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EP1054882A1 - Derives de systemes heterocycliques condenses, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Derives de systemes heterocycliques condenses, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Info

Publication number
EP1054882A1
EP1054882A1 EP99903732A EP99903732A EP1054882A1 EP 1054882 A1 EP1054882 A1 EP 1054882A1 EP 99903732 A EP99903732 A EP 99903732A EP 99903732 A EP99903732 A EP 99903732A EP 1054882 A1 EP1054882 A1 EP 1054882A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ethyl
chroman
carboxamide
carbamoyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP99903732A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Bernard Baudoin
François CLERC
Norbert Dereu
Youssef El-Ahmad
Jean-Claude Hardy
Patrick Jimonet
Alain Le Brun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9801762A external-priority patent/FR2774987B1/fr
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Publication of EP1054882A1 publication Critical patent/EP1054882A1/fr
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new 4-amino-8-carboxy- (thio) chroman derivatives of general formula (I)
  • the famesyl transferase protein is an enzyme that catalyzes the transfer of the famesyl group of famesyl pyrophosphate (FPP) to the terminal cysteine residue of the tetrapeptide CAAX sequence of a number of proteins and in particular of the protein p21Ras, expressing the ras oncogene. .
  • the ras oncogene (H-, N- or K-ras) is known to play a key role in cell signaling pathways and cell division processes.
  • the mutation of the ras oncogene or its overexpression is often associated with human cancers: the mutated p21Ras protein is found in many human cancers and in particular in more than 50% of colon cancers and 90% of pancreatic cancers (Kohi et al ., Science, 260, 1834-1837, 1993).
  • the inhibition of farneisyl transferase and consequently of famesylation of the p21Ras protein blocks the ability of the mutated p21Ras protein to induce cell proliferation and to transform normal cells into cancer cells. On the other hand, it has been shown that.
  • famesyl transferase inhibitors are also active on tumor cell lines not expressing mutated or overexpressed ras, but having the mutation of an oncogene or the overexpression of an oncoprotein whose signaling pathway uses the famesylation of a protein, such as a normal p21Ras protein (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995).
  • Famesyl transferase inhibitors can therefore be inhibitors of cell proliferation and therefore anti-tumor and anti-leukemic agents.
  • 1,5-disubstituted tetrahydronaphthyl derivatives were described in application WO 96/22278 as having an in vitro enzymatic activity inhibiting famesyl transferase at concentrations higher than lnM, as are derivatives of 1,2,3,4 -tetrahydroisoquinolines, described in application WO 96/24612.
  • Other farné.syle tr.ansférase inhibitors having an isoquinoline structure have also been described in application EP 0618221.
  • Nitrogen distributor by distributor is meant the condensed system onto which the functional chains are grafted.
  • the new products of general formula (I), famesyl transferase inhibitors can be competitive with a substrate of the Famesyle Transferase, such as those described by ADCox and CJ.Der, Biochimica and Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 and in particular the protein p21Ras, such as H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, Rho ...; this feature allows them to act specifically at the level of the substrate.
  • a substrate of the Famesyle Transferase such as those described by ADCox and CJ.Der, Biochimica and Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 and in particular the protein p21Ras, such as H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, Rho ...; this feature allows them to act specifically at the level of the substrate.
  • the present invention relates to new derivatives of general formula (I)
  • the products of general formula (I) have at least one asymmetric carbon: this asymmetric carbon can have the configurations (R) or (S); in particular, the products of general formula (I) can have 2 asymmetric carbons, and can therefore be in the form of 4 stereoisomers: 2 diastereoisomers and 2 enantiomers, the enantiomers possibly being in the form of a racemic mixture.
  • C * has the configuration (S). All the stereoisomeric forms of the compounds of general formula (I) also form part of the invention.
  • stereoisomer defines the pure form of said stereoisomer or possibly the mixture of stereoisomers “enriched”, that is to say containing predominantly said stereoisomer or said form.
  • radicals and alkyl portions contain 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, and include in particular the radicals and methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl portions as well as their iso, dry and tert isomers;
  • halogen defines fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms; preferably fluorine, chlorine or bromine;
  • cycloalkyle defines a 3 to 6-membered saturated hydrocarbon cyclic radical; it preferably represents the cyclohexyl radical;
  • aryl of aryl or aralkyl radicals defines a 6 to 10-membered monocarbon or bicyclic aromatic hydrocarbon system, unless otherwise mentioned; the aryl radicals or portions may be optionally substituted by one or more atoms or radicals such as the halogen atoms or the alkyl, alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfonyl, polyfluoroalkyl, such as trifluoroalkyl, such as trifluoromethyl, polyfluoroalkoxy radicals , such as trifluoroalkoxy, such as trifluoromethoxy; -aryl preferably represents the phenyl and naphthyl radicals; aralkyl preferably represents benzyl;
  • hetero-aryl defines a mono or bicyclic aromatic system, of 5 to 10 links containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, and preferably represents the thienyl, furanyl, thiazolyl radicals , indolyl, isox.azolyl, tetrazolyl, pyridyl; - the term BOC defines the tert.butoxycarbonyl radical,
  • Hal defines a halogen atom such as Fluorine, Chlorine, Bromine, Iodine.
  • Ri represents a radical chosen from the radicals -CO-CH (NH 2 ) -CH 2 SH, or
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl, aryl, alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl, aiylcarbonyl, heteroarylalkyl radical;
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical
  • R represents a radical
  • R 5 represents a hydrogen atom, or a radical -C (0) -Ri 5)
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical
  • R, Rs independently represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical
  • X represents an oxygen atom or a radical -S (0) ⁇ , for which 1 is equal to 0, 1 or 2;
  • Rii represents an optionally substituted heterocyclyl radical, the term heterocyclyl defining here a cyclic radical, saturated or unsaturated, of 5 to 10 members and containing 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, and optionally another heteroatom chosen from atoms oxygen or sulfur; the said radical may in particular be chosen from the pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, indazolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, quinazinylninylninylinylinin radical , pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, p razolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperaziny
  • alkyl cycloalkyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl, - amino optionally substituted by an alkylcarbonyl radical, such as acetyl or pivaloyl,
  • polyfluoroalkyl such as trifluoroalkyl, such as trifluoromethyl
  • polyfluoroalkoxy such as trifluoroalkoxy
  • difluoroalkoxy such as trifluoromethoxy or difluoromethoxy
  • polyfluoroalkylthio such as trifluoroalkylthio, such as trifluoromethylthio
  • - aryl, or heteroaryl optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms or alkoxy, alkyl radicals,
  • aryloxy Ri 2 represents a hydrogen atom, or a radical chosen from alkyl, aryl or aralkyl,
  • Ri 3 , Ri4 independently represent a hydrogen atom, or an aryl, or heteroaryl radical.
  • said aryl or heteroaryl radical represents naphthyl radicals, such as 2-naphthyl, indolyl, such as 3-indolyl, or phenyl; it may possibly be substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms, and alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, or aralkoxy radicals, it being understood that Ri 3 and U do not each simultaneously represent a hydrogen atom,
  • Ris represents a radical chosen from hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino radicals; or a radical -NH-CH (C0 2 Ri6) - (CH 2 ) 2 -S-CH 3
  • Rio represents a hydrogen atom or an alkyl radical; in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
  • Ri represents a radical -CO-CH (NH 2 ) -CH 2 SH, or
  • Rii represents a heterocyclyl radical, preferably imidazolyl, substituted by one or more radicals chosen from cycloalkylalkyl, alkyl optionally substituted by 2 phenyl, alkylthio, aralkyl or heteroarylalkyl radicals, preferably benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, pyridylmethyl, the portion of which aryl is optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and radicals
  • trifluoroalkyle preferably trifluoromethyl, trifluoroalkoxy, or difluoroalkoxy, preferably trifluoromethoxy or difluoromethoxy, trifluoroalkylthio, preferably trifluoromethylthio;
  • aryl preferably phenyl, thienyl, furanyl, thiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, pyridyl, optionally .substituted by a halogen atom or an alkoxy or alkyl radical;
  • - aralkyl preferably benzyl
  • Ri 2 represents a hydrogen atom; preferentially, Ri represents the radical
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical; and / or preferably, R represents a hydrogen or halogen atom, preferably fluorine; in particular advantageously substituted on the benzo nucleus in position 6; and / or preferably, R4 may represent a radical chosen from the following radicals: -CH 2 - (2-naphthyl), -CH 2 - (3-indolyl), -CH- (phenyl) 2 , -CH 2 (phenyl ) with the phenyl nucleus possibly being substituted, preferably in position 3 and / or 4, by one or more substituents chosen independently from the halogen atoms, or by the alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, trifluoroalkoxy or aralkoxy radicals ; and / or preferably, R
  • Rii represents an imidazolyl radical substituted by an aralkyl radical, preferably benzyl, the aryl portion of which is optionally substituted by an atom or radical chosen from halogen atoms and radicals - alkyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl;
  • trifluoroalkyle preferably trifluoromethyl, trifluoroalkoxy, preferably trifluoromethoxy, trifluoroalkylthio, preferably trifluoromethylthio;
  • Ri 2 represents a hydrogen atom; and / or more particularly, R 2 represents a hydrogen atom; and / or advantageously, R 3 represents a hydrogen atom; and or 10
  • j represents a -CH 2 (phenyl) radical, with phenyl substituted by halogen, trifluoroalkoxy or alkoxy, preferably in position 4; and / or advantageously, R5 represents a radical -C (O) NH 2 ; and / or in particular, R ⁇ represents a hydrogen atom; and / or in particular, R 7 and Rg each represent a hydrogen atom; and / or advantageously, X represents an oxygen atom in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
  • the present invention also relates to the products of general formula (I) in which: Ri represents a radical chosen from the radicals -CO-CH (NH 2 ) -CH 2 SH, or
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl, aryl, alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl, arylcarbonyl, heterocyclylalkyl radical;
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical; R represents a radical 11
  • R5 represents a hydrogen atom, or a radical -C (O) -Ri 5 , or a radical -NH-CH (C0 2 Ri 6 ) - (CH 2 ) 2 -S-CH 3,
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical
  • R, Rg independently represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl radical
  • X represents an oxygen atom or a radical -S (0) ⁇ , for which 1 is equal to 0, 1 or 2;
  • Rii represents an optionally substituted heterocyclyl radical, the term heterocyclyl defining here a cyclic radical, saturated or unsaturated, of 5 to 10 members and containing 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, and optionally another heteroatom chosen from atoms oxygen or sulfur; the said radical may in particular be chosen from the pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, indazolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, quinazinylninylninylinylinin radical , pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl
  • Rii represents a heterocyclyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and / or alkoxy, alkyl, aralkyl radicals, advantageously substituted by aralkyl, such as benzyl;
  • Ri 2 represents a hydrogen atom, or a radical chosen from alkyl, aryl or aralkyl
  • Ri 3) RÎ 4 identical or different, independently represent a hydrogen atom, or an aryl radical, with for these radicals, aryl defining a 6 to 10-membered aromatic system, possibly consisting of a single ring or of 2 condensed rings, said system possibly being heteroaromatic and in this case containing one or more heteroatoms, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • said aryl radical may be chosen from naphthyl radicals, such as 2-naphthyl, indolyl, such as 3-indolyl, or phenyl; it may optionally be substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms, and alkyl, hydroxy, nitro, amino, alkoxy or aralkoxy radicals, it being understood that Ri 3 and Rit do not each simultaneously represent a hydrogen atom ;
  • Ris represents a radical chosen from hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino radicals; or a radical -NH-CH (C0 2 Ri 6 ) - (CH 2 ) 2 -S-CH 3
  • Rio represents a hydrogen atom or an alkyl radical.
  • R 1 represents a 4 (5) -imidazolylmethyl radical, optionally substituted with an aralkyl radical
  • R 2 represents a hydrogen atom, an acetyl or alkyl radical; and very particularly, R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical; preferably, R 3 represents a hydrogen or fluorine atom, and in particular advantageously substituted on the benzo ring in position 6; advantageously, R represents a hydrogen atom; preferably, R 4 may represent a radical chosen from the following radicals:
  • R 4 represents a radical -CH 2 (phenyl), with phenyl substituted by halogen or alkoxy in position 4;
  • R 5 represents a radical -C (0) -Ris for which Ris represents a hydroxy, methoxy, ethoxy or amino radical, or a radical -NH-CH (C0 2 Rié) - (CH 2 ) 2-S- CH, for which Ri ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl radical; advantageously, R 5 represents a radical -
  • any compound of general formula (I) selected individually from: N- (1 - (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethy 1) -4- (2 - (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide ethyl ester of N- (l- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R ) -amino-3- mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxylic
  • the present invention also relates to the preparation of the new products of general formula (I).
  • Various operating protocols as well as reaction intermediates capable of being used to prepare the compounds of general formula (I) are proposed.
  • analogous methods are included in the present invention in order to lead to these same compounds: it is within the reach of the skilled person to apply or adapt these methods to implement the invention using of his general knowledge.
  • G2 represents a protective group for an amino function such as a benzyloxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl or vinyloxycarbonyl radical
  • G represents a protective group for a function mercapto such as for example triphenylmethyl.
  • G 2 represents a BOC radical and G 3 represents a triphenylmethyl radical (-CPh 3 ).
  • this reaction is carried out by coupling the suitably protected amino acid, in the presence of 2- (1H-benzotriazole-1-yl) -1, 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), of N-hydroxybenzotriazole (HOBT) and diisopropylethylamine in an organic solvent, for example consisting of a mixture of N-methylpyrrolidone (NMP) and dimethylformamide (DMF), followed by a deprotection reaction of the protective groups of the amino and mercapto groups, described below.
  • an organic solvent for example consisting of a mixture of N-methylpyrrolidone (NMP) and dimethylformamide (DMF)
  • this reaction can be carried out by solid phase synthesis, according to which the products are synthesized under the conditions described above, but by operating from protected amino acids, advantageously by the grouping. 25
  • R ! represents the radical -CH 2 -CH (NH2) -CH 2 SH, by the action of a reagent of general formula
  • the deprotection reaction of the amino and thiol radicals by cleavage of the G 2 and G 3 groups is carried out according to the known deprotection methods described by TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991); we 26
  • an organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane
  • TFA trifluoroacetic acid
  • TMA triethylsilane
  • reaction of the product of general formula (N) with the product of general formula (Ha) is carried out under reducing amination conditions: in particular, by operating in an organic solvent such as racetonitrile or methanol, in the presence of acid such as acetic acid, on a 3 A molecular sieve, then by the action of a reducing compound, such as sodium cyanoborohydride ( ⁇ aBH 3 C ⁇ ) or sodium triacetoxy-borohydride (NaBH (OCOCH 3 ) 3 ) or the complex BH 3 .pyridine, operating in an organic solvent such as ethanol, at a temperature preferably between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • a reducing compound such as sodium cyanoborohydride ( ⁇ aBH 3 C ⁇ ) or sodium triacetoxy-borohydride (NaBH (OCOCH 3 ) 3
  • a reducing compound such as sodium cyanoborohydride ( ⁇ aBH 3 C ⁇ ) or sodium triacetoxy-borohydride (NaBH (
  • the product of general formula (V) can be obtained commercially or by functionalization of commercially available carboxaldehydes according to the methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, NCH, New York, 1989, or according to the procedures described in the examples, or according to the methods described by J Jeong Lee J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, by S. Sebti J. Me Chem, (1996), 39, 219, by G. Bold, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401.
  • R5 represents a radical -COR1 5 , where Ris represents an amino radical
  • the products of general formula (I) can be obtained from the products of general formula (I) for which R1 5 represents an alkoxy radical by action of ammonia in an organic solvent such as toluene or methanol
  • Ris represents a hydroxy radical
  • the products of general formula (I) can be obtained by saponification of the compounds of formula (I) for which Rs ⁇ -CORis and Ris represents an alkoxy radical.
  • R 2 represents an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or aralkylcarbonyl radical, the products of general formula (I) in which Ri, R ) R ⁇ R5, Rs, R7, Rg and X are as defined in general formula (I) can be obtained from the corresponding compounds of general formula (I) in which R 2 represents a hydrogen atom, by action of the corresponding acid of formula R 2 OH, in which R 2 represents an alkylcarbonyl, arylcarbonyl or aralkylcarbonyl radical , or of an activated form of this acid such as an acyl halide, or of the anhydride of this acid, optionally in the presence of an organic base, such as a triethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate, in an organic solvent such as dichloromethane.
  • an organic base such as a triethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate
  • R 2 represents an alkyl, aryl, aralkyl, heterocyclylalkyl radical, the products of general formula (I) in which Ri, R 3 , R 4 , R 5 , R *, R7, Rs and X are as defined in formula general (I) can be obtained from the corresponding compounds of general formula (I) in which R 2 represents a hydrogen atom, by action of the corresponding aldehyde by generally operating by reductive amination under the conditions as described above .
  • the products of general formula (I) obtained at the end of the process according to the invention can have different stereoisomeric, enantiomeric and / or diastereoisomeric forms, which can be separated by conventional separation methods, such as chromatography or crystallization. Allocation.
  • diastereoisomers preferably use high performance liquid chromatography on a silica column: normal phase, reverse Cig phase or chiral phase, and for enantiomers chromatography on a chiral column, such as that of the Pirkle type (Pirkle et al. , 28
  • Gi represents a tert.butoxycarbonyl radical (BOC) which can be deprotected in particular by operating in an organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane, in the presence of trifluoroacetic acid (TFA) or alternatively in the presence of hydrochloric acid, operating in an alcohol, such as methanol or ethanol, or an ether, such as diethyl or diisopropyl ether, at a temperature preferably close to 20 ° C.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • hydrochloric acid operating in an alcohol, such as methanol or ethanol, or an ether, such as diethyl or diisopropyl ether, at a temperature preferably close to 20 ° C.
  • This reaction can optionally be followed by a step of separation of the isomers, diastereoismers and / or enantiomers, according to the methods described above.
  • this reaction can advantageously be carried out by operating in an organic solvent such as a hydrocarbon halogenated aliphatic such as dichloromethane in the presence of a condensing agent such as 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbod ⁇ mide hydrochloride, 1,1-dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1- hexafluorophosphate oxy tris (dimethylamino) phosphonium, optionally in the presence of a 30
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbod ⁇ mide hydrochloride, 1,1-dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1- hexafluorophosphate oxy tris (dimethyla
  • activating agent such as hydroxybenzotriazole, at a temperature preferably between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of general formula (VII) can be obtained commercially or according to the methods described in the examples, for example using the procedures described by S. Sagan Bioorg. Med. Chem. Letxers (1996), 4, 2167-2178, by W. Oppolzer Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366-2380 or according to the methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 for the preparation of functionalized amines.
  • R 5 represents a radical -C (O) -Ris for which Ris is as defined in the general formula (I)
  • an amino acid or a derivative of this amino acid
  • the configuration of the amino acid can be modified during the amidation reaction and that several stereoisomers can then be obtained at the end of this reaction.
  • R 5 represents the radical -CORis for which Ri 5 represents an amino, alkylamino, aralkylamino radical as defined in the general formula (I), or -NHCH (C0 2 Ri ⁇ ) - (CH 2 ) 2 -S- CH 3 for which Rio is defined as in general formula (I)
  • the products of general formula (Ilb) can also be obtained from the compounds of general formula (VI) by the action of a compound of general formula (Vu)
  • R 3 , R 7 , Rg are defined as above and X represents an oxygen atom, by the action of xin ammonia salt such as ammonium acetate, in the presence 32
  • sodium cyanoborohydride operating in particular in an organic solvent, such as an alcohol, such as methanol, at temperatures preferably between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, followed by protection of the amino group by application or adaptation of the conventional protection methods described by TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), and more particularly by reaction with chloroformate or terbutoxycarbonyl anhydride, in the presence of a base, for example such as triethylamine or sodium hydrogencarbonate in an organic solvent such as an alcohol, such as ethanol, at a temperature preferably between 0 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • an organic solvent such as an alcohol, such as methanol
  • the products of general formxile (Ha) in which R 3 , R4, R 5 , R ⁇ , R 7 and Rg are defined as previously, X represents xin radical S (0) ⁇ with 1 defined as in general formula (I) and Gi represents a hydrogen atom can be obtained from compounds of general formula (X)
  • R 3> R 7 and Rg are as defined above and X represents a sulfur atom by the action of an acid, such as sulfuric acid, at a temperature preferably between 0 ° C. and the temperature of boiling of the reaction mixture.
  • R4, R5, R ⁇ are as defined above, operating according to the amidation methods.
  • this reaction can be carried out by operating under the corresponding amidation conditions described above, and taking into account the same stereochemical considerations.
  • the new products of general formula (I) in which Ri, R 2 , R 3 , R4, R 5 , R ⁇ , R 7 , Rg and X are defined as above can be obtained after a subsequent deprotection reaction, preferably at the end of the process.
  • esters of general formula (XVT) can be obtained from the corresponding acids of general formula (VI):
  • the compounds of general formula (VI) can be prepared from the compounds of general formide (XI) in which R 3 , R 7 and R 8 are as defined above and X represents a radical S (0) ⁇ with 1 defined as in general formula (I), according to the same process as 38
  • reaction mixtures obtained by the various processes described above are treated according to conventional physical (evaporation, extraction, distillation, chromatography, crystallization, for example) or chemical (formation of salts, for example) methods.
  • the compounds of formula (I) can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • the present invention also relates to any pharmaceutical composition containing at least one product of general formula in combination with one or more diluents or pharmaceutically acceptable adjuvants whether inert or biologically active.
  • the new products of general formula (I) can be in the form of salts, non-toxic and pharmaceutically acceptable.
  • pharmaceutically acceptable salts there may be mentioned the addition salts with mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis-b-oxynaphtoate , hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
  • the present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment and / or prevention of pathological conditions linked to cell signaling pathways associated with famesyl transferase, or to their consequences. or symptoms.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for inhibiting famesyl transferase, and more particularly for inhibiting the famesylation of the Ras proteins produced by the ras oncogenes.
  • the present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases linked to cell proliferation by inhibition of famesyl transferase and in particular for the treatment diseases linked to cell proliferation, overexpressing any xin of the H-Ras, N-Ras or K-Ras oncoproteins, or having a mutation in any of the corresponding ras oncogenes.
  • the invention relates in particular to the use of the compounds of general form (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases linked to cell proliferation, malignant or benign, cells of various tissues and / or organs, including muscle, bone or connective tissue, skin, brain, poximons, sex organs, lymphatic or renaxix systems, mammary or blood cells, liver, digestive system, colon, pancreas and the thyroid or adrenal glands, and including the following pathologies: psoriasis, restenosis, solid tumors, Kaposi's sarcoma, carcinomas, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, teratocarcinomas, gliomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas, e t cancers such as pancreatic, colon, lung
  • the invention relates very particularly to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention, for the preparation of ph-armaceutical compositions useful for the treatment of cancers such as cancers of the pancreas, colon, lung, the ovary, breast, brain, prostate, liver, stomach, bladder or testes, and more preferably cancer of the colon and pancreas, in particular of the colon.
  • cancers such as cancers of the pancreas, colon, lung, the ovary, breast, brain, prostate, liver, stomach, bladder or testes, and more preferably cancer of the colon and pancreas, in particular of the colon.
  • Said treatment can in particular be carried out by inhibiting tumor growth, in particular by inhibiting famesyl transferase, or else by inhibiting the growth of tumors expressing the activated ras oncogene.
  • Another object of the present invention is any combination of a product of general formula (I) with one or more compatible and pharmacologically active compounds and / or radiotherapeutic treatment; said compounds preferably being active ingredients known for their activity inhibiting cell proliferation and particularly for their activity in the treatment of cancer; they may preferably be antiproliferative compounds which act at any of the stages of the signaling pathway of the ras oncogene such as a protein tyrosine kinase inhibitor, or another famesyl transferase inhibitor, or an HMG-Co-reductase inhibitor , or xin gene therapy treatment, such as the administration of a tumor suppressor gene, or the cytotoxic compounds commonly used in the treatment of cancer.
  • a product of general formula (I) with one or more compatible and pharmacologically active compounds and / or radiotherapeutic treatment
  • said compounds preferably being active ingredients known for their activity inhibiting cell proliferation and particularly for their activity in the treatment of cancer; they may preferably be antiproliferative compounds which act at any of
  • the other treatments and / or therapeutic products which can be used in combination with the products of general formula (I) can be chosen from antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, munological therapies or radiotherapy or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (ce, ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, without limitation, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloreta ine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, analogs of purines such as mercaptopxirine and thioguanine, natural products such as vinca alkaloids 41
  • alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloreta ine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil
  • alkyl sulfonates such as busulfan
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered by oral, parenteral or or intraperitoneal or rectal route, preferably by oral route.
  • compositions for oral administration include tablets, pills, powders or granules.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch.
  • compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
  • compositions for oral administration can be used pharmaceutically acceptable emxilsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil.
  • emxilsions solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil.
  • These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products. 42
  • compositions according to the invention for parenteral administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil or injectable organic esters, for example ethyl oleate.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter.
  • excipients such as cocoa butter.
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum of therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation xin, and in particular cytostatic treatment.
  • the products according to the invention can be administered as often and as long as necessary to obtain the desired therapeutic effect.
  • the doses are, in humans, between 0.1 and 10,000 mg / kg per day, preferably between 100 and 2,000 mg / kg per day, preferably orally. It is understood that, in choosing the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account. . In general, the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • Example 88 illustrates compositions according to the invention. 43
  • C * has the cofiguration (S); in this case, the other asymmetric carbon possibly present in the molecule can have a configuration (R) or (S): the corresponding compounds are diateroisomers, which will be noted for convenience diastereoisomers A and B.
  • Example 1 Preparation of the diastereoisomers of N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
  • the crude product (46 g) is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume). 25.3 g (50.4%) of 4-amino-chroman are thus obtained in the form of a brown oil.
  • the precipitate obtained is filtered, washed with water and then dried under pressure reduces to 50 ° C.
  • 7.8 g (53.2) of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic acid are obtained in the form of a beige powder, melting at 185-187 ° C.
  • - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction is continued for 15 hours at the same temperature.
  • cysteinal (2.52 g, 5.64 mmol, prepared according to the method described in patent EP 0618221) in solution in acetonitrile (45 ml) in the presence of acetic acid (0.5 ml) and a 3 ⁇ sieve stirred for 5 hours at a temperature close to 20 ° C.
  • Sodium cyanoborohydrxire (0.51 g, 8.05 mmol) is then added and stirring is continued for 15 hexires at the same temperature.
  • the precipitate formed is filtered, washed with dichloromethane and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the product b t is purified by high performance liquid chromatography (phase C18), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid.
  • phase C18 high performance liquid chromatography
  • the reaction medium is stirred for 15 hours at a temperature in the region of 20 ° C., then washed with 50 ml of water, then successively, with twice 50 ml of N hydrochloric acid, twice with 50 ml of sodium hydrogen carbonate, and finally 50 ml of a saturated solution of sodium chloride.
  • the organic phase is then dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure to condxiire to 6.55 g of N- (1 (S) - ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4-tert-butoxycarbonyl- amino-chroman-8-carboxamide in the form of a white meringue used without further purification in the subsequent steps.
  • the bmt product is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 in volximes). 5.9 g (56.4%) of N- (l (S) -ethoxycarbonyl-2- ⁇ henyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylarnino) -chroman are obtained. -8-carboxamide in the form of white meringue. 1 H NMR spectrum (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO at a temperature of 393 K, d in ppm).
  • the bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid.
  • phase Cl 8 high performance liquid chromatography
  • Example 3 Preparation of the diastereoisomers of N- (1 (S) -carboxy-2-phenylethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
  • Le N- ( l (S) -ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonyl- amino-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide (5.9 g, 7.38 mmol ) dissolved in a mixture of methanol (120 ml) and distilled water (40 ml) is stirred in the presence of potassium hydroxide (0.5 g, 8.86 mmol) at a temperature close to 52
  • triphenylmethyl aromatics - H phenyl aromatics and H5 chromanyl 7.65 (mt, 1H: H7 of chromanyl); 8.14 (mt, 1H: ArCONH).
  • Example 6 preparation of di.astereoiso ⁇ nées of N- (l (S) -benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
  • Example 5 preparation of the methyl ester of [4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyltWo-propylammo) -chroman] - 8-carbonyl-L-phenylalanyl-L-methionine, but from 1.8 g (2.33 mmol) of N- (l (S) -carboxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylt ⁇ o-propylamino) -chroman-8-carboxan ⁇ ide, 0.18 ml (2.57
  • the bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with a gradient of xin acetonitirile water mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid.
  • 1.05 g of the 50/50 mixture of the 2 diastereoisomers of N- (l (S) -benzylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propykmino) are obtained - chroman-8-carboxamide in the form of trifluoroacetate in the form of a white lyophilisate, the characteristics of which are as follows: 61
  • Example 7 Preparation of the diastereoisomers of N- (1 (S) -n-butylcarbamoyl-2-phenylethyl) -4- (2 (R) -amino- 3 -mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
  • the bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid.
  • phase Cl 8 high performance liquid chromatography
  • 1.12 g of the 50/50 mixture of the 2 diastereoisomers of N- (l (S) -n-butylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino are obtained.
  • -chroman-8-carboxamide in the form of trifluoroacetate in the form of a white lyophilisate the characteristics of which are as follows:
  • Example 1 By operating as in Example 1 for the preparation of 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylic acid, go from 18 g (0.066 mole) of 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromane, 13.8 g (0.12 mole) of N, N'-tetramethyl-ethylenediamine, 112 ml of a 1.3 M solution in sec-butyl lithium cyclohexane (0.146 mole) and 350 ml of diethyl ether anhydrous, 17.3 g (84.4%) of 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman-8-carboxylic acid are obtained. in the form of a white powder melting at 182-185 ° C. 64
  • the bmt product thus obtained (4.8 g) is taken up in 300 ml of distilled water, this aqueous phase washed with diethyl ether and then basified with IN sodium hydroxide.
  • the extraction of the organic phase with 2 times 150 ml of dichloromethane leads to the formation of 0.42 g of an insoluble material which turns out to be the diastereoisomer A of N- (l (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide in the form of a beige powder melting at 110-113 ° C.
  • the chloromethylenic phase is dried 65
  • the bmt product (1.5 g) is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) to yield 0.95 g (59.4% ) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyltMo-propylamino) -chroman-8-carboxamide cream meringue.
  • the bmt product (1.39 g) is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) to condxiire to 0.9 g (56.2% ) of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide cream meringue.
  • 1 H NMR spectrum 250 MHz, (CD 3 ) 2 SO at a temperature of 383 K, d in ppm).
  • Example 12 Preparation of the diastereoisomers of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide
  • the bmt product is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (99/1 in volximes) to yield 0.82 g (51.9%) of N- [l (S) -c ⁇ bamoyl-2- (4-fluorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue .
  • Example 14 Preparation of the diastereoisomers of N-Il (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- car- boxamide 81
  • the bmt product is pxirified by flash chromatography on a silica column eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume) poxir lead to 0.46 g (36.5%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl ] -4- (2 (R) -tert- butoxycarbonylammo-3-1riphenylmethyltWo-propyla ⁇ ino) -chroman-8-carboxamide in the form of a cream meringue.
  • 1 H NMR center 400 MHz, CDC1 3 at a temperature of 333 K, d in ppm).
  • the bmt product (0.68 g) is pxirified by flash chromatography on a silica column, eluting with dichloromethane to yield 0.58 g (84%) of N- [l (S) -methoxycarbonyl-2- (4 - memylphenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonyl-amino-3-triphenylmethylthio- ⁇ ropylamino) -chroman-8-carboxamide in the form of a meringue.
  • Example 17 Preparation of the diastereoisomers of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide
  • Example 18 Preparation of the diastereoisomers of N- [l (R) -carbamoyI-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8- carboxamide
  • Example 10 The procedure is as in Example 10 for the preparation of the hydrochloride of (S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide, but starting from 1.03 g (4.12 mmol) of hydrochloride of the methyl ester of (R) -4-chlorophenylalanine. 0.97 g (100%) of (R) -4-chlorophenylalanine-carboxamide hydrochloride is obtained in the form of a white solid.
  • the procedure is as in Example 10 for the preparation of N - [l (S) -carbamoyl-
  • the bmt product is purified by high performance liquid chromatography (phase Cl 8), eluting with a gradient of a water / acetonitrile mixture containing 0.07% trifluoroacetic acid.
  • Example 19 Preparation of the diastereoisomers of N- [2- (4-aminophényI) -l (S) - carbamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
  • the bmt product (0.75 g) is pxirified by flash chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (90/10 by volume) to yield 0.46 g (38.3%) of N- [2- (4-aminophenyl) - 1 (S) -carbamoyl-ethyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphenylmethylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide.
  • 1 H NMR spectrum 250 MHz, (CD 3 ) 2 SO at a temperature of 383 K, d in ppm).
  • the methanolic residue is taken up in xm mixture of IN aqueous sodium hydroxide (150 ml), distilled water (250 ml) and dichloromethane (200 ml), the decanted organic phase is washed, washed with water, dried to dry. magnesium, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure at 50 ° C.
  • the reaction medium is filtered through celite and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 100 ml of dichloromethane.
  • the organic phase is washed with 20 ml of a satxirated solution of sodixim hydrogen carbonate, then with 2 times 20 ml of distilled water, 20 ml of a satxirated solution of sodium chloride, dried over magnesium sxilfate, filtered and concentrated dried up.
  • the compounds are synthesized in solid phase from amino acids protected by the Fmoc group (9-fluorenylmethoxycarbonyl-).
  • the syntheses are carried out in 3 cm 3 polypropylene syringes eqxiiped with a teflon frit, a 2-way xine valve and closed with a fin cap.
  • the syringes are agitated by means of an agitator for a hemolysis tube (blocked syringes, closed valves).
  • the elimination of the liquid phases of the syringes is carried out by means of a vacuum enclosure equipped with luer tips (plugs removed, valves open). All operations are carried out at room temperature.
  • the .synthesizes are carried out on 50 ⁇ moles of Rink resin (substitution 0.48 mmol / g Novabiochem).
  • the amino acids protected by the Fmoc group are coupled by treating the resin for 1 hour with 250 ⁇ mol of the amino acid in the presence of 250 ⁇ mol of 2- (1H-benzotriazole-1-yl) -1.3 , 3-tetramethyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), 250 ⁇ moles of N-hydoxybenzotriazole and 750 ⁇ moles of d ⁇ sopropylethylamine in 1.075 cm3 of xin mixture N-methylpyrrolidone-2 (NMP) / dimethylformamide (DMF) (52.5 / 55 by volume).
  • NMP N-methylpyrrolidone-2
  • DMF dimethylformamide
  • the FMOC group is deprotected by 3 successive treatments of the resin for, 1 min., 1 min. and 20 min. respectively, with 2 cm3 of 20% piperidine in NMP (by volume).
  • the compounds are cleaved from the resin by x 1 hour treatment. 30 min. per 0.5 cm3 of xm mixture of trifluoroacetic acid / phenol / ethanedithiol / thioanisole / water (40/3/1/2/2 v / w / v / v / v) with stirring at room temperature.
  • the resin is then removed by filtration and the filtrate is condensed for 1 hour using a Jouan RC-10-10 centrifugal evaporator equipped with xm cold trap at -90 ° C and xine vane pump (vacuum about 100 ⁇ m Hg). The temperature of the evaporation tank is adjusted to 40 ° C.
  • the concentrates are then precipitated by adding 8 cm3 of xm mixture of methyl-tert-butyl ether and petroleum ether (6/2).
  • the products are collected by centrifugation, resolubilized in 0.5 cm3 of trifluoroacetic acid precipitated again by addition of 6 ml of xm mixture of methyl tert-butyl ether and petroleum ether (6/2).
  • the precipitates are collected again by centrifugation and then washed with 6 ml of xm mixture of methyl-tert-butyl ether and petroleum ether (6/2).
  • the products are then dried under vacuum (26 mm Hg).
  • Example 25 Preparation of the diastereoisomers of N- (1- (S) -carbamoyl-2-phenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8-carboxamide L ' assembly is carried out as follows:
  • the bmt is dissolved in 4.5 cm3 of an acetonitrile / acetic acid / water 0.5 / 1/3 mixture and injected into a column C ⁇ 8 RSL BioRad 100 ⁇ column (10 x 250 mm) eluted by xm linear gradient of water / trifluoroacetic acid (100 /0.07) with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (75/25 / 0.07) in 30 min. At xm flow rate of 6 cm3 / min. The presence of the products is detected by their absorbance at 235 nm. We isolate 2 fractions:
  • Example 26 Preparation of the diastereoisomers of N- (l- (S) -ca.rbamoyl-2- (indol- 3-yl) ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) - chroman-8- carboxamide
  • the assembly is carried out as follows:
  • the bmt is dissolved in 4.5 cm3 of xm acetonitrile / acetic acid / water 0.5 / 1/3 and injected onto a column 8 RSL BioRad 100 ⁇ (10 x 250 mm) eluted by a linear gradient of water / trifluoroacetic acid (100 /0.07) with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (75/25 / 0.07) in 30 min. At a flow rate of 6 cm3 / min. The presence of the products is detected by their absorbance at 280 nm.
  • Example 27 Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (S) -ca.rbamoyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman- 8- carboxamide 111
  • the assembly is carried out as follows:
  • the bmt is dissolved in 4.5 cm3 of xm acetonitrile / acetic acid / water 0.5 / 1/3 and injected onto a column of 8 RSL BioRad 100 ⁇ (10 x 250 mm) eluted by a linear gradient of water / trifluoroacetic acid (100 /0.07) with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (75/25 / 0.07) in 30 min. At xm flow rate of 6 cm3 / min. The presence of the products is detected by their absorbance at 280 ⁇ m. We isolate 2 fractions:
  • Example 28 Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (S) -ca ⁇ > amoyl-2- (2- naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mer ⁇ " ⁇ pto-propionylamino) -chroman-8- ca-rboxamide
  • the assembly is carried out as follows:
  • the bmt is dissolved in 4.5 cm3 of an acetonitrile / acetic acid / water 0.5 / 1/3 mixture and injected onto a C 18 RSL BioRad 100 A column (10 x 250 mm) eluted by a linear gradient of water / acetonitrile / acid. trifluoroacetic (95/5 / 0.07) with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (70/30 / 0.07) in 30 min. at a flow rate of 6 cm3 / min. The presence of the products is detected by their absorbance at 235 nm.
  • Example 29 Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (R) -carbamoyl-2- (2-naphthyl) ethyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) -chroman-8- carboxamide
  • the assembly is carried out as follows:
  • the bmt is dissolved in 4.5 cm3 of xm acetonitrile / acetic acid / water 0.5 / 1/3 and injected onto a Cig RSL BioRad 100 A column (10 x 250 mm) eluted by xm linear gradient of water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (95/5 / 0.07) with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (70/30 / 0.07) in 30 min. At xm flow rate of 6 cm3 / min. The presence of the products is detected by their absorbance at 235 nm. We isolate 2 fractions:
  • reaction medium is filtered through celite, concentrated in vacuo, taken up in xme saturated solution of NaHCO 3 and extracted twice with 20 ml of dichloromethane.
  • the organic pha is dried over MgS0, filtered, 117
  • Example 32 Preparation of N- [l (S) -methoxycarbonyI-2- (4-chlorophenyl) - ethyl] -4- [l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-5-yl] methylamino-1,1 -dioxo- thiochroman-8-carboxamide
  • the reaction medium is evaporated to dryness, taken up in 100 ml of dichloromethane, then filtered, to give 4.2 g (72.8%) of 4-oxo-l, l-dioxo-thiochroman-8-carboxylic acid in the form of solid jaxme melting at 207 ° C.
  • the organic phase is dried over MgSO 4 , filtered, concentrated under vacuum, then purified by chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (94/6 by volume).
  • Example 34 Preparation of the diastereoisomers of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4 - ⁇ [1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] -amino ⁇ - chroman-8-carboxamide
  • Example 35 Preparation of the diastereoisomers of N-Il- (S) -Carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4 - ⁇ [1- (4-cyano-benzyI) -lH-imidazol-5- ylmethyl] -amino ⁇ - chroman-8-carboxamide
  • the organic phase is dried over magnesixim sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • 1.85 g (74.8%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide are obtained in the form of a beige meringue. .
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the prodxrit bmt thus obtained in the form of a cream meringue is purified by flash chromatography on a silica column, eluting with xm mixture of dichloromethane and methanol (95/5 then 90/10 by volume).
  • Example 20 By operating as in Example 20 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H -imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4- cMoro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8- carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol), 1- (4-methoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.255 g, 1.18 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl- carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.20 g, 3.2
  • Example 38 Preparation of the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- ⁇ N-ethyl- [l- (4-cyano-benzyl) -lH -imidazol-5-yl] methyl- a ino ⁇ -chroman-8-carboxamide
  • methylamino-chroman-8-carbox.amide prepared in Example 20 and 0.02 ml (0.35 mmol) of acetaldehyde in 10 ml of ethanol, 0.04 ml (0.35 mmol) of complex is added bor.ane-pyridine. The reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature close to 20 ° C. and then concentrated to dryness under reduced pressure. The bmt product thus obtained is pxirified by high performance liquid chromatography (pha Si 60), eluting with dichloromethane containing 5% methanol.
  • Example 39 Preparation of the diastereoisomers of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - ⁇ [l- (4-methylsulfonyl-benzyl) -lH-imidazol-5- ylmethyl] - amino ⁇ -chroman-8-carboxamide
  • Example 41 Preparation of the diastereoisomer B of N- [l (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - ⁇ [l- (4-trifluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5 - ylmethyl] -amino ⁇ -chroman-8-carboxamide
  • N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [ 1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H-imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide but from N- [l (S) -carbamoyl-2- (4- cWoro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.40 g, 1.07 mmol),
  • Example 42 Preparation of the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- ⁇ [1 - (4-nitro-benzyl) - 1 H-imidazol- 5-methyl] -amino ⁇ - chroman-8-carboxamide
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • 0.8 g (70.8%) of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide is obtained in the form of a beige meringue. .
  • Example 44 Preparation of the diastereoisomers of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4 - ⁇ [l- (4-trifluoromethyl-benzyl) -lH-imidazol-5- ylmethyll- amino ⁇ -chroman-8- carboxamide
  • Example 45 Preparation of the mixture of the two diastereoisomers N- (1- (S) - carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8 -carboxamide, di-trifluoroacetate
  • the bmt product is pxirified by flash chromatography on a silica column, eluting with dichloromethane to yield 0.65 g (31%) of the methyl ester of N (l- (S) -carboxy-2,2-diphenyl -ethyl)] - 4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylammo-3-triphenylmethyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide.
  • Example 47 Preparation of the diastereoisomer A of N- [l (S) -ca ⁇ t> amoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyll-4 - ⁇ [l- (trifluoromethoxy-benzyl) -lH-imidazol-5- ylmethyl ⁇ -amino ⁇ -chroman-8-carboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-4-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but starting from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl ) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carbox
  • Example 50 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ⁇ [1- (3-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] -amino ⁇ - chroman-8-carboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -A- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (3-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.097 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride
  • Example 51 Preparation of the diastereoisomer A of N-Il- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyll-4 - ⁇ [l- (3,4-4dichloro-benzyl) -lH-imidazol-5 -ylmethyl] - amino ⁇ -chroman-8-carboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-pheny 1) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but starting from the diastereoisomer A of N [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro- phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150
  • Example 52 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ⁇ [1- (3-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] -amino ⁇ - chroman-8-carboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [l- (4-chloro-benzyl) -lH- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (3-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.093 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.037
  • Example 53 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -ca ⁇ i amoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ⁇ [1- (4-methyl-benzyl) -1H-imidazol- 5-ylmethyll-amino ⁇ - chroman-8-carboxamide
  • Example 54 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyll-4 - ⁇ [1- (3-methoxy-benzyl) -1H-imidazol-5- ylmethyl] -amino ⁇ - chroman-8-carboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H-imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-c oro-phenyl) -ethyl] -4-amino -chroman-8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), l- (3-methoxy-benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.095 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyano
  • Example 55 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ⁇ [1-phenethyl-1H-imidazol-5-ylmethyl] -amino ⁇ -chroman- 8-carboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), l-phenethyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.088 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of l- ( 4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyanoborohydride (0.0
  • Example 56 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyll-4 - ⁇ [1- (4-chloro-phenyl) -phenyl-methyl-1H- imidazol-5-ylmethyl] -amino ⁇ -chroman-8-ca.rboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoy 1-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H -imidazol-5-yl] methylarnino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman -8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), l- (4-chloro-phenyl) -phenyl-methyl-1H-imidazol-5-yl- carboxaldehyde (0.130 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for the synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehy
  • Example 57 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ⁇ [1- (3,5-dichloro-benzyl) -1H-imidazol -5-ylmethyl] - amino) -chroman-8-carboxamide
  • Example 59 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ⁇ [1- (4-difluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] - amino ⁇ -chroman-8-carboxamide
  • Example 46 In the operation as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - 1H- imidazol-5-yl] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman- 8-carboxamide (0.150 g, 0.40 mmol), 1- (4-difluoromethoxy-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde (0.111 g, 0.44 mmol) prepared as in Example 20 for synthesis of 1- (4-cyano-benzyl) -1H-imidazol-5-yl-carboxaldehyde, sodium cyan
  • Example 60 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyl] -4 - ⁇ [1- (pyridin-4-ylmethyl) -1H-imidazol-5 -ylmethyl] - amino ⁇ -chroman- 8- carboxamide
  • Example 61 Preparation of the diastereoisomer A of N- [1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) ethyll-4- ⁇ Il- (4-trifluoromethylthio-benzyl) -1H-imidazol-5-ylmethyll -amino ⁇ -chroman-8-carboxamide
  • Example 46 By operating as in Example 46 for the preparation of N- [1 (S) - carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4- [1 - ( 4-chloro-benzyl) -1H-imidazol-5-y 1] methylamino-chroman-8-carboxamide, but from the diastereoisomer A of N- [l (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl) -ethyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0.150

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Abstract

Nouveaux produits de formule générale (I), leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments. Dans la formule générale (I), R1 représente un radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, ou -CH2-CH(NH2)-CH2SH, ou -CHRi1Ri2; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle, aryle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, arylcarbonyle, hétérocyclalkyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle; R4 représente un radical -CHRi3Ri4; R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ri5; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle; R7, R8 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle; X représente un atome d'oxygène ou un radical -S(O)1.

Description

DERIVES DE SYSTEMES HETEROCYCLIQUES CONDENSES , LEUR PREPARATION , LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 4-amino-8-carboxy- (thio)chromanes de formule générale (I)
(I) leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments. La protéine famésyle transférase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement famésyle du pyrophosphate de famésyle (FPP) au résidue cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p21Ras, exprimant l'oncogène ras. L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de l'oncogène ras ou sa surexpression est souvent associée aux cancers humains : la protéine p21Ras mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50 % des cancers du colon et 90 % des cancers du pancréas (Kohi et al., Science, 260, 1834-1837, 1993). L'inhibition de la farnéisyle transférase et par conséquent de la famésylation de la protéine p21Ras bloque la capacité de la protéine p21Ras mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuœs. D'autre part, il a été démontré que les. inhibiteurs de famésyle transférase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la famésylation d'une protéine, telle qu'une protéine p21Ras normale (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995 ; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995). Les inhibiteurs de la famésyle transférase peuvent donc être des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent des agents anti-tumoraux et anti- leucémiques. Des dérivés de tétrahydronaphtyles 1,5-disubstitués ont été décrits dans la demande WO 96/22278 comme présentant une activité in vitro enzymatique inhibitrice de la famésyle transférase à des concentrations supérieures à lOnM, tout comme des dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines, décrits dans la demande WO 96/24612. D'autres inhibiteurs de farné.syle tr.ansférase présentant une structure isoquinoléine ont également été décrits dans la demande EP 0618221. Ces demandes antérieures présentaient donc un répartiteur hydrocarboné ou .azoté ; on entend par répartiteur le système condensé sur lequel sont greffées les chaînes fonctionnelles. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I), possédant comme répartiteur un système hétérocyclique oxygéné ou soufré, distinct de celui des composés de l'art antérieur précédemment cité, manifestent leur activité inhibitrice tant au niveau enzymatique (de l'ordre de 10"9M) qu'au niveau cellulaire, et ceci à des concentrations tout à fait significatives.
Du fait de cette activité, les composés de formule générale (I) sont donc des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques remarquables. Rien dans l'art antérieur ne suggérait d'apporter une telle modification au niveau de la structure chimique et ne laissait prévoir les propriétés anticancéreuses avantageuses manifestées par les présents composés.
En outre, selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), inhibiteurs de la famésyle transférase, peuvent être compétitifs vis-à-vis d'un substrat de la Famésyle Transférase, tel que ceux décrits par A.D.Cox et CJ.Der, Biochimica et Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 et notamment la protéine p21Ras, telles que H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, Rho...; cette particularité leur permettant d'agir spécifiquement au niveau du substrat.
La présente invention concerne les nouveaux dérivés de formule générale (I)
(I) sous forme racémique, ou de leurs stéréoisomères ainsi que sous forme de sels.
Les produits de formule générale (I) possèdent au moins un carbone asymétrique : ce carbone asymétrique peut présenter les configurations (R) ou (S) ; notamment, les produits de formule générale (I) peuvent avoir 2 carbones asymétriques, et peuvent donc se présenter sous forme de 4 stéréoisomères : 2 diastéréoisomères et 2 énantiomères, les énantiomères pouvant éventuellement être sous forme de mélange racémique.
De façon particulièrement avantageuse, C* présente la configuration (S). Toutes les formes stéréoisomères des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention.
Parmi ces formes stéréoisomères selon l'invention, on préfère les composés de formule générale (I) présentant un pouvoir rotatoire positif.
Dans ce qui précède et ce qui suit, l'expression "stéréoisomère", définit la forme pure dudit stéréoisomère ou éventuellement le mélange des stéréoisomères "enrichi", c'est-à-dire contenant majoritairement ledit stéréoisomère ou ladite forme.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui suivent, et sauf mention particulière : - les radicaux et portions alkyles contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et comprennent notamment les radicaux et portions méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ainsi que leurs isomères iso, sec, tert ;
- le terme halogène définit les atomes de fluor, chlore, brome et iode; préf érentielle ent fluor, chlore ou brome ;
- le terme cycloalkyle définit un radical cyclique hydrocarboné saturé de 3 à 6 chaînons; il représente de préférence le radical cyclohexyle ;
- le terme aryle des radicaux aryle ou aralkyle définit un système aromatique hydrocarboné mono ou bicyclique de 6 à 10 chaînons, sauf mention particulière ; les radicaux ou portions aryles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux tels que les atomes d'halogène ou les radicaux alkyle, alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfonyle, polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle, comme trifluorométhyle, polyfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, comme trifluorométhoxy ; -aryle représente de préférence les radicaux phényle, napthyle ; aralkyle représente de préférence benzyle ;
- le terme hétéro-aryle définit un système aromatique mono ou bicyclique, de 5 à 10 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et représente de préférence les radicaux thiényle, furanyle, thiazolyle, indolyle, isox.azolyle, tétrazolyle, pyridyle ; - le terme BOC définit le radical tert.butoxycarbonyle,
- le terme Ph définit le radical phényle,
- le terme Hal définit un atome d'halogène tel que Fluor, Chlore, Brome, Iode.
Dans la formule générale (I) : Ri représente un radical choisi parmi les radicaux -CO-CH(NH2)-CH2SH, ou
-CH2-CH(NH2)-CH2SH éventuellement de configuration racémique ou celle de leurs stéréoisomères, et plus particulièrement de la configuration des aminoacides naturels, ou les radicaux de formule Ri,
-<
Ri,
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle, aryle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, aiylcarbonyle, hétéroarylalkyle ;
R représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;
R représente un radical
Ri,
/ 3
— CH \
R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(0)-Ri5)
Rό représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;
R , Rs représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;
X représente un atome d'oxygène ou un radical -S(0)ι, pour lequel 1 est égal à 0, 1 ou 2 ;
Rii représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué, le terme hétérocyclyle définissant ici un radical cyclique, saturé ou non saturé, de 5 à 10 chaînons et contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène ou de soufre ; ledit radical peut être notamment choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, indazolyle, purinyle, quinolizinyle, isoquinolyle, quinolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, ptéridinyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, p razolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, pipérazinyle, indolinyle, isoindolinyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle, oxazolyle, oxazolinyle, isothiazolyle, isoxazolyle ; le radical hétérocyclyle pouvant être éventuellement substitué, sur l'un ou plusieurs quelconques des atomes ou hétéroatomes qui le constituent, par un ou plusieurs atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkoxy, alkyle éventuellement substitué par 2 radicaux phényles, alkylthio, cycloalkylalkyle, aralkyle, ou hétéroarylalkyle dont la portion aromatique peut être éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes ou radicaux, choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux
- alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle, - amino éventuellement substitué par un radical alkylcarbonyle, tel que acétyle ou pivaloyle,
- polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle, comme trifluorométhyle, polyfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, ou difluoroalkoxy comme trifluorométhoxy ou difluorométhoxy, polyfluoroalkylthio, tel que trifluoroalkylthio, comme trifluorométhylthio,
- aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle,
- aralkyle, aryloxy Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, aryle ou aralkyle,
Ri3, Ri4 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical aryle,ou hétéroaryle. De préférence, ledit radical aryle ou hétéroaryle représente les radicaux naphtyle, tel que 2-naphtyle, indolyle, tel que 3-indolyle, ou phényle ; il pourra éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, ou aralkoxy, étant entendu que Ri3 et U ne représentent pas chacun simultanément un atome d'hydrogène,
Ris représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino ; ou un radical -NH-CH(C02Ri6)-(CH2)2-S-CH3
Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
Parmi les produits de formule générale (I), on préfère ceux pour lesquels : Ri représente un radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, ou
-CH2-CH(NH2)-CH2SH, préférentiellement de configuration de l'aminoacide naturel, ou un radical
.Ri,ι
-<
RÎ2 dans lequel Rii représente un radical hétérocyclyle, de préférence imidazolyle, substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi cycloalkylalkyle, alkyle éventuellement substitué par 2 radicaux phényles, alkylthio, aralkyle ou hétéroarylalkyle, de préférence benzyle, phényléthyle, naphtylméthyle, pyridylméthyle, dont la portion aryle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux
- alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle ;
- amino éventuellement substitué par un radical alkylcarbonyle, de préférence acétyle ou pivaloyle ; 8
- trifluoroalkyle, de préférence trifluorométhyle, trifluoroalkoxy, ou difluoroalkoxy, de préférence trifluorométhoxy ou difluorométhoxy, trifluoroalkylthio, de préférence trifluorométhylthio ;
- aryle, ou hétéroaryle, de préférence phényle, thiényle, furanyle, thiazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, pyridyle, éventuellement .substitué par un atome d'halogène ou un radical alkoxy, alkyle ;
- aralkyle, de préférence benzyle ;
Ri2 représente un atome d'hydrogène ; préférentiellement, Ri représente le radical
Ri,
-
Ri. et/ou parmi les radicaux R2) on préfère choisir un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou alkyle ; et tout particulièrement, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; et/ou de préférence, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, de préférence fluor ; en particulier avantageusement substitué sur le noyau benzo en position 6 ; et/ou de préférence, R4 peut représenter un radical choisi parmi les radicaux suivants : -CH2- (2-naphtyle), -CH2-(3-indolyle), -CH-(phényle)2, -CH2(phényle) avec le noyau phényle pouvant être éventuellement substitué, préférentiellement en position 3 et/ou 4, par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, ou par les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, trifluoroalkoxy ou aralkoxy ; et/ou de préférence, R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(0)-Ris pour lequel Ri5 représente un radical hydroxy, alkoxy, de préférence méthoxy, éthoxy, ou amino, ou un radical -NH-CH(Cθ2Riô)-(CH2)2-S-CH3, pour lequel Ri^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; et/ou préférentiellement, Ré représente un atome d'hydrogène ; et/ou de préférence, R7 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ; et/ou de préférence, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou -S02 ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
On préfère tout particulièrement les composés de formule générale (I) pour lesquels : Ri représente un radical
** et
Rii représente un radical imidazolyle substitué par un radical aralkyle, de préférence benzyle, dont la portion aryle est éventuellement substituée par un atome ou radical choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux - alkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle ;
- trifluoroalkyle, de préférence trifluorométhyle, trifluoroalkoxy, de préférence trifluorométhoxy, trifluoroalkylthio, de préférence trifluorométhylthio ;
- aryle ou hétéroaryle, de préférence phényle, thiényle, thiazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkoxy, alkyle ; et particulièrement, Ri2 représente un atome d'hydrogène ; et/ou tout particulièrement, R2 représente un atome d'hydrogène ; et/ou avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ; et/ou 10
avantageusement, j représente un radical -CH2 (phényle), avec phényle substitué par halogène, trifluoroalkoxy ou alkoxy, de préférence en position 4 ; et/ou avantageusement, R5 représente un radical -C(0)NH2 ; et/ou particulièrement, R^ représente un atome d'hydrogène ; et/ou particulièrement, R7 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ; et/ou avantageusement, X représente un atome d'oxygène sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne également les produits de formule générale (I) dans lesquels : Ri représente un radical choisi parmi les radicaux -CO-CH(NH2)-CH2SH, ou
-CH2-CH(NH2)-CH2SH éventuellement de configuration racémique ou celle de leurs stéréoisomères, et plus particulièrement de la configuration des aminoacides naturels, ou les radicaux de formule
RÏ2
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle, aryle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, arylcarbonyle, hétérocyclylalkyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ; R représente un radical 11
Ri,
— CH \
R*4
R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(0)-Ri5, ou un radical -NH-CH(C02Ri6)-(CH2)2-S-CH3,
Rό représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;
R , Rg représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;
X représente un atome d'oxygène ou un radical -S(0)ι, pour lequel 1 est égal à 0, 1 ou 2 ;
Rii représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué, le terme hétérocyclyle définissant ici un radical cyclique, saturé ou non saturé, de 5 à 10 chaînons et contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène ou de soufre ; ledit radical peut être notamment choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, indazolyle, purinyle, quinolizinyle, isoquinolyle, quinolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, ptéridinyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, pipér-azinyle, indolinyle, isoindolinyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle, oxazolyle, oxazolinyle, isothiazolyle, isoxazolyle, chaque hétérocycle pouvant être éventuellement substitué, sur l'un ou plusieurs quelconques des atomes ou hétéroatomes qui le constituent, par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkoxy, alkyle, aralkyle, ou aryle, dont les portions ou radicaux aryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux alkyle, alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfonyle, polyfluoroalkyle, tel que polyfluoroalkyle, comme trifluorométhyle, 12
polyfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, comme trifluorométhoxy, polyfluoroalkylthio ; de préférence, Rii représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux alkoxy, alkyle, aralkyle, avantageusement substitué par aralkyle, tel que benzyle ;
Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, aryle ou aralkyle ;
Ri3) RÎ4 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical aryle, avec pour ces radicaux, aryle définissant un système aromatique de 6 à 10 chaînons, éventuellement constitué d'un seul cycle ou de 2 cycles condensés, ledit système pouvant être éventuellement hétéroaromatique et contenir dans ce cas un ou plusieurs hétéroatomes, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. De préférence, ledit radical aryle pourra être choisi parmi les radicaux naphtyle, tel que 2-naphtyle, indolyle, tel que 3-indolyle, ou phényle; il pourra éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy ou aralkoxy, étant entendu que Ri3 et Rit ne représentent pas chacun simultanément un atome d'hydrogène ;
Ris représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino ; ou un radical -NH-CH(C02Ri6)-(CH2)2-S-CH3
Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
Parmi les produits de formule générale (I), on préfère ceux pour lesquels Ri représente un radical -CO-CH(NH2)-CH2SH ou
-CH2-CH(NH2)-CH2SH. préférentiellement de configuration de l'aminoacide naturel, ou un radical hétrocyclylalkyle, éventuellement substitué; tout particulièrement, Ri représente un radical 4(5)-imidazolylméthyle, éventuellement substitué par un radical aralkyle ; 13
parmi les radicaux R2, on préfère choisir un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou alkyle ; et tout particulièrement, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; de préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou de fluor, et en particulier avantageusement substitué sur le noyau benzo en position 6 ; avantageusement, R représente un atome d'hydrogène ; de préférence, R4 peut représenter un radical choisi parmi les radicaux suivants :
-CH2-(2-naphtyle). -CH2-(3-indolyle), -CH-(phényle)2, -CH2 (phényle) avec le noyau phényle pouvant être éventuellement substitué, préférentiellement en position 3 et/ou 4, par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, ou par les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, ou aralkoxy ; avantageusement, R4 représente un radical -CH2 (phényle), avec phényle substitué par halogène ou alkoxy en position 4 ; de préférence, R5 représente un radical -C(0)-Ris pour lequel Ris représente un radical hydroxy, méthoxy, éthoxy ou amino, ou un radical -NH-CH(C02Rié)-(CH2)2-S-CH , pour lequel Ri^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; avantageusement, R5 représente un radical -C(0)NH2 ; préférentiellement, Rό représente un atome d'hydrogène ; de préférence, R7et Rβ représentent chacun un atome d'hydrogène ; de préférence, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou -SO2 ; avantageusement, X représente un atome d'oxygène.
A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués, on peut particulièrement citer tout composé de formule générale (I), sélectionné individuellement parmi : N- (1 - (S) -carbamoyl-2-phényl-éthy 1) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide ester éthylique de l'acide N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3- mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxylique
N-(l(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman- 8-carboxamide 14
N- (2-phényl-éthyl)-4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
[4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chromane]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L- méthionine
N-(l(S)-benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman-8-carboxamide
N-(l(S)-n-butylc∑ιrbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman-8-carboxamide
N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercaptc-propylamino)-6- fluoro-chroman-8-carboxamide N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6- fluoro-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino) -chroman- 8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-m^ophényl)-éthyl]-4-(2(R)-ammc 3-mercapto-propylamino)- chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino) -chroman- 8-carboxamide
N-[l(S)-c^bamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- proρylamino)-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylammo)-chroman-8-carboxamide 15
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylammo)-chroman-8-carboxarnide
N-[l(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[2-(4-anιinophényl)-l(S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophényl)-éthyl] -4-[l- (4-cyanobenzyl) -lH-imidazol-4- yl]méthyl.amino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(l-méthyl-lH-imidazol-5- yl)méthylamino-chroman-8-carboxamide
N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophényl)-éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl)- lH-imidazol-5- yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-{N-acétyl-[l-(4-cyanobenzyl)-lH- imidazol-5-yl-méthyl] amino } -chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5- yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide
N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)- chroman-8-carboxamide
N-(l-(S)-carbamoyl-2-(mdol-3-yl)éthyl)-4-(2-(R)-ammo-3-mercaptc)-propionylarnino)- chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-c^b.amoyl-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto- propionylamino) -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-ammo-3-mercapto-propionylamino)- chroman-8-carboxamide N-[l-(R)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-anτ o-3-mercapto-propionylamino)- chroman-8-carboxamide 16
N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH- imidazol-5-yl]mémylamino-thiochroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthylamino-thiochroman-8-carbox.amide (N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH- inιidazol-5-yl]méthylamino-l,l-dioxo-thiochroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5- yl] méthylamino- 1 , 1 -dioxo-thiochroman-8-carboxamide
N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl)- lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl)- lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]mé ylammo-chroman-8-carboxamide N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol- 5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl- 2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- { N- [1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol- 5-yl-mé yl]-éthylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-c-arbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthyl.amino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-nitrobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-trifluorométhoxybenzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-trifluorométhylbenzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide 17
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [1 -benzyl- lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl]-4- [1- (4-méthoxy benzyl) - lH-imidazol-5 - yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-fluorobenzyl)- 1 H-imidazol-5- yl] méthyl.amino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-méthanesulfonylbenzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-Cyano-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)]-4-[(l-benzyl-lH-imidazol-5-ylméthyl)- amino]-chroman-8-carboxamide N- [1 (S)-Carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)-éthyl]-4- { [1- (4-methoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthyl-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-méthylsulfonyl-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-fluoro-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-nitro-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino} -chroman-8-carboxamide 18
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-Bromo-phényl) -éthyl] -4- { [ 1 - (4-cy ano-benzyl) - 1 H-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhyl-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-aπιino } -chroman-8-carboxamide N-(l-(S)-Carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)-4-(2-(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)- chroman-8-carboxamide, di-trifluoroacétate
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide)
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-lH- imidazol-5 -ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH- iι ^azol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide) N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-cWor( phényl)éthyl]-4-{[l-(3-chloro-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3,4-dichloro-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3-cyano-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3-méthoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-ρhénéthyl-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino} -chroman-8-carboxamide 19
N- [ 1 - (S) - Carbamoyl-2- (4-chloro-phény Déthyl] -4- { [ 1 - (4-chloro-phényl) -phényl- méthyl- 1 H-imidazol-5-ylméthy 1] -amino } -chroman-8-carboxamide
N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)éthyl]-4- { [1- (3,5-dichloro-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-acétamido-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-difluorométhoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(pyridin-4-ylméthyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhylthio-benzyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-phényl)-éthyl-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2,2-diméthyl- propiony lamino] -benzyl) - 1 H-imidazol-5 -ylméthyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(naρhtalen-l-ylméthyl)-lH- imid^ol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-2- (mémyltWo)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 20
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4' méthoxy-biphényl-4- ylméthyl) - 1 H-imidazol-5-ylméthyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[3-thiényl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carbox.amide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4'-fluoro-biphényl-4- ylme y)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-ammo}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)- lH-imidωol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH- imidazol-5 -ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)-éthyl]-4-{N-butyl-[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthyl-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]- benzyl) - lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-C∑ιrbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phenyl)éthyl]-4-{[l-(4-méthyl-benzyl)- lH-mτidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-isopropoxy-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino } -chroman-8-carboχ.amide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-bromo-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol-5- ylmethyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-bromo-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[4-thiazol-5-yl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 21
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)éthyl]-4-{[l-(4'-chloro-biphényl-4-ylméthyl)- lH-imid^ol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(3'-fluoro-biρhényl-4-ylméthyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(cyclohexylméthyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)ét yl]-4-{[l-(4-cyclohéxyl-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-ammo}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-cmoro-phényl)é1hyl]-4-{[l-(4-ben2yl-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carbox.amide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels.
Plus préférentiellement, on peut encore citer selon l'invention, tout composé de formule générale (I) sélectionné individuellement parmi :
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N-[ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-benzyloxyphényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl)-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carbox.amide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl]mé yl-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide 22
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-cωoro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-nifro-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino} -chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -c.arbamoyl-2- (4-bromo-phényl) -éthyl] -4- { [ 1 - (4-cy ano-benzyl) - lH-imidazol-
5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhyl-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol- 5 -ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylmethyl]-amino } -chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-cWoro-ρhényl)é l]-4-{[l-(4-trifluorométhylthio-benzyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biρhényl)méthyl-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-cWoro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4' méthoxy-biphényl-4- ylmémyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[3-thiényl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4'-fluoro-biρhényl-4-ylméthyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 23
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH- imidazol-5-ylméthy 1] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-butyl-[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthyl-ammo}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]- benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N- [l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4- { [l-(4-[thiazol-5-yl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino} -chroman-8-carboxamide
ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels.
La présente invention concerne également la préparation des nouveaux produits de formule générale (I). Divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I) sont proposés. Bien entendu, sont inclus dans la présente invention les procédés analogues en vue de conduire à ces mêmes composés : il est à la portée de l'homme du métier d'appliquer ou adapter ces procédés pour mettre en oeuvre l'invention à l'aide de ses connaissances générales.
Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, R , R5, RÔ, R7, Rg et X sont tels que définis en formule générale (I), peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (Ha) 24
HN-Gχ
R ^λ
T 8
0-^N 6
R R.
(Ha) dans laquelle R , R-,, R5, R^, R7, Rg, X sont tels que définis en formule générale (I) et d représente un atome d'hydrogène, sous forme de mélange de diastéréoisomères et/ou d' énantiomères, ou bien sous forme de diastéréoisomère ou d'énantiomère pur. * soit, lorsque Ri représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, par action d'un acide aminé protégé de formule générale
H02C-CH(NHG2)-CH2SG3 (III) dans laquelle G2 représente un groupement protecteur d'une fonction amino tel qu'un radical benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, et G représente un groupement protecteur de fonction mercapto tel que par exemple triphénylméthyle.
Avantageusement, selon l'invention, G2 représente un radical BOC et G3 représente un radical triphénylméthyle (-CPh3). Généralement, cette réaction est effectuée par couplage de l'acide aminé convenablement protégé, en présence de 2-(lH-benzotriazole-l-yl)-l, 1,3,3- tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU), de N-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de diisopropyléthylamine dans un solvant organique par exemple constitué d'un mélange de N-méthylpyrrolidone (NMP) et diméthylformamide (DMF), suivie d'une réaction de déprotection des groupes protecteurs des groupes amino et mercapto, décrite ci-après.
Notamment, cette réaction peut être effectuée par synthèse en phase solide, selon laquelle les produits sont synthétisés dans les conditions décrites plus haut, mais en opérant à partir d'acides aminés protégés, avantageusement par le groupement 25
9-fluorénylméthoxycarbonyl (Fmoc) et greffés sur résine, puis finalement clivés de la résine en milieu acide, tel que l'acide trifluoroacétique, après la réaction de couplage.
* soit lorsque R! représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH, par action d' un réactif de formule générale
H
O NHG (IN) dans laquelle G2 et G3 sont définis comme précédemment, suivie d'une réaction de déprotection des radicaux amino et mercapto par clivage des groupes protecteurs G2 et G3, décrite ci-après. Généralement, la réaction du produit de formule générale (IN) sur le produit de formule générale (II) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice, notamment en opérant par exemple dans un solvant organique tel que l'acétonitrile ou le méthanol, en présence d'acide tel que l'acide acétique, sur tamis moléculaire 3 Â, puis par action d'un composé réducteur, tel que notamment le cyanoborohydrure de sodium (ΝaBH3CΝ) ou le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3)3) ou le complexe BH3.pyridine, en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu à partir du produit de formule générale
Mes /OMe
N
•SG3
NHO '2, dans laquelle G2 et G3 sont définis comme précédemment, selon la méthode décrite dans la demande de brevet EP 0 618 221.
Généralement, la réaction de déprotection des radicaux amino et thiols par clivage des groupes G2 et G3 s'effectue selon les méthodes de déprotection connues décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991) ; on 26
préférera notamment opérer dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichlorométhane, en présence d'acide trifluoroacétique (TFA) et éventuellement de triéthylsilane et à température de préférence ambiante,
* soit, lorsque Ri représente un radical de formule
pour lequel Rii et Ri2 sont tels que définis en formule générale (I), par action d'un réactif de formule générale
Ά
^ ,v) pour lequel Rii et Ri2 sont définis comme précédemment. La réaction du produit de formule générale (N) sur le produit de formule générale (Ha) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice : notamment, en opérant dans un solvant organique tel que racétonitrile ou le méthanol, en présence d'acide tel que l'acide acétique, sur tamis moléculaire 3 Â, puis par action d'un composé réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium (ΝaBH3CΝ) ou le triacétoxy-borohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3)3) ou le complexe BH3.pyridine, en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Le produit de formule générale (V) peut être obtenu commercialement ou par fonctionnalisation de carboxaldéhydes disponibles commercialement selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, NCH, New York, 1989, ou selon les procédures décrites dans les exemples, ou selon les méthodes décrites par J Jeong Lee J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, par S.Sebti J. Me Chem, (1996), 39, 219, par G.Bold, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401.
Et éventuellement, dans le cas où : 27
a) R5 représente un radical -COR15, où Ris représente un radical amino, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels R15 représente un radical alkoxy par action d'ammoniac dans un solvant organique tel que le toluène ou le méthanol ; b) Ris représente un radical hydroxy, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par saponification des composés de formule (I) pour lesquels Rs≈-CORis et Ris représente un radical alkoxy. c) R2 représente un radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, les produits de formule génér-ale (I) dans laquelle Ri, R ) R^ R5, Rs, R7, Rg et X sont tels que définis en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'acide correspondant de formule R2OH, dans lequel R2 représente un radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide telle qu'un halogénure d'acyle, ou de l'anhydride de cet acide, éventuellement en présence d'une base organique, telle qu'une triéthylamine, ou une base minérale telle que le carbonate de potassium, dans un solvant organique comme le dichlorométhane. d) R2 représente un radical alkyle, aryle, aralkyle, hétérocyclylalkyle, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R3, R4, R5, R*, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'aldéhyde correspondant en opérant généralement par amination réductrice dans les conditions telles que décrites plus haut.
Les produits de formule générale (I) obtenus à l'issue du procédé selon l'invention peuvent présenter différentes formes stéréoisomères, énantiomères et/ou diastéréoisomères, qui peuvent être séparées par les méthodes de séparation classique, telles que la chromatographie ou la crist-allisation. Pour les diastéréoisomères, on emploiera de préférence la chromatographie liquide à haute performance sur colonne de silice : phase normale, phase inverse Cig ou phase chirale, et pour les énantiomères la chromatographie sur colonne chirale, telle que celle de type Pirkle (Pirkle et coll., 28
Asymétrie Synthesis, vol. 1, Académie Press (1983) ), ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Il en est de même pour les produits de formule (Ha), dans laquelle R3, R4, R5, Rβ, R7, Rg, X sont tels que définis en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène, les étapes ultérieures de synthèse pouvant être alors réalisées à partir des isomères (énantiomères, diastéréoisomères) séparés et purifiés. Font également partie de la présente invention les composés de formule générale (Ha) dans laquelle R , R», R5, Rβ, R7, Rg, X sont tels que définis en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène.
Les produits de formule générale (Ha) dans laquelle R3, R4, R5, Rό, R7, Rs sont définis comme précédemment, X représente un atome d'oxygène, et Gi représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (Ilb)
(Ilb) dans laquelle R , R , R5, RÔ, R7, Rg sont définis comme précédemment, X représente un atome d'oxygène et Gi représente un groupe protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par hydrogènolyse en pré.sence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, lorsque Gi représente un radical benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide lorsque Gi représente un radical tert.butoxycarbonyle, vinyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ; 29
préférentiellement selon l'invention, Gi représente un radical tert.butoxycarbonyle (BOC) qui pourra être déprotégé notamment en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichlorométhane, en pré^nce d'acide trifluoroacétique (TFA) ou encore en présence d'acide chlorhydrique, en opérant dans un alcool, tel que méthanol ou éthanol, ou un éther, tel que l'éther de diéthyle ou de diisopropyle, à une température de préférence voisine de 20°C. Cette réaction peut éventuellement être suivie d'une étape de séparation des isomères, diastéréoismères et/ou énantiomères, suivant les méthodes décrites ci-dessus.
Les produits de formule générale (Ilb) dans laquelle R , R4, R5, Rό, R7, Rβ sont définis comme précédemment, X représente un atome d'oxygène et Gi représente un groupement protecteur défini tel que précédemment peuvent être obtenus à p.artir de composés de formule générale (NI)
∞fi (vi) dans laquelle R3, R , Rg et Gi sont définis comme précédemment et X représente un atome d'oxygène, par action d'un composé de formule générale (NII) correspondant
HΝ 6
R" Λ R* (VII) dans laquelle R , R5, RÔ sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée avantageusement en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3-(diméthylamino) propyl] carbodϋmide, le 1,1-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-oxy tris(diméthylamino)phosphonium, éventuellement en présence d'un 30
agent d'activation tel que l'hydroxybenzotriazole, à une températxire de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Le composé de formule générale (VII) peut être obtenu commercialement ou selon les méthodes décrites dans les exemples, par exemple en utilisant les procédures décrites par S.Sagan Bioorg. Med. Chem. Letxers (1996), 4, 2167-2178, par W.Oppolzer Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366-2380 ou selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 pour la préparation d'aminés fonctionnalisées.
De préférence, lorsque R5 représente un radical -C(0)-Ris pour lequel Ris est tel que défini dans la formule générale (I), on préfère utiliser un acide aminé (ou un dérivé de cet acide aminé) de série naturelle, étant entendu que la configuration de l'acide aminé peut être modifiée au cours de la réaction d'amidification et que plusieurs stéréoisomères peuvent être alors obtenus à l'issue de cette réaction.
Eventuellement, lorsque R5 représente le radical -CORis pour lequel Ri5 représente un radical amino, alkylamino, aralkylamino comme définis dans la formule générale (I), ou -NHCH(C02Riό)-(CH2)2-S-CH3 pour lequel Rio est défini comme en formule générale (I), les produits de formule générale (Ilb) peuvent être également obtenus à partir des composés de formule générale (VI) par action d'un composé de formule générale (Vu)
HN 6
R4 Λ R5 (VU) dans laquelle R4 et Rό sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente le radical -CORi5 pour lequel Ris représente xxn radical alkoxy, dans les mêmes conditions que celles utilisées pour l'amidification précédente, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, dans un solvant organique tel qu'un alcool, le méthanol de préférence, éventuellement en pré-sence de quantités catalytiques de cyanure de sodium, à une températxire de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant, en opérant éventuellement en autoclave, ou 31
soit sxiivie, après hydrolyse du radical -CORis en radical carboxy, de l'action d'une alkylamine, d'xine aralkylamine (avec le radical alkyle correspondant au radical Ris désiré) ou de la méthionine, dans les conditions de couplage décrites ci-avant.
Les composés de formxile générale (VI) dans laquelle R3, R7, Rg et Gi sont définis comme précédemment et X représente un atome d'oxygène peuvent être notamment obtenus à partir des composés de formule générale (NUI) :
Rj- (Nm) dans laquelle R , R7, Rg et Gi sont définis comme précédemment, et X représente xin atome d'oxygène par action d'une base telle qu'un sel de métal alcalin, comme un alkyllithien, éventuellement en présence de diamine complexante telle que la Ν,Ν,Ν',Ν'- tétraméthyléthylènediamine, en opérant notamment dans un solvant organique tel qu'un éther comme le diéthyléther, à une température de préférence comprise entre
-78°C et la température ambiante, suivie d'xine carboxylation effectuée par exemple au moyen de dioxyde de carbone, par exemple sous forme de carboglace ou de C02 gazeux.
Les composés de formule générale (NIII) dans laquelle R3, R7, Rs et Gi sont définis comme précédemment et X représente un atome d'oxygène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (IX) :
O
dans laquelle R3, R7, Rg sont définis comme précédemment et X représente un atome d'oxygène, par action d'xin sel d'ammoniac tel que l'acétate d'ammonium, en présence 32
de cyanoborohydrure de sodium, en opérant notamment dans un solvant organique, tel qu'un alcool, comme le méthanol, à des températures de préférence comprises entre 0°C et la température d'ébullition du solvant, suivie de la protection du groupe amino par application ou adaptation des méthodes de protection classiques décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par réaction avec le chloroformiate ou l'anhydride de terbutoxycarbonyle, en présence d'une base par exemple telle que la triéthylamine ou l'hydrogénocarbonate de sodium dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme l'éthanol, à xine température de préférence comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant.
Les produits de formule générale (IX) sont commerciaux ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par I.M. LOCKHART, The chemistry of heterocyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones, 5, 207-428, 1977.
Selon un autre mode de mise en oeuvre, les produits de formxile générale (Ha) dans laquelle R3, R4, R5, Rό, R7 et Rg sont définis comme précédemment, X représente xin radical S(0)ι avec 1 défini comme en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (X)
R A4 R.5 (X) dans laquelle R3, R4, R5, Rό, R7, Rg sont tels que définis en formule générale (I), X représente un radical S(0)ι avec 1 défini comme en formxile générale (I), en procédant comme décrit ci-dessus poxir l'obtention des prodxήts de formxile générale (NIII) à partir des produits de formule générale (IX). 33
Les produits de formxile générale (X) dans laquelle R3, R , R5, Rό, R7, Rs sont tels que définis en formule générale (I), et X représente un radical S(0)ι avec 1 défini comme en formule générale (I), peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale
(XI)
O
COOH (xi) dans laquelle R3, R7 et Rg sont tels que définis précédemment et X représente un radical S(0)ι avec 1 défini comme en formule générale (I), par action des composés de formule générale (VII), en opérant selon les conditions d'amidification correspondantes décrites plus haut. Les composés de formxile générale (XI) dans laquelle R , R7 et Rg sont tels que définis précédemment et X représente un radical S(0)ι avec 1 = 1 ou 2, peuvent être obtenus par oxydation des composés de formule générale (XI) dans laquelle X représente un atome de soufre, par oxydation, notamment par action d'eau oxygénée dans un acide organique, tel que l'acide acétique, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température d'ébullition de l'acide, ou par action d'un peracide, tel que l'acide m-chloroperbenzoïque, dans un solvant organique, tel que le chloroforme, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température d'ébxillition du solvant. Les composés de formule générale (XI) dans laquelle R3, R7 et Rg sont tels que définis précédemment et X représente un atome de soufre, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (XII)
COOH (XII) 34
dans laquelle R3> R7 et Rg sont tels que définis précédemment et X représente un atome de soufre par action d'un acide, tel que l'acide sulfurique, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Les composés de formule générale (XII) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (XIII)
(xm) par action de l'acide (Hal)-C2H (R7)(Rs)-COOH correspondants, pour lesquels R , Rg sont définis tels que précédemment et Hal représente préférentiellement un atome de brome. Cette réaction peut être effectuée en opérant en milieu aqueux, en présence d'une base minérale, telle que le carbonate de sodixim, de préférence à la températxire d'ébxillition du mélange réactionnel.
En outre, selon un autre mode de mise en oeuvre selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, Rό, R7, Rg et X sont définis comme précédemment, peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (XIV)
(XIN) dans laquelle Ri, R2, R3, R7, Rg et X sont définis comme précédemment, par action d'xin composé de formule générale (Vu)
HΝ 6
R: R-
(VII) 35
dans laquelle R4, R5, Rό sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée en opérant selon les conditions d'amidification correspondantes décrites plus haut, et en tenant compte des mêmes considérations stéréochimiques.
Font également partie de la présente invention, les composés de formule générale (XIV) dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, Rό, R7, Rg et X sont définis comme en formule générale (I).
Généralement, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, Rό, R7, Rg et X sont définis comme précédemment peuvent être obtenus après une réaction de déprotection ultérieure, de préférence en fin de procédé.
Généralement, les acides de formule générée (XIV) dans laquelle Ri, R2, R3, R , Rg, X sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (XV) :
0 0R (XV) dans laquelle Ri, R2, R3, R7, Rg, X sont définis comme précédemment et R représente un radical alkyle, le méthyle de préférence, par application ou adaptation des méthodes de saponification connues, décrites notamment par J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-interscience (1992) ; avantageusement, la saponification de l'ester de formule générale (XV) peut être effectuée dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, éventuellement aqueux, au moyen d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le carbonate de sodium. 36
Généralement, les composés de formxde générale (XV) dans laquelle R, Ri, R2, R3, R7, Rg et X sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir de comporès de formule générale (XVI) :
0 0R (XVI) dans laquelle R, R3, R7, Rg et X sont définis comme précédemment,
* soit, lorsque Ri représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, par action d'un réactif de formule générale
H02C-CH(NHG2)-CH2SG3 (III)
» soit lorsque Ri représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH SH, par action d' un réactif de formule générale
H
O SG,
NHG
(IV) soit, lorsque Ri représente un radical de formxile
-<
Ri, par action d'un réactif de formule générale
^
°=< Ri,
(V) pour lequel Rii et R-2 sont définis comme précédemment.
Ces réactions au moyen des composés de formule générale (III), (IV) et (V) peuvent être effectuées dans les mêmes conditions expérimentales correspondantes, se 37
rapportant axix composés de formules générales (III), (IV), (V) et décrites précédemment pour la préparation des composés de formule générale (I). Généralement, les esters de formule générale (XVT) peuvent être obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (VI) :
C°2H (VI) dans laquelle R , R7, Rg et X sont définis comme précédemment et Gi représente un groupe protecteur défini comme plus haut, par estérification de l'acide carboxylique et déprotection du groupement amino ; l'estérification peut être effectuée selon toute méthode d'estérification connue, choisie notamment parmi celles décrites p-ar J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-interscience (1992) ; la déprotection du groupe amino peut être effectuée par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par hydrolyse en milieu acide lorsque Gi représente un radical tert.butoxycarbonyle ; avantageusement selon l'invention, ces réactions peuvent être effectuées simultanément, en opérant en milieu acide, de préférence en présence d'acide chlorhydrique, en utilisant comme solvant l'alcool de formxile générale R-OH dans laquelle R est défini comme précédemment, et à xine température de préférence comprise entre 20°C et le reflxix du solvant.
Pour X=0, les composés de formule générale (VI) peuvent être préparés comme décrit plus haut.
Pour X=S(0)ι avec 1 défini comme en formule générale (I), les composés de formule générale (VI) peuvent être préparés à partir des composés de formide générale (XI) dans laquelle R3, R7 et R8 sont tels que définis précédemment et X représente un radical S(0)ι avec 1 défini comme en formule générale (I), selon le même procédé que 38
celui utilisé pour préparer les composés de formule générale (VIII) à partir des composés de formule générale (IX).
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention; notamment, les produits de formxile générale (I) peuvent se présenter sous forme de ditrifluoroacétate.
La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-b- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.
La présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la famésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles poxir inhiber la famésyle transférase, et plus particulièrement pour inhiber la famésylation des protéines Ras produites par les oncogènes ras. 39
Notamment, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la famésyle transférase et en particulier pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, surexprimant l'xine quelconque des oncoprotéines H-Ras, N- Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de l'un quelconque des oncogènes ras correspondants.
L'invention concerne en particulier l'utilisation des composés de formxde générale (I) selon l'invention poxir la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poximons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaxix, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la resténose, les tumeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicxdes. L'invention concerne tout particulièrement l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention, pour la préparation de compositions ph-armaceutiques utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules, et plus avantageusement le cancer du colon et du pancréas, en particulier du colon. 40
Le dit traitement peut être notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la famésyle transférase, ou encore par inhibition de la croissance de tumeurs exprimant l'oncogène ras activé.
Un autre objet de la présente invention est toute association d'un prodxiit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique ; lesdits composés étant préférentiellement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire et particulièrement pour leur activité dans le traitement du cancer ; ils peuvent être préférentiellement des composés antiprolifératifs agissant à l'un quelconque des stades de la voie de signalisation de l'oncogène ras comme un inhibiteur de protéine tyrosine kinase, ou un autre inhibiteur de famésyle transférase, ou un inhibiteur de HMG-Co- réductase, ou xin traitement de thérapie génique résxiltant par exemple de l'administration d'un gène suppresseur de tumeur, ou les composés cytoto?dques utilisés habituellement dans le traitement du cancer.
Notamment, les autres traitements et/ou produits thérapeutiques pouvant être utilisés en association avec les produits de formule générale (I) peuvent être choisis parmi des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies i munologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (ce, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloreta ine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopxirine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca 41
comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des dérivés des taxoides, des inhibiteurs de topoisomérase tels que les dérivés de la camptothécine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunonibicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppressexirs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou ou intrapéritonéale ou rectale, de préférence par voie orale.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon.
Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émxilsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. 42
Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicxile, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particxilier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particxilier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'xin filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qxii peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de repon.se thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particxilier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à xine prolifération cellulaire anormale, et notamment un traitement cytostatique. Les produits .selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent et aussi longtemps que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 10000 mg/kg par jour, préférentiellement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour, de préférence par voie orale. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qxii peuvent influer sur l'efficacité du traitement. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple 88 illustre des compositions selon l'invention. 43
Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
Avantageusement dans les exemples ci-dessous, C* possède la cofiguration (S) ; dans ce cas, l'autre carbone asymétrique éventuellement présent dans la molécule peut avoir une configuration (R) ou (S) : les composés correspondants sont des diatéréoisomères, que l'on notera par commodité diastéréoisomères A et B.
Les énantiomères correspondants, c'est-à-dire ceux pour lesquels C* possède la configuration (R) peuvent être bien entendu également obtenus, notamment en utilisant le réactif approprié de configuration (R).
Exemple 1 : préparation des diastéréoisomères de N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl- éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide
262 g (3,4 moles) d'acétate d'ammonium sont ajoutés à 550 ml d'une .solution méthanolique de 4-chromanone (50 g, 0,337 mole) à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la même température puis traité par addition progressive de cyanoborohydrxire de sodium (15,1 g, 0,24 mole). La réaction est poursuivie 15 heures à 20°C, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite (20 mmHg, 2,6 kPa) à 50°C. Le produit brut est repris dans 1 1 d'eau distillée amenée à pH =10 par addition de soude ION et la phase organique extraite par 3 fois 300 ml de dichlorométhane, puis lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mmHg, 2,6 kPa) à 50°C. Le produit brut (46 g) e.st purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 25,3 g (50,4 %) de 4-amino-chromane sous forme d'huile brune.
A 25 g (0,17 mole) de 4-amino-chromane en solution dans 450 ml d'éthanol, on ajoute 35,3 g (0,42 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 41,5 g (0,19 mole) de di-tert-butyledicarbonate. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20°C, puis ajouté à 1,5 1 d'un mélange d'eau distillée et de glace. Le précipité formé est filtré, puis lavé à l'eau et séché sous pression réduite à 44
60°C. On obtient 40,3 g (95,3 ) de 4-tert-butoxycarbonylamino-chromane sous forme de poudre beige fondant à 113-114°C.
Une solution constituée de 12,45 g (0,05 mole) de 4-tert-butoxycarbonyl- amino-chromane et 10,45 g (0,09 mole) de N,N'-tétraméthyl-éthylènediamine dans 250 ml d'éther diéthylique .anhydre refroidi à -63°C est traitée goutte à goutte par 85 ml d'une solution 1,3 M dans le cyclohexane de sec-butyl-lithium (0,11 mole). La réaction est poursuivie 1 heure à la même température, puis à la suspension brxin- orangée sont ajoutés quelques bâtonnets de carboglace (préalablement lavés dans l'éther diéthylique et essuyés). La suspension devenue rapidement beige est ramenée à une température voisine de 20°C puis le milieu réactionnel est acidifié (pH=l) à l'aide d'acide chlorhydrique 4N. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis séché sous pression rédxiite à 50°C. On obtient 7,8 g (53,2 ) d'acide 4-tert-butoxy- carbonylamino-chroman-8-carboxylique sous forme de poudre beige fondant à 185- 187°C. A xine solution composée de 3 g (10,2 mmoles) d'acide 4-tert-butoxycarbonyl- amino-chroman-8-carboxylique, 1,85 g (11,3 mmoles) de (S)-phénylalanine- carboxamide, 1,52 g (11,3 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole et 1,5 ml (10,2 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,16 g (11,3 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide à une températxire voisine de 20°C. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu réactionnel est alors lavé avec 2 fois 40 ml d'eau distillée, puis 40 ml d'une solution aqueuse satxirée en hydrogénocarbonate de sodium et enfin 50 ml d'une solution aqueuse satxirée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 4,2 g (93 %) de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche. Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (Œ^^SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 45
1,43 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,85 à 2,15 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,98 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 9 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, IH chacun: ArCH2) ; 4,30 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,60 à 4,80 (mt, 2H : NCHCON et CHN du chromanyle) ; 6,96 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,15 et 7,55 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,15 à 7,35 (mt, 6H : H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,45 (d, J = 9 Hz, IH : CONH) ; 7,67 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,25 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).
On ajoute goutte à goutte 40 ml d'acide trifluoroacétique à une solution de 4,2 g (9,57 mmoles) de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonyl- amino-chroman-8-carboxamide dans 40 ml de chloroforme refroidis à 0°C. Le mélange réactionnel est agité 1,5 heures à une température voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'une solution saturée en bisulfite de sodium. La phase organique est décantée, lavée à l'eau puis écartée. La phase aqueuse est alcalinisée ju^ 'à pH=14 et la phase organique extraite avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane, puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 0,91 g (28 %) de N-(l(S)-c^bamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche.
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des dexix diastéréoisomères 50-50 : 1,80 et de 1,95 à 2,20 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; de 1,95 à 2,20 (mt, 2H : NH2) ; 2,99 et 3,12 (2 dd, respectivement J = 14 et 7,5 Hz et J = 14 et 4,5 Hz , IH chacun : ArCH2) ; 3,93 (t, J = 6 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ; 6,95 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,16 (s large, IH : IH du CONH2) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; de 7,50 à 7,60 (mt, IH : l'autre H du CONH2) ; de 7,50 à 7,60 et 7,67 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,30 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).
Un mélange de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8- carboxamide (0,91 g, 2,68 mmoles) et de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-L- 46
cystéinal (2,52 g, 5,64 mmoles, préparé selon le procédé décrit dans le brevet EP 0618221) en solution dans l'acétonitrile (45 ml) en présence d'acide acétique (0,5 ml) et de tamis 3Â est agité pendant 5 heures à une températxire voisine de 20°C. On ajoute alors le cyanoborohydrxire de sodium (0,51 g, 8,05 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 15 hexires à la même température. Le précipité formé est filtré, lavé avec du dichlorométhane pxiis le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu sous forme de meringue brune est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 puis 90/10 en volumes). On obtient 1,84 g (87 %) de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylmémyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de meringue crème.
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50:
1,41 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,75 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,39 (mt, 2H : CH2S) ; 2,61 (d large, J = 6 Hz, 2H : CH2N) ; 3,03 et 3,17 (2 dd, respectivement J = 14 et 7,5 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,53 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,67 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,75 (mt, IH : NCHCON) ; 6,24 (mt, IH : échangeable) ; de 6,80 à 7,10 (mf, 2H : CONH2) ; 6,89 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,45 (mt, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,68 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,14 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).
A une solution jaune pâle de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert- butoxycarbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide (1,84 g, 2,39 mmoles) et de triéthylsilane (0,5 ml, 3,11 mmoles) dans 13 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 9,1 ml (0,119 mole) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré 3 fois avec 15 ml de pentane, puis 3 fois avec 15 ml d'éther diisopropylique. Après séchage à sec, 47
le produit b t est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :
- 0,26 g du diastéréoisomère A de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. λH (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,20 à 2,40 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,84 (mt, 2H : CH2S) ; 2,99 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,30 à 4,00 (mt : les 4H correspondant axix CH2N - CHN du chrom-anyle et CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ; 7,07 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,17 et 7,62 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,20 à 7,35 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; de 7,55 à 7,70 et 7,81 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,23 (d, J = 6,5 Hz, IH : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=429, (M+H)+ analyse élémentaire : C22H28N403S, 2CF3C02H, 1,6H20 :
Calculé (%) : C = 45,56 ; H = 4,88 ; F = 16,63 ; N = 8,17 ; S = 4,68 Trouvé (%) : C = 45,13 ; H = 4,45 ; F = 16,88 ; N = 8,21 ; S = 4,39 pouvoir rotatoire : αD 20 = +40,8 ± 0,6 (CH3OH, c=l)
- 0,19 g du diastéréoisomère B de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-2,3-dihydro-4H-chroman-8-yl-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=429, (M+H)+ analyse élémentaire : : C22H2gN403S, 2CF3C02H, 1,5H20 :
Calculé (%) : C = 45,68 ; H = 4,87 ; F = 16,67 ; N = 8,20 ; S = 4,69 Trouvé (%) : C = 45,61 ; H = 4,54 ; F = 16,91 ; N = 8,04 ; S = 4,61 pouvoir rotatoire : D 20 = -43,3 ± 0,7 (CH3OH, c=l) 48
Exemple 2 : préparation des diastéréoisomères de l'ester éthylique de l'acide
N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mer<»pto-propylaιnino)- chroman-8-carboxylique
A une solution constituée de 4,1 g (0,014 mole) d'acide 4-tert-butoxy- carbonylamino-chroman-8-carboxylique, 3,54 g (0,015 mole) de chlorhydrate de l'ester éthylique de L-phénylalanine, 2,08 g (0,015 mole) d'1-hydroxy-benzotriazole, 4 ml (0,028 mole) de triéthylamine dans 140 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,95 g (0,015 mole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20°C, puis lavé avec 50 ml d'eau, puis successivement, avec 2 fois 50 ml d'acide chorhydrique N, 2 fois 50 ml d'hydrogénocarbonate de sodium, et enfin 50 ml d'une solution satxirée en chlorure de sodium. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression rédxiite pour condxiire à 6,55 g de N-(1(S)- éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonyl-amino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche utilisée s.ans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures.
Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des dexix diastéréoisomères 50-50 : 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 de l'éthyle) ; 1,44 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,85 à 2,15 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 3,14 (AB limite, 2H : ArCH2) ; 4,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H : COOCH2 de l'éthyle) ; 4,31 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,65 à 4,85 (mt, 2H : NCHCOO et CHN du chromanyle) ; 7,00 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 6H : H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,46 (d, J = 9 Hz, IH : CONH) ; 7,69 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,38 (mt, IH : ArCONH).
6,5 g (0,0139 mole) de N-(l(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide en solution dans 30 ml de dichlorométhane sont agités pendant 15 heures à une température voisine de 20°C après addition de 17,4 ml d'isopropanol chlorhydrique 4N (0,069 mole). Le milieu 49
réactionnel est alors concentré sous pression rédxiite, pxiis lavé avec de la soude IN et la phase organique concentrée à sec. .Le produit bmt obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant. On obtient 4,8 g (94,1 %) de N-(l(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8- carboxamide sous forme d' une huile jaune.
Spectre de R.M.N. !H (250 MHz, (Œ>3)2SO d6, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 de l'éthyle) ; 1,80 et 2,05 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; 2,16 (mf, 2H : NH2) ; 3,14 (AB limite, 2H : ArCH2) ; 3,94 (t, J = 5 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; 4,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H : COOCH2 de l'éthyle) ; de 4,15 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,70 (q, J = 7 Hz, IH : NCHCOO) ; 6,96 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,55 et 7,68 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,40 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl-2- phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio)-propyl- amino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-(l(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl- éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide (4,8 g, 0,0131 mole). Le produit bmt est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volximes). On obtient 5,9 g (56,4 %) de N- (l(S)-éthoxycarbonyl-2-ρhényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylarnino)-chroman-8-carboxamide à l'état de meringue blanche. Spectre de R.M.N. lH (250 MHz, (CD3)2SO à une température de 393 K, d en ppm). La description est réalisée sxir le mélange des deux diastéréoisomères 50-50: 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 de l'éthyle) ; 1,42 (s, 9H : COOC(CH3)3); de 1,80 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,42 (mt, 2H : CH2S) ; 2,64 (d large, J = 6 Hz, 2H : CH2N) ; de 3,10 à 3,25 (mt, 2H : ArCH2) ; 3,56 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 50
3,71 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 4,17 (q, J = 7,5 Hz, 2H : COOCH2 de l'éthyle); de 4,20 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,83 (mt, IH : NCHCOO) ; 6,10 (mt, IH : échangeable) ; 6,92 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,73 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,17 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl-2- phényl-éthyl) -A- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-(l(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylarnino)-chroman-8-carboxamide (0,72 g, 0,9 mmole), de triéthylsilane (0,2 ml, 1,17 mmole), d'acide trifluoroacétique (3,45 ml, 45 mmoles) et de dichlorométhane (12 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient : - 0,13 g du diastéréoisomère A de N-(l(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-
(2(R)-aιnino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 de l'éthyle) ; de 1,90 à 2,30 (mf étalé, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,80 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CH2N -CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 3,10 et 3,17 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 4,13 (mt, 2H : COOCH2 de l'éthyle) ; 4,34 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,69 (mt, IH : NCHCOO) ; 7,05 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,60 et 7,76 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,36 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=458, (M+H)+ analyse élémentaire : C24H3ιN304S, 2CF3C02H, 0,2H2O : 51
Calculé (%) : C = 48,79 ; H = 4,89 ; N = 6,10 ; S = 4,65 Trouvé (%) : C = 48,71 ; H = 4,57 ; N = 6,11 ; S = 4,24 pouvoir rotatoire : αD 20 = +41,3 ± 0,8 (CH3OH, c=0,5)
- 0,09 g du diastéréoisomère B de N-(l(S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4- (2(R)-ammo-3-mercapto-propylarnino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 de l'éthyle) ; de 1,85 à 2,10 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,85 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,80 à 3,60 (mt : les 3H correspondant aux CH2N et CHN de la propylamine) ; 3,15 (AB limite, 2H : ArCH2) ; 3,79 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 4,13 (mt, 2H : COOCH2 de l'éthyle) ; 4,28 et 4,39 (2 mts, IH chacun : CH20 du chromanyle) ; 4,74 (mt, IH : NCHCOO) ; 7,01 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,58 et 7,75 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,35 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH).
Spectre de masse : IE, m/z=457 (M+), m/z=381 (M-C2H6NS)+- , m/z=353 (M- C3H8N2S)+' , m/z=176 (m/z=353-CnHι302)+ , m/z=159 (Cι0H7O2 + ), m/z=132 (m/z=159-CO+H)+- , m/z=69 (CF3 +), m/z=45 (C02H+ ) pic de base analyse élémentaire : C24H3ιN304S, 2CF3C02H, 1,6H20 : Calculé (%) : C = 48,29 ; H = 4,95 ; N = 6,03 ; S = 4,60
Trouvé (%) : C = 48,78 ; H = 4,52 ; N = 6,11 ; S = 4,34 pouvoir rotatoire : αD 20 = -40,8 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5)
Exemple 3 : préparation des diastéréoisomères de N-(l(S)-carboxy-2-phényl- éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide Le N-(l (S)-éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonyl- amino-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide (5,9 g, 7,38 mmoles) en solution dans un mélange de méthanol (120 ml) et d'eau distillée (40 ml) est agité en présence de potasse (0,5 g, 8,86 mmoles) à une température voisine de 52
20°C pendant 15 heures. Le méthanol est alors distillé sous pression réduite et la phase aqueuse lavée avec 50 ml d'éther diéthylique, puis acidifiée jusqu'à pH=l à l'aide d 'acide chlorhydrique 6N. L'extraction de la phase organique par 3 fois 150 ml d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes), séchage sur sxilfate de magnésium et concentration à sec sous presion rédxiite conduit à 5,3 g de N-(1(S)- carboxy-2-phényl-é1hyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche. Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=772 (M+H)+, m/z=672 (m/z=772-C5H802)+, m/z=530 (m/z=772-Cι9Hιs+H)+, m/z=430 ( z=530-C5H8θ2)+, m/z=262 (Cι9Hi6+NH4)+ pic de base , m/z=243 Cι9Hι5 +
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl-2- phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-(l(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert-butoxycarbonyl-amino-3- triphénylméthyltWo)-propylamino]-chroman-8-carboxamide (0,87 g, 1,13 mmoles), de triéthylsilane (0,32 ml, 1,47 mmoles), d'acide trifluoroacétique (4,3 ml, 56,4 mmoles) et de dichlorométhane (15 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liqxiide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :
- 0,16 g du diastéréoisomère A de N-(l(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,00 à 2,30 (mf étalé, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,80 à 4,10 (mt : les 3H correspondant aux CH2N et CHN de la propylamine) ; 3,10 et 3,20 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,60 à 4,10 (mf étalé : l'H correspondant au CHN du chromanyle) ; 4,33 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,67 (mt, IH : NCHCOO) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,60 et 7,80 (2 d 53
larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,28 (d, J = 7 Hz, IH :
ArCONH). pouvoir rotatoire : αD 20 = +52,9 ± 1,0 (CH3OH, c=0,5)
- 0,10 g du diastéréoisomère B de N-(l(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. lH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,00 à 2,30 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,80 à 3,60 (mt : les 3H correspondant axix CH2N et CHN de la propylamine) ; 3,12 et 3,19 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacxin : ArCH2) ; de 3,60 à 4,45 (mf étalé : l'H correspondant au CHN du chromanyle) ; de 4,25 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,72 (mt, IH : NCHCOO) ; 7,05 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,60 et 7,81 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,27 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH). pouvoir rotatoire : αD 20 = -36,4 ± 0,8 (CH3OH, c=0,5)
Exemple 4 : préparation des diastéréoisomères de N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide
On opère comme dans l'exemple 2 pour la préparation de N-(1(S)- éthoxycarDonyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarrx)nylamino-chroman-8-carboxarnide, mais à partir de 4,0 g (0,0136 mole) d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxylique, 1,9 ml (0,015 mole) de 2-phényl-éthylamine, 2,02 g (0,015 mole) de 1- hydroxy-benzotriazole, 2,1 ml (0,015 mole) de triéthylamine, 2,88 g (0,015 mole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 120 ml de dichlorométhane. On obtient 5,49 g de N-(2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonyl- amino-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc utilisé sans purification supplémentaire dans les étapes xiltériexires.
Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 1,45 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,85 à 2,15 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H : ArCH2) ; 3,54 (mt, IH : CH2N) ; 4,28 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,77 54
(mt, IH : CHN du chromanyle) ; 6,97 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 6H : H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,44 (d large, J = 9 Hz, IH : CONH) ; 7,66 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,16 (t, J = 6,5 Hz, IH : ArCONH). On opère comme dans l'exemple 2 poxir la préparation de N-(1(S)- éthoxycarbonyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 5,2 g (0,0136 mole) de N-(2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxamide, 17,1 ml d'isopropanol chlorhydrique 4N (0,068 mole) et 25 ml de dichlorométhane. Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu est repris dans le dϋsopropyléther, filtré sur verre fritte puis séché sous pression réduite pour conduire à 4,4 g (97,1 %) de chlorhydrate de N-(2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8- carboxamide sous forme de solide blanc. (IR 378291, FGU 1302)
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl- amino) -chroman-8-carboxamide, mais à partir de chlorhydrate de N-(2-phényl-éthyl)- 4-amino-chroman-8-carboxamide (4,4 g, 0,0132 mole). Le produit bmt est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes). On obtient 2,2 g (22,9 %) de N-(2-phényl- éthyl) -A- (2(R) -tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl-amino) - chroman-8-carboxamide à l'état de meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sxir le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,30 à 1,50 (mt, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,70 à 1,90 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,20 à 2,35 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,40 à 2,60 (mt : les 2H correspondant au CH2N de la propylamine) ; 2,83 (t, J = 7 Hz, 2H : ArCH2) ; de 3,45 à 3,65 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; 3,51 (q, J = 7 Hz, 2H : CH2NCO) ; de 4,10 à 4,30 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 6,80 (mt, IH : échangeable) ; 6,90 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 21H : H 55
aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,65 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,14 (mt, IH : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl- méthylthio-propylamino) -chroman- 8-carboxamide (2,2 g, 3,03 mmoles), de triéthylsilane (0,62 ml, 3,93 mmoles), d'acide trifluoroacétique (11,6 ml, 15,1 mmoles) et de dichlorométhane (45 ml). Le prodxiit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec xm gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :
- 0,16 g du diastéréoisomère A de N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3- mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. ^H (250 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à une température de 373 K, d en ppm) : de 1,90 à 2,20 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,80 à 3,20 (mt, 4H : CH2S et CH2N de la propylamine) ; 2,88 (t, J = 7 Hz, 2H : ArCH2) ; 3,46 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,59 (t, J = 7 Hz, 2H : CH2NCO) ; 3,88 (t, J = 5 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 6,96 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,50 et 7,75 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun: H5 et H7 du chromanyle). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=386 (M+H)+ analyse élémentaire : C2ιH27N302S, 2CF3C02H :
Calculé (%) : C = 48,93 ; H = 4,76 ; F = 18,58 ; N = 6,85 ; S = 5,23 Trouvé (%) : C = 48,9 ; H = 4,3 ; F = 18,2 ; N = 6,9 ; S = 4,8 pouvoir rotatoire : D 20 ≈ 0 (CH3OH, c=0,5)
- 0,18 g du diastéréoisomère B de N-(2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3- mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 56
Spectre de R.M.N. ÏH (250 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à une température de 373 K, d en ppm) : 2,05 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,80 à 3,20 (mt, 4H : CH2S et CH2N de la propylamine) ; 2,89 (t, J = 7 Hz, 2H : ArCH2) ; 3,52 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H : CH2NCO) ; 3,94 (t, J = 5 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 6,97 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,52 et 7,76 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=386 (M+H)+ analyse élémentaire : C2ιH27N302S, 2CF3C02H :
Calculé (%) : C = 48,93 ; H = 4,76 ; F = 18,58 ; N = 6,85 ; S = 5,23 Trouvé (%) : C = 48,6 ; H = 4,4 ; F = 18,1 ; N = 6,9 ; S = 4,9 pouvoir rotatoire : D 20 ≈ -1 ± 0,4 (CH3OH, c=0,5)
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Exemple 5 : préparation des diastéréoisomères de [4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chromanl-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine
1,5 g (1,95 mmole) de N-(l(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert- butoxycarbonylam o-3-triphénylméthyltWo)-propylamino]-chroman-8-carboxamide, 0,43 g (2,14 mmoles) de chlorhydrate d'ester méthylique de L-méthionine, 0,29 g (2,14 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,6 ml (4,28 mmoles) de triéthylamine, 0,41 g (2,14 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo- diimide en solution dans 20 ml de dichlorométhane sont agités à une température voisine de 20°C pendant 15 heures. Après dilution du milieu réactionnel avec 80 ml supplémentaires de dichlorométhane, la phase organique est lavée avec 25 ml d'eau distillée, puis successivement avec 2 fois 25 ml de soude IN, 25 ml d'eau, 2 fois 25 ml d'acide chlorhydrique IN et enfin 25 ml d'xine solution saturée en chlorure de sodium. On obtient alors, après séchage sur sxilfate de magnésium, filtration et concentration à sec sous pression rédxύte, 1,75 g (98 %) d'ester méthylique de [4-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman]-8-carbonyl-L- phénylalanyl-L-méthionine sous forme de meringue jaune pâle.
Spectre de R.M.N. XH (400 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à une température de 343 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,42 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,85 à 2,10 (mt, 2H : CH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,06 (s, 3H : SCH3 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,23 (mt, 2H : CH2S de la propylamine) ; de 2,25 à 2,60 (mt : les 4H correspondant aux CH2 du chromanyle et CH2S du méthyl- thio-éthyle) ; de 2,85 à 3,00 (mt, 2H : CH2N de la propylamine) ; 3,02 et 3,17 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,69 (mt, 3H : COOCH3) ; 3,81 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 4,20 à 4,55 (mt, 4H : CH20 du chromanyle - CHN du chromanyle et CHN du méthyl-thio-éthyle) ; 4,86 (mt, IH : NCHCON) ; 7,03 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 20H : H aromatiques du triphénylméthyle et H aromatiques du phényle) ; 7,63 et 7,80 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle). 58
A xme solution constituée de 1,75 g (1,91 mmole) d'ester méthylique de [4-(2(R)-tert-butoxycarbonylammo-3-triphénylmé yltln^propylamino)-chroman]-8- carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine dans un mélange de tétrahydrofuranne (40 ml) et d'eau distillée (4 ml), on ajoute 0,1 g (2,29 mmoles) d'hydrate d'hydroxyde de lithium. Le milieu réactionnel e.st agité pendant 15 hexires à xine températxire voisine de 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le produit bmt ainsi obtenu (1,9 g) sous forme de meringue jaune pâle est solubilisé dans le dichlorométhane (35 ml), traité par 0,39 ml (2,48 mmoles) de triéthylsilane puis par 7,3 ml (9,53 mmoles) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est lavé par 3 fois 30 ml de pentane, puis 3 fois 30 ml d'éther de pétrole avant d'être purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec un gradient d'un mélange eau acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient : - 0,20 g du diastéréoisomère A de [4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (d^SO, d en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt, 2H : CH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,07 (s, 3H : SCH3) ; de 2,05 à 2,25 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,40 à 2,60 (mt, 2H : SCH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,84 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,85 à 3,35 (mt, 2H : CH2N) ; 3,00 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8,5 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,47 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 3,70 à 4,50 (mt : l'H correspondant au CHN du chromanyle) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 3H : CH20 du chromanyle et CH du méthyl-thio-éthyle) ; 4,81 (mt, IH : NCHCON) ; 7,04 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,60 et 7,78 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,23 et 8,42 (2 d, respectivement J = 7,5 Hz et J = 8 Hz, IH chacun : 2 CONH). Spectre de masse : LSIMS, m/z=561 (M+H)+ 59
analyse élémentaire : C27H36N4OsS2, 2CF3C02H, 1,3H20 :
Calculé (%) : C = 45,84 ; H = 5,04 ; F = 14,03 ; N = 6,90 ; S = 7,90 Trouvé (%) : C = 46,28 ; H = 5,12 ; F = 13,50 ; N = 7,01 ; S = 7,63 pouvoir rotatoire : αD 20 = +37,0 ± 0,7 (CH3OH, c=0,5) - 0,24 g du diastéréoisomère B de [4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine à l'état de trifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N.1 H (250 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,85 à 2,10 (mt, 2H : CH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,07 (s, 3H : SCH3) ; de 2,00 à 2,25 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,45 à 2,60 (mt, 2H : SCH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,82 (mt, 2H : CH2S) ; 2,99 et 3,17 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 2,95 à 3,75 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,50 (mt, 3H : CH20 du chromanyle et CH du méthyl-thio-éthyle) ; 4,83 (mt, IH : NCHCON) ; 7,03 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,35 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,59 et 7,76 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,23 et 8,51 (2 d, J = 8 Hz, IH chacun : les 2 CONH). Spectre de masse : LSIMS, m/z=561 (M+H)+ analyse élémentaire : C27H36N405S2, 1,7CF3C02H, l,0H2O : Calculé (%) : C = 47,26 ; H = 5,18 ; F = 12,54 ; N = 7,25 ; S = 8,30
Trouvé (%) : C = 47,07 ; H = 4,92 ; F = 12,35 ; N = 7,19 ; S = 7,93 pouvoir rotatoire : αD 20 = -40,3 ± 1,2 (CH3OH, c=0,5).
Exemple 6 : préparation des di.astéréoisoιnères de N-(l(S)-benzylcarbamoyl-2- phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide En opérωt comme dans l'exemple 5 pour la préparation de l'ester méthylique de [4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthyltWo-propylammo)-chroman]- 8-carbonyl-L-phénylalanyl-L-méthionine, mais à partir de 1,8 g (2,33 mmoles) de N- (l(S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthyltωo-propylamino)-chroman-8-carboxanιide, 0,18 ml (2,57 mmoles), de 60
benzylamine, 0,35 g (2,57 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,36 ml (2,57 mmoles) de triéthylamine, 0,49 g (2,57 mmoles) de chlorhydrate de l-(3- diméthylammopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 25 ml de dichlorométhane, on obtient 2,1 g de N-(l(S)-benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonyl- amino-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune.
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD à xine température de 343 K, d en ppm). La description est réalisée sxir le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,40 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; 2,24 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,25 à 2,50 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,90 à 3,00 (mt, 2H : CH2N de la propylamine) ; 3,03 et 3,15 (respectivement mt et dd, J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,81 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 4,20 à 4,40 (mt, 4H : CH20 du chromanyle et ArCH2NCO) ; 4,48 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 4,84 (mt, IH : NCHCON) ; 7,03 (t, J = 8 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 25H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques des dexix phényles) ; 7,53 et 7,82 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carbox.amide, mais à partir de N-(l(S)-benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide (2,0 g, 2,32 mmoles), de triéthylsilane (0,5 ml, 3,02 mmoles), d'acide trifluoroacétique (8,9 ml, 0,116 mole) et de dichlorométhane (40 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec un gradient d'xin mélange eau acétonitirile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient: 1,05 g du mélange 50/50 des 2 diastéréoisomères de N-(l(S)-benzylcarbamoyl-2- phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propykmino)-chroman-8-carboxamide à l'état de trifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 61
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (Œ>3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :
2,26 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,85 (mt, 2H : CH2S) ; 3,03 et 3,13 (respectivement mt et dd, J = 13,5 et 7 Hz, IH chacxin : ArCH2) ; de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,25 à 4,50 (mt, H : NCH2 du benzyle et CH20 du chromanyle) ; 4,80 (mt, IH : NCHCON) ; 7,07 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 10H : H aromatiques des 2 phényles) ; 7,64 et 7,81 (respectivement d large, J = 7,5 Hz et mt, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,33 et 8,67 (2 mts, IH chacun : les 2 CONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=519 (M+H)+ analyse élémentaire : C29H34N403S, 1,9CF3C02H, l,0H2O :
Calculé (%) : C = 52,29 ; H = 5,07 ; F = 14,37 ; N = 7,44 ; S = 4,26 Trouvé (%) : C = 52,29 ; H = 5,05 ; F = 14,32 ; N = 7,54 ; S = 4,25 pouvoir rotatoire : αD 20 = +3,8 + 0,4 (CH3OH, c=0,5).
Exemple 7 : préparation des diastéréoisomères de N-(l(S)-n-butylcarbamoyl-2- phényl- éthyl) -4- (2 (R) -amino- 3 -mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 5 pour la préparation de l'ester méthylique de [4-(2(R)-tert-butoxyc^bonylamino-3-triphénylméthyltMo-propylamino)-chroman]- 8-carbonyl-L-phénylalanyl- L-méthionine, mais à partir de 1,8 g (2,33 mmoles) d'acide N- (1 (S)-carboxy-2-phényl-éthyl)-4- (2(R)-tert-butoxycarbonyl-amino-3- triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide, 0,25 ml (2,57 mmoles), de n-butylamine, 0,35 g (2,57 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,36 ml (2,57 mmoles) de triéthylamine, 0,49 g (2,57 mmoles) de chlorhydrate de l-(3- (diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 25 ml de dichlorométhane, on obtient 1,97 g de N-(l(S)-n-butylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune. 62
Spectre de R.M.N. lH (250 MHz, (CD3)2SO avec ajout de quelques gouttes de CD COOD à xme température de 343 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :
0,87 (t, J = 7 Hz, 3H : CH3 du butyle) ; de 1,15 à 1,50 (mt, 4H : les 2 CH2 centraux du butyle) ; 1,41 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 2,15 à 2,35 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,30 à 2,55 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,90 à 3,20 (mt, 6H : CH2N de la propylamine - CH2N du butyle et ArCH2) ; 3,83 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,51 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 4,76 (mt, IH : NCHCON) ; 7,04 (t, J = 7,5 Hz, IH : CH en 6) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 20H : H aromatiques du triphénylméthyle et H aromatiques du phényle) ; 7,56 et 7,83 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chrom-anyle).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-(l(S)-n-butylcarbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthyltl io-propylamino)-chroman-8-carboxamide (1,96 g, 2,34 mmoles), de triéthylsilane (0,47 ml, 2,99 mmoles), d'acide trifluoroacétique (8,8 ml, 0,115 mole) et de dichlorométhane (40 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient : 1,12 g du mélange 50/50 des 2 diastéréoisomères de N-(l(S)-n-butylcarbamoyl-2- phényl-éthyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide à l'état de trifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suiv-antes :
Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (Œ>3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :
0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 du butyle) ; de 1,15 à 1,45 (mt, 4H : les 2 CH2 centraux du butyle) ; de 2,10 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,90 à 3,20 (mt, 2H : ArCH2) ; de 2,90 à 3,90 (mt : les 6H correspondant aux CH2N - CH2N du butyle - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,71 (mt, IH : NCHCON) ; 7,05 (t, J = 63
7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,35 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,62 et 7,79 (respectivement d large, J = 7,5 Hz et mt, IH chacxin : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,08 et 8,29 (2 mts, IH chacun : les 2 CONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=485 (M+H)+ .analyse élémentaire : C2όH36N403S, 1,7CF3C02H, 1,4H20 :
Calculé (%) : C = 50,18 ; H = 5,80 ; F = 13,77 ; N = 7,96 ; S = 4,56 Trouvé (%) : C = 50,18 ; H = 5,64 ; F = 13,81 ; N = 7,92 ; S = 4,28 pouvoir rotatoire : αD 20 = +4,1 ± 0,4 (CH3OH, c=0,5).
Exemple 8 : préparation des diastéréoisomères de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl- éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6-fluoro-chroman-8- carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de 4-amino-chromane, mais à partir de 77 g (1 mole) d'acétate d'ammonium, 16,6 g (0,1 mole) de 6-fluoro- chroman-4-one, 5,7 g (0,09 mole) de cyanoborohydrxire de sodixim et 300 ml de méth.anol, on obtient 11 g (55 %) de 4-amino-6-fluoro-chromane sous forme d'huile jaune pâle.
En opérant comme d.ans l'exemple 1 pour la préparation de 4-tert-butoxy- carbonylamino-chromane, mais à partir de 11 g (0,066 mole) de 4-amino-6-fluoro- chromane, 8,3 g (0,099 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium, 16,6 g (0,076 mole) de di-tert-butyledicarbonate et 130 ml d'éthanol, on obtient 18,3 g (100 %) de 4-tert- butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromane TOUS forme de poudre blanche fondant à 123-125°C.
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'acide 4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique, irais à partir de 18 g (0,066 mole) de 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chromane, 13,8 g (0,12 mole) de N,N'- tétraméthyl-éthylènediamine, 112 ml d'une solution 1,3 M dans le cyclohexane de sec- butyl-lithium (0,146 mole) et 350 ml d'éther diéthylique anhydre, on obtient 17,3 g (84,4 %) d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman-8-carboxylique .sous forme de poudre blanche fondant à 182-185°C. 64
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 4,7 g (0,015 mole) d' acide 4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman- 8-carboxylique, 2,7 g (0,0165 mole) de (S)-phénylalanine-carboxamide, 2,25 g (0,0165 mole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 3,2 g (0,0165 mole) de chlorhydrate de 1- (3-(diméthylanιinopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 2,1 ml (0,015 mole) de triéthylamine et 150 ml de dichlorométhane, on obtient 6,4 g (93,3 %) de N-(l(S)-carbamoyl-2- phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N.1 H (300 MHz, (Œ>3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :
1,46 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,95 à 2,20 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 3,02 et 3,15 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz , IH chacun : ArCH2) ; de 4,15 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,65 à 4,85 (mt, 2H : NCHCON et CHN du chromanyle) ; 7,13 et 7,44 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 6H : IH du CONH2 et H aromatiques du phényle) ; 7,55 (d large, J = 8 Hz, IH : CONH) ; 7,64 (s large, IH : l'autre H du CONH2) ; 8,37 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).
A 6,3 g (0,0137 mole) de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert- butoxycarbonylamino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide en solution dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 17 ml d'xine solution 4N de chlorure d'hydrogène dans le 2-propanol. La réaction est poursuivie pendant 5 heures à xme températxire voisine de 20°C, pxiis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite à 50°C, le résidu repris dans 100 ml d'éther diéthylique et l'insoluble filtré et séché sous pression réduite à 40°C. Le produit bmt ainsi obtenu (4,8 g) est repris dans 300 ml d'eau distillée, cette phase aqueuse lavée à l'éther diéthylique puis alcalinisée à l'aide de soude IN. L'extraction de la phase organique par 2 fois 150 ml de dichlorométhane conduit à la formation de 0,42 g d'un insoluble se révélant être le diastéréoisomère A de N-(l (S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de poudre beige fondant à 110-113°C. La phase chlorométhylènique est séchée 65
sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite à 50°C pour conduire à 2,9 g de produit bmt purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (94/6 en volumes) comme éluant. On obtient 0,45 g du diastéréoisomère A de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl- éthyl)-4-amino-6-fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc amorphe :
Spectre de R.M.N. JH (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 1,78 et 2,07 (2 mts,
IH chacun : CH2 du chromanyle) ; 2,14 (mf, 2H : NH2) ; 2,99 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 9 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,92 (t, J = 6
Hz, IH : CHN du chromanyle) ; 4,27 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,66 (mt, IH NCHCON) ; 7,19 et 7,62 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,20 à 7,50 (mt, 7H
H aromatiques du phényle - H5 et H7 du chromanyle) ; 8,38 (d, J = 7,5 Hz, IH
ArCONH). et 0,90 g du diastéréoisomère B de N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-6- fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige : Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (Œ^SO, d en ppm) : 1,77 et 2,03 (2 mts,
IH chacun : CH2 du chromanyle) ; 2,12 (mf, 2H : NH2) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 8,5 Hz et J = 13,5 et 5 Hz , IH chacun : ArCH2) ; 3,90 (t,
J = 6 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle);
4,66 (mt, IH : NCHCON) ; 7,18 et 7,59 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,20 à 7,35 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; 7,37 et 7,43 (2 dd, J = 9,5 et 3 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,37 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-[(2(R)-tert-butoxycarrx)nylamino-3-triphénylméthyl- tWo)-propylamino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,85 g (2,4 mmoles) de diastéréoisomère A de N- (1 (S) -carbamoyl-2-phényl-éthyl) -4-amino-6-fluoro-chroman- 8-carboxamide, 1,18 g (2,65 mmoles) de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-L- cystéinal, 0,45 g (7,2 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium, de tamis 3Â, de 0,5 ml d'acide acétique et 50 ml d'acétonitrile, on obtient 0,87 g (46,3 %) de diastéréoisomère A de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert- 66
butoxycarbonylamino-3-triphénylmémylthio-propylamino)-6-fluoro-chroman-8- carboxamide à l'état de meringue blanche.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO à une température de 373 K, d en ppm) : 1,43 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; 1,82 et 1,98 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; de 2,35 à 2,50 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,55 à 2,70 (mt, 2H : CH2N) ; 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacxin : ArCH2) ; 3,55 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,71 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,30 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,75 (mt, IH : NCHCON) ; 6,15 (mt, IH : échangeable); 6,90 (mf, 2H : CONH2) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 22H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle - H5 et H7 du chromanyle) ; 8,18 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- tert-butoxyc^lx)nylammo-3-triphé^ylmémyltMo-propylamino)-6-fluoro-chroman-8- carboxamide (0,83 g, 1 mmole), de triéthylsilane (0,2 ml, 1,25 mmoles), d'acide trifluoroacétique (1,9 ml, 25 mmoles) et de dichlorométhane (15 ml). Le produit bmt est repris dans 30 ml d'un mélange d'éther diisopropylique et de dichlorométhane (2/1 en volumes), le précipité filtré sur verre fritte et séché. On obtient 0,48 g (68,6 %) de ditrifluoroacétate du diastéréoisomère A de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4- [ (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino] -6-fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc fondant à 125-130°C et dont les caractéristiques sont les sxiivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO à une température de 373 K, d en ppm) : 2,00 et 2,13 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 3,15 (mt, 4H : CH2S et CH2N) ; 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,34 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,92 (t, J = 5 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,76 (mt, IH : NCHCON) ; de 6,80 à 7,05 (mf, 2H : CONH2) ; de 7,15 à 7,50 (mt, 7H : H5 et H7 du chromanyle et H aromatiques du phényle) ; 8,19 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH). 67
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=447 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H27.FN4O3S, 2CF3C02H, 2H20, 0,2iPr2O
Calculé (%) : C = 44,69 ; H = 4,94 ; F = 18,19 ; N = 7,66 ; S = 4,39 Trouvé (%) : C = 44,64 ; H = 4,51 ; F = 18,14 ; N = 8,08 ; S = 4,08 pouvoir rotatoire : αD 20 = +19,9 + 0,7 (CH3OH, c=0,5) .
Exemple 9 : préparation des diastéréoisomères de N-(l(S)-carbamoyI-2-phényl- éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-6-fiuoro-chroman-8- carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-émyl)-4-(2(R)-tert-butoxyc^lx)nylamino-3-triphénylméthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,85 g (2,4 mmoles) de diastéréoisomère B de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-6-fluoro-chroman- 8-carboxamide, 1,18 g (2,65 mmoles) de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxy-carbonyl-L- cystéinal, 0,45 g (7,2 mmoles) de cyanoborohydrxire de sodium, de tamis 3Â, de 0,5 ml d'acide acétique et 50 ml d'acétonitrile, on obtient 0,85 g (45 %) de diastéréoisomère B de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylmémylthio)-propylamino)-6-fluoro-chroman-8-carboxamide à l'état de meringue blanche. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO à une température de 373 K, d en ppm) : 1,42 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; 1,82 et 1,98 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; de 2,30 à 2,45 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,50 à 2,70 (mt, 2H : CH2N) ; 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacxin : ArCH2) ; 3,55 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,70 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 4,17 et 4,27 (2 mts, IH chacun : CH20 du chromanyle) ; 4,75 (mt, IH : NCHCON) ; 6,14 (mt, IH : échangeable) ; de 6,80 à 7,00 (mf, 2H : CONH2) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 22H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle - H5 et H7 du chromanyle) ; 8,19 (d, J = 6 Hz, IH : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto)-propylamino)-chroman-8-carboxamide, 68
mais à partir du diastéréoisomère B de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)- tert-Dutoxycarbonylammo-3-1riphénylmémyltMo-propylamino)-6-fluoro-chroman-8- carboxamide (0,82 g, 1 mmole), de triéthylsilane (0,2 ml, 1,25 mmoles), d'acide trifluoroacétique (1,9 ml, 25 mmoles) et de dichlorométhane (15 ml). Le prodxiit bmt est repris dans 35 ml d'un mélange d'éther diisopropylique et de dichlorométhane (2/1 en volumes), le précipité filtré sur verre fritte et séché. On obtient 0,62 g (88,6 %) de ditrifluoroacétate du diastéréoisomère B de N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4- (2(R) -ammo-3-mercapto-propylamino)-6-fluoro-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc fondant à 110-115°C et dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz, (CU3)2SO à une température de 373 K, d en ppm): 2,01 et 2,13 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 3,10 (mt, 4H : les 4H correspondant aux CH2N et CH2S) ; 3,05 et 3,18 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5,5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,33 (mt, IH : CHN) ; 3,83 (t, J = 5 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,78 (mt, IH : NCHCON) ; 6,96 (mf, 2H : CONH2) ; de 7,10 à 7,50 (mt, 7H : H5 et H7 du chromanyle et H aromatiques du phényle) ; 8,19 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=447 (M+H)+ pouvoir rotatoire : αD 20 = -20,7 ± 0,6 (CH3OH, c=0,5)
Exemple 10 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide
6 g (0,02 mole) d' acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique en solution dans 70 ml de méthanol saturé en chlorure d'hydrogène sont chauffés au reflux pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est alors concentré à sec soxis pression réduite et le résidu repris d-ans l'éther de pétrole. L'insoluble e.st filtré sur verre fritte, lavé avec le même solvant puis séché. On obtient 5 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-chroman-8-carboxylique sous forme de solide crème. 69
Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 2,14 et 2,28 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; 3,79 (s, 3H : COOCH3) ; 4,33 (t, J = 6 Hz, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,55 (t, J = 5,5 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; 7,05 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,63 et 7,71 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,62 (massif, 3H : NH3 +).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-ρhényl-éthyl)-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl- amino) -chroman- 8-carboxamide, mais à partir du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-chroman-8-carboxylique (5 g, 0,021 mole), S-triphénylméthyl-N-tert- butoxycarbonyl-L-cystéinal (10,10 g, 0,023 mole), de cyanoborohydrxire de sodium (3,84 g, 0,062 mole), d'acide acétique (3,5 ml), de tamis 3Â et d'acétonitrile (350 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie-flash sxir colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes). On obtient 8,45 g (64,5 %) d'ester méthylique de l'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonyl-arnino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxylique à l'état de meringue jaune. Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :
1,40 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,70 à 1,95 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,20 à 2,60 (mt : les 4H correspondant aux CH2S et CH2N) ; de 3,30 à 3,65 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; 3,78 (s, 3H : COOCH3) ; de 4,10 à 4,30 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 6,80 (mt, IH : échangeable) ; 6,90 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H5 du chromanyle) ; 7,51 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle).
A 8,45 g (0,013 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxylique en solution dans un mélange constitué de 175 ml de méthanol et de 40 ml d'eau distillée, on ajoute 1,11 g (0,020 mole) de potasse et on poxirsxiit l'agitation pendant 48 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est alors concentré à sec et le résidu repris dans 200 ml d'eau distillée, puis la solution acidifiée jusqu'à pH=l à 70
l'aide d'acide chlorhydrique IN. Le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé à l'eau puis au pentane. La purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant conduit à l'obtention de 6,16 g (74,2 %) d'acide 4-(2(R)-tert- butoxycarbonylammo-3-triphénylmémylthio-propylamino)-chroman-8-carboxylique sous forme de meringue jaune pâle.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO à une température de 373 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,41 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,70 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,30 à 2,50 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,55 à 2,65 (mt, 2H : CH2N) ; de 3,40 à 3,60 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 3,60 à 3,75 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 6,31 (mf, IH : échangeable) ; 6,85 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H5 du chromanyle) ; 7,48 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle). Spectre de masse : LSIMS, m/z=625 (M+H)+ , m/z=581 (m/z=625-C02)+ , m/z=381 (m/z=625-Cι9Hι6)+ , m/z=243 (Cι9Hι5 +) pic de base
1,25 g (5 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S) -4- chlorophénylalanine sont chauffés à 40°C dans un mélange de toluène (30 ml) et d'ammoniaque à 30 % (15 ml). La réaction est pousuivie xme nxiit à la même température, pxiis après refroidissement le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, le résidu repris dans l'acétate d'éthyle, filtré sur verre fritte puis séché. On obtient 1 g (85 %) de chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine- carboxamide sous forme de solide crème. Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=216 (M+NH4)+ , m/z=199 (M+H)+ pic de base A une solution composée de 1,2 g (2 mmoles) d'acide 4-(2(R)-(tert- butoxycarbonylammo-3-triphénylmémyltWo-propyl.ammo)-chroman-8-carboxylique, 0,52 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-chlorophényl-alanine-carboxamide, 0,30 g (2,2 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole et 0,62 ml (4,4 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de 1- 71
(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide à xme températxire voisine de 20°C. La réaction est poursuivie 15 hexires à la même températxire. Après dilution avec 80 ml de dichlorométhane, le milieu réactionnel est lavé 3 fois avec 20 ml d'acide chlorhydrique 0,1N, puis 2 fois avec xme solution de soude 0,1N et enfin avec 20 ml d'xine solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est filtrée puis concentrée à sec. Le produit bmt (1,5 g) e.st purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour conduire à 0,95 g (59,4 %) de N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthyltMo-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème.
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,41 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,75 à 2,05 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,40 (mt, 2H : CH2S) ; 2,62 (d large, J = 6 Hz, 2H : CH2N) ; 3,03 et 3,16 (2 dd, respectivement J =14 et 7,5 Hz et J = 14 et 5,5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,55 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,68 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,75 (mt, IH : NCHCON) ; 6,18 (mt, IH : échangeable) ; de 6,80 à 7,05 (mf, 2H : CONH2) ; 6,89 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,45 (mt, 20H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du 4-chloro-phényle et H5 du chromanyle) ; 7,67 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,12 (d large, J = 8 Hz, IH : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carrx>nylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino) -chroman-8-carboxamide (0,95 g, 1,18 mmole), de triéthylsilane (0,24 ml, 1,53 mmole), d'acide trifluoroacétique (4,51 ml, 59 mmoles) et de dichlorométhane (60 ml). Le produit bmt e.st purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient : 72
- 0,21 g du mélange 50/50 des 2 diastéréoisomères A et B de N-[1(S)- carbamoy 1-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sxir le mélange des dexix diastéréoisomères 50-50 : de 2,05 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,95 (mt, 2H : CH2S) ; 2,99 et 3,16 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,00 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,60 à 4,80 (mt, IH : NCHCON) ; 7,07 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 5H : IH du CONH2 et H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,55 à 7,70 et 7,78 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; de 7,55 à 7,70 (mt, IH : l'autre H du CONH2) ; 8,25 (mt, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=463 (M+H)+ pouvoir rotatoire : αD 20 = -3,4 ± 0,4 (CH3OH, c=0,5)
- 0,09 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. λU (400 MHz, (Œ^^SO, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,00 à 3,95 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 4,38 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,71 (mt, IH : NCHCON) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,21 et 7,63 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,26 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4- chloro-phényle) ; 7,60 et 7,77 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,23 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH). 73
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=463 (M+H)+ pouvoir rotatoire : αD 20 = -40,4 + 0,8 (CH3OH, c=0,5)
Exemple 11 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- méthoxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de
(S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1,17 g (4,7 mmoles) du chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4-méthoxyphénylalanine. On obtient
1,05 g (95 %) de chlorhydrate de (S)-4-méthoxyphénylalanine-carboxamide sous forme de solide brique clair.
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=212 (M+NH,)+ , m/z=195 (M+H)+pic de base
On opère comme d.ans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2-(4-cωorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,25 g (2 mmoles) d'acide 4- (2(R)-tert-butoxycarbonylammo-3-triphényl-mémyltWo-propylamino)-chroman-8- carboxylique, 0,51 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-méthoxyphénylalanine- carboxamide, 0,30 g (2,2 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,62 ml (4,4 mmoles) de triéthylamine, 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodϋmide et 20 ml de dichlorométhane. Le produit bmt (1,39 g) e-st purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour condxiire à 0,9 g (56,2 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème. Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,41 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,80 à 2,05 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,39 (mt, 2H : CH2S) ; 2,61 (d large, J = 6 Hz, 2H : CH2N) ; 2,97 et 3,09 (2 dd, respectivement J = 14 et 7 Hz et J = 14 et 5,5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,54 (mt, IH : CHN de la 74
propylamine) ; 3,68 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 3,74 et 3,75 (2 s, 3H en totalité : ArOCH3) ; de 4,15 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,69 (mt, IH : NCHCON) ; 6,20 (mt, IH: échangeable) ; de 6,75 à 7,00 (mf, 2H : CONH2) ; 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-méthoxy-phényle) ; 6,89 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,45 (mt, 18H : H aromatiques du triphénylméthyle - H3 et H5 du 4- méthoxy-phényle et H5 du chromanyle) ; 7,69 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,10 (d large, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthy 1) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthox phényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,9 g, 1,12 mmole), de triéthylsilane (0,23 ml, 1,46 mmole), d'acide trifluoroacétique (4,3 ml, 56 mmoles) et de dichlorométhane (50 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec xm gradient d'un mélange eaxi/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient:
- 0,25 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,00 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,93 et 3,06 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : AxCH2) ; de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 3,73 (s, 3H : ArOCH3) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,62 (mt, IH : NCHCON) ; 6,87 et 7,20 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-méthoxy-phényle) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,14 et 7,57 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,60 et 7,82 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,20 (mt, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=459 (M+H)+ 75
analyse élémentaire : C23H30N4O4S, 2,2CF3C02H, l,0H2O :
Calculé (%) : C = 45,24 ; H = 4,74 ; F = 17,24 ; N = 7,70 ; S = 4,41 Trouvé (%) : C = 45,37 ; H = 4,10 ; F = 17,41 ; N = 7,64 ; S = 3,97 pouvoir rotatoire : αD 20 = +48,0 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5) - 0,23 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)- éthyl]-4-(2(R)-am o-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. ÏH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,93 et 3,06 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 3,73 (s, 3H : ArOCH3) ; de 4,30 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,67 (mt, IH : NCHCON) ; 6,87 et de 7,10 à 7,20 (respectivement d, J = 8 Hz et mt, 2H chacun : H aromatiques du 4-méthoxy-phényle) ; 7,07 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,20 et de 7,55 à 7.65 (2 mts, IH chacun : CONH2) ; de 7,55 à 7,65 et 7,81 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,21 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=459 (M+H)+ analyse élémentaire : C23H3oN4θ4S, 2,2CF3C02H, 1,4H20 :
Calculé (%) : C = 44,80 ; H = 4,80 ; F = 17,07 ; N = 7,63 ; S = 4,36 Trouvé (%) : C = 44,78 ; H = 3,78 ; F = 17,17 ; N = 7,44 ; S = 3,83 pouvoir rotatoire : αD 20 = -45,0 ± 0,8 (CH3OH, c=0,5)
Exemple 12 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1,26 g (5,4 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4-fluorophénylalanine. On obtient 1,22 g 76
(100 %) de chlorhydrate de (S)-4-fluorophénylalanine-carboxamide sous forme de solide brun ro.se.
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=200 (M+NIL)+ , m/z=183 (M+H)+ pic de base
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2-(4-cWorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,25 g (2 mmoles) d'acide 4- (2(R)-tert-butoxycarbonylammo-3-triphénylmémyllMopropyl-amino)-chroman-8- carboxylique, 0,48 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-fluorophénylalanine- carboxamide, 0,30 g (2,2 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,62 ml (4,4 mmoles) de triéthylamine, 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodϋmide et 20 ml de dichlorométhane. Le produit bmt e.st purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volximes) pour conduire à 0,82 g (51,9 %) de N-[l(S)-c^bamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy-carbonylamino-3- triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème.
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,40 (s large, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,70 à 1,95 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,20 à 2,40 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,70 à 3,70 (mt : les 6H correspondant aux CH2N - ArCH2 - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,40 à 4,75 (mt, IH : NCHCON) ; de 6,75 à 6,95 (mt, 2H : NHCOO et H6 du chromanyle) ; de 6,95 à 7,40 (mt, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du 4-fluoro-phényle - H5 du chromanyle et IH du CONH2) ; de 7,40 à 7,75 (mt, 2H : H7 du chromanyle et l'autre H du CONH2) ; de 8,20 à 8,35 (mt, IH : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- 77
carbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylam o)-chroman-8-carboxamide (0,8 g, 1,01 mmole), de triéthylsilane (0,21 ml, 1,32 mmole), d'acide trifluoroacétique (3,88 ml, 50,7 mmoles) et de dichlorométhane (50 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec xm gradient d'un mélange eaxi/acétonitrile contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :
- 0,11 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluoroρhényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (Œ^SO, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,95 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,90 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 2,98 et
3.11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 4,30 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,66 (mt, IH : NCHCON) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,13 et 7,31 (2 dd, respectivement J = 9 et 8 Hz et J = 8 et 6 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-fluoro-phényle) ; 7,18 et 7,61 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,55 à 7,65 et 7,78 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,22 (mt, IH : ArCONH).
Spectre de masse : IS, m/z=447 (M+H)+pic de base, m/z=341 (M-C3H9N2S)+ pouvoir rotatoire : αD 20 ≈ +43,1 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5).
- 0,14 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,95 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,95 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 2,98 et
3.12 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 4,30 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,71 (mt, IH : NCHCON) ; 7,06 (t 78
large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,13 et 7,27 (respectivement t, J = 8 Hz et dd, J = 8 et 6 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-fluoro-phényle) ; 7,20 et 7,62 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,55 à 7,65 et 7,77 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,23 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : IS, m/z=447 (M+H)+ pic de base, m/z=341 (M-C3H9N2S)+ pouvoir rotatoire : αD 20 = -41,2 ± 0,8 (CH3OH, c=0,5).
Exemple 13 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- nitrophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de
(S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1,29 g (4,95 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4-nitrophénylalanine. On obtient 1,05 g (86 %) de chlorhydrate de (S)-4-nitrophénylalanine-carboxamide sous forme de solide brique. Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=227 (M+NH4)+ pic de base, m/z=210 (M+H)+
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- (2 (R)-tert-butoxycarbonylamino- 3-triphényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,25 g (2 mmoles) d'acide 4- (2(R)-tert-butoxycarrx>nylammo-3-triphénylméthylthicHpropylamino)-chroman-8- carboxylique, 0,54 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-nitrophénylalanine- carboxamide, 0,30 g (2,2 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,62 ml (4,4 mmoles) de triéthylamine, 0,42 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-(diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodϋmide et 20 ml de dichlorométhane. Le produit brut est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec x mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) pour conduire à 0,75 g (46 %) de N-[l(S)-c∑ιrbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème. 79
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO dό, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :
1,40 (s large, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,70 à 1,95 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,20 à 2,40 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,95 à 3,70 (mt : les 6H correspondant aux CH2N - 44ArCH2 - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,50 à 4,85 (mt, IH : NCHCON) ; de 6,75 à 7,00 (mt, 2H : NHCOO et H6 du chromanyle); de 7,15 à 7,40 (mt, 17H : H aromatiques du triphénylméthyle - H5 du chromanyle et IH du CONH2) ; de 7,50 à 7,75 (mt, 4H : H2 et H6 du 4-nitro-phényle - H7 du chromanyle et l'autre H du CONH2) ; de 8,05 à 8,45 (mt, IH : ArCONH) ; 8,18 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-nitro-phényle).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylamino-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,75 g, 0,92 mmole), de triéthylsilane (0,19 ml, 1,19 mmole), d'acide trifluoroacétique
(3,52 ml, 46 mmoles) et de dichlorométhane (50 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec xm gradient d'un mélange eaxi/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :
- 0,18 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]- 4-(2(R)-amino-3-mercapto-ρropylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2J5 à 2,95 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,95 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 3,14 et 3,28 (2 dd, respectivement J = 14 et 9 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,77 (mt, IH : NCHCON) ; 7,05 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,25 et 7,67 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,58 et 8,19 (2 dd, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-nitro- 80
phényle) ; de 7,50 à 7,65 et 7,74 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,29 (mt, IH : ArCONH). Spectre de masse : IS, m/z=474 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H27N505S, 2,5CF3C02H, 1,5H20 : Calculé (%) : C = 41,28 ; H = 4,17 ; F = 18,14 ; N = 8,91 ; S = 4,08
Trouvé (%) : C = 41,58 ; H = 3,84 ; F = 17,81 ; N = 8,77 ; S = 3,65 pouvoir rotatoire : αD 20 = +25,7 + 0,7 (CH3OH, c=0,5)
- 0,15 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-éthyl]- 4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât jaxme dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (Œ>3)2SO, d en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,95 (mt, 2H : CH2S) ; de 2,95 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 3,13 et 3,28 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 4,39 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,81 (mt, IH : NCHCON) ; 7,05 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,28 et 7,69 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,53 et 8,18 (2 dd, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-nitro-phényle) ; 7,61 et 7,74 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,31 (mt, IH : ArCONH).
Spectre de masse : IS, m/z=474 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H27N5O5S, 2,5CF3C02H, 1,5H20 :
Calculé (%) : C = 41,28 ; H = 4,17 ; F = 18,14 ; N = 8,91 ; S = 4,08 Trouvé (%) : C = 41,55 ; H = 3,58 ; F = 17,60 ; N = 8,93 ; S = 3,62 pouvoir rotatoire : αD 20 = -54,7 + 1,0 (CH3OH, c=0,5)
Exemple 14 : préparation des diastéréoisomères de N-Il(S)-carbamoyl-2-(4- hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- car-boxamide 81
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de
(S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 2 g (8,6 mmoles) du chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4-hydroxyphénylalanine. On obtient 1,9 g
(100 %) de chlorhydrate de (S)-4-hydrox phénylalanine-carboxamide sous forme de solide blanc.
Spectre de masse: DCI (NH3), m/z=198 (M+NR,)* , m/z=181 (M+H)+pic de base
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2-( cWorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triρhényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 1,0 g (1,6 mmole) d'acide 4- (2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropyl-amino-chroman-8- carboxylique, 0,38 g (2,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-hydroxyphénylalanine- c-arboxamide, 0,24 g (1,76 mmole) de 1-hydroxy-benzo-triazole, 0,50 ml (3,53 mmoles) de triéthylamine, 0,34 g (1,76 mmole) de chlorhydrate de l-(3- (diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 15 ml de dichlorométhane. Le produit bmt est pxirifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) poxir conduire à 0,46 g (36,5 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert- butoxycarbonylammo-3-1riphénylméthyltWo-propylaπιino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13 à une température de 333 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,44 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,80 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,37 et 2,47 (2 dd, J = 12 et 5,5 Hz, 2H : CH2S) ; de 2,60 à 2,85 (mt, 2H : CH2N) ; 3,09 et 3,25 (2 mts, 2H : ArCH2) ; de 3,60 à 3,75 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,05 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,50 à 4,70 (mt, IH : NHCOO) ; 4,85 (mt, IH : NCHCON) ; de 5,00 à 5,50 et de 5,80 à 6,30 (2 mfs étalés, IH chacun : CONH2) ; 6,76 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-hydroxy-phényle) ; 7,04 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,50 (mt, 18H : H aromatiques du triphénylméthyle - H2 et H6 du 4-hydroxy-phényle et H5 du chromanyle) ; 8,05 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; de 8,10 à 8,25 (mt, IH : ArCONH). 82
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,46 g, 0,59 mmole), de triéthylsilane (0,12 ml, 0,76 mmole), d'acide trifluoroacétique (2,24 ml, 29 mmoles) et de dichlorométhane (30 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec xm gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :
- 0,13 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,00 à 2,30 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,80 (mt, 2H : CH2S) ; 2,87 et 3,00 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 4,37 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,58 (mt, IH : NCHCON) ; 6,68 et 7,06 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-hydroxy-phényle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; 7,12 et 7,54 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,58 et 7,80 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,19 (mt, IH : ArCONH) ; 9,23 (mf, IH : ArOH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=445 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H28N405S, 2CF3C02H, 2H20 :
Calculé (%) : C = 44,06 ; H = 4,84 ; F = 16,09 ; N = 7,91 ; S = 4,52 Trouvé (%) : C = 44,13 ; H = 4,35 ; F = 16,05 ; N = 7,78 ; S = 4,56 pouvoir rotatoire : D 20 = +51,2 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5)
- 0,12 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 83
Spectre de R.M.N. λU (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,95 à 2,30 (mf étalé, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,85 (mt, 2H : CH2S) ; 2,87 et 3,00 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,62 (mt, IH : NCHCON) ; 6,67 et 7,03 (2 d, J = 8,5 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-hydroxy- phényle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; 7,13 et 7,55 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,58 et 7,78 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,20 (mt, IH : ArCONH) ; 9,22 (massif, IH : ArOH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=445 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H28N405S, 2,5CF3C02H, 2,4H20 :
Calculé (%) : C = 41,96 ; H = 4,60 ; F = 18,44 ; N = 7,25 ; S = 4,15 Trouvé (%) : C = 41,84 ; H = 4,07 ; F = 18,42 ; N = 6,92 ; S = 3,92 pouvoir rotatoire : αD 20 = -41,7 ± 0,8 (CH3OH, c=0,5) Exemple 15 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(3,4- dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1 g (3,5 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-3,4-dichlorophénylalanine. On obtient 0,7 g (74 %) de chlorhydrate de (S)-3,4-dichlorophénylalanine-carboxamide sous forme de solide ocre jaune. Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=250 (M+NKL,)* pic de base, m/z=233 (M+H)+
On opère comme dans l'exemple 10 poxir la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2-(4-cωorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarlx3nylamino-3-triphényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,7 g (1,12 mmole) d'acide 4- (2(R)-tert-butoxycarbonylammo-3-triphénylméthylthiopropyl-amino)-chrOman-8- carboxylique, 0,33 g (1,23 mmole) de chlorhydrate de (S)-3,4-dichlorophénylalanine- carboxamide, 0,16 g (1,23 mmole) de 1-hydroxybenzo-triazole, 0,35 ml (2,47 mmoles) 84
de triéthylamine, 0,24 g (1,23 mmole) de chlorhydrate de l-(3-(diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodϋmide et 15 ml de dichlorométhane. On obtient 1,0 g de N-[1(S)- carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune pâle utili,sée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :
1,43 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,75 à 2,10 (mt , 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,25 à 2,85 (mt, 4H : CH2S et CH2N) ; de 3,00 à 3,30 (mt, 2H : ArCH2) ; de 3,60 à 3,80 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,55 à 4,70 (mt, IH : NHCOO) ; 4,91 (mt, IH : NCHCON) ; 5,31 et 6,26 (2 mfs, IH chacun : CONH2) ; 6,97 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,50 (mt, 19H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du 3-4-chloro-phényle et H5 du chromanyle); 8,05 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,30 (mt, IH : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert- butoxycarbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,5 g, 0,60 mmole), de triéthylsilane (0,12 ml, 0,77 mmole), d'acide trifluoro-acétique
(2,28 ml, 30 mmoles) et de dichlorométhane (30 ml). Le produit bmt est pxirifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :
- 0,03 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,90 à 2,20 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 3,00 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,15 à 4,00 85
(mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; 4,36 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,70 (mt, IH : NCHCON) ; 7,01 (mf, IH : H6 du chromanyle) ; 7,21 (s large, IH : IH du CONH2) ; 7,28 (d large, J = 8 Hz, IH : IH du 3,4-dichloro-phényle) ; de 7,50 à 7,65 (mt, 3H : l'autre H du CONH2 et 2H du 3,4-dichloro-phényle) ; de 7,50 à 7,65 et 7,71 (respectivement mt et d large, J = 8 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,25 (d large, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=497 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H26C12N403S, 2,5CF3C02H : Calculé (%) : C = 41,44 ; H = 3,67 ; N = 7,16 ; S = 4,10
Trouvé (%) : C = 41,41 ; H = 3,35 ; N = 7,25 ; S = 4,07 pouvoir rotatoire : αD 20 = +26,0 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5)
- 0,04 g du mélange 65/35 des 2 diastéréoisomères A et B de N-[1(S)- carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 65-35 : de 1,90 à 2,25 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,99 et 3,05 à 3,20 (respectivement dd, J = 14 et 8 Hz et mt, IH chacun : ArCH2) ; de 3,15 à 4,10 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,65 à 4,80 (mt, IH : NCHCON) ; 7,02 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,75 (mt, 7H : H aromatiques du 3,4-dichloro-phényle - H5 et H7 du chromanyle et CONH2) ; 8,26 et 8,31 (2 d, J = 7 Hz, IH : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=497 (M+H)+ pouvoir rotatoire : αD 20 = -16,2 + 0,7 (CH3OH, c=0,5) 86
Exemple 16 : préparation des diastéréoisomères de N-Il(S)-cai"bamoyl-2-(4- méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-
.carboxamide
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino- 3-triphényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,54 g (0,87 mmole) d'acide 4-(2-(R)-tert-butoxycarlκ)nylammo-3-triphénylméthylthiopropyl-amino)-chroman-8- carboxylique, 0,20 g (0,87 mmole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de (S)-4- méthylphénylalanine, 0,12 g (0,87 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,25 ml (1,74 mmole) de triéthylamine, 0,17 g (0,87 mmole) de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 10 ml de dichlorométhane. Le produit bmt (0,68 g) est pxirifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour conduire à 0,58 g (84 %) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4- mémylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonyl-amino-3-triphénylméthylthio- ρropylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :
1,44 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; 1,84 et 1,96 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; de 2,30 à 2,85 (mt, 4H : CH2S et CH2N) ; 2,32 (s, 3H : CH3 du tolyle) ; 3,18 (d, J = 6 Hz, ArCH2) ; de 3,60 à 3,80 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; 3,74 (mt, 3H : COOCH3) ; de 4,10 à 4,30 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,64 (mt, IH : NHCOO) ; 5,05 (mt, IH : NCHCOO) ; 6,95 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,00 à 7,50 (mt, 20H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du tolyle et H5 du chromanyle) ; 8,08 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,37 (d large, J = 7 Hz, IH : ArCONH) .
0,58 g (0,73 mmole) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthylρhényl)-éthyl]- 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylmémylthio-propylamino)-chroman-8- carboxamide en solution dans 1,2 ml de méthanol ammoniacal 6N sont chauffés en autoclave à 50°C pendant 48 hexires. Après refroidissement à xme températxire voisine 87
de 20°C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression rédxiite et le résidu purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 0,17 g (30 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune.
Spectre de masse : LSIMS, m/z=785 (M+H)+ , m/z=541 (M-d9Hι6)+ , m z=243 (Cι Hi5 +) pic de base
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,17 g, 0,22 mmole), de triéthylsilane (0,05 ml, 0,28 mmole), d'acide trifluoroacétique (0,83 ml, 10,8 mmoles) et de dichlorométhane (10 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec x gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :
- 0,03 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)- éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 2,00 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,28 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,95 et 3,07 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,10 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 4,37 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,64 (mt, IH : NCHCON) ; 7,06 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,11 et 7,17 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du tolyle) ; 7,15 et 7,59 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,60 et 7,81 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,21 (mt, IH : ArCONH). 88
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=443 (M+H)+ pouvoir rotatoire : D 20 = +14,8 + 0,8 (CH3OH, c=0,5)
- 0,03 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,95 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,27 (s, 3H : ArCH3) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,94 et 3,07 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 7,5 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,10 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ; 7,05 (mf, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,05 à 7,20 (mt, 5H : IH du CONH2 et H aromatiques du tolyle) ; de 7,55 à 7,65 et 7,78 (2 mts, IH chacun: H5 et H7 du chromanyle) ; 7,59 (s large, IH : l'autre H du CONH2) ; 8,22 (d, J = 7 Hz, IH : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=443 (M+H)+ pouvoir rotatoire : αD 20 = -34,9 + 0,9 (CH3OH, c=0,5)
Exemple 17 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- bromophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de
(S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 0,78 g (2,65 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-4-bromophénylalanine. On obtient 0,72 g
(97 %) de chlorhydrate de (S)-4-bromophénylalanine-carboxamide sous forme de solide jaxme.
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=260 (M+NH,)+ pic de base, m/z=243 (M+H)+
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2-(4-cωorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio- 89
propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,9 g (1,44 mmole) d'acide 4- (2(R)-tert-butoxycarbonylammo-3-triphénylmé yltWopropyl-amino)-chroman-8- carboxylique, 0,44 g (1,59 mmole) de chlorhydrate de (S)-4-bromophénylalanine- carboxamide, 0,21 g (1,59 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,45 ml (3,17 mmoles) de triéthylamine, 0,30 g (1,59 mmole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide et 15 ml de dichlorométhane. On obtient 1,04 g de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-bromophényl) -éthyl]-4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3- triphénylméthyltMo-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures. Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2 SO d6 à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 : 1,42 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,80 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,40 (mt, 2H : CH2S) ; 2,63 (d large, J = 6 Hz, 2H : CH2N de la propylamine) ; 3,02 et 3,16 (2 dd, respectivement J = 4 et 7,5 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,56 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,69 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,10 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,76 (mt, IH : NCHCON) ; 6,21 (mt, IH : échangeable) ; de 6,80 à 7,05 (mf, 2H : CONH2) ; 6,90 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,50 (mt, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H5 du chromanyle) ; 7,68 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,13 (d large, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carb nylamino-3-triphénylméthylthio-propylarnino)-chroman-8-carboxamide (1,04 g, 1,2 mmole), de triéthylsilane (0,25 ml, 1,59 mmole), d'acide trifluoroacétique
(4,68 ml, 61,2 mmoles) et de dichlorométhane (50 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (pha.se C18) en éluant avec xm gradient d'xin mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient :
- 0,05 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)- éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de 90
ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,85 à 2,15 (mf, 2H :
CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacxm : ArCH2) ; de 3,10 à 4,00
(mt : les 4H correspondant axix CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ;
7,02 (massif, IH : H6 du chromanyle) ; 7,19 et 7,62 (2 s larges, IH chacun : CONH2);
7,24 et 7,50 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacxm : H aromatiques du 4-bromo-phényle) ; 7,58 et 7,74 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,25
(mt, IH : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=296 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H27BrN403S, 2,4CF3C02H, 0,8H2O :
Calculé (%) : C = 40,46 ; H = 3,93 ; F = 17,20 ; N = 7,04 ; S = 4,03 Trouvé (%) : C = 40,42 ; H = 3,72 ; F = 17,20 ; N = 7,01 ; S = 3,83 pouvoir rotatoire : αD 20 = +36,7 ± 0,7 (CH3OH, c=0,5)
- 0,06 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromophényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,90 à 2,20 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,90 (mt, 2H : CH2S) ; 2,97 et 3,10 (2 dd, respectivement J = 13 et 8 Hz et J = 13 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,10 à 4,00 (mt : les 4H correspondant ax x CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,45 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,71 (mt, IH : NCHCON) ; 7,01 (mf, IH : H6 du chromanyle) ; 7,20 et 7,49 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacxm : H aromatiques du 4-bromo-phényle) ; 7,21 et 7,62 (2 s larges, IH chacxm : CONH2) ; 7,58 et 7,74 (respectivement d, J = 7,5 Hz et mt, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,25 (d large, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH). 91
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=296 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H27BrN403S, 2,3CF3C02H, 0,6H2O :
Calculé (%) : C = 40,93 ; H = 3,94 ; F = 16,80 ; N = 7,18 ; S = 4,11 Trouvé (%) : C = 40,90 ; H = 3,56 ; F = 16,61 ; N = 7,14 ; S = 3,96 pouvoir rotatoire : αD 20 = -42,0 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5) .
Exemple 18 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(R)-carbamoyI-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation du chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, mais à partir de 1,03 g (4,12 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (R)-4-chlorophénylalanine. On obtient 0,97 g (100 %) de chlorhydrate de (R)-4-chlorophénylalanine-carboxamide sous forme de solide blanc. Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=216 (M+NIL,)+ pic de base, m/z=199 (M+H)+ On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l (S)-carbamoyl-
2-(4-cUorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,7 g (1,12 mmole) d'acide 4- (2(R)-t-ert-butoxycarbonylammo-3-triphénylmémyltMopropyl-arnino)-chroman-8- carboxylique, 0,29 g (1,23 mmole) de chlorhydrate de (R)-4-chlorophénylalanine- carboxamide, 0,16 g (1,23 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,35 ml (2,47 mmoles) de triéthylamine, 0,24 g (1,23 mmole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodϋmide et 15 ml de dichlorométhane. On obtient 0,76 g de N-[1(R)- carbamoyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- (2 (R) -tert-butoxy-carbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune pâle utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCI3, d en ppm). La de.scription est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :
1,46 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,80 à 2,05 (mt , 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,30 à 2,85 (mt, 4H : CH2S et CH2N) ; 3,15 et 3,26 (respectivement dd, J = 14 et 7 Hz et 92
mt, IH chacun : ArCH2) ; de 3,60 à 3,80 (mt, 2H : CHN de la propylamine et CHN du chromanyle) ; de 4,05 à 4,35 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,55 à 4,70 (mt, IH : NHCOO) ; 4,92 (mt, IH : NCHCON) ; de 5,25 à 5,35 et 6,18 (2 mfs, IH chacun : CONH2) ; 6,88 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,50 (mt, 20H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du 4-chloro-phényle et H5 du chromanyle) ; 8,06 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,31 (mt, IH : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl) -4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthylthio-propylarnino)-chroman-8-carboxamide (0,76 g, 0,94 mmole), de triéthylsilane (0,19 ml, 1,23 mmole), d'acide trifluoroacétique (3,61 ml, 47,2 mmoles) et de dichlorométhane (35 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec un gradient d'un mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient : - 0,03 g du diastéréoisomère A de N-[l(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât bl-anc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (Œ^SO, d en ppm) : de 1,95 à 2,10 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,78 (mt, 2H : CH2S) ; 3,00 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 8 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,15 à 3,90 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 4,36 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,69 (mt, IH : NCHCON) ; 7,01 (mf, IH : H6 du chromanyle) ; 7,18 et 7,60 (2 s larges, IH chacun : CONH2); 7,29 et 7,37 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; 7,57 et 7,74 (2 d larges, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,25 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=463 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H27C1N403S, 2,2CF3C02H :
Calculé (%) : C = 44,42 ; H = 4,12 ; N = 7,85 ; S = 4,49 93
Trouvé (%) : C = 44,55 ; H = 3,73 ; N = 8,24 ; S = 4,09 pouvoir rotatoire : αD 20 = -39,2 ± 1,2 (CH3OH, c=0,5)
- 0,05 g du diastéréoisomère B de N-[l(R)-carbamoyl-2-(4-chloroρhényl)- éthyl]-4-(2(R)-am o-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. !H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,90 à 2,20 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,70 à 2,85 (mt, 2H : CH2S) ; 2,99 et 3,12 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacxm : ArCH2) ; de 3,15 à 4,00 (mt : les 4H correspondant axix CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; 4,43 et 4,52 (2 mts, IH chacxm : CH20 du chromanyle) ; 4,73 (mt, IH: NCHCON) ; 7,02 (mf, IH : H6 du chromanyle) ; 7,19 et 7,61 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,27 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-chloro- phényle) ; 7,59 et 7,74 (respectivement d large, J = 7,5 Hz et mt, IH chacxm : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,26 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=463 (M+H)+ analyse élémentaire : C22H27C1N403S, 2,2CF3C02H, 0,2H2O :
Calculé (%) : C = 44,20 ; H = 4,16 ; Cl = 4,94 ; N = 7,81 ; S = 4,47 Trouvé (%) : C = 44,00 ; H = 3,71 ; Cl = 5,28 ; N = 7,90 ; S = 4,83 pouvoir rotatoire : αD 20 = +35,8 ± 1,0 (CH3OH, c=0,5)
Exemple 19 : préparation des diastéréoisomères de N-[2-(4-aminophényI)-l(S)- carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide
0,5 g (2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-nitrophénylalanine-carboxamide en solution dans l'éthanol à xme températxire voisine de 20°C sont hydrogénés en présence de palladium sur charbon à 10 %. Après consommation de la quantité théorique d'hydrogène, le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite pour conduire à 0,36 g (82 %) de chlorhydrate de (S)-4- aminophénylalanine-carbox∑imide sous forme de solide caramel. 94
Spectre de masse : IE , m/z=179 M+' , m/z=162 (M-NH3)+ , m/z=135 (M-CONH2)+- pic de base, m/z=106 (m/z=135-CH3N)+ , m/z=36 HC1+
On opère comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[l(S)-carbamoyl- 2-(4-cMorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylthio- propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,95 g (1,52 mmole) d'acide 4-(2(R)-tert-butoxycarbonylammo-3-triphénylmé yltWopropyl-arnino)-chroman-8- carboxylique, 0,36 g (1,67 mmole) de chlorhydrate de (S)-4-aminophénylalanine- carboxamide, 0,23 g (1,67 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,47 ml (3,34 mmoles) de triéthylamine, 0,32 g (1,67 mmole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide et 20 ml de dichlorométhane. Le produit bmt (0,75 g) est pxirifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) pour conduire à 0,46 g (38,3 %) de N- [2- (4-aminophényl) - 1 (S) -carbamoyl-éthyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide. Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO à une température de 383 K, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des dexix diastéréoisomères 50-50 : 1,42 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 1,75 à 2,05 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,41 (mt, 2H : CH2S) ; 2,63 (mt, 2H : CH2N) ; de 2,80 à 3,05 (mt : les 2H correspondant au ArCH2) ; 3,55 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,69 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; de 4,40 à 4,70 (mt, IH : NCHCON) ; 6,14 (mt, IH : échangeable) ; 6,54 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-amino-phényle) ; de 6,70 à 6,85 (mf, 2H : CONH2) ; 6,90 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; 6,90 (d large, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-amino-phényle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H5 du chromanyle) ; 7,70 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,04 (d large, J = 7 Hz, IH : ArCONH).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(l(S)-carbamoyl- 2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[2-(4-aminophényl)-l(S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxy- c^lx)nylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino) -chroman-8-carboxamide (0,46 g, 95
0,57 mmole), de triéthylsilane (0,12 ml, 0,77 mmole), d'acide trifluoroacétique (2,24 ml, 29,3 mmoles) et de dichlorométhane (30 ml). Le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec xm gradient d'un mélange eaxi/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient : - 0,03 g de mélange des diastéréoisomères A et B (dia A/dia B = 70/30) de
N-[2-(4-aminophényl)-l(S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propyl- amino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. ^H (400 MHz, (Œ^^SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 70-30 : de 2,00 à 2,25 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,85 (mt, 2H : CH2S) ; 2,88 et 3,03 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacxm : ArCH2) ; de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; de 4,25 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,65 (mt, IH : NCHCON) ; 6,85 et 7,10 (respectivement mf et d large, J = 7,5 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-amino-phényle) ; 7,03 (mt, IH : H6 du chromanyle) ; 7,15 et 7,58 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,58 et 7,77 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,24 (mt, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=444 (M+H)+ - 0,04 g de mélange des diastéréoisomères A et B (dia A/dia B = 30/70) de
N-[2-(4-aminophényl)-l(S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propyl- amino)-chroman-8-carboxamide à l'état de ditrifluoroacétate sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 30-70 : de 2,00 à 2,30 (mf, 2H : CH2 du chromanyle) ; de 2,75 à 2,85 (mt, 2H : CH2S) ; 2,90 et 3,05 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; de 3,00 à 4,00 (mt : les 4H correspondant aux CH2N - CHN du chromanyle et CHN de la propylamine) ; de 4,30 à 4,50 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,67 (mt, IH : NCHCON) ; 6,89 et 7,13 (respectivement mf et d large, J = 7,5 Hz, 2H chacun : H 96
aromatiques du 4-amino-phényle) ; 7,04 (t large, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle); 7,16 et 7,59 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,60 et 7,77 (respectivement mt et d large, J = 7,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,25 (mt, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=444 (M+H)+
Exemple 20 : préparation du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-clιlorophényl)-éthyl]-4-[l- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-4-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
A xme solution de 5 g de lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 11,17 g de 4-bromométhyl-benzonitrile dans 500 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 14,37 g de carbonate de potassium . Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures au reflux de racétonitrile, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé deux fois par 30 cm3 d'eau, puis 30 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La solution est séchée sxir du sxilfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant 2,5 % de méthanol. On obtient 4,15 g (27 %) de l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et 5,6 g (35 %) de l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde sous forme de solides jaunes.
Le l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde présente les caractéristiques suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 5,62 (s, 2H : CH2Ar) ; 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano-ρhényle) ; 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 7,99 et 8,30 (2 s, IH chacun : H aromatiques de l' imidazolyle) ; 9,71 (s, IH : CHO).
Le l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde présente les caractéristiques suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 5,43 (s, 2H : CH2Ar) ; 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano-phényle) ; 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,03 et 8,16 (2 s, IH chacun : H aromatiques de l' imidazolyle) ; 9,73 (s, IH : CHO). 97
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl) -4- [(2 (R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthyl- thio)-propylamino]-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chlorophényl-éthyl)]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,43 g, 1,10 mmole), de l-(4- cyanobenzyl)-lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde (0,268 g, 1,27 mmole), de cyanoborohydrxire de sodium (0,216 g, 3,45 mmoles), d'acide acétique (0,5 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane : - 0,15 g d'un diastéréoisomère de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl) ] -4- [ 1 - (4-cyanobenzyl) - 1 H-imidazol-4-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,97 et 3,09 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,66 (AB, J = 14 Hz, 2H : CH2N) ; 3,77 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,66 (mt, IH : NCHCON) ; 5,28 (s, 2H : ArCH2N) ; 6,92 (t, J = 8 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,08 et 7,74 (2 s larges, IH chacxm : H aromatiques de l'imidazolyle) ; 7,17 et 7,57 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,26 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,30 à 7,40 (mt, IH : H5 du chromanyle) ; 7,41 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano-phényle) ; 7,65 (dd, J = 8 et 2 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,28 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=569 (M+H)+ analyse élémentaire : C3iH29ClN603, 1,3H20 :
Calculé (%) : C = 62,85 ; H = 5,38 ; N = 14,18 Trouvé (%) : C = 62,81 ; H = 4,97 ; N = 13,76 pouvoir rotatoire : αD 20 = +29,2 ± 0,6 (CH3OH, c=0,5) 98
Exemple 21 : préparation des diastéréoisomères de N-[l(S)-caιHbamoyl-2-(4- cWorophényl)-éthyl]-4-(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthylamino-chroman-8- carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl) -4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 5,87 g (0,020 mole) d' acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxylique, 5,5 g (0,022 mole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de (S) -4- chlorophénylalanine, 2,97 g (0,022 mole) de 1-hydroxy-benzotriazole, 4,22 g (0,022 mole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylammopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 4,55 g (0,045 mole) de triéthylamine et 200 ml de dichlorométhane, on obtient après chromatographie sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 8,35 g (87,6 %) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4- cWorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxyc^bonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de laque jaune pâle. Spectre de masse : IE, m/z=488 (M+), m/z=415 (M-C4H90)+ , m/z=372 (m/z=415- CHON)+- , m/z=292 (M-Cι0H9O2Cl)+, m/z=276 (M-CιoHn02NCl)+- pic de base, m/z=236 (m/z=292-C4H8)+- , m/z=220 (m/z=276-C4H8)+-, m/z=175 (m/z=220- C02H)+, m/z=148 (m/z=175-CO+H)+' , m/z=57 (C4H9 +).
En opérât comme dans l'exemple 16 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-[(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthyltWo)-propylamino]-chroman-carboxamide, mais à partir de 8,0 g (0,016 mole) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxy- carbonylammo-chroman-8-carboxamide et de 30 ml de méthanol ammoniacal 6N, on obtient 6,8 g (90 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxy- carbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de poudre blanche fondant à 187- 190°C.
Spectre de masse : IE, m/z=473 (M+), m/z^29 (M-CH2ON)+-, m/z=292 (M- C9H80NC1)+, m/z=276 (M-C9Hι0ON2Cl)+ pic de base, m/z=236 (m/z=292-C4H8)+-, 99
m/z=220 (m/z=276-C4H8)+-, m/z=175 (m/z=220-CO2H)+, m/z=148- (m/z=175-CO+H)+- , m/z=57 (C4H9 +).
Une suspension de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-cMorophényl)-éthyl]-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (6,4 g, 0,0135 mole) d.ans une solution IN de chlorure d'hydrogène dans l'éther diéthylique (300 ml) est agitée pendant 48 hexires à une température voisine de 20°C. A cette suspension sont alors ajoutés 20 ml de méthanol et la phase éthérée écartée. Le résidu méthanolique est repris dans xm mélange de soude aqueuse IN (150 ml), d'eau distillée (250 ml) et de dichlorométhane (200 ml), pxiis la phase organique décantée, lavée à l'eau, séchée sxir .sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite à 50°C. On obtient ainsi 5,2 g de produit bmt, purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) comme éluant pour conduire à 2,9 g (58 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino- chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune pâle. Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange des deux diastéréoisomères 50-50 :
1,81 et 2,06 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 13,5 et 8 Hz et J = 13,5 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,94 (t, J = 5 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,69 (mt, IH : NCHCON) ; 6,95 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,18 et 7,58 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,20 à 7,45 (mt, 4H : H aromatiques du 4- chloro-phényle) ; 7,54 et 7,66 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,31 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation des l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-4-yl- carboxaldéhyde, mais à partir de 3,6 g (0,037 mole) de lH-imidazol-4-yl- carboxaldéhyde et 2,56 ml (0,041 mole) d'iodure de méthyle, on obtient 0,81 g (19 %) de l-méthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 100
Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 3,87 (s, 3H : NCH3) ; 7,88 (s, IH : N=CH-N) ; 8,01 (s, IH : N-CH=) ; 9,75 (s, IH : CHO).
Après agitation pendant 4 hexires à xme températxire voisine de 20°C d'un mélange constitué de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman- 8-carboxamide (0,4 g, 1,07 mmole), de l-méthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,115 g, 1,18 mmole) et d'acide acétique (0,5 ml) dans acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on ajoute du cyanoborohydrxire de sodium (0,2 g, 3,21 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant la nuit. Le milieu réactionnel e.st filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 20 ml d'une solution satxirée en hydrogénocarbonate de sodixim, puis avec 2 fois 20 ml d'eau distillée, 20 ml d'une solution satxirée en chlorure de sodium, séchée sur sxilfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec. Après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (100/0 à 90/10 en volumes), on obtient :
- 0,11 g de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-(l-méthyl-lH-inιidazol-5-yl)méthylaιnino-chroman-8-carboxamide soxιs forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les sxiivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 2,02 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,29 (mf, IH : NH) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,66 (s, 3H : NCH3) ; de 3,70 à 3,90 (mt, 3H : CHN du chromanyle et CH2N) ; de 4,25 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ; 6,81 et 7,54 (2 s, IH chacun : H aromatiques de l'imidazolyle) ; 6,94 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,16 et 7,57 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,27 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4- chloro-phényle) ; 7,42 (d, J = 7,5 Hz, IH : H5 du chromanyle) ; 7,67 (d, J = 7,5 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,28 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=468 (M+H)+ analyse élémentaire : C24H26C1N503, 1,3H20 : 101
Calculé (%) : C = 58,66 ; H = 5,87 ; Cl = 7,22 ; N = 14,25 Trouvé (%) : C = 58,43 ; H = 5,25 ; Cl = 7,49 ; N = 14,34 pouvoir rotatoire : D 20 = +36,7 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5).
- 0,19 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4- (l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 2,02 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,27 (mf, IH : NH) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,66 (s, 3H : NCH3) ; de 3,70 à 3,90 (mt, 3H : CHN du chromanyle et CH2N) ; 4,26 et 4,40 (2 mts, IH chacun : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ; 6,82 et 7,54 (2 s, IH chacun : H aromatiques de l'imidazolyle) ; 6,95 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,16 et 7,56 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,27 et 7,36 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; 7,44 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, IH : H5 du chromanyle) ; 7,66 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 8,29 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=468 (M+H)+ pouvoir rotatoire : αD 20 = -56,4 ± 1,1 (CH3OH, c=0,5).
Exemple 22 : préparation des diastéréoisomères de N-U(S)-carbamoyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4-ll-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthylamino- chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 21 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthylamino- chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,43 g, 1,10 mmole), de l-(4-cyanobenzyl)- lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,268 g, 1,27 mmole), de cyanoborohydrxire de sodium (0,216 g, 3,45 mmoles), d'acide acétique (0,5 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après pxirification par chromatographie- 102
flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (100/0 à 95/5 en volumes) :
- 0,22 g de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl] -4- [ 1 - (4-cy anobenzyl) - 1 H-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-yl- carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,28 (mt, IH : NH) ; 2,98 et 3,12 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,55 et de 3,60 à 3,75 (respectivement dd, J = 14 et 6,5 Hz et mt, IH chacxm : CH2N) ; de 3,60 à 3,75 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,20 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,69 (mt, IH : NCHCON) ; 5,43 (s, 2H : ArCH2N) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 6,91 (s, IH : IH aromatique de l' imidazolyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 7H : H aromatiques du 4-chloro-phényle - H2 et H6 du 4-cyano-phényle et H5 du chromanyle) ; 7,16 et 7,56 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,67 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; de 7,70 à 7,85 (mt, 3H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle et l'autre H aromatique de l' imidazolyle) ; 8,26 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=569 (M+H)+ analyse élémentaire : C3iH29ClN6θ3, 0,6H2O : Calculé (%) : C = 64,22 ; H = 5,25 ; Cl = 6,11 ; N = 14,49
Trouvé (%) : C = 64,03 ; H = 4,78 ; Cl = 5,61 ; N = 14,73 pouvoir rotatoire : ctD 20 = +26,8 ± 0,9 (CH3OH, c=0,5).
- 0,16 g de diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 2,25 (mt, IH : NH) ; 2,98 et 3,11 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,56 et de 3,60 à 3,75 (respectivement dd, J = 14 et 6 Hz et mt, IH chacun : CH2N) ; de 3,60 à 3,75 (mt, IH 103
: CHN du chromanyle) ; 4,21 et 4,33 (2 mts, IH chacxm : CH20 du chromanyle) ; 4,69 (mt, IH : NCHCON) ; 5,43 (s, 2H : ArCH2N) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 6,91 et 7,76 (2 s, IH chacxm : H aromatiques de l'imidazolyle) ; 7,17 et 7,56 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; 7,20 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, IH : H5 du chromanyle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 6H : H aromatiques du 4-chloro-phényle - H2 et H6 du 4-cyano-phényle) ; 7,64 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, IH : H7 du chromanyle) ; 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,27 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=569 (M+H)+ analyse élémentaire : C3ιH29ClN6θ3, 0,9H2O, 0,1CH2C12 : Calculé (%) : C = 62,91 ; H = 5,26 ; Cl = 7,16 ; N = 14,15
Trouvé (%) : C = 62,95 ; H = 4,82 ; Cl = 7,12 ; N = 13,94 pouvoir rotatoire : αD 20 = -48,5 ± 1,0 (CH3OH, c=0,5).
Exemple 23 : préparation de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-{N- acétyl-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthyl]amino}-chroman-8- carboxamide
0,20 g (0,35 mmole) de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cωorophényl)-é1hyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]mémylamino-chroman-8- carboxamide en solution dans 15 ml de dichlorométhane sont traités par 0,03 ml (0,38 mmole) de chlorure d' acétyle puis par 0,05 ml (0,38 mmole) de triéthylamine. La réaction est poursuivie pendant une nuit à xme température voisine de 20°C, pxiis 24 hexires supplémentaires après addition d'un nouvel équivalent de chlorure d'acétyle et de triéthylamine. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression rédxiite, puis le prodxiit bmt pxirifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient 0,04 g (19 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-{N-acétyl-[l-(4- cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthyl]amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, à une température de 403 K, d en ppm) : 2,07 (s, 3H : CH3CO) ; 2,12 (mt, 2H : CH2 du chromanyle) ; 3,08 et 3,20 (2 dd, 104
respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 6 Hz, IH chacxm : ArCH2) ; 4,09 et 4,44 (2 d, J = 17 Hz, IH chacun : CH2N) ; 4,26 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,78 (mt, IH : NCHCON) ; 5,21 (s, 2H : ArCH2N) ) ; 5,45 (t, J = 8 Hz, IH : CHN du chromanyle) ; 6,72 (mf, 2H : CONH2) ; 6,83 et 7,59 (2 s larges, IH chacun : H aromatiques de l'imidazolyle) ; 6,91 (t, J = 8 Hz, IH : H6 du chromanyle) ; 7,06 (d large, J = 8 Hz, IH : H5 du chromanyle) ; 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4- cyano-phényle) ; 7,30 (AB limite, 4H : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,65 à 7,75 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano- phényle) ; 7,95 (d large, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=611 (M+H)+ analyse élémentaire : C33H31C1N604, 3,6H20, 0,1CH2C12 :
Calculé (%) : C = 58,08 ; H = 5,66 ; Cl = 6,22 ; N = 12,28 Trouvé (%) : C = 58,13 ; H = 5,30 ; Cl = 6,19 ; N = 11,88 pouvoir rotatoire : D 20 = +19,1 ± 0,7 (DMSO, c=0,5).
Exemple 24 : préparation des diastéréoisomères de N-Il(S)-carbamoyl-2-(4- benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl]méthylamino- chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 2,2 g (7,5 mmoles) d' acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxylique, 2,41 g (7,5 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de (S)-4- benzyloxyphénylalanine, 1,01 g (7,5 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole, 1,44 g (7,5 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 1,67 g (16,5 mmoles) de triéthylamine et 200 ml de dichlorométhane, on obtient après chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 3,85 g (91,7 %) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4- benzyloxyphényl) -éthyl] -4-tert-butoxyc^bonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. 105
Spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 :
1,45 (s, 9H : OC(CH3)3) ; 1,95 et 2,07 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; 3,07 (mt, 2H : ArCH2) ; 3,68 (s, 3H : COOCH3) ; 4,27 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ; 4,77 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 5,10 (s, 2H : OCH2 du benzyloxy) ; de 6,95 à 7,05 (mt, 3H : H3 et H5 du phénoxy et H6 du chromanyle) ; de 7,15 à 7,25 (mt, 2H : H2 et H6 du phénoxy) ; de 7,25 à 7,50 (mt, 6H : H aromatiques du benzyloxy et H5 du chrom-anyle) ; 7,70 (mt, IH : H7 du chromanyle); 8,32 et 8,34 (2 d, J = 8 Hz, IH en totalité : ArCONH). En opérant comme dans l'exemple 16 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-méthylphény 1) -éthyl] -4- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3 -triphényl- méthyltMo)-propylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 3,8 g (6,8 mmoles) de N- [ 1 (S) -méthoxycarbonyl-2- (4-benzyloxyphényl) -éthyl] -4-tert-butoxy- carbonylamino-chroman-8-carboxamide et de 20 ml de méthanol ammoniacal 6N, on obtient 3,5 g (94,6 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : 1,45 (s, 9H : OC(CH3)3) ; 1,95 et 2,08 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; 2,93 et 3,05 (respectivement mt et dd, J = 14 et 4 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 4,28 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,63 (mt, IH : NCHCON) ; 4,78 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; 5,08 (s, 2H : OCH2 du benzyloxy) ; de 6,90 à 7,05 (mt, 3H : H3 et H5 du phénoxy et H6 du chromanyle) ; de 7,10 à 7,20 (mt, 3H : H2 et H6 du phénoxy et H5 du chromanyle) ; de 7,25 à 7,50 (mt, 6H : H aromatiques du benzyloxy et IH du CONH2) ; 7,58 (s large, IH : l'autre H du CONH2) ; 7,70 (mt, IH : H7 du chromanyle) ; 8,24 (d large, J = 8 Hz, IH : ArCONH).
En opérant comme dans l'exemple 21 poxir la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-cUorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 3,5 g (6,4 mmoles) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl-éthyl)]-4-tert- 106
butoxycarbonylanώιo-chroman-8-carboxarnide, on obtient 2,25 g (78,9 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzylox3φhényl-éthyl)]-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de dexix diastéréoisomères 50-50 :
1,79 et 2,03 (2 mts, IH chacun : CH2 du chromanyle) ; de 1,95 à 2,35 (mf étalé : les 2H correspondant au NH2) ; 2,92 et 3,04 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacun : ArCH2) ; 3,93 (mt, IH : CHN du chromanyle) ; de 4,15 à 4,40 (mt, 2H : CH20 du chromanyle) ; 4,62 (mt, IH : NCHCON) ; 5,07 (s, 2H : OCH2 du benzyloxy) ; de 6,90 à 7,00 (mt, 3H : H3 et H5 du phénoxy et H6 du chromanyle) ; 7,10 et 7,51 (2 s larges, IH chacun : CONH2) ; de 7,10 à 7,20 (mt, 2H : H2 et H6 du phénoxy) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 5H : H aromatiques du benzyloxy) ; de 7,50 à 7,60 et 7,67 (2 mts, IH chacun : H5 et H7 du chromanyle) ; 8,26 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH). En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- benzyloxyphényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (1,56 g, 3,5 mmoles), de 1- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,813 g, 3,85 mmoles), de cyanoborohydrxire de sodium (0,44 g, 7 mmoles), d'acide acétique (1,3 ml) et d'acétonitrile (50 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes):
- 0,25 g de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)- éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse : DCI : m/z=641 (M+H)+ analyse élémentaire : C38H36Nό04, 0,2H20, 0,2CH2C12 :
Calculé (%) : C = 69,38 ; H = 5,61 ; N = 12,71 107
Trouvé (%) : C = 69,03 ; H = 5,61 ; N = 12,88 pouvoir rotatoire : D 20 = +17,2 ± 0,7 (CH3OH, c=0,5).
- 0,16 g de diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)- éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5-yl]méthylamino-2,3-dihydro-4H-chroman-8- yl-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse : DCI m/z=641 (M+H)+ analyse élémentaire : C38H36N604, 0,2H2O, 0,3CH2C12 :
Calculé (%) : C = 68,68 ; H = 5,57 ; N = 12,55 Trouvé (%) : C = 68,87 ; H = 5,40 ; N = 12,43 pouvoir rotatoire : D 20 = -39,3 ± 0,8 (CH3OH, c=0,5).
Exemples 25 à 29
Les composés sont synthétisés en phase solide à partir d'acides aminés protégés par le groupement Fmoc (9-fluorénylmethoxycarbonyl-). Les synthèses sont conduites dans des seringues de polypropylène de 3 cm3 éqxiipées d'un fritte en teflon, d'xine vanne 2 voies et fermées par xm bouchon à ailette. L'agitation des seringues est réalisée au moyen d'un agitateur pour tube à hémolyse (seringues bouchées, vannes fermées). L'élimination des phases liquides des seringues est réalisée au moyen d'xine enceinte à vide éqxiipée d'embouts luer (bouchons enlevés, vannes ouvertes). Toutes les opérations sont conduites à températxire ambiante.
Les .synthè-ses sont réalisées sur 50 μmoles de résine de Rink (substitution 0.48 mmol/g Novabiochem). Le couplage des acides aminés protégés par le groupe Fmoc est réalisé en traitant pendant 1 heure la résine par 250 μmoles de l'acide aminé en présence de 250 μmoles de 2-(lH-benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), 250 μmoles de N-hydoxybenzotriazole et 750 μmoles de dϋsopropyléthylamine dans 1,075 cm3 d'xin mélange N-méthylpyrrolidone-2 (NMP)/diméthylformamide (DMF) (52.5/55 en volume). Pour le couplage de l' acide 4-(9-fluorenylméthoxycarbonylamino)- chroman-8-carboxylique, 200 μmoles sont utilisées les autres réactifs sont ajoutés en proportion. 108
La déprotection du groupement FMOC est réalisée par 3 traitements successifs de la résine pendant, 1 min., 1 min. et 20 min. respectivement, par 2 cm3 de pipéridine à 20 % dans la NMP (en volumes).
Les composés sont clivés de la résine par xm traitement de 1 h. 30 min. par 0.5 cm3 d'xm mélange d'acide trifluoroacétique / phénol / éthanedithiol / thioanisole / eau (40/3/1/2/2 v/p/v/v/v) sous agitation à température ambiante. La résine est ensuite éliminée par filtration et le filtrat est condensé pendant 1 heure au moyen d'un évaporateur centrifuge Jouan RC-10-10 équipé d'xm piège froid à -90°C et d'xine pompe à palettes (vide environ 100 μm de Hg). La température de la cuve d'évaporation est réglée à 40°C. Les concentrats sont ensuite précipité par addition de 8 cm3 d'xm mélange de méthyl-tert-butyléther et d'éther de pétrole (6/2). Les produits sont recueillis par centrifugation, resolubilisés dans 0.5 cm3 d'acide trifluoroacétique précipités à nouveau par addition de 6 ml d'xm mélange de méthyl-tert-butyléther et d'éther de pétrole (6/2). Les précipités sont collectés à nouveau par centrifugation puis lavés par 6 ml d'xm mélange de méthyl-tert-butyléther et d'éther de pétrole (6/2). Les produits sont ensuite séchés sous vide (26 mm Hg).
Exemple 25 : préparation des diastéréoisomères de N-(l-(S)-carbamoyl-2- phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8- carboxamide L'assemblage est réalisé comme sxiit :
- départ 50 ,μmol de résine de Rink
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de la Fmoc-L-phénylalanine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de l'acide 4-(9-fluorenylméthoxycarbonylamino)-chroman-8- carboxylique 109
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP -clivage de la résine et précipitation du produit final.
Le bmt est solubilisé dans 4.5 cm3 d'un mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur xme colonne Cι8 RSL BioRad 100Â (10 x 250 mm) éluée par xm gradient linéaire de eau / acide trifluoroacétique (100/0.07) à eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (75/25/0.07) en 30 min.à xm débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 235 nm. On isole 2 fractions :
- 2.9 mg (rendement 10 %); Diastéréoisomère A de N-(l-(S)-carbamoyl-2- phényl-éthyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylammo) -chroman-8-carboxamide.
- 3.6 mg (rendement 13 %); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III; [M+H]+ = 443.1 (théorique : 443) . Di.astéréoisomère B de N- (1- (S) -carbamoyl-2-phényl-éthyl) -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl-amino) - chroman-8-carboxamide
Exemple 26 : préparation des diastéréoisomères de N-(l-(S)-ca.rbamoyl-2-(indol- 3-yl)éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8- carboxamide
L'assemblage est réalisé comme suit :
- départ 50 μmol de résine de Rink - déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de la Fmoc-L-tryptophane
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP 110
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de l'acide 4-(9-fluorenylmémoxycarbonylamino)-chroman-8- carboxylique - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP -clivage de la résine et précipitation du produit final.
.Le bmt est solubilisé dans 4.5 cm3 d'xm mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne 8 RSL BioRad 100Â (10 x 250 mm) éluée par un gradient linéaire de eau / acide trifluoroacétique (100/0.07) à eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (75/25/0.07) en 30 min.à un débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 280 nm. On isole 2 fractions :
- 2J mg (rendement 9 %); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III; [M+H]+ = 482.1 (théorique : 482). Diastéréoisomère A de N- (1 - (S) -carbamoyl-2- (indol-3-yl) éthyl) -4- (2- (R)-amino-3-mercapto-propionyl- amino) -chroman-8-carboxamide
- 1.2 mg (rendement 4 %); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III; [M+H]+ = 482.1 (théorique : 482) . Diastéréoisomère B de N-(l-(S)-carbamoyl-2-(indol-3-yl)éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionyl- amino)-chroman-8-carboxamide.
Exemple 27 : préparation des diastéréoisomères de N-[l-(S)-ca.rbamoyl-2-(4- hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8- carboxamide 111
L'assemblage est réalisé comme suit :
- départ 50 μ ol de résine de Rink
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la (O-tert-butyl)-Fmoc-L-tyrosine
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de l'acide 4-(9-fluorenylméthoxycarbonylamino)-chroman-8- carboxylique
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP -clivage de la résine et précipitation du produit final.
Le bmt est solubilisé dans 4.5 cm3 d'xm mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne d8 RSL BioRad 100Â (10 x 250 mm) éluée par un gradient linéaire de eau / acide trifluoroacétique (100/0.07) à eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (75/25/0.07) en 30 min.à xm débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 280 irai. On isole 2 fractions :
- 2 mg (rendement 7 %); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III ; [M+H]+ = 459.1 (théorique : 459). Diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto- propionylamino)-chroman-8-carboxamide
- 4.1 mg (rendement 14 %); spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III ; [M+H]+ = 459.2 (théorique : 459) . Diastéréoisomère B 112
de N- [ 1 - (S) -carbamoyl-2- (4-hydroxyphényl) éthyl] -4- (2- (R)-amino-3-mercapto- propionylamino) -chroman-8-carboxamide
Exemple 28 : préparation des diastéréoisomères de N-[l-(S)-caι >amoyl-2-(2- naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mer<«ιpto-propionylamino)-chroman-8- ca-rboxamide
L'assemblage est réalisé comme suit :
- départ 50 μmol de résine de Rink
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la Fmoc-L-3-(2-naphtyl)-alanine
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de l'acide 4-(9-fluorenylmémoxycarbonylamino)-chroman-8- carboxylique
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP -clivage de la résine et précipitation du produit final.
Le bmt est solubilisé dans 4.5 cm3 d'un mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne C18 RSL BioRad 100 À (10 x 250 mm) éluée par un gradient linéaire de eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (95/5/0.07) à eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (70/30/0.07) en 30 min.à un débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 235 nm. On isole 2 fractions : 113
- 5.9 mg (rendement 19 %) ; spectrométrie de masse electrospray sur appareil Perkin-Elmer Sciex API-III ; [M+H]+ = 493.1 (théorique : 493). Diastéréoisomère A de N- [ 1 - (S) -carbamoyl-2- (2-naphtyl) éthyl] -4- (2- (R)-amino-3-mercapto-propionyl- amino) -chroman-8-carboxamide. - 3.9 mg (rendement 13 %) ; spectrométrie de masse electrospray sur appareil
Perkin-Elmer Sciex API-III ; [M+H]+ = 493.1 (théorique : 493). Diastéréoisomère B de N- [1 - (S) -carbamoyl-2- (2-naphtyl) éthyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercaρto-ρroρionyl- amino) -chroman-8-carboxamide.
Exemple 29 : préparation des diastéréoisomères de N-[l-(R)-carbamoyl-2-(2- naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)-chroman-8- carboxamide
L'assemblage est réalisé comme suit :
- départ 50 μmol de résine de Rink
- déprotection du groupe Fmoc - lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- couplage de la Fmoc-D-3-(2-naphtyl)-alanine
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de 1 ' acide 4- (9-fluorenylméthoxycarbonylamino) -chroman-8- carboxylique
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP - couplage de la (S-trityl)-Fmoc-L-cystéine
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- déprotection du groupe Fmoc
- lavage de la résine par 4 x 2 cm3 de NMP
- clivage de la résine et précipitation du produit final. 114
Le bmt est solubilisé dans 4.5 cm3 d'xm mélange acétonitrile / acide acétique / eau 0.5/1/3 et injecté sur une colonne Cig RSL BioRad 100 A (10 x 250 mm) éluée par xm gradient linéaire de eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (95/5/0.07) à eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique (70/30/0.07) en 30 min.à xm débit de 6 cm3/min. La présence des produits est détectée par leur absorbance à 235 nm. On isole 2 fractions :
- 3.1 mg (rendement 10 %) ; pas de données analytiques. Diastéréoisomère A de N-[l-(R)-carbamoyl-2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionyl- amino) -chroman-8-carboxamide. - 5.3 mg (rendement 13 %) ; pas de données analytiques. Diastéréoisomère B de N- [ 1 - (R) -carbamoyl-2- (2-naphtyl) éthyl] -4- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionyl- amino) -chroman-8-carboxamide
Exemple 30 : préparation du N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yllméthylamino-thiochroman-8- carboxamide
42 g (0,4 mole) de carbonate de sodium sont ajoutés par petites portions sur xm mélange de 14,5 g (0,094 mole) d'acide 2-thiosalicylique, 14,5 g (0,094 mole) d'acide 3-bromo-l-propionique et 300 ml d'eau. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est acidifié à PH=2-3 avec l'acide chlorhydrique 4N. Le solide formé est filtré, séché, puis repris dans 350 ml d'acétate d'éthyle à 60 °C. Après refroidissement, le solide e,st filtré, puis séché. On obtient 17 g (80 %) d'acide 2-(2-carboxyéthylthio) benzoïque sous forme de solide jaune fondant à 194 °C.
Spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H : CH2CO) ; 3,13 (t, J = 7 Hz, 2H : SCH2) ; 7,24 (t, J = 7,5 Hz, IH : H5) ; 7,43 (d, J = 7,5 Hz, IH : H3) ; 7,55 (td, J = 7,5 et 1,5 Hz, IH : H4) ; 7,89 (dt, J = 7,5 et 1,5 Hz, IH : H6) ; de 12,20 à 13,20 (mf étalé, 2H : les 2 COOH). 115
Un mélange de 20 g (0,088 mole) d'acide 2-(2-earboxyéthylthio) benzoïque dans 500 ml d'acide sulfurique est laissé sous agitation à 20°C, pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est versé sur de la glace, le solide formé est filtré, lavé à l'eau, puis séché sous vide, pour donner 13,7 g (74,4 %) d'acide 4-oxo-thiochroman-8- carboxylique sous forme de solide jaune fondant à 220 °C.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 2,92 (t, J = 6,5 Hz, 2H : CH2CO) ; 3,20 (t, J = 6,5 Hz, 2H : SCH2) ; 7,34 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du benzothiopyranyle) ; 8,10 et 8,23 (2 dd, J = 7,5 et 2 Hz, IH chacun : H5 et H7 du benzothiopyranyle) . 2,76 g (144 mmoles) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl- carbodiimide sont ajoutés à une solution composée de 3 g (144 mmoles) d'acide 4-oxo-2,3-dihydro-4H-thiochroman-8-yl carboxylique, 3,08 g (144 mmoles) de l'ester méthylique de la (S)-4-chlorophénylalanine, 1,94 g (144 mmoles) de 1-hydroxy- benzotriazole et 2,2 ml de triéthylamine dans 30 ml de chloroforme. La réaction e.st laissée sous agitation à 20°C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel e,st lavé par deux fois 20 ml d'eau, la phase organique est séchée sur MgS04, filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec x mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volume). On obtient 5,55 g (95,4 %) de N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-oxo-thiochroman- 8-carboxamide sous forme de solide beige fondant à 174 °C.
Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 2,91 (mt, 2H : CH2CO) ; 3,03 et de 3,10 à 3,25 (respectivement dd, J = 14 et 10 Hz, et mt, IH chacun : ArCH2) ; de 3,10 à 3,25 (mt, 2H : SCH2) ; 3,69 (s, 3H : COOCH3) ; 4,67 (mt, IH : NCHCON) ; 7,31 (t, J = 7,5 Hz, IH : H6 du benzothiopyranyle) ; 7,36 (AB, J = 8,5 Hz, 4H : H aromatiques du 4-chloro-ρhényle) ; 7,49 et 8,09 (2 dd, J = 7,5 et 2,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du benzothiopyranyle) ; 9,00 (d, J = 7,5 Hz, IH : ArCONH).
60 mg (0,95 mmole) de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés sur xme solution composée de 0,5 g (1,24 mmole) de N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4-oxo-thiochroman-8-carboxamide et de 0,95 g (12,3 mmoles) 116
d'acétate d'ammonium dans 30 ml de méthanol. La réaction est laissée sous agitation à 20°C. La réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince. Après 24 hexires à 20°C, la réaction n'ayant pas évoluée, on ajoute 0,1 ml d'acide acétique, du tamis moléculaire 3Â, et on chauffe au reflux pendant 48 hexires. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré sur célite, concentré sous vide, repris dans 30 ml d'eau distillée amenée à PH=10 par addition de soude 2N, et extrait par deux fois 30 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volume). On obtient 250 mg (50 %) de N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chloroρhényl)-éthyl]-4- amino-thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. ^H (400 MHz, (Œ^^SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 1,90 à 2,25 (mf étalé, 2H : NH2) ; 1,95 (mt, 2H : CH2 du benzothiopyranyle) ; 2,79 et de 3,00 à 3,10 (2 mts, IH chacun : SCH2 du benzothiopyranyle) ; 3,02 et 3,15 (2 dd, respectivement J = 14 et 10 Hz et J = 14 et 5 Hz, IH chacxm : ArCH2) ; 3,67 (s, 3H : COOCH3) ; 3,91 (mt, IH : CHN du benzothiopyranyle) ; 4,63 (mt, IH : NCHCON) ; 7,08 (mt, 2H : H2 et H6 du 4-chloro-phényle) ; de 7,30 à 7,40 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-chloro-ρhényle) ; de 7,30 à 7,40 et 7,47 (2 mts, respectivement 2H et IH : H5 - H6 et H7 du benzothiopyranyle) ; 8,66 et 8,68 (2 d, J = 7,5 Hz, IH en totalité : ArCONH).
Un mélange de 220 mg (0,54 mmole) de N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4- chlorophényl) -éthyl] -4-amino-thiochroman-8-carboxamide, 138 mg (0,65 mmole) de l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de 0,3 ml d'acide acétique, dans 10 ml de méthanol, en présence de tamis moléculaire 3Â, est laissé sous agitation à 20°C pendant deux hexires. 51 mg (0,81 mmole) de cyanoborohydrxire de sodium sont ajoutés. Après 24 heures d'agitation à 20°C, le milieu réactionnel est filtré sur célite, concentré sous vide, repris avec xme solution saturée de NaHC03 et extrait par deux fois avec 20 ml de dichlorométhane. La pha organique est séchée sur MgS0 , filtrée, 117
concentrée sous vide,„pxιis purifiée par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (96,5/3,5 en volume). On obtient 290 mg (88,8 %) de N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- [l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthylaπιmo-tWochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. XH (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 :
1,73 et de 2,00 à 2,20 (2 mts : les 2H correspondant au CH2 du benzothiopyranyle) ; 2,73 et de 2,95 à 3,10 (2 mts, IH chacun : CH2S du benzothiopyranyle) ; de 2,95 à 3,10 et 3,16 (2 mts, IH chacun : ArCH2) ; 3,42 et de 3,55 à 3,75 (2 mts, IH chacun CH2N) ; de 3,55 à 3,75 (mt, IH : CHN du benzothiopyranyle) ; 3,67 (s, 3H COOCH3) ; 4,64 (mt, IH : NCHCON) ; 5,39 et 5,40 (2 s, 2H en totalité : ArCH2N) 6,89 (s, IH : H aromatique de l'imidazolyle) ; 6,98 (2 t, J = 7,5 Hz, IH en totalité : H6 du benzothiopyranyle) ; de 7,05 à 7,20 (mt, 4H : H2 et H6 du 4-cyano-phényle - H5 et H7 du benzothiopyranyle) ; 7,34 et 7,37 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacxm : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,70 à 7,80 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 7,76 (s, IH : H aromatique de l'imidazolyle) ; 8,69 et 8,71 (2 d, J = 8 Hz, IH en totalité : ArCONH).
Exemple 31 : préparation du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyll-4-[l- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthylamino-thiochroman-8-carboxamide
Dans xm autoclave, xm mélange de 180 mg (0,3 mmole) de N-[1-(S)- mémoxycarbonyl-2-(4-cWorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-thiochroman-8-carboxamide et 30 ml du méthanol ammoniacal 6N, est porté à 60°C pendant 4 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous vide pour donner 172 mg (98 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4- [1 - (4-cyanobenzyl)-lH-midazol-5-yl]mémyl.amino- thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de dexix diastéréoisomères 50-50 : 118
1,74 et 2,08 (2 mts, IH chacun : CH2 du benzothiopyranyle) ; 2,72 et 3,03 (2 mts, IH chacxm : CH2S du benzothiopyranyle) ; 2,90 et 3,10 (2 mts, IH chacxm : ArCH2) ; 3,43 et 3,60 (2 mts, IH chacun : CH2N) ; 3,64 (mt, IH : CHN du benzothiopyranyle) ; 4,61 (mt, IH : NCHCON) ; 5,38 et 5,40 (2 s, 2H en totalité : ArCH2N) ; 6,88 (s, IH : H aromatique de rimidazolyle) ; 6,96 (2 t, J = 7,5 Hz, IH en totalité : H6 du benzothiopyranyle) ; de 7,05 à 7,20 (mt, 5H : IH du CONH2 - H2 et H6 du 4-cyano- phényle - H5 et H7 du benzothiopyranyle) ; 7,34 (AB limite, 4H : H aromatiques du 4- chloro-phényle) ; de 7,35 à 7,45 (mt, IH : l'autre H du CONH2) ; de 7,70 à 7,80 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 7,75 (s, IH : H aromatique de l'imidazolyle) ; 8,24 et 8,26 (2 d, J = 8 Hz, IH en totalité : ArCONH).
Exemple 32 : préparation du N-[l(S)-méthoxycarbonyI-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthylamino-l,l-dioxo- thiochroman-8-carboxamide
Un mélange de 5 g (0,024 mole) d'acide 4-oxo-2,3-dihydro-4H-thiochroman- 8-yl carboxylique, 100 ml de chloroforme, 50 ml d'acide acétique, et 10 g (0,058 mole) d'acide 3-chloroperbenzoique, est laissé sous agitation à 20°C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, repris avec 100 ml de dichlorométhane, puis filtré, pour donner 4,2 g (72,8 %) d'acide 4-oxo-l,l-dioxo- thiochroman-8-carboxylique sous forme de solide jaxme fondant à 207°C. Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 3,28 (t large, J = 6,5 Hz, 2H : CH2CO) ; 3,98 (t large, J = 6,5 Hz, 2H : S02CH2) ; 7,90 (t, J = 8 Hz, IH : H6 du benzodioxothiopyranyle) ; 7,98 et 8,14 (2 dd, J = 8 et 2 Hz, IH chacun : H5 et H7 du benzodioxothiopyranyle) ; de 13,20 à 14,20 (mf très étalé, IH : COOH).
En opérant comme dans l'exemple 30 poxir la préparation du N-[1-(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-oxo-thiochroman-8-carboxamide, mais à partir de l'acide 4-oxo-l,l-dioxo-thiochroman-8-carboxylique (3 g, 12,5 mmoles), de l'ester méthylique de la (S)-4-chlorophénylalanine (2,65 g, 12,5 mmoles), de 1-hydroxy-benzotriazole (1,68 g, 12,5 mmoles), de triéthylamine (1,9 ml), de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et de chloroforme 119
(100 ml), on obtient après purification par chromatographie-flash sur co tonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volume), 4,1 g (75 %) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-oxo-l,l-dioxo- thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige. Spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm) : 3,07 et 3,13 (2 dd, respectivement J = 14 et 8 Hz et J = 14 et 5,5 Hz, IH chacxm : ArCH2) ; 3,26 (t, J = 6,5 Hz, 2H : CH2CO) ; 3,66 (s, 3H : COOCH3) ; 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H : S02CH2) ; 4,68 (mt, IH : NCHCON) ; 7,35 (AB, J = 8 Hz, 4H : H aromatiques du 4-chloro- phényle) ; 7,63 et 8,10 (2 dd, J = 8 et 1,5 Hz, IH chacun : H5 et H7 du benzodioxothiopyranyle) ; 7,87 (t, J = 8 Hz, IH : H6 du benzodioxothiopyranyle) ; 9,09 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH).
Un mélange de 1 g (2,29 mmoles) de N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chloro- phényl)-éthyl]-4-oxo-l,l-dioxo-thiochroman-8-carboxamide, 2 g (26,6 mmoles) d'acétate d'ammonium, 110 mg (1,70 mmoles) cyanoborohydrure de sodixim, 1 ml d'acide acétique, dans 50 ml de méthanol, en présence de tamis molécxil∑iire 3Â, est laissé sous agitation à 20°C pendant 3 heures, puis à reflux pendant 24 hexires. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré sur célite, concentré sous vide, repris dans 30 ml d'eau distillée amenée à PH=10 par addition de soude 2N, et extrait par deux fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée, concentrée sous vide, puis purifiée par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (94/6 en volume). On obtient 420 mg (42 %) de N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chloroρhényl)-éthyl]-4- amino-l,l-dioxo-thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. ^H (300 MHz, CDC13, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 :
2,40 et 2,76 (2 mts, IH chacun : CH2 du benzodioxothiopyranyle) ; de 3,20 à 3,40 et de 3,65 à 3,85 (2 mts, respectivement 3H et IH : S02CH2 du benzodioxothiopyranyle et ArCH2) ; 3,71 et 3,73 (2 s, 3H en totalité : COOCH3) ; 4,27 (mt, IH : CHN du benzodioxothiopyranyle) ; 5,10 (mt, IH : NCHCON) ; 6,87 (mt, IH : ArCONH) ; de 120
7,15 à 7,35 (mt, 4H : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; de 7,45 à 7,70 (mt, 3H en totalité : H5 - H6 et H7 du benzodioxothiopyranyle).
En opérant comme dans l'exemple 30 pour la préparation du N-[1-(S)- méthoxycarbonyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-thiochroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l-(S)-méthoxy- carbonyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4-amino- 1 , 1 -dioxo-thiochroman-8-carboxamide (0,40 g, 0,9 mmole), de l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,232 g, 1,1 mmole), de cyanoborohydrxire de sodium (0,086 g, 1,36 mmole), d'acide acétique (0,5 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis molécxilaire 3Â, on obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volume), 0,515 g (89 %) de N-[1(S)- mémoxycarbonyl-2-(4-cUorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imid∑ιzol-5- yl]méthyl.amino-l,l-dioxo-thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mél.ange de deux diastéréoisomères 50-50 :
2,32 et 2,43 (2 mts : les 2H correspondant au CH2 du benzodioxothiopyranyle) ; 2,61 (mt, IH : NH) ; 3,07 (mt, 2H : ArCH2) ; de 3,25 à 3,40 et de 3,45 à 3,70 (2 mts : les 4H correspondant au S02CH2 du benzodioxothiopyranyle et au CH2N) ; 3,64 (s, 3H : COOCH3) ; 3,88 (mt, IH : CHN du benzodioxothiopyranyle) ; 4,63 (mt, IH : NCHCON) ; 5,42 (s, 2H : ArCH2N) ; 6,91 (s, IH : H aromatique de l'imidazolyle) ; de 7,20 à 7,30 et 7,44 (respectivement mt et d, J = 8 Hz, IH chacun : H5 et H7 du benzodioxothiopyranyle) ; 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano-phényle) ; 7,30 et 7,35 (2 d, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-chloro-phényle) ; 7,52 (t, J = 8 Hz, IH : H6 du benzodioxothiopyranyle) ; 7,76 (s, IH : H aromatique de l'imidazolyle) ; 7,80 (d large, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,66 (d, J = 8 Hz, IH : ArCONH).
Exemple 33: préparation du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-ll-
(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthylamino-l,l-dioxo-thiochroman-8- carboxamide 121
En opérant comme dans L'exemple 31 pour la préparation du N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-thiochroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-méthoxy- carbonyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol-5-yl]méthyl- amino- l,l-dioxo-thiochroman-8-carboxamide (0,40 g, 0,63 mmole), et de méthanol ammoniacal 6N (20 ml). On obtient 0,37 g (94,7 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cMorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]mé ylamino-l,l-dioxo- thiochroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3) SO, d en ppm). La description est réalisée sur le mélange de deux diastéréoisomères 50-50 : de 2,25 à 2,50 (mt, 2H : CH2 du benzodioxothiopyranyle) ; 2,57 et 2,71 (2 mts, IH en totalité : NH) ; 2,85 et de 3,15 à 3,40 (2 mts, IH chacun : ArCH2) ; de 3,20 à 3,75 (mt : les 4H correspondant au S02CH2 du benzodioxothiopyranyle et au CH2N) ; 3,89 (mt, IH : CHN du benzodioxothiopyranyle) ; 4,59 (mt, IH : NCHCON) ; 5,41 et 5,43 (2s, 2H en totalité : ArCH2N) ; de 6,85 à 7,00 (mt, 2H : H aromatique de l'imidazolyle et H5 du benzodioxothiopyranyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 9H : H7 du benzodioxothiopyranyle - H2 et H6 du 4-cyano-phényle - H aromatiques du 4-chloro- phényle et CONH2) ; 7,52 (mt, IH : H6 du benzodioxothiopyranyle) ; de 7,75 à 7,90 (mt, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 7,77 (s, IH : H aromatique de l'imidazolyle) ; 8,51 et 8,57 (2 d, J = 9 Hz, IH en totalité : ArCONH).
Exemple 34 : Préparation des diastéréoisomères du N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- fluoro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamide
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-an ino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman- 8-carboxamide (0,70 g, 1,53 mmole) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (100 ml). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à xme température voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à pH=14 122
et extraite avec -3 fois 50 ml de dichlorométhane. La pha.se organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 0,51 g (92,7 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue crème. En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- fluoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,50 g, 1,4 mmole), de l-(4- cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,323 g, 1,53 mmole), de cyano- borohydrure de sodium (0,175 g, 2,8 mmoles), d'acide acétique (0,5 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) :
- 0,12 g de diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)- éthyl]-4- { [l-(4-cyano-benzyl)-lH-imid^ol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H)
; 2,27 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,53 (dd, J = 14 et 6 Hz : 11H) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,66
(mt : IH) ; 5,42 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 6,95 à 7,35
(mt : 8H) ; 7,55 (s large : IH) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; de 7,70 à 7,80 (mt :
3H) ; 8,25 (d, J = 8 Hz : lH).
Spectre de masse : DCI (NH3) m/z=553 (M+H)+ pic de base Analyse élémentaire : C3ιH29FN6θ3 , 0,6 H20 , 0,3 CH2C12
Calculé (%) : C = 63,83 ; H = 5,27 ; N = 14,27 Trouvé (%) : C = 63,92 ; H ≈ 5,25 ; N = 14,32
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 28,0 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5) 123
- 0,16 g de diastéréoisomère B de [l-(S)-carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]- 4- { [ 1 - (4-cy∑ιno-benzyl) - 1 H-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,25 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,55 (mt : IH) ; de 3,60 à 3,70 (mt : 2H) ; 4,20 (mt : IH) ; 4,32 (mt : IH) ; 4,66 (mt : IH) ; 5,42 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,05 à 7,30 (mt : 8H) ; 7,55 (s large : IH) ; 7,63 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,76 (s : IH) ; 7,80 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,25 (d, J = 8 Hz : lH). Spectre de masse : DCI (NH3) m/z=553 (M+H)+ pic de base Analyse élémentaire : C3ιH29FN603, 0,1 H20 , 0,3 CH2C12
Calculé (%) : C = 64,84 ; H = 5,16 ; N = 14,49 Trouvé (%) : C = 64,57 ; H = 5,15 ; N = 14,22 Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 45,0 ± 1,4 (CH3OH, c = 0,5).
Exemple 35 : Préparation des diastéréoisomères du N-Il-(S)-Carbamoyl-2-(4- méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyI)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamide
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du N- [1 (S)-carbamoyl-2- (4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino- chroman-8-carboxamide (3,15 g, 6,7 mmoles) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (100 ml). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à xme températxire voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à pH=14 et extraite avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésixim, filtrée et concentrée à sec sous pression rédxiite. On obtient 1,85 g (74,8 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-amino- chroman-8-carboxamide sous forme de meringue beige.
En opérât comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-4-yl] 124
méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- méthoxy-phényl) -éthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (1,29 g, 3,5 mmoles), de 1- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,813 g, 3,85 mmoles), de cyanoborohydrxire de sodixim (0,440 g, 7,0 mmoles), d'acide acétique (1,3 ml) et d'acétonitrile (50 ml) en présence de tamis molécxilaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) :
- 0,35 g de diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy- phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,29 (mt : IH) ; 2,91 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,04 (dd, J = 14 et 4,5 Hz : IH) ; 3,53 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,70 (s : 3H) ; de 4,20 à 4,35 (mt: 2H) ; 4,62 (mt : IH) ; 5,42 (s large : 2H) ; de 6,80 à 6,90 (mt : 3H) ; 6,91 (s : IH) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 5H) ; 7,12 (s large : IH) ; 7,54 (s large : IH) ; 7,69 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; de 7,70 à 7,80 (mt : 3H) ; 8,24 (d, J = 7,5 Hz : IH). Spectre de masse : IE, m/z=564 M+, m/z=520 (M-CONH2)+, m/z=196 (Cι2Hι0N3 +), m/z=177(CιoHιι02N+) pic de base, m/z=161 (Cι0H9O2 +), m/z=121 (C8H90+), m/z=116 (C8H6N+), m/z=44 CONH2 +)
Analyse élémentaire : C32H32N6θ4, 0,7 H20 , 0,2 CH2C12
Calculé (%) : C = 65,10 ; H = 5,70 ; N = 14,14 Trouvé (%) : C = 65,02 ; H = 5,50 ; N = 13,84 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 26,5 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5) - 0,23 g de diastéréoisomère B de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy- phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : 125
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,27 (mt : IH) ; 2,91 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,03 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,54 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; 4,21 (mt : IH) ; 4,33 (mt : IH) ; 4,61 (mt : IH) ; 5,43 (s large : 2H) ; de 6,80 à 6,90 (mt : 3H) ; 6,91 (d, J = 1Hz : IH) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 6H) ; 7,54 (s large : IH) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,77 (d, J = 1 Hz : IH) ; 7,81 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,24 (d, J = 7,5 Hz : IH). Spectre de masse : IE, m/z=564 M+", m/z=520 (M-CONH2)+, m/z=371 (M- Cι0Hι3N2O2)+, m/z=196 (Cι2Hι0N3 +), m/z=177 (Cι0HnO2N+), m/z=161 (Cι0H9O2 +) pic de base, m z=121 (CgH90+), m/z=116 (C8H6N+), m/z=44 (CONH2 +) Analyse élémentaire : C32H32N6θ4, , 0,7 H20 , 0,2 CH2C12
Calculé (%) : C = 65,10 ; H = 5,70 ; N = 14,14 Trouvé (%) : C = 65,78 ; H = 5,63 ; N = 14,21 Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 45,8 ± 1,0 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 36 : Préparation des deux diastéréoisomères de N-Il(S)-caιi amoyl-2-(4- chloro-phényl)]-4-I(l-ben5κyl-lH-imidazol-5-ylméthyl)-amino]-chroman-8- carboxamide
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-cMoro-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman- 8-carboxamide (3,3 g, 6,97 mmoles) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (150 ml). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à xme température voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée jxisqu'à pH=14 et extraite avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique e,st séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le prodxrit bmt ainsi obtenu sous forme de meringue crème est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 puis 90/10 en volumes). On obtient 1,81 g (69,6 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cMoro-phényl)-éthyl]-4-ammo-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème. 126
En opérant comme dans l'exemple 20 poxir la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl) -éthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0,70 g, 1,87 mmole), de 1 -benzyl- lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,383 g, 2,06 mmoles) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,353 g, 5,6 mmoles), d'acide acétique (1,0 ml) et d'acétonitrile (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (pha.se Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,20 g du mélange des deux diastéréoisomères de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cWorcHphényl)]-4-[(l-benzyl-lH-imidazol-5-ylmémyl)-arnino]-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue jaxme dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,15 à 2,30 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,15 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,31 (s large : 2H) ; 6,88 (mt : 2H) ; de 7,00 à 7,40 (mt : 10H) ; 7,17 (s large : IH) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,67 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,73 (s large : IH) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : IH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=544 (M+H)+
Analyse élémentaire : C3oH3oClN5θ3, 0,5 H20 , 0,08 CH2C12
Calculé (%) : C = 64,45 ; H = 5,61 Cl = 7,35 ; N = 12,51 Trouvé (%) : C =64,43 , H = 5,79 ; Cl = 7,34 ;N = 12,20 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 12,8 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 37 : Préparation des deux diastéréoisomères du N-ll(S)-carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-méthθJιy-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino} -chroman-8-carboxamide 127
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cMoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de l-(4- méthoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,255 g, 1,18 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,201 g, 3,2 mmoles), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,35 g du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-méthoxy- benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaxme dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,20 (mf : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (mt : IH) ; de 3,55 à 3,65 (mt : IH) ; de 3,65 à 3,80 (mt : 2H) ; 3,72 (s : 3H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,22 (AB limite : 2H) ; de 6,80 à 6,95 (mt : 4H) ; 7,07 (mt : 2H) ; 7,18 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 5H) ; 7,56 (s large : IH) ; de 7,60 à 7,75 (mt : 2H) ; 8,28 (mt : IH). Spectre de masse : DCI (NH3) , m/z=574 (M+H)+
Analyse élémentaire : C3iH32ClN504, 2,2 H20 , 0,2 CH2C12
Calculé (%) : C = 59,80 ; H = 5,47 ; Cl = 7,87 ;N = 11,11 Trouvé (%) : C = 62,25 ; H = 5,47 ; Cl = 7,36 ;N = 11,79 Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 8,2 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 38 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyl- a ino} -chroman-8-carboxamide
A xme solution de 0,20 g (0,35 mmole) du diastéréoisomère A de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] 128
méthylamino-chroman-8-carbox.amide préparé dans l'exemple 20 et 0,02 ml (0,35 mmole) d'acétaldéhyde dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 0,04 ml (0,35 mmole) de complexe bor.ane-pyridine. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à xme températxire voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite. Le produit bmt ainsi obtenu est pxirifié par chromatographie liqtdde à haute performance (pha Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant 5 % de méthanol. On obtient 0,035 g du dia^éréoisomére A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl- [1 - (4-cyano-benzyl) - lH-imidazol-5-yl]méthyl- amino } -chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,85 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1,86 (mt : IH) ; 2,02 (mt : IH) ; de 2,20 à 2,40 (mt : 2H) ; 2,97 (dd, J = 14 et 9 Hz : IH) ; 3,08 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,48 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,57 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,89 (dd, J = 9 et 6 Hz : IH) ; 4,11 (mt : IH) ; 4,34 (mt : IH) ; 4,65 (mt : IH) ; 5,45 (AB, J = 17 Hz : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,01 (s : IH) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 3H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,34 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,53 (s large : IH) ; 7,56 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; de 7,75 à 7,85 (mt : 3H) ; 8,24 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=597 (M+H)+ Analyse élémentaire : C33H33C1N603, 0,22 CH2C12
Calculé (%) : C = 64,79 ; H ≈ 5,47 ; N = 13,64 Trouvé (%) : C = 64,77 ; H = 5,49 ; N = 13,15
Exemple 39 : Préparation des diastéréoisomères du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-méthylsulfonyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino}-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cMoro-phényl)-éthyl]-4-am o-chroman-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de l-(4- méthylsulfonyl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,311 g, 1,18 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèœ du l-(4-cyano-benzyl)-lH- 129
imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,201 g, 3,2 mmoles), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol :
- 0,14 g de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- éthyl]-4- { [l-(4-méthylsulfonyl-benzyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino }-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,31 (mt : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,19 (s : 3H) ; 3,56 (dd, J = 15 et 6 Hz : IH) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,46 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,92 (s : IH) ; 7,17 (s large : IH) ; 7,22 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; de 7,25 à 7,30 (mt : 4H) ; 7,35 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,65 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,78 (s : IH) ; 7,87 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH).
Spectre de masse :IE„ m/z=577 (M-CONH2)+, m/z=496 (M-(C7H6C1)+, m/z=424 (M- C9Hι0N2OCl)+, m/z=396 (m/z=424-CO)+, m/z=264 (Cι2Hι4N302S+), m/z=249 (Cι2Hι3N202S+), m/z=170 (m/z=249-S02CH3)+, m/z=161 (Cι0H9O2 +) pic de base, m/z=91 (C7H7 +)
Analyse élémentaire : C3iH32ClN505S, 0,4 CH2C12, 0,8 MeOH
Calculé (%) : C = 56,77 ; H = 5,24 ;C1 = 8,93 ; N = 10,57 ; S = 4.38 Trouvé (%) : C = 56,93 ; H = 4,98 ;C1 = 9,39 ; N = 10,31 ; S = 4.72 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 15,3 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5) - 0,24 g de diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- émyl]-4-{[l-(4-mé lsulfonyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylmé yl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : 130
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,28 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,18 (s : 3H) ; 3,58 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 4,21 (mt : IH) ; 4,32 (mt : IH) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,45 (s large : 2H) ; 6,87 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,92 (s : IH) ; 7,18 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 7H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,63 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,77 (s : IH) ; 7,89 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse :IE, m/z=577 M-(CONH2)+, m/z=496 M-(C7H6C1)+, m/z=424 M- (C9Hι0N2OCl)+, m/z=396 (m/z=424-CO)+, m/z=264 (Cι2Hι4N302S+), mz=249 (Ci2Hι3N202S+), m/z=170 (m/z=249-S02CH3)+, m/z=161 (Cι0H9O2 +) pic de base, m/z=91 (C7H7 +)
Analyse élémentaire : C3ιH32ClN505S, 0,4 CH2C12, 0,6 MeOH
Calculé (%) : C = 57,01 ; H = 5,08 ;C1 = 9,46 ; N = 10,39 ; S = 4.75 Trouvé (%) : C = 57,16 ; H = 5,63 ;C1 = 8,96 ; N = 10,45 ; S = 4.13 Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 36,0 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 40- Préparation des di.astéréoisoméres du N-[l(S)-caΛamoyl-2-(4- chloro-phényD-éthyl] -4- { [1 -(4-fluoro-benzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl) -éthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de l-(4- fluoro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,240 g, 1,18 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la .synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, de cyanoborohydrxire de sodium (0,100 g, 1,6 mmole), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après pxirification par chromatographie liquide à haute performance (pha Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol : 131
- 0,10 g de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- éthyl]-4- { [l-(4-fluoro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,26 (mt : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,58 (dd, J = 14 et 7 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,30 (s large : 2H) ; 6,88 (s : IH) ; 6,89 (t, J = 8 Hz : IH) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 5H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,34 (dd, J = 9 et 6 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,74 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=562 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3oH29ClFN503, 0,2 H20
Calculé (%) : C = 67,70 ; H = 5,24 ; Cl = 6,27 ; N = 12,38 Trouvé (%) : C = 63,71 ; H = 5,48 ; Cl = 6,33 ; N = 11,22 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 3,6 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5)
- 0,10 g de diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- éthyl]-4-{[l-(4-fluoro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,24 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,60 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 4,23 (mt : IH) ; 4,36 (mt : IH) ; 4,69 (mt : IH) ; 5,30 (s : 2H) ; 6,98 (s : IH) ; 6,99 (t, J = 8 Hz : IH) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 5H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,35 (dj = 9 Hz : 2H) ; 7,55 (s large : IH) ; 7,65 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,73 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=562 (M+H)+ -Analyse élémentaire : C3oH29ClFN503, 0,1 CH2C12, 0,3 MeOH
Calculé (%) : C = 62,93 ; H = 5,28 ; Cl = 7,33 ; N = 12,07 Trouvé (%) : C = 62,92 ; H = 5,21 ; Cl = 7,23 ; N = 11,46 132
Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 32,6 ± 1,0 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 41 : Préparation du diastéréoisomère B de N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl] -amino} -chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)-éthyl] -4- [ 1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cWoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de l-(4- trffluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,318 g, 1,18 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrxire de sodixim (0,100 g, 1,6 mmole), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après pxirification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol 0,210 g du diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- éthyl] -4- { [ 1 - (4-trif luorométhoxy-benzyl) - lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino} -chroman- 8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,28 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,58 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 4,21 (mt : IH) ; 4,35 (mt : IH) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,35 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,10 à 7,40 (mt : 10H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,64 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,75 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : lH). Spectre de masse : LSIMS, m/z=628 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3iH2 ClF3N50 ,
Calculé (%) : C = 58,95 ; H = 4,77 ; Cl = 5,56 ; F =8,94 ; N = 10,98 Trouvé (%) : C = 58,98 ; H = 4,49 ; Cl = 6,11 ; F =8,57 ; N = 10,78 Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 29,3 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5) 133
Exemple 42 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl) -éthyl] -4- { [1 -(4-nitro-benzyl) - 1 H-imidazol-5- lméthyl] -amino} - chroman-8-carboxamide
En opérant comme d.ans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-cyano-benzyl) -1 H-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl) -éthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de l-(4- mtro-benzyl)-lH-irmd.azol-5-yl-carboxaldéhyde (0,272 g, 1,18 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carbox-aldéhyde, de cyanoborohydrxire de sodium (0,100 g, 1,6 mmole), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,120 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- éthyl] -A- { [ 1- (4-nitro-benzyl) - lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino} -chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,30 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,54 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,66 (mt : IH) ; 3,69 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,49 (AB limite : 2H) ; 6,82 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,93 (s : IH) ; de 7,15 à 7,20 (mt : 2H) ; de 7,25 à 7,30 (mt : 4H) ; 7,35 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,64 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,80 (s : IH) ; 8,16 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : LSIMS m/z=589 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3oH29ClN6θ5, 1,5 H20
Calculé (%) : C = 58,66 ; H = 5,22 ; Cl = 5,77 ; N = 13,68 Trouvé (%) : C = 58,52 ; H = 5.95 ; Cl = 5,99 ; N = 13,71 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 20,5 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5) 134
Exemple 43 : Préparation des diastéréoisomères du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- bromo-phényl)- -éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazoI-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman- 8-carboxamide (1,40 g, 2,1 mmoles) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (600 ml). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à x e températxire voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée jusqu'à pH=14 et extraite avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 0,8 g (70,8 %) de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue beige.
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyano-benzyl) - lH-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxarnide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- bromo-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,80 g, 1,91 mmole), de l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,444 g, 2,10 mmoles), de cyanoborohydrxire de sodium (0,182 g, 2,9 mmoles), d'acide acétique (0,8 ml) et d'acétonitrile (25 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) :
- 0,17 g de diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)- éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suiv.antes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,30 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,54 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,66 (mt : IH) ; 3,69 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 135
2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,49 (AB limite : 2H) ; 6,82 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,93 (s : IH) ; de 7,15 à 7,20 (mt : 2H) ; de 7,25 à 7,30 (mt : 4H) ; 7,35 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,64 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,80 (s : IH) ; 8,16 (d, J = 9 Hz : 2H) ;
8,26 (d, J = 8 Hz : lH). Spectre de masse : LSIMS m/z=589 (M+H)+
Analyse élémentaire : C3oH2 ClNόθ5, 1,5 H20
Calculé (%) : C = 58,66 ; H = 5,22 ; Cl = 5,77 ; N = 13,68 Trouvé (%) : C = 58,52 ; H = 5.95 ; Cl = 5,99 ; N = 13,71
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 20,5 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5) - 0,13 g de diastéréoisomère B de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)- éthyl]-4-{[l-(4-cy.ano-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,26 (mt : IH) ; 2,96 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,56 (dd, J = 14 et 7 Hz : IH) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; 4,21 (mt : IH) ; 4,33 (mt : IH) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,44 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 6H) ; 7,49 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,64 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,77 (s : IH) ; 7,81 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=613 (M+H)+
Analyse élémentaire : C3ιH29BrN603, 0,5 H20 , 0,1 CH2C12
Calculé (%) : C = 59,20 ; H = 4,82 ; Br = 12,66 ; N = 13,32 Trouvé (%) : C = 59,13 ; H = 4,84 ; Br = 12,76 ; N = 13,01 Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 36,7 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 44 : Préparation des diastéréoisomères du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyll- amino} -chroman-8- carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-4-yl] 136
méthylamino-chroman-8-carboxamide, . mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- cWoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,40 g, 1,07 mmole), de l-(4- trifluorométhyl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,300 g, 1,18 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,100 g, 1,6 mmole), d'acide acétique (0,6 ml) et d'acétonitrile (20 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol : - 0,10 g de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- éthyl]-4-{[l-(4-trffluoromé yl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,29 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,54 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,67 (mt : IH) ; 3,69 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,44 (AB limite : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; de 7,15 à 7,20 (mt : 2H) ; 7,23 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : IH) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 3H) ; 7,79 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : lH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=612 (M+H)+
Analyse élémentaire : C3ιH29ClF3N503, 1,0 H20 , 0,15 CH2C12
Calculé (%) : C = 58,20 ; H = 4,90 ; Cl = 7,17 ; N = 10,89 Trouvé (%) : C = 58,17 ; H = 4,81 ; Cl = 7,19 ; N = 10,65 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 19,7 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)
- 0,10 g de diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)- éthyl]-4-{[l-(4-trifluoromémyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : 137
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,57 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,70 (mt : 2H) ; 4,21 (mt : IH) ; 4,34 (mt : IH) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,44 (s large : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; de 7,10 à 7,30 (mt : 6H) ; 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,63 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,70 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,77 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=612 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3ιH29ClF3N5θ3, 2,25 H20
Calculé (%) : C = 57,06 ; H = 5,17 ; Cl = 5,43 ; N = 10,73 Trouvé (%) : C = 57,06 ; H = 4,65 ; Cl = 5,25 ; N = 10,82
Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 29,4 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 45 : Préparation du mélange des deux diastéréoisomères N-(1-(S)- carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman-8-carboxamide, di-trifluoroacétate En opérant comme dans l'exemple 10 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl- méthyltMo-propylamino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir d'acide 4-(2(R)-tert- butoxycarbonylammo-3-triphénylmémyltm^propylamino)-chroman-8-carboxyUque (1,5 g, 2,40 mmoles), de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide (S)-3,3- diphénylalanine (0,73 g, 2,64 mmoles) préparé selon le procédé décrit par S.Sagan et al., Bioorg. Med.Chem.Lett. (1996), 4, 2167-2178, de 1-hydroxy-benzotriazole (0,36 g, 2,64 mmoles), de triéthylamine (0,68 ml, 4,8 mmoles), de chlorhydrate de l-(3-diméthylanûnopropyl)-3-éthylcarbodiimide (0,51 g, 2,64 mmoles) et de dichlorométhane (20 ml). Le produit bmt est pxirifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour conduire à 0,65 g (31 %) de l'ester méthylique de N(l-(S)-carboxy-2,2-diphényl-éthyl)]-4-(2(R)-tert-butoxy- carbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-chroman-8-carboxamide.
Une solution méthanolique ammoniacal (4N) de 0,65 g (0,75 mmole) de l'ester méthylique de N(l-(S)-carboxy-2,2-diphényl-éthyl)]-4-(2(R)-tert-butoxy- 138
carbonylan^o-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide et de 0,004 g (0,025 mmole) de cyanure de sodium est traitée selon le procédé décrit par T.Hôqberg et al., J.Org.Chem. (1987) 52, 2033-2036. On obtient 0,73 g (100 %) de N(l-(S)-c^bamoyl-2,2-diphényl-éthyl)]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide.
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-chroman-8- carboxamide, mais à partir de N(l-(S)-carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)]-4-(2(R)-tert- butoxy-carbonylammo-3-triphénylméthylthio-propylamino)-chroman-8-carboxamide (0,73 g, 0,86 mmole), de triéthylsilane (0,18 ml, 1,12 mmole) dans 35 ml de dichlorométhane, et de 3,3 ml (1,19 mmole) d'acide trifluoroacétique. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec xm gradient d'xm mélange eau/acétonitrile contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique 20 mg du mélange des diastéréoisomères de N-(l-(S)-carbamoyl-2,2- diphényl -éthyl) -A- (2- (R)-amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-carboxamide, di-trifluoroacétate sous forme de solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 2,00 à 2,30 (mt : 2H) ; de 2,75 à 3,70 (mt : 5H) ; de 4,00 à 4,40 (mt : 3H) ; 4,50 (d, J = 9,5 Hz : IH) ; 5,41 (t, J = 9,5 Hz : IH) ; 6,99 (s large : IH) ; 7,02 (t, J = 8 Hz : IH) ; de 7,15 à 7,60 (mt : 11H) ; 7,61 (s large : IH) ; 7,66 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 8,14 (d, J = 9,5 Hz : IH). Spectre de masse :IS, m/z=505 (M+H)+ pic de base, m/z=488 (m/z=505-NH3)+
Exemple 46 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l(S)-caιi)amoyl-2-(4- clιloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamide
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-cUoro-phényl)-émyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman- 8-carboxamide (11,80 g, 2,49 mmoles) et d'acide chlorhydrique normale dans le 139
diéthyl éther (500 ml). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à une températxire voisine de 20°C puis dilué avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée jxisqu'à pH=14 et extraite avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le prodxiit bmt ainsi obtenu sous forme de meringue crème est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 puis 90/10 en volumes). On obtient 2,77 g (30 %) du dia^éréoisomére A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4- amino-chroman-8-carboxamide à l'état de meringue jaxme pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,80 (mt : IH) ; de 1,95 à 2,15 (mt : 3H) ; 2,99 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,93 (t, J = 5 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 6,94 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,27 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,37 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,53 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,66 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 8,30 (d, J = 8 Hz : IH).
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyano-benzyl) - lH-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l (S)-carbamoyl-2-(4-cωoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,20 g, 0,53 mmole), de l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,141 g, 0,64 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,050 g, 0,8 mmole), d'acide acétique (0,3 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en pré∞nce de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phaise Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol 0,230 g du diastéréoisomère A de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : 140
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, d en ppm) : de 1,90 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 9 Hz : IH) ; 3,12 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 3,70 à 3,80 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,69 (mt : IH) ; 5,35 (s large : 2H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,02 (s large : IH) ; 7,10 (d, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,45 (mt : 7H) ; 7,70 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,98 (s large : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=578 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3oH29Cl2N503, 0,6 H20
Calculé (%) : C = 61,14 ; H = 5,17 ; Cl = 12.03 ; N = 11,89 Trouvé (%) : C = 61,17 ; H = 5,19 ; Cl = 11,90 ; N = 11,93
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 33,1 ± 0,1 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 47 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l(S)-caιt>amoyl-2-(4- chloro-phényI)-éthyll-4-{[l-( trifluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl}-amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-4-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0,20 g, 0,53 mmole), de l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,172 g, 0,64 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la .synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro-hydrure de .sodium (0,050 g, 0,8 mmole), d'acide acétique (0,3 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en pré.sence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,240 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4- 1rifluoromémoxy-ben2yl)-lH-imiα^ol-5-ylmé l]-ammo}-chroman-8-carrx)xamide soxis forme de meringue blanche dont les caractéristiques .sont les suivantes : 141
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,57 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,69 (mt : IH) ; 3,71 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,36 (AB limite : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,67 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,76 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=628 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3iH29ClF N504 , 0,6 H20
Calculé (%) : C = 58,28 ; H = 4,77 ; Cl = 5,55 ; F =8,92 ; N = 10,96 Trouvé (%) : C = 58,26 ; H = 4,77 ; Cl = 5,50 ; F =7,96 ; N = 10,70
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 36,1 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 48 : Préparation des di.astéréoisoméres du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- méthoj^-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyll -amino} -chroman-8-carboxamide En opér-tnt comme dans l'exemple 35 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-méthoxy-phényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-cyano-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- méthoxy-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (1,10 g, 3,0 mmoles), de 1- (4-trifluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,90 g, 3,33 mmoles), de cyanoborohydrure de sodium (0,282 g, 4,5 mmoles), d'acide acétique (1,2 ml) et d'acétonitrile (50 ml) en pré^nce de tamis molécxilaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) :
- 0,28 g de diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)- é l]-4-{[l-(4-1rifluoromémoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman- 8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,29 (mt : IH) ; 2,92 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,05 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,57 142
(dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; de 4,20 à 4,40 (mt: 2H) ; 4,63 (mt : IH) ; 5,36 (AB limite : 2H) ; de 6,80 à 6,90 (mt : 4H) ; 7,10 (s large : IH) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 4H) ; 7,25 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,31 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,52 (s large : IH) ; 7,70 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,76 (s : IH) ; 8,25 (d, J = 8 Hz : IH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=801 (M'+H)+, m/z=624 (M+H)+ pic de base Analyse élémentaire : C32H32F3N5θ5 , 0,5 H20 , 0,1 CH2C120,4 H20 , 0,1 CH2C12
Calculé (%) : C = 60,30 ; H = 5,20 ; N = 10,95
Trouvé (%) : C = 60,21 ; H = 4,82 ; N = 10,72 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 27,0 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)
- 0,38 g de diastéréoisomère B de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)- éthyl] -4- { [ 1 - (4-trifluorométhoxy-benzyl) -lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman- 8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,27 (mt : IH) ; 2,92 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,04 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,60 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,72 (s : 3H) ; 4,22 (mt : IH) ; 4,36 (mt : IH) ; 4,62 (mt : IH) ; 5,36 (s : 2H) ; de 6,80 à 6,95 (mt : 4H) ; 7,11 (s large : IH) ; 7,16 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,21 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,27 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,34 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,51 (s large : IH) ; 7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,75 (s : lH) ; 8,25 (d, J = 8 Hz : lH). Spectre de masse : DCI (NH3) , m/z=624 (M+H)+ Analyse élémentaire : C32H32F3N5θs , 0,5 H20 , 0,1 CH2C12
Calculé (%) : C = 60,14 ; H = 5,22 ; N = 10,92 Trouvé (%) : C = 60,13 ; H = 4,50 ; N = 10,76
Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 36,0 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 49 : Préparation des diastéréoisomères N-Il-(S)-carbamoyl-2-(4- méthoxy-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamide 143
En opérant comme dans l'exemple 35 poxir la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylarnino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- méthoxy-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (1,50 g, 4,0 mmoles), de 1- (4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (1,0 g, 4,53 mmoles), de cyanoborohydrxire de sodium (0,377 g, 6,0 mmoles), d'acide acétique (1,6 ml) et d'acétonitrile (70 ml) en présence de tamis molécxilaire 4Â, on obtient après pxirification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) : - 0,29 g de diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy- phényl) éthyl] -4- { [1 - (4-chloro-benzyl) - 1 H-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,25 (mt : IH) ; 2,92 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,04 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,56 (dd, J = 14 et 7 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; de 4,25 à 4,40 (mt: 2H) ; 4,62 (mt : IH) ; 5,31 (AB limite : 2H) ; 6,84 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,89 (s : IH) ; de 7,05 à 7,15 (mt : 3H) ; 7,17 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,21 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,37 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,51 (s large : IH) ; 7,71 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,75 (s : IH) ; 8,24 (d, J = 7 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=574 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3ιH32ClN5θ4 , 0,5 H20
Calculé (%) : C = 63,08 ; H = 5,77 ; Cl = 6,00 ; N = 11,86 Trouvé (%) : C = 63,16 ; H = 5,66 ; Cl = 5,80 ; N = 11,80 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 32,2 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)
- 0,19 g de diaistéréoisomère B de du N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxy- phényl)éthyl]-4-{[l-(4-cωoro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : 144
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,23 (mt : IH) ; 2,92 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,04 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,73 (s : 3H) ; 4,22 (mt : IH) ; 4,36 (mt : IH) ; 4,62 (mt : IH) ; 5,32 (s large : 2H) ; de 6,80 à 6,90 (mt : 4H) ; 7,11 (mt : 3H) ; 7,16 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,23 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,40 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,51 (s large : IH) ; 7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,74 (s : IH) ; 8,25 (d, J = 8 Hz : IH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=574 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3ιH32ClN5θ4 , 1,3 H20 , 0,15 CH2C12 Calculé (%) : C = 61,31 ; H = 5,76 ; Cl = 7,55 ; N = 11,48
Trouvé (%) : C = 61,43 ; H = 5,35 ; Cl = 7,39 ; N = 11,46 Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 42.7 ± 0,9 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 50 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -A- [1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(3-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,097 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en pré^nce de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liqtdde à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol 0,180 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3-chloro- benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-aιnmo}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : 145
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,70 (mt : IH) ; 3,71 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,33 (AB limite : 2H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,00 à 7,40 (mt : 10H) ; 7,55 (s large : IH) ; 7,67 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,75 (s : IH) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : IH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=578 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3oH29Cl2N5θ3 , 1,2 H20
Calculé (%) : C = 60,04 ; H = 5,27 ; Cl = 11,82 ; N = 11,67 Trouvé (%) : C = 60,00 ; H = 5,01 ; Cl = 11,46 ; N = 11,37
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 34,1 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 51 : Préparation du diastéréoisomère A de N-Il-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyll-4-{[l-(3,4-4dichloro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phény 1) -éthyl] -4- [ 1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N [1 (S)-carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(3,4-dichloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,112 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrxire de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en pré-sence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant tin mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,180 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3,4- dichloro-benzyl) - lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino } -chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : 146
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD^SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,68 (mt : IH) ; 3,73 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,34 (AB limite : 2H) ; 6,87 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; 7,05 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,20 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,38 (s large : IH) ; de 7,50 à 7,60 (mt : 2H) ; 7,67 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,77 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=612 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3oH28Cl3Ns03 , 1,0 H20 Calculé (%) : C = 57,10 ; H = 4,80 ; Cl = 16,86 ; N = 11,10
Trouvé (%) : C = 57,17 ; H = 4,61 ; Cl = 16,51 ; N = 10,71 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 31,3 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 52 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(3-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,093 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,160 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(3-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : 147
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO dό, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,68 (t, J = 5 Hz : IH) ; 3,72 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,39 (AB limite : 2H) ; 6,87 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; 7,17 (s large : IH) ; 7,22 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,35 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,40 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,53 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,58 (mt : 2H) ; 7,67 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,77 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,78 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=612 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3iH29ClN6θ3 , 2,3 H20
Calculé (%) : C = 60,99 ; H = 5,55 ; Cl = 5,80 ; N = 13,77 Trouvé (%) : C = 60,90 ; H = 5,26 ; Cl = 5,47 ; N = 12,04 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 30,4 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 53 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-caιi amoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylmethyll-amino}- chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide
(0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,088 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodixim (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liqxiide à haute performance (pha.se Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,150 g du dia^éréoisomére A de N-[l-(S)-c-arbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-méthyl- 148
benzyl)-lH-imidazol-5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. lH (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H)
; 2,27 (s : 3H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,67 (mt : IH) ; 3,70 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt :
2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,26 (AB limite : 2H) ; 6,87 (s : IH) ; 6,89 (t, J = 8 Hz : IH) ;
6,98 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,13 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,18 (s large : IH) ; 7,24 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ;
7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,72 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 7 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=558 (M+H)+
Analy.se élémentaire : C3iH32ClNsθ3 , 1,3 H20
Calculé (%) : C = 64,03 ; H = 6,00 ; Cl = 6,10 ; N = 12,04 Trouvé (%) : C = 63,97 ; H = 5,55 ; Cl = 5,96 ; N = 11,70
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 31,5 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 54 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyll-4-{[l-(3-méthoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamide
En opér.ant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-c oro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(3-méthoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,095 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,180 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3- 149
méthoxy-benzyl)-lH-iπιidazol-5-ylméthyl]-an ino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,99 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,63 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,69 (mt : IH) ; 3,70 (s : 3H) ; 3,72 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,30 (s large : 2H) ; 6,66 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,70 (s large : IH) ; de 6,85 à 6,95 (mt : 3H) ; 7,18 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 4H); 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,67 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,74 (s : lH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : lH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=574 (M+H)+ Analyse élémentaire : C31H32CIN5O4 , 1,4 H20
Calculé (%) : C = 62,13 ; H = 5,85 ; Cl = 5,92 ; N = 11,69 Trouvé (%) : C = 62,15 ; H = 5,50 ; Cl = 5,92 ; N = 11,31 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 29,9 ± 0,1 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 55 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-phénéthyl-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman- 8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [1 (S)-carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-phénéthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,088 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,190 g du diastéréoisomère A de N-[l- (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-phénéthyl-lH-imidazol-5-ylméthyl]- 150
amino }-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,01 (mt : 2H) ; 2,99 (dd,
J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,04 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,67 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,75 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,76 (mt : IH) ; de 4,15 à 4,40 (mt :
2H) ; 4,25 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 6,79 (s : IH) ; 6,94 (t, J = 8 Hz : IH)
; 7,12 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 5H) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,32 (d, J =
8 Hz : 2H) ; 7,41 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,50 (s : IH) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,70
(dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 8,28 (d, J = 7,5 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=558 (M+H)+
Analyse élémentaire : C3ιH32ClN503 , 1,3 H20
Calculé (%) : C = 64,03 ; H = 6,00 ; Cl = 6,10 ; N = 12,04 Trouvé (%) : C = 64,22 ; H = 5,64 ; Cl = 6,35 ; N = 11,71
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 37,5 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 56 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyll-4-{[l-(4-chloro-phényl)-phényl-méthyl-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-ca.rboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoy 1-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylarnino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-chloro-phényl)-phényl-méthyl-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,130 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro- hydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liqxude à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,150 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4- 151
chloro-phényl)-phényl-méthyl-lH-imid^ol-5-ylméthyl] -amino} -chroman-8- carbox.amide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de R.M.N. lH (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,97 (mt : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,62 (mt : IH) ; 3,70 (mt : IH) ;
3,75 (mt : IH) ; de 4,25 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ;
6,96 (s : IH) ; de 7,00 à 7,20 (mt : 6H) ; 7,18 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 5H)
; de 7,35 à 7,45 (mt : 4H) ; 7,48 (d, J = 8,5 Hz : IH) ; 7,59 (s large : IH) ; 7,68 (mt :
IH) ; 8,28 (mt : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=654 (M+H)+
Analyse élémentaire : C36H33CI2N5O3 , 2,3 H20
Calculé (%) : C = 62,12 ; H = 5,44 ; Cl = 10,19 ; N = 10,06 Trouvé (%) : C = 61,70 ; H = 4,92 ; Cl = 10,40 ; N = 9,20
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 13,9 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 57 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3,5-dichloro-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino) -chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -A- [1 -(4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-émyl]-4-amino-chroman-8-carbox.amide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(3,5-dicMoro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,112 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrxire de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en pré∞nce de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (pha.se Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,170 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3,5- 152
dichloro-benzyl) - lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,64 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,68 (mt : IH) ; 3,74 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,34 (AB limite : 2H) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,92 (s : IH) ; 7,16 (mt : 3H) ; 7,24 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,36 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,56 (mt : 2H) ; 7,67 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,78 (s : IH) ; 8,26 (d, J = 7,5 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=612 (M+H)+ Analyse élémentaire : C30H2SCI3N5O3 , 0,4 H20 , 1 ,0 MeOH
Calculé (%) : C = 57,09 ; H = 5,07 ; Cl = 16,31 ; N = 10,74 Trouvé (%) : C = 57,04 ; H = 4,56 ; Cl = 16,30 ; N = 10,65 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 28,7 ± 0,1 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 58 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyI]-4-{[l-(4-acétamido-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyll- amino}-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [1 (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide
(0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-acétamido-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,107 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol, 0,150 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4- 153
acétamido-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-arnmo}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,04 (s : 3H) ; 2,23 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,62 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : IH) ; 3,72 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,24 (AB limite : 2H) ; 6,86 (s : IH) ; 6,89 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,06 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,25 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,26 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,38 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,53 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,71 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 7,5 Hz : IH) ; 9,94 (s : IH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=601 (M+H)+ Analyse élémentaire : C32H33ClN6θ4 , 1,5 H20 , 1,0 MeOH
Calculé (%) : C = 60,04 ; H = 6,11 ; Cl = 5,37 ; N = 12,73 Trouvé (%) : C = 60,03 ; H = 6,39 ; Cl = 5,21 ; N = 13,04 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 23,8 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 59 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-difluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino} -chroman-8-carboxamide
En opérât comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl]-4- [1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-difluorométhoxy-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,111 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en pré^nce de tamis molécxilaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol 0,20 g du 154
diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4- difluorométhoxy-benzyl) - 1 H-imidazol-5-y lméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide sous forme de meringue bl.anche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (d, J = 14 Hz IH) ; 3,69 (mt : IH) ; 3,71 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt IH) ; 5,31 (AB limite : 2H) ; 6,88 (s : IH) ; 6,89 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,13 (AB limite 4H) ; 7,17 (s large : IH) ; 7,20 (t, J = 74 Hz : IH) ; de 7,20 à 7,30 (mt : IH) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,68 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,74 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=610 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3ιH30ClF2N5θ4 , 1,0 MeOH
Calculé (%) : C = 59,86 ; H = 5,34 ; Cl = 5,52 ; F = 5,92 ; N = 10,91 Trouvé (%) : C = 59,82 ; H = 4,99 ; Cl = 5,58 ; F = 5,83 ; N = 10,65 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 23,8 ± 0,7 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 60 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(pyridin-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino} -chroman- 8- carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phény 1) -éthyl] -4- [ 1 - (4-chloro-benzy 1) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(pyridin-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,082 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la .synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en pré^nce de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phaise Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,090 g du 155
diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(pyridin- 4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,20 à 2,35 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz IH) ; 3,57 (mt : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,68 (mt IH) ; 5,39 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,93 (s : IH) ; 6,98 (d, J = 6 Hz 2H) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,21 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,77 (s : IH) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : IH) ; 8,49 (d, J = 6 Hz : 2H).
Spectre de masse :IE , m/z=544 M+, m/z=509 (M-C1)+, m/z=500 M-(CONH2)+, m/z=419 M-(C7H6C1)+, m/z=347 M-(C9Hι0N2OCl)+, m/z=319 (m/z=347-CO)+, m/z=172 (CιoHιoN3 +), m/z=161 (Cι0H9O2 +), m/z=92 (C6H6N+) Analyse élémentaire : C29H2 ClNό03 , 1,1 H20 Calculé (%) : C = 61,66 ; H = 5,57 ; Cl = 6,23 ; N = 14,88
Trouvé (%) : C = 61,64 ; H = 5,43 ; Cl = 6,81 ; N = 14,51
Exemple 61 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyll-4-{Il-(4-trifluorométhylthio-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyll-amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pottr la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) -lH-imidazol-5-y 1] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-trifluorométhylthio-benzyl)-lH-imid^ol-5-yl- carboxaldéhyde (0,126 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant 156
au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol, 0,090 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4- trifluoromé yltm^benzyl)-lH-irm^azol-5-ylmémyl]-ammo}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,20 à 2,35 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz IH) ; 3,57 (mt : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,68 (mt IH) ; 5,39 (s large : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,93 (s : IH) ; 6,98 (d, J = 6 Hz 2H) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,21 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,77 (s : IH) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : IH) ; 8,49 (d, J = 6 Hz : 2H).
Spectre de masse :IE , m/z=544 M+, m/z=509 (M-C1)+, m/z=500 M-(CONH2)+, m/z=419 M-(C7H6C1)+, m/z=347 M-(C9Hι0N2OCl)+, m/z=319 (m/z=347-CO)+, m/z=172 (CιoHι0N3 +), m/z=161 (Cι0H9O2 +), m/z=92 (C6H6N+) Analyse élémentaire : C29H29C1 603 , 1,1 H20
Calculé (%) : C ≈ 61,66 ; H = 5,57 ; Cl = 6,23 ; N = 14,88 Trouvé (%) : C = 61,64 ; H = 5,43 ; Cl = 6,81 ; N = 14,51
Exemple 62 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(l-(4-chloro-phényl)-éthyl-lH)-imidazol-5-ylméthyll- a ino} -chroman- 8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (2,08 g, 20,8 mmoles, de chlorure de l-(4-chloroρhényl)-éthyle (4,0 g, 22,9 mmoles) préparé selon le procédé décrit par E.Boswell et al., J.Heterocycl. Chem, (1995), 32, 1801-1818, de carbonate de potassium (5,75 g, 41 mmoles) et de 250 ml d'acétonitrile. Le produit bmt est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour conduire à 0,120 g (2,4 %) de l-[l-(4- chloro-phényl) -éthyl] - 1 H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde. 157
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-[l-(4chloro-phényl)-éthyl]-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,103 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,190 g du diastéréoisomère A de N-[l- (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(l-(4-chloro-phényl)-éthyl-lH)- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,79 et 1,82 (2 d, J = 7,5 Hz : 3H) ; de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,10 à 2,35 (mf étalé : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (mt : IH) ; de 3,40 à 3,80 (mt : 3H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,70 (mt : IH) ; de 6,80 à 6,95 (mt : 2H) ; 7,05 (d, J = 8 Hz : IH) ; de 7,05 à 7,40 (mt : 8H) ; 7,41 (d, J = 8 Hz : IH) ; 7,56 (mt : IH) ; 7,67 (mt : IH) ; 7,91 (d, J = 9 Hz : lH) ; 8,26 (mt : IH). Spectre de masse :LSIMS, m/z=592 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3ιH3ιCl2N5θ3 , 0,6 H20
Calculé (%) : C = 61,71 ; H = 5,38 ; Cl = 11,75 ; N = 11,61 Trouvé (%) : C = 62,78 ; H = 5,17 ; Cl = 11,80 ; N = 11,66 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 15,0 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 63 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)méthyl-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamide 158
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-biphényl)méthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,126 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodixim (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après pxirification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant x mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,190 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4- biphényl) méthyl- lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (500 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,25 (mf : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,62 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,70 (mt : IH) ; 3,74 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 4,26 (mt : IH) ; 4,33 (mt : IH) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,36 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; 7,14 (s large : IH) ; 7,16 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,32 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,37 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,46 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 7,54 (s large : IH) ; 7,60 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,63 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,65 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,77 (s : IH) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=620 (M+H)+ Analyse élémentaire : C36H34ClNsθ3 , 1,0 H20 Calculé (%) : C = 67,76 ; H = 5,67 ; Cl = 5,56 ; N = 10,97
Trouvé (%) : C = 67,82 ; H = 5,74 ; Cl = 5,31 ; N = 10,71 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 14,8 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5). 159
Exemple 64 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyll-amino}- chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imid^ol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,116 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-i idazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4À, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant x mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,160 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{ [l-(4-bromo- benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxarnide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (500 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,23 (mt : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,56 (dd, J = 14 et 6,5 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,35 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,29 (AB limite : 2H) ; 6,87 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,88 (s : IH) ; 7,02 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,14 (s large : IH) ; 7,20 (d large, J = 8Hz : IH) ; 7,26 (d, J = 8 Hz : 2H); 7,33 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,50 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,54 (s large : IH) ; 7,67 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,74 (s : IH) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3),m/z=622 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3oH2 BrClNsθ3 , 0,5 H20
Calculé (%) : C = 57,02 ; H = 4,78 ; Br = 12,64 ; Cl = 5,61 ; N = 11,08 Trouvé (%) : C = 57,03 ; H = 4,79 ; Br = 12,13 ; Cl = 5,82 ; N = 11,04 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 14,6 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5) 160
Exemple 65 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-tert-butyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino}-chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [1 (S)-carbamoyl-2- (4-cUoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-tert-butyl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,106 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodixim (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,150 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-tert- butyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-ammo}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,27 (s : 9H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,22 (mf : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,80 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,69 (mt : IH) ; 5,28 (s large : 2H) ; 6,88 (mt : 2H) ; 7,01 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,19 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,45 (mt : 7H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,68 (dd, J = 7,5 et 2 Hz : IH) ; 7,73 (s : IH) ; 8,29 (d, J = 7,5 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=600 (M+H)+
Analyse élémentaire : C34H38C1N503 , 0,65 H20 , 0,1 CH2C12
Calculé (%) : C = 66,02 ; H = 6,42 ; Cl = 6,86 ; N = 11,29 Trouvé (%) : C = 66,04 ; H = 6,57 ; Cl = 6,86 ; N = 11,38 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 15,1 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5) 161
Exemple 66 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2,2-diméthyl-propionylamino]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8->carboxamide 0,22 g (1 mmoles) de l-(4-nitro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 42 en solution dans le méthanol à une températxire voisine de 20°C sont hydrogénés en présence de palladium sur charbon à 10 % selon le procédé décrit par S.Ramachandra et al., Synth. Commun, (1995), 25, 2723-2737. Après consommation de la quantité théorique d'hydrogène, le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite pour conduire à 0,2 g (100 %) de l-(4-ammo-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'xine huile marron.
A xme solution constituée de 0,2 g (1 mmole) de l-(4-amino-benzyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et 0,28 ml de triéthylamine dans 40 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,14 ml (1,1 mmole) de chlorure de pivaloyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une températxire voisine de 20°C, puis lavé avec 2 fois 10 ml d'eau distillée et 10 ml d'xine solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite, le produit bmt est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol. On obtient 0,08 g (28 %) de 1- (4- [2,2-diméthyl-propionylamino] -benzyl) -lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde sous forme d'xine huile marron.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imid.azol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,093 g, 0,25 mmole), de 1- (4- [2,2-diméthyl-propionylamino] -benzyl) -lH-imidazol- 5-yl-carboxaldéhyde (0,08 g, 0,28 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,024 g, 162
0,38 mmole), d'acide acétique (0,15 ml) et de méthanol (25 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant tin mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol, 0,090 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2,2-diméthyl-propionylamino]-benzyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,23 (s : 9H) ; de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,21 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,67 (mt : IH) ; 3,71 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,25 (AB limite : 2H) ; de 6,85 à 6,95 (mt : 2H) ; 7,05 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,17 (s large : IH) ; 7,21 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,26 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,34 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,61 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,72 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH) ; 9,22 (s : IH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=643 (M+H)+ Analyse élémentaire : C35H39ClN6θ4 , 1,1 H20
Calculé (%) : C = 63,41 ; H = 6,26 ; Cl = 5,34 ; N = 12,68 Trouvé (%) : C = 63,45 ; H = 6,22 ; Cl = 5,00 ; N = 12,18 Pouvoir rotatoire : aD 20 = 0 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 67 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(naphtalen-l-ylméthyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino} -chroman-8-carboxamide En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- c^bamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide 163
(0,150 g, 0,40 mmole), de l-(naphtalen-l-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,104 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cy-ano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro-hydrure de sodixim (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liqxude à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant tin mélange croissant de 2 à 5 % de méthanol, 0,060 g du N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(naphtalen-l-ylméthyl)-lH- irnidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,67 (mt : IH) ; 3,69 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,76 (d, J = 14 Hz : IH) ; 4,19 (mt : IH) ; 4,27 (mt : IH) ; 4,66 (mt : IH) ; 5,84 (AB, J = 15 Hz : 2H) ; 6,79 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,84 (d large, J = 8 Hz: IH) ; 6,96 (s : IH) ; 7,14 (s large : IH) ; 7,20 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH); 7,25 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,33 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,44 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,55 (s large : IH) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 3H) ; 7,65 (s : IH) ; 7,89 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,01 (mt : IH) ; 8,15 (mt : lH) ; 8,24 (d, J = 8 Hz : lH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=594 (M+H)+ Analyse élémentaire : C34H32C1N503 , 1,4 H20
Calculé (%) : C = 65,94 ; H = 5,66 ; N = 11,31 Trouvé (%) : C = 65,97 ; H = 5,50 ; N = 10,80 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 14,8 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 68 : Préparation du diastéréoisomère A de N-Il-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(naρhtalen-2-ylméthyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino}-chroman-8-carboxamide 164
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [1 (S)-carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(naphtalen-2-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,104 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro-hydrure de sodixim (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml), d'acétonitrile (20 ml) et de méthanol (10 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,20 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l- (naphtalen-2-ylméthyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. LH (500 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,10 à 2,40 (mf étalé : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,63 (d, J = 15 Hz : IH) ; 3,66 (mt : IH) ; 3,73 (d, J = 15 Hz : IH) ; 4,22 (mt : IH) ; 4,30 (mt : IH) ; 4,66 (mt : IH) ; 5,49 (AB limite : 2H) ; 6,72 (t, J = 7,5 Hz: IH) ; 6,91 (s : IH) ; 7,15 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,25 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,30 (d large, J = 8,5 Hz : IH) ; 7,32 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,51 (mt : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,62 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,82 (mt : 2H) ; de 7,85 à 7,95 (mt : 2H) ; 8,26 (d, J = 7,5 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=594 (M+H)+ Analyse élémentaire : C34H32C1N503 , 1,1 H20 Calculé (%) : C = 66,52 ; H = 5,62 ; Cl = 5,77 ; N = 11,41
Trouvé (%) : C = 66,45 ; H = 5,72 ; Cl = 5,83 ; N = 10,55 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 11,8 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5) 165
Exemple -69 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl) éthyl] -4- { [ 1 - (4-chloro-benzyl) -2- (m éthylthio) - 1 H-imidazol-5- ylméthyl] -amino} -chroman-8-carboxamide
Une solution éthanolique (0,5 litre) de 100 g (0,69 mole) de 4-chloro- benzylamine, de 70 ml d'acide acétique, de 53 g (0,588 mole) de dihydroxyacétone et de 91 g (0,936 mole) de thiocyanate de potassium est agitée pendant 70 heures à une températxire voisine de 20°C, selon le procédé décrit par J.Dener et al., J. Org. Chem, (1993), 58, 1159-1166. Le précipité bl-anc obtenu est filtré, lavé à l'éthanol, puis à l'éther isopropylique et séché à l'air libre pour donner 82 g (46 %) de 5- (hydroxyméthyl) -2-mercapto- 1- (4-chloro-benzyl)imidazole.
Une solution méthanolique (100 ml) de 10 g (39 mmoles) de 5-(hydroxyméthyl)-2-mercapto-l-(4-chloro-benzyl)imidazole, de 3,1 ml (59 mmoles) d'iodure de méthyle est traitée, selon le procédé décrit par JJeong Lee et al., J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, par 3,3 g de carbonate de sodium. Après 2 hexires d'agitation à une températxire voisine de 20°C, la suspension est filtrée sur célite et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit bmt est repris dans 150 ml d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau distillée, puis avec xme solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit bmt (10 g) est purifié par chromatographie sur colonne de sihce en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 5,1 g (54 %) de 5- (hydroxyméthyl) -2-méthyl thio-l-(4- chloro-benzyl)imidazole sous forme d'un solide marron.
6.4 g (23,5 mmoles) de 5 (hydroxyméthyl) -2-méthylthio-l-(4-chloro-benzyl) imidazole en solution d.ans le chloroforme sont traités par 14,3 g (0,164 mole) de dioxyde de manganèse selon le procédé décrit par JJeong Lee et al., J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89. Après 12 hexires d'agitation à une températxire voisine du reflux, la suspension est refroidie et filtrée sur célite puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 5,9 g (94 %) de l-(4-chloro-benzyl)-2-méthylthio- lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune. 166
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl]-4- [1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-chloro-benzyl)-2-méthylthio-lH-imid^ol-5-yl- carboxaldéhyde (0,117 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodixim (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,24 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)éthyl] -4- { [ 1 - (4-chloro-benzyl) -2- (méthylsulf anyl) - 1H- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman- 8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. lH (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,48 (s : 3H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,70 (mt : IH) ; 3,73 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,29 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; de 6,95 à 7,05 (mt : 3H) ; 7,16 (s large : IH) ; 7,19 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,37 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : IH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=624 (M+H)+ Analyse élémentaire : C3ιH3ιCl2N503S , 0,7 H20
Calculé (%) : C = 58,43 ; H = 5,13 ; Cl = 11,13 ; N = 10,99 ; S = 5,03 Trouvé (%) : C = 58,47 ; H = 5,26 ; Cl = 11,21 ; N = 10,59 ; S = 5,03 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 14,5 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 70 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4* méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl}-amino}-chroman-8-carboxamide 167
0,50 g (1,88 mmole) de l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, préparés comme dans l'exemple 20, sont traités par 0,34 g (2,23 mmoles) d'acide 4-méthoxybenzyl boronique, de 0,40 g (3,77 mmoles) de carbonate de sodium, de 0,07 g (0,06 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium dans xm mélange de 2 ml d'eau, de 1 ml d'éthanol et de 20 ml de toluène selon le procédé décrit par S.Sebti et al., J. MedChem, (1996), 39, 219. Après 12 heures d'agitation à xine température voisine du reflux, le mélange réactionnel est refroidi et décanté. La phase organique est lavée à l'eau distillée et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit bmt (0,8 g) est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane. On obtient 0,42 g (76 %) de l-(4'méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'xm solide blanc.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) -lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -A- amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4' méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,128 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,25 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4' méthoxy-biphényl-4-ylméthyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,62 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,70 (mt : IH) ; 3,74 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,81 (s : 3H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,34 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; 168
7,03 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,14 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,16 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,30
(mt : 3H) ; 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,50 à 7,65 (mt : 5H) ; 7,66 (dd, J = 8 et 2 Hz :
IH) ; 7,79 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=650 (M+H)+
Analyse élémentaire : C37H36C1N504 , 1,25 H20 , 0,04 CH2C12
Calculé (%) : C = 65,80 ; H = 5,75 ; Cl = 5,66 ; N = 10,36 Trouvé (%) : C = 65,81 ; H = 5,47 ; Cl = 5,86 ; N = 9.92
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 14,0 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 71 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl) éthyl] -4- { [1 -(4- [3-thiényl] -benzyl) -lH-imidazol-5-ylméthyll - amino} -chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 70 pour la préparation du l-(4' méthoxy- biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de l-(4-bromo- benzyl) -lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,50 g, 1,88 mmole) préparé comme dans l'exemple 20, d'acide 3-thiophényl boronique (0,285 g, 2,23 mmoles), de carbonate de sodium (0,40 g, 3,77 mmoles), de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,07 g, 0,06 mmole), de iodure de sodium (0,282 g, 1,88 mmole) dans un mélange de 2 ml d'eau, de 1 ml d'éthanol, de 0,5 ml de diméthylformamide et de 20 ml de toluène. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 1 % de méthanol, 0,29 g (58 %) de l-(4-[3-thiényl]-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'xm solide jatine pâle.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- c^bamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl.amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-[3-thiényl]-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carbox déhyde 169
(0,115 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liqxiide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant tin mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,21 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro- phényDéthyl] -4- { [ 1 - (4- [3-thiényl] -benzyl) - lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman- 8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,26 (mf : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,69 (mt : IH) ; 3,73 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,34 (AB limite : 2H) ; 6,84 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; 7,11 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,18 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,30 (mt : IH) ; 7,26 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,33 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,54 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : IH); 7,57 (s large : IH) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,78 (s : IH) ; 7,86 (dd, J = 3 et 1,5 Hz: IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=626 (M+H)+ Analyse élémentaire : C34H32C1N503S , 0,7 H20 , 0,03 CH2C12
Calculé (%) : C = 63,73 ; H = 5,26 ; Cl = 5,86 ; N = 10,92 ; S = 5,00 Trouvé (%) : C = 63,82 ; H = 5,48 ; Cl = 5,75 ; N = 10,57 ; S = 4,17
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 12,9 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 72 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylmethy)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide et du di-astéréoisomére A de N-[l- (S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4'-fluoro-l)iphényl-4-ylméthyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 170
En opérant comme dans l'exemple 70 pour la préparation du l-(4' méthoxy- biphényl-4-ylméthyl)-lH-intidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de l-(4-bromo- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,25 g, 0,94 mmole) préparé comme dans l'exemple 20, d'acide 4-fluorobenzyl boronique (0,155 g, 1,10 mmole), de carbonate de sodium (0,20 g, 1,88 mmole), de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,07 g, 0,06 mmole), de iodure de sodium (0,140 g, 0,94 mmole) dans un mélange de 1 ml d'eau, de 1 ml d'éthanol, de 0,5 ml de diméthylformamide et de 10 ml de toluène. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 1 % de méthanol, 0,21 g (80 %) de l-(4'-fluoro-biρhényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde soxis forme d'une meringue crème.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [1 (S)-carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)-éthyl]-4-ammo-chroman-8-carboxamide
(0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,123 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,05 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylmethyl)- lH-in^dazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,91 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1,88 (mt : IH) ; 2,01 (mt : IH) ; de 2,15 à 2,35 (mt : 2H) ; 2,96 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,07 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,52 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,64 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,93 (mt : IH) ; 4,11 (mt : IH) ; 4,34 (mt : IH) ; 4,65 (mt : IH) ; 5,39 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,99 (s : IH) ; 7,08 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,16 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 6H) ; 7,44 (d large, J = 8 Hz : IH) ; de 7,50 à 7,60 171
(mt : 2H) ; 7,61 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,69 (dd, J = 8,5 et 6 Hz : 2H) ; 7,78 (s : IH) ; 8,26 (d, J = 8 Hz : lH).
Spectre de masse : LSIMS, m/z=666 (M+H)+, m/z=460 matrice, m/z=391 matrice, m/z=307 matrice, pic de base Analyse élémentaire : C38H37C1FN503 , 0,3 H20 , 0,05 CH2C12
Calculé (%) : C = 67,62 ; H = 5,62 ; N = 10,36
Trouvé (%) : C = 67,69 ; H = 6,07 ; N = 9,65
.Le mélange résiduel de la chromatographie est repurifié sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm , silicagel 60 F254, de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient 0,100 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4- {[l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,25 (mf : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,69 (mt : IH) ; 3,73 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,84 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,89 (s : IH) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 3H) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 7H) ; 7,57 (mt : 3H) ; 7,67 (mt : 3H) ; 7,78 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : IH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=638 (M+H)+
Analyse élémentaire : C36H33C1FN503 , 0,9 H20 , 0,1 CH2C12
Calculé (%) : C = 65,41 ; H = 5,32 ; Cl = 6,42 ; F = 2,87 ; N = 10,57 Trouvé (%) : C = 65,62 ; H = 5,21 ; Cl = 6,29 ; F = 2,87 ; N = 10,29 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 7 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 73 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- trifluorométhoxy-phényl)éthyI]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imid-azol-5-ylméthyll- amino) -chroman-8-carboxamide 172
En opérant comme, dans l'exemple 1 pour la préparation du N-(1(S)- carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique (2,13 g, 7,27 mmoles), du chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)4-trifluorométhoxy- phénylalanine (2,18 g, 7,27 mmoles) (αD = - 8,7 ± 0,5 de l'acide intermédiaire) préparé selon le procédé décrit par W.Oppolzer et al., Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366- 2380, de 1-hydroxy-benzotriazole (0,98 g, 7,27 mmoles), de chlorhydrate de l-(3- diméthylammopropyl)-3-éthylcarbodiimide (1,39 g, 7,27 mmoles) et de triéthylamine (2,2 ml, 15,5 mmoles) dans 100 ml de dichlorométhane. On obtient 3,8 g (97 %) de l'ester méthylique de N(l-(S)-carboxy-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme d'une meringue crème.
En opérant comme dans l'exemple 45 pour la préparation du N(1-(S)- carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)]-4-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl- méthyltWo-propylarnino)-chroman-8-carboxamide, mais à partir de l'ester méthylique de N(l-(S)-carboxy-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxy- carbonylanτino-chroman-8-carboxamide (3,8 g, 7,05 mmoles) et 25 ml de solution méthanolique ammoniacale. On obtient 3,7 g (100 %) de N(l-(S)-carbamoyl-2-(4- trifluoromémoxy-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylammo-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide crème. On opère comme dans l'exemple 46 pour la préparation du N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl) -éthyl] -4-amino-chroman-8-carboxamide, mais à partir de N(l-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxy- carbonylamino-chroman-8-carboxamide (3J g, 7,06 mmoles) et d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (160 ml). On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane 1,05 g (35 %) du diastéréoisomère A de N(l-(S)-carbamoyl-2-(4- trifluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide blanc. 173
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation du N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1- (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N(l- (S)-carbamoyl-2-(4-trifluoromémoxy-phényl)-éthyl]-4-arnmo-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4-biphényl)méthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,102 g, 0,39 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la .synthèse du l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoboro-hydrure de sodium (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol 0,2 g de mélange repurifié sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm , silicagel 60 F2s4, de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec tin mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient 0,11 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)éthyl]-4-{[l- (4-biphényl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-arnmo}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,27 (mf : IH) ; 3,02 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,13 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,62 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,69 (mt : IH) ; 3,74 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 4,23 (mt : IH) ; 4,31 (mt : IH) ; 4,70 (mt : IH) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz: IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,15 à 7,20 (mt : 3H) ; 7,25 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,36 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,38 (mt : IH) ; 7,47 (t, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 6H) ; 7,79 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH). Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=670 (M+H)+ Analyse élémentaire : C37H34F3N5O.4 , 0,6 H20
Calculé (%) : C = 65,30 ; H = 5,21 ; N = 10,29 Trouvé (%) : C = 65,44 ; H = 5,70 ; N = 10,03 174
Exemple 74 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)-éthyl]-4- {N-butyl- [1 - (4-cyano-benzyl) - lH-imidazol- 5-ylJméthyl- amino} -chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 38 pour la préparation du N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -A- { N-éthyl- [1 - (4-cyano-benzyl) - lH-imidazol-5- yl]méthyl-amino}-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,02 ml (0,21 mmole) de butyraldéhyde, de 0,100 g (0,175 mmole) du diastéréoisomère A de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, de 0,04 ml (0,35 mmole) de complexe borane- pyridine. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 1 % de méthanol 0,12 g de mélange repurifié sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm, silicagel 60 F254, de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volximes). On obtient 0,05 g du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-butyl-[l- (4-cy.ano-berιzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyl-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. XH (500 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,73 (t, J = 8 Hz : 3H) ; de 1,00 à 1,30 (mt : 4H) ; 1,89 (mt : IH) ; 2,01 (mt : IH) ; 2,23 (mt : 2H) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,48 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,54 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,91 (mt : IH) ; 4,10 (mt : IH) ; 4,33 (mt : IH) ; 4,66 (mt : IH) ; 5,44 (AB limite : 2H) ; 6,86 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,00 (s : IH) ; de 7,10 à 7,15 (mt : IH) ; 7,13 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,26 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,30 à 7,35 (mt: IH) ; 7,34 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,52 (s large : IH) ; 7,58 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,77 (s : IH) ; 7,79 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,23 (d, J = 8 Hz : IH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=625 (M+H)+ pic de base Analyse élémentaire : C3sH 7ClN6θ3 , 0,5 H20
Calculé (%) : C = 66,29 ; H = 6,04 ; N = 13,25 Trouvé (%) : C = 66,23 ; H = 6,31 ; N = 11,74 175
Exemple 75 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino} -chroman-8-carboxamide Une solution de tétrachlorure de carbone (30 ml) contenant 2,85 g
(14J mmoles) de 5-/?-tolylisoxazole préparé selon le procédé décrit par Y.Lin et al., J. Org. Chem, (1980), 45, 4857-4860 et 2,67 g (15 mmoles) de N-bromosuccinimide est traitée par 0,15 g (0,6 mmole) de peroxyde de benzoyle selon le procédé décrit par S.Auberson et al, Bioorg. Med. Chem, lett, (1998), 8, 65-70. On obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec tin mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes) 3,25 g (93 %) de bromure de 4- [5-isoxazolyl] -benzyle sous forme de solide blanc.
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de lH-imidazol-4-yl- carboxaldéhyde (1,25 g, 13 mmoles), de bromure de 4- [5-isoxazolyl] -benzyle (3,25 g, 13 mmoles), de carbonate de potassium (3,30 g, 24 mmoles) dans 150 ml d'acétonitrile. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0,47 g (28 %) du l-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide jaxme.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthylarnino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,250 g, 0,67 mmole), de l-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,190 g, 0,74 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,063 g, 1,0 mmole), d'acide acétique (0,4 ml) et de méthanol (45 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange 176
croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,110 g du N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro- phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}- chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,28 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,58 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,40 (AB limite : 2H) ; 6,82 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; 7,01 (d, J = 2 Hz : IH) ; 7,18 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,25 (mt : IH) ; 7,21 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,27 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,33 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,65 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; 7,79 (s : IH) ; 7,82 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : IH) ; 8,66 (d, J = 2 Hz : lH).
Spectre de masse : DCI (NH3), m/z=611 (M+H)+030299 Analyse élémentaire : C33H3ιClN604 , 0,75 H20 , 0,14 CH2C12 Calculé (%) : C = 62,53 ; H = 5,19 ; Cl = 7,13 ; N = 13,20
Trouvé (%) : C = 62,51 ; H = 5,14 ; Cl = 7,10 ; N = 12,95 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 11,7 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 76 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 75 pour la préparation du bromure de 4- [5-isoxazolyl] -benzyle, mais à partir de 5-(4-tolyl)-2-méthyl-2H-tétrazole (0,52 g, 2,9 mmoles) préparé selon le procédé décrit par G.Bold et al., J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401, de N-bromosuccinimide (0,52 g, 2,9 mmoles), de peroxyde de benzoyle (0,03 g, 0,12 mmole) dans 15 ml de tétrachlorure de carbone. On obtient 0,73 g (100 %) de bromure de 4- (2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl) -benzyle sous forme d'une meringue jaune. 177
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de 0,27 g (2,8 mmoles) 1H- imidazol-4-yl-carboxaldéhyde, de 0,73 g (2,8 mmoles) de bromure de 4-(2-méthyl-2H- tétrazol-5-yl) -benzyle, de 0,77 g (5,6 mmoles) de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétonitrile. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 1 % de méthanol 0,19 g (50 %) du l-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de meringue crème.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [1 - (4-chloro-benzyl) -lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à p.artir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,265 g, 0J1 mmole), de l-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,190 g, 0,71 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,060 g, 0,92 mmole), d'acide acétique (0,4 ml) et de méthanol (40 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après pxirification sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm, silicagel 60 F2s , de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (80/20 en volumes) 0,15 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]- benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,28 (mf : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d large, J = 14 Hz : IH) ; 3,68 (mt : IH) ; 3,72 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,43 (s : 3H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,41 (AB limite : 2H) ; 6,82 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,91 (s large : IH) ; 7,17 (s large : IH) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 5H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,64 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : IH) ; 7,80 (d, J = 1 Hz: IH) ; 8,01 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : IH). Analyse élémentaire : C32H32C1N903.2,0 H20 , 0,1 CH2C12 178
Calculé (%) : C = 57,49 ; H = 5,44 ;C1 = 6,34 ; N = 18,80 Trouvé (%) : C = 57,46 ; H = 5,06 ;C1 = 6,42 ; N = 17,99 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 10,7 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 77 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- trifluorométhoxy-phenyl) éthyl] -4- { [ 1 - (4-méthyl-benzyl) - 1 H-imidazol- 5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation du N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -A- [1 - (4-chloro-benzyl) -lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N(l- (S)-carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,35 mmole) préparé dans l'exemple 73, de l-(4-méthyl-benzyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,080 g, 0,39 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrxire de sodium (0,033 g, 0,52 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol 0,13 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-trifluoro-méthoxy-phényl)éthyl]-4- { [l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,27 (s : 3H) ; 3,03 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,15 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,67 (mt : IH) ; 3,69 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,70 (mt : IH) ; 5,25 (s : 2H) ; 6,86 (s : IH) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,98 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,12 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,19 (s large : IH) ; 7,23 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,28 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,36 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,60 (s large : IH) ; 7,67 (dd, J = 8 et 1 Hz : IH) ; 7,72 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH). 179
Analyse élémentaire : C32 H32F3 N5 0 , 1,0 H20
Calculé (%) : C = 61,43 ; H = 5,48 ; N = 11,19 Trouvé (%) : C = 61,46 ; H = 5,21 ; N = 10,91
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 22,1 ± 0,1 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 78 : Préparation du diastéréoisomère B de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- isopropoxy-phényl) éthyl] -4- { [ 1 - (4-biphényl) - 1 H-imidazol- 5-ylm éthyl] -amino} - chroman-8- carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 73 pour la préparation du N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-trifluorométhoxy-phényl) éthyl] -4- { [ 1 - (4-biphényl) - lH-imidazol-5 - ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère B de N (1 - (S) -carbamoyl-2- (4-isoproxy-phényl) -éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,38 mmole) préparé comme dans l'exemple 73 pour la synthèse N(1-(S)- carbamoyl-2-(4-trffluorométhoxy-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide, de l-(4-biphényl)méthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,110 g, 0,41 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, de cyanoborohydrxire de sodium (0,032 g, 0,5 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol 0,090 g du diastéréoisomère B de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-isopropoxy- phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8- carboxamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,22 (d, J = 6 Hz : 6H) ; de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,25 (mt : IH) ; 2,89 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,01 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; 4,22 (mt : IH) ; 4,36 (mt : IH) ; 4,54 (septuplet, J = 6 Hz : IH) ; 4,60 (mt : IH) ; 5,36 (s large : 2H) ; 6,81 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,05 à 7,15 (mt : 3H) ; 7,18 (d, J = 8 180
Hz : 2H) ; 7,26 (mt : IH) ; 7,37 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,51 (s large : IH) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 5H) ; 7,77 (s : IH) ; 8,24 (d, J = 7,5 Hz : IH). Analyse élémentaire : C39 H4ι N5 04 , 1,7 H20 ;0,1 CH2C12
Calculé (%) : C = 68,70 ; H = 6,58 ; N = 10,24 Trouvé (%) : C = 68,75 ; H = 6,42 ; N = 9,70
Pouvoir rotatoire : aD 20 = - 36,6 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 79 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4- bromo-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)méthyl-lH-imid.azol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation du N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8- carboxamide, mais à partir du N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide (12,85g, 24,7 mmoles), d'acide chlorhydrique normale dans le diéthyl éther (500 ml) et de méthanol (50 ml). Après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 puis 80/20 en volumes), on obtient 1,60 g (31 %) du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4- amino-chroman-8-carboxamide sous forme de solide blanc. En opérant comme dans l'exemple 63 pour la préparation de N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)méthyl-lH-imidazol-5- ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [l(S)-c^bamoyl-2-(4-bromo-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,36 mmole), de l-(4-biphényl)méthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,10 g, 0,39 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,034 g, 0,54 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute 181
performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,180 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-bromo-phényl) éthyl] -4- { [ 1 - (4-biphényl) méthyl- 1 H-imidazol-5- ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,29 (mt : IH) ; 2,96 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,08 (dd, J = 14 et 4 Hz : IH) ; 3,62 (dd, J = 14 et 7 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,80 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,37 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,91 (s : IH) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 5H) ; 7,25 (d large : J = 7,5 Hz : IH) ; 7,38 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; de 7,40 à 7,50 (mt : 4H) ; de 7,55 à 7,70 (mt : 6H) ; 7,79 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 7,5 Hz: IH). Analyse élémentaire : C36 H34 Br N5 03 , 0,4 H20
Calculé (%) : C = 64,36 ; H = 5,22 ; Br = 11,89 ; N = 10,42 Trouvé (%) : C = 64,39 ; H = 5,61 ; Br = 10,65 ; N = 9,85 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 4,4 ± 0,5 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 80 : Préparation du N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)éthyl]-4- {[l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 53 pour la préparation du N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) éthyl] -4- { [ 1 - (4-méthyl-benzyl) - 1 H-imidazol- 5- ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N- [l(S)-carbamoyl-2-(4-bromo-ρhényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,36 mmole), de l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,08 g, 0,39 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodium (0,034 g, 0,54 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) dans du méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après pxirification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane 0,220 g du diastéréoisomère A de N- [ 1 - (S) -carbamoyl-2- (4-bromo-phényl) éthyl] -A- { [ 1 - (4-méthyl-benzyl) - IH- 182
imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,20 (mt : IH) ; 2,27 (s : 3H) ; 2,96 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,58 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,26 (AB limite : 2H) ; 6,87 (s : IH) ; 6,89 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,98 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,12 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,25 (mt : 4H) ; 7,47 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,68 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,72 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : lH). Analyse élémentaire : C3i H32 Br N5 03 ,
Calculé (%) : C = 62,97 ; H = 5,27 ; N = 14,27
Trouvé (%) : C = 63,92 ; H = 5,25 ; N = 14,32 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 4,7 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 81 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[thiazol-5-yl]-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]- amino}-chroman-8-carboxamide
0,150 g (0,57 mmole) de l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxal- déhyde préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, 0,08 g (0,84 mmole) d'acétate de potassium, 0,2 ml (2,83 mmoles) de thiazole, 0,03 g (0,028 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium en solution dans le N,N diméthylacétamide sont traités selon le procédé décrit par G.Bold et al, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401. On obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant du dichlorométhane 0,15 g (100 %) de l-(4-[thiazol -5-yl] -benzyl) -lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaxme.
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-chloro-benzyl) - lH-imidazol-5-yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de 183
N- [1 (S)-carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,190 g, 0,5 mmole), de l-(4-[thiazol -5-yl] -benzyl) -lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,150 g, 0,56 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,050 g, 0,76 mmole), d'acide acétique (0,22 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant xm mélange croissant de 0 à 5 % de méthanol, 0,100 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl)éthyl] -4- { [1 - (4- [4-thiazol-5-yl]-benzyl) -lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,27 (mt : IH) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,58 (d, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,35 (AB limite : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; 7,14 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,17 (s large : IH) ; 7,22 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,26 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,33 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,63 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,65 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,78 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : IH) ; 8,29 (s : IH) ; 9,09 (s : 1H). Analyse élémentaire : C33 H3i Cl N6 03 S , 0,8 éther isopropylique Calculé (%) : C = 62,97 ; H = 6,17 ; N = 10,26
Trouvé (%) : C = 62,82 ; H = 6497 ; N = 10,46 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 10,5 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 82 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- cWoro-phenyl)éthyll-4-{[l-(4,-clιloro-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 70 pour la préparation du l-(4' méthoxy- biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de l-(4-bromo- 184
benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,8 g, 3 mmoles) préparé comme dans l'exemple 20, d'acide 4-chlorobenzyl boronique (0,56 g, 3,6 mmoles), de carbonate de sodium (0,64 g, 6 mmoles), de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,11 g, 0,96 mmole), de iodure de sodium (0,140 g, 0,94 mmole) dans xm mélange de 4 ml d'eau, de 2 ml d'éthanol et de 35 ml de toluène. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane 0,54 g (60 %) de l-(4'-chloro-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5- yl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune.
En opérant comme dans l'exemple 72 pour la préparation du N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylmethyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-cMoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8- carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(4'-chloro-biphényl-4-ylméthyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,12 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,038 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml)et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après pxirification sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm, silicagel 60 F254, de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec xm mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) 0,17 g du diastéréoisomère A de N- [ 1- (S) -carbamoyl-2- (4-chloro-phenyl)éthyl]-4- { [1 - (4'-chloro-biphényl-4-ylméthyl) - lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme d'xine meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 1,88 (s : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,61 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,70 (mt : IH) ; 3,74 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,36 (AB limite : 2H) ; 6,85 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 3H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 3H) ; 7,32 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,52 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,61 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,65 à 7,70 (mt : 3H) ; 7,78 (s : IH) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : IH). Analyse élémentaire : C36 H33 Cl2 N5 03 , 1,8 H 0 185
Calculé (%) : C = 62,94 ; H = 5,37 ; N = 10,19 Trouvé (%) : C = 62,89 ; H = 5,30 ; N = 9,84 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 15,0 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 83 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 70 pour la préparation du l-(4' méthoxy- biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de l-(4-bromo- benzyl) -1 H- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,8 g, 3 mmoles) préparé comme dans l'exemple 20, d'acide 3-fluorobenzyl boronique (0,50 g, 3,6 mmoles), de carbonate de sodium (0,64 g, 6 mmoles), de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,11 g, 0,96 mmole), de iodure de sodium (0,140 g, 0,94 mmole) dans un mélange de 4 ml d'eau, de 2 ml d'éthanol et de 35 ml de toluène. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane 0,78 g (93 %) de l-(3'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH-imidazol-5- yl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune.
En opérant comme dans l'exemple 72 pour la préparation du N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl]-4- { [1 - (4'-fluoro-biphényl-4-ylmethyl) - 1H- imidazol-5-ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8- carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(3'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,12 g, 0,44 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,038 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liqtdde à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol, 0120 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH- 186
imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,05 (mt : 2H) ; 2,29 (mt : IH) ; 2,96 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,80 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,37 (s large : 2H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,90 (s : IH) ; de 7,10 à 7,40 (mt : 9H) ; de 7,45 à 7,55 (mt : 3H) ; 7,59 (s large : IH) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 3H) ; 7,79 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 7,5 Hz : IH). Analyse élémentaire : C 6 H33 Cl F N5 03 , 0,6 H20 Calculé (%) : C = 63,83 ; H = 5,27 ; N = 14,27
Trouvé (%) : C = 63,92 ; H = 5,25 ; N = 14,32 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 16,8 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 84 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(cyclohexylméthyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 46 pour la préparation de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-[l-(4-chloro-benzyl)-lH-imidazol-5-yl] éthylamino-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[1(S)- carbamoyl-2-(4-cωoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide (0,150 g, 0,40 mmole), de l-(cyclohexylméthyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde (0,085 g, 0,44 mmole) préparé comme dans l'exemple 20 pour la synthèse du l-(4-cyano-benzyl)- lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, de cyanoborohydrure de sodixim (0,037 g, 0,6 mmole), d'acide acétique (0,2 ml) et de méthanol (30 ml) en présence de tamis molécxilaire 4Â, on obtient après purification sur plaque préparative (MERCK de 20x20 cm, silicagel 60 F254, de 1 mm d'épaisseur) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes) 0,14 g du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(cyclohexylméthyl)-lH-imidazol- 187
5-ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 0,75 à 0,95 (mt : 2H)
; de 1,00 à 1,20 (mt : 3H) ; de 1,35 à 1,50 (mt : 2H) ; de 1,55 à 1,75 (mt : 4H) ; 2,02 (mt : 2H) ; 2,29 (mf : IH) ; 2,99 (dd, J = 14 et 9 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz :
IH) ; 3,71 (d large, J = 14 Hz : IH) ; de 3,75 à 3,85 (mt : 4H) ; de 4,25 à 4,45 (mt :
2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 6,81 (s large : IH) ; 6,95 (t, J = 8 Hz : IH) ; 7,15 (s large : IH)
; 7,28 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,36 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,42 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ;
7,51 (d, J = 1 Hz : IH) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,71 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 8,28 (d, J = 7,5 Hz : IH).
Analyse élémentaire : C30 H36 Cl N5 03 , 1,8 MeOH
Calculé (%) : C = 66,63 ; H = 5,31 ; N = 10,79 Trouvé (%) : C = 66,66 ; H = 5,29 ; N = 10,38
Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 16,0 ± 1,0 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 85 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl) éthyl] -4- { [1 -(4-cyclohexyl-benzyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl] - amino} -chroman-8-carboxamide
Un mélange de 4,09 g (20 mmoles) d'acide 4-cyclohexyl-benzoïque et de 2,54 g (10 mmoles) d'iode en solution dans le tétrahydrofurane (40 ml) sont traités par
0,91 g (24 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium selon le procédé décrit par
J.V.Bhaskar et al, J. Org. Chem, (1991), 56, 5964-5965. On obtient 3,4 g (89 %) d'alcool 4-cyclohexylbenzylique, sous forme d'huile orangée.
3,3 g (17,3 mmoles) d'alcool 4-cyclohexylbenzylique en solution dans du dichlorométhane (50 ml) sont traités après refroidissement par 2,14 g de chlorure de thionyle. Après 12 heures d'agitation à xme températxire voisine de 20°C, le mélange réactionnel concentré à sec sous pression réduite. On obtient 3,5 g (97 %) de chlorure
4-cyclohexylbenzylique, sous forme d'huile orangée. 188
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de lH-imidazol-4-yl- carboxaldéhyde (1,4 g, 14,7 mmoles), de chlorure 4-cyclohexylbenzylique (3,4 g, 16,2 mmoles), de carbonate de potassium (4,07 g, 29,4 mmoles) dans 50 ml d'acétonitrile. On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol 0,53 g (24 %) du l-(4-cyclohexyl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide beige.
En opérant comme dans l'exemple 72 pour la préparation du N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) -éthyl] -4- { [ 1 - (4'-fluoro-biphényl-4-ylmethy) - 1H- imidazol-5-ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-amino- chroman-8-carboxamide (0,635 g, 1,7 mmole), de l-(4-cyclohexyl-benzyl)-lH- imidazol-5-yl-carboxaldéhyde(0,50 g, 1,86 mmole), de cyanoborohydrure de sodium (0,160 g, 2,55 mmoles), d'acide acétique (0,7 ml) et de méthanol (40 ml) en présence de tamis moléculaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 4 % de méthanol, 0,120 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) éthyl] -A- { [ 1 - (4-cyclohexyl-benzyl) - 1 H-imidazol-5- ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,15 à 1,45 (mt : 6H) ; de 1,60 à 1,80 (mt : 4H) ; de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,40 à 2,55 (mt : IH) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,10 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,59 (d, J = 14 Hz : IH) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : IH) ; 5,25 (s large : 2H) ; 6,87 (s : IH) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,99 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,10 à 7,30 (mt : 6H) ; 7,33 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : IH) ; 7,67 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,72 (s : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH). Analyse élémentaire : C36 H40 Cl N5 03 , 0,6 H20 ,0,05 CH2C12 189
Calculé (%) : C = 67,52 ; H = 6,49 ;C1 = 6,08 ; N = 10,92 Trouvé (%) : C = 67,42 ; H = 6,52 ;C1 = 6,08 ; N = 10,72 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 14,7 ± 0,6 (CH3OH, c = 0,5)
Exemple 86 : Préparation du diastéréoisomère A de N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-benzyl-benzyl)-lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}- chroman-8-carboxamide
En opérant comme dans l'exemple 85 pour la préparation d'alcool
4-cyclohexylbenzylique, mais à partir d'acide 4-benzyl-benzoïque (4,24 g, 20 mmoles), de cyanoborohydrure de sodium (0,91 g, 24 mmoles) et d'iode (2,54 g, 10 mmoles) en solution dans le tétrahydrofurane (40 ml). On obtient 3,2 g (81 %) d'alcool 4'-benzyl- benzylique, sous forme d'huile orangée.
En opérant comme dans l'exemple 85 pour la préparation du cyclohexyl-4- chloro-benzyle, mais à partir d'alcool 4'-benzyl-benzylique (3,1 g, 15,6 mmoles), de chlorure de thionyle (1,95 g, 16,4 mmoles) dans du dichlorométhane (50 ml). On obtient 3,5 g (100 %) de chlorure 4-benzyl-benzylique, sous forme d'huile brune.
En opérant comme dans l'exemple 20 pour la préparation du l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de lH-imidazol-4-yl- carboxaldéhyde (1,38 g, 14,4 mmoles), de chlorure 4-benzyl-benzylique (3,4 g, 15,6 mmoles), de carbonate de potassium (3,98 g, 28,8 mmoles) dans 50 ml d'acétonitrile. On obtient après pxirification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 2 % de méthanol, 0J0 g (32 %) du l-(4'-benzyl-benzyl)-lH-imidazol- 5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide orangé. En opérant comme dans l'exemple 72 pour la préparation du N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide, mais à partir du diastéréoisomère A de N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-cUoro-phényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8- 190
carboxamide (0,82 g, 2,2 mmoles), de l-(4-benzyl-benzyl)-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde (0,67 g, 2,4 mmoles), de cyanoborohydrure de sodium (0,225 g, 3,6 mmoles), d'acide acétique (1 ml) et de méthanol (60 ml) en présence de tamis moléctdaire 4Â, on obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 3 % de méthanol, 0,53 g du diastéréoisomère A de N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-benzyl-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl] -amino }-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,58 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,66 (mt : IH) ; 3,69 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,91 (s : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : IH) ; 5,26 (s : 2H) ; 6,83 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,87 (s : IH) ; 7,01 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,05 à 7,40 (mt : 13H) ; 7,57 (s large : IH) ; 7,66 (mt : IH) ; 7,71 (d, J = 1 Hz : IH) ; 8,28 (d, J = 8 Hz : IH).
Analyse élémentaire : C37 H36 Cl N5 03 , 0,4 H20 , 0,6 MeOH
Calculé (%) : C = 68,25 ; H = 6,00 ;C1 = 5,37 ; N = 10,60 Trouvé (%) : C = 68,27 ; H = 6,37 ;C1 = 5,00 ; N = 10,17 Pouvoir rotatoire : aD 20 = + 28,0 ± 0,8 (CH3OH, c = 0,5)
EXEMPLE 87A
Evaluation de l'activité famésyle transférase de composés selon l'invention
L'activité famésyle transférase est mesurée par la quantité farnésylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, le groupement f arnésyl étant apporté par le pyrophosphate de famésyle (FPP) .
Précisément, le substrat biotinylé utilisé, représentatif de K-ras : BIOT- (βA)3 -S-K-D-G-(K)6 -S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] famésyle sur sa cystéine C, par la f arnésyl transférase en présence de [3H]FPP. Il est ensuite mis en contact de billes PVT*-streptavidine (AMERSHAM)®, et est quantifié par scintillation de proximité 191
(dosage SPA) entre le tritium et les billes PVT, gTâce à l'interaction streptavidine biotine.
Expéπmentalemcnt, la fa ésyl transférase purifié-t. selon le protocole ci-joint, est diluée pour ce dosage à une concentration telle qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 %. Les concentration.} molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif : 50 nM pour le peptide K ras biotinylé et 120 nM pour le FPP, am.enés sous 20 μl dans un volume final de 100 μl du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7,5, MgCl2 5 m , C1
40 mM, dithiothréitol 5 mM, Triton X100 0.01 %. Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat
(D.MF ou DMSO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de
10 μl, en triplicate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure à leur concentration finale.
La réaction, effectuée dans des plaques de microtitralions OPTIPLATHS 96®, est initiée par l'enzyme et dure soixante minutes a 37°C Elle est stoppée par addition de 150 μl de mélange d'un tampon d'arrêt à pH j4 constitue de H3P0 0,2 M.
MgCl2 1.5 M, BSA 0.5 % (p/v), azoture de sodium 0,05 % (p/v) contenant 200 μg de billes PVT-streptavidine.
Après agitation lente de trente minutes (pour éliminer de la chemiluminescence), les plaques sont lues en HJCPM dans un compteur à scintillation pour microplaques TOP COIJNT® (PACKARD) où elles sont transformées en [3H]DPM à partir d'une g-aπime d'agent coloré atténuant la scintillation (« quenching »).
Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rappor: à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de celle d'un blanc ne contenant que les substrats et le tampon.
Les CI50 sont calculées ou mesurées à partir des' inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Eπzfitter® ou Grafit®. Les produits selon l'invention présentent des CI50 comprises entre 0,1 nM et 1 0 μM . 192
EXEMPLE 87B
L'activité des composés selon l'invention peut également être évaluée par la capacité desdits composés à inhiber la croissance en agar de clones issus de lignées tumorales humaines. Par exemple des cellules de la lignée de carcinome colique humain HCT116, fournies par l'ATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un milieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 μg/ml de streptomycine complémenté par 10 % en volumes de sé m de veau foetal inactivé à la chaleur. Les celltύes en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 5000 cellules/ml dans du milieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 μl, à 2,5 ml de suspension de cellules, préparée précédemment, on ajoute ensuite 0,4 ml d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45 °C puis on mélange. Le milieu ainsi obtenu est immédiatement jeté dans des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4°C puis mis à incuber à 37°C sous une atmosphère de 5 % de C02. Les nombre de clones cellulaires (> 50 cellules) est compté après douze jours d'incubation à 37°C sous une atmosphère de 5 % de C02. Chaque inhibiteur est testé en duplicate aux concentrations finales en agar de 10, 1, 0,1 0,01 et 0,001 μg/ml. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de clonogénicité par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices IC50 sont déterminées graphiquement à partir des moyennes semi-logarithmiques des valeurs obtenues pour chaque concentration.
Les produits selon l'invention inhibent de 50 % la formation de clones à des concentrations comprises entre 0,1 nM et 100 μM.
EXEMPLE 88 193
EXEMPLE 88A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Produit actif 50 mg - Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg - Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE 88B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Produit actif 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg - Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE 88C
On prépare xme solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : 194
- Produit actif 50 mg
- Acide benzoïque 80 mg
- .Alcool benzylique 0,06 ml
- Benzoate de sodium 80 mg - Ethanol à 95 % 0,4 ml
- Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1,6 ml
- Eau q.s.p. 4 ml

Claims

195
REVENDICATIONS
1 - Composés de formule générale (I)
(D dans laquelle :
Ri représente tm radical choisi parmi les radicaux
-CO-CH(NH2)-CH2SH, ou
-CH2-CH(NH2)-CH2SH ou les radicaux de formule
Ri.
-<
Ri,
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle, aryle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, arylcarbonyle, hétéroarylalkyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;
R représente tm radical
Ri, — CH
R5 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(0)-Ris, 196
Rό représente xm atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;
R7, Rs représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle ;
X représente tm atome d'oxygène ou un radical -S(0)ι, pour lequel 1 est égal à 0, 1 ou 2 ;
Rii représente tin radical hétérocyclyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux : alkoxy, alkyle éventuellement substitué par 2 radicaux phényles, alkylthio, cycloalkylalkyle, aralkyle, ou hétéroarylalkyle dont la portion aromatique peut être éventuellement substituée p-ar un ou plusieurs atomes ou radicaux, choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux
- alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle ;
- amino éventuellement substitué par tin radical alkylcarbonyle ;
- polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, polyfluoroalkylthio ;
- aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy ; alkyle ;
- aralkyle, aryloxy ;
Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, aryle ou aralkyle, Ri3, Ri» identiques ou différents représentent indépendamment tin atome d'hydrogène, ou un radical aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, polyfluoroalkoxy, ou aralkoxy, étant entendu que Ri3 et RLt ne représentent pas chacun simultanément un atome d'hydrogène, 197
Ri5 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, aralkylamino, alkylamino ; ou un radical -NH-CH(C02Ri5)-(CH2)2-S-CH3 Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. sous forme racémique, ou de leurs stéréoisomères ainsi que sous forme de sels.
2 - Composés selon la revendication 1 pour lesquels
Rx représente un radical -CO-CH(NH2)-CH2SH,ou -CH2-CH(NH2)-CH2SH, ou un radical
Ri,
-<
RI, dans lequel
Rii représente un radical hétrocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi cycloalkylalkyle, alkyle éventuellement substitué par 2 radicaux phényles, alkylthio, aralkyle ou hètéroarylalkyle dont la portion aryle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux
- alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle ;
- amino éventuellement substitué par tin radical alkylcarbonyle ; - trifluoroalkyle, trifluoroalkoxy, ou difluoroalkoxy, trifluoroalkylthio ;
- aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkoxy, alkyle ;
- aralkyle ; et Ri2 représente tin atome d'hydrogène ; 198
3 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels Ri représente un radical
Ri,
RÏ2
dans lequel Rii représente un radical imidazolyle, substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi cycloalkylalkyle, alkyle éventuellement substitué par 2 radicaux phényles, alkylthio, aralkyle ou hètéroarylalkyle dont la portion aryle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux
- alkyle, cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyle ;
- amino éventuellement substitué par un radical alkylcarbonyle ;
- trifluoro.alkyle, trifluoroalkoxy, ou difluoroalkoxy, trifluoroalkylthio ;
- aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkoxy, alkyle ;
- aralkyle ; et
Ri2 représente tm atome d'hydrogène.
4 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou alkyle.
5 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. 199
6 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels
I^t représente un radical choisi parmi les radicaux suivants : -CH2-(2-naphtyle), -CH2- (3-indolyle), -CH-(phényle)2, -CH2(phényle) avec le noyau phényle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, ou par les radicaux alkyle, hydroxy, nitro, amino, alkoxy, trifluoroalkoxy ou aralkoxy.
7 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels Rs représente un atome d'hydrogène ou un radical -C(0)-Ris pour lequel Ri5 représente un radical hydroxy, alkoxy, ou amino, ou un radical -NH-CH(C02Riό)- (CH2)2-S-CH3 , pour lequel Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
8 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels Rό représente un atome d'hydrogène.
9 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels R et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène.
10 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou -SO2.
11 - Composé de formule générale (I) caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé sélectionné individuellement parmi : 200
N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercaptc-propylamino)- chroman-8-carboxamide ester éthyUque de l'acide N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3- mercapto-propylamino)-chroman-8-carboxylique N- (1 (S) -carboxy-2-phényl-éthyl) -A- (2 (R) -amino- 3-mercapto-ρropylamino) -chroman- 8-carboxamide
N- (2-phényl-éthyl)-4- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) -chroman-8-arboxamide
[4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylarnino)-chromane]-8-carbonyl-L-phénylalanyl-L- méthionine N- ( 1 (S) -benzylcarbamoyl-2-phényl-éthyl) -A- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - chroman-8-carboxamide
N-(l(S)-n-butylcarbamoyl-2-phényl-é1hyl)-4-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- chroman-8-carboxamide
N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylarnino)-6- fluoro-chroman-8-carboxamide
N-(l(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2(R)-ammo-3-mercapto-propylamino)-6- fluoro-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino) -chroman-8-carboxamide N- [1 (S) -carbamoyl-2- (4-méthoxyphényl) -éthyl]-4- (2 (R) -amino-3-mercapto- propylammo)-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-fluorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino) -chroman- 8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-nitrophényl)-émyl]-4-(2(R)-anώ σ-3-mercaρto-propylamino)- chroman-8-carboxamide 201
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino) -chroman- 8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-méthylphényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide
N- [1 (S)-carbamoyl-2- (4-bromophényl)-éthyl]-4- (2(R)-amino-3-mercapto- propy lamino) -chroman- 8-carboxamide
N-[l(R)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide
N-[2-(4-arr^ophényl)-l(S)-carbamoyl-éthyl]-4-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-4- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-(l-méthyl-lH-imidazol-5- yl) méthylamino-chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl- 2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol-5 - yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-{N-acétyl-[l-(4-cyMθbenzyl)-lH- irnidazol-5-yl-méthyl]amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N-(l-(S)-carbamoyl-2-phényl-éthyl)-4-(2-(R)-amino-3-mercapto-propionylamino)- chroman-8-carboxamide N-(l-(S)-carbamoyl-2-(mdol-3-yl)é yl)-4-(2-(R)-ammo-3-mercaptCHpropionylammo)- chroman-8-carboxamide 202
N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-4-(2-(R)-.amino-3-mercapto- propiony lamino) -chroman-8-carboxamide
N- [ 1 - (S) -carbamoyl-2- (2-naphtyl) éthyl] -A- (2- (R) -amino-3-mercapto-propionylamino) - chroman-8-carboxamide N- [1 - (R)-carbamoyl-2- (2-naphtyl)éthyl]-4- (2-(R)-am o-3-mercapto-propionylarnino)- chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -méthoxycarbonyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [ 1- (4-cyanobenzyl) - 1 H- irm^azol-5-yl]mémylarnino-thiochroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthylaιnino-thiochroman-8-carboxamide
(N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthylarnino-l,l-dioxo-thiochroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5- yl] méthy lamino- 1 , l-dioxo-thiochroman-8-carboxamide N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-bromophényl) -éthyl] -4- [1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-fluorophényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol-5 - yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-méthoxyphényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-cy anobenzyl) - lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]-4-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imid£izol- 5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chloroρhényl)-éthyl]-4-{N-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol- 5-yl-mémyl]-éthylarnino-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthyl.amino-chroman-8-carboxamide 203
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-nitrobenzyl)-lH-imidazol-5- yl] méthylammo-chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-chlorophényl) -éthyl] -4- [ 1 - (4-trif luorométhoxybenzyl) - 1 H- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-trifluorométhylbenzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-benzyl-lH-imidazol-5- yl] méthylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-méthoxybenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-fluorobenzyl)-lH-imidazol-5- yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-[l-(4-méthanesulfonylbenzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthylamino-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-fluoro-phényl)-éthyl]-4- { [1- (4-Cyano-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)]-4-[(l-benzyl-lH-imidazol-5-ylméthyl)- amino] -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-methoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5-yl]mémyl-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-méthylsulfonyl-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide 204
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-cMoro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-fluoro-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-cWoro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-mtro-benzyl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N- [ 1 (S) -carbamoyl-2- (4-Bromo-phényl) -éthyl] -4- { [ 1 - (4-cyano-benzyl) - 1 H-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-cMoro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhyl-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amirιo}-chroman-8-carboxamide
N-(l-(S)-Carbamoyl-2,2-diphényl-éthyl)-4-(2-(R)-ammo-3-mercapto-propylarnino)- chroman-8-carboxamide, di-trifluoroacétate
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-cMoro-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-cMoro-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-phényl)-éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhoxy-benzyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxy-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-lH- irm^azol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide)
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3-chloro-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3,4-dichloro-benzyl)-lH- imid^ol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4- { [1- (3-cyano-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl]-amino } -chroman-8-carboxamide 205
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-méthyl-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylmethyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3-méthoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-phénéthyl-lH-imidazol-5- y lméthy 1] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-phényl)-phényl- méthyl- lH-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3,5-dichloro-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-acétamido-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-difluorométhoxy-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carbox.amide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(pyridin-4-ylméthyl)-lH- imidazol-5 -ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-trifluorométhylthio-benzyl)- lH-imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-ρhényl)-éthyl-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4-{[l-(4-biρhényl)-lH-imidazol-5- ylméthyl]-amino} -chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-ρhényl)éthyl]-4- { [l-(4-bromo-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylmé yl]-amino}-chroman-8-carboxamide 206
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2,2-diméthyl- propionylarnmo]-benzyl)-lH-irmdazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(naphtalen-l-ylméthyl)-lH- imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-chloro-benzyl)-2- (mémyltm^)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N- [ 1 - (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-phényl) éthyl] -4- { [ 1 - (4'méthoxy-biphényl-4- ylmémyl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-arru^o}-chroman-8-carbox.amide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[3-thiényl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmé yl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-éthyl-[l-(4'-fluoro-biphényl-4- ylmemy)-lH-irnidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4'-fluoro-biphényl-4-ylméthyl)- 1 H-imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)-éthyl]-4-{N-butyl-[l-(4-cyano-benzyl)-lH- imidazol-5 -yl] méthyl-amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[5-isoxazolyl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl]- berιzyl)-lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-trifluorométhoxy-ρhenyl)éthyl] -A- { [1- (4-méthyl-benzyl)- lH-imidazol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-isopropoxy-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol- 5-ylméthyl] -amino } -chroman-8-carboxamide 207
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-bromo-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-biphényl)-lH-imidazol-5- ylmethyl]-amino} -chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-bromcHphényl)émyl]-4-{[l-(4-mémyl-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-[4-thiazol-5-yl]-benzyl)-lH- imidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phenyl)éthyl]-4-{[l-(4'-chloro-biphényl-4-ylméthyl)- lH-irm^azol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(3'-fluoro-biρhényl-4-ylméthyl)- lH-iιnidazol-5-ylméthyl]-arnino}-chroman-8-carboxamide
N- [ 1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chloro-ρhényl)éthyl] -4- { [1 - (cyclohexylméthyl)- 1H- iιm^azol-5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide
N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-cyclohéxyl-benzyl)-lH- imidazol-5-ylmé yl]-amino}-chroman-8-carboxamide N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chloro-phényl)éthyl]-4-{[l-(4-benzyl-benzyl)-lH-imidazol- 5-ylmémyl]-amino}-chroman-8-carboxamide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels.
12 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes , pour lesquels R2, R , R . R5, Ô. R7, Rβ et X sont tels que définis en formule générale (I) et Rj. représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH caractérisé en ce que on condense le produit de formule générale (Ha) 208
(Ha) dans laquelle R , R4, R5, Rό, R , Rs, X sont tels que définis en formule générale (I) et Gi représente tin atome d'hydrogène, avec tin acide aminé protégé de formule générale
H02C-CH(NHG2)-CH2SG3 (III) dans laquelle G2 représente un groupement protecteur d'une fonction amino et G représente un groupement protecteur de fonction mercapto, puis on élimine les groupes protecteurs des groupes amino et mercapto.
13 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels R2, R , R4, R5, Rό, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) et Ri représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH caractérisé en ce que on condense le produit de formule générale (Ha), dans laquelle R3, R4, R5, Rό, R , Rs, X sont tels que définis en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène, avec un réactif de formule générale
O SG,
NHG,
'2 (IV) dans laquelle G2 et G sont définis comme précédemment, puis on élimine les radicaux amino et mercapto par clivage des groupes protecteurs G2 et G3. 209
14 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendicationsl à 11, pour lesquels R2, R3, R , R5, Rό, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) et Ri représente le radical y y pour lequel Rii et R12 sont tels que définis en formule générale (I), caractérisé en ce que on condense le produit de formule générale (Ha) dans laquelle R3, R , R5, Rό, R , Rs, X sont tels que définis en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène, avec un réactif de formule générale
Ri, °=<
^ (V) pour lequel Rii et Ri2 sont définis comme précédemment.
15 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels Ri, R2, R , R4, Rό, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente tin radical -CORis, où Ri5 représente tin radical amino, caractérisé en ce qu'on procède à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels Ris représente un radical alkoxy par action d'ammoniac.
16 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendicationsl à 11, pour lesquels Ri, R2, R3, R4, Rό, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente un radical -COR15, où Ris représente un radical hydroxy, caracté;risé en ce qu'on procède par saponification des composés de formule (I) pour lesquels R5=-CORi5 et Ris représente un radical alkoxy. 210
17 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendicationsl à 11, pour lesquels Ri, R3, R-i, Rs, Rό, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) et R2 représente un radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'acide correspondant de formule R2OH, dans lequel R2 représente un radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide.
18 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'tme quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels Ri, R3, R4, Rs, Rό, R7, Rs et X sont tels que définis en formule générale (I) et R2 représente un radical alkyle, aryle, aralkyle, hétérocyclylalkyle, caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'aldéhyde correspondant.
19 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 12 à 13 caractérisé en ce que G2 représente un radical benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, et G3 représente tm radical triphénylméthyle.
20 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 12 caractérisé en ce que la réaction du composé de formule générale (III) sur le composé de formule générale (Ha) est effectuée en présence de 2-(lH- benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthylxιronixιm hexafluorophosphate (HBTU), de N-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de dϋsopropyléthylamine dans un solvant organique. 211
21 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 13 ou 14, caractérisé en ce que la réaction du produit de formule générale (IV) sur le produit de formule générale (Ha) ou la réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (Ha) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice.
22 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 21 caractérisé en ce que la réaction du produit de formule générale (IV) sur le produit de formule générale (Ha) ou la réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (Ha) est effectuée en opérant dans un solvant organique en présence d'acide puis par action d'un composé réducteur.
23 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 22 caractérisé en ce que le composé réducteur est le le cyanoborohydrxire de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3)3 ou le complexe BH3.pyridine.
24 - Composés de formule générale (Ha)
o^ ^ 6
R
(Ha) 212
dans laquelle R3, R4, R5, Rό, R7, Rs, X sont tels que définis en formule générale (I) et Gi représente un atome d'hydrogène.
25 - Procédé de préparation des composés de formule générale (Ha) selon la revendication 24 pour lesquels R3, R4, R5, Rό, R7, Rs sont tels que définis en formxde générale (Ha), X représente tm atome d'oxygène et Gi représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que on déprotège les composés de formule générale (Ilb)
HN-G, 1
dans laquelle X, R3, R4, R5, Rό, R7, Rs sont définis comme précédemment, et Gi représente tm groupe protecteur d'une fonction amino, les composés de formule générale (Ilb) étant obtenus à partir de composés de formule générale (VI)
C02H
(VI) dans laquelle X, R3, R7, Rs et Gi sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (VII) correspondant
.R,
HN
R R-
(VII) 213
dans laquelle R4, R5, Rό sont tels que définis précédemment, dans les conditions d'amidification
26 - Procédé de préparation des composés de formule générale (Ilb) selon la revendication 25 pour lesquels R3, R4, Rό, R7, Rβ sont tels que définis en formule générale (Ha), X représente un atome d'oxygène, Gi représente tin groupe protecteur d'une fonction amino et R5 représente le radical -COR15 pour lequel Ri5 représente un radical amino, alkylamino, aralkylamino comme définis dans la formule générale (I), ou -NHCH(C02Ri6)-(CH2)2-S-CH3 pour lequel Rio est défini comme en formule générale (I), caractérisé en ce que les produits de formule générale (Ilb) sont obtenus à partir des composés de formule générale (VI) par action d'xm composé de formule générale (VII) y&<
HN
4 5 (VII) dans laquelle R4 et Rό sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente le radical -CORis pour lequel Ri5 représente tin radical alkoxy, dans les conditions d'amidification précédente, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, ou soit suivie, après hydrolyse du radical -CORis en radical carboxy, de l'action d'une alkylamine, d'une aralkylamine (avec le radical alkyle correspondant au radical Ris désiré) ou de la méthio ine, dans les conditions de couplage décrites ci-avant.
27 - Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 25 ou 26, caractérisé en ce que Gi représente un groupement protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle. 214
28 - Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 25 ou 26, caractérisé en ce que la réaction des produits (VI) sur les composés de formule générale (VII) est effectuée en opérant en présence d'xm agent de condensation, et éventuellement en présence d'un agent d'activation.
29 - Procédé de préparation selon la revendication 28, caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi parmi le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3-(diméthyl- amino)propyl]carbodiimide, le 1,1-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluoro-phosphate de benzotriazol-1-oxy tris(dimé ylamino)phosphorιium.
30 - Procédé de préparation selon la revendication 28, caractérisé en ce que l'agent d'activation est hydroxybenzotriazole.
31 - Procédé de préparation selon selon l'tme quelconque des revendications 25 ou 26, caractérisé en ce que les composés de formule générale (VI) mis en oeuvre dans laquelle R3, R7, Rg et Gi sont définis comme précédemment et X représente tin atome d'oxygène sont obtenus à partir des composés de formule générale (Vin) :
HN I -G 1,
(vm) dans laquelle R3, R7, Rs, X et Gi sont définis comme précédemment, par action d'une base, suivie d'une carboxylation, les composés de formule générale (VIII) dans laquelle R , R7, Rβ, et Gi sont définis comme précédemment pouvant être obtenus à partir de composés de formule générale (IX) : 215
dans laquelle R , R7, Rs, X sont définis comme précédemment, par action d'xm sel d'ammoniac, en présence de cyanoborohydrure de sodium, suivie de la protection du groupe amino.
32 - Procédé de préparation selon la revendication 31, caractérisé en ce que la base utilisée est un sel de métal alcalin.
33 - Procédé de préparation des composés de formule générale (Ha) selon la revendication 24 pour lesquels R3, R4, R5, Rό, 7, Rβ sont tels que définis en formule générale (Ha), X représente un radical S(0)ι avec 1 défini comme en formule générale (I), et Gi représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que on procède à partir de composés de formule générale (X)
(X) dans laquelle R3, R», R5, Rό, R7, Rβ, X sont tels que définis précédemment, par action d'un sel d'ammoniac, en présence de cyanoborohydrure de sodium, les produits de formule générale (X) pouvant être obtenus à partir des composés de formule générale (XI)
COOH (XI) dans laquelle R3, R7, Rg, X sont tels que définis précédemment, par action des composés de formule générale (VU), en opérant selon les conditions d'amidification.
34 - Procédé de préparation selon la revendication 33 caractérisé en ce que les conditions d'amidification sont telles que selon l'une quelconque des revendications 28, 29 ou 30.
35 - Procédé de préparation selon la revendication 33, caractérisé en ce que les composés de formule générale (XI) mis en oeuvre dans laquelle R3, R7, Rg sont définis comme précédemment, X représente xm radical S(0)ι avec 1 = 1 ou 2 sont obtenus à partir de composés de formule générale (XI) dans laquelle X représente un atome de soufre, par oxydation, les composés de formule générale (XI) dans laquelle R3, R7 et R8 sont tels que définis précédemment et X représente xm atome de soufre, pouvant être obtenus à partir des composés de formule générale (XII)
COOH (χπ) dans laquelle R3, R7 et Rg sont tels que définis précédemment et X représente un atome de soufre par action d'un acide, 217
et les composés de formule générale (XII) pouvant être obtenus à partir des composés de formtde générale (XIII)
COOH (xm) par action de l'acide (Hal)-C2H (R7)(Rβ)-COOH correspondants, pour lesquels R7, Rg sont définis tels que précédemment.
36 - Procédé de préparation selon la revendication 35 caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée par action d'eau oxygénée dans un acide organique, ou par action d'un peracide, tel que l'acide m-chloroperbenzoïque, dans tm solvant organique.
37 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour lesquels Ri, R2, R3, R , R5, Rό, R7, Rβ et X sont tels que définis en formule générale (I), caractérisé en ce que on procède à partir du produit de formule générale (XIV)
O^ OH (XIV) dans laquelle Ri, R2, R , R7, Rβ et X sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (VII) 218
.R,
HN' .
R: R-
(VII) dans laquelle R4, R5, Rό sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification, les acides de formule générale (XIV) dans laquelle Ri, R2, R3, R7, Rβ, X sont définis comme précédemment pouvant être obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (XV) :
R-> ^" ,
O^ OR (XV) dans laquelle Ri, R2, R3, R7, Rg, X sont définis comme précédemment et R représente un radical alkyle, le méthyle de préférence, par saponification.
38 - Procédé de préparation selon la revendication 37, caractérisé en ce que les conditions d'amidification sont telles que selon l'une quelconque des revendications 28, 29 ou 30.
39 - Composés de formule générale (XIV)
OH (XIV) 219
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, Rό, R7, Rg et X sont définis comme en formule générale (I).
40 - Procédé de préparation des composés de formule générale (XV) selon la revendication 37 dans laquelle R2, R3, R , Rg, X, R sont définis comme en formule générale (XV) et Ri représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, caractérisé en ce que on procède à partir de composés de formule générale (XVI)
NH-
O OR (χvι) dans laquelle R, R3, R7, Rg et X sont définis comme précédemment, par action d'xm réactif de formule générale
H02C-CH(NHG2)-CH2SG3 (III) dans laquelle G2 et G sont définis comme en revendication 19, dans les conditions de la revendication 12.
41- Procédé de préparation des composés de formule générale (XV) selon la revendication 37 dans laquelle R2, R3, R7, Rg, X, R sont définis comme en formtde générale (XV) et Ri représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH, caractérisé en ce que l'on procède à partir de composés de formule générale (XVI) dans laquelle R, R3, R7, Rg et X sont définis comme précédemment par action d' un réactif de formule générale 220
H
NHG„
(IV) dans laquelle G2 et G sont définis comme en revendication 19, dans les conditions de la revendication 13.
42 - Procédé de préparation des composés de formule générale (XV) selon la revendication 37 dans laquelle R2, R , R7, Rg, X, R sont définis comme en formule générale (XV) et RL représente un radical de formule
\
Rii caractérisé en ce qu'on procède à partir de composés de formtde générale (XVI) dans laquelle R, R3, R7, R8 et X sont définis comme précédemment par action d'xm réactif de formule générale
°
*> (V) pour lequel Rii et Ri2 sont définis comme en formule générale (I), dans les conditions de la revendication 14.
43 - Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 40 à 42 des composés de formule générale (XV) dans laquelle R2, R , R7, Rβ, X, R sont définis comme en revendication 37, caractérisé en ce que les esters de formule générale (XVI) mis en oeuvre sont obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (VI) : 221
C02H
(VI) dans laquelle R , R7, Rg et X sont définis comme précédemment et Gi représente un groupe protecteur de la fonction amino, par estérification et déprotection du groupement amino.
44 - Composition pharmaceutique contenant au moins xm produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.
45 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la famésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes.
46 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la famésyle transférase.
47 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires. 222
48 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers.
49 - Association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiotiiérapique.
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