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EP1119552A1 - Derives d'ureidopiperidine comme antagonistes selectifs des recepteurs nk 3? humains - Google Patents

Derives d'ureidopiperidine comme antagonistes selectifs des recepteurs nk 3? humains

Info

Publication number
EP1119552A1
EP1119552A1 EP99970379A EP99970379A EP1119552A1 EP 1119552 A1 EP1119552 A1 EP 1119552A1 EP 99970379 A EP99970379 A EP 99970379A EP 99970379 A EP99970379 A EP 99970379A EP 1119552 A1 EP1119552 A1 EP 1119552A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
solvates
salts
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99970379A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Alain Aulombard
Xavier Edmonds-Alt
Vincenzo Proietto
Didier Van Broeck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of EP1119552A1 publication Critical patent/EP1119552A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the subject of the present invention is novel compounds which are selective antagonists of human NK3 receptors for the preparation of medicaments useful in the treatment of psychiatric diseases, diseases of psychosomatic origin, hypertension and in general of any central or peripheral in which neurokinin B and the NK3 receptor are involved in interneuronal regulations, a process for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them as active ingredient.
  • disease of psychosomatic origin diseases having their origin in the central nervous system and pathological consequences at the peripheral level.
  • Tachykinins are distributed in both the central nervous system and the peripheral nervous system. Tachykinin receptors have been recognized and are classified into three types: NK], NK2, NK3.
  • Substance P is the endogenous ligand of the NKj receptors, neurokinin A (NK) that of the NK2 receptors and neurokinin B (NKg), that of the NK3 receptors.
  • NK3 receptors have been demonstrated in different species.
  • the NK3 receptors have been identified in the guinea pig, the rat, the monkey (Br. J. Pharmacol., 1990, 99, 767-773; Neurochem. Int., 1991, 18, 149-165); they have also been demonstrated in humans (FEBS Letters, 1992, 299 (1), 90-95).
  • Patent application EP-A-0 673 928 describes a family of human NK3 receptor antagonist compounds of formula: in which R ⁇ , R ⁇ and R ⁇ have different values
  • the compounds according to the present invention exhibit good pharmacological activity in animals, clearly superior to that of (+) - N- [1- [3- [1- benzoyl-3- (3,4-dichlorophenyl) piperid-3-yl] propyl] -4-phenylpiperid-4-yl] -N-methyl acetamide
  • These compounds can be used for the preparation of medicaments useful in the treatment of psychiatric diseases or of psychosomatic origin and of all central or peripheral diseases in which the neurokinin B and the NK3 receptor intervene in interneuronal regulations.
  • NK3 receptors By very strong affinity for human NK3 receptors is meant an affinity characterized by an inhibition constant Ki generally less than 5 10 ⁇ 9 M In ligand binding studies, the inhibition constant Ki is defined by the relationship of Cheng-PrusofT (in Receptor Binding in Drug Research, eds. RA O'BRIEN. Marcel Dekker, New York, 1986): ⁇ c 50
  • Kd ligand dissociation constant
  • IC50 concentration which inhibits 50% of ligand binding.
  • - Ri and R2 each represent independently of one another hydrogen or a (C ⁇ -C 3 ) alkyl
  • R2 together with the nitrogen atom to which they are linked constitute a heterocyclic radical chosen from: a pyrrolidin-1-yl, a piperidin-1-yl, a morpholin-4-yl
  • R 1 represents a methyl and R 2 represents a methoxy
  • R3 represents hydrogen or a (C ⁇ -C3) alkyl; as well as their salts with mineral or organic acids and their solvates.
  • the compounds of formula (I) according to the invention include both optically pure isomers and racemates.
  • Salts of the compounds of formula (I) can be formed. These salts also include those with mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid or oxalic acid or an optically active acid, for example a mandelic acid or camphosulfonic, than those which form pharmaceutically acceptable salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, methyl sulfate, maleate, fumarate, succinate, naphthalene-2-sulfonate , glyconate, gluconate, citrate, isethionate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate, benzoate. Pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • Ri and R2 each independently represent hydrogen or a (Ci -
  • optically pure compounds of formula (I) are preferred and very particularly the (+) isomers of configuration (R).
  • the present invention relates in particular to 1-benzoyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -3- [3- [4- (N ', N'-dimethylureido) -4-phenylpiperidin-1 - yl] propyl] piperidine, as well as its salts and solvates.
  • the (+) isomer of this compound being particularly preferred.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula (I), its salts and its solvates. This process is characterized in that: a1) a compound of formula is treated:
  • G represents a methyl, phenyl, tolyl or trifluoromethyl group, with a piperidine derivative of formula:
  • step a1) or in step b1) is transformed into one of its salts or solvates.
  • Step al) of the process according to the invention is carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, methylene chloride, toluene, isopropanol or a mixture of these solvents and in presence or absence of a base.
  • an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, methylene chloride, toluene, isopropanol or a mixture of these solvents and in presence or absence of a base.
  • a base is chosen from organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine or from carbonates or bicarbonates of alkali metal such as potassium carbonate, carbonate sodium or sodium bicarbonate.
  • organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine
  • carbonates or bicarbonates of alkali metal such as potassium carbonate, carbonate sodium or sodium bicarbonate.
  • the reaction is carried out using an excess of the compound of formula (III) and optionally in the presence of an alkali metal iodide such as potassium iodide or sodium iodide.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and 100 ° C.
  • a2) a compound of formula is treated: in which G is as defined above, and Pr represents a protective group chosen from the trityl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group, with a piperidine derivative of formula:
  • R4 represents an NR3CONR1R2 group or a COOH group
  • the protective group Pr is eliminated selectively from the compound thus obtained of formula:
  • step c2) or in step d2) is transformed into one of its salts or solvates.
  • step b2) the deprotection can be carried out according to methods known to those skilled in the art, for example in an acid medium.
  • step b3) or in step c3) is transformed into one of its salts or solvates.
  • step a3) the oxidation reaction is carried out using for example oxalyl chloride, dimethylsulfoxide and triethylamine in a solvent such as dichloromethane, at a temperature between -78 ° C and room temperature.
  • step b3) the compound of formula (III) is reacted in the presence of an acid such as acetic acid, in an alcoholic solvent such as methanol, to form an imine which is chemically reduced in situ, using, for example, sodium cyanoborohydride, or catalytically, using hydrogen and a catalyst such as palladium on carbon or Raney® nickel.
  • the compound obtained is transformed into one of its salts or solvates.
  • steps a4) and b4) can be combined in order to directly obtain the compound (XI) from the compound (II). It is also possible to combine all the steps of the process according to the invention, that is to say not to isolate the intermediate compounds of formula (X) and (XI).
  • the base used is chosen from alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or from alkali metal carbonates or bicarbonates such as potassium carbonate or bicarbonate potassium.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates or bicarbonates such as potassium carbonate or bicarbonate potassium.
  • potassium carbonate is used.
  • step b4) to carry out the deprotection, a strong acid such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or formic acid is preferably used.
  • 1,1'-carbonyldiimidazole, phosgene or p-nitrophenyl chloroformate are preferred. Particularly preferred is l, l'-carbonyldiimidazole, in which case the reaction is carried out in the absence of base. When phosgene or /? - nitrophenyl chloroformate is used, the reaction is carried out in the presence of an organic base such as N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine or preferably triethylamine.
  • step c4 to prepare the compound of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are isolated in the form of a free base or of a salt according to conventional techniques.
  • hydrochloride, hydrobromide, sulphate, hydrogen sulphate, dihydrogenphosphate, methanesulphonate, oxalate, maleate, fumarate, succinate, glyconate, gluconate, citrate, isethionate are prepared.
  • benzoate, naphthalene-2-sulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate are prepared.
  • the compounds of formula (I) can be isolated in the form of one of their salts, for example the hydrochloride; in this case, if necessary, the free base can be prepared by neutralizing said salt with an inorganic or organic base, such as sodium hydroxide or triethylamine or with an alkali carbonate or bicarbonate, such as carbonate or sodium or potassium bicarbonate.
  • an inorganic or organic base such as sodium hydroxide or triethylamine
  • an alkali carbonate or bicarbonate such as carbonate or sodium or potassium bicarbonate.
  • the piperidines of formula (III) and (IX) are known or prepared according to known methods such as those described in EP-A-673 928 or WO 96/23787.
  • the resolution of the racemic mixtures of the compounds of formula (I) makes it possible to isolate the enantiomers II is however preferable to carry out the resolution of the racemic mixtures from an intermediate compound useful for the preparation of a compound of formula (I) as described in patent applications EP-A-0 474 561, EP-A-0 512 901, EP-A-0 591 040 and EP-A-0 673 928
  • the present invention relates to a stereospecific process for the preparation of a compound of formula (I) having the configuration (R), of its salts and of its solvates, characterized in that the a compound of formula is used as starting material
  • the present invention also has for subject another stereospecific process for the preparation of a compound of formula (I) having the configuration (R), its salts and its solvates, characterized in that an alcohol of formula is used as starting material
  • the present invention also relates to a compound of formula as well as its salts, in racemic form or in optically pure form, as a key intermediate for the preparation of a compound of formula (I)
  • the compounds of formula (I) above also include those in which one or more hydrogen or carbon atoms have been replaced by their radioactive isotope, for example tritium or carbon- 14
  • radioactive isotope for example tritium or carbon- 14
  • Such labeled compounds are useful in research, metabolism or pharmacokinetics, in biochemical tests as ligand of receptors
  • the affinity of the compounds of formula (I) for tachykinin receptors has been evaluated in vitro by several biochemical tests using radioligands
  • the compounds according to the invention strongly inhibit the binding of [I25 ⁇ Hi s r] y [ e p ⁇ j [ e 7-] NK ⁇ to the NK3 receptors of the cerebral cortex of guinea pigs and gerbils as well as to human NK3 clone receptors the constant d inhibition Ki is generally less than 5 10 " ⁇ M
  • the inhibition constant (Ki) for the NK3 receptors of the rat cerebral cortex is generally greater than 10" ⁇ M
  • the constant d inhibition (Ki) for the rat duodenum NK2 receptor and the rat cortex NK ] receptors is generally greater than or equal to 10 " 'M
  • the compounds according to the present invention have also been evaluated in vivo in animal models.
  • NKg-dependent pathology such as psychiatric diseases
  • NK3 receptor such as psychosomatic diseases.
  • the effect on citric acid-induced bronchial response and cough was studied according to the model described by S. Daoui et al. in Am. J. Resp. Crit. Care Med., 1998, 158, 42-48.
  • the compound of Example 10 showed an activity 10 times greater than that of osanetant.
  • the compounds of the present invention are generally administered in dosage units.
  • Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts and solvates.
  • the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts can be used in daily doses of 0.01 to 100 mg per kilo of body weight of the mammal to be treated, preferably in daily doses of 0.1 to 50 mg / kg .
  • the dose may preferably vary from 0.5 to 4000 mg per day, more particularly from 2.5 to 1000 mg depending on the age of the subject to be treated or the type of treatment: prophylactic or curative.
  • these dosages are examples of average situations, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention.
  • the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the age, weight and response of said patient.
  • the present invention relates to the use of the compounds of formula (I), or of one of their pharmaceutically acceptable salts and solvates for the preparation of medicaments intended for treating any pathology where neurokinin B and the Human NK3 receptors are involved.
  • the diseases for the treatment of which the compounds and their pharmaceutically acceptable salts can be used are for example diseases of the central nervous system such as diseases associated with a dysfunction of the dopaminergic systems such as schizophrenia, Parkinson's disease, diseases associated with dysfunction of the noradrenergic and serotonergic systems such as anxiety, panic attacks, disturbances of alertness, mood disorders, in particular depression, as well as epileptic diseases of any form and in particular the Great Evil , dementia, neurodegenerative diseases, and peripheral diseases in which the participation of the central nervous system and / or the peripheral nervous system takes place via neurokinin B acting as a neurotransmitter or neuromodulator such as somatic disorders linked to stress , pain, migra ine, acute or chronic inflammation, cardiovascular disorders in particular hypertension, heart failure, and rhythm disorders, respiratory disorders (asthma, rhinitis, cough, bronchitis, chronic obstructive bronchitis, allergies, hypersensitivity), disorders of the gastrointestinal system such as esophageal ulcer, colitis, gastritis, stress
  • the active ingredients can be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, aerosols, forms topical administration, implants, forms of subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration and forms of rectal administration.
  • a wetting agent such as sodium lauryl sulphate can be added to the active principle, micronized or not, and the whole is mixed with a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, various polymers or other suitable materials or else treated so that they have an activity. prolonged or delayed and that they continuously release a predetermined amount of active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active principle with a diluent such as a glycol or a glycerol ester and by incorporating the mixture obtained in soft or hard capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active principle together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active principle in admixture with dispersing agents, wetting agents or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or flavor correctors .
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or solubilizing agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • a cosolvent such as for example an alcohol such as ethanol or a glycol such as polyethylene glycol or propylene glycol, and a hydrophilic surfactant such as
  • Tween® 80 To prepare an oily solution for injection by the intramuscular route, the active principle can be dissolved by a triglyceride or a glycerol ester.
  • creams, ointments, gels can be used.
  • transdermal administration it is possible to use patches in multilaminate or reservoir form in which the active principle can be in alcoholic solution.
  • an aerosol containing, for example, sorbitan trioleate or oleic acid as well as trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane or any other biologically compatible propellant is used; one can also use a system containing the active principle, alone or associated with an excipient, in powder form.
  • the active principle can also be presented in the form of a complex with a cyclodextrin, for example, ⁇ , ⁇ , ⁇ , -cyclodestrine, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules or microspheres, optionally with one or more carriers or additives.
  • sustained-release forms useful in the case of chronic treatments, implants can be used. These can be prepared in the form of an oily suspension or in the form of a suspension of microspheres in an isotonic medium.
  • each dosage unit the active principle of formula (I) is present in the quantities adapted to the daily doses envisaged.
  • each dosage unit is suitably adjusted according to the dosage and the type of administration intended, for example tablets, capsules and the like, sachets, ampoules, syrups and the like, drops so that such a dosage unit contains 0.5 to 1000 mg of active ingredient, preferably 2.5 to 250 mg to be administered one to four times a day.
  • compositions may also contain other active products useful for the desired therapy such as, for example, bronchodilators, antitussives, antihistamines, anti-inflammatories, corticosteroids, antiemetics, chemotherapy agents. Thanks to their very strong affinity for human NK3 receptors and to their high selectivity, the compounds according to the invention can be used, in radiolabelled form as laboratory reagents.
  • Rotatory power ( ⁇ j) is measured at 25 ° C NMR nuclear magnetic resonance recorded at 200 MHz in DMSO- d6 ⁇ chemical shift, s singlet, se singlet widened, sd singlet split
  • PREPARATION 1 4- (N ', N'-dimethylureido) -4-phenylpiperidine toluenesulfonate
  • the starting product is 4-acetylamino-1-benzyl-4-phenylpiperidine prepared according to EP-A-0 474 561
  • the oil obtained is dissolved in 200 ml of acetone, cooled to 5 ° C. in ice and then added at this temperature, drop by drop. , 19.5 g of sodium azide in 60 ml of water After 2 hours at RT, the acetone is evaporated and then extracted with toluene and washed with a 5% solution of NaHC ⁇ 3, with water, with saturated NaCl solution Dried over Na2S ⁇ 4, then the toluene is evaporated to 30% of the initial volume and brought to reflux for 1 hour. By dry evaporation, an orange oil is obtained which crystallizes to give 54 g of the expected compound.
  • step B 5 g of the compound obtained in PREPARATION 2, step B are placed in 150 ml of ether and 1.05 g of pyrrolidine, diluted in 25 ml of ether, are added. Diluted with 100 ml of DCM and then stirred for 30 minutes at RT. It is evaporated to dryness and then taken up in ether. The product which is crystallized is filtered to obtain 5.23 g of the expected compound in the form of a white solid.
  • step A the compounds according to the invention, of configuration (S) described in TABLE 4 are prepared.
  • 61 g of the compound of the preceding step are mixed in solution in 200 ml of toluene and 120 ml of methylisobutyl ketone and then 39 ml of acid are added in 30 minutes hydrochloric The mixture is left to return to RT and then stirred for 1 hour and a half. The aqueous phase is extracted with 200 ml of AcOEt and then 49 ml of NaOH ION is added thereto.
  • EXAMPLE 18 A solution of 5 g of compound of Example 16 in 10 ml of acetone is mixed with a solution of 0.9 g of succinic acid in 40 ml of acetone. After 12 hours with stirring at RT, it is filtered. the salt formed to obtain 4.87 g of the expected compound Purity
  • EXAMPLE 19 A solution of 8.02 g of the compound of Example 16 is mixed in 25 ml of acetone and a solution of 1.57 g of benzoic acid in 15 ml of acetone After 3 hours with stirring at RT, the salt formed is filtered and then dried under vacuum at 50 ° C to obtain 7.48 g of the expected compound HPLC purity 99%

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Abstract

La présente invention concerne les composés de formule (I) sous forme racémique ou optiquement pure, leurs procédés d'obtention et les compositions pharmaceutiques en contenant. Ces composés sont des antagonistes sélectifs du récepteur NK3.

Description

DERIVES D'UREIDOPIPERIDINE COMME ANTAGONISTES SELECTIFS DES RECEPTEURS NK3 HUMAINS
La présente invention a pour objet des nouveaux composés antagonistes sélectifs des récepteurs NK3 humains pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement de maladies psychiatriques, de maladies d'origine psychosomatique, de l'hypertension et d'une manière générale de toute pathologie centrale ou périphérique dans laquelle la neurokinine B et le récepteur NK3 interviennent dans les régulations interneuronales, un procédé pour leur obtention et les compositions pharmaceutiques en contenant en tant que principe actif.
Par maladie d'origine psychosomatique, on désigne, des maladies ayant leur origine dans le système nerveux central et des conséquences pathologiques au niveau périphérique.
Dans les dernières années, de nombreux travaux de recherche ont été effectués sur les tachykinines et leurs récepteurs. Les tachykinines sont distribuées à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. Les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types : NK] , NK2, NK3. La substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs NKj , la neurokinine A (NK ) celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B (NKg), celui des récepteurs NK3.
Les récepteurs NK], NK2, NK3 ont été mis en évidence chez différentes espèces. Ainsi, les récepteurs NK3 ont été identifiés chez le cobaye, le rat, le singe (Br. J. Pharmacol., 1990, 99, 767-773 ; Neurochem. Int., 1991, 18, 149-165) ; ils ont également été mis en évidence chez l'homme (FEBS Letters, 1992, 299 (1), 90-95).
Une revue de CA. Maggi et al. fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes et expose les études pharmacologiques et les applications en thérapeutique humaine (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 3, 23-93).
La demande de brevet EP-A-0 673 928 décrit une famille de composés antagonistes des récepteurs NK3 humain de formule : dans laquelle R^, R^ et R^ ont différentes valeurs
Plus particulièrement, un antagoniste sélectif, le chlorhydrate de (+)-N-[l-[3-[l- benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl) pipérid-3-yl]propyl]-4-phénylpipérid-4-yl]-N-méthyl acétamide a été décrit (EP-A-0673 928 , Peptides and their antagonists in tissue injury,
Montréal, Canada, 1994, July 31 -August 3 Canadian J Physiol Pharmacol , 1994, 72 (suppl 2), 25, Abst III 0 9 , Life Sci , 1994, 56 (1), 27-32 , British Pharmacol Society, Canterburry, 1995, April 6-8 , Eur J Pharmacol , 1995, 278 (1), 17-25 , lst Eur Congress Pharmacol , Milan, 1995, June 16-19) La demande de brevet WO 97/10 211 a pour objet des composés de formule
dans laquelle B, R* , R^ et Ari ont différentes valeurs Ces composés sont décrits comme ayant une très forte affinité pour les récepteurs NK3 humains On a maintenant trouvé des composés non peptidiques qui présentent une très forte affinité pour les récepteurs NK3 humains et une grande spécificité pour lesdits récepteurs et une bonne biodisponibilité lorsqu'ils sont administrés par la voie orale
De plus, les composés selon la présente invention présentent une bonne activité pharmacologique chez l'animal, nettement supérieure à celle du (+)-N-[l-[3-[l- benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl) pipérid-3-yl]propyl]-4-phénylpipérid-4-yl]-N-méthyl acétamide
Ces composés peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement de maladies psychiatriques ou d'origine psychosomatique et de toutes maladies centrales ou périphériques dans lesquelles la neurokinine B et le récepteur NK3 interviennent dans les régulations interneuronales
Par très forte affinité pour les récepteurs NK3 humains on entend une affinité caractérisée par une constante d'inhibition Ki généralement inférieure à 5 10"9M Dans les études de fixation d'un ligand, la constante d'inhibition Ki est définie par la relation de Cheng-PrusofT (in Receptor Binding in Drug Research, eds. R.A. O'BRIEN. Marcel Dekker, New York, 1986) : ιc50
Ki =
Kd [L] : concentration du ligand,
Kd : constante de dissociation du ligand, IC50 : concentration qui inhibe 50 % de la fixation du ligand. Par grande spécificité pour les récepteurs NK3 humains, on entend que la constante d'inhibition (Ki) pour les récepteurs NK3 humains est généralement au moins 100 fois inférieure à la constante d'inhibition (Ki) pour les récepteurs NK2 ou à celle pour les récepteurs NKi de différentes espèces.
La présente invention a pour objet des composés de formule :
dans laquelle :
- Ri et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un (Cι-C3)alkyle ;
- ou R] et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi : un pyrrolidin-1-yle, un pipéridin-1-yle, un morpholin- 4-yle
- ou Ri représente un méthyle et R2 représente un méthoxy ;
- R3 représente l'hydrogène ou un (Cι -C3)alkyle ; ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques et leurs solvats.
Les composés de formule (I) selon l'invention comprennent aussi bien les isomères optiquement purs que les racémiques.
On peut former des sels des composés de formule (I). Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le succinate, le naphtalène-2-sulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le benzènesulfonate, la paratoluènesulfonate, le benzoate. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés.
Selon la présente invention, on préfère les composés de formules (I) dans lesquelles Ri et R2 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci -
C3)alkyle. Plus particulièrement, on préfère les composés dans lesquels R] et R2 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un méthyle. Les composés de formule (I) dans lesquelles R3 est l'hydrogène sont particulièrement préférés.
Selon la présente invention, on préfère les composés optiquement purs de formule (I) et tout particulièrement les isomères (+) de configuration (R).
Ainsi selon un de ses aspects la présente invention concerne en particulier la 1- benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-[4-(N',N'-diméthylureido)-4-phénylpipéridin-l- yl]propyl]pipéridine, ainsi que ses sels et solvats. L'isomère (+) de ce composé étant particulièrement préféré.
La 1 -benzoyl-3 -(3 ,4-dichlorophényl)-3 - [3 -[4-(N'-méthylureido)-4-phényl pipéridin-l-yl]propyl]pipéridine et la l-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-ureido)- 4-phénylpipéridin-l-yl)propyl]pipéridine sont également préférés, lesdits composés sous forme d'isomère (+) étant particulièrement préférés.
La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I), de ses sels et de ses solvats. Ce procédé est caractérisé en ce que : al) on traite un composé de formule :
dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle, avec un dérivé de pipéridine de formule :
dans laquelle R4 représente un groupe NR3CONR1 R2 ou un groupe COOH , Rj , R2 et R3 étant tels que définis ci-dessus pour (I) ; bl) lorsque R4 = COOH on transforme le composé ainsi obtenu de formule :
en un composé de formule (I).
Eventuellement on transforme le composé ainsi obtenu à l'étape al) ou à l'étape bl) en un de ses sels ou solvats.
L'étape al) du procédé selon l'invention s'effectue dans un solvant inerte tel que le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le toluène, l'isopropanol ou un mélange de ces solvants et en présence ou en l'absence d'une base.
Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que la carbonate de potassium, la carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium. En l'absence de base, la réaction s'effectue en utilisant un excès du composé de formule (III) et éventuellement en présence d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 100°C.
A l'étape bl), lorsque le composé (III) utilisé à l'étape al) du procédé comporte un groupe carboxy COOH, la transformation en groupe ureido NHCONR1R2 se fait de façon classique par formation intermédiaire d'un groupe isocyanato -N=C=O sur lequel on fait réagir l'aminé NHR1R2 appropriée. Le cas échéant, on alkyle le composé obtenu, par un halogénure de (Cι -C3)alkyle pour obtenir un composé selon l'invention dans lequel R3 = (Cι -C3)alkyle. Selon une variante du procédé : a2) on traite un composé de formule : dans laquelle G est tel que défini précédemment, et Pr représente un groupe protecteur choisi parmi le groupe trityle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, avec un dérivé de pipéridine de formule :
dans laquelle R4 représente un groupe NR3CONR1R2 ou un groupe COOH ; b2) on élimine sélectivement le groupe protecteur Pr du composé ainsi obtenu de formule :
c2) on traite le composé ainsi obtenu de formule
avec un halogénure de benzoyle ; d2) lorsque le groupe R4 = COOH, on transforme le composé ainsi obtenu de formule : en un composé de formule (I).
Eventuellement on transforme le composé ainsi obtenu à l'étape c2) ou à l'étape d2) en un de ses sels ou solvats.
A l'étape b2) la déprotection peut être effectuée selon des méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple en milieu acide.
Selon une autre variante du procédé : a3) on oxyde un alcool de formule :
b3) on traite l'aldéhyde ainsi obtenu de formule
avec un dérivé de pipéridine de formule
dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus ; c3) lorsque R4 = COOH on transforme le composé ainsi obtenu de formule en un composé de formule (I).
Eventuellement on transforme le composé ainsi obtenu à l'étape b3) ou à l'étape c3) en un de ses sels ou solvats.
Selon cette dernière variante du procédé, à l'étape a3), la réaction d'oxydation s'effectue en utilisant par exemple le chlorure d'oxalyle, le diméthylsulfoxyde et la triéthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre -78°C et la température ambiante. A l'étape b3) on fait réagir le composé de formule (III) en présence d'un acide tel que l'acide acétique, dans un solvant alcoolique tel que le méthanol, pour former in-situ une imine qui est réduite chimiquement, en utilisant par exemple le cyanoborohydrure de sodium, ou catalytiquement, en utilisant l'hydrogène et un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou le nickel de Raney® .
Selon une variante du procédé : a4) on traite un composé de formule :
en présence d'une base, avec un ester de l'acide (4-phénylpipéridin-4-ylcarbamique, de -préférence l'exter tert-butylique, de formule :
dans laquelle R' = (Cι -C6)alkyle ; b4) le composé ainsi obtenu de formule est déprotégé par action d'un acide ; c4) le composé ainsi obtenu de formule :
Cl est traité d'abord par un dérivé réactif de l'acide carbonique, en présence ou en l'absence d'une base, puis avec une aminé de formule N 1R2 pour obtenir le composé de formule (I) attendu.
Eventuellement, on transforme le composé obtenu en un de ses sels ou solvats.
Dans ce dernier procédé, il est possible de combiner une ou plusieurs étapes. Ainsi par exemple les étapes a4) et b4) peuvent être combinées afin d'obtenir directement le composé (XI) à partir du composé (II). Il est aussi possible de combiner toutes les étapes du procédé selon l'invention, c'est à dire de ne pas isoler les composés intermédiaires de formule (X) et (XI).
A l'étape a4) la base utilisée est choisie parmi les hydroxydes de métal alcalin, tels que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium ou le bicarbonate de potassium. De préférence, on utilise le carbonate de potassium.
A l'étape b4), pour effectuer la déprotection, on utilise de préférence un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique.
Parmi les dérivés réactifs de l'acide carbonique, on préfère le 1,1'- carbonyldiimidazole, le phosgène ou le chloroformiate de p-nitrophényle. On préfère particulièrement le l,l'-carbonyldiimidazole, dans ce cas la réaction s'effectue en l'absence de base. Lorsque l'on utilise le phosgène ou le chloroformiate de /?-nitrophényle, la réaction s'effectue en présence d'une base organique telle que la N,N-diisopropyléthylamine, la N-méthylmorpholine ou préférentiellement la triéthylamine.
Enfin selon une autre variante on fait agir sur le composé de formule (II) un dérivé de 4-phénylpipéridine de formule :
(IXbis)
pour préparer directement le composé de formule (XI) puis on procède selon l'étape c4) pour préparer le composé de formule (I).
Les composés de formule (I) sont isolés sous forme de base libre ou de sel selon les techniques classiques.
Ainsi lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique.
Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou dans un alcool tel que le propan-2-ol ou dans l'acétone ou dans le dichlorométhane ou dans l'acétate d'éthyle, avec une solution de l'acide choisi dans l'un de ces solvants, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques.
Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le succinate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'isethionate, le benzoate, le naphtalène-2-sulfonate, le benzènesulfonate, le paratoluènesulfonate.
A la fin de la réaction, les composés de formule (I) peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. Les composés de formule (II), (IN) et (VII) s'obtiennent par des méthodes connues en particulier celles qui sont décrites dans la demande de brevet EP-A-0 474
561 et EP-A-0 673 928. Les pipéridines de formule (III) et (IX) sont connues ou préparées selon des méthodes connues telles que celles décrites dans EP-A-673 928 ou WO 96/23787. La résolution des mélanges racemiques des composés de formule (I) permet d'isoler les énantiomères II est cependant préférable d'effectuer le dédoublement des mélanges racemiques à partir d'un composé intermédiaire utile pour la préparation d'un composé de formule (I) tel que décrit dans les demandes de brevet EP-A-0 474 561, EP-A-0 512 901, EP-A-0 591 040 et EP-A-0 673 928
Il est particulièrement préférable d'utiliser comme produit de départ un composé de formule (II), de formule (IV) ou de formule (VII) sous forme optiquement pure
Ainsi selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé stéréospécifique pour la préparation d'un composé de formule (I) ayant la configuration (R), de ses sels et de ses solvats, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule
dans laquelle G est tel que défini ci-dessus, sous forme d'isomère (+), et on procède ensuite selon l'étape bl) ou alternativement selon les étapes a4) à c4) décrites ci-dessus La présente invention a également pour objet un autre procédé stéréospécifique pour la préparation d'un composé de formule (I) ayant la configuration (R), de ses sels et de ses solvats, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un alcool de formule
sous forme d'isomère (+), et on procède ensuite selon les étapes a3) à c3) décrites ci- dessus
La présente invention a également pour objet un composé de formule ainsi que ses sels , sous forme racémique ou sous forme optiquement pure, en tant qu'intermédiaire clé pour la préparation d'un composé de formule (I) Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou de carbone ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone- 14 De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligand de récepteurs L'affinité des composés de formule (I) pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands
1°) La liaison de [125I] BH-SP (Substance P marquée à l'iode 125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NK] du cortex de rat, de l'iléon de cobaye et des cellules lymphoblastiques humaines (D G Payan et al , J Immunol , 1984, 133, 3260-3265)
2°) La liaison [I^->I] His-NK^ aux récepteurs 2 du duodénum de rat ou de l'iléon de cobaye
3°) La liaison [I-^I] His [MePhe^] NKβ aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clones NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et al , FEBS
Letters, 1992. 299. 90-95)
Les essais ont été effectués selon X. Emonds- Alt et al (Eur J Pharmacol, 1993, 250. 403-413)
Les composés selon l'invention inhibent fortement la liaison de [I25ηHisr]y[epτj[e7-] NKβ aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de cobaye et de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clones NK3 humain la constante d'inhibition Ki est généralement inférieure à 5 10"^M Pour les mêmes composés on a constaté que la constante d'inhibition (Ki) pour les récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat est généralement supérieure à 10"^M et que la constante d'inhibition (Ki) pour le récepteur NK2 du duodénum de rat et les récepteurs NK] du cortex de rat est généralement supérieure ou égale à 10" ' M Les composés selon la présente invention ont également été évalués in vivo sur des modèles animaux.
Chez le gerbille, un comportement de rotation est induit par administration intrastriatale d'un agoniste spécifique du récepteur NK3 . le senktide ; on a constaté qu'une application unilatérale de senktide dans le striatum de gerbille conduit à de fortes rotations contralatérales qui sont inhibées par les composés selon l'invention administrés soit par voie intrapéritonéale, soit par voie orale. Dans ces tests, les composés selon l'invention sont actifs à des doses variant de 0, 1 mg à 30 mg par kg. Ce résultat montre que les composés selon l'invention passent la barrière hématoméningée et qu'ils sont susceptibles de bloquer, au niveau du système nerveux central, l'action propre aux récepteurs NK3. Ils pourront ainsi être utilisés pour le traitement de toute pathologie centrale NKg dépendante, tel que les maladies psychiatriques, ou de toute pathologie médiée au niveau central par le récepteur NK3, telle que les maladies psychosomatiques. Chez le cobaye, on a étudié l'effet sur la réponse bronchique et la toux induites par l'acide citrique selon le modèle décrit par S. Daoui et al. dans Am. J. Resp. Crit. Care Med., 1998, 158, 42-48. Dans ce test le composé de l'Exemple 10 a montré une activité 10 fois supérieure à celle de l'osanétant.
Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels et solvats pharmaceutiquements acceptables.
Les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, préférentiellement à des doses journalières de 0, 1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles soient appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon l'âge, le poids et la réponse dudit patient. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I), ou de l'un de leurs sels et solvats pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés à traiter toute pathologie où la neurokinine B et les récepteurs NK3 humains sont impliqués. Les maladies pour le traitement desquelles les composés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, sont par exemple les maladies du système nerveux central comme les maladies associées à un dysfonctionnement des systèmes dopaminergiques telle que la schizophrénie, la maladie de Parkinson, les maladies associés à un dysfonctionnement des systèmes noradrénergiques et sérotoninergiques tels que l'anxiété, les attaques de panique, les troubles de la vigilance, les troubles de l'humeur, en particulier la dépression, ainsi que les maladies épileptiques de toute forme et en particulier le Grand Mal, la démence, les maladies neurodégénératives, et les maladies périphériques dans lesquelles la participation du système nerveux central et/ou du système nerveux périphérique se fait par l'intermédiaire de la neurokinine B agissant comme neurotransmetteur ou neuromodulateur telles que les désordres somatiques liés au stress, la douleur, la migraine, l'inflammation aiguë ou chronique, les troubles cardiovasculaires en particulier l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, et les troubles du rythme, les troubles respiratoires (asthme, rhinite, toux, bronchites, bronchites chroniques obstructives, allergies, hypersensibilité), les troubles du système gastrointestinal tels que ulcère oesophagique, colite, gastrite, désordres liés au stress (stress-related disorders), syndrome du colon irritable (IBS), maladie du colon irritable (IBD), hypersécrétion acide (acidic sécrétion), emesis/nausée (consécutive à la chimiothérapie ou post opératoire, due au mal du transport ou aux troubles vestibulaires), les allergies alimentaires, l'émésis, les vomissements, les nausées, le mal des transports, les diarrhées, les troubles du système urinaire (incontinence, vessie neurologique), les maladies du système immunitaire (arthrite rhumatoide), et plus généralement toute pathologie neurokinine B dépendante.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on peut ajouter au principe actif, micronisé ou non, un agent mouillant tel que le laurylsulfate de sodium et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycerol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant comme par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol, et un tensioactif hydrophile tel que le
Tween® 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycerol.
Pour l'administration locale, on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lequel le principe actif peut être en solution alcoolique.
Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant en outre, par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif, seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple, α, β, γ,-cyclodestrine, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrine, méthyl-β -cyclodextrine.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique.
Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,5 à 1000 mg de principe actif, de préférence de 2,5 à 250 mg devant être administrés une à quatre fois par jour.
Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs utiles pour la thérapeutique souhaitée tels que, par exemple, des bronchodilatateurs, des antitussifs, des antihistaminiques, des antiinflammatoires, des corticostéroïdes, des antiémétiques, des agents de chimiothérapie. Grâce à leur très forte affinité pour les récepteurs NK3 humains et à leur grande sélectivité, les composés selon l'invention pourront être utilisés, sous forme radiomarquée comme réactifs de laboratoire.
Par exemple, ils permettent d'effectuer la caractérisation, l'identification et la localisation du récepteur NK3 humain dans des coupes de tissus, ou du récepteur NK3 chez l'animal entier par autoradiographie. Les composes selon l'invention permettent également d'effectuer le tri ou screening des molécules en fonction de leur affinité pour le récepteur NK3 humain On opère alors par une réaction de déplacement du ligand radiomarqué, objet de la présente invention de son récepteur NK3 humain Dans les Préparations et dans les exemples on utilise les abréviations suivantes
Ether éther diéthylique
Ether iso éther diisopropylique
DMF diméthylformamide
DMSO diméthylsulfoxyde DCM dichlorométhane
THF tétrahydrofurane
AcOEt acétate d'éthyle
Boc tert-butoxycarbonyle
AcOH acide acétique éther chlorhydrique solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther
BOP benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino) phosphonium hexafluoro- phosphate
DBU l,8-diazabicyclo[5 4 0]undec-7-ène tampon pH2 solution tampon commercialisée par Merck (DARMSTADT) F point de fusion
Eb point d'ébullition
TA température ambiante silice H gel de silice 60H commercialisé par Merck (DARMSTADT)
Le pouvoir rotatoire (αj) est mesuré à 25°C RMN résonnance magnétique nucléaire enregistrée à 200 MHz dans le DMSO- d6 δ déplacement chimique , s singulet , se singulet élargi , sd singulet dédoublé
, d doublet , t triplet ; qd quadruplet , sept septuplet , mt multiplet , m massif Pd/C palladium sur charbon
PTSA acide /? r -toluènesulfonique
LDA disopropylamidure de lithium
PREPARATION 1 -Toluènesulfonate de 4-(N',N'-diméthylureido)-4-phénylpipéridine A) Dichlorhydrate de 4-amino-l-benzyl-4-phénylpipéridine Le produit de départ est le 4-acétylamino-l-benzyl-4-phénylpipéridine préparé selon EP-A-0 474 561
On chauffe à reflux pendant 48 heures, 30 g de 4-acétylamino-l-benzyl-4-phényl pipéridine et 58 ml d'HCl concentré dans 135 ml d'eau On évapore puis on reprend le milieu par EtOH 100 et toluène et évapore à nouveau La mousse obtenue est dissoute dans 50 ml de MeOH puis on laisse cristalliser par addition de 250 ml d'acétone On obtient 20,5 g du composé attendu
B) ?-Toluènesulfonate de l-benzyl-4-(N',N'-diméthylureido)-4-phénylpipéridine
On mélange à TA 6 g du composé obtenu à l'étape précédente et 7, 14 g de triéthylamine dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane On ajoute goutte à goutte 1 ,9 g de chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle dans 10 ml de dichloroéthane et chauffe à reflux pendant 8 heures. On ajoute quelques gouttes de triéthylamine et maintient le reflux pendant 3 heures supplémentaires On concentre sous vide, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par de l'eau, une solution à 10 % de NaOH, de l'eau, une solution saturée de NaCl , on sèche sur MgSO_ι, évapore puis on chromatographie le résidu sur silice en éluant par DCM/MeOH de (99/1 , v/v) à (96/4 , v/v) On obtient 1,8 g du composé attendu.
C) / Toluènesulfonate de 4-(N',N'-diméthylureido)-4-phénylpipéridine
On dissout 1,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'EtOH 95 On ajoute 1, 1 1 g d'acide ?-toluènesulfonique puis on hydrogène à 40°C, sous pression atmosphérique, en présence d'1 g de Pd/C à 10 % On filtre sur Célite®, évapore, reprend 2 fois à l'acétone et évapore On dissout dans 25 ml d'acétone puis précipite dans 200 ml d'éther pour obtenir 1,86 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc, F = 120-122°C PREPARATION 2
Benzènesulfonate de 4-phényl-4-(N'-méthylureido)pipéridine A) Acide l-benzyloxycarbonyl-4-phénylpipéridine-4-carboxylique
On dissout 3,77 g d'acide 4-phénylpipéridine-4-carboxylique, acide -toluènesulfonique et 1,6 g de soude dans 40 ml d'eau et on refroidit dans la glace On ajoute 1,70 g de chloroformiate de benzyle dans 10 ml d'acétone et laisse revenir à TA pendant une nuit On lave la phase aqueuse 2 fois à l'éther puis on acidifie à pH = 2 par HC1 concentré On essore le solide blanc qui précipite, lave à l'eau, puis on sèche sous vide et triture dans un mélange éther-pentane (50/50 , v/v) pour obtenir 3,05 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc, F = 142-144°C B) l-Benzyloxycarbonyl-4-isocyanato-4-phénylpipéridine On prépare un mélange contenant 50,89 g de l'acide préparé à l'étape précédente et 71,4 g de chlorure de thionyle dans 400 ml de 1,2-dichloroéthane et on porte à reflux jusqu'à la fin du dégagement gazeux On évapore sous vide puis on reprend à l'acétone et évapore à nouveau pour éliminer SO2 gazeux On dissout l'huile obtenue dans 200 ml d'acétone, refroidit à 5°C dans la glace puis on ajoute à cette température, goutte à goutte, 19,5 g d'azidure de sodium dans 60 ml d'eau Après 2 heures à TA, on évapore l'acétone puis on extrait au toluène et lave par une solution à 5 % de NaHCθ3, par de l'eau, par une solution saturée de NaCl On sèche sur Na2Sθ4, puis on évapore le toluène jusqu'à 30 % du volume initial et porte 1 heure à reflux Par évaporation à sec, on obtient une huile orange qui cristallise pour donner 54 g du composé attendu
C) 1 -benzyloxycarbonyl-4-(N'-méthylureido)-4-phénylpipéridine
On dissout 25 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 300 ml d'éther et 300 ml de DCM et on refroidit dans la glace puis on fait barbotter la méthylamine gaz en excès dans le milieu réactionnel Après une nuit le milieu a partiellement cristallisé On évapore à sec, reprend à chaud dans AcOEt puis laisse cristalliser à TA en ajoutant un demi volume d'éther. On obtient 24 g du composé attendu sous forme de cristaux blancs
D) Benzènesulfonate de 4-phényl-4-(N'-méthylureido)pipéridine.
On hydrogène 23 g du composé de l'étape précédente en présence de 9,9 g d'acide benzènesulfonique, dans 300 ml d'EtOH 95 avec 1 g de Pd/C à 5 %, à 40°C et sous pression atmosphérique. On filtre sur Célite® le catalyseur, évapore à sec et reprend le résidu à l'acétone. On obtient 22,4 g du composé attendu qui cristallise sous forme d'un solide blanc, F = 227°C. PREPARATION 3 Benzènesulfonate de 4-phényl-4-ureidopipéridine
Ce composé est préparé en procédant selon le mode opératoire décrit à la PREPARATION 2 en remplaçant à l'étape C) la méthylamine gaz par de l'ammoniac gaz, F = 235°C.
PREPARATION 4 ?-Toluènesulfonate de 4-(N',N'-diéthylureido)-4-phénylpipéridine
A) Acide l-tert-butoxycarbonyl-4-phénylpipéridine-4-carboxylique
On place 100 g d'acide 4-phénylpipéridine-4-carboxylique, acide -toluène sulfonique dans 800 ml de dioxane, on ajoute 150 ml d'eau et 109,7 g de K2CO3 On chauffe à 60°C puis on ajoute goutte à goutte 60,7 g de (Boc)2θ dans 100 ml de dioxane. On laisse 4 heures sous agitation à 60°C puis on chauffe à reflux pendant 1 heure On évapore à sec, le solide formé est repris par de l'eau, on acidifie à pH = 3 par addition d'HCl 2N puis on ajoute de l'éther On filtre les cristaux formés, les lave à l'eau puis à l'éther. On évapore à sec le filtrat éthéré, reprend le résidu à l'éther et on filtre les cristaux formés que l'on réunit avec les cristaux déjà obtenus pour les sécher On obtient 71 g du composé attendu. B) 4-Isocyanato-4-phényl-l-tert-butoxycarbonylpipéridine.
On place 25 g de l'acide obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'acétone et on ajoute 10,35 g de triéthylamine On refroidit dans un bain de glace puis on ajoute goutte à goutte 8,7 g de chloroformiate de méthyle dans 30 ml d'acétone en maintenant la température inférieure à 5°C. Après 30 minutes sous agitation dans un bain de glace, on ajoute goutte à goutte 10,66 g d'azidure de sodium dans 30 ml d'eau, à une température inférieure à 5°C et on maintient l'agitation 30 minutes puis on verse sur 500 ml d'eau glacée. On extrait 4 fois par 130 ml de toluène, lave la phase organique deux fois au tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCl, et sèche sur MgSθ4 Après filtration, on chauffe à 90°C le filtrat dans un bain d'huile pendant 1 heure On évapore à sec et obtient 18,9 g du composé attendu.
C) 4-(N',N'-diéthylureido)-4-phényl- 1 -(tert-butoxycarbonyl)pipéridine.
On place 6,05 g du composé de l'étape précédente dans 50 ml d'acétone et on ajoute goutte à goutte 1,16 g de diéthylamine dans 3 ml d'acétone à TA On évapore à sec puis on reprend le résidu dans l'éther. On lave 2 fois avec un tampon pH 2, par une solution saturée de NaCl puis on sèche sur MgSθ4 et évapore à sec Le résidu est repris dans l'acétone et évaporé à sec pour donner 7,2 g du composé attendu.
D) 4-(N',N'-diéthylureido)-4-phénylpipéridine.
On dissout 7, 1 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml de MeOH et on ajoute 20 ml d'HCl concentré. Après une nuit sous agitation à TA, on évapore à sec Le résidu est repris dans une solution de NaOH à 10 % puis on extrait 3 fois au DCM. La phase organique est lavée 3 fois par une solution de NaOH à 10 % puis par une solution saturée de NaCl, séchée sur MgSθ4 et évaporée à sec On obtient 5, 1 g du composé attendu.
E) 7-Toluènesulfonate de 4-(N',N'-diéthylureido)-4-phénylpipéridine. On place 5, 1 g du composé de l'étape précédente dans 10 ml d'acétone et on ajoute goutte à goutte 3,52 g d'acide -toluènesulfonique dans 3 ml d'acétone On évapore à sec puis on reprend le résidu par AcOEt. On ajoute 5 ml de MeOH à la gomme formée. On évapore à sec puis on reprend le résidu dans Et2θ et laisse sous agitation toute la nuit. On évapore à sec puis sèche au four pour obtenir 7,7 g du composé attendu, F = 95°C. En suivant le mode opératoire décrit à la PREPARATION 4, on prépare les composés intermédiaies décrits dans le TABLEAU 1 ci-dessous.
TABLEAU 1
PREPARATION 8
N-méthyl-N-(4-phénylpipéridin-4-yl)pyrrolidine- 1 -carboxamide.
A) Ester benzylique de l'acide 4-phényl-4-(pyrrolidin-l-ylcarbonylamino)pipéridine-l- carboxylique.
On place 5 g du composé obtenu à la PREPARATION 2, étape B dans 150 ml d'éther et on ajoute 1,05 g de pyrrolidine, dilué dans 25 ml d'éther. On dilue par 100 ml de DCM puis on agite pendant 30 minutes à TA. On évapore à sec puis on reprend dans l'éther. On filtre le produit qui cristallise pour obtenir 5,23 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc.
B) Ester benzylique de l'acide 4-phényl-4-(pyrrolidin-l-ylcarbonyl-(N-méthyl) amino)pipéridine-l-carboxylique.
Dans un bain de glace, on dissout 2,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de THF anhydre, on ajoute 4,9 ml de LDA 1,5M dans le cyclohexane et on laisse revenir à TA. On ajoute goutte à goutte 0,8 ml d'iodure de méthyle dans 1 ml de THF et on laisse une nuit sous agitation à TA. On évapore, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par HCl 2N, à l'eau puis par une solution de NaHCθ3 à 5 %, à l'eau et par une solution saturée de NaCl, puis on sèche la phase organique sur MgS04, filtre et évapore à sec L'huile obtenue est chromatographiée sur silice en éluant par DCM puis DCM/CH3CN (98/2 , v/v) On obtient 1,3 g du composé attendu C) N-méthyl-N-(4-phénylpipéridin-4-yl)pyrrolidine- 1 -carboxamide
On dissout 1,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 25 ml d'EtOH et 25 ml de diméthoxyéthane puis on ajoute 0,5 g de Pd/C à 5 % et on hydrogène a 40°C, sous pression atmosphérique, pendant 4 heures On filtre sur Célite® puis on évapore à sec le filtrat pour obtenir 0,75 g du composé attendu EXEMPLE 1
I, HCl -NR3CONR]R2 = -NHCON(CH3)2 Dans 5 ml de DMF, on dissout 3 g de l-benzoyl-3-(3,4-dιchlorophenyl)-3-(3- méthanesulfonyloxypropyl)pipéridine, préparé selon WO 97/10 21 1 On ajoute 2,2 g de K2CO3 puis 1,897 g de 4-(N',N'-diméthylureido)-4-phénylpipéridine, composé de la PREPARATION 1 libéré de son sel Le milieu réactionnel est chauffé sous agitation pendant 2 heures à 80°C, dans un ballon surmonté d'une garde à CaCl2 On évapore à sec, on extrait au DCM puis on lave la phase organique 3 fois par une solution saturée de NaCl On sèche sur MgSθ4 puis évapore et le résidu est chromatographié sur silice H en éluant par DCM puis DCM/méthanol (100/2 à 95/5 , v/v) On reprend le résidu dans l'éther chlorhydrique et essore le précipité formé On obtient 1,318 g du composé attendu, F = 165°C avec décomposition. RMN δ (ppm) 1,0 à 2,7 . m 12H , 2,7 à 4,5 m 16H , 6,25 s 1H ,
7,0 à 7,9 m 13H . 10.1 s 1H
En procédant comme à l'EXEMPLE 1, on prépare les composés selon l'invention décrits dans le TABLEAU 2 par action des 4-phényl-4-ureιdoρφéridine sous forme de -toluènesulfonate, telles qu'obtenues dans les PREPARATIONS ci-dessus, sur la 1- benzoyl-3 -(3 ,4-dichlorophényl)-3 -(3 -méthanesulfonyloxypropyl)pιpéridine, racémique ou sous forme d'isomère (+), selon que l'on veut obtenir un composé (I) sous forme racémique ou sous forme d'un isomère (+)
TABLEAU 2
RMN de l'EXEMPLE 2 δ (ppm) 0,8 à 2,7 m 18H,2,7à4,4 m 14H ,
5,8 à 6,2 2s 1H, 7,0 à 7,8 m 13H , 10,1 s 1H
RMN de l'EXEMPLE 3 δ (ppm) 1,5 à 2,8 m 16H,2,8à4,5 m 14H ,
6.1 s 1H, 7,0 à 7,8 m 13H,10,1 s 1H
RMN de l'EXEMPLE 4 δ (ppm) 1,1 à 2,7 m 18H,2,5à4,5 m 14H ,
6.2 à 6,6 m 1H, 7,0 à 7,8 3s 13H, 10,15 s 1H
RMN de l'EXEMPLE 5 δ (ppm) 1,1 à 2,8 m 18H,2,8à4,5 m 14H ,
6,5 s 1H, 7,1 à 7,9 m 13H,10,0 s 1H
RMN de l'EXEMPLE 6 δ (ppm) 1,1 à 2,75 m 12H,2,75à4,5 m 18H,
6,65 s 1H, 7,05 à 7,8 m 13H, 10,1 s 1H
RMN de l'EXEMPLE 7 δ (ppm) 1,1 à 4,5 m 33H,7,0à7,8 m 13H ,
10,0 à 10,9 2s 1H EXEMPLE 8
I, HCl -NR3CON 1R2 = NHCONH2, isomère (+) A) l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-formyléthyl)pipéridine, isomère (+)
On refroidit à -60°C sous azote 5,24 g de chlorure d'oxalyle dans 75 ml de DCM, on additionne goutte à goutte 8,05 g de DMSO dans 10 ml de DCM à -60°C et on laisse 10 minutes sous agitation On ajoute goutte à goutte à -60°C, 13,5 g de 1- benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(3-hydroxypropyl)pipéridine, isomère (+), préparé selon EP-A-673 928, dans 30 ml de DCM et 10 ml de DMSO Après 20 minutes d'agitation, on ajoute à -50°C, 20,8 g de triéthylamine et on laisse revenir à TA pendant 1 heure et demie On extrait au DCM puis on lave la phase organique par HCl 2N, de l'eau, une solution de NaHCθ3 à 5 %, une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide Le produit attendu cristallise du mélange pentane/éther, F = 102-104°C αD = + 36,8° (c = 0,5 , MeOH) B) Acide l-[3-[l-benzoyl-3-(3,4-dichlorophénylpipéridin-3-yl]propyl]-4- phénylpipéridine-4-carboxylique, isomère (+)
On mélange 2,05 g d'acide 4-phénylpipéridine-4-carboxylique et 3,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, dans 50 ml de MeOH, à TA , on ajoute 0,63 g de
NaBH3CN et 5 ml d'eau puis, goutte à goutte, 0,6 g d'AcOH Après 2 heures, un solide blanc cristallise. On essore les cristaux formés, lave au méthanol puis à l'éther pour obtenir 3,8 g du composé attendu, F = 244°C αD = + 28,4 °(c = 0,5 , DCM/MeOH 50/50 , v/v) C) l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-isocyanato-4-phénylpipérid-l-yl) propyljpipéridine, isomère (+) On porte à reflux un mélange contenant 5,79 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4,76 g de chlorure de thionyle dans 100 ml de dichloroéthane Après 2 heures, il n'y a plus de dégagement gazeux, on évapore le milieu réactionnel puis on reprend dans l'acétone et évapore sous vide On dissout le résidu dans 100 ml d'acétone, refroidit dans la glace puis on ajoute rapidement 1,3 g d'azidure de sodium dans 15 ml d'eau Après 1 heure à TA, on évapore l'acétone puis on reprend par un mélange toluène/DCM On lave la phase organique par NaOH 2N, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2S04 et évapore à 45°C le DCM puis on porte au reflux du toluène pendant 30 minutes. Le produit obtenu est utilisé tel quel à l'étape suivante
D) On fait barbotter de l'ammoniac gazeux dans 100 ml de solution toluènique obtenue à l'étape précédente, refroidie au bain de glace Après quelques minutes, on laisse revenir à TA, puis après 2 heures, on évapore le solvant, reprend à l'eau, puis par AcOEt On filtre le précipité qui se forme entre les 2 phases puis on décante et lave la phase organique à l'eau, par une solution de K2CO3 à 10%, à l'eau, par une solution saturée de NaCl On sèche sur Na2SÛ4 et évapore La gomme formée est chromatographiée sur silice H en éluant par DCM/MeOH de(98/2 , v/v) a (95/5 , v/v)
On dissout le produit obtenu dans l'acétone, ajoute une solution saturée d'HCl gaz dans l'AcOEt et essore le précipité formé On obtient 1,2 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc, F = 192-194°C αD = + 22,8° (c - 0,5 , MeOH) RMN δ (ppm) 1,0 à 2,6 m 12H , 2,65 à 4,4 m 10H , 5,5 s 2H ,
6,8 s 1H , 7,0 à 7,8 m 13H , 9,85 s 1H EXEMPLE 9
I, HCl -NR3CONR]R2 = -NHCON(CH3)OCH3, isomère (+)
Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'EXEMPLE 8, en faisant réagir à l'étape D, le chlorhydrate de méthoxyméthylamine sur le composé obtenu à l'étape précédente, F = 165°C αD = +22° (c = 0,5 , MeOH)
RMN δ (ppm) 1,0 à 2,7 m 12H , 2,7 à 4,4 m 16H , 7,0 à 7,8 m 13H ,
10,35 s 1H EXEMPLE 10
I, HCl -NR3CONR1R2 = -NHCON(CH3)2, isomère (+)
Dans 50 ml de méthanol, on dissout 5,4 g de /?-toluènesulfonate de 4-(N',N'- diméthylureido)-4-phénylpipéridine obtenu à la PREPARATION 1 et 5 g de 1- benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-formyléthyl)pipéridine, isomère (+), obtenu à l'EXEMPLE 8, étape A On ajoute 0,7 ml d'acide acétique puis après 5 minutes, on ajoute 0,8 g de NaB^CN dans 10 ml de méthanol et laisse sous agitation pendant une nuit à TA puis on verse le milieu réactionnel sur 150 ml de solution de Na2CÛ3 à 10 % On extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau puis on sèche sur MgSθ4 et évapore Le résidu est chromatographié sur silice H en éluant par DCM puis DCM/MeOH (100/1 à 100/7 , v/v) Le produit obtenu est repris par de l'éther chlorhydrique et les cristaux formés sont essorés On obtient 6,38 g du composé attendu αD = + 22,9° (c = 1 , MeOH)
RMN δ (ppm) 1,1 à 2,7 m 12H , 2,7 à 4,4 m 16H , 6,25 s 1H , 7,0 à 7,8 m 13H , 10,4 s 1H En suivant le mode opératoire de l'EXEMPLE 10, on prépare les composés selon 'invention de configuration (R) décrit, dans le TABLEAU 3
TABLEAU 3
RMN de l'EXEMPLE 11 δ (ppm) 1,0 à 2,6 m 15H,2,65à4,4 m 10H , 6,0 s 1H,6,85 s 1H, 7,0 à 7,8 m 13H, 10,15 s 1H RMN de l'EXEMPLE 12 δ (ppm) 1,0 à 2,7 m 12H,2,5à4,4 m 18H, 6,8 s 1H, 6,9 à 7,75 m 13H,10,4 s 1H EXEMPLE 13 I, HCl -NR3CONRιR2 = NHCON(CH3)2, isomère (-) A) l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-formyléthyl)pipéridine, isomère (-)
Ce composé est obtenu à partir du l-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(3- hydroxypropyl)pipéridine, isomère (-), en procédant comme à l'EXEMPLE 8, étape A OCD = -35,8° (c = 0,5 , MeOH)
B)
Le composé attendu est obtenu en procédant comme à l'EXEMPLE 10 αD = -21,6°(c = 0,5,MeOH)
RMN de l'EXEMPLE 13 δ (ppm) 1,1 à 2,8 m 12H,2,8à4,6 m 16H ,
6,3 s 1H, 7,1 à 7,9 m 13H , 10,1 s 1H
A partir du composé obtenu à l'EXEMPLE 13, étape A, on prépare les composés selon l'invention, de configuration (S) décrits dans le TABLEAU 4 ci-dessous
TABLEAU 4
RMN de l'EXEMPLE 14 δ (ppm) 1,05 à 2,6 m 12H , 2,6 a 4,4 m 10H ,
5,5 se 2H , 6,8 s 1H , 7,0 à 7,8 m 13H . 9.9 s 1H
RMN de l'EXEMPLE 15 δ (ppm) 1,0 à 2,6 m 15H , 2,75 à 4,4 m 10H ,
5,9 s 1H , 6,7 s 1H , 7,0 à 7,8 m 13H , 9,75 s 1H EXEMPLE 16
(I) NR3CONR1R2 = NHCON(CH3)2J isomère (+) A)
(X) R3 = H , R' = fBu
On prépare un mélange contenant 300 ml de (+) l-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)- 3-(3-benzènesulfonyloxypropyl)pipéridine, préparé selon WO 97/10211, 110 ml de méthyl isobutylcétone et 28,8 g d'ester tert-butyhque de l'acide (4-phénylpipéπdιn-4- yl)carbamique puis on ajoute 17,28 g de carbonate de potassium et 17 ml d'eau et on chauffe à 70°C pendant 5 heures On laisse refroidir à 50°C puis on ajoute 270 ml d'eau et on laisse revenir à TA On décante la phase organique puis on sèche sur sulfate de magnésium et concentre On obtient 69,82 g du composé attendu sous forme d'une huile de couleur jaune Pureté HPLC 90 %
RMN 1,2 ppm s 9H , 1,8-2,4 ppm - m 12H , 2,8-3,6 ppm m 10H ,
7-7,6 ppm m 13H B)
(XI) R3 = H
On mélange 61 g du composé de l'étape précédente en solution dans 200 ml de toluène et 120 ml de methylisobutylcétone puis on ajoute en 30 minutes, 39 ml d'acide chlorhydrique On laisse revenir à TA puis on agite pendant 1 heure et demie La phase aqueuse est extraite par 200 ml d'AcOEt puis on lui ajoute 49 ml de NaOH ION On extrait 2 fois par 200 ml de toluène puis on lave la phase toluènique 2 fois par 100 ml d'eau et on y ajoute 20 ml d'HCl concentré dans 100 ml d'eau La phase aqueuse est décantée et on y ajoute 22 ml de NaOH ION On extrait par 200 ml de dichlorométhane, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre On obtient 49,4 g du composé attendu Pureté HPLC 96 %
RMN 0,8-1,6 ppm m • 12H , 2-3,6 ppm m 10H , 7-7,6 ppm m 13H
C) On prépare un mélange contenant 27,5 g de carbonyldiimidazole dans 275 ml de
DCM, on refroidit à -5°C puis on ajoute en 45 minutes, sans dépasser 0°C, une solution de 44,48 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml de DCM Après 2 heures sous agitation, on introduit à -5°C, en 20 minutes, 14,57 g de diméthylamine gaz On laisse revenir à la température ambiante puis on ajoute 350 ml d'eau On décante la phase organique et on lave 3 fois par 100 ml d'eau On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. On obtient 53,6 g du composé attendu sous forme d'une huile de couleur jaune Pureté HPLC 96,2 %
EXEMPLE 17
On dissout à chaud 0,93 g d'acide fumarique dans 35 ml d'éthanol et l'on ajoute cette solution à 5 g du composé de l'Exemple 16 dans 15 ml d'éthanol Après 15 minutes, le sel précipite et on laisse sous agitation 12 heures à TA On filtre le sel formé puis on lave avec 10 ml d'éthanol On filtre à nouveau et on sèche sous vide On obtient 4,87 g du composé attendu Pureté HPLC 99 %
EXEMPLE 18 On mélange une solution de 5 g de composé de l'Exemple 16 dans 10 ml d'acétone à une solution de 0,9 g d'acide succinique dans 40 ml d'acétone Après 12 heures sous agitation à TA, on filtre le sel formé pour obtenir 4,87 g du composé attendu Pureté
HPLC • 98,2 %
EXEMPLE 19 On mélange une solution de 8,02 g du composé de l'Exemple 16 dans 25 ml d'acétone et une solution de 1,57 g d'acide benzoïque dans 15 ml d'acétone Après 3 heures sous agitation à TA, on filtre le sel formé puis on sèche sous vide à 50°C pour obtenir 7,48 g du composé attendu Pureté HPLC 99 %
EXEMPLE 20 On prépare une solution de 14,8 g du composé de l'Exemple 16 dans 30 ml de dichlorométhane et on acidifie à pH = 1 par addition d'une solution d'éther chlorhydrique. Après 30 minutes sous agitation à TA, on concentre et reprend par 50 ml d'éther isopropylique. On filtre le sel formé puis on sèche sous vide à 50°C pour obtenir 13,94 g du composé attendu. Pureté HPLC : 94,5 %.
EXEMPLE 21
Composé de l'exemple 16 25 mg
Amidon prégélatinisé 78 mg
Lactose monohydrate Q.S. Magnésium stéarate 1 ,7 mg pour une gélule n° 3 remplie à 220 mg
EXEMPLE 22
Composé de l'exemple 16 100 mg
Lactose monohydrate Q.S. Magnésium stéarate 1 ,7 mg
Eau purifiée Q.S. pour une gélule n° 3 remplie à 170 mg

Claims

REVENDICATIONS
Un composé de formule
dans laquelle
- R] et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un
(Cι-C3)alkyle ,
- ou R] et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi un pyrrolidin-1-yle, un pipéridin-1-yle, un morpholin-4-yle
- ou R] représente un méthyle et R2 représente un méthoxy ,
- R3 représente l'hydrogène ou un (Cj-C3)alkyle , ainsi que ses sels avec des acides minéraux ou organiques et ses solvats
Un composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle R] et R2 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un méthyle
Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 de formule (I) dans laquelle R3 représente l'hydrogène
Un composé selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3 sous forme d'isomère (+) de configuration (R)
Le l-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-[4-(N',N'-diméthyluréido)-4- phénylpipéridin-l-]propyl]pipéridine, et ses sels et solvats
Le l-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-[4-(N',N'-diméthyluréido)-4- phénylpipéridin-l-]propyl]pipéridine, sous forme d'isomère (+), et ses solvats
Un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, de ses sels et de ses solvats, caractérisé en ce que al) on traite un composé de formule dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle, avec un dérivé de pipéridine de formule :
dans laquelle R4 représente un groupe NR3CONR1R2 ou un groupe COOH , R\ , R2 et R3 étant tels que définis dans la revendication 1 ; bl) lorsque R4 = COOH on transforme le composé ainsi obtenu de formule :
en un composé de formule (I) ; cl) on transforme éventuellement le composé ainsi obtenu à l'étape al) ou à l'étape bl) en un de ses sels ou solvats.
Un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, de ses sels et de ses solvats, caractérisé en ce que a2) on traite un composé de formule :
dans laquelle G est tel que défini à la revendication 9, et Pr représente un groupe protecteur choisi parmi le groupe trityle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, avec un dérivé de pipéridine de formule : dans laquelle R4 représente un groupe NR3CONR1R2 ou un groupe COOH , b2) on élimine sélectivement le groupe protecteur Pr du composé ainsi obtenu de formule :
c2) on traite le composé ainsi obtenu de formule :
avec un halogénure de benzoyle ; d2) lorsque le groupe R4 = COOH on transforme le composé ainsi obtenu de formule :
en un composé de formule (I) ; e2) on transforme éventuellement le composé ainsi obtenu à l'étape c2) ou à l'étape d2) en un de ses sels ou solvats. Un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, de ses sels et de ses solvats, caractérisé en ce que : a3) on oxyde un alcool de formule : b3) on traite l'aldéhyde ainsi obtenu de formule
avec un dérivé de pipéridine de formule
dans laquelle R4 est tel que défini dans la revendication 9 ; c3) lorsque R4 = COOH on transforme le composé ainsi obtenu de formule
en un composé de formule (I) ; d3) on transforme éventuellement le composé ainsi obtenu à l'étape b3) ou à l'étape c3) en un de ses sels ou solvats. Un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, de ses sels et de ses solvats caractérisé en ce que : a4) on traite un composé de formule : en présence d'une base, avec l'ester tert-butylique de l'acide (4-phénylpipéridin-4- ylcarbamique de formule :
dans laquelle R' = (C]-C6)alkyle ; b4) le composé ainsi obtenu de formule
est déprotégé par action d'un acide ; c4) le composé ainsi obtenu de formule
Cl est traité d'abord par un dérivé réactif de l'acide carbonique, en présence ou en l'absence d'une base, puis avec une aminé de formule NR R2 pour obtenir le composé de formule (I) attendu.
1 1. Un procédé selon la revendication 7 ou 10 pour la préparation d'un composé de formule (I) ayant la configuration (R), de ses sels et de ses solvats, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule :
Cl dans laquelle G est tel que défini à la revendication 7, sous forme d'isomère (+). 12. Un procédé selon la revendication 9 pour la préparation d'un composé de formule (I) ayant la configuration (R), de ses sels et de ses solvats, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un alcool de formule :
sous forme d'isomère (+). 13. Un composé de formule :
sous forme racémique ou sous forme optiquement pure, ainsi que ses sels. 14. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou l'un de ses sels et solvats pharmaceutiquement acceptables. 15 Utilisation d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels et solvats pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés à traiter toute pathologie où la neurokinine B et les récepteurs NK3 humains sont impliqués. Utilisation selon la revendication 15 pour la préparation de médicaments destinés à traiter les troubles respiratoires. Utilisation selon la revendication 15 pour la préparation de médicaments destinés à traiter les maladies du système nerveux central. Utilisation selon la revendication 15 pour la préparation de médicaments destinés à traiter la douleur. Utilisation selon la revendication 15 pour la préparation de médicaments destinés à traiter les troubles du système gastrointestinal.
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