.57 (1H) ppm. Example 709
(E oder Z)-[Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(5-methyl-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ylamino)- methylen]-4-oxo-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) - [cyano {3-ethyl-5- (E / Z) - [(5-methyl-1 H- [1,2,4] triazol-3-ylamino) -methylene] -4- oxo-thiazolidin-2-ylidene} - ethyl acetate
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98.0 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 32.4 mg 3-Amino-5-methyl-1 ,2,4- triazol 95.0 mg Produkt erhalten.Analogously to example 1, process variant B, 95.0 mg of product are obtained from 98.0 mg of the substance described under example c) and 32.4 mg of 3-amino-5-methyl-1, 2,4-triazole.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.23 (3H), 1.26 (3H), 2.33 (3H), 4.23 (4H), 8.30 (1 H), 11.31 (1H), 13.39 (1 H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.23 (3H), 1.26 (3H), 2.33 (3H), 4.23 (4H), 8.30 (1H), 11.31 (1H ), 13.39 (1H) ppm.
Beispiel 710Example 710
(E oder Z)-[Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(1 H-indazol-5-ylamino)-methylen]-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) - [Cyano- {3-ethyl-5- (E / Z) - [(1H-indazol-5-ylamino) -methylene] -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} - acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 98.0 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 43.9 mg 5-Aminoindazol 101 mg Produkt erhalten. Analogously to example 1, process variant B, 101 mg of product are obtained from 98.0 mg of the substance described under example c) and 43.9 mg of 5-aminoindazole.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 1.26 (3H), 4.23 (2H), 4.25 (2H), 7.37 (1H), 7.55 (1H), 7.68 (1 H), 8.04 (1H), 8.23 (1 H), 10.62 (1 H), 13.09 (1 H) ppm. Beispiel 711 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.25 (3H), 1.26 (3H), 4.23 (2H), 4.25 (2H), 7.37 (1H), 7.55 (1H) , 7.68 (1H), 8.04 (1H), 8.23 (1H), 10.62 (1H), 13.09 (1H) ppm. Example 711
(E oder Z)-[Cyano-{3-ethyl-5-(E/Z)-[(1 H-indazol-7-y lamino)-methy len]-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) - [cyano {3-ethyl-5- (E / Z) - [(1H-indazol-7-ylamino) methyl] -4-oxothiazolidin-2-ylidene} - acetate
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 148.2 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 146.5 mg 7-Aminoindazol 64.0 mg Produkt erhalten. Analogously to example 1, process variant B, from 148.2 mg of the substance described under example c) and 146.5 mg of 7-aminoindazole 64.0 mg of product are obtained.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 1.26 (3H), 4.14 - 4.35 (4H), 6.99 - 7.18 (1H), 7.31 (1H), 7.44 - 7.63 (1 H), 8.07 - 8.30 (2H), 10.20 (1H), 13.04 (1H) ppm.1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , main isomer): δ = 1.25 (3H), 1.26 (3H), 4.14-4.35 (4H), 6.99 - 7.18 (1H), 7.31 (1H), 7.44 - 7.63 (1H), 8.07 - 8.30 (2H), 10.20 (1H), 13.04 (1H) ppm.
Beispiel 712Example 712
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(1-oxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4- ylamino)-methylen]-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) -Cyano- {3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) - [(1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-ylamino) -methylene] - thiazolidin-2-ylidene} - ethyl acetate
Analog zu Beispiel 1, Verfahrensvariante B, werden aus 101 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 200 mg 4-Amino-2,3-dihydro- isoindol-1-on 214 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.15 (3H), 1.17 (3H), 4.04 - 4.22 (4H), 4.38 (2H), 7.31 - 7.44 (3H), 8.07 (1 H), 8.56 (1 H), 10.26 (1 H) ppm. Beispiel 713Analogously to Example 1, process variant B, from 101 mg of the substance described in Example c) and 200 mg of 4-amino-2,3-dihydro-isoindol-1-one 214 mg of product. 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , main isomer): δ = 1.15 (3H), 1.17 (3H), 4.04 - 4.22 (4H), 4.38 (2H), 7.31 - 7.44 (3H), 8.07 (1H), 8.56 (1H), 10.26 (1H) ppm. Example 713
(E oder Z)-Cyano-{3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-[(1 -oxo-1 ,2-dihydro-isoquinolin-5- ylamino)-methylen]-thiazolidin-2-yliden}-essigsäureethylester(E or Z) -Cyano- {3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) - [(1-oxo-1,2-dihydro-isoquinoline-5-ylamino) -methylene] thiazolidine-2 ylidene} acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 111 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 204 mg 5-Amino-2H-isoquinolin-1-on 284 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.23 (3H), 1.25 (3H), 4.13 - 4.30 (4H), 6.74 (1H), 7.26 (1 H), 7.43 - 7.63 (2H), 8.00 - 8.11 (2H), 10.50 (1H), 11.41 (1H) ppm.Analogously to Example 1, process variant B, 284 mg of product are obtained from 111 mg of the substance described under example c) and 204 mg of 5-amino-2H-isoquinolin-1-one. H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.23 (3H), 1.25 (3H), 4.13-4.30 (4H), 6.74 (1H), 7.26 (1H), 7.43 - 7.63 (2H), 8.00 - 8.11 (2H), 10.50 (1H), 11.41 (1H) ppm.
Beispiel 714Example 714
(E oder Z)-[ [5-(E/Z)-({4-[2-(4-Amino-phenyl)-ethyl]-phenylamino}-methylen)-3- ethy l-4-oxo-thiazolidin-2-y liden]-cyanoessigsäureethy lester(E or Z) - [[5- (E / Z) - ({4- [2- (4-Amino-phenyl) -ethyl] -phenylamino} -methylene) -3-ethyl-4-oxo-thiazolidine -2-ylidene] cyanoacetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 296 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 212 mg 4,4'-Ethylendianilin 178 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 2.71 (4H), 4.14 - 4.32 (4H), 4.82 (2H), 6.47 (2H), 6.85 (2H), 7.10 - 7.25 (4H), 8.18 (1 H), 10.51 (1H) ppm. Beispiel 715Analogously to example 1, process variant B, 178 mg of product are obtained from 296 mg of the substance described under example c) and 212 mg of 4,4'-ethylenedianiline. H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 1.26 (3H), 2.71 (4H), 4.14-4.32 (4H), 4.82 (2H), 6.47 (2H ), 6.85 (2H), 7.10 - 7.25 (4H), 8.18 (1H), 10.51 (1H) ppm. Example 715
(E oder Z)-[ (5-(E/Z)-{[4-(4-Amino-benzyl)-phenylamino]-methylen}-3-ethyl-4- oxo-thiazolidin-2-yliden)-cyanoessigsäureethylester(E or Z) - [(5- (E / Z) - {[4- (4-Amino-benzyl) -phenylamino] -methylene} -3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -cyanoacetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 1 , Verfahrensvariante B, werden aus 980 mg der unter Beispiel c) beschriebenen Substanz und 654 mg Bis-(4-Aminophenyl)-methan 1.24 g Produkt erhalten. Analogously to Example 1, process variant B, 1.24 g of product are obtained from 980 mg of the substance described under example c) and 654 mg of bis (4-aminophenyl) -methane.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.27 (3H), 3.70 (2H), 4.15 - 4.30 (4H), 4.88 (2H), 6.49 (2H), 6.86 (2H), 7.16 (2H), 7.24 (2H), 8.15 (1 H), 10.52 (1 H) ppm. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 1.27 (3H), 3.70 (2H), 4.15-4.30 (4H), 4.88 (2H), 6.49 ( 2H), 6.86 (2H), 7.16 (2H), 7.24 (2H), 8.15 (1H), 10.52 (1H) ppm.
Beispiel 716Example 716
(E oder Z)-[Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[4-(3-ethyl-thioureido)-benzyl]- phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester(E or Z) - [cyano [3-ethyl-5- (E / Z) - ({4- [4- (3-ethyl-thioureido) -benzyl] -phenylamino} -methylene) -4-oxo thiazolidin-2-ylidene] -acetic acid ethyl ester
Zu einer Lösung von 89.7 mg der in Beispiel 715 hergestellten Verbindung in 0.1 ml DMSO gibt man 17.5 μl Ethylisothiocyanat und rührt 18 Stunden bei 25°C. Anschließend versetzt man mit 8 ml Ethanol, erwärmt auf 50°C, filtriert über eine G4- Fritte und wäscht mit Ethanol nach. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 66.0 mg des gewünschten Produkts.To a solution of 89.7 mg of the compound prepared in Example 715 in 0.1 ml of DMSO is added 17.5 ul ethyl isothiocyanate and stirred for 18 hours at 25 ° C. It is then mixed with 8 ml of ethanol, heated to 50 ° C, filtered through a G4 frit and washed with ethanol. After drying in vacuo, 66.0 mg of the desired product are obtained.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.09 (3H), 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.46 (2H), 3.87 (2H), 4.15 - 4.30 (4H), 7.08 - 7.34 (8H), 7.66 (1 H), 8.17 (1 H), 9.36 (1 H), 10.52 (1H) ppm. Beispiel 7171 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.09 (3H), 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.46 (2H), 3.87 (2H), 4.15 - 4.30 ( 4H), 7.08-7.34 (8H), 7.66 (1H), 8.17 (1H), 9.36 (1H), 10.52 (1H) ppm. Example 717
(E oder Z)-[Cyano-[3-ethyI-4-oxo-5-(E/Z)-({4-[4-(3-phenyl-ureido)-benzyl]- phenylamino}-methylen)-thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester(E or Z) - [cyano- [3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) - ({4- [4- (3-phenyl-ureido) -benzyl] -phenylamino} -methylene) - thiazolidin-2-ylidene] - ethyl acetate
Analog zu Beispiel 716 werden aus 89.7 mg der unter Beispiel 715 beschriebenen Substanz und 21.7 μl Phenylisocyanat 92.0 mg Produkt erhalten. Analogously to Example 716, 89.7 mg of the substance described under Example 715 and 21.7 μl of phenyl isocyanate give 92.0 mg of product.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.85 (2H), 4.16 - 4.30 (4H), 6.95 (1 H), 7.13 (2H), 7.17 - 7.32 (6H), 7.36 (2H), 7.43 (2H), 8.17 (1 H), 8.59 (2H), 10.53 (1H) ppm. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.85 (2H), 4.16-4.30 (4H), 6.95 (1H), 7.13 (2H), 7.17 - 7.32 (6H), 7.36 (2H), 7.43 (2H), 8.17 (1H), 8.59 (2H), 10.53 (1H) ppm.
Beispiel 718Example 718
(E oder Z)-[Cyano-[3-ethyl-5-(E/Z)-({4-[4-(3-methoxymethyl-ureido)-benzyl]- phenylamino}-methylen)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester(E or Z) - [cyano [3-ethyl-5- (E / Z) - ({4- [4- (3-methoxymethyl-ureido) -benzyl] -phenylamino} -methylene) -4-oxo thiazolidin-2-ylidene] - ethyl acetate
Analog zu Beispiel 716 werden aus 89.7 mg der unter Beispiel 715 beschriebenen Substanz und 17.4 μl Methoxymethylisocyanat 85.0 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.18 (3H), 3.82 (2H), 4.16 - 4.29 (4H), 4.50 (2H), 6.91 (1H), 7.09 (2H), 7.18 (2H), 7.24 (2H), 7.32 (2H), 8.16 (1H), 8.56 (1H), 10.52 (1 H) ppm. Beispiel 719Analogously to Example 716, 85.0 mg of product are obtained from 89.7 mg of the substance described under Example 715 and 17.4 μl of methoxymethyl isocyanate. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 C0 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.18 (3H), 3.82 (2H), 4.16-4.29 (4H), 4.50 ( 2H), 6.91 (1H), 7.09 (2H), 7.18 (2H), 7.24 (2H), 7.32 (2H), 8.16 (1H), 8.56 (1H), 10.52 (1H) ppm. Example 719
(E oder Z)-[Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-({4-[4-(3-phenyl-thioureido)-benzyl]- phenylamino}-methylen)-thiazolidin-2-yliden]- essigsäureethylester(E or Z) - [cyano [3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) - ({4- [4- (3-phenyl-thioureido) -benzyl] -phenylamino} -methylene) - thiazolidin-2-ylidene] - ethyl acetate
Analog zu Beispiel 716 werden aus 89.7 mg der unter Beispiel 715 beschriebenen Substanz und 24.0 μl Phenylisothiocyanat 91.0 mg Produkt erhalten. Analogously to Example 716, 89.7 mg of the substance described under Example 715 and 24.0 μl of phenyl isothiocyanate give 91.0 mg of product.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.88 (2H), 4.17 - 4.30 (4H), 7.14 (1 H), 7.15 - 7.41 (9H), 7.46 (2H), 8.17 (1H), 9.73 (2H), 10.53 (1 H) ppm.1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.88 (2H), 4.17-4.30 (4H), 7.14 (1H), 7.15 - 7.41 (9H), 7.46 (2H), 8.17 (1H), 9.73 (2H), 10.53 (1H) ppm.
Beispiel 720Example 720
(E oder Z)-[Cyano-[5-(E/Z)-({4-[4-(3-ethoxycarbonylmethyl-ureido)-benzyl]- phenyIamino}-methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]- essigsäure- ethylester(E or Z) - [cyano- [5- (E / Z) - ({4- [4- (3-ethoxycarbonylmethyl-ureido) -benzyl] -phenylamino} -methylene) -3-ethyl-4-oxo thiazolidin-2-ylidene] - ethyl acetate
Analog zu Beispiel 716 werden aus 89.7 mg der unter Beispiel 715 beschriebenen Substanz und 23.0 μl Isocyanatoessigsäureethylester 106 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (6H), 1.26 (3H), 3.78 - 3.89 (4H), 4.10 (2H), 4.17 - 4.30 (4H), 6.39 (1 H), 7.07 (2H), 7.18 (2H), 7.24 (2H), 7.30 (2H), 8.17 (1H), 8.71 (1H), 10.51 (1H) ppm. Beispiel 721Analogously to Example 716, from 89.7 mg of the substance described under Example 715 and 23.0 μl of isocyanatoacetic acid ethyl ester, 106 mg of product are obtained. 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , main isomer): δ = 1.24 (6H), 1.26 (3H), 3.78-3.89 (4H), 4.10 (2H), 4.17-4.30 (4H), 6.39 (1H), 7.07 (2H), 7.18 (2H), 7.24 (2H), 7.30 (2H), 8.17 (1H), 8.71 (1H), 10.51 (1H) ppm. Example 721
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenyIaminomethylen-thiazolidin-(E or Z) - [2-cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidine]
2 -yliden)-acetylamino]- essigsäureethylester2 -ylidene) -acetylamino] - ethyl acetate
60.0 mg der in Referenzbeispiel x hergestellten Säure werden in 0.75 ml 60.0 mg of the acid prepared in Reference Example x are dissolved in 0.75 ml
Dimethylformamid gelöst, mit 67.1 mg TBTU und 21.1 mg Triethylamin und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann gibt man 26.2 mg Glycinmethylester Hydrochlorid zu und rührt für 20 Stunden bei 25°C. Es wird mit 200 ml Essigester verdünnt, einmal mit 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 20 ml gesättigter Natriumchlorig-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen überDissolved dimethylformamide, with 67.1 mg TBTU and 21.1 mg of triethylamine and stirred at 25 ° C for 30 minutes. Then, 26.2 mg of glycine methyl ester hydrochloride are added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 20 hours. It is diluted with 200 ml of ethyl acetate, washed once with 20 ml of saturated sodium bicarbonate solution and once with 20 ml of saturated sodium chlorite solution. After drying over
Natriumsulfat und Filtration wird im Vakkum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Dickschicht-Chromatographie mit Hexan/Essigester 1:1 gereinigt. Man erhält auf diese Weise 25.1 mg des gewünschten Produkts.Sodium sulfate and filtration are concentrated in vacuo. The resulting crude product is purified by thick-layer chromatography with hexane / ethyl acetate 1: 1. This gives 25.1 mg of the desired product.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.26 (3H), 3.65 (3H), 3.91 (2H), 4.24 (2H), 7.07 (1H), 7.26 - 7.40 (4H), 8.06 (1 H), 8.12 (1H), 10.34 (1H) ppm.1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.26 (3H), 3.65 (3H), 3.91 (2H), 4.24 (2H), 7.07 (1H), 7.26-7.40 ( 4H), 8.06 (1H), 8.12 (1H), 10.34 (1H) ppm.
Beispiel 722Example 722
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N-pyridin-3-ylmethyl-acetamid(E or Z) - [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -N-pyridin-3-ylmethyl-acetamide
Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 22.6 mg 3-Picolylamin 47.3 mg Produkt erhalten.Analogously to Example 721, 47.3 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 22.6 mg of 3-picolylamine.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 4.23 (2H), 4.38 (2H), 7.07 (1H), 7.24 - 7.39 (4H), 7.43 (1H), 7.80 (1H), 8.09 (1H), 8.43 (1 H), 8.49 (1 H), 8.58 (1 H), 10.29 (1H) ppm. Beispiel 723 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , main isomer): δ = 1.25 (3H), 4.23 (2H), 4.38 (2H), 7.07 (1H), 7.24 - 7.39 (4H), 7.43 ( 1H), 7.80 (1H), 8.09 (1H), 8.43 (1H), 8.49 (1H), 8.58 (1H), 10.29 (1H) ppm. Example 723
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-acetamid(E or Z) - [2-cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene] -N- (3-imidazol-1-yl) propyl) -acetamide
Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 26.2 mg 1-(3-Aminopropyl)-imidazol 34.1 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 1.93 (2H), 3.17 (2H), 3.97 (2H), 4.23 (2H), 6.90 (1H), 7.05 (1H), 7.20 (1H), 7.24 - 7.39 (4H), 7.66 (1H), 7.78 (1 H), 8.11 (1H), 10.31 (1H) ppm. Analogously to Example 721, 34.1 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 26.2 mg of 1- (3-aminopropyl) imidazole. H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.25 (3H), 1.93 (2H), 3.17 (2H), 3.97 (2H), 4.23 (2H), 6.90 (1H), 7.05 (1H), 7.20 (1H), 7.24 - 7.39 (4H), 7.66 (1H), 7.78 (1H), 8.11 (1H), 10.31 (1H) ppm.
Beispiel 724Example 724
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-(E or Z) - [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidine
2-yliden)-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamid2-ylidene) -N- (4-fluoro-benzyl) -acetamide:
Analog zu Beispiel 721 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 43.6 mg 4-Fluorbenzylamin 122.3 mg Produkt erhalten.Analogously to Example 721, 122.3 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 43.6 mg of 4-fluorobenzylamine.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 4.23 (2H), 4.32 (2H), 7.06 (1 H), 7.15 (2H), 7.25 - 7.42 (6H), 8.09 (1H), 8.34 (1 H), 10.29 (1H) ppm. Beispiel 7251 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 4.23 (2H), 4.32 (2H), 7.06 (1H), 7.15 (2H), 7.25-7.42 (6H), 8.09 (1H), 8.34 (1H), 10.29 (1H) ppm. Example 725
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-(E or Z) - [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidine
2-yliden)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-acetamid2-ylidene) -N- (3-morpholin-4-yl-propyl) -acetamide
Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 30.1 mg 4-(3-Aminopropyl)-morpholin 34.9 mg Produkt erhalten. Analogously to Example 721, from 60 mg of the acid described under Example xx) and 30.1 mg of 4- (3-aminopropyl) -morpholine 34.9 mg of product.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2COs gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.64 (2H), 2.27 - 2.39 (6H), 3.25 (2H), 3.61 (4H), 4.22 (2H), 7.05 (1H), 7.22 - 7.39 (4H), 7.76 (1H), 8.10 (1 H), 10.30 (1H) ppm. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO s , major isomer): δ = 1.24 (3H), 1.64 (2H), 2.27-2.39 (6H), 3.25 (2H), 3.61 (4H), 4.22 ( 2H), 7.05 (1H), 7.22 - 7.39 (4H), 7.76 (1H), 8.10 (1H), 10.30 (1H) ppm.
Beispiel 726Example 726
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-(E or Z) - [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidine
2-yliden)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-acetamid2-ylidene) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -acetamide
Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 37.2 mg 4-(2-Aminoethyl)-morpholin 37.2 mg Produkt erhalten.Analogously to Example 721, 37.2 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 37.2 mg of 4- (2-aminoethyl) morpholine.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 2.35 - 2.47 (6H), 3.30 (2H), 3.57 (4H), 4.22 (2H)r 7.06 (1H), 7.24 - 7.40 (4H), 7.54 (1H), 8.10 (1H), 10.31 (1H) ppm. Beispiel 727 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 C0 3 , main isomer): δ = 1.24 (3H), 2.35 - 2.47 (6H), 3.30 (2H), 3.57 (4H), 4.22 (2H) r 7.06 ( 1H), 7.24 - 7.40 (4H), 7.54 (1H), 8.10 (1H), 10.31 (1H) ppm. Example 727
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-(E or Z) - [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidine
2-yliden)- N-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-propyl]-acetamid2-ylidene) - N- [3- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -propyl] -acetamide
Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 29.6 mg 1-(3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon 36.7 mg Produkt erhalten. Analogously to Example 721, 36.7 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 29.6 mg of 1- (3-aminopropyl) -2-pyrrolidinone.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.65 (2H), 1.93 (2H), 2.23 (2H), 3.08 - 3.23 (4H), 3.28 - 3.38 (2H), 4.22 (2H), 7.05 (1 H), 7.22 - 7.38 (4H), 7.66 (1H), 8.11 (1 H), 10.30 (1H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , main isomer): δ = 1.24 (3H), 1.65 (2H), 1.93 (2H), 2.23 (2H), 3.08 - 3.23 (4H), 3.28 - 3.38 (2H), 4.22 (2H), 7.05 (1H), 7.22 - 7.38 (4H), 7.66 (1H), 8.11 (1H), 10.30 (1H) ppm.
Beispiel 728Example 728
(E oder Z)-[2-Cyano-N-cyclohexyl-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylamino- methylen-thiazolidin-2-yl«den)-acetamid(E or Z) - [2-Cyano-N-cyclohexyl-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylamino-methylene-thiazolidin-2-yl-den) -acetamide
Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 21.1 mg Cyclohexylamin 24.4 mg Produkt erhalten.Analogously to Example 721, 24.4 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 21.1 mg of cyclohexylamine.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 1.25 - 1.80 (10H), 3.56 - 3.72 (1 H), 4.22 (2H), 6.87 (1 H), 7.07 (1H), 7.18 - 7.40 (4H), 8.08 (1H), 10.27 (1H) ppm. Beispiel 7291 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 1.25-1.80 (10H), 3.56-3.72 (1H), 4.22 (2H), 6.87 (1H ), 7.07 (1H), 7.18 - 7.40 (4H), 8.08 (1H), 10.27 (1H) ppm. Example 729
(E oder Z)-[4-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden)-acetylamino]-piperidin-1-carbonsäureethylester(E or Z) - [4- [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -acetylamino] -piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel 721 werden aus 60 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 36.0 mg 4-Aminopiperidin-1-carbonsäureethylester 41.2 mg Produkt erhalten. Analogously to Example 721, 41.2 mg of product are obtained from 60 mg of the acid described under Example xx) and 36.0 mg of ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.19 (3H), 1.24 (3H), 1.50 (2H), 1.65 - 1.80 (2H), 2.85 (2H), 3.84 (1H), 3.96 (2H), 4.04 (2H), 4.22 (2H), 7.05 (1H), 7.19 - 7.43 (5H), 8.11 (1H), 10.29 (1H) ppm.1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.19 (3H), 1.24 (3H), 1.50 (2H), 1.65-1.80 (2H), 2.85 (2H), 3.84 ( 1H), 3.96 (2H), 4.04 (2H), 4.22 (2H), 7.05 (1H), 7.19 - 7.43 (5H), 8.11 (1H), 10.29 (1H) ppm.
Beispiel 730Example 730
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-(E or Z) - [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidine
2-yliden)-N-(3-hydroxy-propyl)-acetamid2-ylidene) -N- (3-hydroxy-propyl) -acetamide
Analog zu Beispiel 721 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 26.2 mg 3-Amino-1-propanol 61.6 mg Produkt erhalten.Analogously to Example 721, 61.6 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 26.2 mg of 3-amino-1-propanol.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.23 (3H), 1.63 (2H), 3.36 (2H), 3.46 (2H), 4.23 (2H), 4.53 (1H), 7.05 (1H), 7.20 - 7.38 (4H), 7.62 (1 H), 8.10 (1 H), 10.29 (1 H) ppm. Beispiel 731 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.23 (3H), 1.63 (2H), 3.36 (2H), 3.46 (2H), 4.23 (2H), 4.53 (1H) , 7.05 (1H), 7.20 - 7.38 (4H), 7.62 (1H), 8.10 (1H), 10.29 (1H) ppm. Example 731
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-(E or Z) - [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidine
2-yliden)-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamid2-ylidene) -N- (4-methoxy-benzyl) -acetamide:
Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 38.3 mg 4-Methoxybenzylamin 35.7 mg Produkt erhalten. Analogously to Example 721, 35.7 mg of product are obtained from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 38.3 mg of 4-methoxybenzylamine.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.23 (3H), 3.73 (3H), 4.22 (2H), 4.27 (2H), 6.88 (2H), 7.04 (1H), 7.20 - 7.37 (6H), 8.06 - 8.23 (2H), 10.28 (1H) ppm.1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.23 (3H), 3.73 (3H), 4.22 (2H), 4.27 (2H), 6.88 (2H), 7.04 (1H) , 7.20 - 7.37 (6H), 8.06 - 8.23 (2H), 10.28 (1H) ppm.
Beispiel 732Example 732
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-(E or Z) - [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidine
2-yliden)-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-acetamid2-ylidene) -N- [2- (4-hydroxy-phenyl) -ethyl] -acetamide
Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 38.3 mg 2-(4-Hydroxyphenyl)-ethylamin 19.4 mg Produkt erhalten.Analogously to Example 721, from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 38.3 mg of 2- (4-hydroxyphenyl) ethylamine, 19.4 mg of product are obtained.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 2.67 (2H), 3.32 (2H), 4.21 (2H), 6.70 (2H), 6.88 (1H), 7.01 (2H), 7.13 - 7.38 (5H), 8.15 (1H), 9.18 (1 H), 10.32 (1 H) ppm. Beispiel 7331 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 2.67 (2H), 3.32 (2H), 4.21 (2H), 6.70 (2H), 6.88 (1H) , 7.01 (2H), 7.13 - 7.38 (5H), 8.15 (1H), 9.18 (1H), 10.32 (1H) ppm. Example 733
(E oder Z)-[N-Allyl-2-cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden)-acetamid(E or Z) - [N-Allyl-2-cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -acetamide
Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 16.0 mg Allylamin 65.3 mg Produkt erhalten.Analogously to Example 721, 65.3 mg of product are obtained from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 16.0 mg of allylamine.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 3.79 (2H), 4.22 (2H), 5.06 (1 H), 5.12 (1 H), 5.84 (1H), 7.03 (1H), 7.19 - 7.37 (4H), 7.65 - 7.76 (1H), 8.12 (1 H), 10.29 (1 H) ppm. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 3.79 (2H), 4.22 (2H), 5.06 (1H), 5.12 (1H), 5.84 ( 1H), 7.03 (1H), 7.19 - 7.37 (4H), 7.65 - 7.76 (1H), 8.12 (1H), 10.29 (1H) ppm.
Beispiel 734Example 734
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-(E or Z) - [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidine
2-yliden)-N-(2-hydroxy-ethyl)-acetamid2-ylidene) -N- (2-hydroxy-ethyl) -acetamide
Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 17.1 mg Ethanolamin 15.1 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.22 (3H), 3.25 (2H), 3.46 (2H), 4.21 (2H), 4.73 (1 H), 7.00 (1H), 7.10 - 7.39 (5H), 8.16 (1H), 10.32 (1 H) ppm. Analogously to Example 721, 15.0 mg of product are obtained from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 17.1 mg of ethanolamine. H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.22 (3H), 3.25 (2H), 3.46 (2H), 4.21 (2H), 4.73 (1H), 7.00 (1H) , 7.10 - 7.39 (5H), 8.16 (1H), 10.32 (1H) ppm.
Beispiel 735Example 735
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-(E or Z) - [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidine
2-yliden)-N-(4-hydroxy-butyl)-acetamid2-ylidene) -N- (4-hydroxy-butyl) -acetamide
Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 24.9 mg 4-Amino-1-butanol 57.9 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.22 (3H), 1.37 - 1.56 (4H), 3.17 (2H), 3.40 (2H), 4.21 (2H), 4.39 (1 H), 7.01 (1 H), 7.12 - 7.39 (5H), 8.15 (1H), 10.27 (1 H) ppm. Analogously to Example 721, 57.9 mg of product are obtained from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 24.9 mg of 4-amino-1-butanol. 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , main isomer): δ = 1.22 (3H), 1.37 - 1.56 (4H), 3.17 (2H), 3.40 (2H), 4.21 (2H), 4.39 ( 1H), 7.01 (1H), 7.12 - 7.39 (5H), 8.15 (1H), 10.27 (1H) ppm.
Beispiel 736Example 736
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin- 2-yliden)-N-(6-hydroxy-hexyl)-acetamid(E or Z) - [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -N- (6-hydroxy-hexyl) -acetamide
Analog zu Beispiel 721 werden aus 80.0 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 32.7 mg 4-Amino-1-hexanol 10.7 mg Produkt erhalten.Analogously to Example 721, 10.7 mg of product are obtained from 80.0 mg of the acid described under Example xx) and 32.7 mg of 4-amino-1-hexanol.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.16 - 1.53 (11H), 3.15 (2H), 3.38 (2H), 4.21 (2H), 4.34 (1H), 6.87 (1H), 7.01 (1 H), 7.14 - 7.40 (4H), 8.13 (1 H), 10.28 (1 H) ppm.1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.16 - 1.53 (11H), 3.15 (2H), 3.38 (2H), 4.21 (2H), 4.34 (1H), 6.87 ( 1H), 7.01 (1H), 7.14 - 7.40 (4H), 8.13 (1H), 10.28 (1H) ppm.
Beispiel 737Example 737
(E oder Z)-[2-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-(E or Z) - [2-Cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidine
2-yliden)-acetamid2-ylidene) -acetamide
Analog zu Beispiel 721 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 0.1 ml einer ca. 7M Lösung von Ammoniak in Methanol 73.1 mg Produkt erhalten. Analogously to Example 721, from 100 mg of the acid described under Example xx) and 0.1 ml of a ca. 7M solution of ammonia in methanol, 73.1 mg of product are obtained.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 4.22 (2H), 7.05 (1 H), 7.09 - 7.40 (6H), 8.10 (1 H), 10.34 (1H) ppm. Beispiel 738 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , main isomer): δ = 1.24 (3H), 4.22 (2H), 7.05 (1H), 7.09-7.40 (6H), 8.10 (1H), 10.34 (1H) ppm. Example 738
(E oder Z)-[N-Ethyl-2-cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen- thiazolidin-2-yliden)-acetamid(E or Z) - [N-ethyl-2-cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -acetamide
Analog zu Beispiel 721 werden aus 200 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 0.35 ml einer 2M Lösung von Ethylamin in THF 144 mg Produkt erhalten. Analogously to Example 721, 200 mg of the acid described under Example xx) and 0.35 ml of a 2M solution of ethylamine in THF give 144 mg of product.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.07 (3H), 1.23 (3H), 3.21 (2H), 4.22 (2H), 7.06 (1 H), 7.22 - 7.40 (4H), 7.66 (1H), 8.10 (1H), 10.28 (1 H) ppm.1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.07 (3H), 1.23 (3H), 3.21 (2H), 4.22 (2H), 7.06 (1H), 7.22-7.40 (4H), 7.66 (1H), 8.10 (1H), 10.28 (1H) ppm.
Beispiel 739Example 739
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-3-hydroxy-propylester(E or Z) - [cyano (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid-3-hydroxy-propyl ester
100 mg der in Referenzbeispiel x hergestellten Säure werden in 1.25 ml Dimethylformamid gelöst, mit 112 mg TBTU, 34.5 μl Triethylamin, 10 mg 4-N,N- Dimethylaminopyridin und 50.6 μl 1 ,3-Propandiol versetzt und 4 Stunden zwischen 60 und 90°C und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Es wird mit 70 ml Essigester verdünnt, einmal mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit 10 ml 1N Schwefelsäure und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakkum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel und Hexan / 0-100% Essigester / 0-20% Ethanol gereinigt. Man erhält auf diese Weise 29.8 mg des gewünschten Produkts.100 mg of the acid prepared in Reference Example x are dissolved in 1.25 ml of dimethylformamide, treated with 112 mg of TBTU, 34.5 ul of triethylamine, 10 mg of 4-N, N-dimethylaminopyridine and 50.6 ul of 1, 3-propanediol and 4 hours between 60 and 90 ° C and stirred at 25 ° C for 16 hours. It is diluted with 70 ml of ethyl acetate, washed once with 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution, once with 10 ml of 1N sulfuric acid and once with 10 ml of water. After drying over sodium sulfate and filtration is concentrated in vacuo. The resulting crude product is purified by column chromatography on silica gel and hexane / 0-100% ethyl acetate / 0-20% ethanol. Obtained in this way 29.8 mg of the desired product.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 1.79 (2H), 3.52 (2H), 4.19 - 4.31 (4H), 4.57 (1H), 7.10 (1 H), 7.29 - 7.41 (4H), 8.21 (1 H), 10.55 (1H) ppm. Beispiel 740 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.25 (3H), 1.79 (2H), 3.52 (2H), 4.19-4.31 (4H), 4.57 (1H), 7.10 ( 1H), 7.29 - 7.41 (4H), 8.21 (1H), 10.55 (1H) ppm. Example 740
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethylester(E or Z) - [cyano (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid 2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl ester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 66.0 μl Diethylenglykol 59.6 mg Produkt erhalten.Analogously to Example 739, 59.6 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 66.0 μl of diethylene glycol.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 3.46 - 3.54 (4H), 3.69 (2H), 4.20 - 4.35 (4H), 4.62 (1H), 7.10 (1 H), 7.29 - 7.41 (4H), 8.22 (1H), 10.55 (1H) ppm. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.25 (3H), 3.46-3.54 (4H), 3.69 (2H), 4.20-4.35 (4H), 4.62 (1H), 7.10 (1H), 7.29 - 7.41 (4H), 8.22 (1H), 10.55 (1H) ppm.
Beispiel 741Example 741
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethyIene-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-2-[bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethylester(E or Z) - [cyano (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethyl-1-thiazolidin-2-ylidene] -acetic acid 2- [bis (2-hydroxyethyl) - amino] ethyl ester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 139 μl Triethanolamin 17.9 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 2.63 (4H), 2.83 (2H), 3.44 (4H), 4.17 - 4.41 (6H), 7.06 - 7.15 (1H), 7.25 - 7.42 (4H), 8.17 - 8.26 (1 H), 10.48 - 10.62 (1 H) ppm. Analogously to Example 739, 17.9 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 139 μl of triethanolamine. H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.25 (3H), 2.63 (4H), 2.83 (2H), 3.44 (4H), 4.17-4.41 (6H), 7.06-7.15 (1H), 7.25 - 7.42 (4H), 8.17 - 8.26 (1H), 10.48 - 10.62 (1H) ppm.
Beispiel 742Example 742
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-4-hydroxymethyI-phenylester(E or Z) - [cyano (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid-4-hydroxymethylphenyl ester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 86.9 mg 4-Hydroxybenzylakohol 47.1 mg Produkt erhalten. Analogously to Example 739, 47.1 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 86.9 mg of 4-hydroxybenzyl alcohol.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.30 (3H), 4.32 (2H), 4.52 (2H), 5.25 (1 H), 7.09 (1H), 7.16 (2H), 7.23 - 7.44 (6H), 8.27 (1 H), 10.66 (1 H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.30 (3H), 4.32 (2H), 4.52 (2H), 5.25 (1H), 7.09 (1H), 7.16 (2H ), 7.23 - 7.44 (6H), 8.27 (1H), 10.66 (1H) ppm.
Beispiel 743Example 743
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-4-(3-hydroxy-propyl)-phenylester(E or Z) - [cyano (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid 4- (3-hydroxy-propyl) -phenyl ester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 106.5 mg 3-(4-Hydroxyphenyl)propanol 51.3 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.31 (3H), 1.73 (2H), 2.64 (2H), 3.43 (2H), 4.32 (2H), 4.49 (1 H), 7.07 - 7.16 (3H), 7.26 (2H), 7.30 - 7.43 (4H), 8.21 - 8.30 (1 H), 10.60 - 10.70 (1H) ppm.Analogously to Example 739, from 100 mg of the acid described under Example xx) and 106.5 mg of 3- (4-hydroxyphenyl) propanol, 51.3 mg of product are obtained. 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.31 (3H), 1.73 (2H), 2.64 (2H), 3.43 (2H), 4.32 (2H), 4.49 (1H ), 7.07 - 7.16 (3H), 7.26 (2H), 7.30 - 7.43 (4H), 8.21 - 8.30 (1H), 10.60 - 10.70 (1H) ppm.
Beispiel 744 (E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-3-(2-hydroxy-ethyl)-phenylesterExample 744 (E or Z) - [Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid 3- (2-hydroxy-ethyl) -phenyl ester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 89.3 μl 2-(3-Hydroxyphenyl)ethanol 32.8 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.31 (3H), 2.76 (2H), 3.63 (2H), 4.32 (2H), 4.67 (1 H), 7.01 - 7.18 (4H), 7.23 - 7.43 (5H), 8.22 - 8.31 (1H), 10.61 - 10.69 (1H) ppm.Analogously to Example 739, 100 mg of the acid described under Example xx) and 89.3 μl of 2- (3-hydroxyphenyl) ethanol give 32.8 mg of product. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.31 (3H), 2.76 (2H), 3.63 (2H), 4.32 (2H), 4.67 (1H), 7.01-7.18 (4H), 7.23 - 7.43 (5H), 8.22 - 8.31 (1H), 10.61 - 10.69 (1H) ppm.
Beispiel 745Example 745
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-4,4,4-trifluorbutylester(E or Z) - [cyano (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid-4,4,4-trifluorobutyl ester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 34.5 μl 4,4,4,-Trifluorbutanol 28.0 mg Produkt erhalten. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 1.90 (2H), 2.38 (2H), 4.18 - 4.33 (4H), 7.11 (1H), 7.28 - 7.44 (5H), 8.21 (1H), 10.56 (1H) ppm.Analogously to Example 739, 28.0 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 34.5 μl of 4,4,4-trifluorobutanol. H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.25 (3H), 1.90 (2H), 2.38 (2H), 4.18-4.33 (4H), 7.11 (1H), 7.28-7.44 (5H), 8.21 (1H), 10.56 (1H) ppm.
Beispiel 746Example 746
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-4-hydroxymethylbenzylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid 4-hydroxymethylbenzyl ester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 96.7 mg 1 ,4-Benzoldimethanol 39.4 mg Produkt erhalten.Analogously to Example 739, 39.4 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 96.7 mg of 1,4-benzenedimethanol.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2C03 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.24 (3H), 4.25 (2H), 4.49 (2H), 5.20 (1H), 5.25 (2H), 7.11 (1 H), 7.26 - 7.44 (8H), 8.21 (1 H), 10.55 (1H) ppm. Beispiel 747 1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 C0 3 , major isomer): δ = 1.24 (3H), 4.25 (2H), 4.49 (2H), 5.20 (1H), 5.25 (2H), 7.11 (1H ), 7.26 - 7.44 (8H), 8.21 (1H), 10.55 (1H) ppm. Example 747
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-2-(2-hydroxy-ethyl)-phenylester(E or Z) -Cyano- (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid 2- (2-hydroxy-ethyl) -phenyl ester
Analog zu Beispiel 739 werden aus 100 mg der unter Beispiel xx) beschriebenen Säure und 83.7 μl 2-(Hydroxyphenyl)-ethanol 32.0 mg Produkt erhalten. Analogously to Example 739, 32.0 mg of product are obtained from 100 mg of the acid described under Example xx) and 83.7 μl of 2- (hydroxyphenyl) ethanol.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.32 (3H), 2.69 (2H),1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , main isomer): δ = 1.32 (3H), 2.69 (2H),
3.61 (2H), 4.32 (2H), 4.68 (1 H), 7.02 - 7.44 (9H), 8.26 (1 H), 10.65 (1 H) ppm.3.61 (2H), 4.32 (2H), 4.68 (1H), 7.02-7.44 (9H), 8.26 (1H), 10.65 (1H) ppm.
Beispiel 748Example 748
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure-2-(4-brom-phenyl)-2-oxo-ethylester(E or Z) - [cyano (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid 2- (4-bromo-phenyl) -2-oxo ethyl
300 mg der in Referenzbeispiel x hergestellten Säure werden in einer Mischung aus 3 ml Acton und 0.9 ml DMSO gelöst und mit 73.8 mg Lithiumcarbonat und 277.6 mg 2,4'-Dibromacetophenon versetzt. Nach 18 Stunden Rühren bei 25°C wird mit 200 ml Essigester verdünnt und zweimal mit je 20 ml halbkonzentrierter Natriumchloriod- Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakkum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel und Hexan / 0-40% Essigester gereinigt. Man erhält auf diese Weise 278.4 mg des gewünschten Produkts. H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.25 (3H), 4.26 (2H), 5.59 (2H), 7.08 (1H), 7.13 - 7.48 (4H), 7.63 - 8.05 (4H), 8.24 (1 H), 10.56 (1 H) ppm. Herstellung der Zwischenverbindungen, die vorzugsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Thiazolidinone verwendet werden können: 300 mg of the acid prepared in Reference Example x are dissolved in a mixture of 3 ml of acetone and 0.9 ml of DMSO and admixed with 73.8 mg of lithium carbonate and 277.6 mg of 2,4'-dibromoacetophenone. After 18 hours of stirring at 25 ° C is diluted with 200 ml of ethyl acetate and washed twice with 20 ml of half-concentrated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate and filtration is concentrated in vacuo. The resulting crude product is purified by column chromatography on silica gel and hexane / 0-40% ethyl acetate. This gives 278.4 mg of the desired product. H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.25 (3H), 4.26 (2H), 5.59 (2H), 7.08 (1H), 7.13-7.48 (4H), 7.63-8.05 (4H), 8.24 (1H), 10.56 (1H) ppm. Preparation of the intermediate compounds which can preferably be used for the preparation of the thiazolidinones according to the invention:
Beispiel a)Example a)
Cyano-ethylthiocarbamoyl-essigsäureethylesterCyano-ethylthiocarbamoyl-acetic acid ethyl ester
Zu einer Mischung aus 5 g Cyanessigsäureethylester und 5 ml Triethylamin werden bei 25°C 4,25 ml Ethylisothiocyanat addiert. Anschließend läßt man 6 Stunden bei 50°C nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch im4.25 ml of ethyl isothiocyanate are added at 25 ° C. to a mixture of 5 g of ethyl cyanoacetate and 5 ml of triethylamine. Then allowed to stir for 6 hours at 50 ° C. Thereafter, the reaction mixture is in
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und auf 150 ml eiskalte 1 normale Salzsäure gegossen. Man läßt 3 Stunden bei 25°C nachrühren und filtriert dann den Rückstand ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Es werden 7 g Produkt erhalten.Vacuum concentrated. The residue is taken up in ethanol and poured onto 150 ml of ice-cold 1 normal hydrochloric acid. The mixture is stirred for 3 hours at 25 ° C and then filtered from the residue. The resulting solid is washed with water. There are obtained 7 g of product.
Beispiel b)Example b)
(E oder Z)-Cyan-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester(E or Z) cyano (3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid ethyl ester
7,82 g der unter Beispiel a) beschriebenen Verbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man addiert langsam eine Lösung von 3,9 ml Bromacetylchlorid und läßt 8 Stunden bei 25°C nachrühren. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man läßt 1 Stunde nachrühren und extrahiert anschließend mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlödung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Ethylacetat/ Diisopropylester umkristallisiert. Es werden 7,7 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,36 (6H); 3,70 (2H); 4,32 (4H) ppm. Beispiel c)7.82 g of the compound described in Example a) are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran. It slowly adds a solution of 3.9 ml of bromoacetyl chloride and allowed to stir for 8 hours at 25 ° C. Then the reaction mixture is poured onto saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The mixture is stirred for 1 hour and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated Natriumchloridlödung, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product is recrystallized from a mixture of ethyl acetate / diisopropyl ester. There are obtained 7.7 g of product. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.36 (6H); 3.70 (2H); 4.32 (4H) ppm. Example c)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2- yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (5- (E / Z) -ethoxymethylene-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid ethyl ester
Eine Mischung aus 1 ,54 g der unter Beispiel b) beschriebenen Substanz, 2,5 ml Triethylorthoformiat und 3,5 ml Essigsäureanhydrid werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man läßt 3 Stunden nachrühren und filtriert dann den Rückstand ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 1 ,28 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ =1 ,38 (9H); 4,20-4,40 (6H); 7,72 (1H) ppm.A mixture of 1.54 g of the substance described in Example b), 2.5 ml of triethyl orthoformate and 3.5 ml of acetic anhydride are refluxed for 8 hours. Subsequently, the reaction mixture is poured onto ice-water. The mixture is stirred for 3 hours and then filtered from the residue. The resulting solid is washed with water. This gives 1.28 g of product. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.38 (9H); 4.20-4.40 (6H); 7.72 (1H) ppm.
Beispiel d)Example d)
2-Ethylthiocarbamoyl-malonsäurediethylester2-ethylthiocarbamoyl-malonate
Analog zu Beispiel a) werden aus 6 g Malonsäurediethylester, 5,7 ml Triethylamin und 4,9 ml Ethylisothiocyanat 8,5 g Produkt erhalten. Beispiel e)Analogously to Example a), 8.5 g of product are obtained from 6 g of diethyl malonate, 5.7 ml of triethylamine and 4.9 ml of ethyl isothiocyanate. Example e)
2-(3-Ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-malonsäurediethylester2- (3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) malonate
Analog zu Beispiel b) werden aus 12,5 g der unter Beispiel d) beschriebenen Substanz und 5 ml Bromacetylchlorid in Tetrahydrofuran 10,2 g Produkt erhalten. Analogously to Example b), 10.2 g of product are obtained from 12.5 g of the substance described under Example d) and 5 ml of bromoacetyl chloride in tetrahydrofuran.
1H-NMR (CDCIs): δ = 1 ,16 (3H); 1,25 (3H); 1,31 (3H); 3,66 (2H); 3,76 (2H); 4,20-4,35 (4H) ppm. 1 H-NMR (CDCIs): δ = 1.16 (3H); 1.25 (3H); 1.31 (3H); 3.66 (2H); 3.76 (2H); 4.20-4.35 (4H) ppm.
Beispiel f)Example f)
2-(5-(E/Z)-Ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yIiden)- malonsäurediethylester2- (5- (E / Z) -ethoxymethylene-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) - malonate diethyl ester
Analog zu Beispiel c) werden aus 1 ,8 g der unter Beispiel e) beschriebenen Verbindung, 2,5 ml Triethylorthoformiat und 3,5 ml Essigsäureanhydrid 1 ,3 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,15-1 ,40 (12H); 3,75 (2H); 4,20-4,45 (6H); 7,75 (1H) ppm. Beispiel g) Analogously to Example c) are obtained from 1, 8 g of the compound described in Example e), 2.5 ml of triethyl orthoformate and 3.5 ml of acetic anhydride 1, 3 g of product. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 15-1, 40 (12H); 3.75 (2H); 4.20-4.45 (6H); 7.75 (1H) ppm. Example g)
2,2-Dicyano-yV-ethyl-thioacetamid2,2-dicyano-yV-ethyl-thioacetamide
Analog zu Beispiel a) werden aus 20 g Malonsäuredinitril, 20 ml Triethylamin und 17 ml Ethylisothiocyanat 31,8 g Produkt erhalten. Analogously to Example a), 31.8 g of product are obtained from 20 g of malononitrile, 20 ml of triethylamine and 17 ml of ethyl isothiocyanate.
Beispiel h)Example h)
2-(3-Ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-malononitril2- (3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -malononitrile
Analog zu Beispiel b) werden aus 8,73 g der unter Beispiel g) beschriebenen Substanz und 4,8 ml Bromacetylchlorid in Tetrahydrofuran 8,1 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,36 (3H); 4,00 (2H); 4,19 (2H) ppm.Analogously to Example b) 8.1 g of product are obtained from 8.73 g of the substance described in Example g) and 4.8 ml of bromoacetyl chloride in tetrahydrofuran. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.36 (3H); 4.00 (2H); 4.19 (2H) ppm.
Beispiel i)Example i)
2-(5-(E/Z)-Ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-malononitril2- (5- (E / Z) -Ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -malononitrile
Analog zu Beispiel c) werden aus 3,4 g der unter Beispiel h) beschriebenen Verbindung, 6,9 ml Triethylorthoformiat und 9,6 ml Essigsäureanhydrid 3,4 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,31 (3H); 1,39 (3H); 4,18-4,35 (4H); 7,81 (1H) ppm. Beispiel j)Analogously to Example c), 3.4 g of the compound described under Example h), 6.9 ml of triethyl orthoformate and 9.6 ml of acetic anhydride are used to obtain 3.4 g of product. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 31 (3H); 1.39 (3H); 4,18-4,35 (4H); 7.81 (1H) ppm. Example j)
Cyano-ethylthiocarbamoyl-essigsäurepropylesterCyano-ethylthiocarbamoyl-propyl acetate
Analog zu Beispiel a) werden aus 3,5 g Cyanessigsäurepropylester, 3,5 ml Triethylamin und 2,55 ml Ethylisothiocyanat 5,6 g Produkt erhalten.Analogously to Example a), 3.5 g of product are obtained from 3.5 g of propyl cyanoacetate, 3.5 ml of triethylamine and 2.55 ml of ethyl isothiocyanate.
Beispiel k)Example k)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäurepropy!ester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid propyl ester
Analog zu Beispiel b) werden aus 7 g der unter 1) beschriebenen Verbindung undAnalogously to Example b) are from 7 g of the compound described under 1) and
2,7 ml Bromacetylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran 4,95 g Produkt erhalten.2.7 ml of bromoacetyl chloride in 100 ml of tetrahydrofuran 4.95 g of product.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,00 (3H); 1 ,37 (3H); 1 ,73 (2H); 3,69 (2H); 4,20 (2H); 4,31 (2H) ppm. Beispiel I)1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.00 (3H); 1, 37 (3H); 1, 73 (2H); 3.69 (2H); 4.20 (2H); 4.31 (2H) ppm. Example I)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäurepropylester(E or Z) -cyano- (5- (E / Z) -ethoxymethylene-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid propyl ester
Analog zu Beispiel c) werden aus 4,95 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 7,45 ml Triethylorthoformiat und 10 ml Essigsäureanhydrid 4,26 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,99 (3H); 1 ,30-1 ,45 (6H); 1 ,75 (2H); 4,15-4,30 (4H); 4,38 (2H); 7,71 (1 H) ppm.Analogously to Example c), from 4.95 g of the compound described under 2), 7.45 ml of triethyl orthoformate and 10 ml of acetic anhydride, 4.26 g of product are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.99 (3H); 1, 30-1, 45 (6H); 1, 75 (2H); 4.15-4.30 (4H); 4.38 (2H); 7.71 (1H) ppm.
Beispiel m)Example m)
Cyano-ethylthiocarbamoyl-essigsäureisopropylesterCyano-ethylthiocarbamoyl-acetate
Analog zu Beispiel a) werden aus 4 g Cyanessigsäureisopropylester, 4 ml Triethylamin und 3 ml Ethylisothiocyanat 6,7 g Produkt erhalten. Beispiel n)Analogously to Example a), from 4 g of isopropyl cyanoacetate, 4 ml of triethylamine and 3 ml of ethyl isothiocyanate, 6.7 g of product are obtained. Example n)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolϊdin-2-yliden)-essigsäureiso.propylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-4-oxo-thiazol-din-2-ylidene) -acetic acid iso-propyl ester
Analog zu Beispiel b) werden aus 6,7 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 3,15 ml Bromacetylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran 6,18 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1,28-1 ,40 (9H); 3,70 (2H); 4,30 (2H); 5,13 (1 H) ppm.Analogously to Example b), 6.18 g of product are obtained from 6.7 g of the compound described under 1) and 3.15 ml of bromoacetyl chloride in 100 ml of tetrahydrofuran. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.28-1, 40 (9H); 3.70 (2H); 4.30 (2H); 5.13 (1H) ppm.
Beispiel o)Example o)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureisopropylester(E or Z) -cyano- (5- (E / Z) -ethoxymethylene-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -isopropyl acetate
Analog zu Beispiel c) werden aus 2 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 3 ml Triethylorthoformiat und 4,3 ml Essigsäureanhydrid 1 ,77 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCl3): δ = 1,25-1 ,45 (12H); 4,23 (2H); 4,37 (2H); 5,12 (1 H); 7,70 (1H) ppm. Beispiel p)Analogously to Example c) are obtained from 2 g of the compound described under 2), 3 ml of triethyl orthoformate and 4.3 ml of acetic anhydride 1, 77 g of product. 1 H-NMR (CDCl 3): δ = 1.25 to 1, 45 (12H); 4.23 (2H); 4.37 (2H); 5.12 (1H); 7.70 (1H) ppm. Example p)
Cyano-ethylthiocarbamoyl-essigsäure-ferf-butylesterCyano-ethylthiocarbamoyl-acetic acid tert-butyl ester
Analog zu Beispiel a) werden aus 5 g Cyanessigsäuretert.butylester, 5,6 ml Triethylamin und 5 ml Ethylisothiocyanat 8 g Produkt erhalten.Analogously to Example a), 8 g of product are obtained from 5 g of tert.butyl cyanoacetate, 5.6 ml of triethylamine and 5 ml of ethyl isothiocyanate.
Beispiel q)Example q)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-tert-butylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid tert-butyl ester
Analog zu Beispiel b) werden aus 9,8 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 3,6 ml Bromacetylchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran 7,1 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,32 (3H); 1 ,55 (9H); 3,68 (2H); 4,30 (2H) ppm. Analogously to Example b), 7.1 g of product are obtained from 9.8 g of the compound described under 1) and 3.6 ml of bromoacetyl chloride in 150 ml of tetrahydrofuran. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.32 (3H); 1, 55 (9H); 3.68 (2H); 4.30 (2H) ppm.
Beispiel r)Example r)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäure-terf-butylester(E or Z) -cyano- (5- (E / Z) -ethoxymethylene-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid-tert-butyl ester
Analog zu Beispiel c) werden aus 6,16 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 8,8 ml Triethylorthoformiat und 12,6 ml Essigsäureanhydrid 4,6 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,30-1 ,45 (6H); 1 ,55 (9H); 4,24 (2H); 4,35 (2H); 7,69 (1 H) ppm.Analogously to example c), from 6.16 g of the compound described under 2), 8.8 ml of triethyl orthoformate and 12.6 ml of acetic anhydride, 4.6 g of product are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 30-1, 45 (6H); 1, 55 (9H); 4.24 (2H); 4.35 (2H); 7.69 (1H) ppm.
Beispiel s)Example s)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäurebenzylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid benzyl ester
Zu einer Suspension von 0,4 g Natriumhydrid (60 %ig) in 5 ml Dimethylformamid wird bei 0°C eine Lösung von 1 ,75 g Cyanessigsäuerebenzylester in 10 ml Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 876 μl Ethylisothiocyanat in 5 ml Dimethylformamid. Anschließend wird 2 Stunden bei 25°C nachgerührt. Dann addiert man bei 0°C eine Lösung von 1 ml Bromacetylchlorid in 5 ml Dimethylformamid und rührt 15 Stunden bei 25°C nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1 ,1 g Produkt.To a suspension of 0.4 g of sodium hydride (60%) in 5 ml of dimethylformamide is added at 0 ° C, a solution of 1.75 g Cyanessigsäuerebenzylester in 10 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred for 10 minutes at 0 ° C and then added a solution of 876 ul ethyl isothiocyanate in 5 ml of dimethylformamide. The mixture is then stirred for 2 hours at 25 ° C. Then added at 0 ° C, a solution of 1 ml of bromoacetyl chloride in 5 ml of dimethylformamide and stirred for 15 hours at 25 ° C after. Then the reaction mixture is poured onto saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is through Column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. This gives 1, 1 g of product.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,35 (3H); 3,70 (2H); 4,30 (2H); 5,31 (2H), 7,30-7,48 (5H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.35 (3H); 3.70 (2H); 4.30 (2H); 5.31 (2H), 7.30-7.48 (5H) ppm.
Beispiel t)Example t)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäurebenzylester(E or Z) -cyano- (5- (E / Z) -ethoxymethylene-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -benzyl acetate
Analog zu Beispiel c) werden aus 11 g der unter 1) beschriebenen Verbindung, 1 ,49 ml Triethylorthoformiat und 2,1 ml Essigsäureanhydrid 1 ,26 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,30-1 ,45 (6H); 4,25 (2H); 4,38 (2H); 5,29 (2H); 7,30-7,48 (5H), 7,72 (1 H) ppm.Analogously to Example c) are obtained from 11 g of the compound described under 1), 1, 49 ml of triethyl orthoformate and 2.1 ml of acetic anhydride 1, 26 g of product. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 30-1, 45 (6H); 4.25 (2H); 4.38 (2H); 5.29 (2H); 7.30-7.48 (5H), 7.72 (1H) ppm.
Beispiel u)Example u)
2-Cyano-2-ethylthiocarbamoyl-Λ,Λ -dimethyl-acetamid2-Cyano-2-ethylthiocarbamoyl-Λ, Λ -dimethyl-acetamide
Analog zu Beispiel a) werden aus 3 g N,N-Dimethylcyanoacetamid, 4 ml Triethylamin und 2,8 ml Ethylisothiocyanat 3,3 g Produkt erhalten. Beispiel v)Analogously to Example a), 3.3 g of product are obtained from 3 g of N, N-dimethylcyanoacetamide, 4 ml of triethylamine and 2.8 ml of ethyl isothiocyanate. Example v)
2-(E oder Z)-Cyano-2-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-N,Λ/-dimethyl-acetamid2- (E or Z) -cyano-2- (3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -N, Λ / -dimethyl-acetamide
Analog zu Beispiel b) werden aus 2,3 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 1 ,54 ml Bromacetylchlorid in 70 ml Tetrahydrofuran 1 ,77 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,33 (3H); 3,05-3,20 (6H); 3,70 (2H); 4,24 (2H) ppm.Analogously to Example b) are obtained from 2.3 g of the compound described under 1) and 1, 54 ml of bromoacetyl chloride in 70 ml of tetrahydrofuran 1, 77 g of product. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.33 (3H); 3.05-3.20 (6H); 3.70 (2H); 4.24 (2H) ppm.
Beispiel w)Example w)
2-(E oder Z)-Cyano-2-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2- yliden)-N,N-dimethyl-acetamid2- (E or Z) -cyano-2- (5- (E / Z) -ethoxymethylene-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -N, N-dimethyl-acetamide
Analog zu Beispiel c) werden aus 1 ,77 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 2,83 ml Triethylorthoformiat und 4,05 ml Essigsäureanhydrid 1 ,65 g Produkt erhalten.Analogously to Example c) are obtained from 1.77 g of the compound described under 2), 2.83 ml of triethyl orthoformate and 4.05 ml of acetic anhydride 1.65 g of product.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,30-1 ,40 (6H); 3,05-3,15 (6H); 4,20 (2H); 4,31 (2H); 7,63 (1 H) ppm. Beispiel x)1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 30-1, 40 (6H); 3.05-3.15 (6H); 4.20 (2H); 4.31 (2H); 7.63 (1H) ppm. Example x)
2-Cyano-N-ethyl-3-oxo-3-phenyl-thiopropionamid2-cyano-N-ethyl-3-oxo-3-phenyl-thiopropionamide
Analog zu Beispiel a) werden aus 1,5 g Benzoylacetonitril, 1,6 ml Triethylamin und 1 ,45 ml Ethylisothiocyanat 2,24 g Produkt erhalten.Analogously to Example a), 2.24 g of product are obtained from 1.5 g of benzoylacetonitrile, 1.6 ml of triethylamine and 1.45 ml of ethyl isothiocyanate.
Beispiel y)Example y)
2-(E oder Z)-(3-Ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-3-oxo-3-phenyl-propionitril2- (E or Z) - (3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -3-oxo-3-phenyl-propionitrile
Analog zu Beispiel b) werden aus 2,24 g der unter 1) beschriebenen Verbindung undAnalogously to Example b) are from 2.24 g of the compound described under 1) and
1,29 ml Bromacetylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran 1,82 g Produkt erhalten.1.29 ml of bromoacetyl chloride in 50 ml of tetrahydrofuran 1.82 g of product.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,43 (3H); 3,71 (2H); 4,43 (2H); 7,48- 7,60 (3H); 7,80-7,88 (2H) ppm. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 43 (3H); 3.71 (2H); 4.43 (2H); 7.48-7.60 (3H); 7.80-7.88 (2H) ppm.
Beispiel z)Example z)
2-(E oder Z)-(5-(E/Z)-Ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-3-oxo- 3-phenyl-propionitril2- (E or Z) - (5- (E / Z) -ethoxymethylene-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -3-oxo-3-phenylpropionitrile
Analog zu Beispiel c) werden aus 1 ,8 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 2,52 ml Triethylorthoformiat und 3,63 ml Essigsäureanhydrid 1 ,46 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,38-1,50 (6H); 4,31 (2H); 4,49 (2H); 7,40-7,58 (3H); 7,80-7,88 (3H) ppm.Analogously to Example c) are obtained from 1, 8 g of the compound described under 2), 2.52 ml of triethyl orthoformate and 3.63 ml of acetic anhydride 1, 46 g of product. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.38-1.50 (6H); 4.31 (2H); 4.49 (2H); 7.40-7.58 (3H); 7.80-7.88 (3H) ppm.
Beispiel aa)Example aa)
3-Ethyl-2-(E oder Z)-(2-oxo-1 ,2-diphenyl-ethyliden)-thiazolidin-4-on3-ethyl-2- (E or Z) - (2-oxo-1,2-diphenyl-ethylidene) -thiazolidin-4-one
Zu einer Suspension von 0,4 g Natriumhydrid (60 %ig) in 5 ml Dimethylformamid wird bei 0°C eine Lösung von 1 ,96 g Benzylphenylketon in 10 ml Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 876 μl Ethylisothiocyanat in 5 ml Dimethylformamid. Anschließend wird 2 Stunden bei 25°C nachgerührt. Dann addiert man bei 0°C eine Lösung von 1 ml Bromacetylchlorid in 5 ml Dimethylformamid und rührt 15 Stunden bei 25°C nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigterTo a suspension of 0.4 g of sodium hydride (60%) in 5 ml of dimethylformamide is added at 0 ° C, a solution of 1, 96 g of benzyl phenyl ketone in 10 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred for 10 minutes at 0 ° C and then added a solution of 876 ul ethyl isothiocyanate in 5 ml of dimethylformamide. The mixture is then stirred for 2 hours at 25 ° C. Then added at 0 ° C, a solution of 1 ml of bromoacetyl chloride in 5 ml of dimethylformamide and stirred for 15 hours at 25 ° C after. Then the reaction mixture is poured onto saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated
Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1 ,24 g Produkt. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,74 (3H); 3,25 (2H); 3,70 (2H); 7,10-7,30 (10H) ppm. Beispiel ab)Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. This gives 1.24 g of product. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.74 (3H); 3.25 (2H); 3.70 (2H); 7.10-7.30 (10H) ppm. Example)
(E oder Z)-(3-Ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-phenyl-acetonitril(E or Z) - (3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -phenyl-acetonitrile
Zu einer Suspension von 0,4 g Natriumhydrid (60 %ig) in 5 ml Dimethylformamid wird bei 0°C eine Lösung von 1,15 g Benzylcyanid in 10 ml Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 876 μl Ethylisothiocyanat in 5 ml Dimethylformamid. Anschließend wird 2 Stunden bei 25°C nachgerührt. Dann addiert man bei 0°C eine Lösung von 1 ml Bromacetylchlorid in 5 ml Dimethylformamid und rührt 15 Stunden bei 25°C nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1 ,4 g Produkt. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,45 (3H); 3,71 (2H); 4,30 (2H); 7,30-7,50 (5H) ppm. To a suspension of 0.4 g of sodium hydride (60%) in 5 ml of dimethylformamide is added at 0 ° C, a solution of 1.15 g of benzyl cyanide in 10 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred for 10 minutes at 0 ° C and then added a solution of 876 ul ethyl isothiocyanate in 5 ml of dimethylformamide. The mixture is then stirred for 2 hours at 25 ° C. Then added at 0 ° C, a solution of 1 ml of bromoacetyl chloride in 5 ml of dimethylformamide and stirred for 15 hours at 25 ° C after. Then the reaction mixture is poured onto saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. This gives 1, 4 g of product. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.45 (3H); 3.71 (2H); 4.30 (2H); 7.30-7.50 (5H) ppm.
Beispiel ac)Example ac)
2-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethylamin2- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxy) -ethylamine
Zu einer Lösung von 15 ml 2-Aminoethanol in 150 ml N,N-Dimethylformamid werden bei 0°C 34 g Imidazol und 78 ml tert.Butyldiphenylsilylchlorid addiert. Man läßt 16 Stunden bei 25°C nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mitTo a solution of 15 ml of 2-aminoethanol in 150 ml of N, N-dimethylformamide are added at 0 ° C 34 g of imidazole and 78 ml of tert.Butyldiphenylsilylchlorid. The mixture is stirred for 16 hours at 25 ° C. Subsequently, the reaction mixture is poured onto ice-cold saturated sodium bicarbonate solution. One extracts with
Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 45,4 g Produkt.Ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. This gives 45.4 g of product.
Beispiel ad)Example ad)
terf-Butyl-(2-isothiocyano-ethoxy)-diphenylsilantert-butyl (2-isothiocyano-ethoxy) -diphenylsilan
Zu einer Lösung von 18,7 g der unter 1) beschriebenen Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C langsam eine Lösung von 5,23 ml Thiophosgen in 50 ml Tetrahydrofuran addiert. Anschließend läßt man 1,5 Stunden bei 25°C nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 7,9 g Produkt.To a solution of 18.7 g of the compound described under 1) in 250 ml of tetrahydrofuran is slowly added at 0 ° C, a solution of 5.23 ml of thiophosgene in 50 ml of tetrahydrofuran. Then allowed to stir for 1.5 hours at 25 ° C. Thereafter, the reaction mixture is poured onto ice-water. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 7.9 g of product are obtained.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,08 (9H); 3,58 (2H); 3,79 (2H); 7,38-7,48 (6H); 7,65-7,70 (4H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 08 (9H); 3.58 (2H); 3.79 (2H); 7.38-7.48 (6H); 7.65-7.70 (4H) ppm.
Beispiel ae)Example ae)
[2-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethylthiocarbamoyl]-cyano-essigsäureethy- ester[2- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxy) ethylthiocarbamoyl] -cyano-acetic acid ester
Zu einer Lösung von 2,53 ml Cyanessigsäureethylester und 3,5 ml Triethylamin werden 8,9 g der unter 2) hergestellten Verbindung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Man rührt 16 Stunden bei 75°C nach. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und auf eiskalte 2 normale Salzsäure gegossen. Man läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren und extrahiert dann mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 10,7 g Produkt. Beispiel af)To a solution of 2.53 ml of ethyl cyanoacetate and 3.5 ml of triethylamine are added 8.9 g of the compound prepared under 2) in 2 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 16 hours at 75 ° C after. It is then concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethanol and poured onto ice-cold 2 normal hydrochloric acid. The mixture is stirred for one hour at 25 ° C and then extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 10.7 g of product are obtained. Example af)
(E oder Z)-{3-[2-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-4-oxo-thiazolidin-2- yliden}-cyanoessigsäureethylester(E or Z) - {3- [2- (tert -butyl-diphenyl-silanyloxy) -ethyl] -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} -cyanoacetic acid ethyl ester
Zu einer Lösung von 10,7 g der unter 3) beschriebenen Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran wird langsam eine Lösung von 2,2 ml Bromacetylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 5 Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man läßt eine Stunde nachrühren und extrahiert danach mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durchTo a solution of 10.7 g of the compound described under 3) in 250 ml of tetrahydrofuran is slowly added a solution of 2.2 ml of bromoacetyl chloride in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 5 hours at 25 ° C and then poured the reaction mixture to saturated sodium bicarbonate solution. The mixture is stirred for an hour and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is through
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 6,87 g Produkt.Column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 6.87 g of product are obtained.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,97-1 ,05 (9H); 1 ,34 (3H); 3,59 (2H); 3,95 (2H); 4,29 (2H); 4,58 (2H); 7,30-7,48 (6H); 7,55-7,65 (4H) ppm. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.97-1.05 (9H); 1, 34 (3H); 3.59 (2H); 3.95 (2H); 4.29 (2H); 4.58 (2H); 7.30-7.48 (6H); 7.55-7.65 (4H) ppm.
Beispiel ag)Example ag)
(E oder Z)-{3-[2-(tert-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-(E/Z)-ethoxymethyIen- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden}-cyanoessigsäureethylester(E or Z) - {3- [2- (tert -butyl-diphenyl-siloxyphenyl-silanyloxy) -ethyl] -5- (E / Z) -ethoxymethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} -cyanoacetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel c) werden aus 2 g der unter 4) beschriebenen Verbindung, 1 ,57 ml Triethylorthoformiat und 2,2 ml Essigsäureanhydrid 2,0 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,95-1 ,00 (9H); 1 ,30-1 ,48 (6H); 3,93 (2H); 4,22-4,35 (4H); 4,62 (2H); 7,30-7,45 (6H); 7,55-7,62 (4H); 7,68 (1H) ppm.Analogously to Example c), 2.0 g of product are obtained from 2 g of the compound described under 4), 1. 57 ml of triethyl orthoformate and 2.2 ml of acetic anhydride. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.95-1.00 (9H); 1, 30-1, 48 (6H); 3.93 (2H); 4,22-4,35 (4H); 4.62 (2H); 7.30-7.45 (6H); 7.55-7.62 (4H); 7.68 (1H) ppm.
Beispiel ah)Example ah)
Cyano-(2-methoxy-ethylthiocarbamoyl)-essigsäureethylesterCyano- (2-methoxy-ethylthiocarbamoyl) -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel a) werden aus 1 g Cyanessigsäureethylester, 1 ml Triethylamin und 1,14 g 2-Methoxyethylisothiocyanat 1,49 g Produkt erhalten. Beispiel ai)Analogously to Example a), 1.49 g of product are obtained from 1 g of ethyl cyanoacetate, 1 ml of triethylamine and 1.14 g of 2-methoxyethyl isothiocyanate. Example ai)
(E oder Z)-Cyano-[3-(2-methoxy-ethyl)-4-oxo-thiazolidin-2-yliden]-essigsäure- ethylester(E or Z) -cyano [3- (2-methoxy-ethyl) -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene] -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel b) werden aus 1 ,49 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 645 μl Bromacetylchlorid in 7 ml Tetrahydrofuran 940 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,35 (3H); 3,35 (3H); 3,69 (2H); 3,74 (2H); 4,30 (2H); 4,56 (2H) ppm.Analogously to Example b) are obtained from 1, 49 g of the compound described under 1) and 645 ul bromoacetyl chloride in 7 ml of tetrahydrofuran 940 mg of product. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.35 (3H); 3.35 (3H); 3.69 (2H); 3.74 (2H); 4.30 (2H); 4.56 (2H) ppm.
Beispiel aj)Example aj)
(E oder Z)-Cyano-[5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-(2-methoxy-ethyl)-4-oxo- thiazolidin-2-yliden]-essigsäureethylester(E or Z) -cyano- [5- (E / Z) -ethoxymethylene-3- (2-methoxy-ethyl) -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene] -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel c) werden aus 940 mg der unter 2) beschriebenen Verbindung, 1 ,3 ml Triethylorthoformiat und 1,8 ml Essigsäureanhydrid 675 mg Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,32-1 ,42 (6H); 3,33 (3H); 3,70 (2H); 4,20-4,35 (4H); 4,59 (2H) 7,72 (1 H) ppm. Beispiel ak)Analogously to Example c), 675 mg of product are obtained from 940 mg of the compound described under 2), 1.3 ml of triethyl orthoformate and 1.8 ml of acetic anhydride. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 32-1, 42 (6H); 3.33 (3H); 3.70 (2H); 4,20-4,35 (4H); 4.59 (2H) 7.72 (1H) ppm. Example ak)
Cyano-methylthiocarbamoyl-essigsäureethylesterCyano-methylthiocarbamoyl-acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel a) werden aus 5 g Cyanessigsäurepropylester, 5 ml Triethylamin und 3,6 g Methylisothiocyanat 6 g Produkt erhalten.Analogously to Example a), from 5 g of propyl cyanoacetate, 5 ml of triethylamine and 3.6 g of methyl isothiocyanate, 6 g of product are obtained.
Beispiel al)Example al)
(E oder Z)-Cyano-(3-methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-methyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel b) werden aus 4,95 g der unter 1) beschriebenen Verbindung und 2,7 ml Bromacetylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran 4,35 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,35 (3H); 3,70 (3H); 3,73 (2H); 4,32 (2H) ppm. Analogously to Example b), 4.95 g of the compound described under 1) and 2.7 ml of bromoacetyl chloride in 100 ml of tetrahydrofuran are obtained 4.35 g of product. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.35 (3H); 3.70 (3H); 3.73 (2H); 4.32 (2H) ppm.
Beispiel am)Example on)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano (5- (E / Z) -ethoxymethylene-3-methyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel c) werden aus 4,33 g der unter 2) beschriebenen Verbindung, 7,4 ml Triethylorthoformiat und 10 ml Essigsäureanhydrid 3,5 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,32-1 ,42 (6H); 3,72 (3H); 4,20-4,38 (2H); 7,71 (1 H) ppm.Analogously to example c), from 4.33 g of the compound described under 2), 7.4 ml of triethylorthoformate and 10 ml of acetic anhydride, 3.5 g of product are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1, 32-1, 42 (6H); 3.72 (3H); 4.20-4.38 (2H); 7.71 (1H) ppm.
Beispiel an) Isothiocyanato-cyclobutanExample) isothiocyanato-cyclobutane
2,0 g Cyclobutylamin werden in 50 mL THF vorgelegt, bei 0°C mit 2,3 mL Thiophosgen versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 3 g der Titelverbindung als roh-Produkt.2.0 g of cyclobutylamine are introduced into 50 ml of THF, treated at 0 ° C with 2.3 mL of thiophosgene and stirred for 30 min at room temperature. The reaction mixture is treated with sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. After removal of the solvent, 3 g of the title compound are obtained as crude product.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,63-1 ,93 (2H); 2,15-2,50 (4H); 4,05 (1H) ppm.1 H NMR (CDCl 3): δ = 1, 63-1, 93 (2H); 2.15-2.50 (4H); 4.05 (1H) ppm.
Beispiel ao)Example ao)
Cyano-cyclobutylthiocarbamoyl- essigsäureethylesterCyano-cyclobutylthiocarbamoyl-acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel a) werden aus 2,7 g Cyanessigsäureethylester, 4,3 ml Triethylamin und 3,0 g der unter Beispiel an) beschriebenen Verbindung nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 80:20) 2,6 g der Titelverbindung erhalten.Analogously to Example a) from 2.7 g of ethyl cyanoacetate, 4.3 ml of triethylamine and 3.0 g of the compound described under Example to) after Purification by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 80:20) to give 2.6 g of the title compound.
Beispiel ap)Example ap)
(E oder Z)-Cyano-(3-cyclobutyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-cyclobutyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel b) werden aus 2,0 g der unter Beispiel ao) beschriebenen Verbindung, und 1 ,1 ml Bromacetylchlorid in Tetrahydrofuran nach Umkristallisieren aus Ethanol 340 mg der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,35 (3H); 1 ,70-1 ,95 (2H); 2,40-2,52 (2H); 2,70-2,90 (2H); 3,65 (2H); 4,30 (2H); 5,10 (1H) ppm. Analogously to Example b), from 2.0 g of the compound described under Example ao), and 1.1 ml of bromoacetyl chloride in tetrahydrofuran, after recrystallization from ethanol, 340 mg of the title compound are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.35 (3H); 1, 70-1, 95 (2H); 2.40-2.52 (2H); 2.70-2.90 (2H); 3.65 (2H); 4.30 (2H); 5.10 (1H) ppm.
Beispiel aq)Example aq)
(E oder Z)-Cyano-(3-cyclobutyl-5-(E oder Z)-ethoxymethylen-4-oxo-thiazolidin-(E or Z) -cyano- (3-cyclobutyl-5- (E or Z) -ethoxymethylene-4-oxo-thiazolidine
2-yliden)- essigsäureethylester2-ylidene) - ethyl acetate
Analog zu Beispiel c) werden aus 450 mg der unter Beispiel ap) beschriebenen Verbindung, 0,66 ml Triethylorthoformiat und 0,93 ml Essigsäureanhydrid nach Umkristallisieren aus Ethanol 434 g der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,30-1 ,45 (6H); 1 ,70-1,98 (2H); 2,35-2,52 (2H); 2,80- 3,00 (2H); 4,15-4,38 (4H); 5,20 (1H); 7,65 (1H) ppm. Beispiel ar)Analogously to Example c), 434 g of the title compound are obtained from 450 mg of the compound described under Example ap), 0.66 ml of triethyl orthoformate and 0.93 ml of acetic anhydride after recrystallization from ethanol. 1 H NMR (CDCl 3): δ = 1.30-1, 45 (6H); 1, 70-1.98 (2H); 2.35-2.52 (2H); 2.80-3.00 (2H); 4,15-4,38 (4H); 5.20 (1H); 7.65 (1H) ppm. Example ar)
(E oder Z)-{5-(E/Z)-[(3-Bromomethyl-phenylamino)-methylen]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-2-yliden}-cyanoessigsäureethylester(E or Z) - {5- (E / Z) - [(3-Bromomethyl-phenylamino) -methylene] -3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene} -cyanoacetic acid ethyl ester
752 mg der unter Beispiel 60) beschriebenen Verbindung, 2,70 g Triphenylphosphin und 2,66 g Tetrabromkohlenstoff werden in 100 ml THF gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 685 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1,18-1,35 (6H); 4,18-4,32 (4H); 4,78 (2H); 7,16 (1 H); 7,25-7,41 (2H); 7,45 (1H); 8,20 (1H); 10,60 (1H) ppm.752 mg of the compound described in Example 60), 2.70 g of triphenylphosphine and 2.66 g of carbon tetrabromide are dissolved in 100 ml of THF and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is treated with water and extracted with ethyl acetate. After purification by chromatography on silica gel, 685 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomer mixture. 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.18-1.35 (6H); 4,18-4,32 (4H); 4.78 (2H); 7.16 (1H); 7.25-7.41 (2H); 7.45 (1H); 8.20 (1H); 10.60 (1H) ppm.
Beispiel as)Example as)
4-(3-{[2-((E oder Z)-Cyano-ethoxycarbonyl-methylen)-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin- 5-(E/Z)-ylidenemethyl]-amino}-benzyl)-piperazin-1-carboxylsäure-terf-butylester4- (3 - {[2 - ((E or Z) -cyano-ethoxycarbonyl-methylene) -3-ethyl-4-oxo-thiazolidine-5- (E / Z) -ylidenemethyl] -amino} -benzyl) - piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Analog zu Beispiel 225) werden aus 750 mg der unter Beispiel ar) beschriebenen Verbindung, 700 mg Kaliumcarbonat und 480 mg 1-tert- Butyloxycarbonylpiperazin in 50 ml DMF, nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 680 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.Analogously to Example 225), 750 mg of the compound described under Example ar), 700 mg of potassium carbonate and 480 mg of 1-tert-butyloxycarbonylpiperazine in 50 ml of DMF, after purification by chromatography on silica gel 680 mg of the title compound as a pH-dependent 5- (E. / Z) -isomerengemisch.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1,16-1,32 (6H); 1 ,40 (9H); 2,21-2,40 (4H); 3,21-3,45 (4H); 3,46 (2H); 4,15-4,33 (4H); 7,04 (1H); 7,16-7,47 (3H); 8,20 (1H); 10,56 (1H) ppm. Beispiel at)1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.16-1.32 (6H); 1, 40 (9H); 2.21-2.40 (4H); 3.21-3.45 (4H); 3.46 (2H); 4,15-4,33 (4H); 7.04 (1H); 7, 16-7, 47 (3H); 8.20 (1H); 10.56 (1H) ppm. Example at)
(E oder Z)-Cyano-{3-ethy l-4-oxo-5-(E/Z)-[(3-piperazin-1 -y l-methy l-phenylamino)- methylen]-thiazolidin-2-yliden}- essigsäureethylester(E or Z) -Cyano- {3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) - [(3-piperazin-1-yl-methyl-phenylamino) -methylene] -thiazolidin-2-yl yliden} - ethyl acetate
680 mg der unter Beispiel as) beschriebenen Verbindung in 20 ml Dichlormethan werden mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, und 850 mg der Titelverbindung werden als pH abhängiges 5- (E/Z)-lsomerengemisch als roh-Produkt erhalten.680 mg of the compound described under example as) in 20 ml of dichloromethane are mixed with 10 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 2 hours at room temperature. The solvent is distilled off on a rotary evaporator, and 850 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) -isomerengemisch as crude product.
Beispiel au) 2-(4-Amino-phenoxy)-ethanolExample au) 2- (4-Amino-phenoxy) -ethanol
HO^-°HO ^ - °
XX NH„ 2 g 2-(4-Nitrophenoxy)ethanol werden in 80 ml THF gelöst, mit einerXX NH "2 g of 2- (4-nitrophenoxy) ethanol are dissolved in 80 ml of THF, with a
Suspension von 420 mg Palladium auf Kohle in Ethanol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und nach Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer werden 1 ,6 g der Titelverbindung als roh-Produkt erhalten.Suspension of 420 mg of palladium on carbon in ethanol and hydrogenated overnight at room temperature under atmospheric pressure. The reaction mixture is filtered through Celite and after distilling off the solvent on a rotary evaporator, 1.6 g of the title compound are obtained as crude product.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 3,00-3,70 (3H); 3,85-3,95 (2H); 3,95-4,08 (2H); 6,55- 6,70 (2H); 6,70-6,84 (2H) ppm.1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 3.00-3.70 (3H); 3.85-3.95 (2H); 3.95-4.08 (2H); 6.55-6.70 (2H); 6.70-6.84 (2H) ppm.
Beispiel av) (E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-iodo-ethoxy)-phenylamino]-methylen}- 4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylesterExample av) (E or Z) -Cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[4- (2-iodo-ethoxy) -phenylamino] -methylene} -4-oxo-thiazolidin-2-ene ylidene) -acetic acid ethyl ester
560 mg der unter Beispiel 219) beschriebenen Verbindung, 440 mg Triphenylphosphin und 144 mg Imidazol werden in 50 ml THF gelöst, portionsweise mit 426 mg lod versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 550 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten. 560 mg of the compound described under Example 219), 440 mg of triphenylphosphine and 144 mg of imidazole are dissolved in 50 ml of THF, added in portions with 426 mg of iodine and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is treated with water and extracted with ethyl acetate. After purification by chromatography on silica gel, 550 mg of the title compound are obtained as a pH-dependent 5- (E / Z) isomer mixture.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1,18-1,32 (6H); 3,51 (2H); 4,18-4,30 (6H); 6,98 (2H); 7,27 (2H); 8,13 (1 H); 10,50 (1H) ppm.1 H NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1.18-1.32 (6H); 3.51 (2H); 4.18-4.30 (6H); 6.98 (2H); 7.27 (2H); 8.13 (1H); 10.50 (1H) ppm.
Beispiel aw) Cyano-cyclopropylthiocarbamoyl- essigsäureethylesterExample aw) Cyano-cyclopropylthiocarbamoyl-acetic acid ethyl ester
4,85 ml Cyanessigsäureethylester, 5,24 ml Triethylamin und 5,0 g Cyclopropylisothiocyanat werden über Nacht bei 50°C gerührt. Das erhaltenene Reaktionsgemisch wird mit 10 ml EtOH verdünnt und langsam auf 220 ml 1 M HCI gegeben. Es wird 2h gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in Dichlormethan gelöst und mit gesättiger wässriger Natirumchlorid-Lsg. gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und das Produkt vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 6.9 g des Produkts erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0.78 (2H), 0.94 (2H), 1.29 (3H), 2.73 (1H), 4.18 (2H), 4.89 (1 H), 11.18 (1 H) ppm.4.85 ml of ethyl cyanoacetate, 5.24 ml of triethylamine and 5.0 g of cyclopropyl isothiocyanate are stirred overnight at 50.degree. The resulting reaction mixture is diluted with 10 ml of EtOH and added slowly to 220 ml of 1 M HCl. It is stirred for 2h. The resulting precipitate is filtered off with suction and washed with water. The solid is dissolved in dichloromethane and washed with saturated aqueous Natirumchlorid-Lsg. washed. The organic phase is dried (MgSO 4 ) and the product is freed from the solvent. There was obtained 6.9 g of the product. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.78 (2H), 0.94 (2H), 1.29 (3H), 2.73 (1H), 4.18 (2H), 4.89 (1H), 11.18 (1H) ppm.
Beispiel ax) (E oder Z)-Cyano-(3-cyclopropyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylesterExample ax) (E or Z) -cyano- (3-cyclopropyl-4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) - acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel b) werden aus 6,9 g der unter Beispiel ya) beschriebenen Verbindung, und 3,3 ml Bromacetylchlorid in 210 ml Tetrahydrofuran nach Umkristallisieren aus Diethylether/Hexan 6,2 g Produkt erhalten. MS (CI/NH3) m/z = 270 (M+H2O)+ Analogously to Example b), 6.2 g of product are obtained from 6.9 g of the compound described under Example ya) and 3.3 ml of bromoacetyl chloride in 210 ml of tetrahydrofuran after recrystallization from diethyl ether / hexane. MS (CI / NH 3 ) m / z = 270 (M + H 2 O) +
Beispiel ay)Example ay)
(E oder Z)-Cyano-(3-cyclopropyl-5-(E oder Z)-ethoxy-methylen-4-oxo- thiazolidin-2-(Z)-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-cyclopropyl-5- (E or Z) -ethoxy-methylene-4-oxothiazolidine-2- (Z) -ylidene) -acetic acid ethyl ester
Analog zu Beispiel c) werden aus 6,22 g der unter Beispiel yb) beschriebenen Verbindung, 9,61 ml Triethylorthoformiat und 13,46 ml Essigsäureanhydrid nach verrühren mit Diethylether 4,22 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.10 (2H), 1.37 (6H), 1.90 (2H), 3.12 (1H), 4.21 (2H), 4.31 (2H), 7.65 (1 H) ppm.Analogously to Example c), from 6.22 g of the compound described under Example yb), 9.61 ml of triethyl orthoformate and 13.46 ml of acetic anhydride, after stirring with diethyl ether, 4.22 g of product are obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.10 (2H), 1.37 (6H), 1.90 (2H), 3.12 (1H), 4.21 (2H), 4.31 (2H), 7.65 (1H) ppm.
Beispiel az)Example az)
(E oder Z)-[Cyano-(3-ethyl-4-oxo-5-(E/Z)-phenylaminomethylen-thiazolidin-2- yliden)-essigsäure(E or Z) - [cyano (3-ethyl-4-oxo-5- (E / Z) -phenylaminomethylene-thiazolidin-2-ylidene] -acetic acid
1.50 g des in Beispiel 1 hergestellten Esters werden in 19 ml Dioxan gelöst, mit 7.5 ml einer ethanolischen Kaliumhydroxid-Lösung versetzt und anschließend für 18 Stunden bei 25°C gerührt. Man verdünnt mit 150 ml Wasser, säuert mit 1N Schwefelsäure auf pH 2 an, saugt den Feststoff über eine Fritte ab und trocknet im Vakuum bei 70°C. Das so erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.1.50 g of the ester prepared in Example 1 are dissolved in 19 ml of dioxane, treated with 7.5 ml of an ethanolic potassium hydroxide solution and then stirred for 18 hours at 25 ° C. It is diluted with 150 ml of water, acidified to pH 2 with 1N sulfuric acid, the solid is filtered through a frit and dried in vacuo at 70 ° C. The product thus obtained can be used without further purification in the next stage.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ= 1.23 (3H), 4.25 (2H), 7.08 (1H), 7.27 - 7.42 (4H), 8.14 (1H), 10.42 (1H), 13.05 (1H) ppm. Beispiel ba) 1 H NMR (DMSO-d6, stored over K2CO3, major isomer): δ = 1.23 (3H), 4.25 (2H), 7.08 (1H), 7.27-7.42 (4H), 8.14 (1H), 10.42 (1H), 13.05 (1H) ppm. Example ba)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-5-(E/Z)-{[4-(2-iodo-ethyl)-phenylamino]-methylen}-4- oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester(E or Z) -cyano- (3-ethyl-5- (E / Z) - {[4- (2-iodo-ethyl) -phenylamino] -methylene} -4-oxo-thiazolidin-2-ylidene) - acetate
Analog zu Beispiel av) werden aus 1 ,0 g der unter Beispiel 459) beschriebenen Verbindung, 817 mg Triphenylphosphin, 267 mg Imidazol und 793 mg lod nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 1 ,06 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.Analogously to Example a), from 1.0 g of the compound described under Example 459), 817 mg of triphenylphosphine, 267 mg of imidazole and 793 mg of iodine are purified after purification by chromatography on silica gel 1 .06 g of the title compound as a pH-dependent 5- (E / Z) -Isomerengemisch.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,19-1 ,32 (6H); 3,10 (2H); 3,46 (2H); 4,17-4,32 (4H); 7,20-7,31 (4H); 8,20 (1H); 10,51 (1 H) ppm.1 H-NMR (DMSO-d6, stored over K 2 CO 3 , major isomer): δ = 1, 19-1, 32 (6H); 3.10 (2H); 3.46 (2H); 4,17-4,32 (4H); 7,20-7,31 (4H); 8.20 (1H); 10.51 (1H) ppm.
Beispiel bb) (4-Hydroxyphenyl)-carbonsäure-tert-butylesterExample bb) (4-hydroxyphenyl) -carboxylic acid tert-butyl ester
3 g 4-Aminophenol werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 15 ml Diisopropylamin und 6,6 g Di-tert-butyl-dicarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan werden 1,06 g der Titelverbindung erhalten. Beispiel bc) [4-(3-Morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-carbonsäure- tert-butylester 3 g of 4-aminophenol are dissolved in 50 ml of dichloromethane and treated at 0 ° C with 15 ml of diisopropylamine and 6.6 g of di-tert-butyl-dicarbonate and stirred for 18 hours at room temperature. After aqueous work-up and recrystallization from ethyl acetate / hexane 1.06 g of the title compound are obtained. Example bc) [4- (3-morpholin-4-yl-propoxy) -phenyl] -carboxylic acid tert-butyl ester
89 mg der unter Beispiel bb) beschriebenen Verbindung werden in 4 ml Butanon gelöst und mit 130 ml Kaliumcarbonat, 35 mg Tetrabutylammoniumiodid und 100 μl 4-(3-Chloro-propyl)-morpholine versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 160 mg der Titelverbindung erhalten. 89 mg of the compound described in Example bb) are dissolved in 4 ml of butanone and treated with 130 ml of potassium carbonate, 35 mg of tetrabutylammonium iodide and 100 ul of 4- (3-chloro-propyl) -morpholine and stirred for 4 hours under reflux. After aqueous work-up and purification by chromatography on silica gel, 160 mg of the title compound are obtained.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,46 (9H); 1 ,85 (2H); 2,28-2,45 (6H); 3,56 (4H); 3,93 (2H); 6,81 (2H); 7,31 (2H); 9,10 (1H) ppm.1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.46 (9H); 1, 85 (2H); 2.28-2.45 (6H); 3.56 (4H); 3.93 (2H); 6.81 (2H); 7.31 (2H); 9,10 (1H) ppm.
Beispiel bd)Example bd)
(3-Amino-phenyl)-carbonsäure-tert-butylester(3-Amino-phenyl) -carboxylic acid-tert-butyl ester
5 g 1 ,3-Phenylendiamin werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 24 ml Diisopropylamin und 10,8 g Di-tert-butyl-dicarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan werden 4,74 g der Titeiverbindung erhalten.5 g of 1, 3-phenylenediamine are dissolved in 50 ml of dichloromethane and treated at 0 ° C with 24 ml of diisopropylamine and 10.8 g of di-tert-butyl-dicarbonate and stirred for 18 hours at room temperature. After aqueous workup and recrystallization from ethyl acetate / hexane 4.74 g of Titeiverbindung be obtained.
1 H-NMR (CDCl3): δ = 1 ,50 (9H); 3,68 (2H); 6,35 (1H); 6,40 (1H); 6,52 (1 H); 6,96 (1 H); 7,04 (1 H) ppm. Beispiel be) [3-(2-Methoxy-acetylamino)-phenyl]-carbonsäure-tert-butylester1 H-NMR (CDCl 3): δ = 1, 50 (9H); 3.68 (2H); 6.35 (1H); 6.40 (1H); 6.52 (1H); 6.96 (1H); 7.04 (1H) ppm. Example be) [3- (2-methoxy-acetylamino) -phenyl] -carboxylic acid tert-butyl ester
200 mg der unter Beispiel bd) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 400 μl Triethylamin und 136 μl Methoxy-acetyl Chloride versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 75 mg der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,45 (9H); 3,32 (3H); 3,95 (2H); 7,06 (1 H); 7,15 (1H); 7,28 (1H); 7,83 (1H); 9,34 (1H); 9,70 (1H) ppm. 200 mg of the compound described in Example bd) are dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and treated with 400 ul of triethylamine and 136 ul methoxy-acetyl chlorides and stirred for 18 hours at room temperature. After aqueous work-up and purification by chromatography on silica gel, 75 mg of the title compound are obtained. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.45 (9H); 3.32 (3H); 3.95 (2H); 7.06 (1H); 7.15 (1H); 7.28 (1H); 7.83 (1H); 9.34 (1H); 9.70 (1H) ppm.
Beispiel bf) (3-Acryloylamino-phenyl)-carbonsäure-tert-butylesterExample bf) (3-Acryloylamino-phenyl) -carboxylic acid tert-butyl ester
300 mg der unter Beispiel bd) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 400 μl Triethylamin und 156 μl300 mg of the compound described under Example bd) are dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and treated with 400 ul of triethylamine and 156 ul
Acrylsäurechlorid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 290 mg der Titelverbindung erhalten.Acrylic acid chloride and stirred for 18 hours at room temperature. After aqueous work-up and purification by chromatography on silica gel, 290 mg of the title compound are obtained.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,49 (9H); 5,73 (1H); 6,24 (1 H); 6,45 (1 H); 7,05 (1H); 7,16 (1 H); 7,40 (1H); 7,84 (1H); 9,47 (1 H); 10,10 (1H) ppm. Beispiel bg) [3-(3-Morpholin-4-yl-propionylamino)-phenyl]-carbonsäure-tert-butylester1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.49 (9H); 5.73 (1H); 6.24 (1H); 6.45 (1H); 7.05 (1H); 7.16 (1H); 7.40 (1H); 7.84 (1H); 9.47 (1H); 10.10 (1H) ppm. Example bg) [3- (3-morpholin-4-yl-propionylamino) -phenyl] -carboxylic acid tert-butyl ester
100 mg der unter Beispiel bf) beschriebenen Verbindung werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 158 μl Triethylamin und 50 μl Morpholin versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 92 mg der Titelverbindung erhalten.100 mg of the compound described under Example bf) are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran and admixed with 158 μl of triethylamine and 50 μl of morpholine and stirred under reflux for 4 hours. After aqueous work-up and purification by chromatography on silica gel, 92 mg of the title compound are obtained.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,47 (9H); 2,33-2,49 (6H); 2,60 (2H); 3,58 (4H); 7,03 (1H); 7,13 (1H); 7,30 (1 H); 7,74 (1 H); 9,34 (1H); 10,01 (1H) ppm.1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1, 47 (9H); 2,33-2,49 (6H); 2.60 (2H); 3.58 (4H); 7.03 (1H); 7.13 (1H); 7.30 (1H); 7.74 (1H); 9.34 (1H); 10.01 (1H) ppm.
Beispiel bh) (3-Ethenesulfonylamino-phenyl)-carbonsäure-tert-butylesterExample bh) (3-ethenesulfonylamino-phenyl) -carboxylic acid tert-butyl ester
640 mg der unter Beispiel bd) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,3 ml Triethylamin und 430 μl 2- Chlorethansulfonsäurechlorid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 550 mg der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,46 (9H); 6,04 (1 H); 6,11 (1H); 6,65-6,80 (2H); 7,12 (2H); 7,40 (1H); 9,38 (1H); 9,91 (1H) ppm. Beispiel bi) 640 mg of the compound described under Example bd) are dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and treated with 1.3 ml of triethylamine and 430 ul 2-Chlorethansulfonsäurechlorid and stirred for 18 hours at room temperature. After aqueous work-up and purification by chromatography on silica gel, 550 mg of the title compound are obtained. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.46 (9H); 6.04 (1H); 6.11 (1H); 6.65-6.80 (2H); 7.12 (2H); 7.40 (1H); 9.38 (1H); 9.91 (1H) ppm. Example bi)
[3-(2- orphoIin-4-yl-ethanesulfonylamino)-phenyl]-carbonsäure-tert- butylester[3- (2-Orpho-4-yl-ethanesulfonyl-amino) -phenyl] -carboxylic acid tert-butyl ester
100 mg der unter Beispiel bh) beschriebenen Verbindung werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 139 μl Triethylamin und 44 μl Morpholin versetzt und 12 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 52 mg der Titelverbindung erhalten.100 mg of the compound described under Example bh) are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran and mixed with 139 ul of triethylamine and 44 ul of morpholine and stirred for 12 hours under reflux. After aqueous work-up and purification by chromatography on silica gel, 52 mg of the title compound are obtained.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,46 (9H); 2,304H); 2,55 (2H); 3,21 (2H); 3,48 (4H); 6,78 (1H); 7,04-7,19 (2H); 7,40 (1H); 9,33 (1 H); 9,73 (1 H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.46 (9H); 2,304H); 2.55 (2H); 3.21 (2H); 3.48 (4H); 6.78 (1H); 7.04-7.19 (2H); 7.40 (1H); 9.33 (1H); 9.73 (1H) ppm.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen:The following examples describe the biological activity of the compounds according to the invention:
PLK Enzym-AssayPLK enzyme assay
Rekombinantes humanes Plk-1 (6xHis) wurde aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5) gereinigt.Recombinant human Plk-1 (6xHis) was purified from baculovirus-infected insect cells (Hi5).
10 ng (rekombinant hergestelltes, gereinigtes) PLK Enzym wird für 90 min bei Raumtemperatur mit biotinyliertem Casein und 33P-D-ATP als Substrat in einem Volumen von 15 μl in 384well Greiner Small Volume Microtiterplatten inkubiert (Endkonzetrationen im Puffer: 660 ng/ml PLK; 0.7 μM Casein, 0.5 μM ATP inkl. 400 nCi/ml 33P-γ-ATP; 10 mM MgCI2, 1 mM MnCI2; 0.01% NP40; 1 mM DTT, Proteaseinhibitoren; 0.1 mM Na2VO3 in 50 mM HEPES pH 7.5). Zum Beenden der Reaktion wird 5 μl Stoplösung (500 μM ATP; 500 mM EDTA; 1% Triton X100; 100 mg/ml Streptavidin coated SPA Beads in PBS) zugesetzt. Nach verschließen der Microtiterplatte durch Folie werden die Beads durch Zentrifugation (10 min, 1500 rpm) sedimentiert. Der Einbau von 33P-γ-ATP in Casein wird als Maß der Enzymaktivität durch ß-Counting bestimmt. Das Maß der Inhibitoraktivität wird gegen eine Lösungsmittelkontroll (= ungehemmte Enzymaktivität = 0% Inhibition) und den Mittelwert von mehreren Ansätzen die 300 μM Wortmannin enthielten (= voll gehemmte Enzymaktivität = 100% Inhibition) referenziert. Testsubstanzen werden in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM) eingesetzt. Die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid beträgt in allen Ansätzen 1,5%. Proliferationsassay10 ng (recombinantly prepared, purified) PLK enzyme is incubated for 90 min at room temperature with biotinylated casein and 33P-D-ATP as substrate in a volume of 15 .mu.l in 384well Greiner Small Volume microtiter plates (final concentrations in the buffer: 660 ng / ml PLK 0.7 μM casein, 0.5 μM ATP including 400 nCi / ml 33P-γ-ATP, 10 mM MgCl 2, 1 mM MnCI 2, 0.01% NP40, 1 mM DTT, protease inhibitors, 0.1 mM Na 2 VO 3 in 50 mM HEPES pH 7.5). To terminate the reaction, 5 μl of stop solution (500 μM ATP, 500 mM EDTA, 1% Triton X100, 100 mg / ml streptavidin coated SPA beads in PBS) is added. After closing the microtiter plate by film, the beads are sedimented by centrifugation (10 min, 1500 rpm). Incorporation of 33P-γ-ATP into casein is determined as a measure of enzyme activity by β-counting. The measure of the inhibitor activity is referenced against a solvent control (= uninhibited enzyme activity = 0% inhibition) and the mean of several batches containing 300 μM wortmannin (= fully inhibited enzyme activity = 100% inhibition). Test substances are used in various concentrations (0 μM and in the range 0.01-30 μM). The final concentration of the dimethylsulfoxide solvent is 1.5% in all batches. proliferation assay
Kultivierte humane MaTu Brusttumorzellen wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%'ιgen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet. Cultured human MaTu breast tumor cells were plated at a density of 5000 cells / measuring point in a 96-well multititer plate in 200 μl of the appropriate growth medium. After 24 hours, the cells of one plate (zero point plate) were stained with crystal violet (see below), while the medium of the other plates was replaced by fresh culture medium (200 μl) containing the test substances at various concentrations (0 μM and in the range 0.01 - 30 μM, the final concentration of the solvent dimethylsulfoxide was 0.5%) were added replaced. The cells were incubated for 4 days in the presence of the test substances. Cell proliferation was determined by staining the cells with crystal violet. The cells were fixed by adding 20 μl / measuring point of an 11% glutaraldehyde solution for 15 minutes at room temperature. After washing the fixed cells three times with water, the plates were dried at room temperature. The cells were stained by adding 100 μl / measuring point of a 0.1% crystal violet solution (pH adjusted to pH 3 by addition of acetic acid). After washing the stained cells three times with water, the plates were dried at room temperature. The dye was dissolved strength by weight by adding 100 ul / measuring point of a 10% 'acetic acid solution. The extinction was determined photometrically at a wavelength of 595 nm. The percentage change in cell growth was calculated by normalizing the measurements to the absorbance values of the zero plate (= 0%) and the absorbance of the untreated (0 μM) cells (= 100%).
ie Ergebnisse der beiden Assays sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:The results of the two assays are listed in the following table:
Beschreibung der Abbildung Description of the picture
Fig. 1 zeigt die Funktion von Pik -1Fig. 1 shows the function of Pik -1
Darin bedeuten:In this mean:
1. Eintritt in die Mitose: Pik -1 aktiviert CDC25 C. Dies führt zur Aktivierung des CDK/Cyclin B-Komplexes und überführt die Zelle von G2 zum M-Status.1. Entry into mitosis: Pik-1 activates CDC25 C. This activates the CDK / cyclin B complex and transfers the cell from G2 to M-status.
2. Anschalten der Mitose: PIkl spielt eine wichtige Rolle während der Zytokinese , speziell bei der Ausbildung des bipolaren Spindelapparates und der Chromosomen-Trennung während der späten Mitosephase. Plk-1 wird auch während der Zentrosomenreifung benötigt und bindet an sogenannte 'Kinesin- Motoren'.2. Onset of Mitosis: PIkl plays an important role during cytokinesis, especially in the formation of bipolar spindle apparatus and chromosome separation during the late mitosis phase. Plk-1 is also needed during centrosome maturation and binds to so-called 'kinesin engines'.
3. Beendigung der Mitose: Plk-1 aktiviert den APC/C-Komplex (anaphase promoting complex/cyclosome; Kotani et al. 1998;). APC/C katalysiert als E3-Enzym die Polyubiquitinilierung von spezifischen Substraten wie z.B. Cyclin B. Eine derartige Ubiquitinilierung von Proteinen führt letztlich zu deren Abbau in den3. Termination of Mitosis: Plk-1 activates the APC / C complex (anaphase-promoting complex / cyclosome; Kotani et al., 1998;). APC / C as E3 enzyme catalyzes the polyubiquitination of specific substrates, e.g. Cyclin B Such ubiquitination of proteins ultimately leads to their degradation in the
Proteasomen. Dies wiederum führt zu einer Reduzierung von Zell-Zyklus- Regulatoren unterhalb eines kritischen Wertes und zum Austritt aus der Mitose Phase in den sogenannten G1 -Status der Zelle (M->G1- Übergang). Proteasomes. This in turn leads to a reduction of cell cycle regulators below a critical value and to the exit from the mitosis phase into the so-called G1 status of the cell (M-> G1 transition).

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I1. Compounds of general formula I.
( I ),(I),
in derin the
X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Aryl,X and Y are the same or different and are hydrogen, aryl,
Cyano, C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe -COOR4, -CONR15-(CH2)n-R25 , -COOR25 , -CONR15R16 oder -COR13 stehen,Cyano, C 3 -C 6 -cycloalkyl or the group -COOR 4 , -CONR 15 - (CH 2 ) n -R 25 , -COOR 25 , -CONR 15 R 16 or -COR 13 ,
R\ R11, R12 R \ R 11 , R 12
R15, R16 R 15 , R 16
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C-i- C10-Alkyl, Cr-Cio-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, (COOR14)-R 19 and R 20 are identical or different and represent hydrogen, Ci- C 10 alkyl, Cr-Cio-alkenyl, C 2 -Cι 0 alkynyl, (COOR 14) -
(CH2)n-, (C3-C6-Cycloalkyl)-Cι-C4-alkylen, C3-C6- Cycloalkyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-Cs-Cβ-Cycloalkyl, Cr Cio-Alkanoyl, Ci-C4- Hydroxy-Cι-C -alkylen, C1-C6-Alkyl-O-Si(Phenyl)2-Cι-C6-alkyl, oder für die(CH 2) n -, (C 3 -C 6 cycloalkyl) -Cι-C 4 alkylene, C 3 -C 6 - cycloalkyl, phenylsulfonyl, phenyl-Cs-Cβ cycloalkyl, Cr Cio alkanoyl, Ci-C 4 - Hydroxy-C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -alkyl-O-Si (phenyl) 2 -Cι-C 6 -alkyl, or for the
Gruppe COOR14, -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16 oder -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oder -NR11R12, oder Group COOR 14 , -COR 13 , -SO 2 R 18 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 16 or - (CH 2 ) n -C (CH 3 ) q - (CH 2 ) n NR 15 R 16 or NR 11 R 12 , or
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl,or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with -CC 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyloxy , Phenyl,
Cyano, Halogen, Hydroxy, C-ι-C -Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Cι-C -Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-CrC6-Alkyl, 1-lminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-Cι-C4- alkylen, Heteroaryl-Cι-C4-alkylen, Aryloxy-Cι-C4- alkylen, Heteroaryloxy-Cι-C4-aIkylen oder alkylenoxy-Cι-C -alkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes Cι-C10-Alkyl stehen,Cyano, halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, phenoxy, benzyloxy, C 1 -C 4 -alkylsulfanyl, benzylsulfanyl, phenylsulfanyl, dimethylamino, acetylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfanyl, acetyl, -CO-C 1 -C 6 -alkyl, lminoethyl or nitro-substituted aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl-C 4 -alkylene, heteroaryl-C 1 -C 4 -alkylene, aryloxy-C 1 -C 4 -alkylene, heteroaryloxy-C 1 -C 4 -alkylene or Alkylenoxy-C 1 -C -alkylene, or are mono- or polysubstituted with fluorine-substituted C 1 -C 10 -alkyl,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cι-C6-R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen, C 1 -C 6 -
Alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkylen, C3-C6-Cyclohexyl oder für die Gruppe -COOR14, -CONR15R16, -COR13, -SO2R18 , -NR11R12, -(CH2)n-A, Alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkylene, C 3 -C 6 -cyclohexyl or for the group -COOR 14 , -CONR 15 R 16 , -COR 13 , -SO 2 R 18 , -NR 11 R 12 , - ( CH 2 ) n -A,
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cβ-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo-Cr C6-alkyl, Halo-Ci-Cβ-alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy-or represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with Ci-Cβ alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halo-Cr C6-alkyl, halo-Ci-Cβ-alkoxy, halogen, cyano, hydroxyl
C-i-Cß-Alkylen, Hydroxy-Ci-Cβ-alkylenoxy, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -Ci-Ce-Alkyl-COOR8 oder mit der Gruppe -OR10, -COR13, -COOR14, -NR11R12, -NR11-CO-NR11R12, -NR11-CO-R13, -NR11-SO2-R13, -(CH2)n-CO-NR15R16, -SR10 oder -SO2R18 substituiertesCiC ß- alkylene, hydroxy-Ci-Cβ-alkyleneoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -Ci-Ce-alkyl-COOR 8 or with the group -OR 10 , -COR 13 , -COOR 14 , -NR 11 R 12 , -NR 11 -CO-NR 11 R 12 , -NR 11 -CO-R 13 , -NR 11 -SO 2 -R 13 , - (CH 2 ) n -CO-NR 15 R 16 , -SR 10 or -SO 2 R 18 substituted
Aryl, Hetaroaryl oder Heterocyclyl steht, R4, R8,R9, R10, R13, R14, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, CAryl, Hetaroaryl or heterocyclyl, R 4 , R 8 , R 9 , R 10 , R 13 , R 14 , R 17 and R 18 are the same or different and are hydrogen, C
Cio-Alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkylenoxy-CrC6-alkylen, C Ce-Alkoxy-CO-d-Ce-alkylen, -(CH2)n-CO-NR15R16, C2- C-io-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, (C3-C6-Cycloalkyl)-Cι-C4- alkylen, Halo-Cι-C6-alkyl, Hydroxy-CrCβ-alkylen, (COOR14)-(CH2)n-, Hydroxy-(CH2)n-O-(CH2)n, C3-C6-C 1 -C 4 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyleneoxy-C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkylene, - (CH 2 ) n -CO-NR 15 R 16 , C 2 -C- io-alkenyl, C 2 -C 10 -alkynyl, (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -CC-C 4 -alkylene, halo-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkylene, (COOR 14 ) - ( CH 2 ) n- , hydroxy- (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n , C 3 -C 6 -
Cycloalkyl, Ci-Cio-Alkanoyl, oder für die Gruppe - NR11R12, -(CH2)n-CO-R25, -(CH2)n-NR15R16 , COOR14- (CH2)n- oder -COR13, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C2- Ce-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy,Cycloalkyl, C 1 -C 10 -alkanoyl, or for the group - NR 11 R 12 , - (CH 2 ) n -CO-R 25 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 16 , COOR 14 - (CH 2 ) n - or -COR 13, or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with Cι-C6 alkyl, C2 - Ce alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyloxy,
Phenyl, Cyano, Halogen, Hydroxy-CrCβ-Alkyl, Cι-C - Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Cι-C -Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-Cι-C6-Alkyl, 1- Iminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-C-ι-C4-alkylen, Heteroaryl-Ci-Cr alkylen, Aryloxy-C-ι-C4-alkylen, Heteroaryloxy-Cι-C4- alkylen oder Aryl-Cι-C -alkylenoxy-Cι-C4-alkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes Cι-C10- Alkyl oder für die Gruppe -NR11R12 , -COR13 ■ -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oderPhenyl, cyano, halogen, hydroxyCrCβ-alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, phenoxy, benzyloxy, C 1 -C 4 -alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, phenylsulfanyl, dimethylamino, acetylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfanyl, acetyl, -CO-C -C 6 -alkyl, 1-iminoethyl or nitro-substituted aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl-C-ι-C 4 -alkylene, heteroaryl -C 1 -C 4 -alkylene, aryloxy-C 1 -C 4 -alkylene, heteroaryloxy-C 1 -C 4 -alkylene or aryl-C 1 -C 4 -alkyleneoxy-C 1 -C 4 -alkylene, or monosubstituted or polysubstituted by fluorine C 1 -C 10 -alkyl or for the group -NR 11 R 12 , -COR 13, -SO 2 R 18 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 16 , - (CH 2 ) nC (CH 3 ) q - (CH 2 ) n NR 15 R 16 or
stehen, oder R2 und R3,stand, or R 2 and R 3 ,
R11 und R12, R15 und R16 undR 11 and R 12 , R 15 and R 16 and
R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander, gemeinsam einen 3 bis10- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrereR 19 and R 20 are each independently, together form a 3 to 10 membered ring, optionally one or more
Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atome enthalten kann, oder R3 für Wasserstoff steht und R2 für die Gruppe -(L-M) steht , in derNitrogen, oxygen or sulfur atoms, or R 3 is hydrogen and R 2 is the group - (LM) in which
L für eine Gruppe -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)N(R7)-, -S(O)2 N(R7)-,L represents a group -C (O) -, -S (O) 2 -, -C (O) N (R 7 ) -, -S (O) 2 N (R 7 ) -,
-C(S)N(R7)-, -C(S)N(R7)C(O)O-, -C(O)O- oder -C(O)S- steht und-C (S) N (R 7 ) -, -C (S) N (R 7 ) C (O) O-, -C (O) O- or -C (O) S- and
M für Wasserstoff, d-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl,M is hydrogen, dC 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl,
(C3-C6-Cycloalkyl)-C1-C4-alkylen, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl-C3- C6-Cycloalkyl, Cι-Cι0-Alkanoyl, Cι-C4-Alkoxy-Cι-C4-alkylen, d-C4-Alkoxycarbonyl-d-C4-alkylen, Hydroxy-d-do-alkylen, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C -Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Phenoxy, Benzyloxy, Halo-C1-C4-Alkoxy, Halo-Cι-C6-Alkyl, Nitro, -d-C6- AlkylCOOR8, -C2-C6-AlkenylCOOR8, -C2-C6-AlkinylCOOR8, -Ci- C6-AlkylOR9, -C2-C6-AlkenylOR9, -d-C6-AlkinylOR9 oder mit derAlkylene (C 3 -C 6 cycloalkyl) C 1 -C 4, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl-C 3 - C 6 cycloalkyl, Cι-Cι 0 alkanoyl, Cι-C 4 alkoxy Cι-C 4 alkylene, alkylene dC 4 alkoxycarbonyl-dC 4 alkylene hydroxy-d-do-, or mono- or optionally polysubstituted, identically or differently, with dC alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyloxy, phenyl, cyano, halogen, phenoxy, benzyloxy, halo-C 1 -C 4 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkyl, nitro, -dC 6 - AlkylCOOR 8 , -C 2 -C 6 alkenylCOOR 8 , -C 2 -C 6 alkynyl COOR 8 , -Ci- C 6 alkylOR 9 , -C 2 -C 6 alkenylOR 9 , -dC 6 alkynylOR 9 or with of the
Gruppe -OR10, -NR11R12, -COR13, -COOR14, -CONR15R16, -SR17, -SO2R18 , SO2NR19R20 oder -C(NH)(NH2) substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-Cι-C -alkylen, Heteroaryl-d~C4- alkylen, Aryloxy-C1-C4-alkylen, Heteroaryloxy-Cι-C4-alkylen oder Aryl-Cι-C4-alkylenoxy-Cι-C -alkylen stehen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes CrCio-Alkyl steht und R7 für Wasserstoff, CrCio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, Cs-Group -OR 10 , -NR 11 R 12 , -COR 13 , -COOR 14 , -CONR 15 R 16 , -SR 17 , -SO 2 R 18 , SO 2 NR 19 R 20 or -C (NH) (NH 2 ) substituted aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl-C-C-alkylene, heteroaryl-d ~ C 4 - alkylene, aryloxy-C 1 -C 4 -alkylene, heteroaryloxy-C 4 -C 4 -alkylene or aryl-C 4 -alkyleneoxy-C-C-alkylene, or is mono- or polysubstituted with fluorine-substituted C 1 -C 10 -alkyl and R 7 is hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 2 -C 10 -alkynyl, Cs -
Ce-Cycloalkyl, (C3-C6-Cycloalkyl)-d-C4-alkylen, Aryl-d-C4- alkylen steht, A für gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oderCe-cycloalkyl, (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -dC 4 -alkylene, aryl-dC 4 -alkylene, A is optionally substituted aryl, heteroaryl or
Heterocyclyl steht, R22 für Wasserstoff, Hydroxy-d-Cβ-Alkyl, oder für die GruppeHeterocyclyl, R 22 is hydrogen, hydroxy-d-Cβ-alkyl, or for the group
-OR10 , -NR11R12, -COR13, -CONR15R16, -SO2R18, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24, -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24 steht,-OR 10 , -NR 11 R 12 , -COR 13 , -CONR 15 R 16 , -SO 2 R 18 , -NR 15 - (C = S) -NR 16 - (CH 2 ) n -R 24 , -NR 15 - (C =O) -NR 16 - (CH 2 ) n -R 24 ,
R23 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht,R 23 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl,
R24 für Wasserstoff, Phenyl, d-C6-Alkoxy oder für die GruppeR 24 is hydrogen, phenyl, C 1 -C 6 alkoxy or the group
-(CH2)n-COO-d-C6-Alkyl steht, R25 für die Gruppe -OR10 oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-Cβ- Alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkyl oder mit der Gruppe - OR10oder -COOR14 substituiertes C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, C3-C6- Cycloalkyl oder- (CH 2 ) n-COO-dC 6 -alkyl, R 25 is the group -OR 10 or is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl or C 2 -substituted with the group -OR 10 or -COOR 14 - C 6 alkenyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, morpholinyl, piperidinyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or
steht, m, p, k, jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n für 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht, q für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie dereneach of m, p, k, independently of one another, is 0 or 1, n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, q is 1 or 2 , As well as their
Stereoisomeren, Gemische der Stereoisomeren und deren Salze.Stereoisomers, mixtures of stereoisomers and their salts.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , in der2. Compounds of general formula I, according to claim 1, in which
X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,X and Y are the same or different and are hydrogen,
Phenyl, Cyano, C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe -COOR4, -CONR15-(CH2)n-R25 , -COOR25 ,Phenyl, cyano, C 3 -C 6 -cycloalkyl or for the group -COOR 4 , -CONR 15 - (CH 2 ) n -R 25 , -COOR 25 ,
-CONR15R16 oder -COR13 stehen,-CONR 15 R 16 or -COR 13 ,
R1, R11, R12 R15, R16 R19 und R20 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d- do-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl, C2-Cιo-Alkinyl, (COOR14)- (CH2)n-, (C3-C6-Cycloalkyl)-d-C -alkylen, Cs-Ce- Cycloalkyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-C3-C6-Cycloalkyl, Cr Cio-Alkanoyl, d-C6-Alkoxy-Cι-C6-alkylen, Cι-C - Alkoxycarbonyl-d-C4-alkylen, Hydroxy-Cι-C4-alkylen,R 1 , R 11 , R 12 R 15 , R 16 R 19 and R 20 are identical or different and are hydrogen, d-do-alkyl, C 2 -Cιo-alkenyl, C 2 -Cιo-alkynyl, (COOR 14 ) - (CH 2 ) n -, (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -dC -alkylene, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenylsulfonyl, phenyl-C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 10 -alkanoyl, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-C 1 -C 4 -alkylene, C 1 -C 4 -alkylene,
Cι-C6-Alkyl-O-Si(Phenyl)2-C1-C6-alkyl, oder für die Gruppe COOR14, -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16 oder -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oder -NR11R12, oder Cι-C6 alkyl-O-Si (phenyl) 2 -C 1 -C 6 alkyl, or for the Group COOR 14 , -COR 13 , -SO 2 R 18 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 16 or - (CH 2 ) n C (CH 3 ) q - (CH 2 ) n NR 15 R 16 or -NR 11 R 12 , or
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, C-ι-C4-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl,or mono- or optionally polysubstituted by identical or different with C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyloxy, phenyl , cyano, halogen, hydroxy, C-ι-C 4 alkoxy, phenoxy, benzyloxy, C 1 -C 4 alkylsulfanyl, benzylsulfanyl,
Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-d-C6-Alkyl, 1-lminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl-Cι-C4- alkylen, Heteroaryl-Cι-C4-alkylen, Aryloxy-Cι-C4- alkylen, Heteroaryloxy-Cι-C4-alkylen oder Aryl-Cι-C - alkylenoxy-Cι-C -alkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes d-C10-Alkyl stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d-C6- Alkyl, Hydroxy-d-C6-alkylen, C3-C6-Cyclohexyl oder für die Gruppe -COOR14, -CONR15R16, -COR13, -SO2R18 , -NR11R12, -(CH2)n-A, Phenylsulfanyl, dimethylamino, acetylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfanyl, acetyl, -CO-dC 6 -alkyl, 1-iminoethyl or nitro-substituted aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl-C 1 -C 4 -alkylene, heteroaryl-C 1 -C 4 - alkylene, aryloxy-C 4 -C 4 -alkylene, heteroaryloxy-C 1 -C 4 -alkylene or aryl-C 1 -C 4 -alkyleneoxy-C 1 -C 4 -alkylene, or monosubstituted or polysubstituted by fluorine-substituted C 1 -C 10 -alkyl, R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen, dC 6 - alkylene alkyl, hydroxy-dC 6, C 3 -C 6 cyclohexyl or for the group -COOR 14, -CONR 15 R 16, -COR 13, - SO 2 R 18 , -NR 11 R 12 , - (CH 2 ) n -A,
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo-Ci-or mono- or optionally polysubstituted, identically or differently, with Cι-C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halo-Ci-
Cβ-alkyl, Halo-Cι-C6-alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy- Cι-C6-Alkylen, Hydroxy-Cι-C6-alkylenoxy, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -Cι-C6-Alkyl-COOR8 oder mit der Gruppe -OR10, -COR13, -COOR14, -NR11R12, -NR11-CO-NR11R12, -NR11-CO-R13, -NR11-SO2-R13,Cβ-alkyl, halo-C 6 -C 6 -alkoxy, halogen, cyano, hydroxy-C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -alkyleneoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -CC-C 6 -alkyl-COOR 8 or with the group -OR 10 , -COR 13 , -COOR 14 , -NR 11 R 12 , -NR 11 -CO-NR 11 R 12 , -NR 11 -CO-R 13 , -NR 11 -SO 2 - R 13 ,
-(CH2)n-CO-NR15R16, -SR10 oder -SO2R18 substituiertes Aryl, Hetaroaryl oder Heterocyclyl steht, R4, R8,R9, R10, R13, R14, R17 und R 8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C- (CH 2 ) n -CO-NR 15 R 16 , -SR 10 or -SO 2 R 18 substituted aryl, heteroaryl or heterocyclyl, R 4 , R 8 , R 9 , R 10 , R 13 , R 14 , R 17 and R 8 are the same or different and are hydrogen, C
Cio-Alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkylenoxy-Cι-C6-alkylen, C Ce-Alkoxy-CO-d-Ce-alkylen, -(CH2)n-CO-NR15R16, C2- Cio-Alkenyl, C2-Cι0-Alkinyl, (C3-C6-Cycloalkyl)-Cι-C4- alkylen, Halo-Cι-C6-alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkylen,C 1 -C 4 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyleneoxy-C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkylene, - (CH 2 ) n -CO-NR 15 R 16 , C 2 - Cio-alkenyl, C 2 -Cι 0 alkynyl, (C 3 -C 6 cycloalkyl) -Cι-C 4 - alkylene, halo-Cι-C 6 -alkyl, hydroxy-Cι-C 6 alkylene,
(COOR14)-(CH2)n-, Hydroxy-(CH2)n-O-(CH2)n, Cs-Ce- Cycloalkyl, Ci-Cio-Alkanoyl, oder für die Gruppe - NR11R12, -(CH2)n-CO-R25, -(CH2)n-NR15R16 , COOR14- (CH2)n- oder -COR13, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C6-Alkyl, C2-(COOR 14 ) - (CH 2 ) n -, hydroxy (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n , Cs-C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 10 -alkanoyl, or for the group - NR 11 R 12 , - (CH 2 ) n -CO-R 25 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 16 , COOR 14 - (CH 2 ) n - or -COR 13 , or for optionally mono- or polysubstituted, identical or different with C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -
C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Phenyl, Cyano, Halogen, Hydroxy-Cι-C6-Alkyi, Cι-C4- Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Cι-C4-Alkylsulfanyl, Benzylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Dimethylamino, Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Acetyl, -CO-Cι-C6-Alkyl, 1- Iminoethyl oder Nitro substituiertes Aryl, Heteroaryl,C 6 alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyloxy, phenyl, cyano, halogen, hydroxy-Cι-C 6 -Alkyi, Cι-C 4 - Alkoxy, phenoxy, benzyloxy, C 1 -C 4 -alkylsulfanyl, benzylsulfanyl, phenylsulfanyl, dimethylamino, acetylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfanyl, acetyl, -CO-C 1 -C 6 -alkyl, 1-iminoethyl or nitro-substituted aryl, heteroaryl,
Heterocyclyl, Aryl-d-C4-alkylen, Heteroaryl-Cι-C4- alkylen, Aryloxy-Cι-C4-aIkylen, HeteroaryIoxy-Cι-C4- alkylen oder Aryl-Cι-C -alkylenoxy-Cι-C4-alkylen, oder für ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertes Cι-C10- Alkyl oder für die Gruppe -NR11R12 , -COR13 ' -SO2R18,Heterocyclyl, aryl-dC 4 alkylene, heteroaryl-Cι-C 4 - alkylene, aryloxy-Cι-C 4 -aIkylen, HeteroaryIoxy-Cι-C 4 - alkylene, or aryl Cι-C alkylene, alkyleneoxy-Cι-C 4 , or for mono- or polysubstituted with fluorine-substituted -CC 10 - alkyl or for the group -NR 11 R 12 , -COR 13 '-SO 2 R 18 ,
(CH2)n-NR )1l5örR>1l6b, -( mCuH2) \n- rC>(/CιH_ιs) \q-( /rC»uH2) \n MNDR1l5öDR1160 oder(CH 2 ) n -NR) 1 l 5 ö rR> 1 l 6 b , - (mCuH 2 ) \ n - rC> (/ CιH_ιs) \ q - (/ rC »uH 2 ) \ n MNDR1 l 5 ö DR1 1 6 0 or
stehen, oderstand, or
R2 und R3, R11 und R12, R15 und R16 und R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander, gemeinsam einen 3 bis10- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atome enthalten kann, A für gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oderR 2 and R 3 , R 11 and R 12 , R 15 and R 16 and R 19 and R 20 each independently, together form a 3 to 10 membered ring optionally containing one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms can contain A is optionally substituted aryl, heteroaryl or
Heterocyclyl steht, R22 für Wasserstoff, Hydroxy-d-C6-Alkyl, oder für die GruppeHeterocyclyl, R 22 is hydrogen, hydroxy-dC 6 alkyl, or the group
-OR10 , -NR11R12, -COR13, -CONR15R16, -SO2R18, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24,-OR 10 , -NR 11 R 12 , -COR 13 , -CONR 15 R 16 , -SO 2 R 18 , -NR 15 - (C =S) -NR 16 - (CH 2 ) n -R 24 ,
-NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24 steht, R23 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht,-NR 15 - (C = O) -NR 16 - (CH 2 ) n -R 24 , R 23 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl,
R24 für Wasserstoff, Phenyl, Cι-C6-Alkoxy oder für die GruppeR 24 is hydrogen, phenyl, C 1 -C 6 -alkoxy or the group
-(CH2)n-COO-Cι-C6-Alkyl steht, R25 für die Gruppe -OR10 oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-C6- Alkyl, Hydroxy-Cι-C6-alkyl oder mit der Gruppe - OR10oder -COOR14 substituiertes C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, C3-C6- Cycloalkyl oder- (CH 2) n-COO-Cι-C 6 -alkyl, R 25 represents the group -OR 10 or optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with halogen, C 6 - alkyl, hydroxy-Cι-C 6 - C 2 -C 6 -alkenyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, morpholinyl, piperidinyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or substituted by the group - OR 10 or -COOR 14 or
steht, m, p, k, jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n für 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht, q für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie dereneach of m, p, k, independently of one another, is 0 or 1, n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, q is 1 or 2 , As well as their
Stereoisomeren, Gemische der Stereoisomeren und deren Salze.Stereoisomers, mixtures of stereoisomers and their salts.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,3. Compounds of general formula I, according to claims 1 and 2, in which X and Y are identical or different and for hydrogen,
Phenyl, Cyano, C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe -COOR4, -CONR15-(CH2)n-R25 , -COOR25 ,Phenyl, cyano, C 3 -C 6 -cycloalkyl or for the group -COOR 4 , -CONR 15 - (CH 2 ) n -R 25 , -COOR 25 ,
-CONR15R16 oder -COR13 stehen, R1 für Wasserstoff, Phenyl, Cι-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl,-CONR 15 R 16 or -COR 13 , R 1 represents hydrogen, phenyl, Cι-C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl,
Hydroxy-C C4-Alkylen, Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-Alkylen oder für die Gruppe -Cι-C6-Alkyl-O-Si(Phenyl)2-Cι-C6-alkyl steht,C 1 -C 4 -alkylene, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkylene or C 1 -C 6 -alkyl-O-Si (phenyl) 2 -C 1 -C 6 -alkyl,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cι-C6-R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen, C 1 -C 6 -
Alkyl, Hydroxy-Cι-C -alkylen, Cyclohexyl oder für die Gruppe -COOR14, -CONR15R16, -COR13, -SO2R18 , -NR11R12, -(CH2)n-A,Alkyl, hydroxy-C 1 -C -alkylene, cyclohexyl or for the group -COOR 14 , -CONR 15 R 16 , -COR 13 , -SO 2 R 18 , -NR 11 R 12 , - (CH 2 ) n -A,
oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halo-Ci- C6-alkyl, Halo-Cι-C6-alkoxy, Halogen, Cyano, Triazolyl, Tetrazolyl, Hydroxy-Cι-C6-Alkylen, Hydroxy-Cι-C6- alkylenoxy, Morpholino, -Cι-C6-Alkyl-COOR8 oder mit der Gruppe -OR10, -COR13, -COOR14, -NR11R12, -NR11-CO-NR11R12, -NR11-CO-R13, -NR11-S02-R13, -(CH2)n-CO-NR15R16, -SR10 oder -SO2R18 substituiertes Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Biphenyl, Imidazolyl, Indazolyl,or represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halo-Ci- C 6 alkyl, halo-Cι-C 6 -alkoxy, halogen, cyano, triazolyl, tetrazolyl , C 1 -C 6 -alkylene, hydroxy-C 1 -C 6 -alkylenoxy, morpholino, -CC 1 -C 6 -alkyl-COOR 8 or with the group -OR 10 , -COR 13 , -COOR 14 , -NR 11 R 12 , -NR 11 -CO-NR 11 R 12 , -NR 11 -CO-R 13 , -NR 11 -SO 2 -R 13 , - (CH 2 ) n -CO-NR 15 R 16 , -SR 10 or -SO 2 R 18 substituted phenyl, pyridyl, naphthyl, biphenyl, imidazolyl, indazolyl,
Isothiazolyl.Triazolyl, Benztriazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Anthrazenyl, Pyrazolidinyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Isoxazolyl, Indanyl, Indolyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl.triazolyl, benztriazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, thiazolyl, pyrazolyl, anthracenyl, pyrazolidinyl, oxazolyl, phthalazinyl, carbazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, isoxazolyl, indanyl, indolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl,
steht, oder R2 und R3 gemeinsam einen Piperidino- oder Morpholino- Ring bilden,or R 2 and R 3 together form a piperidino or morpholino ring,
A für die GruppeA for the group
steht,stands,
R« für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl, Halo-Cι-C6-alkyl, Hydroxy- d-Ce-alkyl, Hydroxy-(CH2)n-O-(CH2)n-, oder für die Gruppe -(CH2)n-CO-R25, -(CH2)n-NR15R16, oder für gegebenenfalls mit Hydroxy-Cι-C6-Alkyl substituiertes Phenyl oder Benzyl steht, R8, R 1,R "is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-d-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy- (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -, or for the group (CH 2 ) n -CO-R 25 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 16 , or represents optionally substituted by hydroxy-C 6 alkyl-substituted phenyl or benzyl, R 8 , R 1 ,
R1 , R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, d-R 1 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and are hydrogen, d-
Cio-Alkyl, Hydroxy-Ci-Ce-alkylen, (COOR14)-(CH2)n- oder für gegebenenfalls mit Halogen oder mit der Gruppe - CO-Ci-Ce-Alkyl substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl stehen, oder für die Gruppe -COR13, -SO2R18, -(CH2)n-NR15R16, -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 oderCio-alkyl, hydroxy-Ci-Ce-alkylene, (COOR 14 ) - (CH 2 ) n - or represents optionally substituted by halogen or by the group - CO-Ci-Ce-alkyl-substituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, or the group -COR 13 , -SO 2 R 18 , - (CH 2 ) n -NR 15 R 16 , - (CH 2 ) n -C (CH 3 ) q - (CH 2 ) n NR 15 R 16 or
stehen, R10 für Wasserstoff, CrCio-Alkyl, Hydroxy-Ci-Ce-alkylen,R 10 is hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkylene,
Hydroxy-Cι-C6-alkylenoxy-C -C6-alkylen, Ci-Cθ-Alkoxy- CO-Ci-Ce-alkylen, -(CH2)n-CO-NR15R16 oder für gegebenenfalls mit Halogen oder mit der Gruppe -CO- Cι-C6-Alkyl substituiertes Phenyl stehen, oder für die Gruppe -COR13, -SO2R18, COOR14-(CH2)n- steht,Hydroxy-C 6 -alkyleneoxy-C -C 6 -alkylene, Ci-C θ -alkoxy-CO-Ci-Ce-alkylene, - (CH 2 ) n -CO-NR 15 R 16 or optionally with halogen or with the group -CO-C 6 -alkyl-substituted phenyl, or represents the group -COR 13 , -SO 2 R 18 , COOR 14 - (CH 2 ) n -,
R13 für Wasserstoff, CrCio-Alkyl, Cι-C10-Alkenyl, C1-C10-R 13 is hydrogen, CrCio-alkyl, Cι-C 10 alkenyl, C 1 -C 1 0-
Alkinyl, Cι-C6-Alkyloxy-Cι-C6-alkenyl, Cι-C6-Alkyloxy-d- C6-alkenyloxy-Cι-C6-alkenyl, Phenyl oder für die Gruppe -(CH2)n— Alkinyl, -CC 6 -alkyloxy-C 6 -alkenyl, -CC 6 -alkyloxy-d- C 6 -alkenyloxy-C 6 -alkenyl, phenyl or for the group - (CH 2 ) n-
steht, R18 für CrCio-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-CrC6-alkyl oder für die Gruppe -NR11R12 R 18 is C 1 -C 10 -alkyl, hydroxy, hydroxyCrC 6 -alkyl or the group -NR 11 R 12
-(CH2)n— - (CH 2 ) n-
oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC6-Alkyl substituiertes Phenyl steht,or represents phenyl which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with C 1 -C 6 -alkyl,
R22 für Wasserstoff, Hydroxy-CrC6-Alkyl, oder für die Gruppe -OR10 , -NR11R12, -COR13, -CONR15R16,R 22 is hydrogen, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, or for the group -OR 10 , -NR 11 R 12 , -COR 13 , -CONR 15 R 16 ,
-SO2R18, -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24, -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24 steht,-SO 2 R 18 , -NR 15 - (C = S) -NR 16 - (CH 2 ) n -R 24 , -NR 15 - (C = O) -NR 16 - (CH 2 ) n -R 24 .
R23 für Wasserstoff oder C C6-Alkyl steht,R 23 is hydrogen or CC 6 alkyl,
R24 für Wasserstoff, Phenyl, CrC6-Alkoxy oder für die Gruppe -(CH2)n-COO-Cι-C6-Alkyl steht,R 24 is hydrogen, phenyl, C 1 -C 6 -alkoxy or the group - (CH 2 ) n -COO-C 1 -C 6 -alkyl,
R25 für die Gruppe -OR10 oder für gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC6- Alkyl, Hydroxy-d-C6-alkyl oder mit der Gruppe - OR10oder -COOR14 substituiertes C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Cs-Ce-R 25 represents the group -OR 10 or optionally substituted one or more times, identically or differently, with halogen, CrC 6 - alkyl, hydroxy-dC or 6 with alkyl group - substituted OR 10 or -COOR 14 C 2 -C 6 - Alkenyl, phenyl, pyridyl, imidazolyl, morpholinyl, piperidinyl, cis-ce
Cycloalkyl oderCycloalkyl or
steht, m, p, k, jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, n für 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht, q für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie deren each of m, p, k, independently of one another, is 0 or 1, n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, q is 1 or 2 , As well as their
Stereoisomeren, Gemische der Stereoisomeren und deren Salze.Stereoisomers, mixtures of stereoisomers and their salts.
4. Verbindungen der allgemeinen Formeln II und4. Compounds of the general formulas II and
00 und (Hl),00 and (Hl),
in denen X, Y und R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenenin which X, Y and R 1 are those given in the general formula I.
Bedeutungen haben und Z für d-Cι0-Alkyl steht, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.Have meanings and Z is C 1 -C -alkyl, as intermediates for the preparation of the compounds of general formula I.
5. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln II, gemäß Anspruch 4, in der Z für d-C4 Alkyl steht.5. Intermediate compounds of the general formulas II according to claim 4, in which Z is C 1 -C 4 -alkyl.
Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen. Use of the compounds of general formula I, according to claims 1 to 3, for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, autoimmune diseases, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases, infectious diseases, nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases and viral infections ,
7. Verwendung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen7. Use according to claim 6, characterized in that under cancer solid tumors and leukemia, autoimmune diseases psoriasis, alopecia and multiple sclerosis, cardiovascular diseases, stenoses, arteriosclerosis and restenosis, infectious diseases caused by unicellular parasites diseases, among nephrological
Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes,Illnesses Glomerulonephritis, chronic neurodegenerative diseases Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, brain ischemia and neurotrauma in acute neurodegenerative diseases, and viral infections Cytomegalovirus infections, herpes,
Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.Hepatitis B and C and HIV disorders are to be understood.
8. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 enthalten.8. Medicaments containing at least one compound according to claims 1 to 3.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen.9. Medicament according to claim 8, for the treatment of cancer, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, infectious diseases, nephrological diseases, neurodegenerative diseases and viral infections.
10. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 und Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 6 bis 7 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.10. Compounds according to claims 1 to 3 and medicaments according to claims 6 to 7 with suitable formulation and excipients.
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der pharmazeutischen Mitteln, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, als Inhibitoren der Polo-like Kinasen.11. Use of the compounds of general formula I and the pharmaceutical agents, according to claims 1 to 3, as inhibitors of polo-like kinases.
12. Verwendung gemäß Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die Kinase PIkl , Plk2, Plk3 oder Plk4 ist. 12. Use according to claim 11, characterized in that the kinase PIkl, Plk2, Plk3 or Plk4.
3. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation. 3. Use of the compounds of general formula I, according to claims 1 to 3, in the form of a pharmaceutical preparation for enteral, parenteral and oral administration.
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