EP1474182A1 - Composition pour la reparation cutanee comprenant un hydrogel de chitosane - Google Patents
Composition pour la reparation cutanee comprenant un hydrogel de chitosaneInfo
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- EP1474182A1 EP1474182A1 EP03704607A EP03704607A EP1474182A1 EP 1474182 A1 EP1474182 A1 EP 1474182A1 EP 03704607 A EP03704607 A EP 03704607A EP 03704607 A EP03704607 A EP 03704607A EP 1474182 A1 EP1474182 A1 EP 1474182A1
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Classifications
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- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
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- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
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- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
Definitions
- the present invention relates to a composition and also to a dressing intended for the repair and healing of lesions of the chronic skin wounds or acute wounds type. It relates more particularly to a composition or a dressing comprising a real physical hydrogel of chitosan.
- Lesions such as chronic skin wounds and acute wounds are deep lesions that affect both the epidermis and the dermis. These types of lesions include bedsores, venous or arterial ulcers and traumatic wounds as well as burns and acute radiodermatitis.
- We can cite here other dermatological conditions generating skin wounds such as necrotic angiodermitis, oily epidermolysis, and grafts.
- Chitin is the most widespread biopolymer in nature with cellulose. It can be extracted from the skeleton of certain animals, for example the exoskeleton of certain crustaceans, such as lobster, crab or shrimp or the endoskeleton of squid. Chitin and chitosan consist of the same two monomer units, N-acetyl-D-glucosamine and D-glucosamine. Chitin contains a large proportion of N-acetyl-D-glucosamine monomer units, greater than 60%. On the other hand, chitosan contains a proportion of N-acetyl-D-glucosamine monomer units of less than 60%. Chitosan is obtained in particular by total or partial deacetylation of chitin.
- Chitin and chitosan have bio-activity properties, such as activation of the healing process, bio-compatibility and also bio-degradability and bio-resorbability which have led to an important use of these polymers in the medical field.
- bio-activity properties such as activation of the healing process, bio-compatibility and also bio-degradability and bio-resorbability which have led to an important use of these polymers in the medical field.
- a dressing consisting of an acetylated chitin or chitosan gel with an acetylation degree of at least 60%, which corresponds to a chitin gel, according to the definition of chitin mentioned above .
- a physical gel is a three-dimensional network of polymer chains linked together by reversible (non-covalent) junctions. This definition is different from that which wrongly calls gel a very viscous solution.
- driydrogel when it is a mixture containing a polymer and more than 90% water.
- the dressing is in the form of a three-dimensional network consisting of a mixture of water and chitin, the structure of said network being a function of the operating conditions used. According to this document, when the dressing is applied to the lesion, cell development occurs which penetrates the gel, more precisely in the locations left free by the three-dimensional network of chitin.
- the aim set by the applicant is to propose a composition and also a dressing comprising said composition, which allows, not only the protection of the lesion from the external environment but also the cellular reconstruction of the dermis and the epidermis up to to complete healing, in optimal conditions.
- This object is perfectly achieved by the composition for repairing and healing of skin lesions of the chronic or acute wounds type, which, in a manner known in document FR2,736,835, consists of a hydrogel.
- it is a hydrogel of deacetylated chitosan with a degree of acetylation of at most 40%.
- composition and the dressing of the present invention have very slow biodegradability and bio-resorption properties.
- the degree of acetylation of the chitosan hydrogel is of the order or less than 30%.
- the lysozyme or N-acetyl- ⁇ -d-glucosaminidase hydrolytic systems recognize perfectly the natural structure of chitin, with its monomer units mainly of N-acetyl-D-glucosamine.
- these hydrolytic systems do not recognize a biopolymer comprising exclusively D-glucosamine monomer units.
- the more the chitosan will be deacetylated and the less it will be biodegradable and bioresorbable.
- the acetylation rate of chitosan is between 2 and 6%.
- this cell development occurs at the interface between the lesion and the hydrogel and that this cell development takes place under optimal conditions.
- This interface is particularly complex and the latter evolves during the healing process.
- this interface is made up of many elements, in particular blood products such as fibrin or fibrinogen, von Willebrand factor, as well as products released by activated platelets such as fibronectin, growths, PDGF, bFGF, TGF and TGF ⁇ .
- This interface could also play a predominant role during the inflammatory phase by trapping the neutrophils, monocytes and the factors released by these circulating cells such as TNF ⁇ , TGF ⁇ and VEGF.
- this interface still plays an important role during the phase of formation of the granulation tissue comprising angiogenesis since similar growth factors are involved here (EGF, TNF ⁇ , TGF ⁇ and PDGF).
- EGF epithelial growth factor
- the carboxyl and amino groups of the collagen bind respectively to the amino functions of chitosan and to the groups sulfate and carboxylate of chondroitins 4 and 6 sulfate.
- the acid and sulfate groups of chondroitins 4 and 6 sulfate can ionically bind to the amino functions of chitosan.
- the biomaterial of document EP.296.078 which does not correspond to a hydrogel but to a lyophilized product of the sponge type, is entirely biodegradable in particular by collagenase, even if the rate of enzymatic degradation is reduced up to 50% due to the presence of chitosan and glycosaminoglycans in the ion network.
- the composition for repairing and healing skin lesions must be left in constant contact with said lesion. There is therefore, as is customary practice, renewal of the dressing resulting in the loss of all cellular products in the broad sense actively participating in wound healing. Indeed, since cell development occurs at the interface between the lesion and the composition of the invention, the withdrawal of said composition would risk locally destroying the beneficial action provided by the highly deacetylated chitosan hydrogel.
- the dressing formed from the composition of the invention is in the form of a plate having a reduced thickness, from 1 to 10 mm.
- This plate is then transparent or at least translucent, which makes it possible to carry out a visual examination of the development of the wound, at least at the start of the treatment, before certain constituents of the exudates may possibly interfere with this visual examination.
- the cell reconstruction induced by the highly deacetylated chitosan hydrogel gives a perfectly oriented neo-tissue both for collagen fibers and for vascularization.
- This neo-tissue has a remarkable appearance, without hyper-budding.
- the healing does not only occur by the banks of the lesion and that moreover it prevents the formation of a crust. It is assumed by the applicant that this quite remarkable cellular reconstruction is due to the trapping of growth factors by the highly deacetylated chitosan hydrogel.
- the application of the composition of the invention facilitates cell development from the reserves of stem cells which are found at the base of the hair follicles.
- composition of the invention in the form of a plate is intended to produce a surface contact. It is particularly suitable when the lesion appears as a shallow and widely accessible cavity.
- the plate is handled by the practitioner. It is therefore desirable that it has good mechanical strength, to prevent it from deforming or degrading during this manipulation.
- a plate formed exclusively by a chitosan hydrogel having an acetylation degree of at most 40% it is preferable that its molar mass be at least 400,000 g / mol.
- the mechanical strength of the gel depends in particular on this molar mass and, from this threshold, it is considered that the plate of 1 to 10 mm has sufficient strength to be handled.
- the value of the molar mass is measured according to the light scattering technique and not by the viscosity measurement considered today as giving erroneous results.
- the weight average molar mass (Mw) of the polymer is determined from light scattering measurements at 18 different angles, using the Dawn DSP-EOS spectrometer (Wyatt). The average molar mass is then reduced by using a Zimm diagram, thanks to the values calculated from the Rayleigh-Debye equation.
- This method requires knowledge of the increment of refractive index of the polymer (dn / dc) in the solvent used for the previous experiment. This parameter is measured using an interferometer operating at the same wavelength as the light scattering device.
- a dressing is proposed in the form of a chitosan hydrogel plate, as above, of reduced thickness, for example from 1 to 3 mm, this plate being supported by a sheet.
- support preferably based on cellulose, especially paper.
- the mechanical strength of the dressing is mainly provided by the support sheet, which, moreover, prevents deformation of the plate in the event of tensioning of the dressing.
- the fact that the support sheet is based on cellulose avoids any allergenic phenomenon.
- Cellulose is a natural polymer which presents no biological contraindication.
- the support sheet has a dimension greater than that of the plate, possibly in proportions allowing its winding around a member.
- the support sheet may be in the areas external to the plate, provided with fixing means allowing it to be held in place after winding around a member, means which may in particular be adhesive or self-gripping.
- the assembly of the plate and the support sheet is carried out by impregnation of the support sheet with the chitosan solution, during the formation of the gel. It may be a surface impregnation, with partial or total diffusion of the gel on either side of the support.
- the paper Since the paper is naturally hydrophilic, during the aforementioned impregnation, it absorbs water from the chitosan solution, which tends to concentrate - at least locally - the hydrogel in chitosan. This can be avoided by moistening the paper during said impregnation or by choosing as a support sheet a parchment paper or a sheet of a hydrophobic material or made hydrophobic. In the case of parchment paper, its pores are blocked and it retains a certain hydrophilic character, which allows better control of the hydration of the wound.
- the highly deacetylated chitosan hydrogel can be in the form of particles of more or less reduced sizes, for example obtained by grinding a preformed plate.
- these particles are in the form of a paste, packaged in a suitable container, for example a tube or a syringe.
- a chitosan hydrogel plate (as described above) is ground in water, then the water is partially removed by centrifugation until said paste is obtained.
- the dough can be introduced into a cavity and remain there until it heals. In this case, if the cavity is open towards the outside, there is no bio-resorption of the hydrogel and it is pushed back gradually towards the outside, as the reconstruction of the neo- tissue.
- the description which follows relates to a preferred example of preparation of a real physical gel of chitosan, having a degree of acetylation of between 2 and 6%, in the form of a plate usable as a dressing for the repair and the healing of lesions skin type chronic or acute wounds, whether these lesions are in humans or animals.
- This is obtained by deacetylation steps controlled from purified chitin of squid endo-skeletons. Each deacetylation step takes place in a caustic bath with a high concentration of sodium hydroxide.
- a low viscosity solution is prepared (0.5% by weight of chitosan in an acid solution).
- Three stages of filtration using membranes with decreasing porosities (1.2; 0.8 and 0.45 ⁇ m) under a maximum pressure of 3 bars are applied to the polymer.
- the polymer solution thus filtered is then precipitated by adding a concentrated ammonia solution. This precipitate is then washed several times to remove the excess ammonia.
- the product thus obtained is lyophilized, thus making it possible to obtain the chitosan in solid form.
- 1.2 propanediol is added dropwise. The whole is quickly degassed under vacuum for a period of approximately one hour.
- the formation of the real physical chitosan gel according to the present invention corresponds to the transition from a state of solution (previous situation) to a state of physical gel or hydrogel for which physical cross-links between chains have formed from hydrophobic interactions and hydrogen bonds.
- the solution sets as a gel and therefore a chitosan gel is obtained having an acetylation degree of between 2 and 6% and a concentration of chitosan between 0.2 and 5%.
- the hydrogel thus formed is neutralized by transfer to a basic medium. This step prevents the hydrogel from dissolving in water at physiological pH or when the hydrogel is in contact with physiological solutions or media. Finally, the hydrogel is subjected to successive rinses in order to remove the di-alcohol and obtain a pH close to 7.
- a dressing 1 comprising a plate 2 formed of a chitosan gel having an acetylation degree of at most 40% and a support paper 3 based on cellulose, supporting said plate 2.
- Plate 2 has reduced dimensions (for example of 3 cm x 3 cm) compared to those of paper 3 (for example 20 cm x 5 cm) and is placed in the middle towards an end zone 4 of said paper 3.
- On the face 5 supporting the plate 2, towards the other end zone 6 is provided an adhesive coating 7, sensitive to pressure, protected by a 8 non-stick protective strip.
- the practitioner positions the dressing 1 with the plate 2 covering the lesion on the arm, surrounds the arm with the support paper 3 until the two end zones 4,6 are covered after removing the protective strip 8.
- the dressing 1 is then held in place around the arm, the adhesive coating 7 adhering to the other face 9 of the support paper 3.
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Abstract
La composition pour la réparation et la cicatrisation de lésions cutanées de type plaies chroniques ou aiguës, est constituée exclusivement d'un hydrogel de chitosane dont le degré d'acétylation est au plus de 40%, de préférence compris entre 2 et 6%. II peut s'agir d'un pansement se présentant ou bien sous la forme d'une plaque ayant une épaisseur réduite, de 1 à 10mm, éventuellement associée à une feuille support notamment en cellulose ou bien sous forme de particules de tailles réduites ou encore sous la forme d'une pâte composée de broyats. Dans de dernier cas, on prépare l'hydrogel de chitosane , on le broie dans l'eau et on élimine partiellement l'eau jusqu'à obtention d'une pâte.
Description
COMPOSITION POUR LA REPARATION ET LA CICATRISATION CUTANEE COMPRENANT EXCLUSIVEMENT UN VRAI HYDROGEL
PHYSIQUE DE CHITOSANE
La présente invention concerne une composition et également un pansement destiné à la réparation et la cicatrisation de lésions de type plaies cutanées chroniques ou plaies aiguës. Elle concerne plus particulièrement une composition ou un pansement comprenant un vrai hydrogel physique de chitosane.
Les lésions du type plaies cutanées chroniques et plaies aiguës sont des lésions en profondeur qui touchent à la fois l'épiderme et le derme. On range parmi ce type de lésions les escarres , les ulcères veineux ou artériels et les plaies traumatiques ainsi que les brûlures et les radiodermites aigϋes. On peut citer ici d'autres affections dermatologiques générant des plaies cutanées comme les angiodermites nécrotiques , les épidermolyses huileuses , et les greffes.
On applique sur de telles lésions des pansements dont la fonction première est de la protéger du milieu extérieur et qui peuvent également avoir comme fonction seconde d'améliorer le processus de cicatrisation. La chitine est le bio-polymère le plus répandu dans la nature avec la cellulose. Elle peut être extraite du squelette de certains animaux , par exemple l'exosquelette de certains crustacés , comme le homard , le crabe ou la crevette ou encore l'endosquelette de calamar. La chitine et le chitosane sont constitués des deux mêmes unités monomères , la N-acétyl-D- glucosamine et le D-glucosamine. La chitine comporte une proportion importante d'unités monomères N-acétyl-D-glucosamine, supérieure à 60 %. Par contre le chitosane comporte une proportion d'unités monomères N- acétyl-D-glucosamine inférieure à 60%. Le chitosane est notamment obtenu par désacétylation totale ou partielle de la chitine.
La chitine et le chitosane ont des propriétés de bio-activité , comme l'activation du processus de cicatrisation , bio-compatibilité et également de bio-dégradabilité et bio-résorbabilité qui ont conduit à une utilisation importante de ces polymères dans le domaine médical. S'agissant notamment de la cicatrisation de plaies chroniques , on a déjà proposé dans le document
FR.2.736.835 un pansement constitué d'un gel de chitine ou de chitosane acétylé avec un degré d'acétylation d'au moins 60%, ce qui correspond à un gel de chitine, selon la définition de la chitine rappelée ci-dessus.
Un gel physique est un réseau tri-dimentionnel de chaînes polymères reliées entre elles par des jonctions réversibles (non covalentes). Cette définition est différente de celle qui consiste, à tort, à appeler gel une solution très visqueuse. On parle driydrogel lorsqu'il s'agit d'un mélange contenant un polymère et de l'eau à plus de 90%. Ainsi dans le document FR2.736.835, le pansement se présente sous la forme d'un réseau tridimensionnel constitué par un mélange d'eau et de chitine , la structure dudit réseau étant fonction des conditions opératoires mises en œuvre. Selon ce document, lorsque le pansement est appliqué sur la lésion, il se produit un développement cellulaire qui pénètre dans le gel, plus précisément dans les emplacements laissés libres par le réseau tridimensionnel de chitine. De plus dans les parties du pansement en contact avec la lésion, il se produit une dégradation progressive du réseau tridimensionnel par hydrolyse de la chitine, grâce à la présence de systèmes hydrolytiques tels que le lysozyme. Il y a donc une consommation progressive du pansement par bio-dégradation et biorésorption du réseau tridimensionnel au fur et à mesure du développement cellulaire qui devrait , selon ce document , conduire à la reconstruction du derme et reformer l'épiderme, jusqu'à épithélialisation complète.
Or, il s'avère, selon le demandeur , que ce résultat n'est pas atteint de manière satisfaisante par le pansement proposé par le document FR.2.736.835. Le but que s'est fixé le demandeur est de proposer une composition et également un pansement comprenant ladite composition, qui permet , non seulement la protection de la lésion du milieu extérieur mais également la reconstruction cellulaire du derme et de l'épiderme allant jusqu'à la cicatrisation complète, dans des conditions optimales. Ce but est parfaitement atteint par la composition pour la réparation et la cicatrisation de lésions cutanées de type plaies chroniques ou aiguës qui , de manière connue par le document FR2.736.835 est constituée d'un hydrogel. De manière caractéristique selon l'invention,il s'agit d'un hydrogel de
chitosane désacétylé dont le degré d'acétylation est au plus de 40%.
Plus la proportion d'unités monomères N-acétyl-D-glucosamine est importante et plus le chitosane est biodégradable et biorésorbable. Ainsi, au contraire de ce qui est recherché par le document FR2.736.835, la composition et le pansement de la présente invention ont des propriétés de biodégradabilité et de bio-résorption très lentes.
De préférence le degré d'acétylation de l'hydrogel de chitosane est de l'ordre ou inférieur à 30%. En effet , il a été constaté une baisse brutale de l'activité de systèmes hydrolytiques lorsque le degré d'acétylation du chitosane atteint un seuil aussi faible. On sait que les systèmes hydrolytiques de type lysozyme ou N-acétyl-β-d-glucosaminidase, reconnaissent parfaitement la structure naturelle de la chitine, avec ses unités monomères principalement de N-acétyl-D-glucosamine. Par contre ces systèmes hydrolytiques ne reconnaissent pas un biopolymère comprenant exclusivement des unités monomères D-glucosamine. Ainsi plus le chitosane sera désacétylé et moins il sera biodégradable et biorésorbable.
Dans une variante encore préférée, le taux d'acétylation du chitosane est compris entre 2 et 6%.
De plus , contrairement à ce qui est prévu dans le document FR.2.736.835, le développement cellulaire ne pénètre pas dans l'hydrogel selon l'invention , le réseau tridimensionnel de chitosane fortement désacétylé ayant un encombrement stérique tel qu'il ne permet pas aux cellules d'y pénétrer. En effet, la taille des pores en surface de ce type d'hydrogel est comprise entre 0,1 et 5 μm, ce qui est très inférieur à la taille des cellules.
Par contre le demandeur a constaté que ce développement cellulaire se produisait à l'interface entre la lésion et l'hydrogel et que ce développement cellulaire se faisait dans des conditions optimales. Cette interface est particulièrement complexe et cette dernière évolue pendant la durée de la cicatrisation. Cependant, on peut supposer que cette interface est constituée par de nombreux éléments, notamment des produits sanguins comme la fibrine ou le fibrinogène, le facteur von Willebrand, ainsi que par les produits libérés par les plaquettes activées comme la fibronectine, les facteurs de
croissances, PDGF, bFGF, TGF et TGFβ. Cette interface pourrait aussi jouer un rôle prépondérant pendant la phase inflammatoire en piégeant les polynucléaires neutrophiles, les monocytes et les facteurs libérés par ces cellules circulantes comme le TNFα, TGFβ et le VEGF. De plus, on peut estimer que cette interface joue encore un rôle important pendant la phase de formation du tissu de granulation comprenant l'angiogénèse puisque des facteurs de croissance similaires sont impliqués ici (EGF, TNFα, TGFβ et PDGF). Finalement, on peut supposer que cette interface continue son rôle de "chef d'orchestre" de la cicatrisation pendant la dernière étape correspondant à l'epithelialisation aidant ainsi la migration des cellules epitheliales en fixant les facteurs de croissance de la famille de l'EGF.
On peut encore supposer que lors de ce développement cellulaire, il se produit une synthèse d'anticorps spécifiques du chitosane fortement désacétylé, induisant une réponse inflammatoire faible, ce qui a bien évidemment un effet bénéfique sur la cicatrisation. Cette régulation de la phase inflammatoire dans le processus de cicatrisation conduit à une cicatrice ayant un très bon aspect esthétique , du fait qu'il n'y a pas développement anarchique de fibroblastes, pouvant conduire à des cicatrices kéloïdiennes ou hypertrophiques. A l'inverse , lorsque le développement cellulaire se fait par pénétration et colonisation d'un réseau tridimensionnel , ceci gêne l'orientation du néo-tissu formé et sa vascularisation, ce qui induit des défauts sur le plan esthétique.
Certes il était déjà connu, dans le document EP.O.296.078, de mettre en œuvre, dans le domaine des bio-matériaux, du chitosane ayant un degré d'acétylation compris entre 10 et 40%. Cependant , dans ce cas, le chitosane est combiné obligatoirement avec du collagène et un glycosaminoglycane. Cette combinaison conduit à la formation d'un réseau ionique de forte cohésion, les trois composants de ladite combinaison comportant des groupements ionisables interagissant les uns avec les autres. Par exemple, dans le cas de la mise en œuvre des chondroïtines 4 et 6 - sulfate comme glycosaminoglycanes, les groupements carboxyles et aminés du collagène se lient respectivement aux fonctions aminés du chitosane et aux groupements
sulfate et carboxyle des chondroïtines 4 et 6 sulfate. En outre, les groupes acide et sulfate des chondroïtines 4 et 6 sulfate peuvent se lier ioniquement aux fonctions aminés du chitosane.
Le biomatériau du document EP.296.078, qui ne correspond pas à un hydrogel mais à un produit lyophillisé type éponge, est entièrement biodégradable en particulier par la collagénase, même si la vitesse de dégradation enzymatique est réduite jusqu'à 50% du fait de la présence de chitosane et de glycosaminoglycanes dans le réseau ionique.
Selon la présente invention, la composition pour la réparation et la cicatrisation des lésions cutanées doit être laissée constamment en contact avec ladite lésion. Il n'y a donc pas , comme cela se pratique habituellement, de renouvellement du pansement entraînant la perte de tous les produits cellulaires au sens large participant activement à la cicatrisation . En effet, étant donné que le développement cellulaire se produit à l'interface entre la lésion et la composition de l'invention , le retrait de ladite composition risquerait de détruire localement l'action bénéfique apportée par l'hydrogel de chitosane fortement désacétylé.
De préférence, le pansement formé à partir de la composition de l'invention se présente sous la forme d'une plaque ayant une épaisseur réduite, de 1 à 10 mm. Cette plaque est alors transparente ou au moins translucide, ce qui permet de procéder à un examen visuel de l'évolution de la plaie , au moins au démarrage du traitement , avant que certains constituants des exsudats puissent éventuellement gêner cet examen visuel.
Il a été remarqué que tant que l'epithelialisation n'est pas terminée , la plaque formant le pansement de l'invention adhère légèrement à la plaie. Par contre cette adhérence disparaît lorsque l'epithelialisation est terminée , ce qui permet un retrait particulièrement facile du pansement en fin de traitement.
De plus la reconstruction cellulaire induite par l'hydrogel de chitosane fortement désacétylé donne un néo-tissu parfaitement orienté tant pour les fibres de collagène que pour la vascularisation. Ce néo-tissu a un aspect remarquable , sans hyper-bourgeonnement. On remarque également qu'en mettant en œuvre la composition de l'invention, la cicatrisation ne se fait pas uniquement par les berges de la lésion et que de plus elle évite la formation
d'une croûte. Il est supposé , par le demandeur , que cette reconstruction cellulaire tout à fait remarquable est due au piégeage de facteurs de croissances par l'hydrogel de chitosane fortement désacétylé. En particulier, dans le cas de brûlures du deuxième degré superficiel et profond, l'application de la composition de l'invention facilite le développement cellulaire à partir des réserves de cellules souches qui se trouvent à la base des follicules pileux.
La présentation de la composition de l'invention sous la forme d'une plaque est destinée à réaliser un contact surfacique. Elle convient en particulier lorsque la lésion se présente comme une cavité peu profonde et largement accessible.
Lors de sa mise en place, la plaque est manipulée par le praticien. Il est donc souhaitable qu'elle présente une bonne tenue mécanique , pour éviter qu'elle ne se déforme ou se dégrade lors de cette manipulation.
S'agissant d'une plaque formée exclusivement par un hydrogel de chitosane ayant un degré d'acétylation d'au plus 40%, il est préférable que sa masse molaire soit d'au moins 400.000 g/mol. La résistance mécanique du gel dépend notamment de cette masse molaire et, à partir de ce seuil, on considère que la plaque de 1 à 10 mm a une tenue suffisante pour être manipulée. La valeur de la masse molaire est mesurée selon la technique de diffusion de la lumière et non pas par la mesure de viscosité considérée aujourd'hui comme donnant des résultats erronés.
Plus précisément, la masse molaire moyenne en poids (Mw) du polymère est déterminée à partir de mesures de diffusion de la lumière à 18 angles différents, à I' aide du spectromètre Dawn DSP-EOS (Wyatt). La masse molaire moyenne est alors réduite de l'exploitation d'un diagramme de Zimm, grâce aux valeurs calculées à partir de l'équation de Rayleigh-Debye. Cette méthode nécessite la connaissance de l'incrément d'indice de réfraction du polymère (dn/dc) dans le solvant utilisé pour l' expérience précédente. Ce paramètre est mesuré à l'aide d'un interféromètre opérant à la même longueur d'onde que l'appareil de diffusion de la lumière.
Du fait que l'effet de réparation et de cicatrisation se produit à l'interface entre le gel et la lésion, en théorie il serait possible de réduire l'épaisseur de la plaque , ne serait-ce que pour des questions économiques, mais elle serait
difficile à manipuler et plus fragile. Pour pallier cet inconvénient, il est proposé un pansement se présentant sous la forme d'une plaque d'hydrogel de chitosane, comme ci-dessus, d'épaisseur réduite, par exemple de 1 à 3 mm, cette plaque étant supportée par une feuille support de préférence à base de cellulose, notamment en papier. Dans ce cas , la tenue mécanique du pansement est principalement apportée par la feuille support , qui , de plus , évite la déformation de la plaque en cas de mise sous tension du pansement. Le fait que la feuille support soit à base de cellulose évite tout phénomène allergène. La cellulose est un polymère naturel qui ne présente aucune contre-indication d'un point de vue biologique.
De préférence , la feuille support a une dimension supérieure à celle de la plaque, éventuellement dans des proportions autorisant son enroulement autour d'un membre. Dans ce dernier cas , la feuille support peut être dans les zones extérieures à la plaque, muni de moyens de fixation permettant son maintien en place après enroulement autour d'un membre, moyens qui peuvent être notamment adhésifs ou auto-agrippants.
L'assemblage de la plaque et de la feuille support est réalisé par imprégnation de la feuille support par la solution de chitosane , lors de la formation du gel. Il peut s'agir d'une imprégnation de surface , avec dif usion partielle ou totale du gel de part et d'autre du support.
Etant donné que le papier est naturellement hydrophile , lors de l'imprégnation précitée , il absorbe de l'eau de la solution de chitosane , ce qui tend à concentrer - au moins localement - l'hydrogel en chitosane. Ceci peut être évité en humidifiant le papier lors de ladite imprégnation ou en choisissant comme feuille support un papier sulfurisé ou une feuille d'un matériau hydrophobe ou rendu hydrophobe. S'agissant du papier sulfurisé, ses pores sont bouchés et il garde un certain caractère hydrophile , ce qui permet un meilleur contrôle de l'hydratation de la plaie.
Cette présentation sous forme de plaque - avec ou sans feuille support - n'est pas exclusive de l'invention. L'hydrogel de chitosane fortement désacétylé peut se présenter sous forme de particules de tailles plus ou moins réduites , par exemple obtenues par broyage d'une plaque préformée.
Dans un mode de présentation particulièrement avantageux , ces
particules se présentent sous la forme d'une pâte, conditionnée dans un contenant approprié, par exemple un tube ou une seringue.
Pour obtenir une telle pâte , on réalise le broyage d'une plaque d'hydrogel de chitosane (telle que décrite ci-dessus) dans de l'eau , puis on élimine partiellement l'eau par centrifugation jusqu'à obtenir ladite pâte.
La pâte peut être introduite dans une cavité et y séjourner jusqu'à cicatrisation. Dans ce cas, si la cavité est ouverte vers l'extérieur, il n'y a pas bio-résorption de l'hydrogel et celui-ci est repoussé progressivement vers l'extérieur, au fur et à mesure de la reconstruction du néo-tissu. La description qui va suivre concerne un exemple préféré de préparation d'un vrai gel physique de chitosane, ayant un degré d'acétylation compris entre 2 et 6%, sous forme d'une plaque utilisable comme pansement pour la réparation et la cicatrisation des lésions cutanées de type plaies chroniques ou aiguës, que ces lésions soient chez l'homme ou l'animal. Le chitosane de départ utilisé pour obtenir cet hydrogel a un degré d'acétylation compris entre 2 et 6% et une viscosité supérieure à 4000 cps (solution à 1% dans 99 gr d'acide acétique à 1%, T=25°C). Celui-ci est obtenu par étapes de désacétylation contrôlées à partir de chitine purifiée d'endo-squelettes de calamars. Chaque étape de désacétylation a lieu en bain caustique à concentration de soude élevée.
Après mise en solution, une solution de faible viscosité est préparée (0,5% en poids de chitosane dans une solution acide). Trois étapes de filtration en utilisant des membranes de porosités décroissantes (1,2 ; 0,8 et 0,45 μm) sous une pression maximale de 3 bars sont appliquées au polymère. La solution polymère ainsi filtrée est ensuite précipitée par ajout d'une solution d'ammoniaque concentrée. Ce précipité est alors lavé plusieurs fois pour éliminer l'ammoniaque en excès. Après stabilisation du pH de l'eau de lavage, le produit ainsi obtenu est lyophilisé permettant ainsi d'obtenir le chitosane sous forme solide. Après dissolution du chitosane solide , préférablement en milieu acide acétique, on ajoute goutte à goutte du 1,2 propanediol. Le tout est rapidement dégazé sous vide pendant une durée d'environ une heure.
La formation du vrai gel physique de chitosane selon la présente invention
correspond au passage d'un état de solution (situation antérieure) à un état de gel physique ou hydrogel pour lequel des réticulations physiques entre chaînes se sont formées à partir d'interactions hydrophobes et de liaisons hydrogènes. La solution prend en gel et on obtient donc un gel de chitosane ayant un degré d'acétylation compris entre 2 et 6% et une concentration de chitosane comprise entre 0,2 et 5%.
La taille du gel dépend de la taille du moule choisi. Pour une prise en gel favorable à T=45°C, il est préférable de choisir un moule ayant une surface importante ce qui facilite l'évaporation partielle de l'eau et de l'acide acétique conduisant à la gélification.
La neutralisation de l'hydrogel ainsi formé est réalisée par transfert en milieu basique. Cette étape empêche la solubilisation de l'hydrogel dans l'eau à pH physiologique ou lorsque l'hydrogel est en contact avec des solutions ou milieux physiologiques. En final, l'hydrogel est soumis à des rinçages successifs afin d'éliminer le di-alcool et obtenir un pH proche de 7.
L'hydrogel est préférablement stérilisé par autoclavage en chaleur humide (T=121°C, 30 min). Il est plongé dans un récipient contenant de l'eau ou une solution tamponnée choisie et I' ensemble est placé dans l'autoclave. Après autoclavage, l'eau ou la solution tamponnée est délicatement versée ou aspirée sous hotte stérile. Le gel peut ensuite être emballé stérilement, notamment dans un blister stérile, jusqu'à son utilisation future.
Il est important de souligner qu'aucune réticulation chimique (formation de liaisons covalentes) n'intervient lors de la formation de l'hydrogel de chitosane. C'est un processus purement physico-chimique qui crée cette gélification. Ce qui est obtenu est un vrai gel physique de chitosane.
Sur la figure unique est illustré, en coupe , un exemple de réalisation d'un pansement 1 comportant une plaque 2 formée d'un gel de chitosane ayant un degré d'acétylation d'au plus 40% et un papier support 3 à base de cellulose , supportant ladite plaque 2. La plaque 2 a des dimensions réduites ( par exemple de 3cm x 3cm) par rapport à celles du papier 3 (par exemple 20 cm x 5 cm) et est placée de manière médiane vers une zone d'extrémité 4 dudit papier 3. Sur la face 5 supportant la plaque 2, vers l'autre zone d'extrémité 6 est prévue une enduction adhésive 7, sensible à la pression, protégée par une
bande 8 anti-adhérente de protection. Le praticien positionne le pansement 1 avec la plaque 2 recouvrant la lésion sur le bras , entoure le bras avec le papier support 3 jusqu'à recouvrement des deux zones d'extrémité 4,6 après avoir enlevé la bande de protection 8. Le pansement 1 est alors maintenu en place autour du bras, l'enduction adhesive 7 adhérant sur l'autre face 9 du papier support 3.
Claims
1. Composition pour la réparation et la cicatrisation de lésions cutanées de type plaies chroniques ou aiguës, constituée exclusivement d'un hydrogel, caractérisée en ce qu'il s'agit d'un hydrogel de chitosane s dont le degré d'acétylation est au plus de 40%.
2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le degré d'acétylation de l'hydrogel de chitosane est de l'ordre ou inférieur à 30%.
3. Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce que le degré o d'acétylation de l'hydrogel de chitosane est compris entre 2 et 6%.
4. Pansement ayant la composition selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'une plaque ayant une épaisseur réduite , de 1 à 10 mm.
5. Pansement selon la revendication 4 caractérisé en ce que , s'agissant 5 d'une plaque formée exclusivement par un hydrogel de chitosane ayant un degré d'acétylation d'au plus 40%, sa masse molaire, mesurée selon la technique de diffusion de la lumière, est d'au moins 400.000 g/mol.
6. Pansement selon la revendication 4 caractérisé en ce que la plaque 0 d'hydrogel de chitosane est supportée par une feuille support, de préférence à base de cellulose.
7. Pansement selon la revendication 6 caractérisé en ce que la feuille support est en papier sulfurisé, ou en un matériau hydrophobe ou rendu hydrophobe. 5
8. Pansement selon l'une des revendications 6 ou 7 caractérisé en ce que la feuille support a une dimension supérieure à celle de la plaque dans des proportions autorisant son enroulement autour d'un membre.
9. Pansement selon la revendication 8 caractérisé en ce que la feuille 0 support est dans les zones extérieures à la plaque, muni de moyens de fixation, notamment adhésifs ou auto-agrippants, permettant son maintien en place après enroulement autour d'un membre.
10. Pansement ayant la composition selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de particules de tailles réduites.
11. Pansement selon la revendication 10 caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'une pâte composée de broyats.
12. Procédé de préparation du pansement de la revendication 11 caractérisé en ce qu'il consiste à préparer un hydrogel de chitosane ayant la composition selon l'une des revendications 1 à 3, à broyer cet hydrogel dans l'eau, à éliminer partiellement l'eau jusqu'à obtention d'une pâte.
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