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EP1331946A2 - Synergistisches, aromastoffhaltiges arzneimittel mit antagonistischer, regenerativer und/oder protagonistischer dekontaminativer wirkung - Google Patents

Synergistisches, aromastoffhaltiges arzneimittel mit antagonistischer, regenerativer und/oder protagonistischer dekontaminativer wirkung

Info

Publication number
EP1331946A2
EP1331946A2 EP01989449A EP01989449A EP1331946A2 EP 1331946 A2 EP1331946 A2 EP 1331946A2 EP 01989449 A EP01989449 A EP 01989449A EP 01989449 A EP01989449 A EP 01989449A EP 1331946 A2 EP1331946 A2 EP 1331946A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
gras
acid
alcohol
weight
medicament according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01989449A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jörg-Peter Schür
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to EP01989449A priority Critical patent/EP1331946A2/de
Publication of EP1331946A2 publication Critical patent/EP1331946A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N65/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing material from algae, lichens, bryophyta, multi-cellular fungi or plants, or extracts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A01N65/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing material from algae, lichens, bryophyta, multi-cellular fungi or plants, or extracts thereof
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to medicaments comprising a microbicidal composition of at least two GRAS (Generally Recognized As Safe) aroma substances or their derivatives and the use of these compositions for the production of decontaminative and / or regenerative agents for the treatment of humans and animals.
  • GRAS Generally Recognized As Safe
  • Candida and Aspergillus have increased significantly in recent years and the disease patterns described above are most likely to be caused by Candida and / or Aspergillus contamination in the mucous membrane and gastrointestinal tract, especially since yeasts and fungi of these genera are able to also form mutagenic, carcinogenic toxins, which in turn not only reduce quality of life but also endanger life. Lead effects.
  • HJ Preusser Medical Mycology Zbl. Bact. Suppl. 8 already described the importance of the "pathogenic potential in the genus Candida" in 1980 and Hurley, RJDe Louvois report on the "ecological aspects of yeast-like funghi of medical importance". Male, O./Boltz-Nitulescu already describe in Vienna. Clin.
  • Antibiotics which act as DNA / RNA selective inhibitors by acting as inhibitors for the formation of new RNA in pro and eukaryotes, result in inheritable RTF (resistance transfer factor) r genes that code enzymes against certain selective substances for resistance.
  • the animal / human immune system has two recognition mechanisms: a) soluble antibodies (in the form of, for example, proteins, enzymes, amino acids) and cell-bound T cell receptors, also called “killer cells", which initiate the lysis of intracellular, pathogenic, infected cells .
  • soluble antibodies in the form of, for example, proteins, enzymes, amino acids
  • cell-bound T cell receptors also called "killer cells” which initiate the lysis of intracellular, pathogenic, infected cells
  • the ideal active principle for the disinfection of microorganisms in plant, animal and human areas is equally effective on fungi, bacteria (gram-positive / gram-negative) and viruses and other possible pathogenic cells, eg.
  • B. Protozoa without resistance and selection mechanisms in / on the applied areas non-toxic, not mutagenic, not teratogenic, not carcinogenic, safe to work and environmentally compatible, easy to manufacture and use.
  • microbicidal compositions which contain GRAS (generally recognized as safe) aroma substances as microbicidal constituents and which are known from WO 96/29895 and WO 98/58540 as process auxiliaries and additives for foodstuffs, suitable microbicides Have properties that also make them usable as medicinal products for humans and animals.
  • GRAS generally recognized as safe
  • flavoring agents or similar substance groups of natural provenance owing to their diversity, in contrast to the prior art monosubstances or their mixtures, have constant variability and ability to work synergistically, symbiotically, protagonistically or antagonistically by means of often difficult to identify in the smallest doses , diverse active substances are able to permeate in their cells without being recognized as "enemies" by microorganisms.
  • Aroma substances and similar other substance groups are in a position as synergisms, often as an aroma substance, to prevent microorganisms from growing (protagonism) or to promote microorganisms in growth (antagonism).
  • a pharmaceutical composition comprising a microbicidal composition containing at least two GRAS (Generally Recognized As Safe) flavoring agents or their derivatives;
  • microbicidal composition contains the GRAS flavor alcohol benzyl alcohol as a necessary ingredient; (4) a preferred embodiment of the medicament (1), wherein the microbicidal composition contains at least two GRAS essential oils (i);
  • microbicidal composition contains at least one lipophilic GRAS (Generally Recognized As Safe) flavoring and at least one hydrophilic GRAS flavoring;
  • GRAS Generally Recognized As Safe
  • the microbicidal composition contains at least one GRAS flavoring substance with double bonds (e.g. acids and / or alcohol (s)) or a derivative thereof;
  • the medicament being in the form of inhalation, oral, intravenous, intramuscular, rectal, contact preparation, internal / external (also mucous membrane), intraperitoneal, subcutaneous, on / in internal organs (e.g. B. endoscopically) in the form of tablets, liquid, gas, powder, injection, infusion, suppository, spray, ointments or plasters;
  • microbicidal compositions defined in (1) to (6) for the manufacture of a decontaminative and / or regenerative agent, in particular for the manufacture of an antibiotic, cytostatic agent or agent for the treatment of: obesity (adenovirucide), rheumatism, dermatoses, gastritis , Gastrointestinal diseases, bronchial diseases, depression, arthritis, mucous membrane diseases, impotence, poor concentration, mental disorders, migraines, sleep disorders (ie vegetative symptoms), gastrointestinal symptoms, allergies and skin diseases, joint diseases, genital and hormonal disorders, infections, cancer and immune deficiency;
  • microbicidal compositions defined above under (1) to (6) show (A) GRAS flavoring synergisms (protagonisms) and can therefore be used in decontaminant drugs
  • B. mycoses yeasts, yeasts, fungal infections and more generally. Decontamination
  • antifungal and decontaminant can be used.
  • antifungal and decontaminant can be used.
  • microbicidal compositions defined above under (1) - (6) also show
  • the drugs can therefore also be used as regenerative agents for maintaining or for supporting or promoting the growth of vital microorganisms (e.g. in the gastrointestinal tract, small intestine, oral mucosa, genital mucosa)
  • step 2 in multi-step applications (e.g. as step 2 after a decontaminative application in step 1).
  • microbicidal compositions (1) to (6) according to the invention are described in more detail below:
  • the GRAS flavoring agents mentioned are those compounds which are mentioned in FEMA / FDA GRAS Flavor Substances Lists GRAS 3-15 No. 2001-3905 (status 2000). This list contains natural and nature-identical flavorings that are approved by the FDA for use in food: FDA Regulation 21 CFR 172.515 for nature-identical flavorings (Synthetic Flavoring Substances and Adju- vants) and FDA Regulation 21 CFR 182.20 for natural flavoring substances and adjuvants.
  • the GRAS flavoring agents of the microbicidal composition of the medicaments (1) to (6) of the present invention are preferably selected from (a) GRAS flavoring alcohols or their derivatives, (b) GRAS polyphenols, (c) GRAS acids or their Derivatives, (d) GRAS phenols or their derivatives, (e) GRAS esters, (f) GRAS terpenes, (g) GRAS acetals, (h) GRAS aldehydes and (i) GRAS essential oils.
  • GRAS aroma alcohols (a) can be used:
  • Suitable derivatives are e.g. B. the esters, ethers and carbonates of the aforementioned GRAS aroma alcohols.
  • Particularly preferred GRAS aroma alcohols are benzyl alcohol, 1-propanol, glycerol, propylene glycol, n-butyl alcohol, citronellol, hexanol, linalool, acetoin and their derivatives.
  • flavone flavonol
  • isoflavone Gossypetin, Myrecetin, Robinetin, Apigenin, Morin, Taxifolin, Eriodictyol, Naringin, Rutin, Hesperidin, Troxerutin, Chrysin, Tangeritin, Luteolin, Catechine, Quercetin, Fisetin, Kaempferol, Galangin, Rotenoids, Aurone, Flavonole from Diole z.
  • B. salts, acids, esters, oxides and ethers can be used.
  • the most preferred polyphenol is tannin (a GRAS compound).
  • the following acids can be used as GRAS acids (c): acetic acid, aconitic acid, adipic acid, formic acid, malic acid (1-hydroxysuccinic acid), caproic acid, hydrocinnamic acid (3-phenym propionic acid), pelargonic acid (nonanoic acid), Lactic acid (2-hydroxypropionic acid), phenoxyacetic acid (glycolic acid phenyl ether), phenylacetic acid ( ⁇ -toluenic acid), valeric acid (pentanoic acid), iso-valeric acid (3-methylbutanoic acid), cinnamic acid (3-phenylpropene acid), citric acid, mandelic acid, hydroxyphenyl acid (2,3-di-hydroxybutanedioic acid; 2,3-dihydroxysuccinic acid), fumaric acid, tannic acid and their derivatives.
  • Suitable derivatives for the purposes of the present invention are understood to be esters (for example C 1-4 alkyl esters and benzyl esters), amides (including N-substituted amides) and salts (alkali, alkaline earth and ammonium salts of the abovementioned acids
  • derivatives include modifications of the side chain hydroxy functions (for example acyl and alkyl derivatives) and modifications of the double bonds (for example the perhydrogenated and hydroxylated derivatives of the acids mentioned).
  • phenol compounds can be used as GRAS phenols (d): thymol, methyleugenol, acetyleugenol, safrol, eugenol, isoeugenol, anethole, phenol, methylchavicol (estragole; 3-4-methoxyphenyl-1-propene), carvacrol, ⁇ -bisabolol , Fornesol, anisole (methoxybenzene) and propenylguaethol (5-propenyl-2-ethoxaphe- nol) and their derivatives.
  • Derivatives in the sense of the present invention are compounds in which the phenolic hydroxyl group is esterified or etherified.
  • GRAS esters include, for example, allicin and the following acetates iso-amyl acetate (3-methyl-1-butyl acetate), benzyl acetate, benzylphenylacetate, n-butyl acetate, cinnamyl acetate (3-phenylpropenylacetate), citric acid acetate, ethyl acetate (ethyl acetate) , Eugenol acetate (acetyleugenol), geranyl acetate, hexyl acetate (hexanylethanoate), hydrocinnamate acetate (3-phenyl-propyl acetate), linalyl acetate, octyl acetate, phenylethyl acetate, terpinylacetate, triacetin (glyceryl triacetate), potassium acetate and sodium acetate and sodium acetate and sodium acetate.
  • Other suitable esters are the ester
  • camphor, limonene and ⁇ -caryophylls are suitable as terpenes (f).
  • the acetals (g) which can be used include, in particular, acetal, acetaldehyde-butyl acetal, acetaldehyde dipropylacetal, acetaldehyde phenethylpropylacetal, cinnamaldehyde-ethylene glycol acetal, decanaldimethyl acetal, heptanaldimethylacetal, heptane-alglycery acetal and benzaldehyde acetal glycol.
  • aldehydes (h) are in particular acetylaldehyde, anisaldehyde, benzaldehyde, isobutylaldehyde (methyl-1-propanal), citral, citronellal, n-caprinaldehyde (n-decanal), ethylvanillin, fufurol, heliotropin (piperonal), heptylaldehyde (heptanal) , Hexylaldehyde (hexanal), 2-hexenal (ß-propylacrolein), hydrocinnamaldehyde (3-phenyl-1-propanal), laurylaldehyde (docdecanal), nonylaldehyde (n-nonanal), octylaldehyde (n-octanal) , Phenylacetaldehyde (1-oxo-2-phenylethane), propionaldehyde (prop
  • the GRAS essential oils (i) which can be used are, in particular, the essential oils listed below and / or the alcoholic, glycolic or extracts obtained from the plants mentioned by means of high-pressure CO 2 processes: (i1) oils or extracts with a high proportion of alcohols: lemon balm, coriander, cardamom, eucalyptus;
  • oils or extracts with a high proportion of aldehydes eucalyptus citriodora, cinnamon, lemon, lemongrass, lemon balm, citronella, lime, orange;
  • oils or extracts with a high proportion of phenols oregano, thyme, rosemary, orange, clove, fennel, camphor, mandarin, anise, cascarille, tarragon and allspice; (i4) oils or extracts with a high proportion of acetates: lavender;
  • component (I) contains one or more GRAS aroma alcohols or their derivatives. According to the invention, the use of one, two or three GRAS aroma alcohols is preferred.
  • the mixing ratio of component (I) to component (II) is preferably between 10,000: 1 and 1: 10,000, particularly preferably between 1000: 1 and 1: 1000 and very particularly preferably between 100: 1 and 1: 100.
  • the microbicidal composition of the medicament (2) contains
  • Suitable amounts of components (1-1), (I-2), (11-1) and (II-2) are:
  • component (I-2) 0 to 99.8% by weight, preferably 0.01 to 99% by weight of component (I-2);
  • component (11-1) 0 to 25% by weight, preferably 0.01 to 10% by weight of component (11-1) and / or
  • the microbicidal composition of the medicament (2) can furthermore contain the GRAS flavoring substances (d) to (i) defined above, their proportion in the microbicidal composition preferably being less than or equal to 25% by weight and preferably in the range from 0.001 to 9% by weight.
  • the other GRAS flavorings are the phenols (d), aldehydes (h) and essential oils (i).
  • microbicidal compositions whose microbicidally active constituent consists exclusively of GRAS flavoring agents, ie. H. contains no "derivatives" of GRAS flavorings.
  • An example of such a composition is a mixture of benzyl alcohol, one or two of the above-mentioned GRAS aroma alcohols (a) and tannin. This mixture preferably contains 80 to 98% by weight of benzyl alcohol and 1 to 10% by weight of tannin.
  • Another example of a preferred composition is a mixture of two alcohols (a), a polyphenol (in particular tannin) and an essential oil (i), in particular the phenolic essential oil 03).
  • the microbicidal composition contains at least two GRAS essential oils (i). These are preferably the essential oils listed above and / or the alcoholic, glycolic or extracts 01) to 06) obtained by high-pressure CO 2 processes.
  • the microbicidal composition can contain other GRAS flavors such as alcohols (a), polyphenol compounds (b), acids (c), phenols (d), esters (e), terpenes (f), acetals (g), aldehydes (h) , their derivatives and / or aromatic substances 0).
  • the GRAS flavoring substances (a) to (h) and their derivatives are the GRAS compounds defined above. To distinguish it from the microbicidal composition of embodiment (2), however, it should be taken into account that if the microbicidal composition of the medicament (4) contains a GRAS aroma alcohol (a), it preferably does not contain any polyphenol compounds (b) and / or GRAS- Aromatic acids (c) contains. Some of the GRAS flavoring substances with aromatic carrier properties listed above as well as suitable non-GRAS compounds can be used as flavoring substances 0).
  • Preferred flavor carriers are lecithins, 1, 2-propylene glycol (x), glycerin (x), glycerol acetates, ethyl citrates, ethyl lactate, benzyl alcohol (x), mono- and diglycerides of fatty acids, also esterified with acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, Alginic acid (x), sodium alginate, potassium alginate, calcium alginate (x), agar agar, carrageenan, locust bean gum, guar gum, tragacanth, gum arabic, xanthan gum, pectins, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, acetylated distarch phosphate, starch acetate acetate esterified with acetic acid, distilled acetate, acetic acid acetate, ester acetate with acetic acid, esterified with acetic acid; Calcium and magnesium stearate, sodium potassium
  • Particularly preferred microbicidal compositions according to embodiment (4) of the present invention are those which contain at least three GRAS essential oils (c) and / or those in which the further GRAS flavorings are anisole and quercitin.
  • the latter compositions are particularly preferred.
  • This particularly preferred microbicidal composition contains 0.1 to 100% by weight, preferably 0.5 to 80% by weight of GRAS essential oils (i), 0 to 20% by weight, preferably 0.01 to 10% by weight .-% anisole and 0 to 20 wt .-%, preferably 0.01 to 10 wt .-% quercetin.
  • the microbicidal composition contains at least one lipophilic and at least one hydrophilic GRAS flavoring agent (however, it should be mentioned here that hydrophilic-hydrophilic and lipophilic-lipophilic GRAS flavoring agent combinations also have excellent microbicidal activities).
  • the hydrophilic GRAS flavoring can be a hydrophilic, alcoholic GRAS flavoring (a h ) and / or a hydrophilic, non-alcoholic GRAS flavoring.
  • the proportion of the hydrophilic, alcoholic GRAS flavorings may be up to 99% by weight of the composition and is preferably 30 to 98% by weight, particularly preferably 80 to 95% by weight.
  • the proportion of the hydrophilic, non-alcoholic GRAS flavoring substances in the composition may be up to 90% by weight and is preferably 0.1 to 50% by weight.
  • Preferred compositions are those which, in addition to the hydropilic compounds mentioned, also contain benzyl alcohol and / or a polyphenol compound (b).
  • Hydrophilic, alcoholic GRAS flavorings are monohydric or polyhydric alcohols with 2-10 carbon atoms, preferably with 2-7 carbon atoms. Particularly preferred compounds are 1-propanol, glycerin, propylene glycol and acetoin. Hydrophilic, non-alcoholic GRAS flavorings are selected from organic acids (c h ) with 1 - 15 C atoms and physiologically acceptable salts of the same, hydrophilic acetates (e h ) and hydrophilic aldehydes (h h ).
  • Preferred organic acids are those with 2-10 carbon atoms and in particular acetic acid, acronitic acid, formic acid, malic acid, lactic acid, phenylacetic acid, citric acid, mandelic acid, tartaric acid, fumaric acid, tannic acid, hydrocinnamic acid and their physiologically acceptable salts.
  • the hydrophilic acetate (c h ) is preferably selected from allicin, triacetin, potassium acetate, sodium acetate and calcium acetate and the hydrophilic aldehyde (h h ) is preferably selected from furfural, propionaldehyde and vanillin.
  • the lipophilic GRAS aroma substances are preferably selected from (a,) lipophilic GRAS aroma alcohols or their derivatives, (b) polyphenol compounds, (c,) lipophilic GRAS aroma acids or their Derivatives, (d) phenols or their derivatives, (e,) lipophilic esters, (f) terpenes, (g) acetals, (h,) lipophilic aldehydes and (i) essential oils.
  • the microbicidal composition preferably contains two of the lipophilic GRAS flavoring agents mentioned.
  • Suitable lipophilic GRAS aroma alcohols (a,) from the alcohols (a) defined above are in particular: aromatic GRAS aroma alcohols, comprising benzyl alcohol, 2-phenylethanol, 1-phenylethanol, cinnamon alcohol, hydrocinnamic alcohol, 1-phenyl-1 -Propanol and anise alcohol and aliphatic GRAS aroma alcohols, including n-butyl alcohol, isobutyl alcohol, hexyl alcohol, L-menthol, octyl alcohol, heptyl alcohol, n-amyl alcohol, iso-amyl alcohol, anise alcohol, citronellol, n-decyl alcohol, geraniol - ⁇ -hexanol, lauryl alcohol, linalool, nerolidol, nonadienol, nonyl alcohol, rhodinol, terpineol, borneol, clineol, anisole, cuminyl alcohol, 10-unde
  • the lipophilic polyphenol compound (b), phenols or their derivatives (d), terpenes (f), acetals (g) and essential oils (i) in the composition of the medicament (8) are preferably the compounds (b) defined above ( d), (f), (g) and (i).
  • the lipophilic GRAS aromatic acids or their derivatives (c,), lipophilic esters (e,) and lipophilic aldehydes include all specifically mentioned acids, esters and aldehydes with the exception of the compounds (c h ), (e h ) and (h h ).
  • the microbicidal composition contains either
  • the microbicidal composition contains exclusively non-alcoholic, hydrophilic GRAS flavoring substances, in particular exclusively a hydrophilic GRAS aromatic acid (c h ) and if the microbial zide / anti-parasitic composition 0.01 to 99% by weight, preferably 0.1 to 90% by weight of benzyl alcohol or polyphenol compounds (b) and 0.01 to 50% by weight, preferably 0.1 to 30% by weight % contains hydrophilic, non-alcoholic GRAS flavorings.
  • the microbicidal composition contains
  • component (IV-2) Lipophilic GRAS aromatic acids or their derivatives (q) (component (IV-2). It is preferred if the composition 0.1 to 99% by weight, preferably 0.5 to 99% by weight, component (III ), 0 to 25% by weight, preferably 0.01 to 10% by weight, component (IV-1) and 0 to 70% by weight, preferably 0.01 to 30% by weight, component (IV -2) contains.
  • microbicidal composition can contain further GRAS flavorings, selected from (d) phenols or their derivatives, (e,) lipophilic esters, (f) terpenes, (g) acetals, (h,) lipophilic aldehydes and (i) essential oils ,
  • the component (III) of the microbicidal composition contains benzyl alcohol as a necessary constituent and optionally one or more other lipophilic GRAS aroma alcohols or their derivatives (a,).
  • This microbicidal composition preferably contains 0.1 to 99% by weight, preferably 0.1 to 75% by weight of benzyl alcohol; 0 to 99.8% by weight, preferably 0.01 to 99% by weight of component (a,); and 0 to 25% by weight, preferably 0.01 to 10% by weight of component (IV-1), 0 to 70% by weight, preferably 0.01 to 30% by weight of component (IV-2) ,
  • This microbicidal composition can also contain further lipophilic GRAS flavoring substances (d) - (i), as defined above, preferably 0.001 to 25% by weight, particularly preferably 0.01 to 9% by weight, of the further GRAS flavoring substances (d) - (i).
  • further lipophilic GRAS flavorings are particularly preferably phenols (d) and / or essential oils (i).
  • component (III) of the microbicidal composition consists of two lipophilic GRAS flavor alcohols and component (IV) contains at least one polyphenol compound (b).
  • the polyphenol compound (b) is preferably tannin, a composition which contains 20-98% by weight of benzyl alcohol and 0.01-10% by weight of tannin being particularly preferred.
  • microbicidal compositions whose microbicidally active constituent consists exclusively of GRAS flavoring agents, ie. H. contains no "derivatives" of GRAS flavorings.
  • An example of such a composition of embodiment (5) of the invention is a mixture of benzyl alcohol, one or two of the aforementioned GRAS aroma alcohols (a,) and tannin. This mixture preferably contains 0.1 to 98% by weight of benzyl alcohol and 0.01-10% by weight, preferably 1-10% by weight, of tannin.
  • Another example of a preferred composition is a mixture of 2 alcohols, a polyphenol (especially tannin) and an essential oil (especially a phenolic essential oil, component 03)).
  • the microbicidal composition contains at least one GRAS flavoring with double bond ( ⁇ ) or a derivative thereof, preferably at least two such compounds.
  • the compound ( ⁇ ) include unsaturated GRAS alcohols ( ⁇ ) such as cinnamon alcohol, citronellol, 3-hexenol, nonadienol and 10-undecen-1-ol, unsaturated GRAS acids (C ⁇ ) such as cinnamic acid and fumaric acid, unsaturated GRAS esters (d &) such as cinnamic acid esters (e.g.
  • ethyl cinnamate and propyl cinnamate cinnamic acetate and citronellyl acetate
  • unsaturated GRAS acetals g ⁇
  • cinnamaldehyde ethylene glycol acetal unsaturated GRAS aldehydes
  • II ⁇ unsaturated GRAS aldehydes
  • the proportion of the compounds ( ⁇ ) in the composition (6) is preferably in the range from 0.01 to 70% by weight, more preferably in the range from 0.1 to 30% by weight.
  • another GRAS flavoring agents preferably contain these essential oils (i) and / or the hydrophilic GRAS flavoring agents defined above.
  • compositions of embodiments (1) to (6) are listed below.
  • the quantities, which are - unless stated otherwise - in% by weight are only particularly preferred embodiments of the respective compositions.
  • Particularly preferred compositions herein are those labeled "BHQ", the effectiveness of these particular compositions is shown in the examples.
  • compositions with at least two GRAS flavoring substances or their derivatives are provided.
  • compositions with the necessary ingredient benzyl alcohol 79% benzyl alcohol (a), 20% geraniol (a), 1% tannin (b) (BHQ-AFC-1); 95% benzyl alcohol (a), 5% mandelic acid (c) (BHQ-AFC-2);
  • composition with at least one lipophilic and at least one hydrophilic GRAS flavoring :
  • compositions with at least one GRAS flavoring with a double bond are provided.
  • compositions BHQ-1 to BHQ-6 can be used in particular as decontaminants, BHQ-A, -B and -C can be used in particular as regeneratives, BHQ-AFC + MT can be used in particular as anti-mycotoxin, BHQ-AFC can be used in particular as a fungicide and BHQ-V can be used in particular as a virucide.
  • the proportion of components (k) in the microbicidal composition depends on the application form of the drug and may be up to 95% by weight, is preferably less than 10% by weight and is preferably in the range from 0.1 to 5 wt .-%.
  • the amount of additives is very small for inhalants (aerosols) with a microbicidal composition of up to over 90 wt .-% of the aerosol, but is significantly larger, for. B. with oral, intravenous or intramuscular application of the drug, in which the microbicidal composition content is usually in the range of 0.1 to 20 wt .-%, but it can also be used in applications up to 95, even 100 wt .-% % of the functional composition.
  • the ratio of the compounds (k) to one another also depends on the form of administration of the medicament.
  • the alcohols (k1) are monohydric or polyhydric alcohols having 2 to 10 carbon atoms, preferably having 2 to 7 carbon atoms, the GRAS alcohols (a) not being included in this.
  • Such quantities of GRAS aroma alcohols (a) and further alcohols (k1) are preferably used that their mixing ratio is between 1000: 1 and 1: 1000, in particular between 100: 1 and 1: 100 and particularly preferably between 10: 1 and 1:10 lies.
  • the medicinal product can be administered in solid, liquid or gaseous form for humans and animals.
  • the drug can be an inhaled, oral, intravenous intramuscular, rectal agent, contact preparation, internal / external (also mucous membrane), intraperitoneal, subcutaneous agent, on / in internal organs (e.g. endoscopic) in the form of tablets, liquid, gas, powder, injection, infusion, suppository, spray, ointments, plasters, have an effect.
  • the drug can be administered preventively as well as for the treatment of acute infestation.
  • the pharmaceutical of the present invention can e.g. B. as an inhalant, especially for inhalation in respiratory diseases, especially in the treatment of pneumonia or in the mucous membrane against mycoses and. contamination is used.
  • inhalation agents can also be used preventively in livestock stalls (e.g. chicken, pork, beef) in order to counteract bronchial diseases, which is synonymous with reduced feed intake and thus weight loss.
  • livestock stalls e.g. chicken, pork, beef
  • bronchial diseases which is synonymous with reduced feed intake and thus weight loss.
  • the possible devices for nebulizing stables with such an inhalation agent are described in the application DE 199 31 185.4.
  • the atomization takes place in such a way that the concentration of the microbicidal composition is 0.01 to 1 ml / m 3 of air, in particular 0.01 to 0.1 ml / m 3 of air.
  • the dosage In the case of exchanging air systems in which there is an hourly circulation, the dosage must be set such that 0.01 to 1 ml / m 3 / h, in particular 0.02 to 0.1 ml / m 3 / h, microbicidal composition (1) to (6) is given.
  • the microbicidal compositions of the medicaments according to the invention consist exclusively of GRAS flavorings. Furthermore - especially when using the medicament according to the invention for atomizing the stalls in the case of factory farming - care should be taken to ensure that the microbicidal composition is free of ethanol and isopropanol or free of questionable doses of ethanol and isopropanol, since the intake ( Inhalation of large quantities) of these substances is harmful to health. In addition, there may be an explosion hazard when using these connections.
  • the decontaminative activity of the medicaments according to the invention is based on the following new principle of action: the composition allows the constituents to penetrate into the microorganism, thus preventing its multiplication but not destroying it.
  • the regenerative activity allows penetration into the microorganism and / or the body cell in order to stabilize and / or multiply and / or permeate "benign" microorganisms.
  • the medicament of the present invention can also be used as a cytostatic, antiallergic, agent for the treatment of overweight, rheumatism, dermatoses, gastritis, gastrointestinal diseases, bronchial diseases, genital and urinary tract diseases, depression, arthritis, mucosal diseases, impotence, poor concentration, mental disorders, Lack of motivation, diseases of the internal organs, menstrual disorders, migraines, sleep disorders, ie vegetative symptoms, gastrointestinal symptoms, allergies, and skin diseases, joint diseases, genital and hormonal disorders, infections, cancer and immune insufficiency.
  • the invention further relates to the use of the microbicidal compositions (1) to (6) defined above for the production of medicaments, for. B. an inhalant for the treatment of respiratory diseases or mucosal contamination in humans and animals and for the production of antibiotics for humans and animals.
  • antibiotics are to be understood as meaning drugs with microbicidal, decontaminative activity.
  • the proportion of microbicidal composition (1) to (6) is preferably 0.1 to 20% by weight, but it can also be used in applications up to 95, even at 100% .-% of the functional composition.
  • the invention relates to methods for the treatment of humans and animals (12), for example the treatment of respiratory diseases in humans and animals, comprising the inhaled administration of the microbicidal compositions defined above;
  • Systemic treatment of humans and animals comprising the administration of the microbicidal compositions by inhalation, orally, intravenously, intramuscularly, rectally, contact preparation, internally / externally (also mucous membrane), intraperitoneally, subcutaneously, on / in internal organs (e.g.
  • BHQ-1 45% anise alcohol, 35% borneol, 20% rhodinol;
  • BHQ-2 82% L-menthol, 8% anisole, 7% citronellol, 3% safrole;
  • BHQ-3 98% propylene glycol, 2% allicin
  • BHQ-4 10% anisaldehyde, 90% glycerin
  • BHQ-5 25% cinnamon alcohol, 25% linalool, 50% glycerin;
  • BHQ-6 6% oregano, 8% coriander, 7% citric acid, 79% propylene glycol;
  • BHQ-A 65% propylene glycol, 10% caffeic acid, 10% tannin, 5% resveratrol,
  • BHQ-B 1% benzyl alcohol, 88% propylene glycol, 1% tannin, 10% lactic acid;
  • BHQ-C 70% propylene glycol, 20% anise alcohol, 5% quercetin, 5% tannin;
  • BHQ-AFC-1 79% benzyl alcohol, 20% geraniol, 1% tannin
  • BHQ-AFC-2 95% benzyl alcohol, 5% mandelic acid
  • BHQ-AFC-3 70% benzyl alcohol, 30% catechin
  • BHQ-MT 5% cardamom, 5% anise, 10% eucalyptus citriopora, 80% alginic acid;
  • BHQ-V 20% eugenol, 50% citronellol, 20% citronellal, 10% ethyl cinnamate.
  • Aroma-containing medicinal products BHQ 1-6 are both in concentrated and in aqueous (or other diluents) 1:20 (5%) dilution according to the suspension method acc. DGHM guidelines 2.3.1 fully effective 0ogRF3-5) on gram-negative and gram-positive bacteria, molds and yeasts (even toxin-forming). The same is confirmed by the inhibition or inhibition yard test according to USP.
  • the virus-inactivating effect of BHQ is confirmed by an immunological HBsAg (antigen) test on an example BHQ.
  • Strain A Geotichum candidum (DSMZ 1240) Strain B: Aspergillus niger (DSMZ 1988) Strain C: Penicillium commune (DSMZ 2211) Strain D: Penicillium roqueforti (DSMZ 1079) Strain E: Aspergillus ochraceus (DSMZ 824) Strain F: Fusarium chiamydosporum (DSMZ 62049)
  • BHQ agents were tested in a suspension test at 20 and 37 ° C with and without additional protein load. 1 part of Aqua bidest was added to 1 part of a HBsAg-containing serum (1: 100 prediluted in PBS). or 1 part of 2% serum albumin or 1 part of fetal calf serum and 8 parts of the 1.25-fold test concentration of the BHQ agent.
  • the action of the agent was interrupted by a 1: 100 dilution of the mixture with PBS which contained 10% fetal calf serum. Then each sample was examined in duplicate with a highly sensitive solid-phase radioimmunoassay for HBsAg (Austria II, Abbott Diagnostics, Delkenheim). An average of the bound radioactivity (Cpm 125 J-anti-HBs) was calculated from both batches.
  • the starting value (100% value) for the calculation of the percentage decrease in the binding of 125 J-anti-HBs was the mean of quadruple batches with the longest test time used in the test, which instead of 8 parts of the BHA agent 8 parts Aqua dist. had been added. This average was in the batch with Aqua bidest. 5391 Cpm, in the batch with serum albumin 4919 Cpm and in the batch with fetal calf serum 4657 Cpm.
  • a HBV-inactivating effect is attested to a microbicidal agent in the antigen inactivation test if, under the influence of the same, the immunological reactivity of the HbsAg has come. This is the case - regardless of the protein load - with 1% BHQ agent both at 20 and at 37 ° C after 24 hours of exposure.
  • 1% BHQ agent can be attested to an excellent HBV-inactivating effect after 24 hours of exposure both at 20 and at 37 ° C. It seems particularly important that this good effectiveness is present even with high protein loads.
  • microbicide BHQ-V tested here has an excellent HBV-destroying effect, it can be assumed that the less stable HTLV-III / LAV / HIV will be inactivated with certainty under the same conditions.
  • HBsAg-containing serum 1 part aqua bidest. or 1 part of 2% serum albumin or 1 part of fetal calf serum and 8 parts of the 1.25-fold test concentration of the BHQ agent.
  • the detection limit of HBsAg in the Austria-Il test is 2.1 times the Cpm of the negative control (hi 454 Cpm)
  • Decontaminative antitoxin effect e.g. mycotoxin e.g. aflatoxin from Aspergillus parasiticus, the aroma-containing drug
  • BHQ (AFC and MT) were tested in vitro in 0.2 and 0.4% application for their microorganism-toxin reaction activity. To this end, an in vitro carrier was sought that contains similar surface structures that are difficult to access, such as the human or animal intestine.
  • Aspergillus parasiticus as reference mushroom with aflatoxin cleavage was grown on the carrier (green coffee).
  • the carrier was treated with BHQ by spraying with respect to O-Probe.
  • the aflatoxin content was measured using the Mycotoxin Testing System VICAM (Fluorometic and HPLC Method) Aflatest®.
  • the Aflatest® follows the following scheme:
  • Coated cheeses are e.g. T. treated with high antifungal (natamycin) doses so as not to mold during and after ripening.
  • a ripening period lasts about 4 weeks.
  • the air in the ripening rooms may already have produced resistant microorganisms due to the antifungal treatment that has been used for years.
  • the bacterium Listeria (Listeria) is increasingly found in / on cheese, which has already led to considerable health risks. It is all the more astonishing that with such a low dosage of 5 ppb of BHQ, a germ reduction of> 90% already takes place.
  • Antibiotics react with resistance at sublethal dose (underdosing).
  • Germ content (colony-forming units per 1000 liters of air)
  • the microbiological analyzes of the ambient air show a significant reduction in the bacterial and bacterial content of bacteria and mold alike - in the germ area of the BHQ-controlled room.
  • Microorganisms e.g. lactobacilli, Bac. Subtilis, positive coliforms, etc.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, umfassend eine mikrobizide Zusam-mensetzung aus wenigstens zwei GRAS(Generally Recognized As Safe)-Aroma-stoffen oder deren Derivate und die Verwendung dieser Zusammensetzungen zur Herstellung von dekontaminativen und/oder regenerativen Mitteln für die Behandlung von Mensch und Tier.

Description

Synergistisches, aromastoffhaltiges Arzneimittel mit antagonistischer, regenerativer und/oder protagonistischer dekontaminativer Wirkung
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, umfassend eine mikrobizide Zusammensetzung aus wenigstens zwei GRAS(Generally Recognized As Safe)-Aroma- stoffen oder deren Derivate und die Verwendung dieser Zusammensetzungen zur Herstellung von dekontaminativen und/oder regenerativen Mitteln für die Behandlung von Mensch und Tier.
Hintergrund der Erfindung
Die wachsende Zahl an Resistenzen von Mikroorganismen gegen bekannte Antibiotika erfordert eine kontinuierliche Weiterentwicklung der Wirksubstanzen und/oder das Auffinden von neuen Wirksubstanzen und Wirkprinzipien, um einen hinreichenden Schutz für Mensch und Tier zu gewährleisten. Darüber hinaus ist die Verwendung von herkömmlichen Antibiotika in der Tiermedizin (insbesondere in Mastbetrieben) äußerst umstritten, da die Auffassung besteht, dass hierdurch ebenfalls das Endglied der Nahrungskette, nämlich der Mensch, übermäßig Antibiotika bzw. Anti- biotikametaboliten ausgesetzt ist, was zu zusätzlichen Resistenzen führen kann.
Die Zunahme von Fehlernährung, Anwendung von Antiinfektiva, Immunsuppressiva, Antidepressiva, Kontrazeptiva, Antiallergika u. a. führt dazu, zum einen Resistenzen von Mikroorganismen zu fördern und zum anderen assoziierte Krankheiten zu schaffen, deren Symptome ursächlich oft damit nicht in Verbindung gebracht werden, da sie andere Krankheitsbilder vortäuschen. So nehmen z. B. "Pilzinfektionen" z. B. der Gattungen Candida und Aspergillus in den letzten Jahren erheblich zu und die oben beschriebenen Krankheitsbilder sind mit großer Wahrscheinlichkeit ursächlich mit Candida- und/oder Aspergillus-Kontaminationen in Schleimhaut und Gastrointestinaltrakt zu sehen, zumal da Hefepilze und Pilze dieser Gattungen in der Lage sind, auch mutagene, cancerogene Toxine zu bilden, die dann wiederum zu zum Teil nicht nur lebensqualitätsmindernden sondern zu lebensbedrohenden Aus- Wirkungen führen. Bereits 1980 beschreibt H. J. Preusser (Medical Mycology Zbl. Bact. Suppl. 8) die Bedeutung des "pathogenic potential in the genus Candida" und Hurley, RJDe Louvois berichten über die "ecological aspects of yeast-like funghi of medical importance". Male, O./Boltz-Nitulescu beschreiben bereits in der Wien. Klin. Wochenschr. 91 , 826 - 830 (1979), "tierexperimentelle Studien über die Persorption von Candida Albicans und die intestinale Auslösbarkeit einer Immunantwort". Büchner, Th. beschreibt in "Pilzinfektionen in der Onkologie", Schattauer, 1996, über prädisponierende Faktoren für Mykosen: hormonelle Erkrankungen, Therapie: Kortiko- steroide; gastroenterologische Erkrankungen: Therapie Immunsuppressiva; häma- tologische Erkrankungen, Therapie: Zytostatika; Immundefekte (u. a. AIDS), Therapie: Be'strahlung; maligne Tumore, Therapie: Antibiotika; Infektionskrankheiten, Verweilkrankheiten, Verbrennungen, Großchirurgie.
Die meisten Entkeimungsmittel und -methoden des Standes der Technik wie z. B. chemische Biozide, Desinfektionsmittel, Antibiotika, Chemotherapeutika u. ä. zerstören Bakterien, Pilze oder Viren z. B. durch Koagulase, Zellmembrandefekte o. ä., meistens in Verbindung mit pH-Wert- und/oder aw-Wert-Abhängigkeit, wirken sie stark selektiv auf Mikroorganismen. Wirkmechanismen üblicher Art führen daher zu Resistenzen (z. B. durch Erkennung von Signalen) bei Mikroorganismen. Mikroorganismen sind bei Erkennung Antikörper-Antigen-ähnlicher Signale herkömmlicher Entkeimungsmittel in der Lage, "wagenburgähnliche" Defensivstrategien mit größeren und schwerer durchdringbaren Angriffsflächen zu bilden und damit Resistenzverhalten zu zeigen (Bob Shapiro, Monsanto, Kalifornien).
Bei selektiv wirkenden herkömmlichen Entkeimungsmitteln wie z. B. Antibiotika, die als DNA/RNA-Selektivhemmer wirken, indem sie als Inhibitoren für die Bildung neuer RNA in Pro- und Eukaryonten fungieren, entstehen vererbbare RTF (Resistance Transfer Factor) r-Gene, die Enzyme gegen bestimmte Selektivstoffe zur Resistenz kodieren. Das tierische/menschliche Immunsystem besitzt zwei Erkennungsmechanismen: a) lösliche Antikörper (in Form von z. B. Proteinen, Enzymen, Aminosäuren) und zellgebundene T-Zellrezeptoren, auch "Killerzellen" genannt, die die Lyse von intrazellulären, pathogenen, infizierten Zellen initiiert. Das ideale Wirkprinzip zur Entkeimung von Mikroorganismen im pflanzlichen, tierischen und menschlichen Bereich ist wirksam gleichermaßen auf Pilze, Bakterien (grampositiv/gramnegativ) und Viren u. a. mögliche pathogene Zellen, z. B. Protozoen, ohne Resistenz- und Selektionsmechanismen in/auf den angewandten Bereichen untoxisch, nicht mutagen, nicht teratogen, nicht cancerogen, arbeitssicher und umweltverträglich, leicht herzustellen und anzuwenden. Vorraussetzung hierzu scheint das auf dem molekularphysiologischen Transmembrantransport und Proto- nen-/Elektronengradienten-Transfer beruhende Wirkprinzip zu bieten, welches hydrophile und lipophile Substanzen in den Bereich integraler Proteine in Mikroorganismen-Membranen unter bestimmten Voraussetzungen pH-Wert-unabhängig per- meiereh lässt. So können lipophile Stoffe diffundieren durch den Bereich integraler Proteine. Somit sind Substanzgruppen erforderlich, die einen freien Energie-Niveau- Ausgleich zulassen. Sie müssen so beschaffen sein, dass sie einen "Energieunterschuss" gegenüber dem "Energieüberschuss" von z. B. Proteinen, RTP in Mikroorganismen besitzen, sodass ein Energieausgleich unter Energieabsenkung z. B. der Proteinmoleküle mittels Elektronenübergabe unter Energieanhebung der sich im "Energieunterschuss" (Anziehung = Elektronentransport) befindenden Substanzgruppen oder -gemische stattfindet. Ein Stoffwechsel des Mikroorganismus kann damit nicht mehr stattfinden und ist damit harmlos unterbrochen.
Die Aufgabe der vorliegenden Anmeldung bestand nun darin, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das Bakterizid, Fungizid, Viruzid, Toxine von z. B. Mikroorganismen reduzieren kann, nicht zur Resistenzenbildung neigt und Mensch und Tier einen hinreichenden Schutz gegen pathogene Mikroorganismen bietet. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß spezielle mikrobizide Zusammensetzungen, die als mikrobizide Bestandteile GRAS(Generally Recognized As Safe)-Aroma- stoffe enthalten und die aus der WO 96/29895 und WO 98/58540 als Prozesshilfsmittel und Additive für Nahrungsmittel bekannt sind, geeignete mikrobizide Eigenschaften aufweisen, die sie auch als Arzneimittel für Mensch und Tier einsetzbar machen.
Aufgrund der Tatsache, dass die GRAS-Aromastoffe einerseits toxikologisch unbedenklich sind, d. h., sie im Körper von Mensch und Tier abgebaut, bzw. aus diesem ausgeschieden werden, und andererseits diese mikrobiziden Zusammensetzungen einen neuartigen Wirkmechanismus aufweisen, ist bei diesen Arzneimitteln das Problem der Resistenzbildung deutlich verringert, wenn nicht sogar ausgeschlossen, da der Wirkmechanismus nicht selektiv wirkt, so werden alle Mikroorganismen gleichermaßen inaktiviert.
Weiterhin wurde gefunden, dass Aromastoffe oder ähnliche Substanzgruppen natürlicher Provenienz durch ihre - im Gegensatz zum Stand der Technik Monosubstan- zen oder deren Gemische - Vielfältigkeit, ständige Variabilität und Fähigkeit zu synergistischen, symbiotischen, protagonistischen oder antagonistischen Wirkungsweise durch oft nur schwer in kleinsten Dosierungen identifizierbaren, vielfältigen Wirksubstanzen in der Lage sind, ohne von Mikroorganismen als "Feinde" erkannt zu werden, in deren Zellen zu permeieren. So sind Aromastoffe und ähnliche andere Substanzgruppen in der Lage als Synergismen oft schon als ein Aromastoff, Mikroorganismen am Wachstum zu hindern (Protagonismus) oder Mikroorganismen im Wachstum zu fördern (Antagonismus).
Zusammenfassung der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist dem gemäß
(1 ) ein Arzneimittel, umfassend eine mikrobizide Zusammensetzung, die wenigstens zwei GRAS(Generally Recognized As Safe)-Aromastoffe oder deren Derivate enthält;
(2) eine bevorzugte Ausführungsform des Arzneimittels (1), wobei die mikrobizide Zusammensetzung
(I) eine oder mehrere GRAS-Aroma-Alkohole oder deren Derivate und
(II) einen oder mehrere Aromastoffe, ausgewählt aus (11-1) Polyphenolverbindungen (b) und
(II-2) GRAS-Aromasäuren (c) oder deren Derivate, enthält;
(3) eine bevorzugte Ausführungsform des Arzneimittels (1), wobei die mikrobizide Zusammensetzung den GRAS-Aroma-Alkohol Benzylalkohol als notwendigen Bestandteil enthält; (4) eine bevorzugte Ausführungsform des Arzneimittels (1), wobei die mikrobizide Zusammensetzung wenigstens zwei GRAS-etherische Öle (i) enthält;
(5) eine bevorzugte Ausführungsform des Arzneimittels (1), wobei die mikrobizide Zusammensetzung wenigstens einen lipophilen GRAS(Generally Recognized As Safe)-Aromastoff und wenigstens einen hydrophilen GRAS-Aromastoff enthält;
(6) eine bevorzugte Ausführungsform des Arzneimittels (1 ), wobei die mikrobizide Zusammensetzung wenigstens einen GRAS-Aromastoff mit Doppelbindungen (z. B. Säuren und/oder Alkohol(e)) oder ein Derivat davon enthält;
(7) eine bevorzugte Ausführungsform des Arzneimittels (1) bis (6), wobei es sich um ein Dekontaminativa und/oder Regenerativa handelt;
(8) eine bevorzugte Ausführungsform des Arzneimittels (7), wobei das Arzneimittel in Form ist inhalativ, oral, intravenös, intramuskulär, rektal, Kontaktpräparat, innerlich/äußerlich (auch Schleimhaut), intraperitoneal, subkutan, auf/in inneren Organen (z. B. endoskopisch) in Form von Tabletten, flüssig, Gas, Pulver, Injektion, Infusion, Suppositorium, Spray, Salben oder Pflaster appliziert zu werden;
(9) die Verwendung der in (1) bis (6) definierten mikrobiziden Zusammensetzungen zur Herstellung eines dekontaminativen und/oder regenerativen Mittels, insbesondere zur Herstellung eines Antibiotikums, Zytostatikums oder Mittels zur Behandlung von: Übergewicht (Adenoviruzid), Rheuma, Dermatosen, Gastritis, Gastrointestinalerkrankungen, Bronchialerkrankungen, Depressionen, Arthritis, Schleimhauterkrankungen, Impotenz, Konzentrationsschwäche, psychische Störungen, Migräne, Schlafstörungen (d. h. vegetativen Symptomen), Magen-Darm-Symptomen, Allergien und Hauterkrankungen, Gelenkerkrankungen, genitalen und Hormonstörungen, Infektionen, Krebserkrankungen und Immuninsuffizienz;
(10) die Verwendung eines GRAS-Aromastoffes oder ein Derivat davon zur Herstellung eines Regenerativums;
(11) Nahrungsergänzungsmittel oder Tiernahrungsmittel umfassend einen GRAS- Aromastoff oder ein Derivat davon und/oder eine wie in (1 ) bis (6) definierte mikrobizide Zusammensetzung; und
(12) ein Verfahren zur Behandlung der unter (9) definierten Erkrankungen/Symptome in Mensch und Tier, umfassend das Verbreichen eines GRAS-Aromastoffes oder eines Derivats davon und/oder einer wie in (1 ) bis (6) definierten mikrobiziden Zusammensetzung an Menschen und Tiere, die einer solchen Behandlung bedürfen.
Die vorstehend unter (1 ) bis (6) definierten mikrobiziden Zusammensetzungen zeigen (A) GRAS-Aromastoff-Synergismen (Protagonismen) und können daher in dekontaminativen Arzneimittel
(a) zum Entkeimen von Bakterien, Bazillen, Viren, Hefen und Pilzen eingesetzt werden (generelle antibiotische Wirkung - Dekontaminativum; GRAS-Aromastoff-Synergismen, d.h. Protagonismen); oder
(b) zum Entkeimen von z. B. Mykosen (Hefen, Hefepilzen, Pilzinfektionen und allgemeiner. Dekontaminationen) eingesetzt werden. Zum einen als (b) Antimykotikum und Dekontaminativum oder zum anderen als
(c) Multi-Step-Anwendung, die Ursachen der daraus entstehenden Krankheiten (z. B. Mykosen oder andere Infektionen/Kontaminationen, die dazu führen können) zu eliminieren (generelle antimykotische Wirkung und/oder Multi-Step-Anwendung; Schritt 1 - Dekontaminativum)
Die vorstehend unter (1) - (6) definierten mikrobiziden Zusammensetzungen zeigen darüber hinaus
(B) GRAS-Aromastoff-Synergismen (Antagonismen). Die Arzneimittel können daher auch als regenerative Mittel zum Erhalten bzw. zur Wachstumsunterstützung oder - förderung von lebensnotwendigen Mikroorganismen (z. B. im Gastrointestinalertrakt, Dünndarm, Mundschleimhaut, Genitalschleimhaut) eingesetzt werden, sowohl
(d) als Mittel mit genereller regenerative Wirkung und/oder
(e) in Multi-Step-Anwendungen (z.B. als Schritt 2 nach einer dekontaminativer Anwendung in Schritt 1).
(C) GRAS-Aromastoff-Synergsimen der unter (1 ) - (6) definierten Zusammensetzungen sind in der Lage,
(f) Toxine von Mikroorganismen zu reduzieren (und bilden dabei, wie auch in den Anwendungen (A) und (B), keine Resistenz). (D) Eine zusätzliche Bedeutung gewinnt der GRAS-Aromastoff-Synergismus (Antagonismus), wenn
(g) "regenerativ dem menschlichen oder tierischen Organismus "gutartige" lebensnotwendige Mikroorganismen (einzelne Gemische oder Synergismen, Symbiotikum) (lebend, konserviert, abgetötet, Zellen, o. ä.) zugeführt werden, um diese im positiven Wachstum zu begünstigen und den Zugang zu Körperzellen, deren Permeie- rung oder Anlagerung zu unterstützen oder gar erst zu ermöglichen.
Der Einsatz dieser Mittel (A) und (C), Dekontaminativum und (B) und (D), Regenerativum, findet in/am menschlichen oder tierischen Körper statt und kann einzeln' kombiniert oder im Multi-Step-Verfahren angewendet werden. Es ist fest, flüssig oder gasförmig. Bei. oraler Anwendung kann es mit Zusatz-/Träger-/Füll-/ Ergänzungsstoffen inerter Art ergänzt werden, sodass es in den entsprechenden Passagen von Magen, Dünn- und Dickdarm oder lleum seine gezielte Wirkung u. ä. auch in Form von damit kombinierten Timern, funktionsinerten Stoffen mit zur gezielten zeitlich fixierten Anwendung seine Wirkung entfaltet. Andere Anwendungen sind: i. m., i. v., inhalativ, oral, intravenös, intramuskulär, rektal, Kontaktpräparat, innerlich/äußerlich (auch Schleimhaut), intraperitoneal, subkutan, auf/in inneren Organen (z. B. endoskopisch) in Form von Tabletten, flüssig, Gas, Pulver, Injektion, Infusion, Suppositorium, Spray, Salben, Pflaster.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Im folgenden werden die erfindungsgemäßen mikrobiziden Zusammensetzungen (1) bis (6) im einzelnen näher beschrieben:
Die genannten GRAS-Aromastoffe sind von der FDA-Behörde zur Verwendung in Nahrungsmitteln als gewerbesicher anerkannt (GRAS = Generally Recognized As Safe In Food). Bei den erwähnten GRAS-Aromastoffen handelt es sich um solche Verbindungen, die in FEMA/FDA GRAS Flavour Substances Lists GRAS 3-15 Nr. 2001-3905 (Stand 2000) genannt sind. In dieser Liste sind natürliche und naturidentische Aromastoffe aufgeführt, die von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA zur Verwendung in Nahrungsmitteln zugelassen sind: FDA Regulation 21 CFR 172.515 für naturidentische Aromastoffe (Synthetic Flavoring Substances and Adju- vants) und FDA Regulation 21 CFR 182.20 für natürliche Aromastoffe (Natural Flavoring Substances and Adjuvants).
Die GRAS-Aromastoffe der mikrobiziden Zusammensetzung der Arzneimittel (1 ) bis (6) der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise ausgewählt aus (a) GRAS-Aroma- Alkoholen oder deren Derivate, (b) GRAS-Polyphenolen, (c) GRAS-Säuren oder deren Derivate, (d) GRAS-Phenolen oder deren Derivate, (e) GRAS-Estern, (f) GRAS- Terpenen, (g) GRAS-Acetalen, (h) GRAS-Aldehyden und (i) GRAS-etherischen Ölen.
Im einzelnen können beispielsweise folgende GRAS-Aroma-Alkohole (a) zum Einsatz kommen:
Benzylalkohol, Acetoin (Acetylmethylcarbinol), Ethylalkohol (Ethanol), Propylalkohol (1-Propanol), iso-Propylalkohol (2-Propanol, Isopropanol), Propylenglykol, Glycerin, n-Butylalkohol (n-Propylcarbinol), iso-Butylalkohol (2-Methyl-1 -propanol), Hexylalko- hol (Hexanol), L-Menthol, Octylalkohol (n-Octanol), Zimtalkohol (3-Phenyl-2-propen- 1-ol), α-Methylbenzylalkohol (1-Phenylethanol), Heptylalkohol (Heptanol), n-Amylal- kohol (1-Pentanol), iso-Amylalkohol (3-Methyl-1-butanol), Anisalkohol (4-Methoxy- benylalkohol, p-Anisalkohol), Citronellol, n-Decylalkohol (n-Decanol), Geraniol, ß-γ- Hexanol (3-Hexenol), Laurylalkohol (Dodecanol), Linalool, Nerolidol, Nonadienol (2,6-Nonadien-1-ol), Nonylalkohol (Nonanol-1 ), Rhodinol, Terpineol, Borneol, Clineol (Eucalyptol), Anisol, Cuminylalkohol (Cuminol), 10-Undecen-1-ol, 1-Hexadecanol. Als Derivate können sowohl natürliche oder naturidentische Derivate als auch synthetische Derivate eingesetzt werden. Geeignete Derivate sind z. B. die Ester, Ether und Carbonate der vorstehend genannten GRAS-Aroma-Alkohole. Besonders bevorzugte GRAS-Aroma-Alkohole sind Benzylalkohol, 1 -Propanol, Glycerin, Propylen- glycol, n-Butylalkohol, Citronellol, Hexanol, Linalool, Acetoin und deren Derivate.
Als Polyphenole (b) können insbesondere die folgenden Polyphenole eingesetzt werden:
Brenzcatechin, Resorcin, Hydrochinon, Phloroglucin, Pyrogallol, Cyclohexan Usnin- säure, Acylpolyphenole, Lignine, Anthocyane, Flavone, Catechine, Gallussäurederivate (z. B. Tannine, Gallotannin, Gerbsäuren, Gallus-Gerbsäuren), Carnosol, Carno- solsäure (einschließlich deren Derivate wie (2,5-Dihydroxyphenyl)carboxyl- und (2,5- Dihydroxyphenyl)alkylencarboxylsubstitutionen, Salze, Ester, Amide), Kaffesäure und deren Ester und Amide, Flavonoide (z. B. Flavon, Flavonol, Isoflavon, Gossypetin, Myrecetin, Robinetin, Apigenin, Morin, Taxifolin, Eriodictyol, Naringin, Rutin, Hesperidin, Troxerutin, Chrysin, Tangeritin, Luteolin, Catechine, Quercetin, Fisetin, Kaempferol, Galangin, Rotenoide, Aurone, Flavonole, Diole), Extrakte aus z. B. Camellia Primula. Weiterhin können auch deren mögliche Derivate, z. B. Salze, Säuren, Ester, Oxide und Ether verwendet werden. Das besonders bevorzugte Po- lyphenol ist Tannin (eine GRAS-Verbindung).
Als GRAS-Säuren (c) können beispielsweise folgende Säuren zum Einsatz kommen: Essigsäure, Aconitsäure, Adipinsäure, Ameisensäure, Apfelsäure (1-Hydroxybern- steinsäure), Capronsäure, Hydrozimtsäure (3-PhenyM-propionsäure), Pelargonsäu- re (Nonansäure), Milchsäure (2-Hydroxypropionsäure), Phenoxyessigsäure (Glykolsäurephenylether), Phenylessigsäure (α-Toluolsäure), Valeriansäure (Pentansäure), iso-Valeriansäure (3-Methylbutansäure), Zimtsäure (3-Phenylpropen- säure), Citronensäure, Mandelsäure (Hydroxyphenylessigsäure), Weisäure (2,3-Di- hydroxybutandisäure; 2,3-Dihydroxybernsteinsäure), Fumarsäure, Tanninsäure und deren Derivate.
Geeignete Derivate im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Ester (z. B. C^-Alkyl- ester und Benzylester), Amide (einschließlich N-substituierte Amide) und Salze (Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der vorstehend genannten Säuren zu verstehen. Ebenfalls umfassen Derivate im Sinne der vorliegenden Erfindung Modifikationen der Seitenketten-Hydroxyfunktionen (z. B. Acyl- und Alkylderivate) und Modifikationen der Doppelbindungen (z. B. die perhydrierten und hydroxilierten Derivate der genannten Säuren).
Als GRAS-Phenole (d) können folgende Phenolverbindungen zum Einsatz kommen: Thymol, Methyleugenol, Acetyleugenol, Safrol, Eugenol, Isoeugenol, Anethol, Phenol, Methylchavicol (Estragol; 3-4-Methoxyphenyl-1-propen), Carvacrol, α-Bisabolol, Fornesol, Anisol (Methoxybenzol) und Propenylguaethol (5-Prophenyl-2-ethoxaphe- nol) und deren Derivate. Derivate im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, in denen die phenolische Hydroxylgruppe verestert oder verethert ist.
Als GRAS-Ester (e) kommen beispielsweise Allicin und die folgenden Acetate Iso- Amylacetat (3-Methyl-1-butylacetat), Benzylacetat, Benzylphenylacetat, n-Butylace- tat, Cinnamylacetat (3-Phenylpropenylacetat), Citronellylacetat, Ethylacetat (Essigester), Eugenolacetat (Acetyleugenol), Geranylacetat, Hexylacetat (Hexanylethanoat), Hydrocinnamylacetat (3-Phenyl-propylacetet), Linalylacetat, Octylacetat, Phenylethylacetat, Terpinylacetat, Triacetin (Glyceryltriacetat), Kalium- acetat, Natriumacetat und Calciumacetat zum Einsatz. Weitere geeignete Ester sind die Esterderivate der vorstehend definierten Säuren (c).
Als Terpene (f) kommen insbesondere Campher, Limonen und ß-Caryophyllen in Betracht.
Zu den verwendbaren Acetalen (g) zählen insbesondere Acetal, Acetaldehyddi- butylacetal, Acetaldehyddipropylacetal, Acetaldehydphenethylpropylacetal, Zimtal- dehydethylenglycolacetal, Decanaldimethylacetal, Heptanaldimethylacetal, Heptan- alglycerylacetal und Benzaldehydpropylenglykolacetal.
Als Aldehyde (h) sind insbesondere Acetylaldehyd, Anisaldehyd, Benzaldehyd, iso- Butylaldehyd (Methyl-1-propanal), Citral, Citronellal, n-Caprinaldehyd (n-Decanal), Ethylvanillin, Fufurol, Heliotropin (Piperonal), Heptylaldehyd (Heptanal), Hexylalde- hyd (Hexanal), 2-Hexenal (ß-Propylacrolein), Hydrozimtaldehyd (3-Phenyl-1-propa- nal), Laurylaldehyd (Docdecanal), Nonylaldehyd (n-Nonanal), Octylaldehyd (n-Octa- nal), Phenylacetaldehyd (1-Oxo-2-phenylethan), Propionaldehyd (Propanal), Vanillin, Zimtaldehyd (3-Phenylpropenal), Perillaaldehyd und Cuminaldehyd verwendbar.
Als GRAS etherische Öle (i) können insbesondere die im folgenden aufgeführten etherischen Öle und/oder die alkoholischen, glykolischen oder durch C02-Hoch- d ruckverfahren erhaltenen Extrakte aus den genannten Pflanzen verwendet werden: (i1 ) Öle bzw. Extrakte mit hohem Anteil an Alkoholen: Melisse, Koriander, Kardamon, Eukalyptus;
(i2) Öle bzw. Extrakte mit hohem Anteil an Aldehyden: Eukalyptus citriodora, Zimt, Zitrone, Lemongras, Melisse, Citronella, Limette, Orange;
(i3) Öle bzw. Extrakte mit hohem Anteil an Phenolen: Oreganum, Thymian, Rosmarin, Orange, Nelke, Fenchel, Campher, Mandarine, Anis, Cascarille, Estragon und Piment; (i4) Öle bzw. Extrakte mit hohem Anteil an Acetaten: Lavendel;
05) Öle bzw. Extrakte mit hohem Anteil an Estern: Senf, Zwiebel, Knoblauch;
06) Öle bzw. Extrakte mit hohem Anteil an Terpenen: Pfeffer, Pomeranze, Kümmel, Dill, Zitrone, Pfefferminz, Muskatnuß;
07) Öle bzw. Extrakte mit hohem Anteil an Säuren: Olibanum.
In der bevorzugten Ausführungsform (2) der vorliegenden Erfindung enthält die Komponente (I) einen oder mehrere GRAS-Aroma-Alkohole oder deren Derivate. Bevorzugt wird erfindungsgemäß der Einsatz von einem, zwei oder drei GRAS- Aroma-Alkoholen.
Das Mischungsverhältnis der Komponente (I) zu Komponenten (II) liegt vorzugsweise zwischen 10.000 : 1 und 1 : 10.000, besonders bevorzugt zwischen 1000 : 1 und 1 :1000 und ganz besonders bevorzugt zwischen 100 : 1 und 1 : 100.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die mikrobizide Zusammensetzung des Arzneimittels (2)
(1-1 ) Benzylalkohol als notwendigen Bestandteil und gegebenenfalls
(I-2) einen oder mehrere weitere GRAS-Aroma-Alkohole (a) oder deren Derivate und
(11-1) eine oder mehrere Polyphenolverbindungen (b) und/oder
(II-2) eine oder mehrere GRAS-Säuren (c) oder deren Derivate.
Geeignete Mengen der Komponenten (1-1), (I-2), (11-1) und (II-2) sind dabei:
0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 75 Gew.-% Benzylakohol;
0 bis 99,8 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 99 Gew.-% Komponente (I-2);
0 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% Komponente (11-1) und/oder
0 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 30 Gew.-% Komponente (II-2). Die mikrobizide Zusammensetzung des Arzneimittels (2) kann weiterhin noch die vorstehend definierten GRAS-Aromastoffe (d) bis (i) enthalten, wobei deren Anteil an der mikrobiziden Zusammensetzung vorzugsweise kleiner oder gleich 25 Gew.-% ist und bevorzugt im Bereich von 0,001 bis 9 Gew.-% liegt. Bevorzugt unter den weiteren GRAS-Aromastoffen sind die Phenole (d), Aldehyde (h) und etherische Öle (i).
Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind solche mikrobizide Zusammensetzungen , deren mikrobizid wirksamer Bestandteil ausschließlich aus GRAS-Aromastoffen besteht, d. h. keine "Derivate" der GRAS-Aromastoffe enthält. Als Beispiel einer solchen Zusammensetzung ist ein Gemisch aus Benzylalkohol, einem oder zwei der vorstehend genannten GRAS-Aroma-Alkohole (a) und Tannin zu nennen. Dieses Gemisch enthält dabei vorzugsweise 80 bis 98 Gew.-% Benzylalkohol und 1 bis 10 Gew.-% Tannin. Ein weiteres Beispiel einer bevorzugten Zusammensetzung ist ein Gemisch aus zwei Alkoholen (a), einem Polyphenol (insbesondere Tannin) und einem etherischen Öl (i), insbesondere dem phenolischen etherischen Öl 03).
In der Ausführungsform (4) der vorliegenden Erfindung enthält die mikrobiziden Zusammensetzung wenigstens zwei GRAS-etherische Öle (i). Hierbei handelt es sich vorzugsweise um die vorstehend aufgeführten etherischen Öle und/oder die alkoholischen, glykolischen oder durch CO2-Hochdruckverfahren erhaltenen Extrakte 01 ) bis 06). Daneben kann die mikrobizide Zusammensetzung noch weitere GRAS-Aromastoffe wie Alkohole (a), Polyphenolverbindungen (b), Säuren (c), Phenole (d), Ester (e), Terpene (f), Acetale (g), Aldehyde (h), deren Derivate und/oder Aromaträgerstoffe 0) enthalten.
Bei den GRAS-Aromastoffen (a) bis (h) und deren Derivate handelt es sich um die vorstehend definierten GRAS-Verbindungen. Zur Unterscheidung von der mikrobiziden Zusammensetzung der Ausführungsform (2) ist jedoch zu berücksichtigen, daß wenn die mikrobizide Zusammensetzung des Arzneimittels (4) einen GRAS-Aroma- Alkohol (a) enthält, sie jedoch vorzugsweise keine Polyphenolverbindungen (b) und/oder GRAS-Aromasäuren (c) enthält. Als Aromaträgerstoffen 0) können sowohl einige der vorstehend aufgeführten GRAS- Aromastoffe mit Aromaträgereigenschaften als auch geeignete non-GRAS-Verbin- dungen eingesetzt werden. Bevorzugte Aromaträgerstoffe sind Lecithine, 1 ,2-Pro- pylenglykol (x), Glycerin (x), Glycerinacetate, Ethylcitrate, Ethyllactat, Benzylalkohol (x), Mono- und Diglyceride von Speisefettsäuren, auch verestert mit Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Alginsäure (x), Natriumalginat, Kaliumalginat, Calciumalginat (x), Agar-Agar, Carrageen, Johannisbrotkernmehl, Guarkernmehl, Traganth, Gummi Arabicum, Xanthan, Pektine, Methylcellulose, Carboximethylcellu- lose, acetyliertes Distärkephosphat, Stärkeacetat verestert mit Essigsäureanhydrid, Acetyliertes Distärkeadipat, Caicium- und Magnesiumstearat, Natrium- Kalium- und Calciumacetat, Natrium- Kalium-, und Calciumlactat (x), Natrium-, Kalium- und Calci- umcitrat, Natrium- Kalium- Caicium- und Magnesiumcarbonat, Sorbit, kolloide Kieselsäure (x), Dicalciumorthophosphat, Nahrungsmittel, Nahrungsmittelzusatzstoffe, Nahrungsmittelergänzungsstoffe, Nahrungsmittelrohstoffe, Futtermittel, Futtermittelzusatzstoffe, Futtermittelergänzungsstoffe, Futtermittelrohstoffe, wobei Propylengly- col, Benzylalkohol, Glycerin, Alginate, Lactate, Kieselsäure, Alginsäure besonders bevorzugt sind. Die mikrobizide Zusammensetzung der Ausführungsform (4) enthält vorzugsweise
0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-%, GRAS-etherische Öle
(0.
0 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 40 Gew.-%, GRAS-Aromastoffe (a) bis (h) und
0 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 50 Gew.-% Aromaträgerstoffe 0).
Besonders bevorzugte mikrobizide Zusammensetzungen gemäß der Ausführungsform (4) der vorliegenden Erfindung sind solche, die wenigstens drei GRAS-etherische Öle (c) enthalten und/oder solche, in denen die weiteren GRAS-Aromastoffe Anisol und Quercitin sind. Die Letzteren Zusammensetzungen sind besonders bevorzugt. Diese besonders bevorzugte mikrobizide Zusammensetzung enthält dabei 0,1 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 80 Gew.-% GRAS-etherische Öle (i), 0 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% Anisol und 0 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% Quercetin. Gemäß der Ausführungsform (5) der vorliegenden Erfindung enthält die mikrobizide Zusammensetzung wenigstens einen lipophilen und wenigstens einen hydrophilen GRAS-Aromastoff (es ist hier jedoch anzuführen, das auch hydrophil-hyrophil und lipophil-lipophil GRAS-Aromastoff-Kombinationen hervorragende mikrobizide Aktivitäten aufweisen). Der hydrophile GRAS-Aromastoff kann dabei ein hydrophiler, alkoholischer GRAS-Aromastoff (ah) und/oder ein hydrophiler, nichtalkoholischer GRAS-Aromastoff sein. Der Anteil der hydrophilen, alkoholischen GRAS-Aromastoffe darf bis zu 99 Gew.-% der Zusammensetzung betragen und beträgt vorzugsweise 30 bis 98 Gew.-%, besonders bevorzugt 80 bis 95 Gew.-%. Der Anteil der hydrophilen, nichtalkoholischen GRAS-Aromastoffe in der Zusammensetzung darf bis zu 90 Gew.-% betragen und beträgt vorzugsweise 0,1 bis 50 Gew.-%. Dabei sind solche Zusammensetzungen bevorzugt, die neben den genannten hydropilen Verbindungen weiterhin Benzylalkohol und/oder eine Polyphenolverbindung (b) enthalten.
Hydrophile, alkoholische GRAS-Aromastoffe (ah) sind dabei einwertige oder mehrwertige Alkohole mit 2 - 10 C-Atomen, vorzugsweise mit 2 - 7 C-Atomen. Besonders bevorzugte Verbindungen sind 1-Propanol, Glycerin, Propylenglykol und Acetoin. Hydrophile, nichtalkoholische GRAS-Aromastoffe sind ausgewählt aus organischen Säuren (ch) mit 1 - 15 C-Atomen und physiologisch akzeptablen Salzen derselben, hydrophilen Acetaten (eh) und hydrophilen Aldehyden (hh). Bevorzugte organische Säuren (ch) sind solche mit 2 - 10 C-Atomen und insbesondere Essigsäure, Acronit- säure, Ameisensäure, Apfelsäure, Milchsäure, Phenylessigsäure, Zitronensäure, Mandelsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Tanninsäure, Hydrozimtsäure und deren physiologisch akzeptablen Salze. Das hydrophile Acetat (ch) ist vorzugsweise ausgewählt aus Allicin, Triacetin, Kaliumacetat, Natriumacetat und Calciumacetat und der hydrophile Aldehyd (hh) ist vorzugsweise ausgewählt aus Furfurol, Propional- dehyd und Vanillin.
In der in Ausführungsform (5) des erfindungsgemäßen Arzneimittels eingesetzten Zusammensetzung sind die lipophilen GRAS-Aromastoffe vorzugsweise ausgewählt aus (a,) lipophilen GRAS-Aroma-Alkoholen oder deren Derivate, (b) Polyphenolverbindungen, (c,) lipophilen GRAS-Aromasäuren oder deren Derivate, (d) Phenolen oder deren Derivate, (e,) lipophilen Estern, (f) Terpenen, (g) Acetalen, (h,) lipophilen Aldehyden und (i) etherischen Ölen. Die mikrobizide Zusammensetzung enthält vorzugsweise zwei der genannten lipophilen GRAS-Aromastoffe.
Geeignete lipophile GRAS-Aroma-Alkohole (a,) aus den vorstehend definierten Alkoholen (a) sind dabei insbesondere: aromatischen GRAS-Aroma-Alkoholen, umfassend Benzylalkohol, 2-Phenylethanol, 1-Phenylethanol, Zimtalkohol, Hydrozimtalkohol, 1-Phenyl-1 -Propanol und Anisalkohol und aliphatischen GRAS-Aroma-Alkoholen, umfassend n-Butylalkohol, iso-Bu- tylalkohol, Hexylalkohol, L-Menthol, Octylalkohol, Heptylalkohol, n-Amylalkohol, isoAmylalkohol, Anisalkohol, Citronellol, n-Decylalkohol, Geraniol, ß-γ-Hexanol, Lauryl- alkohol, Linalool, Nerolidol, Nonadienol, Nonylalkohol, Rhodinol, Terpineol, Borneol, Clineol, Anisol, Cuminylalkohol, 10-Undecen-1-ol und 1 -Hexadecanol und deren Derivate. Hierbei sind die aromatischen GRAS-Aroma-Alkohole und insbesondere Benzylalkohol bevorzugt.
Die lipophile Polyphenolverbindung (b), Phenole oder deren Derivate (d), Terpene (f), Acetale (g) und etherischen Öle (i) in der Zusammensetzung des Arzneimittels (8) sind dabei bevorzugt die vorstehend definierten Verbindungen (b), (d), (f), (g) und (i). Die lipophilen GRAS-Aromasäuren oder deren Derivate (c,), lipophilen Ester (e,) und lipophilen Aldehyde umfassen alle spezifisch genannten Säuren, Ester und Aldehyde mit Ausnahme der vorstehend spezifisch genannten Verbindungen (ch), (eh) und (hh).
In bevorzugter Ausführungsform des Arzneimittels (5) enthält die mikrobizide Zusammensetzung entweder
(i) zwei lipophile GRAS-Aroma-Alkohole (a,), jedoch kein Benzylalkohol und keine Polyphenolverbindungen (b) oder
(ii) Benzylalkohol und/oder eine Polyphenolverbindung (b), jedoch keine weiteren GRAS-Aroma-Alkohole.
Hierbei ist besonders bevorzugt, wenn die mikrobizide Zusammensetzung ausschließlich nichtalkoholische, hydrophile GRAS-Aromastoffe, insbesondere ausschließlich eine hydrophile GRAS-Aromasäure (ch) enthält und wenn die mikrobi- zide/antiparasitäre Zusammensetzung 0,01 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 90 Gew.-% Benzylalkohol oder Polyphenolverbindungen (b) und 0,01 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 30 Gew.-% hydrophile, nicht-alkoholische GRAS-Aromastoffe enthält.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Arzneimittels (5) enthält die mikrobizide Zusammensetzung
(III) einen oder mehrere GRAS-Aroma-Alkohole (a,) oder deren Derivate und
(IV) einen oder mehrere Aromastoffe, ausgewählt aus
- Polyphenolverbindungen (b) (Komponente IV-1 ) und
- lipophilen GRAS-Aromasäuren oder deren Derivate (q) (Komponente (IV-2). Bevorzugt ist dabei, wenn die Zusammensetzung 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 99 Gew.-%, Komponente (lll), 0 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-%, Komponente (IV-1) und 0 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 30 Gew.- %, Komponente (IV-2) enthält.
Daneben kann die mikrobizide Zusammensetzung weitere GRAS-Aromastoffe, ausgewählt aus (d) Phenolen oder deren Derivate, (e,) lipophilen Estern, (f) Terpenen, (g) Acetalen, (h,) lipophilen Aldehyden und (i) etherischen Ölen enthalten.
Weiterhin ist bevorzugt, wenn die die Komponente (lll) der mikrobiziden Zusammensetzung Benzylalkohol als notwendigen Bestandteil und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere lipophile GRAS-Aroma-Alkohole oder deren Derivate (a,) enthält. Vorzugsweise enthält diese mikrobizide Zusammensetzung 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 75 Gew.-% Benzylalkohol; 0 bis 99,8 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 99 Gew.-% Komponente (a,); und 0 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% Komponente (IV-1 ), 0 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 30 Gew.-% Komponente (IV-2).
Auch diese mikrobizide Zusammensetzung kann weitere lipophile GRAS-Aromastoffe (d) - (i), wie vorstehend definiert, enthalten, vorzugsweise 0,001 bis 25 Gew.- %, besonders bevorzugt 0,01 bis 9 Gew.-%, der weiteren GRAS-Aromastoffe (d) - (i). Diese weiteren lipophilen GRAS-Aromastoffe sind besonders bevorzugt Phenole (d) und/oder etherische Öle (i).
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des Arzneimittels (5) besteht die Komponente (lll) der mikrobiziden Zusammensetzung aus zwei lipophilen GRAS-Aroma-Alkoholen und die Komponente (IV) enthält wenigstens eine Polyphenolverbindung (b). Hierbei ist die Polyphenolverbindung (b) bevorzugt Tannin, wobei eine Zusammensetzung, die 20 -98 Gew.-% Benzylalkohol und 0,01 - 10 Gew.-% Tannin enthält, besonders bevorzugt ist.
Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind mikrobizide Zusammensetzungen, deren mikrobizid wirksamer Bestandteil ausschließlich aus GRAS-Aromastoffen besteht, d. h. keine "Derivate" der GRAS-Aromastoffe enthält. Als Beispiel einer solchen Zusammensetzung der Ausführungsform (5) der Erfindung ist ein Gemisch aus Benzylalkohol, einem oder zwei der vorstehend genannten GRAS-Aroma-Alkoholen (a,) und Tannin zu nennen. Dieses Gemisch enthält dabei vorzugsweise 0.1 bis 98 Gew.-% Benzylalkohol und 0.01 - 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 - 10 Gew.-%, Tannin. Ein weiteres Beispiel einer bevorzugten Zusammensetzung ist ein Gemisch aus 2 Alkoholen, einem Polyphenol (insbesondere Tannin) und einem etherischen Öl (insbesondere einem phenolischen etherischen Öl, Komponente 03)).
In der Ausführungsform (6) der vorliegenden Erfindung enthält die mikrobizide Zusammensetzung wenigstens eine GRAS-Aromastoff mit Doppelbindung (Δ) oder ein Derivat davon, vorzugsweise wenigstens zwei solcher Verbindungen. Als Beispiele der Verbindung (Δ) sind dabei ungesättigte GRAS-Alkohole (ΘΔ) wie Zimtalkohol, Citronellol, 3-Hexenol, Nonadienol und 10-Undecen-1-ol, ungesättigte GRAS-Säu- ren (CΔ) wie Zimtsäure und Fumarsäure, ungesättigte GRAS-Ester (d&) wie Zimtsäureester (z.B. Ethylcinnamat und Propylcinnamat), Cinnamylacetat und Citronellylacetat, ungesättigte GRAS-Acetale (gΔ) wie Zimtaldehydethylenglycolacetal und ungesättigte GRAS-Aldehyde (IIΔ) wie Zimtaldehyd und Citronellal. Der Anteil der Verbindungen (Δ) an der Zusammensetzung (6) liegt vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 70 Gew.-%, besoders bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 30 Gew.-%. Als weitere GRAS-Aromastoffe enthalten diese Zusammensetzungen vorzugsweise etherische Öle (i) und/oder die vorstehend definierten hydrophilen GRAS-Aromastoffe.
Nachfolgend sind bevorzugte Zusammensetzungen der Ausführungsformen (1) bis (6) aufgeführt. Die Mengenangaben, die - falls nicht anders aufgeführt - in Gew.-% angegeben sind, sind nur besonders bevorzugte Ausführungsformen der jeweiligen Zusammensetzungen. Besonders bevorzugte Zusammensetzungen hierin sind jene, die mit „BHQ„ bezeichnet sind, die Wirksamkeit dieser speziellen Zusammensetzungen ist in den Beispielen gezeigt.
1. Zusammensetzungen mit wenigstens zwei GRAS-Aromastoffen oder deren Derivaten:
45% Anisalkohol (a), 35% Borneol (a), 20% Rhodinol (a) (BHQ-1);
82% Valeriansäure (c), 18% Campher 03);
10% Apfelsäure (c), 90% Acetoin (a);
12% -Bisabolol (d), 18% Geranylacetat (a), 20% Rhodinol (a).
2. Zusammensetzungen mit einem oder mehreren GRAS-Aroma-Alkoholen (a) und einem oder mehreren GRAS-Aromen:
65% Propylenglykol (a), 10% Kaffeesäure (b), 10% Tannin (b), 5% Resveratrol (b),
10% Milchsäure (c) (BHQ-A);
70% Propylenglycol (a), 20% Anisalkohol (a), 5% Quercetin (b), 5% Tannin (b)
(BHQ-C);
82% L-Menthol (a), 8% Anisol (d), 7% Citronellol (a), 3% Safrol (d) (BHQ-2);
98% Propylenglycol (a), 2% Allicin (e) (BHQ-3).
3. Zusammensetzungen mit dem notwendigen Bestandteil Benzylalkohol: 79% Benzylalkohol (a), 20% Geraniol (a), 1% Tannin (b) (BHQ-AFC-1); 95% Benzylalkohol (a), 5% Mandelsäure (c) (BHQ-AFC-2);
70% Benzylalkohol (a), 30% Catechin (b) (BHQ-AFC-3);
1 % Benzylalkohol (a), 88% Propylenglycol (a), 1% Tannin (b), 10% Milchsäure (c)
(BHQ-B). 4. Zusammensetzungen mit wenigstens 2 GRAS-etherischen Ölen (i) 90% Pomeranze 06), 10% Zimt 02);
6% Oreganum 03), 8% Koriander 01), 7% Citronensäure (c), 79% Propylenglycol 0) (BHQ-6);
1% Lavendel 04), 1% Anis (i3), 2% Safrol (d), 96% Xanthan 0); 5% Kardamon (i1), 5% Anis 03), 10% Eukalyptus 02), 80% Trägerstoffe 0), insbesondere Alginsäure.
5. Zusammensetzung mit wenigstens einem lipophilen und wenigstens einem hydrophilen GRAS-Aromastoff:
25% Zimtalkohol (a,), 25% Linalool (a,), 50% Glycerin (ah) (BHQ-5);
25% Zimtalkohol (a,), 25% Linalool (a,), 50% Milchsäure (ch);
50% Benzylalkohol (a,), 50% Glycerin (ah);
50% Benzylalkohol (a,), 50% Milchsäure (ch);
50% Tannin (b), 50% Glycerin (ah);
50% Tannin (b), 50% Milchsäure (ch);
45% Zimtalkohol (a,), 40% Linalool (a,), 10% Tannin (b), 5% Vanillin (hh).
6. Zusammensetzungen mit wenigstens einem GRAS-Aromastoff mit Doppelbindung:
70% Zimtaldehyd (h), 30% Oreganum 03);
20% Eugenol (d), 50% Citronellol (a), 20% Citronellal (h), 10% Ethylcinnamat (e)
(BHQ-V);
10% Zimtaldehyd (h), 90% Glycerin (a) (BHQ-4).
Die besonders bevorzugten Zusammensetzungen BHQ-1 bis BHQ-6 sind insbesondere als Dekontaminativa einsetzbar, BHQ-A, -B und -C sind insbesondere als Re- generativa einsetzbar, BHQ-AFC + MT ist insbesondere als anti-Mykotoxin einsetzbar, BHQ-AFC ist insbesondere als Fungizid einsetzbar und BHQ-V ist insbesondere als Viruzid einsetzbar. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass (i) alle genannten BHQs dekontaminativ als auch regenerativ einsetzbar sind; (ii) niedrige bis niedrigste Dosierungen von BHQ-Dekontaminativa können diese zu Regenerativa machen; die vorstehend beschriebenen Eigenschaften der BHQs sind vornehmlich die beobachteten Eigenschaften bei den durchgeführten Tests (Suspensions- und/oder Hemmhoftests) und sind abhängig von den dort gewählten oder zum Teil auch vorgeschriebenen Dosierungen.
Neben den Komponenten (a) bis (i) und Aromaträgerstoffen 0) können in den erfin- dungsgemässen Arzneimitteln (1) bis (6) noch weitere handelsübliche pharmakolo- gisch akzeptable Verbindungen und Trägermaterialien (k) wie Alkohole (k1 ) Emul- gatoren (k2), Stabilisatoren (k3), Antioxidantien (k4), Konservierungsmittel (k5), Lösemittel (k6), Salben (k7), Trägerstoffe (k8) einschließlich solcher mit "Timer"-Funk- tion (d.' h., Auflösung = Wirkung an der Stelle der Bestimmung), etc. vorhanden sein. Der Anteil der Komponenten (k) an der mikrobiziden Zusammensetzung richtet sich dabei nach der Applikationsform des Arzneimittels und darf bis zu 95 Gew.-% betragen, ist vorzugsweise kleiner als 10 Gew.-% und liegt bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-%. So ist die Menge der Zusatzstoffe sehr gering bei Inhalationsmitteln (Aerosolen) mit einem Gehalt von mikrobizider Zusammensetzung von bis zu über 90 Gew.-% des Aerosols, ist jedoch deutlich größer z. B. bei oraler, intravenöser oder intramuskulärer Applikation des Arzeinmittels, bei der der Gehalt an mikrobizider Zusammensetzung gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 20 Gew.-% liegt, jedoch kann er auch in Anwendungen bis 95, ja sogar bei 100 Gew.-% der funktionellen Zusammensetzung sein. Ebenso ist das Verhältnis der Verbindungen (k) untereinander abhängig von der Applikationsform des Arzneimittels.
Bei den Alkoholen (k1) handelt es sich erfindungsgemäß um einwertige oder mehrwertige Alkohole mit 2 bis 10 C-Atomen, vorzugsweise mit 2 bis 7 C-Atomen, wobei die GRAS-Alkohole (a) hiervon nicht umfasst sind. Vorzugsweise werden solche Mengen an GRAS-Aroma-Alkoholen (a) und weiteren Alkoholen (k1 ) eingesetzt, daß deren Mischungsverhältnis zwischen 1000 : 1 und 1 : 1000, insbesondere zwischen 100 : 1 und 1 : 100 und besonders bevorzugt zwischen 10 : 1 und 1 : 10 liegt.
Das Arzneimittel kann dabei in fester, flüssiger oder gasförmiger Form für Mensch und Tier verabreichbar vorliegen. Das Arzneimittel kann ein inhalatives, orales, intravenöses intramuskuläres, rektales Mittel, Kontaktpräparat, innerlich/äußerliches (auch Schleimhaut), intraperitoneales, subkutanes Mittel sein, auf/in inneren Organen (z. B. endoskopisch) in Form von Tabletten, flüssig, Gas, Pulver, Injektion, Infusion, Suppositorium, Spray, Salben, Pflaster, seine Wirkung entfalten. Das Arzneimittel kann dabei präventiv als auch zur Behandlung des akuten Befalls verabreichbar sein.
Das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung kann z. B. als inhalatives Mittel insbesondere zum Inhalieren bei Atemwegserkrankungen, insbesondere bei Behandlungen von Pneumonieerregern bzw. im Schleimhautbereich gegen Mykosen u. ä. Kontaminationen eingesetzt werden.
Andererseits sind solche inhalative Mittel auch präventiv in Stallungen der Massentierhaltung (z. B. Huhn, Schwein, Rind) einsetzbar, um gegen Bronchialerkrankungen, die gleichbedeutend ist mit einer reduzierten Futtermittelaufnahme und somit Gewichtsverlust, entgegenzuwirken. Die möglichen Vorrichtungen um Stallungen mit solch einem inhalativen Mittel zu vernebeln sind in der Anmeldung DE 199 31 185.4 beschrieben. Das Vernebeln erfolgt dabei so, daß die Konzentration der mikrobiziden Zusammensetzung 0,01 bis 1 ml/m3 Luft, insbesondere 0,01 bis 0,1 ml/m3 Luft beträgt. Bei austauschenden Luftsystemen, bei denen eine stündliche Umwälzung erfolgt, ist die Dosierung so einzustellen, dass 0,01 bis 1 ml/m3/h, insbesondere von 0,02 bis 0,1 ml/m3/h mikrobizider Zusammensetzung (1) bis (6) gegeben ist.
Aus toxikologischer Sicht ist besonders bevorzugt, dass die mikrobiziden Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ausschließlich aus GRAS-Aromastoffen bestehen. Weiterhin sollte - insbesondere bei der Verwendung des erfindungsgemäßen Arzeimittels zum Vernebeln der Ställe bei der Massentierhaltung - darauf geachtet werden, dass die mikrobizide Zusammensetzung frei von Ethanol und Isopropanol ist bzw. frei von bedenklichen Dosierungen von Ethanol und Isopro- panol ist, da die Aufnahme (Einatmen größerer Mengen) dieser Stoffe gesundheitsschädlich ist. Darüber hinaus kann bei der Verwendung dieser Verbindungen Explosionsgefahr bestehen. Die dekontaminative Aktivität der erfindungsgemäßen Arzneimittel beruht auf dem folgenden neuen Wirkungsprinzip: Die Zusammensetzung erlaubt die Penetration der Bestandteile in den Mikroorganismus, unterbindet damit dessen Vermehrung, zerstört ihn jedoch nicht. Die regenerative Aktivität erlaubt die Penetration in den Mikroorganismus und/oder die Körperzelle, um damit "gutartige" Mikroorganismen zu stabilisieren und/oder zu vermehren und/oder zu permeieren. Darüber hinaus kann das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung auch als Zytostati- kum, Antiallergikum, Mittel zur Behandlung von Übergewichtt, Rheuma, Dermatosen, Gastritis, Gastrointestinalerkrankungen, Bronchialerkrankungen, Genital- und Harnwegserkrankungen, Depressionen, Arthritis, Schleimhauterkrankungen, Impotenz, Konzentrationsschwäche, psychische Störungen, Mangel an Antriebskraft, Erkrankungen der inneren Organe, Menstruationsstörungen, Migräne, Schlafstörungen, d. h. vegetative Symptome, Magen-Darm-Symptome, Allergien, und Hauterkrankungen, Gelenkserkrankungen, Genital- und Hormonstörungen, Infektionen, Krebserkrankungen und Immuninsuffizienz eingesetzt werden.
Gemäß Ausführungsform (9) betrifft die Erfindung weiterhin die Verwendung der vorstehend definierten mikrobiziden Zusammensetzungen (1) bis (6) zur Herstellung von Arzneimitteln, z. B. eines inhalativen Mittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen oder Schleimhaut-Kontaminationen bei Mensch und Tier und zur Herstellung eines Antibiotika für Mensch und Tier. Unter "Antibiotika" im Sinne der vorliegenden Erfindung sind dabei Arzneimittel mit mikrobizider, dekontaminativer Aktivität zu verstehen.
In den erfindungsgemäßen Nahrungsergänzungsmitteln und Tiernahrungsmitteln (11) der vorliegenden Erfindung beträgt der Anteil an mikrobizider Zusammensetzung (1 ) bis (6) vorzugsweise 0,1 bis 20 Gew.-%, jedoch kann er auch in Anwendungen bis 95, ja sogar bei 100 Gew.-% der funktioneilen Zusammensetzung liegen.
Schließlich betrifft die Erfindung Verfahren zur Behandlung von Mensch und Tier (12), z.B. die Behandlung von Atemwegserkrankungen bei Mensch und Tier, umfassend die inhalative Verabreichung der vorstehend definierten mikrobiziden Zusammensetzungen; Verfahren zur systemischen Behandlung von Mensch und Tier, umfassend die Verabreichung der mikrobiziden Zusammensetzungen inhalativ, oral, intravenös, intramuskulär, rektal, Kontaktpräparat, innerlich/äußerlich (auch Schleimhaut), intraperitoneal, subkutan, auf/in inneren Organen (z. B. endoskopisch) in Form von Tabletten, flüssig, Gas, Pulver, Injektion, Infusion, Suppositorium, Spray, Salben, Pflaster, als Antibiotikum, Zytostatikum, mikrobizides Mittel zur Behandlung von Übergewicht (Adenoviruzid), Rheuma, Dermatosen, Gastritis , Gastrointestinaler- krankungen, Bronchialerkrankungen, Depressionen, Arthritis, Schleimhauterkrankungen, Impotenz, Konzentrationsschwäche, psychische Störungen, Migräne, Schlafstörungen, d. h. vegetativen Symptomen, Magen-Darm-Symptomen, Allergien und Hauterkrankungen, Gelenkerkrankungen, genitalen und Hormonstörungen, Infektionen, Krebserkrankungen und Immuninsuffizienz. Die benötigte Dosis richtet sich dabei nach Art und Schwere der Krankheit, Alter, Geschlecht, Gewicht und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten und liegt gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 10000 mg , vorzugsweise 0,5 bis 1000 mg pro kg Körpergewicht des Patienten pro Tag.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiele
Materialien und Methoden
Alle der folgenden Rezepturen sind in Gew.-%:
BHQ-1 : 45 % Anisalkohol , 35 % Borneol , 20 % Rhodinol ;
BHQ-2: 82 % L-Menthol, 8 % Anisol, 7% Citronellol, 3 % Safrol;
BHQ-3: 98 % Propylenglycol, 2 % Allicin ;
BHQ-4:10 % Anisaldehyd, 90 % Glycerin;
BHQ-5: 25 % Zimtalkohol, 25 % Linalool, 50 % Glycerin;
BHQ-6: 6 % Oreganum, 8 % Koriander, 7 % Citronensäure, 79 % Propylenglycol;
BHQ-A: 65 % Propylenglykol, 10 % Kaffeesäure, 10 % Tannin, 5 % Resveratrol,
10 % Milchsäure;
BHQ-B: 1 % Benzylalkohol, 88 % Propylenglycol, 1 % Tannin, 10 % Milchsäure;
BHQ-C: 70 % Propylenglycol, 20 % Anisalkohol, 5 % Quercetin, 5 % Tannin;
BHQ-AFC-1: 79 % Benzylalkohol, 20 % Geraniol, 1 % Tannin; BHQ-AFC-2: 95 % Benzylalkohol, 5 % Mandelsäure;
BHQ-AFC-3: 70 % Benzylalkohol, 30 % Catechin;
BHQ-MT: 5 % Kardamon, 5 % Anis, 10 % Eukalyptus-Citriopora, 80 % Alginsäure;
BHQ-V: 20 % Eugenol, 50 % Citronellol, 20 % Citronellal, 10 % Ethylcinnamat.
Beispiel 1
Mikrobizide dekontaminative Wirkung: Aromahaltige Arzneimittel BHQ 1-6 sind sowohl in konzentrierter als auch in wässriger (oder sonstige Verdünnungsmittel) 1 : 20 (5%iger) Verdünnung laut Suspensionsverfahren gem. DGHM-Richtlinien 2.3.1 voll wirksarn 0ogRF3-5) auf gramnegative und grampositive Bakterien, Schimmelpilze und Hefepilze (sogar toxinbildende). Gleiches bestätigt der Inhibitions- bzw. Hemmhoftest gemäß USP. Die virusinaktivierende Wirkung von BHQ wird mittels immunologischen HBsAg (Antigen)-Test an einem Beispiel-BHQ bestätigt.
A: Quantitative Suspension gemäß DGHM-Richtlinien 2.3.1
Produkt BHQ; Testbedingungen: 20 °C ohne Eiweiß; Medium: PBS und Enthemmer
IV (3 % Tween® 80 + 0,3 % Lecithin + 3 %■ Saponin)
B: Quantitativer Suspensionsversuch gemäß DGHM-Richtlinien 2.3.1
Produkt BHQ; Testbedingungen: 20 °C ohne Eiweiß; Medium: PBS und Enthemmer
IV (3 % Tween® 80 + 0,3 % Lecithin + 0,1 % Histidin + 3 % Saponin)
C: Quantitativer Suspensionsversuch gemäß DGHM-Richtlinien 2.3.1
Produkt BHQ; Testbedingungen: 20 °C ohne Eiweiß; Medium: PBS und Enthemmer
IV (3 % Tween 80 + 0,3 % Lecithin + 0,1 % Histidin + 3 % Saponin)
D: Quantitativer Suspensionsversuch gemäß DGHM-Richtlinien 2.3.1
Produkt BHQ; Testbedingungen: 20 °C ohne Eiweiß; Medium: PBS und Enthemmer
IV (3 % Tween® 80 + 0,3 % Lecithin + 0,1 % Histidin + 3 % Saponin)
Beispiel 2
Hemmhoftest; Lochtest: Durchmesser des Stanzloches = 8 mm; Vorauswertung nach 24 h Hemmhofdurchmesser in mm (Auswertung 24 h)
Beispiel 3
Stamm A: Geotichum candidum (DSMZ 1240) Stamm B: Aspergillus niger (DSMZ 1988) Stamm C: Penicillium commune (DSMZ 2211) Stamm D: Penicillium roqueforti (DSMZ 1079) Stamm E: Aspergillus ochraceus (DSMZ 824) Stamm F: Fusarium chiamydosporum (DSMZ 62049)
B003 - Stand der Technik "Antimykotikum"
Beispiel 4
A: Methodik der mikrobiziden. dekontaminativen. viruziden Mittelprüfung im HBsAo- naktivierungstest: Hepatitis B//HTLV-HIV (A DS)
Die Prüfung der Zerstörung der immunologischen Reaktivität des HBsAg erfolgt anhand der "Richtlinien des Bundesgesundheitsamtes und der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten zur Prüfung von mikrobiziden Mitteln auf Wirksamkeit gegen Viren" (Bundesgesundheitsbl. 25:397 (1982)). An Steile des direkten Infektionsnachweises tritt dabei der Nachweis der Zerstörung der Antigenität des HBsAg.
Die Prüfung von BHQ-Mitteln erfolgte im Suspensionsversuch bei 20 und bei 37 °C mit und ohne zusätzliche Eiweißbelastung. Zu 1 Teil eines HBsAg-haltigen Serums (1 : 100 in PBS vorverdünnt) wurden 1 Teil Aqua bidest. bzw. 1 Teil 2%iges Serumalbumin bzw. 1 Teil fetales Kälberserum und 8 Teile der 1 ,25fachen Prüfkonzentration des BHQ-Mittels gegeben.
Nach Beedigung der Einwirkzeit wurde die Wirkung des Mittels durch eine 1 : 100 Verdünnung der Mischung mit PBS, das 10 % fetales Käleberserum enthielt, unterbrochen. Sodann wurde jede Probe im Doppelansatz mit einem höchstempfindlichen Festphasenradioimmuntest auf HBsAg untersucht (Austria II, Abbott Diagnostics, Delkenheim). Aus beiden Ansätzen wurde ein Mittelwert der gebundenen Radioaktivität (Cpm 125J-anti-HBs) errechnet.
Als Ausgangswert (100-%-Wert) für die Berechnung der prozentualen Abnahme der Bindung von 125J-anti-HBs diente der Mittelwert von Vierfachansätzen mit der längsten im Test verwendeten Prüfzeit, denen an Stelle von 8 Teilen des BHA-Mittels 8 Teile Aqua bidest. beigemengt worden waren. Dieser Mittelwert betrug im Ansatz mit Aqua bidest. 5391 Cpm, im Ansatz mit Serumalbumin 4919 Cpm und im Ansatz mit fetalem Kälberserum 4657 Cpm. Als 0-%-Wert für die Berechnung der Antigeninaktivität diente der Mittelwert von 10 Versuchsansätzen der 1 : 100 in PBS mit 10 % fetalem Kälberserum verdünnten Mittelkonzentration. Dieser Mittelwert betrug bei 1%igem BHQ-Mittel 216 Cpm. Er lag damit im Bereich des Mittelwerts von vier mit dem negativen Kontrollserum des Tests durchgeführten Ansätzen (134 Cpm) und dem Mittelwert von vier Testansätzen mit dem als Verdünnungsmittel verwendeten PBS mit 10 % fetalem Kälberserum (211 Cpm). Eine das Testergebnis verfälschende Wirkung des BHQ-Mittels auf das HBsAg-Testsystem liegt deshalb nicht vor ("Toxizitätskontrolle").
Eine völlige Inaktivierung des HBsAg wurde dann angenommen, wenn die nach der BHQ-Mittelbehandlung gemessenen Cpm unter dem 2, Ifachen der Cpm der negativen Kontrolle lagen (hier weniger als 454 Cpm). Dies entspricht dem vom Testhersteller angegebenen Grenzwert der Positivität. Als negative Kontrolle galt der obige Mittelwert der 10 Ansätze der 1 : 100 in PBS mit 10 % fetalem Kälberserum weiter verdünnten Mittelprüfkonzentration.
B: Wirkung auf die immunologische Reaktivität des HBsAg
1. Wirkung von 1%igem BHQ-Mittel bei 20 °C: Unter der Einwirkung von 1 %igem BHQ-Mittel kam bei 20 °C selbst bei hoher Eiweißbelastung (Ansatz mit fetalem Kälberserum) nach 24 h Einwirkzeit zu einer vollständigen Zerstörung der immunologischen Reaktivität des HBsAg (Tabelle 1). Es konnte im Test keine über dem Grenzwert der Positivität liegende Bindung von 125J-Anti-HBs gemessen werden.
2. Wirkung von 1%-gem BHQ-Mittel bei 37 °C: Auch unter Einwirkung von 1%igem BHQ-Mittel bei 37 °C war HBsAg - unabhängig von der Eiweißbelastung - nach einer 24 h Einwirkzeit völlig zerstört (Tabelle 2).
C: Beurteilung der HBV-inaktivierenden Wirkung
Aufgrund der gewählten Prüfkriterien wird einem mikrobiziden Mittel im Antigeninak- tivierungstest eine HBV-inaktivierende Wirkung attestiert, wenn es unter der Einwirkung desselben zu einer völligen Zerstörung der immunologischen Reaktivität des HbsAg gekommen ist. Dies ist - unabhängig von der Eiweißbelastung - bei 1 %igem BHQ-Mittel sowohl bei 20 als auch bei 37 °C nach 24 h Einwirkzeit der Fall.
Dies ist ein hervorragendes Prüfergebnis. Vergleichende Untersuchungen haben gezeigt, dass die Hürde, die ein Mikrobizidmittel im Antigeninaktivierungstest zu nehmen hat, außerordentlich hoch ist. Bei der Prüfung von anderen Mikrobizidmitteln fanden Thraenhart und Kuwert unter Bedingungen, die mit MADT eine gute HBV- Wirksamkeit zeigten, Restmengen des HBsAg im Antigeninaktivierungstest (s. I.).
Diese Aussage erscheint auch deshalb gerechtfertigt, weil das HBV wesentlich weniger resistent ist als bisher angenommen wurde. Obwohl die viruzide Wirkung von alkoholischen Mikrobizidmitteln als begrenzt angesehen wird, konnte gezeigt werden, dass 106 für den Schimpansen infektiöse HBV-Dosen durch Einwirkung von 70%igem Isoprpylalkohol für 10 min bei Zimmertemperatur inaktiviert wurden. Dabei bestanden für das Mikrobizidmittel erschwerte Wirkbedingungen, weil das infektiöse Serum auf einer Kunststoffoberfläche angetrocknet war (Bond et al., J. Clin. Micro- biol. 18:535 (1983)). Dieselbe Arbeitsgruppe konnte unter diesen Bedingungen auch mit einem jodhaltigen Detergens im Schimpansenversuch eine völlige Inaktivierung des HBV zeigen.
Unter Berücksichtigung aller Fakten kann deshalb 1 %igem BHQ-Mittel nach 24 h Einwirkzeit sowohl bei 20 als auch bei 37 °C eine hervorragende HBV-inaktivierende Wirkung attestiert werden. Besonders wichtig erscheint dabei, dass diese gute Wirksamkeit auch bei hoher Eiweißbelastung vorhanden ist.
In neuerer Zeit wurde wiederholt die Frage aufgeworfen, ob die nach den Richtlinien des Bundesgesundheitsamts und der DVV erfolgreich überprüften Mikrobizidmittel auch gegenüber dem Erreger von AIDS (Acquired Immuno Deficiency Syndrome) wirksam sind. Dem kann vorbehaltlos zugestimmt werden, weil es sich beim HTLV- lll/LA V/HIV-Virus um einen der empfindlichsten viraien Erreger handelt, die wir kennen. Bereits Erhitzen auf 56 °C für 30 Minuten inaktiviert das Virus (spire et al., Lancet, 1:188-189 (1985)). Auch wird das Virus schnell bei pH-Werten unter 7 und über 10 zerstört. Schon die Einwirkung von pH 5,7 für 10 min reduziert die Viruskon- zentration auf ein Tausendstel der Ausgangsmenge (Martin et al., J. Infect. Dis. 152:400-403 (1985)). Eine gesonderte Überprüfung von Mikrobizidmitteln mit der Frage der HTLV-lll/LAV/HIV-Wirksamkeit erscheint deshalb bei erfolgreicher Prüfung gegen die hochresistenten Testviren (Polio-, Adeno-, Papova- und Pockenvirus) nicht notwendig.
Auch die Prüfung der HBV-Wirksamkeit eines Mikrobizidmittels erlaubt einen guten Rückschluss auf die HTLV-lll/LAV/HIV-Wirksamkeit. Beide Viren besitzen eine Lipo- proteinhülle und weisen auch sonst viele weitere strukturelle und biologische Ähnlichkeiten auf. Bereits nach Einwirkung von 19%igem Ethanol ist das für die HTLV- lll/LAV/HIV-Vermehrung notwendige virale Enzym Reverse Transkriptase nicht mehr nachweisbar (Spire et al., Lancet, 11:899-901 (1984)). Die Einwirkung von 50%igem Ethanol bei 23 °C für 10 min zerstört mit und ohne zusätzliche Proteinbelastung die Infektiosität des Virus (Piszzkiewicz et al., Lancet 11:1188-1189 (1985)). Vermutlich wirkt dabei das milde Lipidlösungsmittel Ethanol über eine Zerstörung der Lipopro- tienhülle des Virus. Die AIDS-Sicherheit von mit kaltem 20%igem Ethanol gefällten Gerinnungsfaktorpräparaten (Einwirkzeit 10 h) konnte klinisch unter Beweis gestellt werden (Gazengel, Larrieu, Lancet, 11:1189 (1985)).
Da das hier geprüfte Mikrobizidmittel BHQ-V eine ausgezeichnete HBV-zerstörende Wirkung besitzt, kann davon ausgegangen werden, dass unter den gleichen Bedingungen auch das weniger stabile HTLV-III/LAV/HIV mit Sicherheit inaktiviert wird.
Zu. einem Teil HBsAg-haltigem Serum wurden 1 Teil Aqua bidest. bzw. 1 Teil 2%iges Serumalbumin bzw. 1 Teil fetales Kälberseru und 8 Teile der 1 ,25fachen Prüfkonzentration des BHQ-Mittels gegeben.
Tabelle 1 : Wirkung bei 20 °C von 1%igem BHQ-V auf Antigenität des HBsAg
Tabelle 2: Wirkung bei 37 °C von 1%igem BHQ-V auf Antigenität des HBsAg
* Die Nachweisgrenze des HBsAg beträgt im Austria-Il-Test laut Herstellerangabe das 2,1fache der Cpm der negativen Kontrolle (hi 454 Cpm)
Beispiel 5
Dekontaminative Antitoxinwirkung (z. B. Mykotoxin z. B. Aflatoxin von Aspergillus parasiticus, des aromahaltigen Arzneimittels
BHQ (AFC und MT) wurden in vitro in 0,2 und 0,4 % Anwendung auf ihre Mikroorga- nismen-Toxin-Reaktionstätigkeit geprüft. Dazu wurde ein In-Vitro-Träger gesucht, der ähnliche schwer zugängliche Oberflächenstrukturen enthält, wie der menschliche oder tierische Darm.
Aspergillus parasiticus als Referenzpilz mit Aflatoxin-Abspaltung wurde auf dem Träger (Rohkaffee) angezüchtet. Gegenüber O-Probe wurde der Träger mit BHQ durch Sprühen behandelt. Gemessen wurde der Aflatoxingehalt mittels Mycotoxin Testing System VICAM (Fluorometic and HPLC Method) Aflatest®. Der Aflatest® erfolgt nach dem folgenden Schema:
Probenentnahme
Mahlen und Wiegen der Probe
Versetzen der Probe mit Salz und einem Methanol/Wasser Gemisch
Filtrieren
,
Verdünnung und Filtration
Verdünnen eines Teils der entnommenen Probe mit Wasser
Filtrieren
l
Affinitätschromatographie
Aufbringen der Probe auf eine Affinitätssäule
Waschen der Säule mit Wasser
Eluieren der Aflatoxine von der Säule mit Methanol
Sammeln des Eluates in einer Küvette i
Aflatoxinmessung
Injizieren in HPLC oder
Zugeben von Entwickler zu dem Eluat
Einführen der Küvette in ein Fluorimeter
Speichern der digitalen Anzeige nach 1 min
Da Aflatoxine wie viele Toxine aus Mikroorganismen eindeutig cancerogene Eigenschaften haben, wie dies in Samson et al., Introduction to Food Borne Fungi" und Mücke et al, "Schimmelpilze" (1999) beschrieben ist, kommt der toxinreduzierenden Wirkung z. B. in hier gezeigten Versuchen mit BHQ bis 42 % eine hohe Bedeutung zu.
Untersuchungsmethoden:
Hefen und Schimmelpilze (§ 35 LMBG*** L01.00-37, Dez. 91 , mod.)
Keimzahl (§ 35 LMBG*** L01.00-5, Nov. 93, mod.)
Aflatoxin und Ochratoxintest Mycotoxin Testing System VICAM (Fluorometic & HPLC
Method)
** ausschließlich die zur Kontamination verwendeten Schimmelpilze: Aspergillus parasiticus
* Mb = VDLUFA-Methodenbuch Bd. VI, 4. Aufl. 1985 und weitere Ergänzungen, VDLUFA-Verlag Darmstadt, E. Lechner (Hrsg.)
*** § 35 LMBG = Lebensmittel- und Bedarfsgegenständegesetz; Amtliche Sammlung von Untersuchungsverfahren nach § 35
Beispiel 6
Überprüfung auf mögliche Selektions-(Keimspektrums-Verschiebung) bzw. Resistenzbildung in der praktischen Langzeitanwendung (Modell aromahaltiges Mittel) (abschließende Differenzierung der Keimflora (Bakterien/Schimmelpilze) in z. B. Käsereifungsräumen - mit und ohne Behandlung der Luft mit BHQ-Mittel (Aromastoffgemisch))
Untersuchung: RCS-Luftkeimstreifen TC Gesamtkeimzahl; VM Hefen und Schimmelpilze
Untersuchungsbeginn: 5 Monate nach BHQ-Einsatz Probename: Ort: Käselager der Käserei High Flow Luftkeimsammelgerät, Fa. Biotest
Um ein aromahaltiges Arzneimittel ohne Versuche am Menschen (Phase I - lll) auf sein Selektionsverhalten bzw. seine Resistenzbildung während seiner dekontamina- tiven Arbeit zu prüfen, wurde ein fünfmonatiger Praxisanwendungsversuch in der Luft mit 5 ppb/m3/h in einem Käsereiferaum gemacht, da BHQ auch in der Lage ist, Luft zu entkeimen.
Gecoatete Käse (z. B. Gouda) werden z. T. mit hohen Antimykotika (Natamycin)-Do- sierungen behandelt, um nicht während und nach der Reifung zu schimmeln. Eine Reifeperiode dauert ca. 4 Wochen. Die in den Reiferäumen befindliche Luft dürfte durch die über Jahre angewendete antimykotische Behandlung bereits resistente Mikroorganismen hervorgebracht haben. So finden sich vermehrt z. b. in/auf Käse das Bakterium Listeria (Listerien), das bereits zu erheblichen gesundheitlichen Risiken geführt hat. Um so erstaunlicher ist es, dass bei so geringer Dosierung von 5 ppb des BHQ bereits eine Keimreduktion von > 90 % stattfindet. Antibiotika reagieren bei subletaler Dosis (Unterdosierung) mit Resistenzen. Es ist anzunehmen, dass BHQ im Anwendungsversuch zu gering (subletal) dosiert wurde, trotzdem fand bei über fünfmonatiger Anwendung keine sichtbare Resistenz bzw. keine Spektrumsverschiebung statt, sodass BHQ als nicht resistenzbildend angesehen werden kann, was aufgrund der Struktur der Aromastoffe auch seit Jahrtausenden offensichtlich nicht zu Resistenzen geführt hat und auch durch die Variabilität der Aromen schwer möglich erscheint, dass Mikroorganismen diese sofort als "Feinde" identifizieren können, was den Mikroorganismen bei "Monosubstanzen oder deren Gemischen" (wie Antiinfektiva u. ä.) offensichtlich möglich ist. D. h. auch, dass bei z." B. Antiinfektiva nach Stand der Technik bei subletaler Dosierung (Unterdosierung) zumeist Resistenzen auftreten.
1. Keimgehalt (koloniebildende Einheiten pro 1000 Liter Luft)
2. Floraanalyse
+ nachweisbar
Die mikrobiologischen Untersuchungen der Raumluft zeigen eine - im Keimbereich des mit BHQ befoggten Raumes - deutliche Reduktion des Keimgehalts sowohl von Bakterien als auch von Schimmelpilzen gleichermaßen.
Eine Auswertung der hier durchgeführten Floraanalyse verdeutlicht, dass im Fograum grundsätzlich die selben Keimarten gefunden wurden wie im nicht befoggten Käselager. Alle aus dem Fograum isolierten Luftkeime fanden sich auch in der nicht behandelten Luft. Eine Keimselektion durch die Anwendung von BHQ konnte demnach nicht nachgewiesen werden. Aufgrund der starken zahlenmäßigen Reduktion von Bakterien und Pilzen ist davon auszugehen, dass es nach fünfmonatiger Daueranwendung von BHQ nicht zu einer Ausbildung von Selektionen und Resistenzen gekommen ist. Beispiel 7
A. Regenarative Wirkung des aromahaltigen Arzneimittels: Während der Entwicklungsarbeiten und bakteriologischen Tests fiel immer wieder auf, dass - im Gegensatz zu mikrobiziden Mitteln nach Stand der Technik - die Aromasynergismen nicht nur protagonistisch dekontaminative, mikrobizide Eigenschaften aufweisen, sondern auch in der Lage sind, genau das Gegenteil davon zu tun, nämlich antagonistisch regenerative Eigenschaften zu entfalten, d. h., Mikroorganismenwachstum zu stabilisieren bzw. zu erhalten oder gar zu fördern.
Dies hätte den Vorteil bei allen möglichen menschlichen und tierischen Applikationsformen medizinischer und pharmazeutischer Art entweder die im/am Körper zum Leben notwendigen "positiven" Mikroorganismen zu erhalten oder deren Wachstum zu reanimieren oder zu verstärken. Auch können dem Körper Mikroorganismen (z. B. Lactobacillen, Bac. subtilis, positive Coliforme u. ä.) regenerativ zugeführt werden, die dann in ihrer Körperzellenadaption und in ihrer Funktion erhalten, stabilisiert oder verstärkt und vermehrt werden, sodass eine für den Körper notwendige regenerative Wirkung möglich ist, bei ca. 40 Billionen Körperzellen, jedoch 100 Billionen Mikroorganismen (ca. 400 - 500 Spezies) durchaus ein plausibler und notwendiger Vorgang, zumal durch Lebensweise und Medikation der Neuzeit das Gleichgewicht der im Köper befindlichen notwendigen Mikroorganismenspezies und deren Quantität und Qualität (Resistenzen bzw. Selektionismus, d. h. andere Keime überwuchern bzw. nehmen überhand) bei vielen Menschen und Tieren bereits gestört ist, und Ursache für viele Krankheitsbilder sind, wie vorne beschrieben.
Das "American Journal of Gastrointerology" und das Wissenschaftsjournal "The Lancet" berichten u. a. mehr und mehr über diese Phänomene, seitdem wir in der Lage sind, auch biotechnoiogische Antworten auf Fragen zu finden. So ist es vorstellbar, dass ein Multi-Step-Anwendungsverfahren angewendet werden kann, oder eine kombinatorische Anwendung oder eine Einzelanwendung der jeweiligen "aromastoffhaltigen Arzneimittel". Sie können wahlweise in folgenden Anwendungsformen eingesetzt werden: oral (Tabletten, Liquidum, Pulver, Gasphase (Nebel) intravenös, intramuskulär (Injektionen, Infusionen, flüssig, Pulver o. ä.) rektal (Suppositorium o. ä.) inhalativ (Liquidum, Gasphase, Spray)
Kontrapräparat (Schleimhautanwendung: innerlich flüssig, Pulver, Gasphase o. ä.;
Anwendung äußerlich: Salbe, flüssig, Pulver, Gasphase o. ä.) intraperitonal (i. p.) (flüssig, fest, Gasphase) subkutan (s. c.) (flüssig, fest, Gasphase) auf/in innere Organe (Injektion, Infusion, endoskopisch o. ä.)
B. Anwendungsverfahren: I. Multi-Step:
1. "Dekontaminativum" zum Entkeimen krankheits- oder infektionsverurschender Erreger im/am Körper mit aromahaltigen Arzneimitteln (rezeptur- und dosierabhängig)
2. "Regenerativum" zum Regenerieren (Erhalten oder Wachstumsförderung) notwendiger Mikroorganismen im/am Körper mit aromahaltigen Arzneimitteln (rezeptur- und dosierabhängig).
II. Kombinatorisches Verfahren: 1. + 2. gleichzeitig
1. + 2. hintereinander
III. Einzelanwendung: 1 , 2 und/oder kombinatorisch oder Multi-Step mit Arzneimitteln des Standes der Technik (z. B. Antiinfektiva, Antidepressiva, Zytostatika, Kontrazep- tiva u. v. a. m.)
C. Quantitative Suspensionsversuche: Anhand des quantitativen Suspensionsverfahrens gemäß DBHM-Richtlinien 2.3.1 und des lnhibitoren-/Hemmhoftests (USP) werden die regenerativen, bakteriologischen, antagonistischen Eigenschaften der Aromasynergismen des erfindungsgemäßen aromastoffhaltigen Arzneimittels (BHQ) aufgezeigt. C.l. Quantitativer Suspensionsversuch gemäß DGHM-Richtlinien 2.3.1
Produkt BHQ; Testbedingungen: 20 °C ohne Eiweiß; Medium: PBS und Enthemmer
IV (3 % Tween® 80 + 0,3 % Lecithin + 0,1 % Histidin + 3 % Saponin)
C.ll. Quantitativer Suspensionsversuch gemäß DGHM-Richtlinien 2.3.1
Produkt BHQ; Testbedingungen: 20 °C ohne Eiweiß; Medium: PBS und Enthemmer
IV (3 % Tween® 80 + 0,3 % Lecithin + 0,1 % Histidin + 3 % Saponin)
C JLQuantitativer Suspensionsversuch gemäß DGHM-Richtlinien 2.3.1
Produkt BHQ; Testbedingungen: 20 °C ohne Eiweiß; Medium: PBS und Enthemmer
IV (3 % Tween® 80 + 0,3 % Lecithin + 0,1 % Histidin + 3 % Saponin)
C.IV. Quantitativer Suspensionsversuch gemäß DGHM-Richtlinien 2.3.1
Produkt BHQ; Testbedingungen: 20 °C ohne Eiweiß; Medium: PBS und Enthemmer
IV (3 % Tween® 80 + 0,3 % Lecithin + 0,1 % Histidin + 3 % Saponin)
CV. Quantitativer Suspensionsversuch gemäß DGHM-Richtlinien 2.3.1
Produkt BHQ; Testbedingungen: 20 °C ohne Eiweiß; Medium: PBS und Enthemmer
IV (3 % Tween® 80 + 0,3 % Lecithin + 0,1 % Histidin + 3 % Saponin)
C.VI. Quantitativer Suspensionsversuch gemäß DGHM-Richtlinien 2.3.1
Produkt BHQ; Testbedingungen: 20 °C ohne Eiweiß; Medium: PBS und Enthemmer
IV (3 % Tween® 80 + 0,3 % Lecithin + 0,1 % Histidin + 3 % Saponin)
Beispiel 8
Hemmhoftest; Lochtest: Durchmesser des Stanzloches = 8 mm; Vorauswertung nach 24 h
Hemmhofdurchmesser in mm (Auswertung 24 h)

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel, umfassend eine mikrobizide Zusammensetzung, die wenigstens zwei GRAS(Generally Recognized As Safe)-Aromastoffe oder deren Derivate enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 , wobei die GRAS-Aromastoffe ausgewählt sind aus:
(a) GRAS-Aroma-Alkohole oder deren Derivate, insbesondere Benzylalkohol, Acetoin, Ethylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, Propylenglykol, Glycerin, n- Butylalkohol, iso-Butylalkohol, Hexylalkohol, L-Menthol, Octylalkohol, Zimtalkohol, α-Methylbenzylalkohol, Heptylalkohol, n-Amylalkohol, iso-Amylalkohol, Anisalkohol, Citronellol, n-Decylalkohol, Geraniol, ß-γ-Hexanol, Laurylalkohol, Linalool, Nerolidol, Nonadienol, Nonylalkohol, Rhodinol, Terpineol, Borneol, Clineol, Anisol, Cuminylalkohol, 10-Undecen-1-ol, 1-Hexadecanol und deren Derivate;
(b) Polyphenolverbindungen, insbesondere Brenzcatechin, Resorcin, Hydrochinon, Phloroglucin, Pyrogallol, Cyclohexan, Usninsäure, Acylpolyphenolen, Ligninen, Anthocyane, Flavonen, Catechinen, Gallussäurederivaten, Kaffesäure, Flavonoi- den, Derivate der genannten Polyphenole und Extrakte aus Camellia Primula;
(c) GRAS-Säuren oder Derivate, insbesondere Essigsäure, Aconitsäure, Adipin- säure, Ameisensäure, Apfelsäure, Capronsäure, Hydrozimtsäure, Pelagonsäure, Milchsäure, Phenoxyessigsäure, Phenylessigsäure, Vaieriansäure, iso- Valeriansäure, Zimtsäure, Citronensäure, Mandelsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Tanninsäure und deren Derivate;
(d) GRAS-Phenole oder deren Derivate, insbesondere Thymol, Methyleugenol, Acetyleugenol, Safrol, Eugenol, Isoeugenol, Anethol, Phenol, Methylchavicol, Carvacrol, α-Bisabolol, Fornesol, Anisol, Propenylguaethol und deren Derivate;
(e) GRAS-Ester, insbesondere Acetate einschließlich Iso-Amylacetat, Benzylacetat, Benzylphenylacetat, n-Butylacetat, Cinnamylacetat, Citronellylacetat, Ethylacetat, Eugenolacetat, Geranylacetat, Hexylacetat, Hydrocinnamylacetat, Linalyla- cetat, Octylacetat, Phenylethylacetat, Terpinylacetat, Triacetin, Kaliumacetat, Natriumacetat und Calciumacetat sowie Ester und Esterderivate der Säuren (c);
(f) Terpene, insbesondere Campher, Limonen und ß-Caryophyllen; (f) Terpene, insbesondere Campher, Limonen und ß-Caryophyllen;
(g) Acetale, insbesondere Acetal, Acetaldehyddibutylacetal, Acetaldehyddipropyl- acetal, Acetaldehydphenethylpropylacetal, Zimtaldehydethylenglycolacetal, De- canaldimethylacetal, Heptanaldimethylacetal, Heptanalglycerylacetal und Benzaldehydpropylenglykolacetal;
(h) Aldehyde, insbesondere Acetylaldehyd, Anisaldehyd, Benzaldehyd, iso-Butylal- dehyd, Citral, Citronellal, n-Caprinaldehyd, Ethylvanillin, Fufural, Heliotropin, Heptylaldehyd, Hexylaldehyd, 2-Hexenal, Hydrozimtaldehyd, Laurylaldehyd, Nonylaldehyd, Octylaldehyd, Phenylacetaldehyd, Propionaldehyd, Vanillin, Zimtaldehyd, Perillaaldehyd und Cuminaldehyd; (i) GRAS-etherischen Öle, insbesondere etherische Öle und/oder alkoholische, gly- kolische oder durch CO2-Hochdruckverfahren erhaltene Extrakte der folgenden Pflanzen (i1 ) Öle bzw. Extrakte mit hohem Anteil an Alkoholen: Melisse, Koriander, Kardamon, Eukalyptus;
(i2) Öle bzw. Extrakte mit hohem Anteil an Aldehyden: Eukalyptus citriodora, Zimt, Zitrone, Lemongras, Melisse, Citronella, Limette, Orange;
(i3) Öle bzw. Extrakte mit hohem Anteil an Phenolen: Oreganum, Thymian, Rosmarin, Orange, Nelke, Fenchel, Campher, Mandarine, Anis, Cascarille, Estragon und Piment;
(i4) Öle bzw. Extrakte mit hohem Anteil an Acetaten: Lavendel; (i5) Öle bzw. Extrakte mit hohem Anteil an Estern: Senf, Zwiebel, Knoblauch; (i6) Öle bzw. Extrakte mit hohem Anteil an Terpenen: Pfeffer, Pomeranze, Kümmel,
Dill, Zitrone, Pfefferminz, Muskatnuß; (i7) Öle bzw. Extrakte mit hohem Anteil an Säuren: Olibanum.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei die mikrobizide Zusammensetzung
(I) eine oder mehrere GRAS-Alkohole (a) oder deren Derivate und
(II) einen oder mehrere Aromastoffe, ausgewählt aus (11-1) Polyphenolverbindungen (b) und
(II-2) GRAS-Aromasäuren (c) oder deren Derivate, enthält, insbesondere eine mikrobizide Zusammensetzung ist, die
0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 99 Gew.-%, Komponente (I), 0 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 0,0Ϊ bis 10 Gew.-%, Komponente (11-1) und 0 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 30 Gew.-%, Komponente (II-2) enthält.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, wobei die mikrobizide Zusammensetzung (1-1) Benzylalkohol als notwendigen Bestandteil und gegebenenfalls
(I-2) einen oder mehrere weitere GRAS-Aroma-Alkohole (a) oder deren Derivate und
(11-1) eine oder mehrere Polyphenolverbindungen (b) und/oder (II-2) eine oder mehrere GRAS-Säuren (c) oder deren Derivate enthält; insbesondere eine mikrobizide Zusammensetzung ist, die 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 75 Gew.-% Benzylakohol; 0 bis 99,8 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 99 Gew.-% Komponente (I-2); und 0 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% Komponente (11-1 ), 0 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 30 Gew.-% Komponente (II-2) enthält.
5. Arzneimittel nach Anspruch 3 oder 4, wobei die mikrobizide Zusammensetzung noch weitere GRAS-Aromastoffe, ausgewählt aus (d) Phenolen, (e) Estern, (f) Terpenen, (g) Acetalen, (h) Aldehyden und (i) etherischen Ölen, enthält, und insbesondere eine mikrobizide Zusammensetzung ist, die 0,001 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 9 Gew.-%, der weiteren GRAS-Aromastoffe (d) - (i) enthält.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5, wobei die weiteren GRAS-Aromastoffe Phenole (d) und/oder etherische Öle (i) sind.
7. Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 4 bis 6, wobei die mikrobizide Zusammensetzung ein oder zwei weitere GRAS-Aroma-Alkohole (a) und wenigstens eine Polyphenolverbindung (b) enthält.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7, wobei die Polyphenolverbindung (b1) Tannin ist, insbesondere die mikrobizide Zusammensetzung 0,1 - 20 Gew.-% Benzylalkohol und 0,01 - 10 Gew.-% Tannin enthält.
9. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei die mikrobizide Zusammensetzung wenigstens zwei GRAS-etherische Öle (i) enthält.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9, wobei die mikrobizide Zusammensetzung noch weitere GRAS-Aromastoffe, ausgewählt aus Alkoholen (a), Polyphenolverbindungen (b), Säuren (c), Phenolen (d), Estern (e), Terpenen (f), Acetalen (g) und Aldehyden (h) und/oder Aromaträgerstoffen (j), enthält
11. Arzneimittel nach Anspruch 10, wobei die Aromaträgerstoffe (j) ausgewählt sind aus GRAS-Aromastoffe und non-GRAS-Verbindungen mit Aromaträgereigenschaften und besonders bevorzugt Propylenglycol, Benzylalkohol, Glycerin, Algi- nate, Lactate, Kieselsäure und/oder Alginsäure sind.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 , wobei die mikrobizide Zusammensetzung
0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-%, GRAS-etherische Öle (i),
0 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 40 Gew.-%, GRAS-Aromastoffe (a) bis
(h) und
0 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 50 Gew.-% Aromaträgerstoffe (j) enthält.
13. Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 10 bis 12, wobei die mikrobizide Zusammensetzung wenigstens drei GRAS-etherische Öle (i) enthält und/oder die weiteren GRAS-Aromastoffe Anisol und/oder Quercetin sind, insbesondere die mikrobizide Zusammensetzung
0,1 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 80 Gew.-% GRAS-etherische Öle (i)
0 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% Anisol und
0 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% Quecetin enthält.
14. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei die mikrobizide Zusammensetzung wenigstens einen GRAS-Aroma-Alkohol (a), vorzugsweise einen aromatischen GRAS-Aroma-Alkohol und insbesondere Benzylalkohol, enthält.
15. Arzneimittel nach Anspruch 14, wobei die mikrobizide Zusammensetzung weniger als 50 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 30 Gew.-%, besonders bevorzugt weniger als 20 Gew.-% Ethanol, Isopropanol oder Benzylalkohol oder eines Gemisches dieser Stoffe enthält.
16. Arzneimittel nach Anspruch 14 oder 15, wobei die mikrobizide Zusammensetzung wenigstens einen hydrophilen, alkoholischen GRAS-Aromastoff und/oder einen hydrophilen, nichtalkoholischen GRAS-Aromastoff enthält und insbesondere eine mikrobizide Zusammensetzung ist, die weiterhin Benzylalkohol und/oder eine Polyphenolverbindung (b) enthält.
17. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei die mikrobizide Zusammensetzung wenigstens einen lipophilen GRAS(Generally Recognized As Safe)-Aromastoff und wenigstens einen hydrophilen GRAS-Aromastoff enthält.
18. Arzneimittel nach Anspruch 17, wobei die lipophilen GRAS-Aromastoffe ausgewählt sind aus (a,) lipophilen GRAS-Aroma-Alkoholen oder deren Derivate, (b) Polyphenolverbindungen, (c,) lipophilen GRAS-Aromasäuren oder deren Derivate, (d) Phenolen oder deren Derivate, (e,) lipophilen Estern, (f) Terpenen, (g) Acetalen, (h,) lipophilen Aldehyden und (i) etherischen Ölen, insbesondere eine mikrobizide Zusammensetzung ist, die wenigstens zwei lipophile GRAS-Aromastoffe, vorzugsweise zwei lipophile GRAS-Aroma-Alkohole (a,), enthält.
19. Arzneimittel nach Anspruch 19, wobei die lipophilen GRAS-Aroma-Alkohole ausgewählt sind aus: aromatischen GRAS-Aroma-Alkoholen, umfassend Benzylalkohol, 2-Phenylethanol, 1-Phenylethanol, Zimtalkohol, Hydrozimtalkohol, 1- Phenyl-1 -Propanol und Anisalkohol und aliphatischen GRAS-Aroma-Alkoholen, umfassend n-Butylalkohol, iso-Butylalkohol, Hexylalkohol, L-Menthol, Octylalko- hol, Heptylalkohol, n-Amylalkohol, iso-Amylalkohol, Anisalkohol, Citronellol, n- Decylalkohol, Geraniol, ß-γ-Hexanol, Laurylalkohol, Linalool, Nerolidol, Nona- dienol, Nonylalkohol, Rhodinol, Terpineol, Borneol, Clineol, Anisol, Cuminylal- kohol, 10-Undecen-1-ol und 1-Hexadecanol und deren Derivate, wobei die aromatische GRAS-Aroma-Alkohole, insbesondere Benzylalkohol, bevorzugt sind.
20. Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 17 bis 19, wobei der hydrophile GRAS-Aromastoff ein hydrophiler, alkoholischer GRAS-Aromastoff (ah) oder ein hydrophiler, nichtalkoholischer GRAS-Aromastoff ist, wobei der hydrophile, alkoholische GRAS-Aromastoff (ah) vorzugsweise ein einwertiger oder mehrwertiger Alkohol mit 2 bis 10, besonders bevorzugt mit 2 bis 7 C-Ato- meh ist, der insbesondere ausgewählt ist aus Acetoin, Ethylalkohol, Propylalko- hol, iso-Propylalkohol, Propylenglykol und Glycerin und der hydrophile, nichtalkoholische GRAS-Aromastoff eine hydrophile organische GRAS-Aromasäure (ch) mit 1 bis 15 C-Atomen oder ein physiologisches Salz derselben, ein hydrophiles Acetat (eh) oder ein hydrophiler Aldehyd (hh) ist, wobei die hydrophile organische Säure vorzugsweise (ch) 2 bis 10 C-Atome aufweist und insbesondere ausgewählt ist aus Essigsäure, Aconitsäure, Ameisensäure, Apfelsäure, Milchsäure, Phenylessigsäure, Citronensäure, Mandelsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Tanninsäure, Hydrozimtsäure und deren physiologischen Salze; das hydrophile Acetat (eh) vorzugsweise ausgewählt ist aus Allicin, Triacetin, Ka- liumacetat, Natriumacetat und Calciumacetat; und/oder der hydrophile Aldehyd (hh) vorzugsweise ausgewählt ist aus Furfurol, Propion- aldehyd und Vanillin.
21. Arzneimittel nach Anspruch 20, wobei die mikrobizide Zusammensetzung weniger als 50 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 30 Gew.-%, besonders bevorzugt
- weniger als 20 Gew.-% Benzylalkohol oder eines Gemisches von Benzylalkohol mit
Ethanol und/oder Isopropanol enthält, oder
- Benzylalkohol und/oder eine Polyphenolverbindung (b), jedoch keine weiteren
GRAS-Aroma-Alkohole enthält.
22. Arzneimittel nach Anspruch 20, wobei die mikrobizide Zusammensetzung zwei lipophile GRAS-Aroma-Alkohole (a,), jedoch kein Benzylalkohol und keine Polyphenolverbindungen (b) enthält.
23. Arzneimittel nach Anspruch 21 , wobei die mikrobizide Zusammensetzung ausschließlich nichtalkoholische, hydrophile GRAS-Aromastoffe, insbesondere ausschließlich eine hydrophile GRAS-Aromasäure (ch) enthält, insbesondere eine mikrobizide Zusammensetzung ist, die
0,01 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 90 Gew.-% Benzylalkohol oder Polyphenolverbindungen (b) und
0,01 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 30 Gew.-% hydrophile, nicht-alkoholische GRAS-Aromastoffe enthält.
24. Arzneimittel nach Anspruch 17 oder 18, wobei die mikrobizide Zusammensetzung
(III) einen oder mehrere GRAS-Aroma-Alkohole (a) oder deren Derivate und
(IV) einen oder mehrere Aromastoffe, ausgewählt aus Polyphenolverbindungen (Komponente (IV-1) und lipophile GRAS-Aromasäuren (c) oder deren Derivate (Komponente IV-2) enthält, insbesondere eine mikrobizide Zusammensetzung ist, die
0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 99 Gew.-%, Komponente (lll), 0 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-%, Komponente (IV-1 ) und 0 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 30 Gew.-%, Komponente (IV-2) enthält.
25. Arzneimittel nach Anspruch 24, wobei die mikrobizide Zusammensetzung weitere GRAS-Aromastoffe, ausgewählt aus (d) Phenolen oder deren Derivate, (e,) lipophilen Estern, (f) Terpenen, (g) Acetalen, (h,) lipophilen Aldehyden und (i) etherischen Ölen.
26. Arzneimittel nach Anspruch 24 bis 25, wobei die lipophile GRAS-Säure (c) ausgewählt ist aus: Adipinsäure, Capronsäure, Pelagonsäure, Phenoxyessigsäure, Valeriansäure, iso-Valeriansäure, Zimtsäure, Mandelsäure und deren Derivate.
27. Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 24 bis 26, wobei die Komponente (lll) der mikrobiziden Zusammensetzung Benzylalkohol als notwendigen Bestandteil und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere lipophile GRAS-Aroma-Alkohole (a,) oder deren Derivate enthält, insbesondere eine mikrobizide Zusammensetzung ist, die
0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 75 Gew.-% Benzylalkohol;
0 bis 99,8 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 99 Gew.-% Komponente (a,); und
0 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% Komponente (IV-1),
0 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 30 Gew.-% Komponente (IV-2) enthält.
28. Arzneimittel nach Anspruch 27, wobei die Komponente (IV) der mikrobiziden Zusammensetzung eine oder mehrere Polyphenolverbindungen (b) als notwendigen Bestandteil und gegebenenfalls (c) eine oder mehrere GRAS-Säuren oder deren Derivate enthält.
29. Arzneimittel nach Anspruch 27 oder 28, wobei die mikrobizide Zusammensetzung weitere lipophile GRAS-Aromastoffe (d) - (i) enthält, vorzugsweise 0,001 bis 25 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,01 bis 9 Gew.-%, der weiteren GRAS-Aromastoffe (d) - (i), insbesondere die weiteren lipophilen GRAS-Aromastoffe Phenole (d) und/oder etherische Öle (i) sind.
30. Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 27 bis 29, wobei die mikrobizide Zusammensetzung ein oder zwei lipophile GRAS-Aroma-Alkohole (a,) und wenigstens eine Polyphenolverbindung (b), insbesondere Tannin enthält und insbesondere eine mikrobizide Zusammensetzung ist, die 20 -98 Gew.-% Benzylalkohol und 0,01 - 10 Gew.-% Tannin enthält.
31. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei die mikrobizide Zusammensetzung wenigstens einen GRAS-Aromastoff mit einer oder mehreren Doppelbindungen (
32. Arzneimittel nach Anspruch 31 , wobei die GRAS- Säuren (cΔ) ausgewählt sind aus Zimtsäure, Fumarsäure und Derivaten derselben und die GRAS-Alkohole (aΔ) ausgewählt sind aus Zimtalkohol, Cironellol, 3-Hexenol, Nonadienol, 10-Un- decen-1-ol und Derivate derselben und/oder wobei die Zusammensetzung von 0,01 bis 70 Gew.-%, besoders bevorzugt 0,1 bis 30 Gew.-% der GRAS-Aromastoffe mit Doppelbindung(en) enthält.
33. Arzneimittel nach Anspruch 31 oder 32, wobei die Zusammensetzung weiterhin etherische Öle (i) und/oder hydrophile GRAS-Aromastoffe enthält.
34. Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 33, wobei die mikrobizide Zusammensetzung weiterhin ein oder mehrwertige Alkohole mit 2 bis 10 C-Atomen, Emulgatoren, Stabilisatoren, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Lösemittel und/oder Trägerstoffe (j) enthält.
35. Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 33, wobei die mikrobizide Zusammensetzung keine Derivate der GRAS-Aromastoffe enthält, insbesondere ausschließlich aus GRAS-Aromastoffen besteht.
36. Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 35, das ein Dekontaminativum, ein Regenerativum, ein Viruzid und/oder ein Mittel zur Toxinreduktion ist.
37. Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 36, wobei das Arzneimittel in Form ist inhalativ, oral, intravenös, intramuskulär, rektal, Kontaktpräparat, innerlich/äußerlich (auch Schleimhaut), intraperitoneal, subkutan, auf/in inneren Organen (z. B. endoskopisch) in Form von Tabletten, flüssig, Gas, Pulver, Injektion, Infusion, Suppositorium, Spray, Salben oder Pflaster appliziert zu werden, und besonders bevorzugt ein Inhalationsmittel für Mensch und Tier ist.
38. Verwendung der mikrobiziden Zusammensetzungen, wie in den Ansprüchen 1 bis 35 definiert, zur Herstellung von dekontaminativen und/oder regenerativen Mitteln für die Behandlung von Mensch und Tier, insbesondere zur Herstellung eines Antibiotikums, Zytostatikums oder Mittels zur Behandlung von: Übergewicht (Adenoviruzid), Rheuma, Dermatosen, Gastritis, Gastrointestinalerkran- kungen, Bronchialerkrankungen, Depressionen, Arthritis, Schleimhauterkrankungen, Impotenz, Konzentrationsschwäche, psychische Störungen, Migräne, Schlafstörungen (d. h. vegetativen Symptomen), Magen-Darm-Symptomen, Allergien und Hauterkrankungen, Gelenkerkrankungen, genitalen und Hormonstörungen, Infektionen, Krebserkrankungen und Immuninsuffizienz, besonders bevorzugt zur Herstellung eines inhalativen Mittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen bei Mensch und Tier.
39. Verwendung eines GRAS-Aromastoffes oder eines Derivates davon, insbesondere eines GRAS-Aromastoffes wie in Anspruch 2 definiert, zur Herstellung eines Regenerativums.
40. Verwendung eines GRAS-Aromastoffs oder eines Derivats davon, insbesondere eines GRAS-Aromastoffs, wie in Anspruch 2 definiert, zur Herstellung eines Dekontaminativums, eines Viruzids oder eines Mittels zur Toxinreduktion.
41. Nahrungsergänzungsmittel oder Tiernahrungsmittel umfassend eine wie in Ansprüchen 1 bis 35 definierte mikrobizide Zusammensetzung
42. Verfahren zur Behandlung von Infektionserkrankungen und Atemwegserkrankungen bei Mensch und Tier, umfassend das Verabreichen eines GRAS-Aromastoffs oder eines Derivats davon und/oder einer wie in Ansprüchen 1 bis 35 definierten mikrobiziden Zusammensetzung an Menschen und Tieren, die einer solchen Behandlung bedürfen.
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