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EP1162957A1 - Method for improving the stability of stored and/or used light-sensitive therapeutic systems or components thereof - Google Patents

Method for improving the stability of stored and/or used light-sensitive therapeutic systems or components thereof

Info

Publication number
EP1162957A1
EP1162957A1 EP00916905A EP00916905A EP1162957A1 EP 1162957 A1 EP1162957 A1 EP 1162957A1 EP 00916905 A EP00916905 A EP 00916905A EP 00916905 A EP00916905 A EP 00916905A EP 1162957 A1 EP1162957 A1 EP 1162957A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
light
sensitive
stability
components
substances
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP00916905A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Achim Berthold
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP1162957A1 publication Critical patent/EP1162957A1/en
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to a method for increasing the stability during storage and / or use of light-sensitive therapeutic systems or their components, such as active ingredients or auxiliary substances, using light protection substances which absorb or reflect electromagnetic waves.
  • the invention further relates to pharmaceutical forms such as therapeutic systems or components thereof, in which the stability of light-sensitive parts or components by means for preventing access stabilticiansbeeintr Stahl- term Direction of electromagnetic 'radiation or other influences such as atmospheric oxygen, is increased.
  • the causes that cause the instability of a dosage form are two-fold. On the one hand, it is the instability of the medicinal and auxiliary substances themselves that ultimately results from their chemical or physico-chemical structure; on the other hand, it is the external factors such as temperature, humidity, atmospheric oxygen and light that induce or accelerate the effects of the reactions that alter their effects .
  • the extent to which the factors mentioned take effect depends to a large extent on the pharmaceutical composition of the preparations.
  • Physical stability impairing processes can be for example:
  • 1,4-Dihydropyridine derivatives are known to be very photosensitive. 1,4-Dihydropyridines are used medically as so-called calcium channel blockers. The drug group is used to treat hypertension and coronary heart disease. Examples are Nifidipin (Adatal®), Nitrendipin (Bayotensin®), Nimodipin (Nimotop®), Felodipine (Modip®), Nicardipin (Antagonil®), Lacidipin (Motens®), Nisoldipin (Baymycard®), Nilvadipin (Escor® ), Isradipine (Lomir®), amlodipine (Norvasc®). Due to their physicochemical properties, 1,4-dihydropyridine derivatives are suitable for transdermal application.
  • the type of packaging has a strong influence on the stability of the 1,4-dihydropyridine derivatives.
  • the stability can be increased by adding light-absorbing or light-reflecting additives.
  • yellow-colored nifidipine the influence that differently colored packs have on stability could be demonstrated.
  • the best results have been achieved when tablets containing active ingredients are used a green blister pack.
  • the sun protection became increasingly weaker in the order yellow, red and orange. Blue or colorless blister packs, so-called blisters, offered no protection.
  • the use of substances absorbing UV-A rays also brought no improvement.
  • WO 91/09731 describes a packaging material that is suitable for long-term storage of nicotine preparations.
  • a laminate which serves as a barrier, is used to produce the packaging material. In this function, the laminate is intended to neutralize the influence of various external factors, such as air, water and / or light, which impair the stability of nicotine.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • TTS for the administration of nicotine.
  • This TTS consists of a carrier film, a film which is permeable to nicotine, a matrix containing the nicotine and an adhesive for fixing the TTS to the skin. It is characteristic that the carrier film is impermeable to air, water and light. The light and air impermeability protects the nicotine from degradation and the water impermeability prevents nicotine diffusion.
  • the measures described offer general protection. Films or laminates are used, which are components of the primary packaging or the therapeutic system. It is characteristic that these measures do not offer any specific protection, but rather aim to protect the therapeutic systems in general from environmental influences. The factors air, water and light are mentioned in this context.
  • the invention has for its object to provide a method for increasing the stability during storage and / or application of light-sensitive therapeutic preparations, systems or their components, such as active ingredients or auxiliary substances, using electromagnetic wave absorbing or reflecting light protection substances, in particular in the case of therapeutic Systems for applying active ingredient to or through the skin to ensure the stability of light-sensitive components by developing specific protection against degradation by harmful factors such as atmospheric oxygen, water and / or light.
  • the invention proposes that to protect the therapeutic preparations, systems or their constituents, such as active substances or auxiliaries, absorption or reflection agents are used, the absorption or reflection spectrum of which comprises the wavelength range which is responsible for the instability of the photosensitive substance or its components.
  • the inventive measure described ensures optimal protection because the noxious substances responsible for instability are specifically retained.
  • Lacidipine is used as a representative of the very light-sensitive 1,4-dihydropyridine derivatives.
  • lacidipine it can be shown what influence the absorption spectrum of a polymer used, e.g. based on polypropylene on the stability of the 1,4-dihydropyridine derivative.
  • lacidipine was dissolved in a solvent. Since lacidipine in solution is very sensitive to electromagnetic radiation, the influence of the investigated polymers could be clearly determined.
  • the lacidipine solution was filled into differently colored polypropylene vessels and exposed to daylight for a defined period of time. In this context, the vessels served as a model for a colored film. After a certain irradiation (over a period of 6-8 hours), the lacidipine content of the samples was determined. From the known Ang concentration and recovered amounts of active ingredient could make a statement about the protective effect of the polymers used. The results showed that the most effective light protection is guaranteed if the absorption spectrum of the polymer used comprises the wavelength range which is responsible for the instability of the lacidipine. The results are summarized in Table 1 below:
  • the invention encompasses a pharmaceutical form in which the stability of light-sensitive parts or components is substantially increased by means of means for preventing the access of components which impair stability, such as air, water and / or light, in that the means materials such as glass, films, polymers etc. include, whose absorption or reflection spectrum includes the wavelength range, which is responsible for the breakdown of active substances or auxiliary substances, and which are impermeable at least for the access of air and light.

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Abstract

The invention relates to a method for improving the stability of stored and/or used light-sensitive therapeutic systems or components thereof, such as active ingredients or auxiliary agents, using light stabilising substances which absorb or reflect electromagnetic waves. The inventive method uses absorption or reflection elements whose absorptive or reflective spectrum encompasses the wavelength range which is responsible for the instability of the light-sensitive substance or components thereof.

Description

Verfahren zur Erhöhung der Stabilität bei Lagerung und/oder Anwendung lichtempfindlicher therapeutischer Systeme oder deren BestandteileProcess for increasing the stability when storing and / or using light-sensitive therapeutic systems or their components
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhöhung der Stabilität bei Lagerung und/oder Anwendung lichtempfindlicher therapeutischer Systeme oder deren Bestandteile, wie Wirkoder Hilfsstoffe, unter Verwendung von elektromagnetische Wellen absorbierenden bzw. reflektierenden Lichtschutzsubstanzen.The invention relates to a method for increasing the stability during storage and / or use of light-sensitive therapeutic systems or their components, such as active ingredients or auxiliary substances, using light protection substances which absorb or reflect electromagnetic waves.
Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneiformen wie therapeutische Systeme oder deren Bestandteile, bei welchen die Stabilität lichtempfindlicher Teile oder Komponenten durch Mittel zur Verhinderung des Zutritts stabilitätsbeeinträch- tigender elektromagnetischer' Strahlung oder anderer Einflüsse, wie z.B. Luftsauerstoff, erhöht ist.The invention further relates to pharmaceutical forms such as therapeutic systems or components thereof, in which the stability of light-sensitive parts or components by means for preventing access stabilitätsbeeinträch- term Direction of electromagnetic 'radiation or other influences such as atmospheric oxygen, is increased.
Die Ursachen, welche die Instabilität einer Arzneiform bedingen, sind zweifacher Natur. Zum einen ist es die Labilität der Arznei- und Hilfsstoffe selbst, die letztlich aus ihrem chemischen oder physikalisch-chemischen Aufbau resultiert, zum anderen sind es die äußeren Faktoren wie Temperatur, Feuchtigkeit, Luftsauerstoff und Licht, die wir- kungs indernde Reaktionen induzieren oder beschleunigen. Das Ausmaß, in dem die genannten Faktoren wirksam werden, ist in hohem Maße von der galenischen Zusammensetzung der Zubereitungen abhängig.The causes that cause the instability of a dosage form are two-fold. On the one hand, it is the instability of the medicinal and auxiliary substances themselves that ultimately results from their chemical or physico-chemical structure; on the other hand, it is the external factors such as temperature, humidity, atmospheric oxygen and light that induce or accelerate the effects of the reactions that alter their effects . The extent to which the factors mentioned take effect depends to a large extent on the pharmaceutical composition of the preparations.
Generell kann zwischen physikalischer, chemischer und mi- krobieller Instabilität unterschieden werden. Physikalische stabilitätsbeeinträchtigendθ Vorgänge können beispielsweise sein:A general distinction can be made between physical, chemical and microbial instability. Physical stability impairing processes can be for example:
- Änderung der Kristallstruktur,- change in crystal structure,
- Änderung des Verteilungszustands,- change in the state of distribution,
- Änderung der Konsistenz bzw. des Aggregatzustandes,- change of consistency or state of matter,
- Änderung der Löslichkeitsverhältnisse, oder- change in the solubility ratio, or
- Änderung der Hydrationsverhältnisse. Haltbarkeitbeeinträchtigende chemische Reaktionen sind beispielsweise:- Change in hydration conditions. Chemical reactions that impair durability include:
- Hydrolyse,- hydrolysis,
- Oxidation,- oxidation,
- Reduktion,- reduction,
- sterische Umlagerungen,- steric rearrangements,
- Decarboxylierungen bzw. Polymerisationen.- Decarboxylations or polymerizations.
Praktisch ist eine exakte Zuordnung einer Instabilität zu einer dieser Kategorien vielfach nicht möglich, weil es sich oft um komplexes Zusammenwirken handelt, dessen Ergebnisse erst durch den Endeffekt erfaßbar oder wahrnehmbar werden.In practice, an exact assignment of an instability to one of these categories is often not possible because it is often a complex interaction, the results of which can only be grasped or perceived by the end effect.
Bei bekannten Stabilisierungsmaßnahmen kommt dem Lichtschutz eine wesentliche Bedeutung zu. Lichteinwirkung kann die Stabilität eines aktiven Substrats selbst, aber auch die Stabilität eingesetzter Hilfsstoffe beeinträchtigen. So ist beispielsweise die Aufbewahrung oxidationsempfindlicher Stoffe in lichtundurchlässigen bzw. teilweise durchscheinenden Behältnissen, z.B. Porzellankruken oder Behältnissen aus braunem Glas, bestens bekannt und unbedingt erforderlich, um eine ausreichende Lagerstabilität zu gewährleisten.In the case of known stabilization measures, light protection is of major importance. Exposure to light can impair the stability of an active substrate itself, but also the stability of auxiliary substances used. For example, the storage of oxidation-sensitive substances in opaque or partially translucent containers, e.g. Porcelain jars or brown glass containers, well known and absolutely necessary to ensure sufficient storage stability.
Untersuchungen haben gezeigt, daß für Instabilitäten, welche durch Licht verursacht werden, immer nur ein bestimmter Spektralbereich des Lichts verantwortlich ist . Weiter konnte gezeigt werden, daß der effektivste Lichtschutz durch Substanzen oder Maßnahmen erreicht wird, deren Absorptions- maxima im Bereich derjenigen Wellenlängen liegt, welche für den Abbau hauptsächlich verantwortlich sind. Im folgenden ist dieser Sachverhalt anhand von Beispielen näher erläutert:Studies have shown that only a certain spectral range of light is responsible for instabilities caused by light. It was also possible to show that the most effective light protection is achieved by substances or measures whose absorption maxima are in the range of those wavelengths which are mainly responsible for the degradation. This situation is explained in more detail below using examples:
Am Beispiel der sehr lichtempfindlichen Vitaminen-A-Säure, einem zur Behandlung der Acne vulgaris eingesetzten Wirk- Stoff, konnte nachgewiesen werden, daß deren Instabilität hauptsächlich durch elektromagnetische Wellen mit einer Wellenlänge von 400 um verursacht wird. Ferner konnte gezeigt werden, daß durch Einsatz eines gelben Farbstoffes, der sein Absorptionsmaximum im Bereich der genannten Wellenlänge besitzt, die Abbaurate des Wirkstoffes wesentlich reduziert werden kann. Andere Maßnahmen, wie beispielsweise der Einsatz von LichtSchutzsubstanzen, welche UV-A- oder TJV-B-Strahlen absorbieren und üblicherweise in Sonnencremes eingesetzt werden, führten nicht zum erwünschten Ergebnis. (Briseart, M.; Plaizier-Vercammen, J.A.; Investigation on the Photostability of Tretinoin Lotion and Stabilization with Additives; Proc. 2** World Meeting on Phamaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, APGI/APV, Paris, 25-28 May 1998, 1231-1232).Using the example of the very light-sensitive vitamin A acid, an active ingredient used to treat acne vulgaris Substance, it could be shown that their instability is mainly caused by electromagnetic waves with a wavelength of 400 µm. It was also possible to show that by using a yellow dye which has an absorption maximum in the range of the wavelength mentioned, the rate of degradation of the active ingredient can be reduced significantly. Other measures, such as the use of light protection substances that absorb UV-A or TJV-B rays and are usually used in sunscreens, did not lead to the desired result. (Briseart, M .; Plaizier-Vercammen, JA; Investigation on the Photostability of Tretinoin Lotion and Stabilization with Additives; Proc. 2 * * World Meeting on Phamaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, APGI / APV, Paris, 25-28 May 1998 , 1231-1232).
Von 1,4-Dihydropyridinderivaten ist bekannt, daß sie sehr lichtempfindlich sind. 1,4-Dihydropyridine werden medizinisch als sogenannte Calciumkanalblocker eingesetzt. Die Wirkstoffgruppe dient zur Behandlung der Hypertonie und der koronaren Herzkrankheiten. Beispiele sind Nifidipin (Ada- lat®), Nitrendipin (Bayotensin®) , Nimodipin (Nimotop®) , Felodipine (Modip®) , Nicardipin (Antagonil®) , Lacidipin (Motens®), Nisoldipin (Baymycard®) , Nilvadipin (Escor®) , Isradipin (Lomir®) , Amlodipin (Norvasc®) . Aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften sind 1,4-Dihydro- pyridinderivate für die transdermale Applikation geeignet.1,4-Dihydropyridine derivatives are known to be very photosensitive. 1,4-Dihydropyridines are used medically as so-called calcium channel blockers. The drug group is used to treat hypertension and coronary heart disease. Examples are Nifidipin (Adatal®), Nitrendipin (Bayotensin®), Nimodipin (Nimotop®), Felodipine (Modip®), Nicardipin (Antagonil®), Lacidipin (Motens®), Nisoldipin (Baymycard®), Nilvadipin (Escor® ), Isradipine (Lomir®), amlodipine (Norvasc®). Due to their physicochemical properties, 1,4-dihydropyridine derivatives are suitable for transdermal application.
Es ist weiterhin bekannt, daß die Art der Verpackung einen starken Einfluß auf die Stabilität der 1,4-Dihydropyridin- derivate hat. Die Stabilität kann durch Zusatz von lichtabsorbierenden oder lichtreflektierenden Zusätzen gesteigert werden. Am Beispiel des gelbgefärbten Nifidipins konnte der Einfluß, den unterschiedlich gefärbte Packungen auf die Stabilität ausüben, nachgewiesen werden. Die besten Ergebnisse wurden erzielt, wenn wirkstoffhaltige Tabletten in einer grünen Blister-Packung verpackt wurden. Der Lichtschutz wurde in der Reihenfolge gelb, rot und orange zunehmend schwächer. Keinen Schutz boten blaue bzw. farblose Durchdrück-Packungen, sogenannte Blister. Auch der Einsatz von UV-A-Strahlen absorbierenden Substanzen brachte keine Verbesserung.It is also known that the type of packaging has a strong influence on the stability of the 1,4-dihydropyridine derivatives. The stability can be increased by adding light-absorbing or light-reflecting additives. Using the example of yellow-colored nifidipine, the influence that differently colored packs have on stability could be demonstrated. The best results have been achieved when tablets containing active ingredients are used a green blister pack. The sun protection became increasingly weaker in the order yellow, red and orange. Blue or colorless blister packs, so-called blisters, offered no protection. The use of substances absorbing UV-A rays also brought no improvement.
Daraus ist zu schließen, daß der beste Schutz durch Folien gewährleistet wird, deren AbsorbtionsSpektrum die Wellenlänge umfaßt, welche für den Wirkstoffabbau verantwortlich ist.From this it can be concluded that the best protection is guaranteed by films whose absorption spectrum comprises the wavelength which is responsible for the degradation of the active substance.
Die Schutzwirkung solcher gefärbter Folien konnte weiterhin durch Einarbeitung opaleszierender Substanzen wie Titandioxid gesteigert werden.The protective effect of such colored foils could be further increased by incorporating opalescent substances such as titanium dioxide.
Zahlreiche Arzneistoffe, welche Bestandteile von transdermalen therapeutischen Systemen bzw. Formulierungen sind, verhalten sich lichtempfindlich und werden abgebaut, wenn sie über einen längeren Zeitraum dem Einfluß von Licht ausgesetzt werden. Um deren Stabilität, insbesondere bei der Lagerung zu erhöhen, ist daher ein besonderer Lichtschutz erforderlich. Hierfür sind verschiedene Maßnahmen bekannt und in der Literatur beschrieben.Numerous drugs, which are components of transdermal therapeutic systems or formulations, are sensitive to light and are degraded if they are exposed to the influence of light over a longer period of time. In order to increase their stability, especially during storage, special light protection is required. Various measures are known for this and are described in the literature.
WO 91/09731 beschreibt ein Verpackungsmaterial, daß für Langzeitlagerung von Nikotinzubereitungen geeignet ist. Zur Herstellung des Verpackungsmaterials wird ein Laminat eingesetzt, welches als Barriere dient. In dieser Funktion soll das Laminat den Einfluß verschiedener äußerer Faktoren wie Luft, Wasser und/oder Licht, welche die Stabilität von Nikotin beeinträchtigen, neutralisieren.WO 91/09731 describes a packaging material that is suitable for long-term storage of nicotine preparations. A laminate, which serves as a barrier, is used to produce the packaging material. In this function, the laminate is intended to neutralize the influence of various external factors, such as air, water and / or light, which impair the stability of nicotine.
US 5,008,110 beschreibt ein transdermales Pflaster, beispielsweise zur Applikation von Buprenorphin. Kennzeichnend ist, daß dieses transdermale therapeutische System (TTS) in einem hermetisch verschlossenen Kompartment eingekapselt ist, welches die Formulierung vor Umweltfaktoren schützt. Die Schutzwirkung wird durch die Verwendung von Materialien erzielt, die für Luft, Wasser und Licht impermeabel sind. Durch diese Maßnahme wird die Stabilität der Zubereitung gesteigert und die Effizienz gesichert.No. 5,008,110 describes a transdermal patch, for example for the application of buprenorphine. It is characteristic that this transdermal therapeutic system (TTS) is encapsulated in a hermetically sealed compartment, which protects the formulation against environmental factors. The protective effect is achieved by using materials that are impermeable to air, water and light. This measure increases the stability of the preparation and ensures efficiency.
US 4,597,961 beschreibt ein TTS zur Verabreichung von Nikotin. Dieses TTS besteht aus einer Trägerfolie, einem für Nikotin durchlässigen Film, einer das Nikotin enthaltenden Matrix und einem Kleber zur Fixierung des TTS auf der Haut. Kennzeichnend ist, daß die Trägerfolie für Luft, Wasser und Licht undurchlässig ist. Die Licht- und Luftundurchlässigkeit schützt das Nikotin vor dem Abbau und die Wasserundurchlässigkeit verhindert eine Nikotindiffusion.US 4,597,961 describes a TTS for the administration of nicotine. This TTS consists of a carrier film, a film which is permeable to nicotine, a matrix containing the nicotine and an adhesive for fixing the TTS to the skin. It is characteristic that the carrier film is impermeable to air, water and light. The light and air impermeability protects the nicotine from degradation and the water impermeability prevents nicotine diffusion.
Die beschriebenen Maßnahmen bieten einen allgemeinen Schutz. Es werden Folien oder Laminate eingesetzt, die Bestandteile der Primärverpackung oder des therapeutischen Systems sind. Kennzeichnend ist, das diese Maßnahmen keinen spezifischen Schutz bieten, sondern vielmehr darauf abzielen, die therapeutischen Systeme im generellen vor Umwelteinflüssen zu schützen. In diesem Zusammenhang werden die Faktoren Luft, Wasser und Licht genannt.The measures described offer general protection. Films or laminates are used, which are components of the primary packaging or the therapeutic system. It is characteristic that these measures do not offer any specific protection, but rather aim to protect the therapeutic systems in general from environmental influences. The factors air, water and light are mentioned in this context.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Erhöhung der Stabilität bei Lagerung und/oder Anwendung lichtempfindlicher therapeutischer Zubereitungen, Systeme oder deren Bestandteile, wie Wirk- oder Hilfsstoffe, unter Verwendung von elektromagnetische Wellen absorbierenden bzw. reflektierenden Lichtschutzsubstanzen anzugeben, um insbesondere bei therapeutischen Systemen zur Applikation von Wirkstoff auf bzw. durch die Haut die Stabilität lichtempfindlicher Bestandteile durch Entfaltung eines jeweils spezifischen Schutzes gegen Abbau durch schädliche Faktoren wie Luftsauerstoff, Wasser und/oder Licht zu gewährleisten. Zur Lösung der Aufgabe wird mit der Erfindung vorgeschlagen, daß zum Schutz der therapeutischen Zubereitungen, Systeme oder deren Bestandteile, wie Wirk- oder Hilfsstoffe, Absorptions- oder Reflektionsmittel verwendet werden, deren Absorptions- bzw. Reflektionsspektrum denjenigen Wellenlängenbereich umfaßt, der für die Instabilität des lichtempfindlichen Stoffes bzw. seiner Bestandteile verantwortlich ist.The invention has for its object to provide a method for increasing the stability during storage and / or application of light-sensitive therapeutic preparations, systems or their components, such as active ingredients or auxiliary substances, using electromagnetic wave absorbing or reflecting light protection substances, in particular in the case of therapeutic Systems for applying active ingredient to or through the skin to ensure the stability of light-sensitive components by developing specific protection against degradation by harmful factors such as atmospheric oxygen, water and / or light. To achieve the object, the invention proposes that to protect the therapeutic preparations, systems or their constituents, such as active substances or auxiliaries, absorption or reflection agents are used, the absorption or reflection spectrum of which comprises the wavelength range which is responsible for the instability of the photosensitive substance or its components.
Durch die beschriebene erfinderische Maßnahme wird ein optimaler Schutz gewährleistet, weil gezielt die für die Instabilität verantwortlichen Noxen zurückgehalten werden.The inventive measure described ensures optimal protection because the noxious substances responsible for instability are specifically retained.
Die Erfindung wird im folgenden anhand eines Beispiels erläutert :The invention is explained below using an example:
Beispiel:Example:
Erhöhung der Stabilität durch Einsatz gefärbter PolymereIncreased stability through the use of colored polymers
Als Vertreter der sehr lichtempfindlichen 1,4-Dihydro- pyridinderivate wird Lacidipin eingesetzt. Am Beispiel des Lacidipins kann gezeigt werden, welchen Einfluß das Absorptionsspektrum eines eingesetzten Polymers z.B. auf der Basis von Polypropylen auf die Stabilität des 1,4-Dihydro- pyridinderivats hat.Lacidipine is used as a representative of the very light-sensitive 1,4-dihydropyridine derivatives. Using the example of lacidipine, it can be shown what influence the absorption spectrum of a polymer used, e.g. based on polypropylene on the stability of the 1,4-dihydropyridine derivative.
Zur Versuchsdurchführung wurde Lacidipin in einem Lösungsmittel gelöst. Da Lacidipin in Lösung sehr empfindlich gegenüber elektromagnetischer Strahlung ist, konnte der Einfluß der untersuchten Polymere eindeutig bestimmt werden. Die Lacidipinlösung wurde in unterschiedlich gefärbte Gefäße aus Polypropylen gefüllt und über einen definierten Zeitraum dem Tageslicht ausgesetzt. Die Gefäße dienten in diesem Zusammenhang als Modell für eine gefärbte Folie. Nachdem eine bestimmte Bestrahlung (über eine Zeit von 6-8 Stunden) erfolgt war, wurde der Lacidipingehalt der Proben bestimmt . Aus der bekannten An angskonzentration und den wiedergefundenen Wirkstoffmengen konnte eine Aussage über die Schutzwirkung der eingesetzten Polymere erfolgen. Die Ergebnisse zeigten, daß der effektivste Lichtschutz dann gewährleistet ist, wenn das Absorptionsspektrum des eingesetzten Polymers den Wellenlängenbereich umfaßt, der für die Instabilität des Lacidipins verantwortlich ist. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengetragen:To carry out the experiment, lacidipine was dissolved in a solvent. Since lacidipine in solution is very sensitive to electromagnetic radiation, the influence of the investigated polymers could be clearly determined. The lacidipine solution was filled into differently colored polypropylene vessels and exposed to daylight for a defined period of time. In this context, the vessels served as a model for a colored film. After a certain irradiation (over a period of 6-8 hours), the lacidipine content of the samples was determined. From the known Ang concentration and recovered amounts of active ingredient could make a statement about the protective effect of the polymers used. The results showed that the most effective light protection is guaranteed if the absorption spectrum of the polymer used comprises the wavelength range which is responsible for the instability of the lacidipine. The results are summarized in Table 1 below:
Tabelle 1:Table 1:
Im Absorptionsspektrum des Lacidipins sind drei Maxima enthalten [238,4 nm; 282,8 nm; 367,4 nm] . Diese Wellenlängenbereiche bestimmen die Lichtempfindlichkeit des Wirkstoffs . Der Tabelle ist zu entnehmen, daß nur das braun gefärbte (bzw. aluminisierte) Polypropylen das gesamte Absorptionsspektrum des Lacipidins umfaßt und daher ausreichenden Lichtschutz bietet. Demzufolge kann geschlossen werden, daß zur Gewährleistung einer maximalen Stabilität im vorliegen- den Fall braun gefärbte bzw. aluminisierte Polymere eingesetzt werden sollten.There are three maxima in the absorption spectrum of lacidipine [238.4 nm; 282.8 nm; 367.4 nm]. These wavelength ranges determine the light sensitivity of the active ingredient. The table shows that only the brown colored (or aluminized) polypropylene covers the entire absorption spectrum of the lacipidine and therefore offers adequate light protection. It can therefore be concluded that to ensure maximum stability in the present the case brown colored or aluminized polymers should be used.
Weitere Ausgestaltungen des Verfahrens nach der Erfindung sind entsprechend den Unteransprüchen vorgesehen.Further refinements of the method according to the invention are provided in accordance with the subclaims.
Schließlich umfaßt die Erfindung eine Arzneiform, bei welcher die Stabilität lichtempfindlicher Teile oder Komponenten durch Mittel zur Verhinderung des Zutritts stabili ä s- beeinträchtigender Komponenten wie Luft, Wasser und/oder Licht dadurch wesentlich erhöht ist, daß die Mittel Materialien wie Glas, Folien, Polymere usw. umfassen, deren Absorptions- bzw. Reflektionsspektrum den Wellenlangenbereich umfaßt, der für den Abbau von Wirk- oder Hilfsstoffen verantwortlich ist, und die zumindest für den Zutritt von Luft und Licht impermeabel sind. Finally, the invention encompasses a pharmaceutical form in which the stability of light-sensitive parts or components is substantially increased by means of means for preventing the access of components which impair stability, such as air, water and / or light, in that the means materials such as glass, films, polymers etc. include, whose absorption or reflection spectrum includes the wavelength range, which is responsible for the breakdown of active substances or auxiliary substances, and which are impermeable at least for the access of air and light.

Claims

A N S P R U C H E EXPECTATIONS
1. Verfahren zur Erhöhung der Stabilität bei Lagerung und/oder Anwendung lichtempfindlicher therapeutischer Systeme oder deren Bestandteile, wie Wirk- oder Hilfsstoffe, unter Verwendung von elektromagnetische Wellen absorbierenden bzw. reflektierenden Lichtschutzsubstanzen, dadurch gekennzeichnet, daß Absorptions- oder Reflektionsmittel verwendet werden, deren Absorptions- bzw. Reflektionsspektrum den Wellenlängenbereich umfaßt, der für die Instabilität des lichtempfindlichen Stoffes bzw. seiner Bestandteile verantwortlich ist.1. A method for increasing the stability during storage and / or application of light-sensitive therapeutic systems or their components, such as active ingredients or auxiliary substances, using electromagnetic waves absorbing or reflecting light protection substances, characterized in that absorption or reflection agents are used, their absorption - or reflection spectrum includes the wavelength range that is responsible for the instability of the light-sensitive substance or its components.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stabilität lichtempfindlicher Stoffe durch Einsatz gefärbter Polymere oder Folien erhöht wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the stability of light-sensitive substances is increased by using colored polymers or films.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Stabilität lichtempfindlicher Stoffe durch Zusätze von lichtabsorbierendem oder lichtreflektierendem Material erhöht wird.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the stability of light-sensitive substances is increased by addition of light-absorbing or light-reflecting material.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis4. The method according to one or more of claims 1 to
3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Schutz von lichtempfindlichen, insbesondere therapeutischen Stoffen durch Folien, insbesondere Verpackungsfolien, verwirklicht wird, deren Absorptions- bzw. Reflektionsspektrum diejenigen Wellenlängen umfaßt, die für einen lichtverursachten Abbau bzw. Schwächung von Wirk- oder Hilfsstoff verantwortlich sind.3, characterized in that protection of light-sensitive, in particular therapeutic substances is achieved by means of foils, in particular packaging foils, the absorption or reflection spectrum of which comprises those wavelengths which are responsible for a light-induced degradation or weakening of the active ingredient or auxiliary substance.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis5. The method according to one or more of claims 1 to
4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lichtschutzfilter Stoffe verwendet werden, deren Absorptions- oder Reflektionsmaxima im Bereich derjenigen Wellenlängen liegen, die für den Abbau der zu schützenden Wirk- oder Hilfsstoffe verantwortlich ist. 4, characterized in that substances are used as light protection filters whose absorption or reflection maxima are in the range of those wavelengths which is responsible for the degradation of the active ingredients or auxiliaries to be protected.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis6. The method according to one or more of claims 1 to
5, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verpak- kung für licht- sowie umweltempfindliche Wirk- oder Hilfsstoffe Laminate, Folien oder Polymere verwendet werden, die als Barriere gegen den schädlichen Einfluß von Licht, Luft oder Feuchtigkeit dienen und außer der Fähigkeit zur Absorption oder Reflektion aggressiver Lichtstrahlen für Luftsauerstoff und Feuchtigkeit impermeabel sind.5, characterized in that laminates, foils or polymers are used for the production of packaging for light-sensitive and environmentally sensitive active substances or auxiliaries which serve as a barrier against the harmful influence of light, air or moisture and in addition to the ability to absorb or Reflection of aggressive light rays for atmospheric oxygen and moisture are impermeable.
7. Verf hren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis7. The method according to one or more of claims 1 to
6, dadurch gekennzeichnet, daß für eine die Abgaberate eines Wirkstoffs steuernde Membran eines therapeutischen Systems bzw. einer Zubereitung ein Material mit einer Barrie- ref nktion gegen Licht, Luftsauerstoff und/oder Feuchtigkeit verwendet wird.6, characterized in that a material with a barrier function against light, atmospheric oxygen and / or moisture is used for a membrane of a therapeutic system or a preparation which controls the release rate of an active substance.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis8. The method according to one or more of claims 1 to
7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erhöhung der Stabilität lichtempfindlicher Bestandteile einer therapeutischen Zubereitung bzw. eines Systems wenigstens eine Komponente der Rückschicht als Lichtbarriere ausgebildet wird.7, characterized in that in order to increase the stability of light-sensitive components of a therapeutic preparation or a system, at least one component of the backing layer is formed as a light barrier.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erhöhung der Stabilität lichtempfindlicher Bestandteile einer therapeutischen Zubereitung bzw. eines Systems wenigstens eine Komponente des polymerhaltigen Wirk- oder Hilfsstoffes als Lichtbarriere ausgebildet wird.9. The method according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that at least one component of the polymer-containing active ingredient or auxiliary is formed as a light barrier to increase the stability of light-sensitive components of a therapeutic preparation or a system.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erhöhung der Stabilität lichtempfindlicher Bestandteile einer therapeutischen Zubereitung bzw. eines Systems wenigstens eine Komponente der Haftkleberschicht und/oder einer ablösbaren Schutzschicht als Lichtbarriere ausgebildet wird. 10. The method according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that at least one component of the pressure-sensitive adhesive layer and / or a removable protective layer is formed as a light barrier to increase the stability of light-sensitive components of a therapeutic preparation or a system.
11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erhöhung der Stabilität lichtempfindlicher bzw. oxidationsempfindlicher Bestandteile von Wirkstoff, Hilfsstoff oder anderen Systembestandteilen eine aus lichtabsorbierenden und/oder für Luftsauerstoff impermeablen und/oder lichtreflektierenden Materialien bestehende Primär- oder Sekundärverpackung verwendet wird.11. The method according to one or more of claims 1 to 10, characterized in that to increase the stability of light-sensitive or oxidation-sensitive components of the active ingredient, auxiliary or other system components, a primary consisting of light-absorbing and / or impermeable to atmospheric oxygen and / or light-reflecting materials or secondary packaging is used.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als lichtempfindlicher Bestandteil ein 1,4-Dihydropyridin, vorzugsweise Lacidipin, eingesetzt wird.12. The method according to claim 1, characterized in that a 1,4-dihydropyridine, preferably lacidipine, is used as the light-sensitive component.
13. Arzneiform wie therapeutische Zubereitung, System oder deren Bestandteile, bei welchen die Stabilität lichtempfindlicher Teile oder Komponenten durch Mittel zur Verhinderung des Zutritts stabilitätsbeeinträchtigender elektromagnetischer Strahlung oder anderer Einflüsse, wie z.B. Luf Sauerstoff, erhöht ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel Materialien wie Glas, Folien, Polymere umfassen, deren Absorptions- bzw. Reflektionsspektrum den Bereich der Wellenlängen umfaßt, welcher für einen Abbau des Wirk- oder Hilfsstoffes verantwortlich ist, und welche zumindest für den Zutritt von Sauerstoff impermeabel sind.13. Pharmaceutical form such as therapeutic preparation, system or components thereof, in which the stability of light-sensitive parts or components by means of means for preventing the access of stability-impairing electromagnetic radiation or other influences, such as e.g. Air oxygen is increased, characterized in that the agents comprise materials such as glass, foils, polymers, the absorption or reflection spectrum of which comprises the range of wavelengths which is responsible for the degradation of the active ingredient or auxiliary, and which at least for the Access of oxygen are impermeable.
14. Arzneiform nach Anspruch 13, die als lichtempfindlichen Bestandteil 1,4-Dihydropyridin, vorzugsweise Lacidipin, enthält . 14. Pharmaceutical form according to claim 13, which contains 1,4-dihydropyridine, preferably lacidipine, as the light-sensitive component.
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