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EP1032372B1 - Masquant pour gouts pharmaceutiques en poudre - Google Patents

Masquant pour gouts pharmaceutiques en poudre Download PDF

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Publication number
EP1032372B1
EP1032372B1 EP98954686A EP98954686A EP1032372B1 EP 1032372 B1 EP1032372 B1 EP 1032372B1 EP 98954686 A EP98954686 A EP 98954686A EP 98954686 A EP98954686 A EP 98954686A EP 1032372 B1 EP1032372 B1 EP 1032372B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
potentiator
masking
masking agent
flavour
flavour modifier
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP98954686A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
EP1032372A1 (fr
Inventor
Denis Felisaz
Yvan Jacquier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pancosma SA
Original Assignee
Pancosma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pancosma SA filed Critical Pancosma SA
Priority to EP98954686A priority Critical patent/EP1032372B1/fr
Publication of EP1032372A1 publication Critical patent/EP1032372A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP1032372B1 publication Critical patent/EP1032372B1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Definitions

  • the present invention relates to a powder masking intended for mask unpleasant pharmaceutical tastes of drugs when this is necessary.
  • the masking agent includes a sweetener as a flavoring agent and a potentiator of very different particle sizes, know a powder of a relatively coarse grain size sweetener and mixed with a potentiator in the form of a much more powder Fine.
  • the sweetener i.e. the agent that brings the sweet taste is usually sodium or calcium saccharin or saccharinate, which by themselves a bitter or metallic taste, sometimes other intense sweeteners of origin natural or artificial.
  • the primary role of the sweetener or more generally of the agent of palatability, is to supplant the unpleasant pharmaceutical taste of the drug final.
  • the role of the potentiator is twofold. First, as the name suggests, it has the effect of prolonging the perception of the taste of the flavoring agent which, in its absence, would be too fleeting.
  • a good potentiator such as those used conventionally, allows for example to increase the perception, in particular the sweet perception, over time (4 to 5 times).
  • the other effect of the potentiator is to mask the secondary or parasitic tastes of Sweetener, for example to mask the bitter and metallic taste of saccharin or its salts sodium and calcium.
  • the traditional masking agents of the flavoring agent / potentiator type are statistical mixes of one or more sweeteners and one or more potentiators of which, as already indicated above, the particle sizes are very different. Despite the care that can be taken in their realization, it cannot result only from the mixtures exhibiting a strong heterogeneity. For this reason, we will later call them "gross masking".
  • the invention consisting in proposing a powder masking for pharmaceutical tastes, which includes a mixture of a flavoring agent and a potentiator.
  • This mixture is in the form of an intimate mixture, the distribution of flavoring agent / potentiator is substantially homogeneous, not statistical, and whose proportion of the sapid agent compared to the potentiator is substantially constant and equal from one powder particle to another.
  • the powder masking according to the invention has a particle size between 10 and 100 ⁇ m, with a Gaussian distribution.
  • the proportion of flavoring agent / potentiator (s) is between 97/3 and 90/10, values expressed in weight parts.
  • the proportion of the flavoring agent to the sweetener is substantially constant and equal from one particle to another, it will prove to be constant of a granule to the other in the masking formulation in which the masking will have been dispersed on a support, and consequently in the final drug. We will guarantee thus to the patient not only an acceptable taste, but above all a constant taking medication to another.
  • masking it according to the invention may be in the form of a powder having a distribution Gaussian and an average particle diameter between 10 and 100 ⁇ m, comprising between 65,000,000 and 85,000,000, for example around 75,000,000, of particles per gram, compare with a 40-80 mesh saccharin with a particle size between 100 and 1000 ⁇ m and comprising only from 50,000 to 70,000, on average around 60,000 particles per gram.
  • a sweetener or the like can be used as a flavoring agent.
  • substances such as methyl-, ethyl- or carboxyl (m) ethylcelluloses, pectins, carrageenans or alginates, all likely to play a role at the taste buds.
  • sweeteners for example sodium or calcium saccharinate and saccharin already mentioned, as well as other sweeteners such as aspartyl-phenylalanine, acesulfame and cyclamates and stevioside which is an original glycoside natural.
  • thaumatin which is a protein of plant origin
  • gtycosides such as neohesperidin dihydrochalcone (NHDC).
  • NHDC neohesperidin dihydrochalcone
  • glycyrrhizin, te glutamate, etc. alone or in mixtures. These substances provide a very long lasting sweet taste and cover the aftertaste well bitter and metallic of saccharin and its salts.
  • the powder masking agent according to the invention can also contain other ingredients in small quantities, such as flavorings, taste, sodium glutamate, nucleotides (sodium inosinate and guanylate), maltol and ethylmaftol, etc. These ingredients are part of the "micro-ingredients" which can enter the intermediate formulation of the drug or premix which may contain also vitamins, trace elements, even other substances medication provided for preventive or prophylactic purposes. These last substances are generally calculated to be present at a rate of 75 to 150 g per kg in the final medicine.
  • the masking agent according to the invention can be used with a large number of pharmaceutical or therapeutic products with unpleasant tastes, belonging to all kinds of categories such as for example antibiotics, analgesics, anti-tussives, anti-malarial, anti-inflammatory, anti-nausea, anti-asthmatic, laxatives, expectorants, decongestants, cholesterol lowering agents, antihistamines, etc., or to food products of a character dietetic, pharmaceutical or parapharmaceutical, such as suppressants appetite, nutritional or vitamin supplements, etc.
  • antibiotics for example antibiotics, analgesics, anti-tussives, anti-malarial, anti-inflammatory, anti-nausea, anti-asthmatic, laxatives, expectorants, decongestants, cholesterol lowering agents, antihistamines, etc.
  • the powder masking agent according to the invention can be prepared very simply, according to a technology well known in human nutrition and in the flavor manufacturing technology, by "micronization", that is to say by atomization and drying of a liquid mixture, sprayed in a suitable device.
  • This device can take the form of a tower in which the liquid mixture is admitted to the top by a nozzle or a turbine, the atomized powder obtained being harvested at the base of the tower.
  • the tower can be filled with an inert gas to avoid oxidation phenomena.
  • the powder masking according to the invention is used, taking care to make a homogeneous mixture with the active ingredient and the excipient which generally accompanies it. On the basis of the usual values, this will make it possible to constitute a final drug with a quantity of sweetener in the range of 30 to 90 g / kg and the amount of potentiator from 1.5 to 6.3 g / kg based on an average dose of active ingredient from 20 to 70 g / kg, values obviously extremely variable depending on the composition of the masking agent and the active ingredient considered. You have to understand that, since the masking agent according to the invention is perfectly homogeneous and the particle size of this masking agent is sufficiently fine, there will obviously be no difficulty in obtaining a masking formulation, or a final drug, also perfectly homogeneous.
  • the invention relates to a powdery medicine which is in the form of an intimate mixture, the distribution of flavoring agent / potentiator / active principle is substantially homogeneous, non-statistical, and with the flavourant / potentiator / active ingredient proportions are substantially constant and equal from one powder particle to another.
  • Such a drug is prepared by mixing in solution a palatability, a potentiator and an active ingredient, then by spraying this mixture by spray drying to obtain a powder.
  • a solution of one or more sweeteners is prepared by introducing 900 liters of water in a tank, then heating up to 60 ° C. Then we add 1000 kg of sweetener (s) slowly, stir the solution for 30 minutes until complete dissolution (the solution becomes transparent).
  • the spray-drying operation is carried out in a tower whose working conditions are as follows: Solution temperature 60 ° C Inlet air temperature 190 ° C Outlet air temperature 100 ° C Rotation speed of the atomization turbine 15,000 rpm. at 20,000 rpm, the turbine can be replaced by an atomization nozzle.
  • a masking agent is thus obtained according to the invention, which is presented under form of a homogeneous fine powder having a distribution particle size Gaussian between 10 and 100 ⁇ m with an average of 48.5 ⁇ m and comprising around 75,000,000 particles or grains per gram. This powder is soluble in water.
  • Effervescent tablets and powders of paracetamol, an antipyretic analgesic which has a bitter taste are prepared by dry mixing.
  • Each tablet contains 500 mg of paracetamol in 0.6 g tablets or 150 mg in effervescent powder of 0.3 g per sachet, using the masks above of Examples 1, 5 and 9, and respectively using sodium saccharinate 40-80 mesh E.g. 10 % E.g. 11 % E.g. 12 % E.g. 13 % Paracetamol 96.15 94.20 92.30 96.15
  • Example 9 7.70 Comparative example: Sodium Saccharinate 40-80 Mesh 3.85
  • Example 10 Contains 500 mg of paracetamol + 20 mg of the masking agent
  • Example 11 Contains 500 mg of paracetamol + 30 mg of the masking agent
  • Example 12 Contains 500 mg of Paracetamol + 42 mg of the Masking Agent Comparative example - Contains 500 mg of paracetamol + 20 mg of sodium saccharinate 40-80 Mesh
  • Example 10 sweet taste, followed by a slight bitterness which appears after 30 seconds and disappears after 2 minutes; then the sweet taste continues and disappears after 3 minutes 30 seconds.
  • Example 11 Sweet Taste Rather Close to That of Sucrose followsed a slight bitterness that appears after 45 seconds and disappears after 1 minute 45 seconds; then the sweet taste continues and disappears after 3 minutes 6 seconds.
  • the mixtures of Examples 10 to 12 are statistical mixtures. To obtain non-statistical mixtures and by therefore optimizes the masking effect, all the constituents which constitute these mixtures (sweetener, potentiators, active ingredients). are initially linked intimately in a micro particle using the same manufacturing technology as for masking agents according to the invention.
  • a solution of one or more sweeteners is thus prepared by introducing 900 liters of water into a tank, then heating up to 60 ° C then slowly add 1000 kg of sweetener (s), stir the solution for 30 minutes until complete dissolution (the solution becomes transparent).
  • the active principle is added, previously dissolved in a sufficient amount of water, then the mixture is atomized in an atomization tower, under the conditions of the previous examples.
  • Example 14% Example 15%
  • Example 16% Quinine hydrochloride 95.5 92.8 93.2 Hiding from Example 1 4.6 Hiding from Example 3 7.2 Hiding from Example 6 6.8
  • the masking% of the ex. 1 are between 3.3 and 6.2%
  • the masking% of the ex. 3 are between 6.5 and 8.2%
  • the masking% of the ex. 6 are between 5.4 and 7.7%
  • Example 14 Contains 500 mg of quinine hydrochloride + 23.56 mg of the masking agent
  • Example 15 Contains 500 mg of quinine hydrochloride + 36.65 mg of the masking agent
  • Example 16 Contains 500 mg of quinine hydrochloride + 36.48 mg of the masking agent
  • Example 14 Sweet and slightly bitter taste appearing at the same time time, then the bitterness diminishes and disappears after 3 minutes 45 seconds, while that the sweet taste lasts up to 4 minutes 25 seconds.
  • Example 14 pleasant and slightly bitter sweet taste; the bitterness decreases and disappears after 2 minutes 30 seconds, while the sweet taste extends up to 3 minutes 40 seconds.
  • Example 16 Sweet Taste Accompanied by a Flavor of Licorice and caramel and slightly bitter, more rounded than in the tests of examples 13 and 14; the bitterness diminishes and disappears after 3 minutes, then the sweet taste extend for 4 minutes 30 seconds
  • Example 17% Example 18%
  • Example 19% Example 20% dextromethorphan 94.2 95.5 96.0 91.2 Hiding from Example 2 5.8 Hiding from Example 4 4.5 Hiding from Example 7 4.0 Hiding from Example 8 8.8
  • the masking% of the ex. 2 are between 4.2 and 6.5%
  • the masking% of the ex. 4 are between 3.5 and 5.5%
  • the masking% of the ex. 7 are between 3.2 and 5.0%
  • the masking% of the ex. 8 are between 7.0 and 9.5%.
  • the unpleasant bitter taste of a drug containing this cough suppressant replaced a sweet taste, the general rating of which is different depending on the examples.
  • the invention has been given here as an example for the masking of tastes bitter, which are the most unpleasant and hard to perceive hide. It applies a fortiori to other taste or olfactory perceptions, generally less aggressive, such as sour and salty tastes.

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Description

La présente invention se rapporte à un masquant en poudre destiné à masquer les goûts pharmaceutiques désagréables des médicaments quand cela s'avère nécessaire .
Traditionnellement, on utilise des masquants pour goûts pharmaceutiques désagréables lorsque cela s'avère indispensable pour que le patient, surtout s'il s'agit d'un enfant, accepte de prendre le médicament par voie orale. Les substances utilisées sont de natures diverses et généralement ajoutées à la formulation pharmaceutique sous forme d'excipient. On citera par exemple les édulcorants, dont la saccharine et ses dérivés.
Les nombreuses études menées sur le sujet visent plus à découvrir et à mettre en évidence de nouvelles substances qu'à la façon dont elles peuvent entrer dans la composition pharmaceutique finale. On citera par exemple de nombreux brevets, EP 0 351 566, EP 0 350 667, EP 0 351 567, portant sur un modificateur de goût tiré d'un végétal Curculigo latifolia appelé curculine, ou EP 0 753 296 qui indique comment rendre organoleptiquement acceptable un anti-inflammatoire stéroïdien, l'ibufène, dont le goût amer est particulièrement prononcé.
Or, le principal problème n'est pas tant de trouver de nouvelles substances chimiques , naturelles ou non, masquant les goûts désagréables que de mettre au point la forme où ces masquants, nouveaux ou non, seront utilisés.
Il importe en effet que l'effet masquant soit constant et uniforme d'une prise de médicament à l'autre, faute de quoi l'effet recherché auprès du patient ne serait pas garanti. Or tel n'est précisément pas le cas avec les masquants traditionnels qui sont soit des poudres réparties statistiquement dans la formulation médicamenteuse finale, soit des mélanges statistiques de poudres.
C'est le cas en particulier quand le masquant comprend un édulcorant comme agent de sapidité et un potentiateur de granulométries très différentes, à savoir une poudre d'un édulcorant d'une granulométrie relativement grossière et mélangée à un potentiateur se présentant sous forme d'une poudre beaucoup plus fine. L'édulcorant, c'est-à-dire l'agent qui apporte le goût sucré est habituellement de la saccharine ou du saccharinate de sodium ou de calcium, qui ont par elles-mêmes un goût amer ou métallique, parfois d'autres édulcorants intenses d'origine naturelle ou artificielle.
Le rôle premier de l'édulcorant ou plus généralement de l'agent de sapidité, est de supplanter le goût pharmaceutique désagréable du médicament final.
Le rôle du potentiateur est double. D'abord, comme son nom l'indique, il a comme effet de prolonger la perception du goût de l'agent de sapidité qui, en son absence, serait trop fugitive. Un bon potentiateur, tels que ceux utilisés classiquement, permet par exemple d'augmenter la perception, notamment la perception sucrée, dans le temps (4 à 5 fois). L'autre effet du potentiateur, et non des moindres, est de masquer les goûts secondaires ou parasites de Fédulcorant, par exempte de masquer le goût amer et métallique de la saccharine ou dé ses sels de sodium et de calcium.
Afin de lever toute ambiguïté dans la terminologie utllisée ci-après, nous utiliserons le terme de "masquant" pour désigner le mélange agent de sapidité/potentiateur, objet de l'invention, ainsi que les produits traditionnels correspondants qui serviront de comparaison, tandis que nous utiliserons l'expression "formulation masquante" ou "prémélange masquant", lorsque le masquant proprement dit est dispersé dans un support.
Les masquants traditionnels du type agent de sapidité/potentiateur sont des mélangea statistiques d'un ou plusieurs édulcorants et d'un ou plusieurs potentiateurs dont comme déjà indiqué plus haut, les granulométries sont très différentes. Malgré le soin que l'on peut apporter à leur réalisation, il ne peut en résulter que des mélangea présentant une forte hétérogénéité. Pour cette raison, nous les qualifierons par la suite de "masquants grossiers".
DE 196 17 481 décrit une composition de granulométrie homogène qui est ensuite transformée en tablettes.
Les problèmes évoqués ci-dessus sont résolus par l'invention, de façon étonnamment simple, l'invention consistant à proposer un masquant en poudre pour goûts pharmaceutiques, qui comprend un mélange entre un agent de sapidité et un potentiateur. Ce mélange se présente sous forme d'un mélange intime dont la répartition agent de sapidité/potentiateur est sensiblement homogène, non statistique, et dont la proportion de l'agent de sapidité par rapport au potentiateur est sensiblement constante et égale d'une particule de poudre à l'autre.
Le masquant en poudre selon l'invention a une granulométrie comprise entre 10 et 100 µm, avec une répartition gaussienne.
De préférence, la proportion agent de sapidité/potentiateur(s) est comprise entre 97/3 et 90/10, valeurs exprimées en parties pondérales.
Quand on parie "d'un agent de sapidité", ou "d'un potentiateur, il faut comprendre qu'on entend désigner "au moins un agent de sapidité", respectivement "au moins un potentiateur".
Comme indiqué plus haut et comme on le verra plus loin, puisque la proportion de l'agent de sapidité par rapport à l'édulcorant est sensiblement constante et égale d'une particule à l'autre, elle se révélera constante d'un granulé à l'autre dans la formulation masquante dans laquelle le masquant aura été dispersé sur un support, et en conséquence dans le médicament final. On garantira ainsi au patient, non seulement un goût acceptable, mais surtout constant d'une prise de médicament à l'autre.
Selon une des formes d'exécution préférée de l'invention, le masquant selon l'invention peut se présenter sous le forme d'une poudre ayant une répartition gaussienne et un diamètre moyen de particules compris entre 10 et 100 µm, comprenant entre 65'000'000 et 85'000'000, par exemple autour de 75'000'000, de particules par gramme, à comparer avec une saccharine de 40-80 Mesh ayant une granulométrie comprise entre 100 et 1000 µm et ne comprenant que de 50'000 à 70'000, en moyenne 60'000 particules environ au gramme.
Comme agent de sapidité, on peut utiliser un édulcorant ou d'autres substances telles que des méthyl-, éthyl- ou carboxyl(m)éthylcelluloses, des pectines, des carraghénates ou des alginates, toutes susceptibles de jouer un rôle au niveau des papilles gustatives. On utilisera avantageusement un ou plusieurs édulcorants, par exemple le saccharinate de sodium ou de calcium et la saccharine déjà cités, ainsi que d'autres édulcorants tels que l'aspartyl-phénylalanine, l'acésulfame et les cyclamates et le stévioside qui est un glycoside d'origine naturelle.
Comme potentiateur on peut utiliser la thaumatine, qui est une protéine d'origine végétale, des gtycosides tels que la néohespéridine dihydrochalcone (NHDC). la glycyrrhizine, te glutamate, etc., seuls ou en mélanges. Ces substances assurent une très grande rémanence au goût sucré et couvrent bien l'arrière-goût amer et métallique de la saccharine et de ses sels.
Le masquant en poudre selon l'invention peut contenir également d'autres ingrédients en petites quantités, tels que des arômes, des exhausteurs de goût, glutamate de sodium, nucléotides (inosinate et guanylate de sodium), maltol et éthylmaftol, etc. Ces ingrédients font partie des "micro-ingrédients" qui peuvent entrer dans la formulation intermédiaire du médicament ou prémix qui peut contenir aussi des vitamines, des oligo-éléments, voire d'autres substances médicamenteuses dispensés à titre préventif ou prophylactique. Ces dernières substances sont généralement calculées pour être présentes à raison de 75 à 150 g par kg dans le médicament final.
Le masquant selon l'invention peut être utilisé avec un grand nombre de produits pharmaceutiques ou thérapeutiques ayant des goûts déplaisants, appartenant à toutes sortes de catégories telles que par exemple les antibiotiques, analgésiques, anti-tussifs, anti-paludéens, anti-inflammatoires, anti-nauséeux, antiasthmatiques, laxatifs, expectorants, décongestants, hypo-chlolestérolémiants, antihistaminiques, etc., ou encore à des produits alimentaires à caractère diététique, pharmaceutique ou parapharmaceutique, tels que des suppresseurs d'appétit, des compléments nutritionnels ou vitaminés, etc. Pour de plus amples détails, on pourra se référer à EP 0 371 584 cité plus haut qui donne une liste importante, bien que non exhaustive, de produits pharmaceutiques dont les goûts désagréables sont à masquer.
Le masquant en poudre selon l'invention peut être préparé très simplement, selon une technologie bien connue en alimentation humaine et dans la technologie de fabrication des arômes, par "micronisation", c'est-à-dire par atomisation et séchage d'un mélange liquide, pulvérisé dans un appareil approprié. Cet appareil peut prendre la forme d'une tour dans laquelle le mélange liquide est admis au sommet par une buse ou une turbine, la poudre atomisée obtenue étant récoltée à la base de la tour. Dans certains cas, si cela s'avère nécessaire, la tour peut être remplie d'un gaz inerte pour éviter les phénomènes d'oxydation.
Le masquant en poudre selon l'invention est utilisé en prenant soin d'en faire un mélange homogène avec le principe actif et l'excipient qui généralement l'accompagne. Sur la base des valeurs usuelles, cela va permettre de constituer un médicament final dont la quantité d'édulcorant est de l'ordre de 30 à 90 g/kg et la quantité de potentiateur de 1,5 à 6,3 g/kg sur la base d'une dose moyenne de principe actif de 20 à 70 g/kg, valeurs évidemment extrêmement variables selon la composition du masquant et le principe actif considéré. Il faut bien comprendre que, puisque le masquant selon l'invention est parfaitement homogène et que la granulométrie de ce masquant est suffisamment fine, il n'y aura évidemment aucune difficulté à obtenir une formulation masquante, ou un médicament final, eux aussi parfaitement homogènes.
Selon une autre forme d'exécution, l'invention se rapporte à un médicament pulvérulent qui se présente sous forme d'un mélange intime dont la répartition agent de sapidité/potentiateur/principe actif est sensiblement homogène, non statistique, et dont les proportions agent de sapidité/potentiateur/principe actif sont sensiblement constantes et égales d'une particule de poudre à l'autre.
Un tel médicament est préparé en mélangeant en solution un agent de sapidité, un potentiateur et un principe actif, puis en pulvérisant ce mélange par atomisation séchage pour obtenir une poudre.
A partir de ce médicament "brut", on peut alors préparer, si désiré et selon des techniques classiques, un médicament final se présentant sous la forme de granulés, poudres effervescentes, cachets, pastilles et gommes à mâcher, voire sirops.
L'invention sera mieux comprise en référence aux exemples ci-après, donnés à titre non limitatif. Ces exemples seront suivis d'exemples comparatifs destinés à mieux mettre en évidence les avantages de l'invention qui sont :
  • un pouvoir masquant régulier,
  • la possibilité d'additionner des adjuvants en quantité elle aussi régulière
  • une excellente stabilité à la conservation, meilleure que celle des masquants grossiers dont les deux poudres constitutives, de granulométries très différentes, ont au fil du temps tendance à la ségrégation ou à la sédimentation.
  • le fait que, par sa structure cristalline amorphe et son taux d'humidité de 2 à 4 %,(contre 5 à 15 % pour le saccharinate de sodium ), le masquant selon l'invention est libre d'écoulement ; il n'est donc pas nécessaire d'ajouter d'antimottants tels que la silice et de ce fait, il est totalement soluble dans l'eau sans laisser de résidus, et sa solubilité est instantanée.
EXEMPLES 1 A 9
On prépare une solution d'un ou plusieurs édulcorants en introduisant 900 litres d'eau dans une cuve, puis en chauffant jusqu'à 60°C. On ajoute ensuite lentement 1000 kg de ou des édulcorants, on agite la solution pendant 30 minutes jusqu'à la dissolution complète (la solution devient transparente ).
Parallèlement, dans une petite cuve remplie de 100 litres d'eau chauffée jusqu'à 70°C, on ajoute lentement le ou les potentiateurs, en quantité correspondant à la proportion édulcorant/potentiateur désirée pour le masquant en préparation, puis on laisse dissoudre le produit pendant 30 minutes.
On verse la solution de potentiateur(s) lentement dans la solution d'édulcorant(s)
Lorsque la solution devient transparente, on procède à l'opération d'atomisation-séchage (spray drying) dans une tour dont les conditions de travail sont les suivantes :
Température de la solution 60°C
Température d'air entrée 190°C
Température d'air sortie 100°C
Vitesse de rotation de la turbine d'atomisation 15'000 t/min. à 20'000 t/min,
la turbine pouvant être remplacée par une buse d'atomisation.
On obtient ainsi un masquant selon l'invention, se présentant sous forme d'une poudre fine homogène ayant une granulométrie à répartition gaussienne comprise entre 10 et 100 µm avec une moyenne de 48,5 µm et comprenant autour de 75'000'000 particules ou grains par gramme. Cette poudre est soluble dans l'eau.
On a ainsi réalisé les masquants en poudre suivants, selon les édulcorants et les potentiateurs utilisés, et selon leur proportion exprimée en valeurs pondérales :
EXEMPLES EDULCORANTS POTENTIATEURS PROPORTIONS
1 Saccharinate de sodium / Aspartame NHDC 70/25/5
2 Saccharinate de sodium / Acésulfame K NHDC 35/60/5
3 Aspartame/ Acésulfame K NHDC 10/86/4
4 Saccharinate de sodium / Aspartame NHDC / Glycyrrhizine 70/25/2/3
5 Saccharinate de sodium / Acésulfame K Glycyrrhizine / Maltol 40/53/3/4
6 Saccharinate de sodium / Acésulfame K Glycyrrhizine / Ethyl-Maltol 42/53/3/2
7 Saccharinate de sodium / Acésulfame K NHDC / Glycyrrhizine / Ethyl-Maltol 40/53/2/3/2
8 Acésulfame K NHDC / Glycyrrhizine 95/2/3
9 Aspartame/ Acésulfame K NHDC / Glycyrrhizine / Ethyl-Maltol 10/84/2/2/2
EXEMPLES 10 A 12 ET EXEMPLE COMPARATIF
On prépare par mélange à sec des comprimés et poudres effervescentes de paracétamol, un antalgique antipyrétique qui a un goût amer. Chaque comprimé contient 500 mg de paracétamol en comprimés de 0,6 g ou 150 mg en poudre effervescente de 0,3 g par sachet, à l'aide des masquants ci-dessus des exemples 1, 5 et 9, et respectivement à l'aide de saccharinate de sodium 40-80 Mesh
Ex. 10 % Ex. 11 % Ex. 12 % Ex. 13 %
Paracétamol 96,15 94,20 92,30 96,15
Exemple 1 3,85
Exemple 5 5,80
Exemple 9 7,70
Exemple comparatif:
Saccharinate de sodium 40-80 Mesh		 3,85
On procède alors à un test gustatif de chacun de ces mélanges dans 30 ml d'eau.
Exemple 10 - Contient 500 mg de paracétamol + 20 mg du masquant
Exemple 11 - Contient 500 mg de paracétamol + 30 mg du masquant
Exemple 12 - Contient 500 mg de paracétamol + 42 mg du masquant
Exemple comparatif - Contient 500 mg de paracétamol + 20 mg de saccharinate de sodium 40-80 Mesh
Les résultats obtenus sont les suivants :
Exemple 10 : goût sucré, suivi d'une légère amertume qui apparaít après 30 secondes et disparaít après 2 minutes ; puis le goût sucré continue et disparaít après 3 minutes 30 secondes.
Dans cet exemple, on trouve environ 75'000'000 de particules par g. Dans un comprimé de 0.6 g il y a donc 1'500'000 particules, d'où un effet enrobant très important vis à vis des particules du principe actif
Exemple 11: goût sucré assez proche de celui du saccharose suivi d'une légère amertume qui apparaít après 45 secondes et disparaít après 1 minute 45 secondes ; puis le goût sucré continue et disparaít après 3 minutes 6 secondes.
Dans cet exemple, on trouve aussi environ 75'000'000 particules par g. Dans un comprimé de 0,6 g, il y a donc 2'250'000 particules.
Exemple 12 : goût sucré très proche de celui du saccharose suivi d'une très légère amertume qui apparaít après 80 secondes et disparaít après 1 minute 40 secondes ; puis le goût sucré continue et disparaít après 4 minutes 25 secondes
Dans cet exemple, on trouve encore 75'.000'000 particules par g. Dans un comprimé de 0,6 g, il y a 31'500'.000 particules.
Exemple comparatif: goût sucré et amer ; l'amertume se manifeste après 10 secondes, puis le goût sucré disparaít après 1 minute et l'amertume persiste pendant 2 minutes 15 secondes.
Dans cet exemple, avec un masquant traditionnel, on trouve environ 60'000 particules par g, soit 1'200 particules par comprimé de 0,.6 g, d'où le faible effet masquant vis à vis du principe actif.
Cette comparaison démontre clairement les effets des masquants selon l'invention, comparativement à un édulcorant traditionnel à base de saccharinate de sodium.
EXEMPLE 13
On procède comme décrit aux exemples précédents, mais en substituant du chlorhydrate de quinine et en utilisant le masquant de l'exemple 6 au paracétamol pour obtenir un comprimé contenant 500 mg de chlorhydrate de quinine et 36,48 mg de masquant.
A la dégustation, on note un goût sucré accompagné d'une flaveur de réglisse et de caramel et d'une petite amertume. ; cette amertume diminue et disparaít après 3 minutes 30 secondes et le goût sucré disparaít après 3 minutes 45 secondes.
EXEMPLES 14 A 20
Les mélanges des exemples 10 à 12 (et de l'exemple comparatif) sont des mélanges statistiques. Pour obtenir des mélanges non statistiques et par conséquent optimalise l'effet masquant, tous les constituants qui constituent ces mélanges (édulcorant, potentiateurs, principes actifs). sont, au départ, liés intimement en une micro particule selon la même technologie de fabrication que pour les masquants selon l'invention.
On prépare ainsi une solution d'un ou plusieurs édulcorants en introduisant 900 litres d'eau dans une cuve, puis en chauffant jusqu'à 60°C On ajoute ensuite lentement 1000 kg de ou des édulcorants, on agite la solution pendant 30 minutes jusqu'à la dissolution complète (la solution devient transparente).
Parallèlement, dans une petite cuve remplie de 100 litre d'eau chauffée jusqu'à 70°C, on ajoute lentement le ou les potentiateurs, en quantité correspondant à la proportion édulcorant/potentiateur désirée pour le masquant en préparation, puis on laisse dissoudre le produit pendant 30 minutes.
On ajoute enfin le principe actif, préalablement solubilisé dans une quantité suffisante d'eau, puis on atomise le mélange dans une tour d'atomisation, dans les conditions des exemples précédents.
On procède ainsi avec du chlorhydrate de quinine, un antimalaria qui a un goût amer très prononcé.
Exemple 14 % Exemple 15 % Exemple 16 %
Chlorhydrate de Quinine 95,5 92,8 93,2
Masquant de l'exemple 1 4,6
Masquant de l'exemple 3 7,2
Masquant de l'exemple 6 6,8
Les % de masquant de l'ex. 1 sont compris entre 3,3 et 6,2 %
Les % de masquant de l'ex. 3 sont compris entre 6,5 et 8,2 %
Les % de masquant de l'ex. 6 sont compris entre 5,4 et 7,7 %
On procède alors à un test gustatif de chacun de ces mélanges dans 30 ml d'eau.
Exemple 14 - Contient 500 mg de chlorhydrate de quinine + 23,56 mg du masquant
Exemple 15 - Contient 500 mg de chlorhydrate de quinine + 36,65 mg du masquant
Exemple 16 - Contient 500 mg de chlorhydrate de quinine + 36,48 mg du masquant
Les résultats obtenus sont les suivants :
Exemple 14 : goût sucré et légèrement amer apparaissant en même temps, puis l'amertume diminue et disparaít après 3 minutes 45 secondes, tandis que le goût sucré se prolonge jusqu'à 4 minutes 25 secondes.
Exemple 14 : goût sucré agréable et légèrement amer ; l'amertume diminue et disparaít après 2 minutes 30 secondes, tandis que le goût sucré se prolonge jusqu'à 3 minutes 40 secondes.
Exemple 16 : goût sucré accompagné d'une flaveur de réglisse et de caramel et d'une légère amertume, plus ronde que dans les tests des exemples 13 et 14 ; l'amertume diminue et disparaít après 3 minutes, puis le goût sucré se prolonge pendant 4 minutes 30 secondes
Là aussi, cette comparaison démontre clairement les effets des masquants selon l'invention.
On procède de même avec du dextromethorphane, un antittussif qui a, lui aussi, un goût amer
Exemple 17 % Exemple 18 % Exemple 19 % Exemple 20 %
Dextromethorphane 94,2 95,5 96,0 91,2
Masquant de l'exemple 2 5,8
Masquant de l'exemple 4 4,5
Masquant de l'exemple 7 4,0
Masquant de l'exemple 8 8,8
Les % de masquant de l'ex. 2 sont compris entre 4,2 et 6,5 %
Les % de masquant de l'ex. 4 sont compris entre 3,5 et 5,5 %
Les % de masquant de l'ex. 7 sont compris entre 3,2 et 5,0 %
Les % de masquant de l'ex. 8 sont compris entre 7,0 et 9,5 %.
Au goût amer désagréable d'un médicament contenant cet antitussif s'est substitué un goût sucré, dont la note générale est différente selon les exemples.
L'invention a été donnée ici en exemple pour la masquage de goûts amers, qui sont les perceptions les plus désagréables et les plus difficiles à masquer. Elle s'applique a fortiori à d'autres perceptions gustatives ou olfactives, généralement moins agressives, telles que les goûts acides et salés.

Claims (12)

  1. Masquant en poudre pour goûts pharmaceutiques, comprenant un mélange entre un agent de sapidité et un potentiateur, caractérisé en ce que ce mélange se présente sous forme d'un mélange intime dont la répartition agent de sapidité/potentiateur est sensiblement homogène, non statistique, et dont la proportion de l'agent de sapidité par rapport au potentiateur est sensiblement constante et égale d'une particule de poudre à l'autre et en ce que la granulométrie de la poudre présente une répartition gaussienne, laquelle est comprise entre 10 et 100 µm.
  2. Masquant selon la revendication 1, caractérisé en ce que la proportion agent de sapidité/potentiateur(s) est comprise entre 97/3 et 90/10, valeurs exprimées en parties pondérales.
  3. Masquant selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de sapidité comprend un édulcorant.
  4. Masquant selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'agent de sapidité est choisi dans le groupe comprenant les saccharinates de sodium ou de calcium, la saccharine, l'aspartyl-phénylalanine, l'acésulfame, les cyclamates et le stévioside, et leurs mélanges, et /ou que le potentiateur est choisi dans le groupe comprenant la thaumatine, la néohespéridine dihydrochalcone (NHDC), la glycyrrhizine, et leurs mélanges.
  5. Procédé de préparation du masquant selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on prépare séparément une solution d"agent de sapidité et une solution de potentiateur, puis qu'on mélange les deux solutions en ajoutant la solution de potentiateur dans la solution d'agent de sapidité, puis qu'on pulvérise le mélange en solution obtenu par atomisation séchage pour obtenir une poudre.
  6. Utilisation du masquant selon l'une des revendications 1 à 4 pour masquer les goûts désagréables des produits pharmaceutiques.
  7. Médicament comprenant un principe actif et un masquant selon l'une des revendications 1 à 4 et, le cas échéant, un excipient pharmacologiquement acceptable.
  8. Médicament pulvérulent, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un mélange intime dont la répartition agent de sapidité/potentiateur/principe actif est sensiblement homogène, non statistique, et dont les proportions agent de sapidité/potentiateur/principe actif sont sensiblement constantes et égales d'une particule de poudre à l'autre, et en ce que la granulométrie de la poudre présente une répartition gaussienne, laquelle est comprise entre 10 et 100 µm.
  9. Médicament selon la revendication 8, caractérisé en ce que la proportion agent de sapidité/potentiateur(s) est comprise entre 97/3 et 90/10, valeurs exprimées en parties pondérales.
  10. Médicament selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent de sapidité comprend un édulcorant.
  11. Médicament selon la revendication 8, 9 ou 10, caractérisé en ce que l'agent de sapidité est choisi dans le groupe comprenant les saccharinates de sodium ou de calcium, la saccharine, l'aspartyl-phénylalanine, l'acésulfame, les cyclamates et le stévioside, et leurs mélanges, et /ou que le potentiateur est choisi dans le groupe comprenant la thaumatine, la néohespéridine dihydrochalcone (NHDC), la glycyrrhizine, et leurs mélanges.
  12. Médicament en granulés, comprimés , comprimés effervescents, cachets, pastilles et gommes à mâcher obtenus à partir du médicament selon l'une des revendications 7 ou 8.
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