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EP1357895A2 - Composition vaccinale et procede de stabilisation - Google Patents

Composition vaccinale et procede de stabilisation

Info

Publication number
EP1357895A2
EP1357895A2 EP01976379A EP01976379A EP1357895A2 EP 1357895 A2 EP1357895 A2 EP 1357895A2 EP 01976379 A EP01976379 A EP 01976379A EP 01976379 A EP01976379 A EP 01976379A EP 1357895 A2 EP1357895 A2 EP 1357895A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
vaccine composition
concentration
molecular weight
vaccine
polyvinylpyrrolidone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01976379A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Alain Francon
Catherine Noel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Pasteur Inc
Original Assignee
Aventis Pasteur SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pasteur SA filed Critical Aventis Pasteur SA
Publication of EP1357895A2 publication Critical patent/EP1357895A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to the field of vaccines. More particularly, the invention relates to the stabilization of liquid vaccines.
  • the invention provides a method for stabilizing a vaccine composition in the liquid state according to which high molecular weight polyvinylpyrrolidone is added to the vaccine composition.
  • the subject of the invention is also a liquid vaccine composition stable over time, characterized in that it comprises at least one viral antigen, and at least high molecular weight polyvinylpyrrolidone
  • the molecular weight of PNP is greater than or equal to 100,000 daltons.
  • the PVP is used at a concentration of at least 0.1% by weight, and preferably less than or equal to 5%.
  • the vaccine composition comprises live attenuated viruses. It may especially be a vaccine composition against polio, intended for oral administration.
  • the vaccine composition further comprises salts or sugars as well as at least one surfactant. Under these conditions, the stability results obtained are particularly satisfactory.
  • the vaccine compositions whose stability over time should be ensured are vaccine compositions comprising at least one antigen constituted by a virus.
  • the stability of such compositions is assessed, according to criteria defined by the various regulatory authorities, by maintaining, over time, the infectious titer of the vaccine composition, which means that the viruses used as antigens must retain their capacity to infect cells.
  • vaccines comprising live attenuated viruses and, in particular, vaccines against poliomyelitis.
  • They can be monovalent vaccine compositions, that is to say intended for protection against a single disease (even if they can comprise several types of the same valence, as is the case with polio or Dengue fever, for example) or multivalent compositions, that is to say vaccines intended for protection against several diseases, at least one of the valences being constituted by a live attenuated virus as described above.
  • the method according to the invention has shown all its interest for the stabilization of the oral polio vaccine, which is a live attenuated virus vaccine comprising the 3 types of polio virus.
  • the vaccine composition is stabilized thanks to an addition of Polyvinylpyrrolidone (or PVP) with high molecular weight, in particular PVP360 whose PM is 360,000 Daltons.
  • PVP Polyvinylpyrrolidone
  • high molecular weight PVP makes it possible to very advantageously replace the albumin usually used in the stabilizing formulations of liquid vaccine compositions. The good quality of the results obtained is all the more surprising since it contradicts the teaching of US Pat. No. 3,915,794, according to which the PVP K90 which has a MW of 360,000 is not satisfactory for the stabilization of viral suspension .
  • the vaccine composition according to the invention also comprises a certain amount of surfactant, such as Polyethylene glycol (or PEG). Tween TM 80 or Polysorbate 80 can also be used.
  • the amount of surfactant used is preferably an amount of less than 0.007% w / v.
  • the vaccine composition further comprises salts such as magnesium chloride MgCl 2 , in substantially molar concentration; the vaccine composition can also comprise sugars such as glucose and sucrose, the concentrations of which can vary from approximately 20% to approximately 40%; however, the presence of these sugars is not critical for the stabilizing effect.
  • salts such as magnesium chloride MgCl 2
  • sugars such as glucose and sucrose, the concentrations of which can vary from approximately 20% to approximately 40%; however, the presence of these sugars is not critical for the stabilizing effect.
  • the vaccine composition can also include any other element usually used in vaccines, such as preservatives and / or adjuvants. It can in particular comprise buffer substances, such as the Hepes buffer in a concentration equal to approximately 20 mM.
  • Viral suspensions of the 3 different types of polio are produced as follows:
  • a biogenerator containing Vero cells at the 142nd passage, in Parker 199 medium, is inoculated with one of the types of polio virus.
  • the viral culture is carried out at a temperature of approximately 34 ° C.
  • the viral harvest is carried out which is carried out by recovery of the supernatant.
  • the harvest is filtered on a membrane having a cutoff threshold of 100,000, then purified by passage through a DEAE Spherodex column previously balanced at pH 7 in 40mM phosphate buffer. Under these conditions, the impurities are retained by the column while the viruses pass freely through it.
  • the viral suspension having passed through the column is then filtered on a membrane having a cutoff threshold of 10,000, then subjected to a zonal ultracentrifugation on a sucrose gradient; the fraction of interest is that present at 45-55% sucrose.
  • a monovalent suspension of a given type (I, II or III) of polio virus is thus obtained.
  • Vaccine compositions are prepared from the monovalent compositions prepared in Example 1 by mixing: type I viral suspension, type II viral suspension, type III viral suspension, in amounts allowing reach a titer for each of the 6.3 log10DICC50 / dose strains under a volume of 100 ml, to which one of the following mixtures is added, in order to obtain the compositions whose stability is to be tested:
  • the stability of the viral compositions prepared is evaluated by assessing the decrease in the infectious titer over time.
  • the determination of the infectious titer is carried out by the DICC50 technique which is carried out as follows: The titration is carried out on 96-well microplates.
  • the samples are diluted from -1 to -6 or -7 (in log10) in MEM lxC medium with 2% (volume / volume) of fetal calf serum not containing antibodies against polio, 4% (volume / volume) of sodium bicarbonate 5.6% (volume / volume) without phenol red and 0.2% of a solution of antibiotic penicillin-didromycin 400xC (volume / volume). For each dilution, distribute 50 ⁇ l in 4 rows of 10 wells:
  • antiserum is added 50 .mu.l of polio type2 more polio type 3 antiserum diluted das MEM medium to neutralize polio virus type 2 and 3 contained in the vaccine composition (titration type I), - in the 3 rd row, 50 ⁇ l of typical anti-polio antiserum plus anti-polio type 3 antiserum diluted in d ⁇ MEM medium are added to neutralize the polio type 1 and 3 viruses contained in the vaccine composition (type II titration),
  • the 8 wells in the last column of each of the plates serve as cell controls: 100 ⁇ l of MEM medium are placed therein per well.
  • the plates are covered by means of a cover; it is stirred sideways and left in contact for 1 hour at 37 ° C. After this contact time, 100 ⁇ l of HepII cell suspension at 50,000 cells / ml are added to each well. The plates are placed for 9 days in an oven at 36 ° C. To prepare the cell suspension, one must proceed as follows: dissociate the cells by the action of trypsin, count and dilute the cell suspension to obtain a concentration of 50,000 cells / ml.
  • the pathogenic effects are read in each of the wells after checking the integrity of the cell controls.
  • the titer is calculated using a linear regression on the different dilutions after transforming the data into a sine arc of the root of the proportions of positive wells.
  • the assays are carried out, for each of the viral compositions prepared, at T0 and after 5 days at 37 ° C.

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Abstract

L'invention est relative à la stabilisation de composition vaccinale maintenue à l'état liquide grâce à l'utilisation de polyvinylpyrrolidone de haut poids moléculaire, ce qui permet de s'affranchir de l'utilisation d'albumine. Cette invention est d'un intérêt particulier pour les compositions vaccinales comprenant des virus vivants atténués, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite.

Description

COMPOSITION VACCINALE ET PROCEDE DE STABILISATION
La présente invention est relative au domaine des vaccins. Plus particulièrement, l'invention est relative à la stabilisation de vaccins liquides.
Un des problèmes majeurs dans le domaine des vaccins est leur stabilité, c'est-à-dire la conservation de leur efficacité au cours du temps. Une des solutions proposées pour résoudre le problème de la stabilité est la lyophilisation. Cette solution, satisfaisante d'un point technique, présente cependant des inconvénients : d'une part, elle représente pour l'industriel une étape supplémentaire , ce qui accroît les coûts et les durées de fabrication, et d'autre part, elle implique, pour l'utilisateur , une opération préalable à l'administration du produit : l'opération de reprise du lyophilisât. Une autre solution proposée dans l'art antérieur pour conserver l'efficacité dans le temps des vaccins est d'utiliser des formulations stabilisantes qui comprennent généralement de l'albumine. Cependant, les risques de contamination présentés par l'utilisation d'albumine d'origine humaine ou animale, ainsi que les coûts très importants liés à l'utilisation d'albumine recombinante, ont conduit à la recherche de substituts de l'albumine pour stabiliser des vaccins liquides. La substitution de l'albumine a déjà été recherchée pour d'autres applications pharmaceutiques. Ainsi, le brevet US 3915794 propose-t-il de remplacer les protéines animales telles que l'albumine ou la caséine par du Polyvinylpyrrolidone (PVP) de bas poids moléculaire lors de la phase d'extraction des virus des cellules ainsi que lors de l'étape de lyophilisation qui a lieu ultérieurement. Cependant, un produit capable de remplacer l'albumine dans certaines de ses fonctions, n'est pas toujours efficace pour d'autres applications et ne peut donc pas être considéré comme un remplaçant universel de l'albumine.
Des essais de stabilisation dans le temps de vaccins liquides ont ainsi été menés avec le PVP de bas poids moléculaire qui est décrit dans le brevet US précité; cependant, ces essais n'ont pas conduit à des résultats satisfaisants.
Il existe donc un besoin de trouver des formulations, dépourvues d'albumine et capables de stabiliser des compositions vaccinales liquides, notamment des compositions comprenant des virus, et en particulier des virus vivants atténués. Pour atteindre ce but, l'invention propose un procédé de stabilisation d'une composition vaccinale à l'état liquide selon lequel on ajoute à la composition vaccinale du polyvinylpyrrolidone de haut poids moléculaire.
L'invention a également pour objet une composition vaccinale liquide stable au cours du temps, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un antigène viral, et au moins du polyvinylpyrrolidone de haut poids moléculaire
Selon une caractéristique particulière de l'invention, le poids moléculaire du PNP est supérieur ou égal à 100 000 daltons.
Selon une autre caractéristique de l'invention, le PVP est utilisé à une concentration d'au moins 0,1% en poids, et de préférence inférieure ou égale à 5%.
Selon une autre caractéristique de l'invention, la composition vaccinale comprend des virus vivants atténués. Il peut notamment s'agir d'une composition vaccinale contre la poliomyélite, destinée à une administration par voie orale.
Selon une autre caractéristique de l'invention, la composition vaccinale comprend en outre des sels ou des sucres ainsi qu'au moins un tensio-actif. Dans ces conditions, les résultats de stabilité obtenus sont particulièrement satisfaisants.
D'autres caractéristiques de l'invention apparaitront au cours de la description détaillée qui suit.
Les compositions vaccinales dont il convient d'assurer la stabilité dans le temps sont des compositions vaccinales comprenant au moins un antigène constitué par un virus. La stabilité de telles compositions est appréciée, selon des critères définis par les différentes autorités réglementaires, par le maintien, au cours du temps, du titre infectieux de la composition vaccinale, ce qui signifie que les virus utilisés comme antigènes doivent conserver leur capacité à infecter des cellules. Parmi les compositions vaccinales susceptibles d'être utilisées selon le procédé de l'invention, on peut citer les vaccins comprenant des virus vivants atténués et, en particulier, les vaccins contre la poliomyélite. Il peut s'agir de compositions vaccinales monovalentes, c'est-à-dire destinées à la protection contre une seule maladie (même si elles peuvent comprendre plusieurs types d'une même valence, tel que cela est le cas avec la poliomyélite ou la Dengue par exemple) ou de compositions multivalentes c'est-à-dire de vaccins destinés à la protection contre plusieurs maladies, l'une au moins des valences étant constituée par un virus vivant atténué tel que décrit ci-dessus. Le procédé selon l'invention a montré tout son intérêt pour la stabilisation du vaccin oral contre la poliomyélite, qui est un vaccin à virus vivant atténué comprenant les 3 types de virus de la poliomyélite.
Selon l'invention, la composition vaccinale est stabilisée grâce à un ajout de Polyvinylpyrrolidone (ou PVP) à haut Poids Moléculaire, notamment du PVP360 dont le PM est de 360 000 Daltons. En effet, contre toute attente, alors que le PVP de bas poids moléculaire décrit dans l'art antérieur comme facteur de stabilisation pendant la phase d'extraction des virus aussi bien que pendant la phase de lyophilisation puis la phase de stockage du lyophilisât ne permettait pas de stabiliser de façon satisfaisante une composition vaccinale à l'état liquide, il a été trouvé que le PVP de haut poids moléculaire permettait de remplacer très avantageusement l'albumine utilisée habituellement dans les formulations stabilisantes des compositions vaccinales liquides. La bonne qualité des résultats obtenus est d'autant plus surprenante qu'elle est en contradiction avec l'enseignement du brevet US 3915794 , selon lequel le PVP K90 qui a un PM de 360 000 n'est pas satisfaisante pour la stabilisation de suspension virale.
Le PVP est un produit chimique de synthèse ; son origine n'est pas critique au regard de la présente invention, pourvu qu'il soit de qualité pharmaceutiquement acceptable. Ainsi le PVP360, fournie par SIGMA convient parfaitement à l'utilisation selon la présente invention. La concentration en PVP est au moins égale à 0, 1% en poids/volume. Afin de ne pas avoir de problème lié à la viscosité du milieu, il est cependant souhaitable de ne pas excéder une concentration de 5%. De bons résultats ont été obtenus avec une concentration de 1%. Avantageusement, la composition vaccinale selon l'invention comprend également une certaine quantité de tensio-actif, tel que du Polyéthylèneglycol (ou PEG). On peut également utiliser du Tween™ 80 ou Polysorbate 80. La quantité de tensio-actif utilisée est de préférence une quantité inférieure à 0,007% en poids/volume. Une quantité de
Tween ™ 80 de 0,004% a conduit à de particulièrement bons résultats.
Selon une caractéristique de l'invention, la composition vaccinale comprend en outre des sels tels que le chlorure de magnésium MgCl2, en concentration sensiblement molaire; la composition vaccinale peut également comprendre des sucres tels que le glucose et le saccharose dont les concentrations peuvent varier d'environ 20% à environ 40%; cependant, la présence de ces sucres n'est pas critique pour l'effet de stabilisant.
La composition vaccinale peut également comprendre tout autre élément habituellement utilisé dans les vaccins, tels que des conservateurs et/ou des adjuvants. Elle peut notamment comprendre des substances tampon, tel que le tampon Hépès en concentration égale à environ 20mM.
Les exemples qui suivent illustrent des modes de réalisation particuliers de la présente invention.
Exemple 1
On produit des suspensions virales des 3 différents types de poliomyélite de la manière suivante:
Un biogénérateur contenant des cellules Vero au 142eme passage, en milieu Parker 199, est inoculé par l'un des types de virus polio. La culture virale s'effectue à une température d'environ 34°C. Après une durée ne dépassant pas 96 heures, la lyse cellulaire étant totale, on procède à la récolte virale qui s'effectue par récupération du surnageant. La récolte est filtrée sur membrane ayant un seuil de coupure à 100 000, puis purifiée par passage sur colonne DEAE Spherodex équilibrée au préalable à pH 7 en tampon phosphate 40mM. Dans ces conditions, les impuretés sont retenues par la colonne alors que les virus la traversent librement.
La suspension virale ayant traversé la colonne est alors filtrée sur membrane ayant un seuil de coupure à 10 000, puis soumise à une ultracentrifugation zonale sur gradient de saccharose; la fraction d'intérêt est celle présente à 45-55 % de saccharose.
On obtient ainsi une suspension monovalente d'un type donné ( I, II ou III) de virus polio.
Exemple 2
On prépare, à partir des compositions monovalentes préparées à l'exemple 1, des compositions vaccinales en mélangeant: de la suspension virale de type I, de la suspension virale de type II, de la suspension virale de type III, en quantités permettant d'atteindre sous un volume de 100 ml un titre pour chacune des souches de 6.3 logl0DICC50/dose, auquel on ajoute un des mélanges suivants, afin d'obtenir les compositions dont on veut tester la stabilité:
- de l'albumine à 1%, du MgCl2lM, du tampon Hépès 20mM, et du Tween™ 80 à 0,002%,
- du PVP360, du MgCl21M, du tampon Hépès 20mM,
- du PVP360 à différentes concentrations, du MgCl2 1M, du tampon Hépès 20mM, et du Tween™ 80 à différentes concentrations,
- du PVP360 à différentes concentrations, du tampon Hépès 20mM, du Tween™ 80 à 0,002% et des sucres (glucose et saccharose) à différentes concentrations,
- du PVP 10 à différentes concentrations, du MgCl2 1M, du tampon Hépès 20mM, et du Tween™ 80 à 0,002%, ou bien
- du PVP40 à différentes concentrations, du MgCl2 1M, du tampon Hépès 20mM; et du Tween™ 80 à 0,002%. Les différentes compositions sont maintenues 5 jours à 37 °C, i.e. dans des conditions qui sont des conditions de vieillissement accéléré permettant d'évaluer la stabilité des compositions obtenues.
Exemple 3
On évalue la stabilité des compositions virales préparées grâce à l'appréciation de la diminution du titre infectieux au cours du temps. La détermination du titre infectieux est effectuée par la technique de la DICC50 qui est effectuée de la manière suivante: Le titrage est réalisé sur microplaques 96 puits.
On dilue les échantillons de -1 à -6 ou -7 (en loglO) dans du milieu MEM lxC avec 2% (volume/volume) de sérum de veau fœtal ne contenant pas d'anticorps contre la polio, 4% (volume/volume) de bicarbonate de sodium à 5,6% (volume/volume) sans rouge de phénol et 0,2% d'une solution d'antibiotique pénicilline-didromycine 400xC (volume/volume). Pour chaque dilution, on répartit 50μl dans 4 rangées de 10 cupules:
- dans la 1er6 rangée, on ajoute 50μl de milieu de dilution (titre global)
- dans la 2nde rangée, on ajoute 50μl d'antisérum anti-polio type2 plus antisérum antipolio type 3 dilués das du milieu MEM, pour neutraliser les virus polio type 2 et 3 contenus dans la composition vaccinale (titrage du type I), - dans la 3eme rangée, on ajoute 50μl d'antisérum anti-polio typel plus antisérum antipolio type 3 dilués dans dμ milieu MEM, pour neutraliser les virus polio type 1 et 3 contenus dans la composition vaccinale (titrage du type II),
- dans la 4eme rangée, on ajoute 50μl d'antisérum anti-polio typel plus antisérum antipolio type 2 dilués dans du milieu MEM, pour neutraliser les virus polio type 1 et 2 contenus dans la composition vaccinale (titrage du type III),
Les 8 cupules de la dernière colonne de chacune des plaques servent de témoins cellules: on y met lOOμl de milieu MEM par cupule.
On recouvre les plaques au moyen d'un couvercle; on agite latéralement et on laisse en contact 1 heure à 37 °C. Après ce temps de contact, on ajoute à chaque cupule lOOμl de suspension cellulaire HepII à 50000 cellules/ml. On place les plaques 9 jours à l'étuve à 36°C. Pour préparer la suspension cellulaire, on doit procéder de la façon suivante: dissocier les cellules par action de la trypsine, numérer et diluer la suspension cellulaire pour obtenir une concentration de 50000 cellules/ml.
On lit les effets pathogènes dans chacune des cupules après avoir vérifié l'intégrité des témoins cellules.
Le calcul du titre est effectué en utilisant une régression linéaire sur les différentes dilutions après transformation des données en arc sinus de la racine des proportions de cupules positives.
Les dosages sont réalisés, pour chacune des compositions virales préparées, à T0 et après 5 jours à 37°C.
Les résultats obtenus, exprimés en différence entre le titre à T0 et le titre après vieillissement accéléré 5 jours à 37°C, sont récapitulés dans le tableau ci-après; ils sont considérés satisfaisants lorsqu'ils sont sensiblement équivalents ou inférieurs à ceux obtenus avec une composition vaccinale de l'art antérieur, i.e. stabilisée par de l'albumine à 1%,

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de stabilisation d'une composition vaccinale à l'état liquide, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter à la composition vaccinale du polyvinylpyrrolidone de haut poids moléculaire.
2. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le poids moléculaire est supérieur ou égal à 100 000.
3. Procédé selon une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concentration en polyvinylpyrrolidone est d'au moins 0,1%.
4. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la concentration en polyvinylpyrrolidone est inférieure ou égale à 5%.
5. Procédé selon une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste en outre à ajouter à la composition vaccinale du chlorure de magnésium en concentration sensiblement molaire.
6. Procédé selon une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste en outre à ajouter à la composition vaccinale au moins un tensio-actif à une concentration inférieure ou égale à 0,007%.
7. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter à la composition vaccinale du Polysorbate 80 en concentration égale à 0,004%.
8. Procédé selon une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la composition vaccinale comprend au moins un antigène constitué par un virus vivant atténué.
9. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la composition vaccinale comprend les 3 sérotypes du virus de la poliomyélite.
10. Composition vaccinale liquide stable au cours du temps, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un antigène viral, et au moins du polyvinylpyrrolidone de haut poids moléculaire.
EP01976379A 2000-10-06 2001-10-08 Composition vaccinale et procede de stabilisation Withdrawn EP1357895A2 (fr)

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EP (1) EP1357895A2 (fr)
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CA (1) CA2424863A1 (fr)
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