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EP0864071B1 - Verfahren und einrichtung zum lyophilisieren sowie füllanlage - Google Patents

Verfahren und einrichtung zum lyophilisieren sowie füllanlage Download PDF

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Publication number
EP0864071B1
EP0864071B1 EP96929123A EP96929123A EP0864071B1 EP 0864071 B1 EP0864071 B1 EP 0864071B1 EP 96929123 A EP96929123 A EP 96929123A EP 96929123 A EP96929123 A EP 96929123A EP 0864071 B1 EP0864071 B1 EP 0864071B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
transport container
container
loading
condenser
lyophilized
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP96929123A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0864071A1 (de
Inventor
Manfred Granser
Helmut Eder
Helmut Holper
Peter Pfaffenbichler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Baxter AG
Original Assignee
Baxter AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Baxter AG filed Critical Baxter AG
Publication of EP0864071A1 publication Critical patent/EP0864071A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP0864071B1 publication Critical patent/EP0864071B1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Classifications

    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing

Definitions

  • the invention relates to a method for lyophilizing biological or medical Materials under sterile conditions.
  • the invention relates to a device for lyophilizing biological or medical materials in a freeze dryer, with one that is to be lyophilized Material-receiving container, with a loading device for loading of the container with the material to be lyophilized, and with a part of the freeze dryer forming capacitor.
  • the invention also relates to a transport container for those to be lyophilized biological or medical materials in such a facility.
  • the invention relates to a filling system for loading a container lyophilizing biological or medical materials, with a e.g. one Sliding loading device for introducing the lyophilized Material in the container.
  • Lyophilization or freeze drying is used for the gentle drying and preservation of sensitive Materials, such as in particular from biological or medical (or in general pharmaceutical) materials (blood plasma, sera, viruses etc.), but also of food, used.
  • biological or medical materials blood plasma, sera, viruses etc.
  • sublimation drying this becomes deep-frozen material dried in a high vacuum, with liquid components or solvents frozen out and evaporated in the frozen state.
  • biological or medical materials is another requirement in addition to gentle treatment sterility. Accordingly, the lyophilization of such materials usually performed in sterile rooms.
  • sterile rooms are included a great deal of effort, which is not only due to the fact that large rooms, in where the necessary facilities can be accommodated, and in which the Personnel moved, kept sterile with appropriate suction, ventilation and filter systems must, but also because the people working in this room have a must wear appropriate protective clothing including gloves, masks, etc. to prevent contamination of the materials to be lyophilized.
  • the sterility must in the case of the material in question, from the beginning to the end, i.e. from filling these materials, e.g. by sterile filtration, in vessels such as bottles or the like, up to the closing of these vessels after freeze-drying or one or more subsequent steps, such as further filling processes (e.g. in the case multi-chamber syringes).
  • DE 20 45 887 A discloses a method and a device for freeze drying of powdery or small-sized goods, whereby no measures for keeping sterile of the goods are required or described.
  • the small-sized to powdery good is at Freezing temperature with the help of a funnel in a filling station in a pocket provided container, which is then transported to a freeze-drying station becomes.
  • US 5 129 162 A is the filling of a freeze dryer with the help of a transport device described in which the biological or medical to be lyophilized Materials are arranged on shelves that are horizontal on a frame are adjustably arranged, and of which the materials (i.e. material containing Vials) can be pushed into the freeze dryer chamber using a slide.
  • the aim of the invention is to reduce the effort required to maintain the sterility to reduce lyophilizing materials and especially by strictly separating the Operator materials to further minimize the risk of contamination. This should also make it easier for the operators become.
  • the invention provides a method with the features defined in claim 1 and also a device with the features specified in claim 20 in front.
  • the method according to the invention differs from the subject matter of DE 20 45 887 A especially in that the transport container is sterilized inside and inside a disinfected or sterilized loading insulator with the material and is closed and in the closed state with an insulated, internally sterile condenser is put together.
  • the device according to the invention differs in particular in that that the transport container and the condenser in the connected state the sterile room of the freeze dryer.
  • the invention expresses itself in particular in one specifically for the above mentioned technology designed transport device for the particular to be lyophilized biological or medical material compared to the transport device according to US 5 129 162 A characterized by the training as a container with a only designed for small pressure differences, low-mass housing, with a lockable loading opening and with a lockable coupling opening on the bottom to connect it to a condenser to make a freeze dryer form, this transport container set up for placement on the capacitor is.
  • a generic filling system for Loading such a container with the biological or medical to be lyophilized Materials characterized in that the loading device is sealed within a closable housing is arranged, which forms a disinfectable loading insulator and is designed to hold the container.
  • the technique according to the invention is essentially based on the fact that for the individual Working steps Loading and freeze-drying each have their own sterile conditions can be provided and in between transports can take place in non-sterile rooms instead perform all operations and steps in a single sterile room.
  • isolator technology is used, i.e. the operations mentioned are each performed in an externally isolated, sterile or aseptic environment, these environments being within sealed enclosures that are sterile barriers educational.
  • Such an isolator technology is known per se and has become Separation of products from humans designed to protect operators from harmful Protect influences from the respective product, such as when working with radioactive material contained within an enclosed space, the insulator in the gloves, grippers, etc., which are hermetically inserted in the openings can be intervened to manipulate the material inside the isolator to be able to.
  • This isolator technology is now used in the technology according to the invention applied for lyophilization, but now the ones to be lyophilized, to be kept sterile Materials against non-germ-free influences from the environment, especially through the operators are kept protected.
  • this is for loading the container uses an insulator, the loading insulator; at the freeze drying station on the other hand form the transport container itself, together with that with it tightly coupled capacitor, a sterile barrier.
  • a freeze dryer housing that Transport container and the condenser, is provided when the transport container - as is preferred with regard to the transport function - lightweight and so that it is not designed to be pressure-resistant, as will be explained in more detail below is, in which case the freeze dryer housing is to be designed as a pressure housing.
  • the materials to be kept sterile are stored in the closed transport container - within non-sterile rooms - transported without that the sterility of the materials is impaired.
  • An additional advantage of the technology according to the invention is that the Transport container also forms part of the actual freeze dryer, which is not only reduces the expenditure on equipment, but above all the manipulations significantly Simplified: Whereas in the past when working in sterile rooms, it was a multiple Manipulation with the materials filled into vessels was required, namely the insertion the vessels (e.g. by group transfer) into a container after the Filling the material to be lyophilized and then transferring these vessels the container in the freeze dryer is only a one-off in the present technique Pushing required, namely from the bottling plant in the transport container in which the vessels then remain even during the lyophilization process.
  • the transport container must, of course, be used in lyophilization as part of the freeze dryer to be able to have the corresponding coupling devices, for example in order to be able to supply and discharge a suitable coolant for shock freezing, and in order to be able to evacuate the inside of the transport container.
  • the heat exchange medium outside the freeze dryer on the bring the respective temperature, i.e. cool down or warm up. In particular it is for many materials, such as blood plasma in particular, Plasma products etc., inexpensive if during the lyophilization cycle the inside of the shipping container to a temperature from 30 ° C to 40 ° C, in particular to 37 ° C, is heated.
  • the inside of the transport container during the lyophilization cycle to a temperature of -20 ° C to -70 ° C, in particular about -50 ° C, is cooled.
  • the inside of the transport container can preferably with the help a coolant / heat medium conducted through lines in the transport container, like silicone oil, are cooled or heated; these lines can be, for example, in the housing wall of the transport container.
  • a coolant / heat medium conducted through lines in the transport container, like silicone oil, are cooled or heated; these lines can be, for example, in the housing wall of the transport container.
  • the coolant / heating agent also) through Lines in the shelf-like material carrying the material to be lyophilized Storage shelves of the transport container is directed.
  • the transport container could be loaded with the material to be lyophilized in the interior of the loading insulator be sterilized.
  • the transport container in one Autoclave sterilized in the open state and before Removed from the autoclave is closed. It is also advantageous that usually suitable autoclaves already are present, so that additional equipment is avoided.
  • the transport container is preferably in the Autoclaves are sterilized with steam, especially at 121 ° C.
  • the transport container is transported through a non-sterile space to the loading insulator, contamination of the outside of the transport container being possible. Accordingly, it must be ensured for the loading of the transport container in the loading insulator that such contamination of the outside of the transport container cannot lead to contamination of the interior of the transport container, and for this purpose it is advantageous if the interior of the loading insulator including the The inside of the still closed transport container is disinfected or, if necessary, sterilized before the transport container is loaded. Disinfection treatment is permitted if there is no contact with the material itself, and this is the case here.
  • the size of the transport container is preferably dimensioned according to a production batch, since then all vessels with material from one production batch can be subjected to lyophilization together, so that the batch numbers (for example bottles) are simplified. Accordingly, the transport container can have a size of, for example, approximately 1.5 ⁇ 1 ⁇ 1.5 m 3 , the required loading opening and the coupling opening for coupling with the capacitor having to be dimensioned correspondingly large. If such a transport container, in order to reliably prevent the penetration of particles or germs into the interior in the closed state, is to be sealed appropriately, a great deal of effort has to be accepted.
  • a comparatively simpler solution is obtained if the interior of the transport container is kept under overpressure in the closed state after it has been sterilized or after loading with the material to be lyophilized.
  • the overpressure in the interior of the transport container (compared to the ambient pressure, usually atmospheric pressure) reliably prevents the ingress of particles or germs, even if the transport container is not absolutely sealed.
  • the overpressure can be kept relatively low, so that the pressure resistance of the transport container does not have to be too high.
  • Overpressure inside the transport container can, as mentioned be dimensioned relatively small and it has proven to be sufficient shown when an overpressure of 10 Pa to 20 Pa, preferably 12 Pa to 13 Pa, in particular 12.7 Pa, brought about becomes.
  • Such pressures also correspond to usual recommendations, those related to the sterility of comparable Products in closed containers for prevention penetration of germs etc. exist.
  • the lyophilized material in the transport container is subjected to an aftertreatment with dry inert gas, such as nitrogen, while it is still connected to the condenser.
  • dry inert gas such as nitrogen
  • the lockable coupling opening of the transport container opened, and accordingly an opening of the capacitor connected so that the two interiors together communicate. It is advantageous if the transport container a bottom opening with an associated, relative to Has bottom opening adjustable closure part, and when the Condenser one in the attached state of the transport container with its bottom opening aligned upper opening with a has corresponding adjustable closure part, the two locking parts can be operated together. You can the two closure parts, as already mentioned, with their originally non-sterile outer surfaces are sealed be connected to each other so that only their - sterile - Inside and edges of the sterile interior of drying containers and capacitor are exposed.
  • the two closure parts are also hermetically sealed joint operation possible with the help of a single drive, whereby to move the closure parts from the closed position in the open position brings about, for example, a pivoting movement can be. From those to be explained in more detail below For reasons, however, a vertical adjustment movement is special expedient, and this opening movement or general adjustment movement can be accomplished with the help of a pressure medium cylinder become.
  • a sterile barrier For the secure sealing of the interior of transport containers and capacitor in the coupled state of these two units forming a sterile barrier can also be connected to the condenser one arranged between it and the transport container, seal surrounding the opening. On this seal the transport container is put on. The seal also relieves the previously mentioned preferred one Evacuation of the interior of the transport container and condenser as well as the outside of it, inside the freeze dryer pressure housing, with different vacuum levels so that the inside of the transport container and condenser towards the outside has an overpressure.
  • the transport container As stated above, it is not necessary to design the transport container as a pressure container, provided that a freeze dryer pressure housing is used.
  • the transport container can then, for example, with a made of glass and / or stainless steel (stainless steel) Housing be executed.
  • Fig.1 which shows a process flow, as it at least is currently regarded as particularly favorable, at (a) schematically illustrates a transport container 1, which in open state cleaned and in an autoclave 2 with steam at overpressure (saturated steam; e.g. about 1 bar overpressure and 121 ° C) is sterilized.
  • the transport container 1 has a lockable loading opening 3 for closing it a sliding and / or pivotable door 4 as a closure part is provided.
  • This door 4 is in Fig.1 at (a) shown schematically in the open position because the cleaning in particular to capture the interior of the transport container 1.
  • Coupling opening 5 which is generally plate-shaped or disc-shaped closure part 6 can be closed tightly.
  • This - not shown in Fig.1 - is located closure part 6 during cleaning and steam sterilization the open position. With steam sterilization, it is preferred just keep the bottom clutch opening 5 open and the To have door 4 in the closed position because there is less space is required, thus a smaller autoclave 2 for steam sterilization is sufficient.
  • the transport container 1 can be made of glass and / or stainless steel, for example, and its dimensions (width x depth x height) can be, for example, 1.5 x 1 x 1.5 m 3 .
  • Such dimensions mean on the one hand that the transport container 1 in the case of, for example, the production of blood and plasma products and the like is suitable for accommodating entire production batches, and on the other hand a transport container of this size easily fits to the dimensions of one as far as the other parts are concerned , conventional freeze dryer system 7 (Fig.2 or schematically at (e) in Fig.1).
  • the transport container 1 After steam sterilization, the transport container 1 still closed within the autoclave 2, previously the Pressure in the autoclave 2 to a value slightly above the ambient pressure (Atmospheric pressure) is lowered, for example to an overpressure of 12.7 Pa compared to the ambient pressure. Then the closed transport container 1 from the Sterile room of the autoclave 2 for example transports unsterile space, which is shown schematically at (b) in Fig.1 is shown, during which transport by a non-sterile space inside the transport container 1 existing overpressure of 12.7 Pa continuously with the help of itself known and suitable pressure sensors monitored and with the help a registration device, also known per se, such as a pen or an electronic or magnetic one Storage medium (also not shown), ongoing is registered.
  • a registration device also known per se, such as a pen or an electronic or magnetic one Storage medium (also not shown), ongoing is registered.
  • This overpressure monitoring and registration results if it is performed whenever the Transport container 1 is in a non-sterile room, complete proof that - due to the overpressure - no germs or particles from the environment to the inside of the Transport container 1 may have penetrated.
  • this overpressure technology is also cheaper than using a construction "absolutely" tightly closable doors or locking parts without Monitoring the internal pressure, since it is never really absolute It can be excluded that there is no germ on the seals can get past the inside of the transport container. Apart from that, it would be an extraordinarily high one Effort for an absolutely tight seal of the Transport container required.
  • Transport container 1 passes through the non-sterile room, step (b) in Fig.1, to a filling and insulator technology Loading system, step (c) in Fig. 1, where the transport container 1 should be loaded with the product to be lyophilized. Therefor the transport container 1 must be opened, but what conditioned that previously the outside of the transport container 1 - the yes according to step (b) in Fig. 1 through an unsterile room was transported - and its surroundings were sterilized again or at least be disinfected to prevent contamination of the Inside the transport container 1 or the bottles 9, etc. prevent.
  • Loading insulator 10 For this purpose, as already indicated in Insulator technology in the area of the filling and loading system provided, with a housing isolating from the environment as Loading insulator 10 is present.
  • this loading insulator 10 are the transport container 1 to be loaded on the one hand and on the other hand, only a schematically illustrated one Filling device 11 and a loading device 12.
  • two isolators instead, one for the transport container 1 and one for the filling device 11, as well as one indicated in dashed lines in FIG. 1 (c) Provide connection between these two insulators so that ultimately in this case also a unified one, one of the Sterilization or disinfection accessible interior created becomes.
  • the product to be lyophilized is in the conventional filling device 11 is filled into bottles 9, where the bottled product - according to, for example Sterile filtration - just like the bottle 9 is sterile.
  • the Bottles 9 are then attached, but not completely indented plug 13 using only the general loading device 12 shown in the transport container 1 transferred, for example with a slide plate 14 and one Slider 15, each of a transverse row of bottles 9 on the respective shelf 8 within the transport container 1 pushes; there are the slide 15 and the slide plate 14 for alignment with the respective shelves 8 in Transport container 1 adjustable in height.
  • the filling and loading step described may vary Production batch e.g. 5 to 6 hours, but only half a hour Hour, long. It is also preferred during loading the laminar displacement flow with sterile air inside the loading insulator 10 maintained.
  • freeze dryer system For lyophilization is the one already mentioned, generally with 7 designated freeze dryer system provided, also here an insulator technique is used; there is a outer freeze dryer pressure housing 16 present, which in Fig.1 in (e) is only indicated schematically, and this also from Fig.2 and Fig. 3 can be seen.
  • This freeze dryer pressure housing In contrast to the transport container 1, 16 is sufficiently pressure-resistant carried out in the case of a previous steam sterilization (Autoclave treatment) as well as freeze drying positive existing between its inside and its outside or negative pressure difference (in the order of 1 bar). It will, as below It should be explained in more detail, not just the inside of a sterile barrier educational, i.e.
  • the condenser contained in the freeze dryer pressure housing 16 17 contains in the drawing, cf. especially Fig.2, schematically indicated cooling coils 19, on which the sublimed Solvent (water) condenses.
  • the capacitor 17th has an upper opening 20 defining at its top Flange 21 on which the transport container 1 with an intermediate layer a seal 22 can be placed tightly.
  • the top opening 20 forms a coupling opening to the transport container 1, if this was put on, as shown in Fig.2, and she is by a generally disc-shaped closure part 23 - similar to the closure part 6 - normally tightly closed. As shown in Fig.2, cf.
  • the temperature is first inside the transport container 1, more precisely the temperature of the contained in the bottles or vessels 9 in general lyophilizing materials, from the original temperature, e.g. Room temperature (+ 20 ° C), to a suitable freezing temperature, e.g. -30 ° C or -50 ° C, lowered.
  • a suitable freezing temperature e.g. -30 ° C or -50 ° C
  • Coupling systems on the outside of the transport container 1 be provided to the lines in the storage shelves 8 with and discharge lines through the freeze dryer pressure housing 16 through with appropriate supply and cooling facilities to connect on the outside.
  • supply, feed and coupling devices are known per se and require no further explanation.
  • the actual freeze drying includes in usually four sections, namely freezing the material, the main drying, the post-drying and, if necessary, a Aftercare. These sections are in Figure 4 at I, II, III and IV illustrates.
  • Freezing process I in Fig. 4
  • the main drying phase II in Fig. 4
  • Solvents mostly water
  • freeze dryer pressure housing 16 keeps the pressure differences (outside: Ambient pressure; inside: about -1 bar vacuum in the ratio pressure) due to its pressure-resistant design.
  • the sublimed solvent condenses during the drying process as mentioned on the cooling coils 19, and the one carried out
  • the main drying process is a post-drying process (III in Fig.4) above, in which the still existing Solvent (water) is no longer present as ice, but from the dry matter is absorbed.
  • the duration of the post-drying is low pressures are decisive.
  • Fig. 4 in which the individual phases: freezing (I), Haupttrocknung- (II), Nachrockrock- (III) and aftertreatment with Inert gas (IV) is illustrated with a fully extended Curve A is the temperature of the shelves or the these shelves or shelves 8 passed through Silicone oil and with a dashed curve B die Temperature of the product contained in the bottles 9 illustrated.
  • the entire freeze drying process beginning of the Phase I until the end of phase IV can last several hours, e.g. 6 Hours, but also 120 hours.
  • Freeze-drying required for evacuation Suction ports can be stationary in the area of the condenser 17 be provided alone, the interior of the transport container 1 is evacuated via the condenser 17, it can however, also when inserting the transport container 1 in the Freeze dryer pressure housing 16 connectable connections on the Outside of the transport container 1 or inside of the freeze dryer pressure housing 16 to be present so just above these couplings or connections the inside of the transport container 1 evacuate. In a corresponding manner are also Provide evacuation connections on the freeze dryer pressure housing 16. Because these are inherently conventional techniques is from a representation in the drawing of the better overview because of.

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Lyophilisieren von biologischen bzw. medizinischen Materialien unter sterilen Bedingungen.
Weiters bezieht sich die Erfindung auf eine Einrichtung zum Lyophilisieren von biologischen bzw. medizinischen Materialien in einem Gefriertrockner, mit einem das zu lyophilisierende Material aufnehmenden Behälter, mit einer Beladevorrichtung zum Beladen des Behälters mit dem zu lyophilisierenden Material, und mit einem einen Teil des Gefriertrockners bildenden Kondensator.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Transport-Behälter für zu lyophilisierende biologische bzw. medizinische Materialien in einer solchen Einrichtung.
Schließlich betrifft die Erfindung eine Füllanlage zum Beladen eines Behälters mit zu lyophilisierenden biologischen bzw. medizinischen Materialien, mit einer, z.B. einen Schieber aufweisenden Beladevorrichtung zum Einbringen des zu lyophilisierenden Materials in den Behälter.
Die Lyophilisation oder Gefriertrocknung (vgl. z.B. EP 278 039 A, EP 343 596 A, oder DE 40 06 015 A) wird zur schonenden Trocknung und Konservierung von empfindlichen Materialien, wie insbesondere von biologischen bzw. medizinischen (oder allgemein pharmazeutischen) Materialien (Blutplasma, Seren, Viren etc.), aber auch von Lebensmitteln, verwendet. Bei dieser auch Sublimations-Trocknung genannten Technik wird das tiefgefrorene Material im Hochvakuum getrocknet, wobei flüssige Bestandteile bzw. Lösungsmittel ausgefroren und im gefrorenen Zustand verdampft werden. Bei biologischen bzw. medizinischen Materialien ist neben der schonenden Behandlung ein weiteres Erfordernis die Sterilität. Dementsprechend wird die Lyophilisation von derartigen Materialien üblicherweise in Sterilräumen durchgeführt. Das Arbeiten in Sterilräumen ist jedoch mit einem großen Aufwand verbunden, der nicht nur dadurch bedingt ist, daß große Räume, in denen die erforderlichen Anlagen untergebracht werden können, und in denen sich das Personal bewegt, mit entsprechenden Absaug-, Lüftungs- und Filteranlagen steril gehalten werden müssen, sondern auch deshalb, weil die in diesem Raum arbeitenden Personen eine entsprechende Schutzbekleidung einschließlich Handschuhe, Masken usw. tragen müssen, um eine Verkeimung der zu lyophilisierenden Materialien zu verhindern. Die Sterilität muß im Falle der gegenständlichen Materialien vom Anfang bis zum Schluß gewahrt bleiben, d.h. vom Abfüllen dieser Materialien, z.B. durch Sterilfiltration, in Gefäße, wie Flaschen oder dgl., bis hin zum Verschließen dieser Gefäße nach der Gefriertrocknung oder einem oder mehreren nachfolgenden Schritten, wie weiteren Füllvorgängen (etwa im Fall von Mehrkammerspritzen).
Die DE 20 45 887 A offenbart ein Verfahren und eine Einrichtung zum Gefriertrocknen von pulvrigem oder kleinstückigem Gut, wobei keinerlei Maßnahmen zur Sterilhaltung des Gutes erforderlich bzw. beschrieben sind. Das kleinstückige bis pulvrige Gut wird bei Gefriertemperatur mit Hilfe eines Trichters in einer Füllstation in einen mit Taschen versehenen Behälter gefüllt, der dann zu einer Gefriertrocknungsstation transportiert wird. Dort werden kammartige Heizplatten in Zwischenräume zwischen den Fülltaschen eingeführt, und der ansonsten hermetisch verschlossene Behälter wird mit einer Evakuieröffnung an eine Vakuumleitung angeschlossen.
Aus der EP 330 890 A ist weiters eine Anlage zur Sublimationstrocknung von Stoffen bekannt, bei der eine Trocknungskammer über eine verschließbare bodenseitige Kupplungsöffnung mit einer darunter befindlichen Kondensatorkammer zusammenwirkt. Die Trocknungskammer ist mit einer verschließbaren Beladeöffnung versehen und enthält übereinander angeordnete Ablageböden (Stellfächer) für das zu lyophilisierende Material. Die Trocknungskammer und die Kondensatorkammer können dabei als voneinander getrennte bzw. trennbare Bauteile ausgeführt sein.
In der US 5 129 162 A ist das Befüllen eines Gefriertrockners mit Hilfe einer Transporteinrichtung beschrieben, bei der die zu lyophilisierenden biologischen bzw. medizinischen Materialien auf Ablageböden angeordnet werden, die an einem Gestell waagrecht verstellbar angeordnet sind, und von denen die Materialien (d.h. Material enthaltende Fläschchen) mittels eines Schiebers in die Kammer des Gefriertrockners geschoben werden.
Ziel der Erfindung ist es, den erforderlichen Aufwand bei der Sterilhaltung der zu lyophilisierenden Materialien zu reduzieren und insbesondere durch strikte Trennung der Materialien von Bedienungspersonen das Risiko einer Kontamination noch weiter zu minimieren. Damit sollen gleichzeitig Erleichterungen für die Bedienungspersonen geschaffen werden.
Demgemäß sieht die Erfindung ein Verfahren mit den in Anspruch 1 definierten Merkmalen sowie weiters eine Einrichtung mit den in Anspruch 20 angegebenen Merkmalen vor.
Vom Gegenstand der DE 20 45 887 A unterscheidet sich das erfindungsgemäße Verfahren vor allem dadurch, daß der Transportbehälter innen sterilisiert ist und innerhalb eines desinfizierten bzw. sterilisierten Beladeisolators mit dem Material beladen und verschlossen wird und im verschlossenen Zustand mit einem isolierten, innen sterilen Kondensator zusammengefügt wird.
Die erfindungsgemäße Einrichtung unterscheidet sich demgegenüber insbesondere dadurch, daß der Transportbehälter und der Kondensator im verbundenen Zustand den Sterilraum des Gefriertrockners bilden.
Die Erfindung äußert sich dabei im besonderen auch in einer speziell für die vorstehend angeführte Technik konzipierten Transporteinrichtung für das jeweilige zu lyophilisierende biologische bzw. medizinische Material, die sich im Vergleich zur Transporteinrichtung gemäß US 5 129 162 A auszeichnet durch die Ausbildung als Behälter mit einem nur für geringe Druckunterschiede ausgelegten, eine geringe Masse aufweisenden Gehäuse, mit einer verschließbaren Beladeöffnung und mit einer verschließbaren bodenseitigen Kupplungsöffnung zu seiner Verbindung mit einem Kondensator, um einen Gefriertrockner zu bilden, wobei dieser Transport-Behälter zum Aufsetzen auf den Kondensator eingerichtet ist.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung ist eine gattungsgemäße Füllanlage zum Beladen eines solchen Behälters mit den zu lyophilisierenden biologischen bzw. medizinischen Materialien dadurch gekennzeichnet, daß die Beladevorrichtung innerhalb eines dicht verschließbaren Gehäuses angeordnet ist, das einen desinfizierbaren Belade-Isolator bildet und zur Aufnahme des Behälters ausgelegt ist.
Die erfindungsgemäße Technik basiert im wesentlichen darauf, daß für die einzelnen Arbeitsgänge Beladen und Gefriertrocknen jeweils für sich gesondert sterile Bedingungen vorgesehen werden und dazwischen Transporte in unsterilen Räumen erfolgen können, anstatt alle Arbeitsgänge und -schritte in einem einzigen Sterilraum durchzuführen. Dabei wird die sogenannte Isolatortechnik angewandt, d.h. die genannten Arbeitsgänge werden jeweils in einer nach außen isolierten, sterilen oder aseptischen Umgebung durchgeführt, wobei diese Umgebungen innerhalb von verschlossenen Gehäusen vorliegen, die Sterilbarrieren bildenden. Eine derartige Isolatortechnik ist an sich bekannt und wurde zur Trennung von Produkten vom Menschen entwickelt, um Bedienungspersonen vor schädlichen Einflüssen durch das jeweilige Produkt zu schützen, wie etwa beim Arbeiten mit radioaktivem Material, das innerhalb eines abgeschlossenen Raums, dem Isolator, enthalten ist, in den mit Hilfe von in Öffnungen hermetisch eingesetzten Handschuhen, Greifern etc. eingegriffen werden kann, um Manipulationen am Material innerhalb des Isolators vornehmen zu können. Diese Isolatortechnik wird nun bei der erfindungsgemäßen Technologie zum Lyophilisieren angewendet, wobei jetzt aber die zu lyophilisierenden, steril zu haltenden Materialien gegen nicht keimfreie Einflüsse aus der Umgebung, insbesondere durch die Bedienungspersonen, geschützt gehalten werden. Im einzelnen wird dabei für die Beladung des Behälters ein Isolator, der Belade-Isolator, verwendet; an der Gefriertrocknungs-Station bilden hingegen der Transportbehälter selbst, zusammen mit dem mit ihm dicht gekuppelten Kondensator, eine Sterilbarriere. Ein Gefriertrockner-Gehäuse, das den Transportbehälter und den Kondensator aufnimmt, wird vorgesehen, wenn der Transport-behälter - wie im Hinblick auf die Transportfunktion bevorzugt wird - leichtgewichtig und damit nicht druckfest ausgeführt wird, wie nachstehend noch näher ausgeführt werden wird, wobei dann das Gefriertrockner-Gehäuse als Druckgehäuse auszubilden ist.
Zwischen den einzelnen Stationen werden die steril zu haltenden Materialien in dem verschlossenen Transportbehälter - innerhalb von unsterilen Räumen - transportiert, ohne daß die Sterilität der Materialien beeinträchtigt wird.
Ein zusätzlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Technik ist darin gelegen, daß der Transportbehälter zugleich einen Teil des eigentlichen Gefriertrockners bildet, was nicht nur den apparativen Aufwand reduziert, sondern vor allem auch die Manipulationen wesentlich vereinfacht: Während früher beim Arbeiten in sterilen Räumen ein mehrfaches Manipulieren mit den in Gefäße abgefüllten Materialien erforderlich war, nämlich das Einbringen der Gefäße (z.B. durch gruppenweises Überführen) in einen Behälter nach dem Abfüllen des zur lyophilisierenden Materials und danach das Überführen dieser Gefäße aus dem Behälter in den Gefriertrockner, ist bei der vorliegenden Technik nur ein einmaliges Überschieben erforderlich, nämlich von der Abfüllanlage in den Transportbehälter, in dem die Gefäße sodann auch während des Lyophilisiervorganges verbleiben. Der Transportbehälter muß selbstverständlich, um beim Lyophilisieren als Teil des Gefriertrockners eingesetzt werden zu können, die entsprechenden Kupplungsvorrichtungen aufweisen, etwa um ein entsprechendes Kühlmittel zur Schockgefrierung zu- und abführen zu können, und um das Innere des Transportbehälters evakuieren zu können. Zur Steuerung der Durchflußmengen bzw. der Drücke können außerhalb des Gefriertrockners entsprechende Ventile und Regler vorhanden sein, ebenso wie die erforderlichen Speicherbehälter. Dabei ist es auch problemlos möglich, das Wärmetauschmittel außerhalb des Gefriertrockners auf die jeweilige Temperatur zu bringen, d.h. abzukühlen bzw. zu erwärmen. Insbesondere ist es für viele Materialien, wie insbesondere Blutplasma, Plasmaprodukte etc., günstig, wenn während des Lyophilisierungszyklusses das Innere des Transportbehälters auf eine Temperatur von 30°C bis 40°C, insbesondere auf 37°C, erwärmt wird. Für die genannten Blutprodukte ist es andererseits auch von Vorteil, wenn das Innere des Transportbehälters während des Lyophilisierungszyklusses auf eine Temperatur von -20°C bis -70°C, insbesondere ungefähr -50°C, abgekühlt wird.
Das Innere des Transportbehälters kann bevorzugt mit Hilfe eines durch Leitungen im Transportbehälter geleiteten Kühl-/Wärmemittels, wie Silikonöl, abgekühlt bzw. erwärmt werden; dabei können diese Leitungen beispielsweise in der Gehäusewandung des Transportbehälters vorliegen. Für einen raschen Wärmeübergang zum zu gefrierenden bzw. zu erwärmenden Material ist es aber besonders günstig, wenn das Kühl-/Wärmemittel (auch) durch Leitungen in das zu lyophilisierende Material tragenden regalartigen Ablageböden des Transportbehälters geleitet wird.
An sich könnte der Transportbehälter vor dem Beladen mit dem zu lyophilisierenden Material im Innenraum des Belade-Isolators sterilisiert werden. Dies würde jedoch möglicherweise einen zusätzlichen Aufwand hinsichtlich Konstruktion und Anschlußeinrichtung des Belade-Isolators mit sich bringen, und aus diesem Grund sowie um problemlos eine sichere Sterilisierung des Transportbehälters durchführen zu können, hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn das Innere des Transportbehälters vor dessen Einbringen in den Belade-Isolator sterilisiert wird, wobei der Transportbehälter nach der Sterilisierung verschlossen wird. Weiter ist es günstig, wenn der Transportbehälter in einem Autoklaven in geöffnetem Zustand sterilisiert und vor Herausnehmen aus dem Autoklaven verschlossen wird. Dabei ist es auch vorteilhaft, daß in der Regel geeignete Autoklaven bereits vorhanden sind, so daß ein zusätzlicher apparativer Aufwand vermieden wird. Bevorzugt wird der Transportbehälter im Autoklaven mit Dampf, insbesondere bei 121°C, sterilisiert.
In der Regel wird der Transportbehälter nach einer derartigen vorhergehenden Sterilisation durch einen unsterilen Raum zum Belade-Isolator transportiert, wobei eine Kontamination der Außenseite des Transportbehälters möglich ist. Demgemäß muß für das Beladen des Transportbehälters im Belade-Isolator sichergestellt werden, daß eine derartige Kontamination der Außenseite des Transportbehälters nicht zu einer Kontamination des Inneren des Transportbehälters führen kann, und zu diesem Zweck ist es vorteilhaft, wenn das Innere des Belade-Isolators einschließlich der Außenseite des in ihm eingebrachten, noch verschlossenen Transportbehälters desinfiziert oder gegebenenfalls sterilisiert wird, bevor der Transportbehälter beladen wird. Eine Desinfektionsbehandlung ist dann statthaft, wenn kein Kontakt mit dem Material selbst stattfindet, und dies ist hier der Fall. Es hat sich auch gezeigt, daß eine Gas-Desinfektionsbehandlung, die im Vergleich zu einer Dampf-Sterilisierung relativ einfach durchgeführt werden kann, durchaus ausreichend ist, und es ist demgemäß weiters günstig, wenn die Außenseite des Transportbehälters mit H202 desinfiziert wird, das anschließend über einen Katalysator aus dem Inneren des Befüll-Isolators entfernt wird. Als Katalysator können dabei in an sich bekannter Weise Metallsalze verwendet werden. Auch ist es vorteilhaft, wenn vor der Desinfektion etwaige Partikel außerhalb des Transportbehälters mit Hilfe einer Luftdusche entfernt werden. Als Luftdusche kann beispielsweise eine laminare Verdrängungsströmung mit steriler Luft vorgesehen werden, die über die Außenseite des noch verschlossenen Transportbehälters geleitet wird. Eine derartige laminare Verdrängungsströmung wird vorzugsweise auch während des Beladens des Transportbehälters aufrechterhalten.
Nach dem Beladen und Verschließen des Transportbehälters muß, wenn dieser wiederum durch einen unsterilen Raum zur Gefriertrokknungs-Station gebracht wird, eine derartige Verbindung zwischen Kondensator und Transportbehälter hergestellt werden, daß keine Keime oder Partikel von der Außenseite des Transportbehälters in das Innere des Transportbehälters bzw. Kondensators gelangen können. Der Herstellung der Verbindung zwischen Transportbehälter und Kondensator vorhergehend wird der Transportbehälter beispielsweise unter Abdichtung auf den Kondensator aufgesetzt, und anschließend muß ein Verbindungsdurchlaß zwischen diesen beiden Einheiten derart geöffnet werden, daß die Sterilität der Innenräume gewahrt bleibt. Hierfür können Öffnungen in benachbarten Wänden der beiden Einheiten vorgesehen sein, die mit im verschlossenen Zustand direkt und dicht aneinander anliegenden Verschlußteilen verschlossen sind. Diese Verschlußteile können dabei, wenn der Transportbehälter auf den Kondensator aufgesetzt wird, nach einer an sich bekannten Technik (vgl. z.B. US-5 421 626 A) derart längs ihres Umfangs miteinander verbunden werden, daß von den dann dicht eingeschlossenen Flächen der Verschlußteile keine Partikel oder Keime in den Verbindungsdurchgang eintreten können. Selbstverständlich muß dabei eine Abdichtung zwischen Transportbehälter und Kondensator unmittelbar angrenzend an diese Verschlußteile vorliegen, so daß auch aus der Umgebung keine Kontamination erfolgen kann. Eine andere Möglichkeit, die im Hinblick auf die damit erzielbare hohe Sicherheit besondere Vorteile erbringt, besteht darin, daß nach dem Zusammenfügen des Transportbehälters mit dem Kondensator und vor dem Lyophilisieren der Bereich der Verbindung zwischen dem Transportbehälter und dem Kondensator sterilisiert, insbesondere mit Dampf sterilisiert, wird.
Der Transportbehälter wird bevorzugt in seiner Größe entsprechend einer Produktionscharge bemessen, da dann alle Gefäße mit Material aus einer Produktionscharge gemeinsam der Lyophilisierung unterworfen werden können, so daß das Versehen der Gefäße (z.B. Flaschen) mit den Chargennummern vereinfacht wird. Dementsprechend kann der Transportbehälter eine Größe von beispielsweise ca. 1,5 x 1 x 1,5 m3 haben, wobei die erforderliche Beladeöffnung wie auch die Kupplungsöffnung für das Kuppeln mit dem Kondensator entsprechend groß zu bemessen sind. Sofern nun ein derartiger Transportbehälter, um im verschlossenen Zustand das Eindringen von Partikeln oder Keimen in den Innenraum sicher zu verhindern, entsprechend dicht verschließbar sein soll, muß hierfür ein hoher Aufwand in Kauf genommen werden. Eine demgegenüber vergleichsweise einfachere Lösung ergibt sich, wenn das Innere des Transportbehälters im verschlossenen Zustand nach seinem Sterilisieren bzw. nach dem Beladen mit dem zu lyophilisierenden Material unter Überdruck gehalten wird. Durch den Überdruck im Inneren des Transportbehälters (im Vergleich zum Umgebungsdruck, üblicherweise Atmosphärendruck) wird, auch wenn kein absolut dichter Verschluß des Transportbehälters gegeben ist, mit Sicherheit das Eindringen von Partikeln bzw. Keimen verhindert. Der Überdruck kann dabei relativ niedrig halten werden, so daß an die Druckfestigkeit des Transportbehälters keine all zu hohen Ansprüche gestellt werden müssen.
In diesem Zusammenhang hat es sich weiters als günstig erwiesen, wenn beim Lyophilisieren auch der Raum im druckfest ausgeführten Gefriertrockner-Gehäuse außerhalb des Transportbehälters evakuiert wird, wobei der Innenraum des Transportbehälters relativ zu diesem außerhalb von ihm befindlichen Raum auf Überdruck gehalten wird. Dadurch wird, auch wenn beim Lyophilisieren auf einen Druck von annähernd -1 bar im Vergleich zum Umgebungsdruck evakuiert wird, mit Sicherheit vermieden, daß der Transportbehälter durch den innerhalb des Gefriertrockner-Druckgehäuses ansonsten vorhandenen atmosphärischen Druck zusammengedrückt wird, wenn er nicht entsprechend druckfest ausgeführt wäre. Im Hinblick auf die Eignung als Transportmittel ist andererseits der Transportbehälter zweckmäßig möglichst leichtgewichtig - und somit nicht derart druckfest - auszuführen. Andererseits wird ein Gefriertrockner üblicherweise als Druckbehälter ausgeführt, und diese druckfeste Ausführung wird im vorliegenden Fall gesondert für das Gefriertrockner-Gehäuse vorgesehen.
Der das Eindringen von Keimen oder Partikeln verhindernde Überdruck im Inneren des Transportbehälters kann wie erwähnt verhältnismäßig gering bemessen werden, und es hat sich als ausreichend gezeigt, wenn ein Überdruck von 10 Pa bis 20 Pa, vorzugsweise 12 Pa bis 13 Pa, insbesondere 12,7 Pa, herbeigeführt wird. Derartige Überdrücke entsprechen auch üblichen Empfehlungen, die im Zusammenhang mit der Sterilhaltung von vergleichbaren Produkten in geschlossenen Behältern zwecks Verhinderung des Eindringens von Keimen etc. existieren.
Um einen Nachweis für die kontinuierliche Sterilhaltung der Materialien zu erhalten, ist es weiters auch von Vorteil, wenn der Überdruck laufend überwacht und, beispielsweise mit Hilfe eines Schreibers, registriert wird. Auf diese Weise kann dadurch, daß ein ausreichender Überdruck während des gesamten Verfahrensablaufes nachgewiesen wird, auch kontinuierliche Sterilität belegt werden; eine derartige Sicherheit betreffend kontinuierliche Sterilhaltung wäre im Falle eines an sich als dicht angesehenen verschlossenen Transportbehälters ohne die Maßnahme des Überdrucks nicht bzw. nicht ohne weiteres möglich (es müßte jeweils im Anschluß an einen Vorgang die Sterilität im Transportbehälter-Innenraum durch entsprechende Messungen nachgewiesen werden, was jedoch nur mit vergleichsweise hohem Aufwand möglich wäre). Selbstverständlich können zur laufenden Überdruck-Aufzeichnung auch andere bekannte Registriergeräte, wie insbesondere elektronische oder magnetische Speicher, eingesetzt werden.
Im Falle von kritischen Produkten, die feuchtempfindlich sind, wie insbesondere Blutprodukten, ist es auch vorteilhaft, wenn das lyophilisierte Material im Transportbehälter noch im mit dem Kondensator verbundenen Zustand einer Nachbehandlung mit trockenem Inertgas, wie Stickstoff, unterzogen wird. Bei einem derartigen Nachtrocknen, beispielsweise mit N2, wird die Restfeuchte weiter herabgesetzt.
Wie bereits erwähnt wird beim Kuppeln des Transportbehälters mit dem Kondensator, zwecks Bildung des eigentlichen Gefriertrockners, die verschließbare Kupplungsöffnung des Transportbehälters geöffnet, und entsprechend wird eine Öffnung des Kondensators damit verbunden, so daß die beiden Innenräume miteinander kommunizieren. Von Vorteil ist es dabei, wenn der Transportbehälter eine Bodenöffnung mit einem zugehörigen, relativ zur Bodenöffnung verstellbaren Verschlußteil aufweist, und wenn der Kondensator eine im aufgesetzten Zustand des Transportbehälters mit dessen Bodenöffnung fluchtende obere Öffnung mit einem entsprechenden verstellbaren Verschlußteil aufweist, wobei die beiden Verschlußteile gemeinsam betätigbar sind. Dabei können die beiden Verschlußteile, wie dies bereits erwähnt wurde, mit ihren nicht sterilen ursprünglich äußeren Flächen dicht miteinander verbunden werden, so daß nur ihre - sterilen - Innenseiten und Ränder den sterilen Innenräumen von Trocknungsbehälter und Kondensator ausgesetzt werden. Bei einer derartigen hermetischen Verbindung der beiden Verschlußteile ist auch deren gemeinsame Betätigung mit Hilfe eines einzigen Antriebs möglich, wobei zur Bewegung der Verschlußteile aus der Schließstellung in die Offenstellung beispielsweise eine Schwenkbewegung herbeigeführt werden kann. Aus nachstehend noch näher zu erläuternden Gründen ist jedoch eine vertikale Verstellbewegung besonders zweckmäßig, und diese Öffnungsbewegung oder allgemein Verstellbewegung kann mit Hilfe eines Druckmittelzylinders bewerkstelligt werden.
Zur sicheren Abdichtung der Innenräume von Transportbehälter und Kondensator im miteinander gekuppelten Zustand dieser beiden eine Sterilbarriere bildenden Einheiten kann überdies am Kondensator eine zwischen ihm und dem Transportbehälter angeordnete, die Öffnung umgebende Dichtung angebracht sein. Auf diese Dichtung wird der Transportbehälter aufgesetzt. Die Dichtung erleichtert auch die bereits zuvor erwähnte, bevorzugte Evakuierung des Innenraums von Transportbehälter und Kondensator sowie des Außenraums hiervon, innerhalb des Gefriertrochner-Druckgehäuses, mit verschiedenen Vakuumpegeln, so daß das Innere des Transportbehälters und Kondensators gegenüber der Außenseite einen Überdruck hat.
Häufig wird das zu lyophilisierende medizinische bzw. biologische Material in Flaschen mit Verschlußstopfen eingefüllt, und diese Verschlußstopfen haben, wie dies an sich bekannt ist, in einer auf die Flaschenöffnungen aufgesetzten Position eine Durchgangsöffnung, die erst beim völligen Auf- bzw. Eindrücken der Stopfen in die Flaschen geschlossen wird, und die im bloß aufgesetzten Zustand des Verschlußstopfens das Evakuieren der Flaschen ermöglicht. Im Transportbehälter sind nun zweckmäßigerweise in der Höhe verstellbare regalartige Ablageböden für derartige Flaschen mit zu lyophilisierendem Material vorhanden, und nach Beendigung des Lyophilisiervorganges können alle Ablageböden bzw. Stellflächen vertikal verschoben werden, wobei sie auch näher aneinander gerückt werden, wodurch die Verschlußstopfen vollständig in die Flaschen eingedrückt werden. In diesem Fall ist es weiters von Vorteil, wenn der Druckmittelzylinder zusammen mit den vertikal verstellbaren Verschlußteilen zugleich eine Höhenverstellvorrichtung für die Ablageböden bildet.
Wie bereits vorstehend ausgeführt wurde, ist es nicht notwendig, den Transportbehälter als Druckbehälter auszuführen, vorausgesetzt es wird ein Gefriertrockner-Druckgehäuse eingesetzt. Der Transportbehälter kann dann beispielsweise mit einem aus Glas und/oder rostfreiem Stahl (Niro-Stahl) bestehenden Gehäuse ausgeführt sein.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von bevorzugten Ausführungsbeispielen, auf die sie jedoch nicht beschränkt sein soll, und unter Bezugnahme auf die Zeichnung noch weiter erläutert. Es zeigen:
  • Fig.1 in einem Schema einen Verfahrensablauf beim Sterilisieren und Beladen eines Transportbehälters sowie beim Lyophilisieren des Inhalts des Transportbehälters;
  • Fig.2 einen schematischen Querschnitt einer GefriertrocknerStation mit einem auf einen stationären Kondensator dicht aufgesetzten Transportbehälter, der zuvor in der Beladestation mit dem zu lyophilisierenden Material beladen wurde;
  • Fig.3 in einer Schnittdarstellung ähnlich Fig.2 eine Variante des Gefriertrockners, bei dem ein zwischen den Verschlußteilen von Transportbehälter-Öffnung und Kondensator-Öffnung vorhandener Zwischenraum sterilisiert wird, bevor die beiden Verschlußteile zur Verbindung von Transportbehälter und Kondensator gemeinsam in die Offenstellung bewegt werden; und
  • Fig.4 ein Diagramm zur Veranschaulichung des zeitlichen Temperaturverlaufes bei der Gefriertrocknung, wobei mit voller Linie die Temperatur der Stellflächen bzw. Abstellböden im Transportbehälter und mit gestrichelter Linie die Temperatur des zu lyophilisierenden Materials in den Fläschchen auf den Stellflächen des Transportbehälters veranschaulicht ist.
    • In Fig.1, die einen Verfahrensablauf zeigt, wie er zumindest derzeit als besonders günstig angesehen wird, ist bei (a) schematisch ein Transportbehälter 1 veranschaulicht, der in offenem Zustand gereinigt und in einem Autoklaven 2 mit Dampf bei Überdruck (Sattdampf; beispielsweise ungefähr 1 bar Überdruck und 121°C) sterilisiert wird. Der Transportbehälter 1 hat eine verschließbare Beschickungsöffnung 3, zu deren Verschließen eine verschiebbare und/oder verschwenkbare Tür 4 als Verschlußteil vorgesehen ist. Diese Tür 4 ist in Fig.1 bei (a) schematisch in der Offenstellung gezeigt, da die Reinigung insbesondere das Innere des Transportbehälters 1 erfassen soll. Wie schematisch in Fig.2 gezeigt ist, besitzt der Transportbehälter 1 in seinem Boden eine nachstehend noch weiter erläuterte Kupplungsöffnung 5, die mit Hilfe eines allgemein platten- oder scheibenförmigen Verschlußteils 6 dicht verschließbar ist. Dieser - in Fig.1 nicht ersichtliche - Verschlußteil 6 befindet sich während der Reinigung und während der Dampfsterilisation in der Offenstellung. Bei der Dampfsterilisation wird bevorzugt, nur die bodenseitige Kupplungsöffnung 5 offen zu halten und die Tür 4 in der Schließstellung zu haben, da dann weniger Platz benötigt wird, somit ein kleinerer Autoklav 2 für die Dampfsterilisation ausreicht.
    Selbstverständlich können für die Tür 4 und für den Verschlußteil 6, auch wenn dies in der Zeichnung nicht dargestellt ist, in herkömmlicher Weise Dichtungen bekannter Art vorgesehen werden, um ein möglichst hermetisches, dichtes Verschließen der Beschickungsöffnung 3 bzw. der Kupplungsöffnung 5 mit der Tür 4 bzw. dem Verschlußteil 6 sicherzustellen. Ein absolut dichtes Verschließen des Transportbehälters 1 ist jedoch beim vorliegenden Ausführungsbeispiel deshalb nicht erforderlich, weil immer dann, wenn sich der verschlossene Transportbehälter 1 in einer unsterilen Umgebung befindet, ein innerer Überdruck im Transportbehälter 1, verglichen mit der Umgebung, vorgesehen wird.
    Der Transportbehälter 1 kann beispielsweise aus Glas und/oder rostfreiem Stahl bestehen, und seine Abmessungen (Breite x Tiefe x Höhe) können beispielsweise 1,5 x 1 x 1,5 m3 betragen. Derartige Abmessungen bedeuten einerseits, daß der Transportbehälter 1 im Fall beispielsweise der Produktion von Blut- und Plasmaprodukten und dgl. für die Aufnahme ganzer Produktionschargen geeignet ist, und andererseits paßt ein Transportbehälter dieser Größe problemlos zu den Abmessungen einer an sich, was die übrigen Teile betrifft, üblichen Gefriertrockner-Anlage 7 (Fig.2 bzw. schematisch bei (e) in Fig.1).
    Bei der Dampfsterilisation im Autoklaven 2 wird durch die bodenseitige Kupplungsöffnung 5 (nachstehend kurz Bodenöffnung genannt) des Transportbehälters 1 an allen Flächen, insbesondere auch am Rand der Öffnung 5 sowie am Rand des Verschlußteiles 6, die Sterilisation bewirkt. Eine derartige Sterilisierung wird auch an im Inneren des Transportbehälters 1 vorhandenen Stellflächen oder Ablageböden 8 herbeigeführt, wobei auf diesen Ablageböden 8, vgl. auch Fig.2, in einem späteren Verfahrensschritt (nämlich bei (c) in Fig.1) die zu lyophilisierenden Produkte - hier abgefüllt in noch nicht fest verschlossenen Flaschen 9 - untergebracht werden.
    Nach der Dampfsterilisation wird der Transportbehälter 1 noch innerhalb des Autoklaven 2 geschlossen, wobei zuvor der Druck im Autoklaven 2 auf einen Wert etwas oberhalb vom Umgebungsdruck (Atmosphärendruck) abgesenkt wird, beispielsweise auf einen Überdruck von 12,7 Pa im Vergleich zum Umgebungsdruck. Danach wird der verschlossene Transportbehälter 1 aus dem Sterilraum des Autoklaven 2 durch einen beispielsweise unsterilen Raum transportiert, was schematisch bei (b) in Fig.1 gezeigt ist, wobei während dieses Transportes durch einen unsterilen Raum der im Inneren des Transportbehälters 1 vorhandene Überdruck von 12,7 Pa laufend mit Hilfe von an sich bekannten und geeigneten Drucksensoren überwacht und mit Hilfe eines ebenfalls an sich bekannten Registriergerätes, wie etwa eines Schreibers oder eines elektronischen oder magnetischen Speichermediums (ebenfalls nicht dargestellt), laufend registriert wird. Diese Überdruck-Überwachung und -Registrierung ergibt, wenn sie immer dann durchgeführt wird, wenn der Transportbehälter 1 sich in einem unsterilen Raum befindet, einen lückenlosen Nachweis dafür, daß - zufolge des Überdrucks - keine Keime oder Partikel von der Umgebung in das Innere des Transportbehälters 1 eingedrungen sein können. Insofern ist diese Überdruck-Technik auch günstiger als eine Konstruktion mit "absolut" dicht schließbaren Türen bzw. Verschlußteilen ohne Überwachung des Innendrucks, da dennoch nie wirklich absolut ausgeschlossen werden kann, daß nicht Keime an den Dichtungen vorbei in das Innere des Transportbehälters gelangen können. Abgesehen davon wäre jedenfalls ein außerordentlich hoher Aufwand für einen möglichst absolut dichten Verschluß des Transportbehälters erforderlich.
    Der in seinem Inneren wie erwähnt den Überdruck aufweisenden Transportbehälter 1 gelangt durch den unsterilen Raum, Schritt (b) in Fig.1, zu einer in Isolatortechnik ausgeführten Füll- und Belade-Anlage, Schritt (c) in Fig.1, wo der Transportbehälter 1 mit dem zu lyophilisierenden Produkt beladen werden soll. Hierfür muß der Transportbehälter 1 geöffnet werden, was aber bedingt, daß zuvor die Außenseite des Transportbehälters 1 - der ja gemäß Schritt (b) in Fig.1 durch einen unsterilen Raum transportiert wurde - und seine Umgebung wieder sterilisiert bzw. zumindest desinfiziert werden, um eine Kontamination des Inneren des Transportbehälters 1 bzw. der Flaschen 9 etc. zu verhindern. Zu diesem Zweck ist wie bereits angedeutet im Bereich der Füll- und Belade-Anlage eine Isolatortechnik vorgesehen, wobei ein zur Umgebung hin isolierendes Gehäuse als Belade-Isolator 10 vorhanden ist. In diesem Belade-Isolator 10 befinden sich einerseits der zu beschickende Transportbehälter 1 und andererseits eine nur schematisch veranschaulichte Abfülleinrichtung 11 sowie eine Beladevorrichtung 12. Selbstverständlich wäre es auch denkbar, anstattdessen zwei Isolatoren, einen für den Transportbehälter 1 und einen für die Abfülleinrichtung 11, sowie eine in Fig.1 (c), gestrichelt angedeutete Verbindung zwischen diesen beiden Isolatoren vorzusehen, so daß letztendlich in diesem Fall ebenfalls ein einheitlicher, ein der Sterilisation oder Desinfektion zugänglicher Innenraum geschaffen wird.
    Es ist somit anfänglich das Innere des Belade-Isolators 10 bzw. der Transportbehälter 1 noch im Schließzustand seiner Tür 4 an der Außenseite zu sterilisieren bzw. desinfizieren, und zu diesem Zweck wird beispielsweise 5 bis 10 Minuten lang eine laminare Verdrängungsströmung mit steriler Luft durch den Belade-Isolator 10 und über den Transportbehälter 1 geleitet, um so alle vorhandenen Partikel durch diese "Luftdusche" zu entfernen. Im Anschluß daran wird mit dampfförmigen Wasserstoffperoxid (H2O2) ein Desinfektionsschritt vorgenommen, wobei das H2O2 anschließend in an sich bekannter Weise über einen Katalysator, z.B. Metallsalze, wieder entfernt wird. Damit liegen im Anschluß an diesen Desinfektionsschritt ein desinfizierter Innenraum des Belade-Isolators 10 sowie eine desinfizierte Außenseite des Transportbehälters 1 vor, so daß nunmehr der Transportbehälter 1 zwecks Beladung geöffnet werden kann, wie dies in Fig.1 bei (c) schematisch gezeigt ist.
    Im einzelnen wird das zu lyophilisierende Produkt in der an sich herkömmlichen Abfülleinrichtung 11 in die Flaschen 9 abgefüllt, wobei das abgefüllte Produkt - beispielsweise zufolge Sterilfiltration - ebenso wie die Flaschen 9 steril ist. Die Flaschen 9 werden sodann mit aufgesetzten, aber nicht vollständig eingedrückten Stopfen 13 mit Hilfe der nur allgemein gezeigten Beladevorrichtung 12 in den Transportbehälter 1 überführt, beispielsweise mit einer Gleitplatte 14 und einem Schieber 15, der jeweils eine Querreihe von Flaschen 9 auf den jeweiligen Ablageboden 8 innerhalb des Transportbehälters 1 schiebt; dabei sind der Schieber 15 und die Gleitplatte 14 zwecks Ausrichtung zu den jeweiligen Ablageböden 8 im Transportbehälter 1 der Höhe nach verstellbar.
    Während des Abfüllens und Beladens wird bei dem bereits erwähnten Überdruck von 12,7 Pa gegenüber der Umgebung (außerhalb des Belade-Isolators 10) gearbeitet, und dieser Überdruck bleibt im Inneren des Transportbehälters 1, wenn dieser mit der Tür 4 an seiner Beladeöffnung 3 wieder verschlossen wird. Dieser Überdruck wird sodann wiederum laufend überwacht und registriert, insbesondere während gemäß Schritt (d) in Fig.1 der so beladene Transportbehälter 1 wiederum durch einen unsterilen Raum transportiert wird, u.zw. zu einer Stelle, wo das in die Flaschen 9 abgefüllte Produkt lyophilisiert wird, siehe Fig.1, Schritt (e).
    Der beschriebene Abfüll- und Beladeschritt kann je nach Produktionscharge z.B. 5 bis 6 Stunden, aber auch nur eine halbe Stunde, lang dauern. Während des Beladens wird ferner bevorzugt die laminare Verdrängungsströmung mit steriler Luft im Inneren des Belade-Isolators 10 aufrechterhalten.
    Zum Lyophilisieren ist die bereits erwähnte, allgemein mit 7 bezeichnete Gefriertrockner-Anlage vorgesehen, wobei hier ebenfalls eine Isolatortechnik angewendet wird; dabei ist ein äußeres Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 vorhanden, das in Fig.1 bei (e) nur schematisch angedeutet ist, und das auch aus Fig.2 und Fig.3 ersichtlich ist. Dieses Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 ist im Gegensatz zum Transportbehälter 1 ausreichend druckfest ausgeführt, um der bei einer vorhergehenden Dampfsterilisation (Autoklavenbehandlung) ebenso wie beim Gefriertrocknen zwischen seinem Inneren und seinem Äußeren vorhandenen positiven bzw. negativen Druckdifferenz (jeweils in der Größenordnung von 1 bar) widerstehen zu können. Dabei wird, wie nachstehend noch näher zu erläutern ist, nicht nur das Innere des eine Sterilbarriere bildenden, d.h. isolierenden eigentlichen Gefriertrockners 18, der durch den Transportbehälter 1 in Verbindung mit einem innerhalb des Gefriertrockner-Druckgehäuses 16 beispielsweise fest angeordnetem Kondensator 17 gebildet ist und so den Sterilraum definiert, sondern auch außerhalb dieses eigentlichen Gefriertrockners 18, innerhalb des Gefriertrockner-Druckgehäuses 16, evakuiert, um so einen Transportbehälter 1 (und gemäß Fig.2 auch einen Kondensator 17) mit relativ dünner Gehäusewandung einsetzen zu können. Dies ist insbesondere im Hinblick auf die Transportfunktion des Transportbehälters 1, wofür eine Ausführung mit geringer Masse zweckmäßig ist, von besonderer Bedeutung.
    Der im Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 enthaltene Kondensator 17 enthält in der Zeichnung, vgl. insbesondere Fig.2, schematisch angedeutete Kühlschlangen 19, an denen das sublimierte Lösungsmittel (Wasser) kondensiert. Der Kondensator 17 hat an seiner Oberseite einen eine obere Öffnung 20 definierenden Flansch 21, auf dem der Transportbehälter 1 unter Zwischenlage einer Dichtung 22 dicht aufsetzbar ist. Die obere Öffnung 20 bildet eine Kupplungsöffnung zum Transportbehälter 1 hin, wenn dieser aufgesetzt wurde, wie in Fig.2 gezeigt ist, und sie ist durch einen allgemein scheibenförmigen Verschlußteil 23 - ähnlich dem Verschlußteil 6 - normalerweise dicht verschlossen. Gemäß der Darstellung in Fig.2, vgl. die gestrichelten Linien, schließt der Verschlußteil 23 im Schließzustand bündig mit der Oberseite oder Stirnseite des Flansches 21 des Kondensators 17 ab, so daß beim Aufsetzen des Transportbehälters 1 dessen die Bodenöffnung 5 verschließender Verschlußteil 6 dicht auf den Verschlußteil 23 aufsetzbar ist. Dadurch können die beiden Verschlußteile 6, 23 unter Gewährleistung einer dichten Verbindung zwischen ihnen gemeinsam betätigt werden, u.zw. beispielsweise mit Hilfe eines Druckmittelzylinders 24, der im Kondensator 17 angeordnet ist, und dessen Kolbenstange 25 vertikal auf und ab bewegbar ist, um die beiden Verschlußteile 6, 23 vertikal zu verstellen. Eine derartige gegenseitige, hermetische Abdichtung der Verschlußteile 6, 23 (sowie der Öffnungsränder) beim Aufsetzen des Transportbehälters 1 auf den Kondensator 17 erbringt den Vorteil, daß eine Verbindung der beiden sterilen Innenräume, nämlich des Inneren des Transportbehälters 1 einerseits und des Inneren des Kondensators 17 andererseits, ohne weitere Maßnahmen möglich ist, obwohl zuvor der Transportbehälter 1 - im verschlossenen Zustand - durch einen unsterilen Raum transportiert wurde, so daß seine Außenseite kontaminiert worden ist. Die Außenseite des Transportbehälters 1 kommt jedoch zufolge des dichten Aufsetzens auf den Kondensator 17 gemäß Fig.2 nicht in Verbindung mit den Innenräumen.
    Gemäß Fig.3 ist in Abwandlung von Fig.2 vorgesehen, daß der Kondensator 17 einfach durch ein Abteil des Gefriertrockner-Druckgehäuses 16 gebildet ist, so daß die Wände des Kondensators 17 - gegebenenfalls bis auf die zur Begrenzung des Abteils dienende Trennwand 17a, in der die Kupplungsöffnung 20 vorgesehen ist - "druckfest" im vorstehend beschriebenen Sinn ausgeführt sind. Weiters ist gemäß Fig.3 ein Zwischenraum zwischen den Verschlußteilen 6 und 23 (wobei letzterer nicht dicht mit dem bodenseitigen Verschlußteil 6 des Transportbehälters 1 verbunden wird) vorhanden, der vor dem Öffnen der Verbindung zwischen Transportbehälter 1 und Kondensator 17 sterilisiert wird, beispielsweise durch Einleiten von Sattdampf (z.B. bei 121°C und mit Überdruck von ca. 1 bar) über einen Anschluß 26. Im Anschluß daran werden ähnlich wie in der Ausführungsform gemäß Fig.2 die beiden Verschlußteile 6, 23 gemeinsam mit Hilfe des Druckmittelzylinders 24 in der Höhe verstellt, um so über die Kupplungsöffnungen 5 bzw. 20 die Innenräume des Transportbehälters 1 bzw. des Kondensators 17 zu verbinden.
    Zu erwähnen ist auch, daß während der Gefriertrocknung die Tür 4 des Transportbehälters 1 durchgehend in der Schließstellung vorliegt, und daß diese Tür 4 in der Darstellung gemäß Fig.2 und 3 weggelassen wurde, um das Innere des Transportbehälters 1 zu veranschaulichen. Während des Lyophilisiervorganges wird nur über die Bodenöffnung 5 ein Zugang zum Inneren des Transportbehälters 1 ermöglicht.
    Beim Lyophilisiervorgang selbst wird zunächst die Temperatur im Inneren des Transportbehälters 1, genauer die Temperatur der in den Flaschen oder allgemein Gefäßen 9 enthaltenen, zu lyophilisierenden Materialien, von der ursprünglichen Temperatur, z.B. Raumtemperatur (+20°C), auf eine passende Gefriertemperatur, z.B. -30°C oder -50°C, abgesenkt. Hierzu wird in der Zeichnung nicht näher veranschaulichten Kanälen oder Leitungen in den Ablageböden oder Stellflächen 8 entsprechend gekühltes Silikonöl zugeführt; hierfür können nicht näher gezeigte Kupplungssysteme an der Außenseite des Transportbehälters 1 vorgesehen sein, um die Leitungen in den Ablageböden 8 mit Zu- und Abführleitungen durch das Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 hindurch mit entsprechenden Versorgungs- und Kühleinrichtungen an der Außenseite zu verbinden. Derartige Versorgungs-, Zuführ- und Kupplungseinrichtungen sind an sich bekannt und bedürfen keiner weiteren Erläuterung.
    Die eigentliche Gefriertrocknung beinhaltet bekanntlich in der Regel vier Abschnitte, nämlich das Einfrieren des Materials, die Haupttrocknung, die Nachtrocknung sowie gegebenenfalls eine Nachbehandlung. Diese Abschnitte sind in Fig.4 bei I, II, III und IV veranschaulicht. Während des bereits angesprochenen Einfriervorganges (I in Fig.4) wird wie erwähnt die Temperatur von der Umgebungstemperatur auf eine Gefriertemperatur, allgemein beispielsweise zwischen -20°C und -70°C, abgesenkt. In der Phase der Haupttrocknung (II in Fig.4) wird das ausgefrorene Lösungsmittel (zumeist Wasser) durch Sublimation entfernt, und zu diesem Zweck erfolgt eine allmähliche Erwärmung - mit Hilfe des durch die Kanäle in den Auflageböden 8 geleiteten Silikonöls - auf über 30°C, beispielsweise 37°C am Ende der Haupttrocknung. Damit einhergehend wird ein entsprechendes Vakuum, in der Größenordnung von 1 mbar, beispielsweise 0,5 bis 1,5 mbar absolut, erzeugt. Gleichzeitig mit dem Evakuieren des Innenraums des Transportbehälters 1 und Kondensators 17 wird auch der Zwischenraum 27 zwischen diesen beiden Einheiten 1, 17 einerseits und dem sie umgebenden Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 andererseits evakuiert, um so die Druckdifferenz zwischen dem Innenraum der Einheiten 1, 17 und deren Umgebung - Zwischenraum 27 - praktisch gleich zu halten, wobei nur ein geringer Überdruck im Innenraum der Einheiten 1, 17 (z.B. von 12,7 Pa) im Vergleich zum Druck im Zwischenraum 27 beibehalten wird, um so wiederum, wie bereits vorstehend erläutert, das Eindringen von Keimen etc. vom Zwischenraum 27 her in das Innere von Transport-behälter 1 und Kondensator 17 zu verhindern. Auf diese Weise erübrigt sich eine vorhergehende Desinfektion oder aber Sterilisation des Innenraums bzw. Zwischenraums 27 innerhalb des Gefriertrockner-Druckgehäuses 16. Das Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 hält seinerseits wie erwähnt den Druckdifferenzen (außen: Umgebungsdruck; innen: ungefähr -1 bar Unterdruck im Verhältnis zum Umgebungsdruck) durch seine druckfeste Ausbildung stand.
    Beim Trocknungsvorgang kondensiert das sublimierte Lösungsmittel wie erwähnt an den Kühlschlangen 19, und der so durchgeführte Haupttrocknungsvorgang geht in einem Nachtrocknungsvorgang (III in Fig.4) über, bei dem das noch vorhandene Lösungsmittel (Wasser) nicht mehr als Eis vorliegt, sondern von der Trockensubstanz absorbiert ist. Um den noch vorhandenen Restwassergehalt so weit zu senken, wie es für das jeweilige Material erforderlich ist, ist die Dauer der Nachtrocknung bei niederen Drücken maßgeblich.
    Während der Nachbehandlung (IV in Fig.4), die bei kritischen Produkten, wie Blut- oder Blutplasmaprodukten, durchgeführt wird, die feuchtempfindlich sind, wird eine trockene Gasspülung mit Inertgas, üblicherweise Stickstoff (N2), durchgeführt, um die Restfeuchte weiter zu vermindern.
    In Fig.4, in der die einzelnen Phasen: Einfrieren-(I), Haupttrocknung-(II), Nachtrocknung-(III) und Nachbehandlung mit Inertgas-(IV) veranschaulicht sind, ist mit einer voll ausgezogenen Kurve A die Temperatur der Stellflächen bzw. des durch diese Stellflächen oder Ablageböden 8 hindurchgeleiteten Silikonöls und mit einer gestrichelt gezeichneten Kurve B die Temperatur des in den Flaschen 9 enthaltenen Produkts veranschaulicht. Der gesamte Gefriertrocknungsvorgang (Beginn der Phase I bis Ende der Phase IV) kann mehrere Stunden, z.B. 6 Stunden, aber auch 120 Stunden, betragen.
    Im Anschluß an diesen Gefriertrocknungsvorgang wird die Kolbenstange 25 des Druckmittelzylinders 24 weiter ausgeschoben, wobei die vertikal verstellbaren Auflageböden 8 einer nach dem anderen vertikal nach oben bewegt werden; durch das Anpressen gegen ein oberes Widerlager 28 und gegeneinander werden die zuvor nur über einen Teil ihrer Länge in die Gefäße bzw. Flaschen 9 eingesetzten Stopfen 13 - die somit über noch vorhandene Durchlässe in an sich bekannter Weise die Sublimation der ausgefrorenen flüssigen Bestandteile erlaubten - vollständig in die Gefäße 9 eingedrückt, um diese hermetisch abzuschließen.
    Alternativ zum Ausschieben der Kolbenstange 25 kann aber auch ein Druck von oben ausgeübt werden, wobei die Auflageböden gegen ein unteres Widerlager vertikal nach unten bewegt werden.
    Danach wird die Bodenöffnung 5 wieder durch Absenken der Kolbenstange 25 mit Hilfe des Verschlußteiles 6 verschlossen, nachdem (noch vor Verschließen der Gefäße 9) ein entsprechender Druckausgleich zur Anhebung bis zum Umgebungsdruck (gegebenenfalls wieder auf einen Überdrück gegenüber dem Umgebungsdruck von 12,7 Pa) durchgeführt worden ist. Sodann kann das Gefriertrockner- Druckgehäuse 16 geöffnet werden, und der Transportbehälter 1 mit den darin enthaltenen, verschlossenen, lyophilisiertes Material enthaltenden Flaschen 9 kann, beispielsweise zwecks Durchführung weiterer Verarbeitungsvorgänge, wieder wegtransportiert werden, vgl. Fig.1, Schritt (f). Ein Überdruck im Inneren des Transportbehälters 1 ist hier nur dann noch erforderlich, wenn noch weitere Steril-Operationen durchzuführen sind; wenn jedoch wie im vorliegenden Beispiel bereits steril behandelte und nunmehr dicht verschlossene Flaschen 9 vorliegen, kann sich ein derartiger Überdruck sowie ein weiteres Handhaben unter Einhaltung von Sterilbedingungen erübrigen.
    Die beim Gefriertrocknen für das Evakuieren erforderlichen Sauganschlüsse können stationär im Bereich des Kondensators 17 allein vorgesehen sein, wobei der Innenraum des Transportbehälters 1 über den Kondensator 17 evakuiert wird, es können jedoch auch beim Einsetzen des Transportbehälters 1 in das Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 kuppelbare Anschlüsse an der Außenseite des Transportbehälters 1 bzw. Innenseite des Gefriertrockner-Druckgehäuses 16 vorhanden sein, um so direkt über diese Kupplungen bzw. Anschlüsse das Innere des Transportbehälters 1 zu evakuieren. In entsprechender Weise sind ferner Evakuieranschlüsse am Gefriertrockner-Druckgehäuse 16 vorzusehen. Da es sich hierbei um an sich herkömmliche Techniken handelt, wurde von einer Darstellung in der Zeichnung der besseren Übersicht wegen abgesehen.

    Claims (31)

    1. Verfahren zum Lyophilisieren von biologischen bzw. medizinischen Materialien unter sterilen Bedingungen, wobei ein verschließbarer, innen sterilisierter Transportbehälter innerhalb eines desinfizierten bzw. sterilisierten Belade-Isolators mit dem zu lyophilisierenden Material beladen und verschlossen wird, und anschließend im verschlossenen Zustand mit einem isolierten, innen sterilen Kondensator, z.B. innerhalb eines Gefriertrockner-Gehäuses, zusammengefügt wird, wobei nach Herstellen einer sterilen Verbindung zwischen dem Transportbehälter und dem Kondensator das Innere des Transportbehälters in einem Lyophilisierungszyklus abgekühlt und evakuiert sowie erwärmt wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Innere des Transportbehälters während des Lyophilisierungszyklusses auf eine Temperatur von -20°C bis -70°C, vorzugsweise ungefähr -50°C, abgekühlt wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß während des Lyophilisierungszyklusses das Innere des Transportbehälters auf eine Temperatur von 30°C bis 40°C, vorzugsweise auf 37°C, erwärmt wird.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Innere des Transportbehälters während des Lyophilisierungszyklusses mit Hilfe eines durch Leitungen im Transportbehälter geleiteten Kühl-/Wärmemittels abgekühlt bzw. erwärmt wird.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Kühl-/Wärmemittel durch Leitungen in das zu lyophilisierende Material tragenden regalartigen Ablageböden des Transportbehälters geleitet wird.
    6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Kühl-/Wärmemittel Silikonöl verwendet wird.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Innere des Transportbehälters vor dessen Einbringen in den Belade-Isolator sterilisiert wird, wobei der Transportbehälter nach der Sterilisierung noch in der sterilen Umgebung verschlossen wird.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Transportbehälter in einem Autoklaven in geöffnetem Zustand sterilisiert und vor Herausnehmen aus dem Autoklaven verschlossen wird.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Transportbehälter im Autoklaven einer Dampfsterilisation, vorzugsweise bei +121°C, unterzogen wird.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Innere des Belade-Isolators einschließlich der Außenseite des in ihm eingebrachten noch verschlossenen Transportbehälters desinfiziert oder gegebenenfalls sterilisiert wird, bevor der Transportbehälter beladen wird.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Außenseite des Transportbehälters mit Wasserstoffperoxid (H2O2) desinfiziert wird, das anschließend über einen Katalysator aus dem Inneren des Belade-Isolators entfernt wird.
    12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Desinfektion etwaige Partikel außerhalb des im Belade-Isolator befindlichen Transportbehälters mit Hilfe einer Luftdusche entfernt werden.
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine laminare Verdrängungsströmung mit steriler Luft während des Beladens des Transportbehälters im Inneren des Belade-Isolators aufrechterhalten wird.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Zusammenfügen des Transportbehälters mit dem Kondensator und vor dem Lyophilisieren der Bereich der Verbindung zwischen dem Transportbehälter und dem Kondensator sterilisiert, vorzugsweise mit Dampf sterilisiert, wird.
    15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Innere des Transportbehälters im verschlossenen Zustand nach seinem Sterilisieren bzw. nach dem Beladen mit dem zu lyophilisierenden Material unter Überdruck gehalten wird.
    16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß beim Lyophilisieren auch der Raum im druckfest ausgeführten Gefriertrockner-Gehäuse außerhalb des Transportbehälters evakuiert wird, wobei der Innenraum des Transportbehälters relativ zu diesem außerhalb befindlichen Raum auf Überdruck gehalten wird.
    17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß ein Überdruck von 10 Pa bis 20 Pa, vorzugsweise 12 Pa bis 13 Pa, insbesondere 12,7 Pa, herbeigeführt wird.
    18. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Überdruck laufend überwacht und, beispielsweise mit Hilfe eines Schreibers, registriert wird.
    19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das lyophilisierte Material im Transportbehälter noch im mit dem Kondensator verbundenen Zustand einer Nachbehandlung mit trockenem Inertgas, wie z.B. Stickstoff, unterzogen wird.
    20. Einrichtung zum Lyophilisieren von biologischen bzw. medizinischen Materialien in einem Gefriertrockner (18), mit einem das zu lyophilisierende Material aufnehmenden Behälter (1), mit einer Beladevorrichtung (12) zum Beladen des Behälters mit dem zu lyophilisierenden Material, und mit einem einen Teil des Gefriertrockners (18) bildenden Kondensator (17), wobei der Behälter als Transportbehälter (1) mit einer verschließbaren Beladeöffnung (3) und mit einer verschließbaren Kupplungsöffnung (5) zu seiner Verbindung mit dem Kondensator (17), vorzugsweise innerhalb eines Gefriertrockner-Gehäuses (16), ausgebildet ist, wobei der Transportbehälter (1) und der Kondensator (17) im verbundenen Zustand den Sterilraum des Gefriertrockners (18) bilden, und wobei die Beladevorrichtung (12) dem Transportbehälter (1) innerhalb eines Belade-Isolators (10) zugeordnet ist.
    21. Einrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Transportbehälter (1) eine Bodenöffnung (5) mit einem zugehörigen, relativ zur Bodenöffnung (5) verstellbaren Verschlußteil (6) aufweist, und der Kondensator (17) eine im aufgesetzten Zustand des Transportbehälters (1) mit dessen Bodenöffnung (5) fluchtende obere Öffnung (20) mit einem entsprechenden verstellbaren Verschlußteil (23) aufweist, wobei die beiden Verschlußteile (6, 23) gemeinsam betätigbar sind.
    22. Einrichtung nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß am Kondensator (17) eine zwischen ihm und dem Transportbehälter (1) angeordnete, die Öffnung (20) umgebende Dichtung (22) angebracht ist.
    23. Einrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Transportbehälter (1) höhenverstellbare Ablageböden (8) für das zu lyophilisierende Material aufweist.
    24. Einrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß im Kondensator (17) ein Druckmittelzylinder (24) zum Anheben der beiden Verschlußteile (6,23) angeordnet ist.
    25. Einrichtung nach Anspruch 23 und 24, dadurch gekennzeichnet, daß der Druckmittelzylinder (24) zusammen mit den vertikal verstellbaren Verschlußteilen (6,23) zugleich eine Höhenverstellvorrichtung für die Ablageböden (8) bildet.
    26. Einrichtung nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Gefriertrockner-Gehäuse (16) als Druckgehäuse ausgebildet ist.
    27. Behälter für zu lyophilisierende biologische bzw. medizinische Materialien (9) in einer Einrichtung gemäß einem der Ansprüche 20 bis 26, gekennzeichnet durch die Ausbildung als Transport-Behälter (1) mit einem nur für geringe Druckunterschiede ausgelegten, eine geringe Masse aufweisenden Gehäuse, weiters mit übereinander angeordneten Ablageböden (8) für die zu lyophilisierenden Materialien, mit einer verschließbaren Beladeöffnung (3) und mit einer verschließbaren bodenseitigen Kupplungsöffnung (5) zur Verbindung des Behälters mit einem Kondensator (17), um einen Gefriertrockner (18) zu bilden, wobei dieser Transport-Behälter (1) zum Aufsetzen auf den Kondensator (17) eingerichtet ist.
    28. Behälter nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß der bodenseitigen Kupplungsöffnung (5) ein relativ, z.B. vertikal, zu ihr verstellbarer Verschlußteil (6) zugeordnet ist.
    29. Behälter nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Ablageböden (8) höhenverstellbar sind.
    30. Behälter nach einem der Ansprüche 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß der Transportbehälter (1) ein aus Glas und/oder rostfreiem Stahl bestehendes Gehäuse aufweist.
    31. Füllanlage zum Beladen eines Behälters mit zu lyophilisierenden biologischen bzw. medizinischen Materialien, mit einer, z.B. einen Schieber aufweisenden, Beladevorrichtung (12) zum Einbringen des zu lyophilisierenden Materials in den Behälter (1), dadurch gekennzeichnet, daß die Beladevorrichtung (12) innerhalb eines dicht verschließbaren Gehäuses angeordnet ist, das einen desinfizierbaren Belade-Isolator (10) bildet und zur Aufnahme des Behälters (1) ausgelegt ist.
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