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EP0711290A1 - Methylguanidine derivatives, methods for preparing same and compositions containing said derivatives - Google Patents

Methylguanidine derivatives, methods for preparing same and compositions containing said derivatives

Info

Publication number
EP0711290A1
EP0711290A1 EP94923764A EP94923764A EP0711290A1 EP 0711290 A1 EP0711290 A1 EP 0711290A1 EP 94923764 A EP94923764 A EP 94923764A EP 94923764 A EP94923764 A EP 94923764A EP 0711290 A1 EP0711290 A1 EP 0711290A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
phenyl
methoxy
benzofuryl
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP94923764A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Jean Lucchetti
Murielle Rinaldi
Françoise PIALOT
Alain Merschaert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of EP0711290A1 publication Critical patent/EP0711290A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates generally to new heterocyclic derivatives and to their process of preparation.
  • the invention relates to heterocyclic derivatives of methylguanidine, which can be represented by the general formula:
  • the asterisk indicates an asymmetric carbon
  • R 1, R 2 and R 3 identical or different, each represent hydrogen, halogen, alkyl C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, phenyl or benzyl or R 1, R 2 and R 3 , taken together with the carbon atoms located in positions 5 and 6, form a C 4 -C 6 hydrocarbon ring
  • R 4 and R 5 identical or different, represent
  • aralkyl group optionally substituted by one or more halogen atoms, alkyl groups C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl groups,
  • T 1 represents hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl group and m represents 0 to 3.
  • Cy represents:
  • R 6 represents: a) hydrogen or a halogen
  • R 9 represents a C 1 -C 10 alkyl group.
  • R 12 represents a single bond or a group in which has the same meaning as
  • R 13 represents a single bond or a phenyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl group
  • R 14 represents a single bond or a group -SO 2 ,
  • R 15 represents an alkenyl radical, linear or branched C 2 -C 10 alkynyl or linear or branched C 2 -C 10
  • W and W- identical or different, represent hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl radical or W and W 1 , when taken together with the carbon atom to which they are attached, form a saturated C 3 hydrocarbon ring -C 8 ,
  • R 10 represents hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl radical or a benzyl radical and R 1 1 represents a C 1 -C 4 alkyl radical, a phenyl radical or a benzyl radical or R 10 and R 1 1 , when taken together form an alkylene chain, linear or branched C 3 -C 10 optionally substituted by a carboxyl group, alkoxycarbonyl C 2 -C 5 hydroxyalkyl, C 2 -C 4 or benzyl or by one or several C 1 -C 5 alkyls
  • or Am represents a pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, quinuclidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 3-aza-bicyclo [3.2.1] octyl, 6-aza-bicyclo [3.2.1] octyl group optionally substituted by a or more C 1 -C 4 alkyl, or 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonyl groups
  • R 16 represents hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl group, C 3 -C 5 cycloalkyl, phenyl, tolyl, methoxyphenyl, halophenyl, diphenylmethyl, benzyl or pyridyl e) an azido group of formula:
  • R 7 and R 8 identical or different, represent hydrogen, a halogen, a hydroxyl group, C 1 -C 10 alkyl. C 1 - C 10 alkoxy. phenyl, phenoxy, C 1 -C 10 alkoxymethyloxy or a group of formula (H) or (F) above,
  • X represents - O -, - S - ,, : in C 1 -C 4 or pye
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Cy
  • R 1 , R 2 and R 3 identical or different, represent in particular chlorine, a methyl, ethyl, methoxy or ethoxy radical or R 2 and R 3 form with the carbon atoms located in positions 5 and 6 respectively a ring in C 6
  • R 4 and R 5 which are identical or different, represent in particular a methyl, ethyl.propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyle, undecyl, dodecyl, benzyl, monofluoro-, monochloro-, monomethyl- group. monomethoxy- or mono-trifluoromethyl-benzyl, difluoro-, dichloro-, dimethyl-, dimethoxy- or bis - trifluoromethyl-benzyl, 3-carboxypropyl or 3-ethoxycarbonyl-propyl.
  • Cy represents in particular a dichlorophenyl group, fluoromethoxy-phenyl chloro-methoxy-phe ⁇ yl bromo-methoxy-phenyl iodo- Cy represents in particular a dichlorophenyl, fluoromethoxy-phenyl, chloro-methoxy-phenyl, bromo-methoxy-phenyl, iodomethoxy-phenyl, chloro-methyl-phenyl, (N-methyl-N-phenylamino) -methoxychloro-phenyl, phenylsulfonyl group.
  • methoxyphenyl chloro-methyl-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, phenoxy-methoxy-phenyl, chloro-ethoxy-phenyl, chloro-isopropoxy-phenyl, chloro-methoxymethyloxy-phenyl, hydroxy-chlorophenyl, bromo-dimethylamino-phenyl, methoxy-pyridyl methoxypyridyl, chloro-methyl-thiophenyl; methoxy-thienyl, chloro-methoxythienyl; methoxy-imidazolyl, R 6 -phenyl, R 6 -methoxy-phenyl, R 6 -ethoxyphenyl, R 6 -isopropoxy-phenyl, R 6 -methoxy-pyridyl, R 6 -methoxy-thienyl, R 6 -methoxy-imidazolyl or R 6- methoxy-pyrazolyl in
  • X represents in particular the group.
  • a particular class of compounds of the invention can be represented by compounds of formula I in which X represents -O-.
  • R ′ 13 represents a phenyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl group, preferred compounds according to the invention.
  • R '13 qq W and W have the same meaning as above and Am represents a cyclized amino group as defined above, can be considered as particularly preferred
  • the pyrrolidino group constitutes a preferred Am group, while the thiazolyl group represents a preferred R ′ 13 group .
  • the invention also relates to the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I formed from an organic or inorganic acid.
  • organic salts include the oxalate, maleate, fumarate, methanesulfonate, benzoate, ascorbate, pamoate, succinate, hexamate, bismethylenesalicylate, ethanedisulfonate, acetate, propionate, tartrate, salicylate, citrate, gluconate, lactate, malate , cinnamate, mandelate, citraconate, aspartate, palmitate, stearate, itaconate, glycolate, p-aminobenzoate, glutamate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and thiophylline acetate as well as the salts formed from an amino acid such as lysine salt or histidine.
  • inorganic salts mention may be made of the hydrochloride, hydrobromide, sulphate, phosphate, nitrate and carbonate.
  • the compounds of formula I can exist in the form of optical isomers due to the asymmetric carbon carrying the Cy group.
  • the invention relates both to all of the enantiomers of the compounds of formula I, enantiomers considered in (+) or (-) separate form or as a mixture, for example in the form of a racemic mixture.
  • the compounds of the invention have remarkable biochemical properties, in particular inhibiting properties of the Na + / H + or Na + / Ca ++ exchange which can induce advantageous pharmacological properties such as inotropic properties.
  • the daily dosage will be between 0.01 mg and 10 mg / kg of active ingredient daily. Consequently, the invention also relates to pharmaceutical or veterinary compositions containing, as active principle, at least one compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt of this compound, in combination with a pharmaceutical vehicle or an appropriate excipient.
  • methylguanidine derivatives of formula I can be prepared in various ways from a mixture of enantiomers such as the racemic mixture, or from the (+) or (-) separate enantiomers of an amine of general formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 and Cy have the same meaning as above, for example according to one of the methods described below:
  • R 4 and R 5 have the same meaning as above, which provides, in the form of a mixture of ⁇ 'enantiomers or (+) or (-) separate enantiomers, the desired compounds of formula I in which R 4 and R 5 have the indicated value,
  • Y represents a group alkoxy in C 1 -C 4 alkylthio or C 1 -C 4, which provides, in salt form and as a mixture of enantiomers or enantiomer (+) or (-) separated , the desired compounds of formula I in which R 4 and R 5 each represent hydrogen, or
  • the oxidation reaction preferably takes place at a temperature of the order of 40 to 80 oC by using a salt of the starting thio compound, for example the hydrochloride, in an aqueous medium.
  • the guanidine derivative of formula I When the guanidine derivative of formula I is obtained in the form of a salt, it may, if desired, be treated with a basic agent such as an alkali metal hydroxide to regenerate the free base and, if necessary, retransform this free base into a salt by treatment with an organic or inorganic acid to form a different salt, for example a pharmaceutically acceptable salt.
  • a basic agent such as an alkali metal hydroxide
  • amino derivatives of formula II in the form of a mixture of enantiomers, such as the racemic mixture, can be obtained by reducing, by means of an alkali metal borohydride such as sodium borohydride and in an appropriate solvent such as methanol, an imine of general formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 and X have the same meaning as above, and a suitable lithiation agent which is either an alkylfithium such as n-butyllithium or tertiobutyllithium or a lithium amide such as lithium diisopropylamide or lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperide and optionally in the presence of a stabilizing agent such as tetramethylethylenediamine or a tris (dioxa-alkyl) amine such as tris (3,6-dioxa-heptyl) amine , to obtain a heterocyclic 2-lithio compound which is treated by means of a nitrile derivative of general formula:
  • Cy - C NX in which Cy has the same meaning as above, then that is hydrolyzed at room temperature, - either by reaction in an appropriate solvent, for example tetrahydrofuran or diethyl ether and at a temperature ranging from -78 ° C to 0 ° C, between a compound of general formula: or or
  • R 5 , R 7 , or R 8 have the same meaning as above and Y represents hydrogen, bromine or iodine
  • a suitable lithiating agent which is either an alkyllithium such as n-butyllithium or tertiobutyllithium is a lithium amide such as lithium diisopropylamide or lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperide and optionally in the presence of a stabilizing agent such as tetramethylethylenediamine or a tris (dioxaheptyl) amine such as tris (3,6-dioxa-heptyl) amine, to obtain a lithian derivative which is treated by means of a 2-cyano-heterocyclic compound of general formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 and X have the same meaning as above then that is hydrolyzed at a temperature ranging from - 40 ° C to 0 ° C which provides the desired imine compounds of formula
  • Y represents hydrogen
  • the substituents R 6 or R 8 represent an orthodirector group such as by example chlorine, hydroxy, alkoxy, C 1 -C 4, phenoxy, alkoxyméthyloxy alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfoxide, C 1 -C 4 alkylsulfonyl C 1 -C 4 , mono or dialkylan C 1 -C 4 or pnenyithio phenylsulfoxide or phe ⁇ ylsulfonyl
  • the amino derivatives of formula II, in the form of (+) or (-) enantiomers can be obtained by separating them from their mixture, for example from their racemic mixture, in an appropriate solvent such as an ether by treatment with homochiral acid such as for example by means of (-) - di - O- pivaloyl-L-tartaric acid to obtain the corresponding salt of the (+) enantiomer of the amine of formula II then reaction with an agent basic such as an alkali metal hydroxide to obtain the (+) enantiomer of the amine of formula II in basic form finally, if desired, treatment with an organic or inorganic acid suitable for forming an addition salt of the (+) enantiomer of the amine of formula II or by means of (+) - di - O - pivaloyl - L - tartaric acid, according to a method analogous to that described above, to obtain the enantiomer ( -) of the amine of formula II in the form of a base or a salt
  • the compounds of formula XI ae are either known compounds or compounds which can be prepared by known methods.
  • R 6 and R 8 have the same meaning as above, or an addition salt of this aniline, with bromobenzene in the presence of a basic agent such as an alkali metal carbonate and a catalyst such as l cuprous iodide, then treatment of the N-phenyl compound thus obtained with potassium tert-butoxide in the presence of a phase transfer catalyst such as a crown ether and finally reaction of the potassium derivative obtained, with a C 1 alkyl lodide 1 -C 4 , which provides the desired compound.
  • amine derivatives of formula II can be obtained from a compound of general formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 , and X have the same meaning as above
  • Cy represents a group (A), (B), (B 1 ), (C), (D) or (E), in which R 6 represents chlorine, bromine or iodine, R 7 and R 8 have the same meaning as above, and R 18 represents an amino group preferably, protected such as a group of formula:
  • R 19 and R 20 are identical, each represents a trimethylsilyl group or R 19 and R 20 , when taken together represent a group 1, 2-bis - (dimethylsilyl) -ethylene of formula:
  • R 18 represents a free imino group or substituted by a C 1 -C 4 alkyl or C 6 -C 10 aryl group.
  • This compound of formula XIV is reacted at a temperature of the order of -78 ° C. and in a suitable anhydrous solvent such as an ether, for example tetrahydrofuran or diethyl ether, with a suitable lithiating agent such as lithium, an alkyllithium for example n-butyllithium, tert-butyllithium or a lithium amide for example lithium diisopropylamide or 2, 2, 6, 6 lithium tetramethylpiperidide and optionally in the presence of a stabilizing agent such as tetramethylethylenediamine or a tris (dioxa-heptyl) amine such as (3, 6-dioxa-heptyl) amine, in order to obtain a lithian derivative which is treated then with: a) either a dihalide of general formula:
  • Hal-CH 2 -R 17 -CH 2 -Hal XVI in which Hal represents a halogen atom, preferably bromine, W and W 1 have the same meaning as above, R 17 represents a C 2 alkylene radical - -C 8 alkenylene or C 2 -C 8 alkynylene, C 2 -C 8 alkyl, and q and q 'are such that their sum is an integer from 2 to 9, the reaction taking place at room temperature in the presence of an agent basic such as an alkali metal carbonate or an alkali metal hydroxide and then condensed with an alkali metal azide such as for example sodium azide provided that the dihalide is of formula XV or with an amine of general formula:
  • q and q ′ are such that their sum represents a number from 2 to 9 or R 5 represents a group -CH 2 -R 17 -CH 2 -N 3 or a group R 15 - Am in which R 1 5 to the value indicated with the exception of a 1- or 9-alkenyl or 1- or 9-alkynyl group or a halide of general formula:
  • R 10 , R 11 , W, and W 1 have the same meaning as above and
  • An ⁇ represents an anion of a strong acid such as the chlorate anion, the reaction taking place at room temperature, then that the hydrolysis is carried out in an acid medium, for example hydrochloric acid, which provides the compounds of formula II in which R 6 represents a group
  • R 9 -SSR 9 XXVII in which Am, Rg, W, W 1 , q and q 'have the same meaning as previously and then the hydrolysis is carried out in an acid medium, for example hydrochloric acid, which provides the compounds of formula II in which R 6 represents a group
  • halide preferably bromide
  • R' 13 represents a phenyl group , thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl
  • R 22 and R 23 when they are identical, represent hydrogen, alkyl C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl and when they are different, an alkyl group in C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl and R 24 represents an alkylene group C 1 -C 8 alkenylene or C 2 -C 8 alkynylene, C 2 -C 8 , the reaction taking place at room temperature and in the presence of a nickel or palladium catalyst, for example tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and finally
  • a dihalide of formula XV the reaction taking place at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the medium and in the presence of a basic agent such as an alkali metal carbonate or an alkali metal hydroxide and then with an alkali metal azide, for example sodium azide or an amine of formula XVII in a suitable solvent such as methyl ethyl ketone or butanol
  • a basic agent such as an alkali metal carbonate or an alkali metal hydroxide
  • an alkali metal azide for example sodium azide or an amine of formula XVII in a suitable solvent such as methyl ethyl ketone or butanol
  • a halide of formula XVIII or XIX the reaction taking place in the presence of a basic agent such as an alkali metal carbonate or an alkali metal hydroxide, at a temperature between room temperature and the reflux temperature and in a suitable solvent such as an aromatic hydrocarbon for example toluene or a ketone such as methyl ethyl ketone, which provides the desired compounds of formula II.
  • a basic agent such as an alkali metal carbonate or an alkali metal hydroxide
  • the compounds of formula II in which R 6 represents a group (F) in which n represents 1 or 2 can also be obtained by oxidizing, by means of an appropriate agent for example 3-chloro-perbenzoic acid or magnesium monoperoxyphthalate a compound of formula II in which R 6 represents a group -SR 9 , which provides the desired compounds.
  • these can be prepared a) in an appropriate solvent such as dichloromethane and at room temperature, by reacting an amine of formula II with trimethylsilyl chloride or 1,2-bis- (chlorodimethylsilyl ) - ethane in the presence of an acid acceptor compound such as a tertiary amine, for example triethylamine, which provides the desired compounds in which R 18 represents a group
  • nitrile compounds of formula XII can be obtained from R 1 -R 2 -R 3 -salicyladéhyde and dichloroacetonitrile.
  • the invention also relates to the methylamine derivatives of general formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 and Cy have the same meaning as above and R 13 represents a free or protected amino group, namely a group of formula:
  • R 1 g and R 20 which are identical, each represent a trimethylsilyl group or R 19 and R 20 , when taken together, represent a group 1, 2-bis- (dimethylsilyl) - ethylene or R 18 represents a free imino group or substituted by a C 1 -C 4 alkyl or C 6 -C 10 aryl group, it being understood that:
  • R 6 represents chlorine, bromine or iodine, these methylamine derivatives being in the form of a mixture of enantiomers, such as the racemic mixture or of enantiomers ( +) or (-) separate.
  • the invention also relates to the addition salts of the compounds of formula XXXXII such as the hydrochloride, the hydrobromide, the oxalate, the fumarate, the methanesulfonate or the p-toluenesulfonate.
  • a particular class of compounds of the invention can be represented by the compounds of formula XXXXII in which Cy represents a phenyl group of formula (D).
  • the compounds of formula I obtained in the form of the free base can then be transformed into pharmaceutically acceptable salts by reaction with an appropriate organic or inorganic acid, for example oxalic, maleic, fumaric, methanesulfonic, benzoic, ascorbic, pamoic, succinic, hexamic acid.
  • an appropriate organic or inorganic acid for example oxalic, maleic, fumaric, methanesulfonic, benzoic, ascorbic, pamoic, succinic, hexamic acid.
  • the plasma membrane of most eukaryotic cells such as smooth, skeletal and cardiac muscle cells, neuronal cells, blood cells, epithelial cells, have an antiporter which ensures the exchange between sodium ions and hydrogen. Under physiological conditions, this system catalyzes the entry of Na + in exchange for intracellular proton equivalents (H + ) generated by metabolism.
  • the Na + / H + exchanger is unique in that it appears to be involved in numerous cellular functions such as regulation of intracellular pH, cell volume control, initiation and development of the mitogenic response. It participates directly in the regulation of the intracellular sodium level and indirectly sometimes in that of the calcium level and consequently in certain phenomena associated with the movements of these ions.
  • the exchanger is activated by various agonists including vasoactive agents such as angiotensin or vasopressin, and growth factors. On the other hand, it is modestly inhibited by various chemical agents such as cimetidine, clonidine, loperamide or quinidine, and more significantly by amiloride and its derivatives.
  • Heterocyclic derivatives of methylguanidine are already known, such as benzofuryl, benzothienyl or indolyl derivatives which have been described in particular in Jaoxue Tongbao, 1982, 17 (3), 173 (Chem. Abstr. 97,
  • the cells were prepared according to the method described in J. Biol. Chem., 252, 6112-6117 (1977) and were used after 48 hours when they beat synchronously. These cells have the particularity of adhering to the plastic support.
  • the sodium fluxes induced by a pH gradient in the heart cells were then measured according to the technique described in Eur. J. Biochem., 160, 211-219 (1986).
  • the cells were washed with a buffer medium (140 mM N-methyl-D-glucamine, 5 mM KCI, 1.8 mM CaCl 2 , 0.8 mM MgSO 4 , 25 mM Hepes-tris pH 7.4) and then acidified to using the same buffer medium containing 10 " ⁇ M Nigerian for 10 to 15 minutes at 37 ° C.
  • a buffer medium 140 mM N-methyl-D-glucamine, 5 mM KCI, 1.8 mM CaCl 2 , 0.8 mM MgSO 4 , 25 mM Hepes-tris pH 7.4
  • these cells were incubated at 37 ° C. in the presence of 3 mM Na Cl (+ 22 Na), 25 mM Hepes-tris pH 7.4, 5 mM KCI, 140 mM N-methyl-D-glucamine . At regular time intervals, the cells were washed 4 times with 140 mM N-methyl-D-glucamine, 20 mM tris-HCl pH 7.4.
  • the effect of the compounds of the invention was studied by preincubating the compound to be tested for 10 to 15 minutes during the cell acidification step. The entry of the 22 Na + ions into the cell was then measured at time 6 minutes by adding the test compound to the incubation medium.
  • the compounds of the invention which have preferably been studied in the form of a pharmaceutically acceptable salt such as p-toluenesulfonate, methanesulfonate or hemifumarate, have revealed IC 50 values situated between 10 -5 and 10 -9 M.
  • sarcolemmal membranes of dog heart ventricles were prepared according to the method described in J. Biol. Chem., 254, 530-539 (1979), then 10 to 20 ⁇ g of vesicle were balanced for one hour at
  • vesicles are then added to 2 ml of medium containing 150 mM NaCI (mini) or KCI (maxi), 5 mM Hepes pH 7.4, 25 ⁇ M CaCI 2 (+ 45 Ca Cl 2 ) at 37 ° C.
  • stop buffer 140 mM
  • the compounds of the invention were added to the reaction medium and time 2 min was measured. the entry of Ca ++ ions induced by the concentration gradient of Na + ions.
  • the compounds of the invention which have been studied preferably in the form of a pharmaceutically acceptable salt such as methanesulfonate, p-toluenesulfonate or hemifumarate have revealed IC 50 values situated between 1 and 30 ⁇
  • compositions according to the invention can be presented in any form suitable for administration in human or veterinary therapy.
  • this may take the form, for example, of a tablet, a dragee, a capsule, a capsule, a powder, a suspension or syrup for oral administration, a suppository for rectal administration or a solution or suspension for parenteral administration ⁇ .
  • the therapeutic compositions of the invention may comprise, per administration unit, for example from 0.01 to 5 mg by weight of active ingredient for oral administration, from 0.01 to 2 mg of active ingredient for administration and 0.01 to 1.5 mg of active ingredient for parenteral administration.
  • the therapeutic or veterinary compositions of the invention will be prepared by combining at least one of the compounds of formula I or a pharmaceutically acceptable salt of this compound with an appropriate excipient, the latter possibly consisting, for example, of '' at least one ingredient selected from the following substances: lactose, starches, talc, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, alginic acid, colloidal silica, distilled water, brnzytic alcohol or sweetening agents.
  • lactose starches, talc, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, alginic acid, colloidal silica, distilled water, brnzytic alcohol or sweetening agents.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • the mixture is stirred for an additional hour at -78 ° C. and then the temperature is allowed to rise to + 20 ° C.
  • the mixture is left to return to ambient temperature for one hour and then the methanol is removed on a rotary evaporator.
  • the mixture is poured into water, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the mixture is heated to reflux for 50 hours and then poured into water.
  • the medium is poured into water, extracted with diethyl ether, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • reaction medium is maintained at -78 ° C for one hour, the temperature is allowed to rise to -40 ° C and hydrolysis is carried out using 0.18 ml of water (10 mmol).
  • reaction medium is allowed to return to 0 ° C., 15 ml of methanol are added, then 0.57 g (0.015 mole) of sodium borohydride and 0.1 g (0.0005 mole) of cobalt chloride.
  • the mixture is stirred for one hour at 0 ° C. and then at room temperature for 18 hours.
  • the temperature is allowed to rise to 0 ° C. and the mixture is stirred at this temperature for 30 minutes.
  • the medium is cooled to -78 ° C, then 2.88 g (0.02 mole) of 2-cyanobenzofuran dissolved in 20 ml of diethyl ether is added.
  • the temperature is then allowed to rise to 0 ° C. and then hydrolyzed using 10 ml of water.
  • the brown oil thus obtained is dissolved in 40 ml of methanol, the mixture is cooled using an ice bath and then 0.84 g (0.022 mole) of sodium borohydride is added in one hour and in portions.
  • the mixture is stirred for 18 hours and then the methanol is removed using a rotary evaporator.
  • the medium is poured into water, extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the triethylamine hydrochloride formed is filtered, concentrated in vacuo and then dried at 60 ° C under 0.005 mm Hg for 4 hours.
  • the medium is poured into water acidified with hydrochloric acid and then washed with diethyl ether.
  • the methanol is removed on a rotary evaporator and then the residue is dissolved in 150 ml of diethyl ether.
  • the precipitate formed is filtered after about 15 h of rest and then washed with diethyl ether, which provides 7.2 g (35%) of the salt of the desired (+) enantiomer, melting at 151 ° C.
  • This salt is taken up in a solution of sodium hydroxide and diethyl ether.
  • the ethereal mother liquors containing the salt of the other enantiomer are then made alkaline with a solution of sodium hydroxide.
  • the ethereal phase is evaporated on a rotary evaporator and then the 5.3 g (0.018 mole) of residue obtained is dissolved in 50 ml of methanol. 5.8 g (0.018 mol) of (+) - di-O-pivaloyl-D-tartaric acid are added and then the methanol is removed on a rotary evaporator. The residue is taken up in 150 ml of diethyl ether and then the precipitate formed is filtered. The crystals are washed with diethyl ether. which provides 7.9 g (40%) of the salt of the (-) enantiomer, melting at 149 ° C.
  • This salt is taken up in a solution of sodium hydroxide and diethyl ether and then an ethereal solution of hydrochloric acid is added to the organic solution containing the base.
  • (+) - 1- (3-methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine
  • (+) - 1- (2-methoxy) ditosylate -5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine
  • the triethylamine hydrochloride is filtered and eliminated and the ethereal phase is concentrated to dryness.
  • reaction mixture is poured into water acidified with hydrochloric acid, basified by adding sodium bicarbonate and extracted with diethyl ether.
  • the mixture is heated at 60 ° C. for 5 h and then poured into water acidified with hydrochloric acid. Basified by adding sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. Then purified by chromatography on silica gel, eluting with a 60/40 mixture of ethyl acetate / methanol to collect 0.4 g of the desired compound in basic form (yellow oil; yield 17%) which is treated. with 2 equivalents of hydrochloric acid in diethyl ether.
  • reaction medium is poured into water, acidified with concentrated hydrochloric acid and basified with 5N sodium hydroxide.
  • reaction mixture is then treated with dilute hydrochloric acid, basified with sodium hydroxide and extracted with diethyl ether.
  • hydrochloride is then formed in acetone by addition of hydrochloric acid in diethyl ether.
  • reaction mixture is poured into water, extracted with dichloromethane and dried over sodium sulfate.
  • the mixture is concentrated and then purified by chromatography on silica gel, eluting with a 6/4 mixture of hexane / ethyl acetate to collect 2 g of 4 - [(3-pyridino) ethen-1-yl] -2-bromoanisole. (Mp: 85 ° C; yield: 52%).
  • the mixture is heated for 1 hour at 100 ° C and then poured into water.
  • the temperature is allowed to rise to 0 ° C for 15 min. then we run in water.
  • the crude imine thus formed is then dissolved in 26 ml of methanol and 0.75 g (20.5 ⁇ 10 -3 ruole) of sodium borohydride is added at 0 ° C.
  • This oil is then treated with a solution of hydrochloric acid in diethyl ether.
  • the mixture is stirred for approximately 15 h, the mixture is treated with a sodium bisulfite solution and extracted with chloroform. It is dried over sodium sulfate and concentrated. It is then purified by chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane.
  • This base is then treated with hydrochloric acid in diethyl ether and recrystallized from isopropanol.
  • reaction mixture is refluxed for 1.5 h under argon and then allowed to cool. Decanted, extracted with ethyl acetate, washed twice with water and dried over sodium sulfate. Purification is then carried out by chromatography on silica gel, eluting with a 97.5 / 2.5 mixture of hexane / ethyl acetate.
  • reaction mixture is poured into a dilute aqueous solution of sodium hydroxide, extracted with diethyl ether and washed with a dilute solution of sodium hydroxide. Dried over sodium sulfate, concentrated and recrystallized from ethanol.
  • the medium is poured into water, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • This medium is then hydrogenated at ambient pressure and temperature for 1 h in the presence of 0.6 g of 5% palladium-on-carbon and 0.9 g (16.10 -3 mole) of potassium hydroxide.
  • the oxalate is then formed by adding oxalic acid to the diethyl ether. In this way, 1 - [(2-methoxy-5-phenyl) -pyridin-3-yl-] -1- (2-benzofuryl) -methylamine oxalate is obtained.
  • the reflux temperature is maintained for 5 h then the reaction medium is poured into water acidified with hydrochloric acid and basified with sodium hydroxide.
  • reaction medium is poured into water, extracted with diethyl ether and washed with water.
  • the crystallized hydrochloride is filtered in water, washed with water and then with diethyl ether (m.p .:> 250 ° C, water).
  • the reaction is then started by adding dibromoethane and heated.
  • the organo-magnesium derivative formed is added dropwise to a mixture of 6.64 g (0.014 mole) of 1- (2-methoxy-5- bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine and 0.15 g (0.00013 mole) of tetrakis (triphenylphosphine) -palladium in 14 ml of tetrahydrofuran.
  • the temperature is allowed to rise to ambient and the mixture is stirred for 3 h.
  • the reaction medium is poured into water acidified with hydrochloric acid, washed with diethyl ether and basified with 5N sodium hydroxide.
  • the temperature is allowed to rise to ambient and the mixture is stirred for 3 h .
  • the reaction medium is poured into water acidified with hydrochloric acid, basified with 5N sodium hydroxide and extracted with diethyl ether. It is dried over sodium sulfate and concentrated. It is then purified by chromatography on silica gel, eluting with methanol.
  • reaction medium is poured into an aqueous ammonium chloride solution, extracted with diethyl ether and washed with 2N sodium hydroxide
  • the organomagnesium derivative thus formed is then added dropwise to a solution of 6.5 g (0.01375 mole) of 1- (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine and 0.44 g (0.00038 mole) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in 13 ml of tetrahydrofuran.
  • the oxalate is then formed by adding a solution of oxalic acid in diethyl ether.
  • the temperature is allowed to rise and then stirred for 1 h 30 min. at room temperature.
  • the medium is poured into water, extracted with diethyl ether, then dried over sodium sulfate. It is concentrated and purified by chromatography on silica gel, eluting with a 35/05 mixture of dichlorethane / methanol, which gives 1.6 g of the desired compound in basic form.
  • the oxalate is then formed by adding a solution of oxalic acid in diethyl ether.
  • the mixture is stirred for 9 h at reflux, poured into water acidified with hydrochloric acid and basified with 5 N sodium hydroxide.
  • the oxalate is then formed by adding oxalic acid to the diethyl ether.
  • the ethanol is evaporated off, the mixture is poured into water and basified with sodium hydroxide N. It is extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated. It is then purified by chromatography on silica gel, eluting with a 99/1 mixture of methanol / triethylamine.
  • the mixture is again stirred for 20 min. at -78 ° C then allowed to return to room temperature.
  • the mixture is further stirred for 3 h at room temperature.
  • the medium is poured into water acidified with concentrated hydrochloric acid, then basified with concentrated sodium hydroxide.
  • the dihydrochloride is then formed by adding hydrochloric acid in diethyl ether and recrystallized from an ac ⁇ tone / isopropanol mixture.
  • a second solution is then formed by adding 4 ml (10 -3 mole) of n-butyllithium [2.5N in hexane] to a solution of 4.7 g of 1- (2-methoxy-5- bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine in 25 ml of tetrahydrofuran at -78 ° C.
  • This second solution is then added to the initial cuprate solution and the new reaction medium is heated at reflux for 2 hours.
  • the dihydrochloride is then formed by adding hydrochloric acid in diethyl ether.
  • the mixture is allowed to return to 20 ° C and then heated to 40 ° C for 1 hour. Poured into water acidified with hydrochloric acid, basified with sodium hydroxide and extracted with diethyl ether.
  • This reaction mixture is brought to the boil and then the solution of organomagnesium derivative is added to it dropwise.
  • the mixture is heated to reflux for 1 hour and then the reaction medium is poured into water acidified with hydrochloric acid.
  • the dihydrochloride is then formed by adding hydrochloric acid in diethyl ether.
  • the medium is treated with 5 ml of water, then it is extracted with ethyl acetate and concentrated in vacuo.
  • the brown oil thus obtained is then diluted with 20 ml of methanol and then, to the solution cooled to 0 ° C., 0.6 g (0.015 mol) of sodium borohydride is added.
  • the hydrochloride is then formed by adding a solution of hydrochloric acid in diethyl ether.
  • This compound was obtained according to the method of Example 59.
  • the ethereal solution is stirred with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, the precipitate is filtered and washed with diethyl ether.
  • This precipitate is then treated with an aqueous sodium hydroxide solution, extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the medium is stirred at room temperature for 5 hours and then the methanol is evaporated.
  • the precipitate formed is filtered, washed with water and with diethyl ether and then treated with 10 ml of 1N sodium hydroxide containing 50 ml of diethyl ether. Decanted, extracted the aqueous phase with diethyl ether and concentrated to collect 1.7 g of 1- (3,5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine which represents a yield of 45%.
  • (+) - 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylquanidine methanesulfonate a) 1- (2-methoxy-5-chloro) sulfonate -1- ( 2-benzofuryl) -methylguanidine
  • (+) - 1- (2-methoxy-5-chloro) sulfonate -1- ( 2-benzofuryl) -methylguanidine To a solution of 2 g (0.0069 mol) of (+) - 1- (2-methoxy-5-chloro) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine in 10 ml of methanol, 0.86 g (0.0069 mole) of aminoiminomethanesulfonic acid is added.
  • the medium is stirred at room temperature for 20 h and then the methanol is evaporated.
  • the tetrahydrofuran is evaporated using a rotary evaporator and then the residue for-e is taken up in acetone at reflux.
  • the insoluble material is filtered and then the precipitate formed in acetone is filtered at room temperature.
  • the medium is treated with a 2N sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether.
  • the solid is treated with a 2N sodium hydroxide solution, extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the dihydrochloride of the delirium compound was prepared by treating the corresponding base with two equivalents of hydrochloric acid in dry diethyl ether, evaporating and drying over potassium hydroxide.
  • the mixture is poured into water, basified with 2N sodium hydroxide and extracted with diethyl ether.
  • the desired compound is then transformed into basic form with an equivalent of benzolqua acid in a mixture of diisopropyl ether / acetone.
  • the medium is poured into water, basified with 2N sodium hydroxide and extracted with diethyl ether.
  • the desired compound is then transformed into basic form with an equivalent of acid / benzoic in a mixture of diisopropyl ether / acetone.
  • the methanol is evaporated, the medium is treated with a sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether.
  • the ethereal phase is stirred with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the precipitate formed is filtered.
  • This white solid is treated with sodium hydroxide and extracted with diethyl ether.
  • the solid formed is filtered, washed with water and then with diethyl ether and recrystallized from a water / acetone mixture.

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Abstract

Methylguanidine derivatives, for use as drugs, having general formula (I), wherein the asterisk is an asymmetrical carbon; each of R1, R2 and R3, which are the same or different, is hydrogen, halogen, a C1-4 alkyl radical, C1-4 alkoxy, phenyl or benzyl, or R1, R2 and R3, taken together with the carbon atoms in positions 5 and 6, form a C4-6 ring; each of R4 and R5, which are the same or different, is hydrogen, a C1-12 alkyl grouping, a benzhydryl grouping, an optionally substituted aralkyl grouping or a substituted alkyl grouping; Cy is an optionally substituted cyclic system; and X is -O-, -S-, (a), (b)-C1-4alkyl or (c)-phenyl.

Description

DERIVES DE METHYLGUANIDINE. LEURS PROCEDES DE  METHYLGUANIDINE DERIVATIVES. THEIR PROCESSES
PREPARATION AINSI QUE LES COMPOSITIONS EN CONTENANT  PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
La présente invention se rapporte d'une manière générale à de nouveaux dérivés hétérocycliques ainsi qu'à leur procédé de préparation. The present invention relates generally to new heterocyclic derivatives and to their process of preparation.
En particulier, l'invention concerne des dérivés hétérocycliques de methylguanidine, lesquels peuvent être représentés par la formule générale : In particular, the invention relates to heterocyclic derivatives of methylguanidine, which can be represented by the general formula:
dans laquelle : in which :
L'astérisque indique un carbone asymétrique,  The asterisk indicates an asymmetric carbon,
R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle en C1-C4, alkoxy en C 1-C4, phényle ou benzyle ou R 1, R2 et R3, pris ensemble avec les atomes de carbone situés en positions 5 et 6 forment un cycle hydrocarboné en C4-C6 R 1, R 2 and R 3, identical or different, each represent hydrogen, halogen, alkyl C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, phenyl or benzyl or R 1, R 2 and R 3 , taken together with the carbon atoms located in positions 5 and 6, form a C 4 -C 6 hydrocarbon ring
R4 et R5, identiques ou différents, représentent R 4 and R 5 , identical or different, represent
- l'hydrogène - hydrogen
- un groupement alkyle en C1-C12 - a C 1 -C 12 alkyl group
- un groupement benzhydryle  - a benzhydryl group
- un groupement aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkyles en C 1-C4, groupements alkoxy en C 1-C4 ou groupements trifluorométhyles, - an aralkyl group optionally substituted by one or more halogen atoms, alkyl groups C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl groups,
- un groupement alkyle substitué de formule :  - a substituted alkyl group of formula:
-(CH2)m - CH2-T dans lequel T représente un groupement dans lequel - (CH 2 ) m - CH 2 -T in which T represents a group in which
T1 représente l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4 et m représente 0 à 3. Cy représente : T 1 represents hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl group and m represents 0 to 3. Cy represents:
- un groupement hétérocyclique ou 2,3-dihydro-hétérocyclique de formule générale : a heterocyclic or 2,3-dihydro-heterocyclic group of general formula:
- un groupement pyrazolyle ou imidazolyle de formule générale : ou - a pyrazolyl or imidazolyl group of general formula: or
- un groupement naphtyle, dihydro- ou tétrahydronaphtyle de formule générale : a naphthyl, dihydro- or tetrahydronaphthyl group of general formula:
- un groupement phényle ou 2-, 3- ou 4- pyridyle de formule générale : - a phenyl or 2-, 3- or 4- pyridyl group of general formula:
- un groupement thiényle de formule générale : - a thienyl group of general formula:
dans lesquelles in which
Z représente un groupement = N- ou = CH- Z represents a group = N- or = CH-
R6 représente : a) l'hydrogène ou un halogène R 6 represents: a) hydrogen or a halogen
b) un groupement hydroxy, alkyle en C 1-C10. alkoxy en C 1-C10, phénoxy ou alkoxyméthyloxy en C 1-C10 b) a hydroxy group, C 1 -C 10 alkyl. C 1 -C 10 alkoxy, phenoxy or C 1 -C 10 alkoxymethyloxy
c) un groupement de formule : -(O)nS-R9 (F) dans lequel R9 représente un groupement alkyle en C 1-C10. thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle ou phenyle éventuellement substitué par un ou deux halogènes ou par un ou deux groupements alkyles en C 1-C4 ou alkoxy en C 1-C4 et n représente 0,1 ou 2 c) a group of formula: - (O) n SR 9 (F) in which R 9 represents a C 1 -C 10 alkyl group. thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or phenyl optionally substituted by one or two halogen or by one or two alkyl groups in C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl and n is 0,1 or 2
d) un groupement phenyle éventuellement substituée par un ou deux atomes d'halogène ou par un ou deux groupements alkyles en C 1-C4 ou alkoxy en C 1-C4 e) un groupement (G) de formule générale : d) a phenyl group optionally substituted by one or two halogen atoms or by one or two alkyl groups in C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 e) a group (G) of the general formula:
-Gr-Am (G) dans laquelle Gr représente un groupement de formule : -Gr-Am (G) in which Gr represents a group of formula:
dans laquelle : in which :
R12 représente une liaison simple ou un groupement dans lequel n a la même signification que R 12 represents a single bond or a group in which has the same meaning as
précédemment previously
R 13 représente une liaison simple ou un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle R 13 represents a single bond or a phenyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl group
R14 représente une liaison simple ou un groupement -SO2, R 14 represents a single bond or a group -SO 2 ,
R15 représente un radical alkényle, linéaire ou ramifié, en C2-C 10 ou alkynyle, linéaire ou ramifié en C2-C10 R 15 represents an alkenyl radical, linear or branched C 2 -C 10 alkynyl or linear or branched C 2 -C 10
W et W-| , identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C4 ou W et W1, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, forment un cycle hydrocarboné saturé en C3-C8, W and W- | , identical or different, represent hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl radical or W and W 1 , when taken together with the carbon atom to which they are attached, form a saturated C 3 hydrocarbon ring -C 8 ,
q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 0 à 9, et dans laquelle Am représente un groupement de formule : q and q 'are such that their sum represents a number from 0 to 9, and in which Am represents a group of formula:
dans laquelle : in which :
R10 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C4 ou un radical benzyle et R1 1 représente un radical alkyle en C 1-C4, un radical phenyle ou un radical benzyle ou R10 et R1 1, lorsqu'ils sont pris ensemble, forment une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, en C3-C10 éventuellement substituée par un groupement carboxylique, alkoxycarbonyle en C2-C5, hydroxyalkyle en C2-C4 ou benzyle ou par un ou plusieurs alkyles en C1-C5 R 10 represents hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl radical or a benzyl radical and R 1 1 represents a C 1 -C 4 alkyl radical, a phenyl radical or a benzyl radical or R 10 and R 1 1 , when taken together form an alkylene chain, linear or branched C 3 -C 10 optionally substituted by a carboxyl group, alkoxycarbonyl C 2 -C 5 hydroxyalkyl, C 2 -C 4 or benzyl or by one or several C 1 -C 5 alkyls
ou Am représente un groupement pyrrolyle, pyridyle, pyrazolyle, morpholinyle, dihydropyridyle, tetrahydropyridyle, quinuclidinyle, imidazolinyle, imidazolyle, 3-aza-bicyclo [3.2.1] octyle, 6-aza-bicyclo [3.2.1] octyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en C1-C4, ou 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonyle or Am represents a pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, quinuclidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 3-aza-bicyclo [3.2.1] octyl, 6-aza-bicyclo [3.2.1] octyl group optionally substituted by a or more C 1 -C 4 alkyl, or 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonyl groups
ou Am représente un groupement pipérazinyle de formule : dans lequel R 16 représente l'hydrogène, un groupement alkyle en C1- C4, cycloalkyle en C3-C5, phenyle, tolyle, méthoxyphényle, halophényle, diphénylméthyle, benzyle ou pyridyle e) un groupement azido de formule : or Am represents a piperazinyl group of formula: in which R 16 represents hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl group, C 3 -C 5 cycloalkyl, phenyl, tolyl, methoxyphenyl, halophenyl, diphenylmethyl, benzyl or pyridyl e) an azido group of formula:
dans laquelle t représente zéro ou 1 et W,W 1 , q et q' ont la valeur indiquée ci-dessus; in which t represents zero or 1 and W, W 1 , q and q 'have the value indicated above;
R7 et R8, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un halogène, un groupement hydroxyle, alkyle en C1-C10. alkoxy en C 1- C 10. phenyle, phénoxy, alkoxyméthyloxy en C1-C10 ou un groupement de formule (H) ou (F) ci-dessus, R 7 and R 8 , identical or different, represent hydrogen, a halogen, a hydroxyl group, C 1 -C 10 alkyl. C 1 - C 10 alkoxy. phenyl, phenoxy, C 1 -C 10 alkoxymethyloxy or a group of formula (H) or (F) above,
les liaisons en pointillés indiquant que la présence d'une liaison est facultative.  the dotted lines indicating that the presence of a line is optional.
X représente - O -, - S - , , : en C1-C4 ou p y e Les significations suivantes sont notamment comprises dans la définition des groupes R 1 , R2, R3, R4, R5 et Cy : X represents - O -, - S - ,, : in C 1 -C 4 or pye The following meanings are notably understood in the definition of the groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Cy:
R 1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent en particulier le chlore, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy ou R2 et R3 forment avec les atomes de carbone situés respectivement en position 5 et 6 un cycle en C6 R 1 , R 2 and R 3 , identical or different, represent in particular chlorine, a methyl, ethyl, methoxy or ethoxy radical or R 2 and R 3 form with the carbon atoms located in positions 5 and 6 respectively a ring in C 6
R4 et R5, identiques ou différents, représentent en particulier un groupement méthyle, ethyle.propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, decyle, undécyle, dodécyle, benzyle, monofluoro-, monochloro-, monométhyl-, monométhoxy- ou mono-trifluorométhyl-benzyle, difluoro-, dichloro-, diméthyl-, diméthoxy- ou bis - trifluorométhyl-benzyle, 3-carboxypropyle ou 3-éthoxycarbonyl-propyle. R 4 and R 5 , which are identical or different, represent in particular a methyl, ethyl.propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyle, undecyl, dodecyl, benzyl, monofluoro-, monochloro-, monomethyl- group. monomethoxy- or mono-trifluoromethyl-benzyl, difluoro-, dichloro-, dimethyl-, dimethoxy- or bis - trifluoromethyl-benzyl, 3-carboxypropyl or 3-ethoxycarbonyl-propyl.
Cy représente en particulier un groupement dichlorophényle, fluorométhoxy-phényle chloro-méthoxy-phéηyle bromo-méthoxy-phényle iodo- Cy représente en particulier un groupement dichlorophényle, fluorométhoxy-phényle, chloro-méthoxy-phényle, bromo-méthoxy-phényle, iodométhoxy-phényle, chloro-méthyl-phényle, (N-méthyl-N-phénylamino)-méthoxychloro-phényle, phénylsulfonyl-méthoxyphényle, chloro-méthyl-méthoxyphenyle, diméthoxyphényle, phénoxy-méthoxy-phényle, chloro-éthoxy-phényle, chloro-isopropoxy-phényle, chloro-méthoxyméthyloxy-phényle, hydroxy-chlorophényle, bromo-diméthylamino-phényle, méthoxy-pyridyle, chloro-méthoxypyridyle, chloro-méthyl-thiophényle; méthoxy-thiényle, chloro-méthoxythiényle; méthoxy-imidazolyle, R6-phényle, R6-méthoxy-phényle, R6-éthoxyphenyle, R6-isopropoxy-phényle, R6-méthoxy-pyridyle, R6-méthoxy-thiényle, R6-méthoxy-imidazolyle ou R6-méthoxy-pyrazolyle dans lesquels R6 est autre qu'hydrogène. Cy represents in particular a dichlorophenyl group, fluoromethoxy-phenyl chloro-methoxy-pheηyl bromo-methoxy-phenyl iodo- Cy represents in particular a dichlorophenyl, fluoromethoxy-phenyl, chloro-methoxy-phenyl, bromo-methoxy-phenyl, iodomethoxy-phenyl, chloro-methyl-phenyl, (N-methyl-N-phenylamino) -methoxychloro-phenyl, phenylsulfonyl group. methoxyphenyl, chloro-methyl-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, phenoxy-methoxy-phenyl, chloro-ethoxy-phenyl, chloro-isopropoxy-phenyl, chloro-methoxymethyloxy-phenyl, hydroxy-chlorophenyl, bromo-dimethylamino-phenyl, methoxy-pyridyl methoxypyridyl, chloro-methyl-thiophenyl; methoxy-thienyl, chloro-methoxythienyl; methoxy-imidazolyl, R 6 -phenyl, R 6 -methoxy-phenyl, R 6 -ethoxyphenyl, R 6 -isopropoxy-phenyl, R 6 -methoxy-pyridyl, R 6 -methoxy-thienyl, R 6 -methoxy-imidazolyl or R 6- methoxy-pyrazolyl in which R 6 is other than hydrogen.
X représente en particulier le groupement . X represents in particular the group.
Une classe particulière de composés de l'invention peut être représentée par des composés de formule I dans laquelle X représente -O-.  A particular class of compounds of the invention can be represented by compounds of formula I in which X represents -O-.
Comme composés particulièrement intéressants de formule I, on peut également citer ceux dans lesquels Cy représente un groupement phenyle de formule (D).  As particularly interesting compounds of formula I, mention may also be made of those in which Cy represents a phenyl group of formula (D).
En outre, les composés de formule I dans laquelle Cy représente un groupement phenyle de formule (D) dans laquelle R7 et R8, qui sont différents, représentent l'hydrogène ou le groupement méthoxy et R6 représente un groupement -Am dans lequel Am, W, W1, q et q' ont la In addition, the compounds of formula I in which Cy represents a phenyl group of formula (D) in which R 7 and R 8 , which are different, represent hydrogen or the methoxy group and R 6 represents a group -Am in which Am, W, W 1 , q and q 'have the
même signification que précédemment et R'13 représente un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle, constituent des composés préférés selon l'invention. same meaning as above and R ′ 13 represents a phenyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl group, preferred compounds according to the invention.
Plus spécialement, les dérivés de methylguanidine de formule I dans laquelle Cy représente un groupement de formule:  More specifically, the methylguanidine derivatives of formula I in which Cy represents a group of formula:
dans laquelle R'13 q q W et W ont la même signification que précédemment et Am représente un groupement amino cyclisé tel que défini précédemment, peuvent être considérés comme particulièrement préférés in which R '13 qq W and W have the same meaning as above and Am represents a cyclized amino group as defined above, can be considered as particularly preferred
Le groupement pyrrolidino constitue quant à lui un groupement Am préféré tandis que le groupement thiazolyle représente un groupement R'13 préféré. The pyrrolidino group constitutes a preferred Am group, while the thiazolyl group represents a preferred R ′ 13 group .
L'invention se rapporte également aux sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I formés à partir d'un acide organique ou inorganique.  The invention also relates to the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I formed from an organic or inorganic acid.
Comme exemples de sels organiques de ce genre, on peut citer les oxalate, maléate, fumarate, méthanesulfonate, benzoate, ascorbate , pamoate, succinate, hexamate, bisméthylènesalicylate, éthanedisulfonate, acétate, propionate, tartrate, salicylate, citrate, gluconate, lactate, malate, cinnamate, mandélate, citraconate, aspartate, palmitate, stéarate, itaconate, glycolate, p-aminobenzoate, glutamate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate et thiophylline acétate ainsi que les sels formés à partir d'un acide aminé tel que le sel de lysine ou d'histidine.  Examples of such organic salts include the oxalate, maleate, fumarate, methanesulfonate, benzoate, ascorbate, pamoate, succinate, hexamate, bismethylenesalicylate, ethanedisulfonate, acetate, propionate, tartrate, salicylate, citrate, gluconate, lactate, malate , cinnamate, mandelate, citraconate, aspartate, palmitate, stearate, itaconate, glycolate, p-aminobenzoate, glutamate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and thiophylline acetate as well as the salts formed from an amino acid such as lysine salt or histidine.
Comme exemple de sels inorganiques de ce genre, on peut citer les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate, nitrate et carbonate.  As an example of such inorganic salts, mention may be made of the hydrochloride, hydrobromide, sulphate, phosphate, nitrate and carbonate.
Les composés de formule I peuvent exister sous la forme d'isomères optiques en raison du carbone asymétrique porteur du groupement Cy.  The compounds of formula I can exist in the form of optical isomers due to the asymmetric carbon carrying the Cy group.
L'invention se rapporte à la fois à l'ensemble des énantiomères des composés de formule I, énantiomères considérés sous forme (+) ou (-) séparés ou sous forme de mélange par exemple sous forme de mélange racémique.  The invention relates both to all of the enantiomers of the compounds of formula I, enantiomers considered in (+) or (-) separate form or as a mixture, for example in the form of a racemic mixture.
On a trouvé que les composés de l'invention possèdent de remarquables propriétés biochimiques notamment des propriétés inhibitrices de l'échange Na+/ H+ ou Na +/ Ca ++ pouvant induire des propriétés pharmacologiques intéressantes telles que des propriétés inotropes. It has been found that the compounds of the invention have remarkable biochemical properties, in particular inhibiting properties of the Na + / H + or Na + / Ca ++ exchange which can induce advantageous pharmacological properties such as inotropic properties.
Ces propriétés sont capables de rendre les composés en question très utiles dans le traitement de certains syndromes pathologiques du système cardiovasculaire tels que l'hypertension, l'arythmie, l'ischémie cardiaque, l'hypertrophie cardiaque et vasculaire ainsi que le traitement de l'oedème de l'hyperplasie rénale, de la myopathie génétique ou de certains processus tumoraux.  These properties are capable of making the compounds in question very useful in the treatment of certain pathological syndromes of the cardiovascular system such as hypertension, arrhythmia, cardiac ischemia, cardiac and vascular hypertrophy as well as the treatment of edema of renal hyperplasia, genetic myopathy or certain tumor processes.
Selon la voie d'administration choisie, la posologie journalière se situera entre 0,01 mg et 10 mg/kg de principe actif journellement. En conséquence, l'invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant, comme principe actif, au moins un composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. Depending on the route of administration chosen, the daily dosage will be between 0.01 mg and 10 mg / kg of active ingredient daily. Consequently, the invention also relates to pharmaceutical or veterinary compositions containing, as active principle, at least one compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt of this compound, in combination with a pharmaceutical vehicle or an appropriate excipient.
Les dérivés de methylguanidine de formule I peuvent être préparés de diverses manières à partir d'un mélange d'énantiomères tel que le mélange racémique, ou à partir des énantiomères (+) ou (-) séparés, d'une amine de formule générale :  The methylguanidine derivatives of formula I can be prepared in various ways from a mixture of enantiomers such as the racemic mixture, or from the (+) or (-) separate enantiomers of an amine of general formula:
dans laquelle R1, R2, R3 et Cy ont la même signification que précédemment, par exemple selon l'une des méthodes décrites ci-dessous : in which R 1 , R 2 , R 3 and Cy have the same meaning as above, for example according to one of the methods described below:
A) On fait réagir, dans un solvant approprié tel qu'un solvant aprotique et par chauffage de ce milieu, de préférence à la température de reflux, un sel d'aminé de formule II avec un dérivé de cyanamide de formule générale : A) An amine salt of formula II is reacted in an appropriate solvent such as an aprotic solvent and by heating this medium, preferably at reflux temperature, with a cyanamide derivative of general formula:
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que précédemment, ce qui fournit, sous forme de mélange α'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 ont la valeur indiquée, in which R 4 and R 5 have the same meaning as above, which provides, in the form of a mixture of α'enantiomers or (+) or (-) separate enantiomers, the desired compounds of formula I in which R 4 and R 5 have the indicated value,
o u B) On fait réagir, en présence d'un acide fort, une amine de formule II, avec un composé de formule générale : or B) An amine of formula II is reacted, in the presence of a strong acid, with a compound of general formula:
dans laquelle Y représente un groupement alkoxy en C1-C4 ou alkylthio en C1-C4, ce qui fournit, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, o u wherein Y represents a group alkoxy in C 1 -C 4 alkylthio or C 1 -C 4, which provides, in salt form and as a mixture of enantiomers or enantiomer (+) or (-) separated , the desired compounds of formula I in which R 4 and R 5 each represent hydrogen, or
C) On fait réagir, à température ambiante et dans un solvant approprié tel qu'un solvant polaire, une amine de formule II avec l'acide aminoiminométhanesulfonique de formule : C) An amine of formula II is reacted, at room temperature and in an appropriate solvent such as a polar solvent, with the aminoiminomethanesulfonic acid of formula:
ce qui fournit, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, which provides, in the form of a salt and in the form of a mixture of enantiomers or (+) or (-) separate enantiomers, the desired compounds of formula I in which R 4 and R 5 each represent hydrogen,
o u or
D) On fait réagir, dans un solvant approprié tel qu'un éther par exemple l'éther diéthylique et à température ambiante, une amine de formule II avec le chlorure ou le bromure de cyanogène, ce qui fournit un dérivé cyanamido de formule générale : D) An amine of formula II is reacted in an appropriate solvent such as an ether, for example diethyl ether, with cyanogen chloride or bromide, which gives a cyanamido derivative of general formula:
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment, dérivé cyanamido que l'on traite : in which R 1 , R 2 , R 3 , Cy and X have the same meaning as above, cyanamido derivative which is treated:
- soit avec un sel d'aminé de formule générale : - either with an amine salt of general formula:
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que précédemment et ce, dans un solvant approprié tel qu'un solvant aprotique par exemple le benzène ou le toluène et à la température de reflux du milieu pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 ont la valeur indiquée, in which R 4 and R 5 have the same meaning as above and this, in an appropriate solvent such as an aprotic solvent for example benzene or toluene and at the reflux temperature of the medium to obtain, in the form of salt and under form of mixture of enantiomers or of (+) or (-) separate enantiomers, the desired compounds of formula I in which R 4 and R 5 have the value indicated,
- spjt avec un alcool en C 1-C4 en milieu acide fort pour obtenir le sel correspondant d'un dérivé isouronuim de formule générale : - spjt with a C 1 -C 4 alcohol in a strong acid medium to obtain the corresponding salt of an isouronuim derivative of general formula:
dans laquelle R1, R2. R3, Cy et X ont la même signification que précédemment et Alk représente un radical alkyle en C1-C4, composé isouronium que l'on fait réagir avec une amine de formule VI pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les dérivés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, in which R 1 , R 2 . R 3 , Cy and X have the same meaning as above and Alk represents a C 1 -C 4 alkyl radical, an isouronium compound which is reacted with an amine of formula VI to obtain, in the form of a salt and in the form of mixture of enantiomers or of (+) or (-) separate enantiomers, the desired derivatives of formula I in which R 4 and R 5 each represent hydrogen,
E) On fait réagir, dans un solvant approprié tel qu'un éther et à la température de reflux du milieu, une amine de formule II, avec un sel de 1 H-pyrazole-1- carboxamidine ou de 3,5-diméthylpyrazole-1-carboxamidine, pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène. E) An amine of formula II is reacted, in an appropriate solvent such as an ether and at the reflux temperature of the medium, with a 1 H-pyrazole-1-carboxamidine or 3,5-dimethylpyrazole- salt. 1-carboxamidine, to obtain, in the form of a salt and in the form of a mixture of enantiomers or (+) or (-) separate enantiomers, the desired compounds of formula I in which R 4 and R 5 each represent hydrogen .
De manière alternative, les dérivés de methylguanidine de formule I, dans laquelle R6 représente un groupement -Am Alternatively, the methylguanidine derivatives of formula I, in which R 6 represents a group -Am
dans lequel Am, q, q', W et W 1 ont la même signification que précédemment et n représente 1 ou 2. peuventêtre Dréoarés en traitant au moyen d'un agent d'oxydation approprié tel que le monoperoxyphtalate de magnésium ou l'acide 3-chloro-perbenzoιque, un dérivé de guanidtne de formule l dans laquelle R6 représente un groupement thio de formule in which Am, q, q ', W and W 1 have the same meaning as before and n represents 1 or 2. can be Dréoarés by treating with an agent suitable oxidation such as magnesium monoperoxyphthalate or 3-chloro-perbenzoιque acid, a guanidtne derivative of formula l in which R 6 represents a thio group of formula
dans laquelle Am, q, q', W et W 1 ont la même signification que précédemment, ce qui, fournit sous forme de mélanges d'isomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés les composés désirés de formule I. in which Am, q, q ', W and W 1 have the same meaning as above, which provides, in the form of mixtures of isomers or (+) or (-) enantiomers separated, the desired compounds of formula I.
La réaction d'oxydation a lieu préférentiellement à une température de l'ordre de 40 à 80 ºC par mise en oeuvre d'un sel du composé thio de départ par exemple le chlorhydrate, en milieu aqueux.  The oxidation reaction preferably takes place at a temperature of the order of 40 to 80 ºC by using a salt of the starting thio compound, for example the hydrochloride, in an aqueous medium.
Lorsque le dérivé de guanidine de formule I est obtenu sous forme de sel, on peut, si, on le désire, traiter ce sel au moyen d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, pour régénérer la base libre et, si nécessaire, retransformer cette base libre en sel par traitement au moyen d'un acide organique ou inorganique pour former un sel différent par exemple un sel pharmaceutiquement acceptable.  When the guanidine derivative of formula I is obtained in the form of a salt, it may, if desired, be treated with a basic agent such as an alkali metal hydroxide to regenerate the free base and, if necessary, retransform this free base into a salt by treatment with an organic or inorganic acid to form a different salt, for example a pharmaceutically acceptable salt.
Les dérivés aminés de formule II, sous forme de mélange d'énantiomères, tel que le mélange racémique, peuvent être obtenus en réduisant, au moyen d'un borohydrure de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium et dans un solvant approprié tel que le méthanol, une imine de formule générale :  The amino derivatives of formula II, in the form of a mixture of enantiomers, such as the racemic mixture, can be obtained by reducing, by means of an alkali metal borohydride such as sodium borohydride and in an appropriate solvent such as methanol, an imine of general formula:
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment pour obtenir le composé désiré de formule II sous forme de base libre que l'on peut, si on le désire, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour former un sel d'addition de ce composé. in which R 1 , R 2 , R 3 , Cy and X have the same meaning as above to obtain the desired compound of formula II in the form of a free base which can, if desired, be reacted with an organic acid or inorganic to form an addition salt of this compound.
Quant aux imines de formule VIII, on peut les préparer :  As for the imines of formula VIII, they can be prepared:
- soit par réaction dans un solvant approprié tel qu'un n éther anhydre par exemple le tétrahvdrofuranne ou l'éther diéthylique et à une température de l'ordre de - 78°C, entre un hétérocycle de formule générale : - Either by reaction in an appropriate solvent such as an anhydrous ether, for example tetrahydrofuran or diethyl ether and to a temperature of the order of - 78 ° C, between a heterocycle of general formula:
dans laquelle R 1 , R2, R3 et X ont la même signification que précédemment, et un agent de lithiation approprié lequel est soit un alkylfithium tel que le n-butyllithium ou le tertiobutyllithium soit un amidure de lithium tel que le diisopropylamidure de lithium ou le 2,2,6,6-tétraméthylpipéridure de lithium et éventuellement en présence d'un agent de stabilisation tel que la tétraméthyléthylènediamine ou une tris (dioxa-alkyl) amine telle que la tris (3,6-dioxa-heptyl) amine, pour obtenir un composé 2-lithio hétérocyclique que l'on traite au moyen d'un dérivé nitrile de formule générale : in which R 1 , R 2 , R 3 and X have the same meaning as above, and a suitable lithiation agent which is either an alkylfithium such as n-butyllithium or tertiobutyllithium or a lithium amide such as lithium diisopropylamide or lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperide and optionally in the presence of a stabilizing agent such as tetramethylethylenediamine or a tris (dioxa-alkyl) amine such as tris (3,6-dioxa-heptyl) amine , to obtain a heterocyclic 2-lithio compound which is treated by means of a nitrile derivative of general formula:
Cy - C = N X dans laquelle Cy a la même signification que précédemment, puis que l'on hydrolyse à la température ambiante, - soit par réaction dans un solvant approprié, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique et à une température allant de -78°C à 0°C, entre un composé de formule générale : ou ou Cy - C = NX in which Cy has the same meaning as above, then that is hydrolyzed at room temperature, - either by reaction in an appropriate solvent, for example tetrahydrofuran or diethyl ether and at a temperature ranging from -78 ° C to 0 ° C, between a compound of general formula: or or
ou or
dans laquelle R5, R7, ou R8 ont la même signification que précédemment et Y représente l'hydrogène, le brome ou l'iode, et un agent de lithiation approprié lequel est soit un alkyllithium tel que le n-butyllithium ou le tertiobutyllithium soit un amidure de lithium tel que le diisopropylamidure de lithium ou le 2,2,6,6-tétraméthylpipéridure de lithium et éventuellement en présence d'un agent de stabilisation tel que la tétraméthyléthylènediamine ou une tris (dioxaheptyl)amine telle que la tris (3,6-dioxa-heptyl)amine, pour obtenir un dérivé lithien que l'on traite au moyen d'un composé 2-cyano-hétérocyclique de formule générale : wherein R 5 , R 7 , or R 8 have the same meaning as above and Y represents hydrogen, bromine or iodine, and a suitable lithiating agent which is either an alkyllithium such as n-butyllithium or tertiobutyllithium is a lithium amide such as lithium diisopropylamide or lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperide and optionally in the presence of a stabilizing agent such as tetramethylethylenediamine or a tris (dioxaheptyl) amine such as tris (3,6-dioxa-heptyl) amine, to obtain a lithian derivative which is treated by means of a 2-cyano-heterocyclic compound of general formula:
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que précédemment puis que l'on hydrolyse à une température allant de - 40°C à 0°C ce qui fournit les composés imines désirés de formule in which R 1 , R 2 , R 3 and X have the same meaning as above then that is hydrolyzed at a temperature ranging from - 40 ° C to 0 ° C which provides the desired imine compounds of formula
VIII. VIII.
Lorsque dans les formules XI a-e, Y représente l'hydrogène, des mélanges sont généralement obtenus lors de la réaction de lithiation. Pou éviter de tels mélanges notamment lors de l'utilisation d'un composé de formule Xld dans laquelle Y représente l'hydrogène et Z représente =C-, on préférera que les substituants R6 ou R8 représentent un groupement orthodirecteur tel que par exemple le chlore, un groupement hydroxy, alkoxy en C1-C4, phénoxy, alkoxyméthyloxy, alkylthio en C1-C4, alkylsulfoxyde en C1-C4, alkylsulfonyle en C1-C4, mono-ou dialkylan ne en C1-C4 ou pnenyithio phenylsulfoxyde ou phéπylsulfonyle When in formulas XI ae , Y represents hydrogen, mixtures are generally obtained during the lithiation reaction. To avoid such mixtures, in particular when using a compound of formula Xl d in which Y represents hydrogen and Z represents = C-, it is preferable that the substituents R 6 or R 8 represent an orthodirector group such as by example chlorine, hydroxy, alkoxy, C 1 -C 4, phenoxy, alkoxyméthyloxy alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfoxide, C 1 -C 4 alkylsulfonyl C 1 -C 4 , mono or dialkylan C 1 -C 4 or pnenyithio phenylsulfoxide or pheπylsulfonyl
Les dérivés aminés de formule II, sous forme d'énantiomères (+) ou (-) peuvent être obtenus en les séparant de leur mélange, par exemple de leur mélange racémique, dans un solvant approprié tel qu'un éther par traitement au moyen d'un acide homochiral tel que par exemple au moyen d'acide (-) - di - O- pivaloyl-L-tartrique pour obtenir le sel correspondant de l'énantiomère (+) de l'aminé de formule II puis réaction avec un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin pour obtenir l'énantiomère (+) de l'aminé de formule II sous forme basique enfin, si on le désire, traitement avec un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel d'addition de l'énantiomère (+) de l'aminé de formule II ou au moyen d'acide (+) - di - O - pivaloyl - L - tartrique, suivant une méthode analogue à celle décrite ci-dessus, pour obtenir l'énantiomère (-) de l'aminé de formule II sous forme de base ou de sel.  The amino derivatives of formula II, in the form of (+) or (-) enantiomers can be obtained by separating them from their mixture, for example from their racemic mixture, in an appropriate solvent such as an ether by treatment with homochiral acid such as for example by means of (-) - di - O- pivaloyl-L-tartaric acid to obtain the corresponding salt of the (+) enantiomer of the amine of formula II then reaction with an agent basic such as an alkali metal hydroxide to obtain the (+) enantiomer of the amine of formula II in basic form finally, if desired, treatment with an organic or inorganic acid suitable for forming an addition salt of the (+) enantiomer of the amine of formula II or by means of (+) - di - O - pivaloyl - L - tartaric acid, according to a method analogous to that described above, to obtain the enantiomer ( -) of the amine of formula II in the form of a base or a salt.
Les composés de formule XI a-e sont soit des composés connus, soit des composés pouvant être préparés par des méthodes connues. The compounds of formula XI ae are either known compounds or compounds which can be prepared by known methods.
Par exemple, les composés de formule Xld dans laquelle R7 représente un groupement N-alkyl-N-phénylamino et Z représente =C- peuvent être obtenus par réaction d'une aniline de formule générale : For example, the compounds of formula Xl d in which R 7 represents an N-alkyl-N-phenylamino group and Z represents = C- can be obtained by reaction of an aniline of general formula:
dans laquelle R6 et R8 ont la même signification que précédemment, ou un sel d'addition de cette aniline, avec le bromobenzène en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin et d'un catalyseur tel que l'iodure cuivreux, puis traitement du composé N-phényle ainsi obtenu avec le tertiobutylate de potassium en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel qu'un éther couronne et enfin réaction du dérivé potassique obtenu, avec un lodure d'alkyle en C1-C4, ce qui fournit le composé désiré. Alternativement, des dérivés d'aminé de formule II peuvent être obtenus au départ d'un composé de formule générale : wherein R 6 and R 8 have the same meaning as above, or an addition salt of this aniline, with bromobenzene in the presence of a basic agent such as an alkali metal carbonate and a catalyst such as l cuprous iodide, then treatment of the N-phenyl compound thus obtained with potassium tert-butoxide in the presence of a phase transfer catalyst such as a crown ether and finally reaction of the potassium derivative obtained, with a C 1 alkyl lodide 1 -C 4 , which provides the desired compound. Alternatively, amine derivatives of formula II can be obtained from a compound of general formula:
dans laquelle R1, R2, R3, et X ont la même signification que précédemment, Cy représente un groupement (A), (B), (B1), (C), (D) ou (E), dans lequel R6 représente le chlore, le brome ou l'iode, R7 et R8 ont la même signification que précédemment, et R18 représente un groupement amino de préférence, protégé tel qu'un groupement de formule : in which R 1 , R 2 , R 3 , and X have the same meaning as above, Cy represents a group (A), (B), (B 1 ), (C), (D) or (E), in which R 6 represents chlorine, bromine or iodine, R 7 and R 8 have the same meaning as above, and R 18 represents an amino group preferably, protected such as a group of formula:
dans laquelle R19 et R20, sont identiques, représentent chacun un groupement triméthylsilyle ou R19 et R20, lorsqu'ils sont pris ensemble représentent un groupement 1 ,2-bis -(diméthylsilyl)-éthylène de formule : in which R 19 and R 20 , are identical, each represents a trimethylsilyl group or R 19 and R 20 , when taken together represent a group 1, 2-bis - (dimethylsilyl) -ethylene of formula:
ou R18 représente un groupement imino libre ou substitué par un groupement alkyle en C1-C4 ou aryle en C6-C10. or R 18 represents a free imino group or substituted by a C 1 -C 4 alkyl or C 6 -C 10 aryl group.
Différents procédés peuvent être utilisés pour la conversion des composés de formule XIV ci-dessus en composés de formule II : Different methods can be used for the conversion of the compounds of formula XIV above into compounds of formula II:
I. On fait réagir ce composé de formule XIV, à une température de l'ordre de -78 °C et dans un solvant anhydre approprié tel qu'un éther par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, avec un agent de lithiation approprié tel que le lithium, un alkyllithium par exemple le n-butyllithium, le tertiobutyllithium ou un amidure de lithium par exemple le diisopropylamidure de lithium ou le 2, 2, 6, 6- tétraméthylpipéridure de lithium et éventuellement en présence d'un agent de stabilisation tel que la tétraméthyléthylènediamine ou une tris (dioxa-heptyl) amine telle que la (3, 6-dioxa-heptyl) amine, pour obtenir un dérivé lithien que l'on traite ensuite avec : a) soit un dihalogénure de formule générale : I. This compound of formula XIV is reacted at a temperature of the order of -78 ° C. and in a suitable anhydrous solvent such as an ether, for example tetrahydrofuran or diethyl ether, with a suitable lithiating agent such as lithium, an alkyllithium for example n-butyllithium, tert-butyllithium or a lithium amide for example lithium diisopropylamide or 2, 2, 6, 6 lithium tetramethylpiperidide and optionally in the presence of a stabilizing agent such as tetramethylethylenediamine or a tris (dioxa-heptyl) amine such as (3, 6-dioxa-heptyl) amine, in order to obtain a lithian derivative which is treated then with: a) either a dihalide of general formula:
ou Hal-CH2-R17-CH2-Hal XVI dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, W et W 1 ont la même signification que précédemment, R17 représente un radical alkylène en C2-C8, alkénylène en C2-C8 ou alkynylène en C2-C8, et q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 2 à 9, la réaction ayant lieu à température ambiante en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin puis que l'on condense avec un azide de métal alcalin tel que par exemple l'azide de sodium à condition que le dihalogénure soit de formule XV ou avec une amine de formule générale : or Hal-CH 2 -R 17 -CH 2 -Hal XVI in which Hal represents a halogen atom, preferably bromine, W and W 1 have the same meaning as above, R 17 represents a C 2 alkylene radical - -C 8 alkenylene or C 2 -C 8 alkynylene, C 2 -C 8 alkyl, and q and q 'are such that their sum is an integer from 2 to 9, the reaction taking place at room temperature in the presence of an agent basic such as an alkali metal carbonate or an alkali metal hydroxide and then condensed with an alkali metal azide such as for example sodium azide provided that the dihalide is of formula XV or with an amine of general formula:
H-Am XVII dans laquelle Am a la même signification que précédemment et enfin que l'on hydrolyse en milieu acide par exemple acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement de formule ou v H-Am XVII in which Am has the same meaning as above and finally that is hydrolyzed in an acid medium, for example hydrochloric acid, which provides the compounds of formula II in which R 6 represents a group of formula or v
dans laquelle q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 2 à 9 ou R5 représente un groupement -CH2-R17-CH2-N3 ou un groupement R15 - Am dans lequel R 1 5 à la valeur indiquée à l'exception d'un groupement 1- ou 9-alkényle ou 1- ou 9-alkynyle soit un halogénure de formule générale : in which q and q ′ are such that their sum represents a number from 2 to 9 or R 5 represents a group -CH 2 -R 17 -CH 2 -N 3 or a group R 15 - Am in which R 1 5 to the value indicated with the exception of a 1- or 9-alkenyl or 1- or 9-alkynyl group or a halide of general formula:
ou ou Hal-CH2-R21-Am XX ou Hal-S-R9 XXII dans laquelle Am, Hal, R9, W et W 1 ont la même signification que précédemment, q et q' sont tels que leurs somme représente un nombre de 1 à 9 et R21 représente un radical alkénylène en C2-C9 ou alkynylène en C2-C9, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin, puis que l'on hydrolyse en milieu acide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement ou or or Hal-CH 2 -R 21 -Am XX or Hal-SR 9 XXII in which Am, Hal, R 9 , W and W 1 have the same meaning as above, q and q 'are such that their sum represents a number of 1 to 9 and R 21 is an alkenylene radical, C 2 -C 9 alkynylene or C 2 -C 9, the reaction taking place in the presence of a basic agent such as an alkali metal carbonate or an alkali metal hydroxide , then hydrolyzed in an acid medium, for example hydrochloric acid, which provides the compounds of formula II in which R 6 represents a group or
dans lequel q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 1 à 9 ou un radical - S - R9 ou un radical - R15 - Am dans lequel R1 5 a la valeur indiquée précédemment à l'exception d'un groupement 1-alkényle ou 1-alkynyle. c) soit un dérivé organo-cuivreux de formule générale : in which q and q 'are such that their sum represents a number from 1 to 9 or a radical - S - R 9 or a radical - R 15 - Am in which R 1 5 has the value indicated above with the exception of a 1-alkenyl or 1-alkynyl group. c) or an organo-copper derivative of general formula:
Cu - Am XXIII dans laquelle Am a la même signification que précédemment, la réaction étant effectuée en présence d'oxygène à la température de reflux du milieu, puis que l'on hydrolyse en milieu acide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés désirés de formule Il dans laquelle R6 représente un groupement Am. Cu - Am XXIII in which Am has the same meaning as above, the reaction being carried out in the presence of oxygen at the reflux temperature of the medium, then that is hydrolyzed in an acid medium, for example hydrochloric acid, which provides the desired compounds of formula II in which R 6 represents an Am group.
d) soit un halogénure de magnésium ou de zinc puis, à température d) either a magnesium or zinc halide then, at temperature
ambiante, avec un dérivé thio de formule générale : ambient, with a thio derivative of general formula:
dans laquelle Am a la même signification que précédemment et finalement que l'on hydrolyse en milieu acide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés désirés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement -CH2-Am in which Am has the same meaning as previously and finally that is hydrolyzed in an acid medium, for example hydrochloric acid, which provides the desired compounds of formula II in which R 6 represents a group -CH 2 -Am
e) soit un sel d'iminium de formule générale : e) either an iminium salt of general formula:
dans laquelle R 10, R11, W, et W 1 ont la môme signification que précédemment et AnΘ représente un anion d'un acide fort tel que l'anion chlorate, la réaction ayant lieu à la température ambiante, puis que l'on hydrolyse en milieu acide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement in which R 10 , R 11 , W, and W 1 have the same meaning as above and An Θ represents an anion of a strong acid such as the chlorate anion, the reaction taking place at room temperature, then that the hydrolysis is carried out in an acid medium, for example hydrochloric acid, which provides the compounds of formula II in which R 6 represents a group
f) soit le triméthylsilylperoxyde à température ambiante puis que l'on hydrolyse en milieu acide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement hydroxyle f) or trimethylsilylperoxide at room temperature and then hydrolyzed in an acid medium, for example hydrochloric acid, which provides the compounds of formula II in which R 6 represents a hydroxyl group
g) soit un disulfure de formule générale : g) or a disulfide of general formula:
ou R9-S-S-R9 XXVII dans laquelle Am, Rg, W, W 1 , q et q' ont la même signification que précédemment puis que l'on hydrolyse en milieu acide, par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement or R 9 -SSR 9 XXVII in which Am, Rg, W, W 1 , q and q 'have the same meaning as previously and then the hydrolysis is carried out in an acid medium, for example hydrochloric acid, which provides the compounds of formula II in which R 6 represents a group
ou -S-R9 h) soit un halogénure de magnésium, puis avec un halogénure de préférence le bromure, de formule générale : or -SR 9 h) or a magnesium halide, then with a halide, preferably bromide, of general formula:
dans laquelle Am, Hal, W, W1 , q et q' ont la même signification que précédemment, in which Am, Hal, W, W 1 , q and q 'have the same meaning as above,
ou un halogénure de magnésium ou de zinc, puis avec un halogénure, de préférence le bromure, de formule générale :  or a magnesium or zinc halide, then with a halide, preferably bromide, of general formula:
Hal-R'-13-R 14-Am XXX ou Ha l - Alk-R 2 4- Am XXXI ou Hal-R'- 13 -R 14 -Am XXX or Ha l - Alk-R 2 4 - Am XXXI or
dans laquelle Am, Hal, R12, R14, q, q' W et W1 ont la même signification que précédemment, Alk représente un groupement - C = C - ou -CH=CH-,R'13 représente un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle, R22 et R23, lorsqu'ils sont identiques, représentent l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et lorsqu'ils sont différents, un groupement alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et R24 représente un groupement alkylène en C 1-C8, alkénylène en C2-C8 ou alkynylène en C2-C8, la réaction ayant lieu à la température ambiante et en présence d'un catalyseur au nickel ou au palladium par exemple le tétrakis (triphénylphosphine) palladium, et enfin que l'on hydrolyse en milieu acide, par exemple l'acide chlorhydrique ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement -Gr-Am à l'exception d'un groupement aminoalkoxy ou R6 représente un groupement phenyle éventuellement substitué. On fait réagir ce composé de formule XIV in which Am, Hal, R 12 , R 14 , q, q 'W and W 1 have the same meaning as above, Alk represents a group - C = C - or -CH = CH-, R' 13 represents a phenyl group , thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl, R 22 and R 23, when they are identical, represent hydrogen, alkyl C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl and when they are different, an alkyl group in C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl and R 24 represents an alkylene group C 1 -C 8 alkenylene or C 2 -C 8 alkynylene, C 2 -C 8 , the reaction taking place at room temperature and in the presence of a nickel or palladium catalyst, for example tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and finally which is hydrolyzed in an acid medium, for example hydrochloric acid, which provides the compounds of formula II in which R 6 represents a group -Gr-Am with the exception of an aminoalkoxy group or R 6 represents a gro optionally substituted phenyle. This compound of formula XIV is reacted
a) soit avec un halogénure d'un composé organomagnesien de formule générale : a) either with a halide of an organomagnesium compound of general formula:
vv
dans laquelle Am, Hal, W, W 1 , q et q' ont la même signification que précédemment la réaction ayant lieu à la température de reflux et dans un éther anhydre tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique in which Am, Hal, W, W 1 , q and q 'have the same meaning as above, the reaction taking place at reflux temperature and in an anhydrous ether such as tetrahydrofuran or diethyl ether
b) soit avec un halogénure d'un composé organo-magnésien ou organozincique de formule générale : ou Hal-Me-R'1 3-R 14-Am XXXV ou Hal-Me-Alk-R24-Am XXXVI b) either with a halide of an organomagnesium or organozinc compound of general formula: or Hal-Me-R ' 1 3 -R 14 -Am XXXV or Hal-Me-Alk-R 24 -Am XXXVI
dans laquelle Am, Alk, Hal, R 12, R'13, R14, R22. R23, R24, W, W1. q et q' ont la même signification que précédemment et Me représente un atome de magnésium ou de zinc, la réaction ayant lieu à la température de reflux en présence d'un catalyseur au nickel ou au palladium par exemple le tétrakis (triphénylphosphine) palladium, puis on hydrolyse en milieu acide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement -Gr-Am à l'exception d'un groupement aminoalkoxy ou R6 représente un groupement phenyle éventuellement substitué c) soit un dérivé 1-alkényle de formule générale : in which Am, Alk, Hal, R 12 , R '13 , R 14 , R 22 . R 23 , R 24 , W, W 1 . q and q ′ have the same meaning as above and Me represents a magnesium or zinc atom, the reaction taking place at reflux temperature in the presence of a nickel or palladium catalyst, for example tetrakis (triphenylphosphine) palladium, then hydrolyzed in an acid medium, for example hydrochloric acid, which provides the compounds of formula II in which R 6 represents a group -Gr-Am with the exception of an aminoalkoxy group or R 6 represents an optionally substituted phenyl group c) or a 1-alkenyl derivative of general formula:
dans laquelle Am, W et W 1 ont la même signification que précédemment et q 1 et q' 1 sont tels que leur somme représente un nombre de 0 à 7, la réaction ayant lieu à la température de reflux, dans un accepteur d'acide tel que par exemple la triéthylamine et en présence d'un catalyseur au palladium ou au nickel tel que le tétrakis (triphénylphosphine) palladium, puis on hydrolyse en milieu acide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement aminoalkèn-1-yle. in which Am, W and W 1 have the same meaning as above and q 1 and q ' 1 are such that their sum represents a number from 0 to 7, the reaction taking place at reflux temperature, in an acid acceptor such as for example triethylamine and in the presence of a palladium or nickel catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, then hydrolysis is carried out in an acid medium, for example hydrochloric acid, which provides the compounds of formula II in which R 6 represents an aminoalken-1-yl group.
Les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement de formule The compounds of formula II in which R 6 represents a group of formula
peuvent être obtenus également en faisant réagir un composé de formule II dans laquelle R6 représente un groupement hydroxy avec : can also be obtained by reacting a compound of formula II in which R 6 represents a hydroxy group with:
soit un dihalogénure de formule XV, la réaction ayant lieu à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu et en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin puis avec un azide de métal alcalin par exemple l'azide de sodium ou une amine de formule XVII dans un solvant approprié tel que la méthyl éthyl cétone ou le butanol or a dihalide of formula XV, the reaction taking place at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the medium and in the presence of a basic agent such as an alkali metal carbonate or an alkali metal hydroxide and then with an alkali metal azide, for example sodium azide or an amine of formula XVII in a suitable solvent such as methyl ethyl ketone or butanol
soit un halogénure de formule XVIII ou XIX, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux et dans un solvant approprié tel qu'un hydrocarbure aromatique par exemple le toluène ou une cétone telle que la méthyl éthyl cétone, ce qui fournit les composés désirés de formule II. either a halide of formula XVIII or XIX, the reaction taking place in the presence of a basic agent such as an alkali metal carbonate or an alkali metal hydroxide, at a temperature between room temperature and the reflux temperature and in a suitable solvent such as an aromatic hydrocarbon for example toluene or a ketone such as methyl ethyl ketone, which provides the desired compounds of formula II.
De même, les composés de formule II dans laquelle R6 représente un radical de formule : Likewise, the compounds of formula II in which R 6 represents a radical of formula:
dans laquelle Am, W et W 1 ont la même signification que précédemment et q1 et q'1sont tels que leur somme représente un nombre de 0 à 7 peuvent être également préparés en hydrogènant en présence d'un catalyseur approprié par exemple le charbon palladié ou le noir de platine, un composé de formule II dans laquelle R6, représente un groupement 1 -alkényle ou 1-alkynyle de formule générale : in which Am, W and W 1 have the same meaning as above and q 1 and q ' 1 are such that their sum represents a number from 0 to 7 can also be prepared by hydrogenating in the presence of an appropriate catalyst, for example palladium on carbon or platinum black, a compound of formula II in which R 6 represents a 1 -alkenyl or 1-alkynyl group of general formula:
dans laquelle Alk, Am, q1, q'1 , W et W 1 ont la même signification que précédemment, ce qui fournit les composés désirés de formulein which Alk, Am, q 1 , q ' 1 , W and W 1 have the same meaning as above, which provides the desired compounds of formula
II. II.
De même, les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement (F) dans lequel n représente 1 ou 2, peuvent être obtenus également en oxydant, au moyen d'un agent approprié par exemple l'acide 3-chloro-perbenzoïque ou le monoperoxyphtalate de magnésium un composé de formule II dans laquelle R6 représente un groupement -S-R9, ce qui fournit les composés désirés. Likewise, the compounds of formula II in which R 6 represents a group (F) in which n represents 1 or 2, can also be obtained by oxidizing, by means of an appropriate agent for example 3-chloro-perbenzoic acid or magnesium monoperoxyphthalate a compound of formula II in which R 6 represents a group -SR 9 , which provides the desired compounds.
Quant aux dérivés de formule XIV ceux-ci peuvent être préparés a) dans un solvant approprié tel que le dichlorométhane et à température ambiante, en faisant réagir une amine de formule II avec le chlorure de triméthylsilyle ou le 1 , 2-bis-(chlorodiméthylsilyl)- éthane en présence d'un composé accepteur d'acide telle qu'une amine tertiaire par exemple la triéthylamine, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R 18 représente un groupement As for the derivatives of formula XIV, these can be prepared a) in an appropriate solvent such as dichloromethane and at room temperature, by reacting an amine of formula II with trimethylsilyl chloride or 1,2-bis- (chlorodimethylsilyl ) - ethane in the presence of an acid acceptor compound such as a tertiary amine, for example triethylamine, which provides the desired compounds in which R 18 represents a group
b) dans un solvant approprié tel que l'acétonitrile avec un aldéhyde de formule générale : dans laquelle R25 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C 1- C4 ou aryle en C6-C 10, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R18 représente un groupement imino libre ou substitué. Les composés orgonométaliiques de formules XXXIII à XXXVII peuvent être obtenus en faisant réagir, dans un solvant approprié tel qu'un éther anhydre par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique : b) in an appropriate solvent such as acetonitrile with an aldehyde of general formula: in which R 25 represents hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl or C 6 -C 10 aryl radical, which provides the desired compounds in which R 18 represents a free or substituted imino group. The orgonometali compounds of formulas XXXIII to XXXVII can be obtained by reacting, in an appropriate solvent such as an anhydrous ether, for example tetrahydrofuran or diethyl ether:
soit le magnésium avec un halogénure de formules XXVIII à XXXII soit un composé de formule générale : either magnesium with a halide of formulas XXVIII to XXXII or a compound of general formula:
ou H-R13-R14-Am XXXX ou H-Alk-R24-Am XXXXI dans laquelle Am, Alk, R12, R' 1 3, R14, R22, R23, R24, W, W 1 , q et q' ont la même signification que précédemment à une température de l'ordre de -78 °C, avec un agent de lithation approprié tel que le lithium, un alkyllithium par exemple le n-butyllithium ou le tertiobutyllithium ou un amidure de lithium par exemple le diisopropylamidure de lithium ou le 2, 2, 6, 6-tétraméthylpipéridure de lithium et éventuellement en présence d'un agent de stabilisation tel que la tetraméthylenediamine ou une tris-(dioxa-heptylamine) telle que la tris-(3,6-dioxa-heptyl) amine pour obtenir un dérivé lithien que l'on traite ensuite à une température comprise entre -78 °C et la température ambiante, avec un halogénure de magnésium ou de zinc, ce qui fournit les composés désirés. or HR 13 -R 14 -Am XXXX or H-Alk-R 24 -Am XXXXI in which Am, Alk, R 12 , R ' 1 3 , R 14 , R 22 , R 23 , R 24 , W, W 1 , q and q 'have the same meaning as above at a temperature of the order of -78 ° C, with an appropriate lithation agent such as lithium, an alkyllithium for example n-butyllithium or tertiobutyllithium or a lithium amide for example lithium diisopropylamide or 2, 2, 6, 6-lithium tetramethyl piperide and optionally in the presence of a stabilizing agent such as tetramethylenediamine or a tris- (dioxa-heptylamine) such as tris- (3, 6-dioxa-heptyl) amine to obtain a lithian derivative which is then treated at a temperature between -78 ° C and room temperature, with a magnesium or zinc halide, which provides the desired compounds.
Les composés de formules III, IV, VI, IX, X, XV, XIII, XV à XXXII et XXXVIII à XXXXI sont soit des produits connus ou pouvant être préparés par des méthodes largement décrites dans la littérature chimique.  The compounds of formulas III, IV, VI, IX, X, XV, XIII, XV to XXXII and XXXVIII to XXXXI are either known products or can be prepared by methods widely described in the chemical literature.
Par exemple, des composés de formule XXV ont été décrits dns J. Org. Chem. 28 (11), pp 3021 - 3024 (1963) tandis que les disulfures de formule XXVI peuvent être préparés à partir de sulfite de sodium et d'un halogénure de formule XXVIII. For example, compounds of formula XXV have been described in J. Org. Chem. 28 (11), pp 3021 - 3024 (1963) while the disulfides of formula XXVI can be prepared from sodium sulfite and a halide of formula XXVIII.
De même les composés nitriles de formule XII peuvent être obtenus à partir de R1-R2-R3-salicyladéhyde et dichloroacétonitrile. Likewise, the nitrile compounds of formula XII can be obtained from R 1 -R 2 -R 3 -salicyladéhyde and dichloroacetonitrile.
Par contre des composés de formule VI et XIV peuvent être considérés comme de nouveaux produits .  On the other hand, compounds of formula VI and XIV can be considered as new products.
En conséquence, l'invention se rapporte également aux dérivés de méthylamine de formule générale :  Consequently, the invention also relates to the methylamine derivatives of general formula:
dans laquelle R1, R2, R3 et Cy ont la même signification que précédemment et R13 représente un groupement amino libre ou protégé à savoir un groupement de formule : ( in which R 1 , R 2 , R 3 and Cy have the same meaning as above and R 13 represents a free or protected amino group, namely a group of formula: (
X R y dans laquelle R1 g et R20, qui sont identiques, représentent chacun un groupement triméthylsilyle ou R19 et R20, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement 1 , 2-bis-(diméthylsilyl)- éthylène ou R18 représente un groupement imino libre ou substitué par un groupement alkyle en C1-C4 ou aryle en C6-C 10 étant entendu que : X R y in which R 1 g and R 20 , which are identical, each represent a trimethylsilyl group or R 19 and R 20 , when taken together, represent a group 1, 2-bis- (dimethylsilyl) - ethylene or R 18 represents a free imino group or substituted by a C 1 -C 4 alkyl or C 6 -C 10 aryl group, it being understood that:
a) lorsque R18 représente un groupement amino libre et Cy représente un groupement (D) dans lequel Z représente =C-, au moins deux des groupes R6, R7 et Rs sont différents de l'hydrogène a) when R 18 represents a free amino group and Cy represents a group (D) in which Z represents = C-, at least two of the groups R 6 , R 7 and Rs are different from hydrogen
b) lorsque R18 est autre qu'un groupement amino libre, R6 représente le chlore, le brome ou l'iode, ces dérivés de méthylamine étant sous forme de mélange d'énantiomères, tel que le mélange racémique ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés. L'invention se rapporte également aux sels d'addition des composés de 'ormule XXXXII tels que le chlohydrate, le bromhydrate, l'oxalate, le fumarate, le méthanesulfonate ou le p-toluènesulfonate. b) when R 18 is other than a free amino group, R 6 represents chlorine, bromine or iodine, these methylamine derivatives being in the form of a mixture of enantiomers, such as the racemic mixture or of enantiomers ( +) or (-) separate. The invention also relates to the addition salts of the compounds of formula XXXXII such as the hydrochloride, the hydrobromide, the oxalate, the fumarate, the methanesulfonate or the p-toluenesulfonate.
Comme ce posés particulièrement intéressants de formule XXXXII, on peut citer ceux dans lesquels X représente -O-.  As this particularly interesting poses of formula XXXXII, mention may be made of those in which X represents -O-.
De même, les composés de formule XXXXII dans laquelle R6 représente chlore, brome ou iode constituent des composés préférés. Likewise, the compounds of formula XXXXII in which R 6 represents chlorine, bromine or iodine constitute preferred compounds.
Une classe particulière de composés de l'invention peut être représentée par les composés de formule XXXXII dans lesquels Cy représente un groupement phenyle de formule (D).  A particular class of compounds of the invention can be represented by the compounds of formula XXXXII in which Cy represents a phenyl group of formula (D).
De même, on peut citer comme composés préférés de formule XXXXII ceux dans lesquels R1 g et R20, identiques, représentent le groupement triméthylsilyle ou, lorqu'ils sont pris ensemble, le groupement Likewise, there may be mentioned as preferred compounds of formula XXXXII those in which R 1 g and R 20 , which are identical, represent the trimethylsilyl group or, when taken together, the group
1,2-bis-(diméthylsilyl)-éthylène ou également ceux dans lesquels R18 représente un groupement iminobenzaldéhyde. 1,2-bis- (dimethylsilyl) -ethylene or also those in which R 18 represents an iminobenzaldehyde group.
Parmi les composés représentatifs de formule XXXXII dans laquelle Cy représente un groupement phenyle de formule D, on peut citer ceux dans lesquels Cy représente un groupement méthoxy-chloro-phényle.méthoxy- bromo-phényle ou méthoxy-iodo-phényle et plus particulièrement les dérivés 2-méthoxy-5-chloro-phényle, 2-méthoxy-5-bromo-phényle ou 2-méthoxy-5-iodo- phényle, ces composés étant sous forme de mélange d'énantiomères tel que le mélange racémique, ou sous forme d'énantiomères (+) ou (-) séparés.  Among the representative compounds of formula XXXXII in which Cy represents a phenyl group of formula D, mention may be made of those in which Cy represents a methoxy-chloro-phenyl.methoxy-bromo-phenyl or methoxy-iodo-phenyl group and more particularly the derivatives 2-methoxy-5-chloro-phenyl, 2-methoxy-5-bromo-phenyl or 2-methoxy-5-iodophenyl, these compounds being in the form of a mixture of enantiomers such as the racemic mixture, or in the form of '(+) or (-) separate enantiomers.
Comme composés préférés de formule XXXXII, on peut citer touf particulièrement les composés suivants :  As preferred compounds of formula XXXXII, mention may always be made of the following compounds:
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine 1- (2-Methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine
1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine 1- (2-Methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine
1-(2-Méthoxy-5-iodo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine 1- (2-Methoxy-5-iodo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)-méthylamine 1- (2-Methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N-bis (trimethylsilyl) -methylamine
1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)-méthylamine  1- (2-Methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N-bis (trimethylsilyl) -methylamine
1-(2-Méthoxy-5-iodo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)-méthylamine  1- (2-Methoxy-5-iodo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N-bis (trimethylsilyl) -methylamine
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2 bis (diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine 1- (2-Methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2 bis (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine
1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis (diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine 1-(2-Méthoxy-5-iodo-ρhényl)-1 -(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis (diméthylsilyl) éthylène]-méthylamine sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, ainsi que leurs sels d'addition. 1- (2-Methoxy-5-bromo-phenyl) -1 - (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bis (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine 1- (2-Methoxy-5-iodo-ρhenyl) -1 - (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bis (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine as a mixture of enantiomers or enantiomers (+) or (-) separated, as well as their addition salts.
Les composés de formule I obtenus sous forme de base libre peuvent ensuite êtres transformés en sels pharmaceutiquement acceptables par réaction avec un acide organique ou inorganique approprié par exemple l'acide oxalique, maléique, fumarique, méthanesulfonique, benzoïque, ascorbique, pamoïque, succinique, hexamique, bisméthylènesalicylique, éthanesulfonique, acétique, prbpionique, tartrique, salicylique, malique, aspartique, palmitique, stéarique, itaconique, glycolique, p-aminobenzoïque, glutamique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, théophylline acétique, avec la lysine ou l'histidine ou avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique nitrique ou carbonique.  The compounds of formula I obtained in the form of the free base can then be transformed into pharmaceutically acceptable salts by reaction with an appropriate organic or inorganic acid, for example oxalic, maleic, fumaric, methanesulfonic, benzoic, ascorbic, pamoic, succinic, hexamic acid. , bismethylenesalicylic, ethanesulfonic, acetic, prbpionic, tartaric, salicylic, malic, aspartic, palmitic, stearic, itaconic, glycolic, p-aminobenzoic, glutamic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, acetic theophylline, with lysine or histidine hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric or carbonic phosphoric acid.
La membrane plasmatique de la plupart des cellules eucaryotes telles que cellules des muscles lisses, squeletiques et cardiaques, cellules neuronales, cellules sanguines, cellules épithéliales, possèdent un antiporteur qui assure l'échange entre les ions sodium et l'hydrogène. Dans les conditions physiologiques, ce système catalyse l'entrée de Na+ en échange d'équivalents protoniques (H+) intracellulaires générés par le métabolisme. The plasma membrane of most eukaryotic cells such as smooth, skeletal and cardiac muscle cells, neuronal cells, blood cells, epithelial cells, have an antiporter which ensures the exchange between sodium ions and hydrogen. Under physiological conditions, this system catalyzes the entry of Na + in exchange for intracellular proton equivalents (H + ) generated by metabolism.
Parmi les divers systèmes de transport connus, l'όchangeur Na+/H+ est unique en ce sens qu'il paraît être impliqué dans de nombreuses fonctions cellulaires telles que la régulation du pH intracellulaire, le contrôle du volume cellulaire, l'initiation et le développement de la réponse mitogène. Il participe directement à la régulation du taux de sodium intracellulaire et indirectement parfois à celle du taux de calcium et par conséquent à certains phénomènes associés aux mouvements de ces ions. Among the various known transport systems, the Na + / H + exchanger is unique in that it appears to be involved in numerous cellular functions such as regulation of intracellular pH, cell volume control, initiation and development of the mitogenic response. It participates directly in the regulation of the intracellular sodium level and indirectly sometimes in that of the calcium level and consequently in certain phenomena associated with the movements of these ions.
L'échangeur est activé par divers agonistes incluant des agents vasoactifs tels que l'angiotensine ou la vasopressine, et des facteurs de croissance. Par contre, il est inhibé modestement par divers agents chimiques tels que la cimétidine, la clonidine, le lopéramide ou la quinidine, et de manière plus significative par l'amiloride et ses dérivés.  The exchanger is activated by various agonists including vasoactive agents such as angiotensin or vasopressin, and growth factors. On the other hand, it is modestly inhibited by various chemical agents such as cimetidine, clonidine, loperamide or quinidine, and more significantly by amiloride and its derivatives.
On connaît déjà des dérivés hétérocycliques de methylguanidine tels que des dérivés benzofuryles, benzothiényles ou indolyles lesquels ont été décrits notamment dans Jaoxue Tongbao, 1982, 17 (3), 173 (Chem. Abstr. 97, Heterocyclic derivatives of methylguanidine are already known, such as benzofuryl, benzothienyl or indolyl derivatives which have been described in particular in Jaoxue Tongbao, 1982, 17 (3), 173 (Chem. Abstr. 97,
127 426 b) ou dans le brevet US N° 3.855.242. Ces composés sont toutefois caractérisés par l'absence de substituant situé en position α du groupement guanidine hormis le groupement hétérocyclique. 127,426 b) or in US Patent No. 3,855,242. These compounds are however characterized by the absence of a substituent located in the α position of the guanidine group apart from the heterocyclic group.
Des tests bio-chimiques, pratiqués dans le cadre de la présente invention, avec des dérivés de methylguanidine de ce type ont révélé, aux doses testées, une absence d'activité inhibitrice vis-à-vis de l'échange Na+ /Bio-chemical tests, practiced in the context of the present invention, with methylguanidine derivatives of this type revealed, at the doses tested, an absence of inhibitory activity vis-à-vis the Na + / exchange
H+ H +
Or, on a trouvé de manière surprenante, selon l'invention, qu'il est possible d'obtenir des dérivés hétérocycliques de methylguanidine présentant des propriétés inhibitrices intéressantes et significatives vis-à-vis de l'échange Na+ / H+ et / ou Na+ / Ca++ après fixation, en position α de la guanidine, d'un groupement àryle substitué de manière appropriée. Now, it has surprisingly been found, according to the invention, that it is possible to obtain heterocyclic derivatives of methylguanidine having interesting and significant inhibitory properties with respect to the Na + / H + and / exchange or Na + / Ca ++ after fixing, in the α position of guanidine, of an appropriately substituted arryl group.
A titre d'exemple, les composés suivants ont montré des potentialités inhibitrices très valables et constituent, à ce titre, des composés préférés selon l'invention :  By way of example, the following compounds have shown very valid inhibitory potentials and constitute, as such, preferred compounds according to the invention:
1-(4-Méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine 1- (4-Methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine
1-{2-Méthoxy-5-[5-(N-pyrrolidinométhyl)-thièn-2-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine  1- {2-Methoxy-5- [5- (N-pyrrolidinomethyl) -thien-2-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine
1-{2-Méthoxy-5-[2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiazol-5-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine  1- {2-Methoxy-5- [2- (N-pyrrolidinomethyl) -thiazol-5-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine
1-{2-Méthoxy-5-[1-(N-pyrrolidinométhyl)-pyrazol-3-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine  1- {2-Methoxy-5- [1- (N-pyrrolidinomethyl) -pyrazol-3-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine
sous forme de mélanges racémiques ou d'énantiomères (+) ou (-), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. in the form of racemic mixtures or (+) or (-) enantiomers, as well as their pharmaceutically acceptable salts.
Les résultats de tests biochimiques effectués en vue de déterminer les propriétés des composés de l'invention sur l'échange Na+/H+ ou Na+/Ca ++ sont répertoriés ci-dessous. I. Effet sur l'échange Na+ / H+ The results of biochemical tests carried out in order to determine the properties of the compounds of the invention on the Na + / H + or Na + / Ca ++ exchange are listed below. I. Effect on Na + / H + exchange
L'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/ H+ a été mis en évidence dans des cellules embryonnaires de coeur de poulet. The effect of the compounds of the invention on the Na + / H + exchange has been demonstrated in embryonic chicken heart cells.
Les cellules ont été préparées selon la méthode décrite dans J. Biol. Chem., 252, 6112-6117 (1977) et ont été utilisées au bout de 48 heures lorsqu'elles battent de façon synchrone. Ces cellules présentent la particularité d'adhérer au support plastique. On a ensuite mesuré les flux sodiques induits par un gradient de pH dans les cellules cardiaques selon la technique décrite dans Eur. J. Biochem., 160, 211-219 (1986). The cells were prepared according to the method described in J. Biol. Chem., 252, 6112-6117 (1977) and were used after 48 hours when they beat synchronously. These cells have the particularity of adhering to the plastic support. The sodium fluxes induced by a pH gradient in the heart cells were then measured according to the technique described in Eur. J. Biochem., 160, 211-219 (1986).
Les cellules ont été lavées avec un milieu tampon (140 mM N-méthyl-D- glucamine, 5mM KCI, 1 ,8 mM CaCI2, 0,8 mM MgSO4, 25 mM Hepes-tris pH 7,4) puis acidifiées à l'aide du même milieu tampon contenant 10"^M nigériane pendant 10 à 15 minutes à 37°C. The cells were washed with a buffer medium (140 mM N-methyl-D-glucamine, 5 mM KCI, 1.8 mM CaCl 2 , 0.8 mM MgSO 4 , 25 mM Hepes-tris pH 7.4) and then acidified to using the same buffer medium containing 10 "^ M Nigerian for 10 to 15 minutes at 37 ° C.
Après élimination de ce milieu, on a incubé ces cellules à 37°C en présence de 3mM Na Cl (+ 22Na), 25 mM Hepes-tris pH 7,4, 5 mM KCI, 140 mM N-méthyl-D-glucamine. A intervalles de temps réguliers, on a lavé 4 fois les cellules avec 140 mM N-méthyl-D-glucamine, 20 mM tris- HCI pH 7,4. After elimination of this medium, these cells were incubated at 37 ° C. in the presence of 3 mM Na Cl (+ 22 Na), 25 mM Hepes-tris pH 7.4, 5 mM KCI, 140 mM N-methyl-D-glucamine . At regular time intervals, the cells were washed 4 times with 140 mM N-methyl-D-glucamine, 20 mM tris-HCl pH 7.4.
On a décollé ensuite les cellules avec 2 fois 1 ml d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on a compté dans un compteur gamma la radioactivité fixée. b) Etude de l'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/H+ The cells were then detached with 2 times 1 ml of 0.1 N sodium hydroxide and the fixed radioactivity was counted in a gamma counter. b) Study of the Effect of the Compounds of the Invention on the Na + / H + Exchange
On a réalisé l'étude de l'effet des composés de l'invention en préincubant le composé à tester pendant 10 à 15 minutes pendant l'étape d'acidification de la cellule. On a mesuré ensuite l'entrée des ions 22 Na+ dans la cellule au temps 6 minutes en ajoutant le composé à tester au milieu d'incubation. The effect of the compounds of the invention was studied by preincubating the compound to be tested for 10 to 15 minutes during the cell acidification step. The entry of the 22 Na + ions into the cell was then measured at time 6 minutes by adding the test compound to the incubation medium.
On a réalisé parallèlement un témoin 100 % dans les mêmes conditions en remplaçant le composé à étudier par du milieu tampon.  A 100% control was made in parallel under the same conditions, replacing the compound to be studied with buffer medium.
On a exprimé les résultats obtenus en CI50 représentant la concentration permettant d'inhiber de 50 % le flux d'entrée de Na+ dans la cellule. The results obtained were expressed in IC 50 representing the concentration making it possible to inhibit by 50% the flow of entry of Na + into the cell.
Les composés de l'invention, qui ont été étudiés de préférence sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable tel que le p- toluènesulfonate, le méthanesulfonate ou l'hémifumarate, ont révélé des CI50 situées entre 10-5 et 10-9 M. The compounds of the invention, which have preferably been studied in the form of a pharmaceutically acceptable salt such as p-toluenesulfonate, methanesulfonate or hemifumarate, have revealed IC 50 values situated between 10 -5 and 10 -9 M.
Un test semblable pratiqué avec la 1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine a révélé une absence d'activité à la concentration de 10-5M. Effet sur l'échange Na+/Ca++ a) Mesure des flux calciques induits par un gradient de sodium Les flux calciques induits par un gradient de sodium sont mesurés dans les vésicules sarcolemmales selon la technique décrite dans Circulation Research, 50, 287-293 (1982). A similar test performed with 1- (2-benzofuryl) -methylguanidine revealed an absence of activity at the concentration of 10 -5 M. Effect on Na + / Ca ++ exchange a) Measurement of calcium fluxes induced by a sodium gradient Calcium fluxes induced by a sodium gradient are measured in sarcolemmal vesicles according to the technique described in Circulation Research, 50, 287- 293 (1982).
On a d'abord préparé des membranes sarcolemmales de ventricules de coeur de chien selon la méthode décrite dans J. Biol. Chem., 254, 530-539 (1979) puis on a mis à équilibrer 10 à 20 μg de vésicule pendant une heure à First, sarcolemmal membranes of dog heart ventricles were prepared according to the method described in J. Biol. Chem., 254, 530-539 (1979), then 10 to 20 μg of vesicle were balanced for one hour at
4°C dans 20 μl de milieu contenant 150 mM NaCI, 5 mMHepes pH 7,4 (en concentration finale). 4 ° C in 20 μl of medium containing 150 mM NaCl, 5 mMHepes pH 7.4 (in final concentration).
On additionne ensuite ces vésicules à 2ml de milieu contenant 150 mM NaCI (mini) ou KCI (maxi), 5 mM Hepes pH 7,4, 25 μM CaCI2 (+ 45 Ca Cl2) à 37°C. These vesicles are then added to 2 ml of medium containing 150 mM NaCI (mini) or KCI (maxi), 5 mM Hepes pH 7.4, 25 μM CaCI 2 (+ 45 Ca Cl 2 ) at 37 ° C.
A intervalles de temps réguliers, on ajoute 2 ml de tampon arrêt (140 mM At regular time intervals, 2 ml of stop buffer (140 mM) are added
KCI, 25 mM LaCl3, 5 mM Hepes pH 7,4) et on filtre le milieu réactionnel. AprèsKCI, 25 mM LaCl 3 , 5 mM Hepes pH 7.4) and the reaction medium is filtered. After
3 lavages successifs avec 5 ml de tampon froid (5 mM Hepes pH 7,4, 140 mM3 successive washes with 5 ml of cold buffer (5 mM Hepes pH 7.4, 140 mM
KCI, 1 mM LaCl3) on compte dans 5 ml de liquide scintillant la réactivité fixée sur les filtres. b) Etude de l'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/Ca++ KCI, 1 mM LaCl 3 ) the reactivity fixed on the filters is counted in 5 ml of scintillating liquid. b) Study of the Effect of the Compounds of the Invention on the Na + / Ca ++ Exchange
L'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/Ca++ a été mis en évidence après avoir chargé les vésicules sarcolemmales en ions Na+. The effect of the compounds of the invention on the Na + / Ca ++ exchange was demonstrated after having loaded the sarcolemmal vesicles with Na + ions.
On a additionné les composés de l'invention au milieu réactionnel et on a mesuré au temps 2 min. l'entrée des ions Ca++ induite par le gradient de concentration en ions Na+. The compounds of the invention were added to the reaction medium and time 2 min was measured. the entry of Ca ++ ions induced by the concentration gradient of Na + ions.
On a réalisé également deux témoins l'un 100%, l'autre 0% dans les mêmes conditions.  Two controls were also made, one 100%, the other 0% under the same conditions.
On a exprimé les résultats obtenus en CI50 représentant la concentration permettant d'inhiber de 50 % le flux d'entrée de Ca++ dans la cellule. The results obtained were expressed in IC 50 representing the concentration making it possible to inhibit by 50% the flow of entry of Ca ++ into the cell.
Les composés de l'invention qui ont été étudiés de préférence sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable tel que le méthanesulfonate, le p- toluènesulfonate ou l'hémifumarate ont révélé des CI50 situées entre 1 et 30 μThe compounds of the invention which have been studied preferably in the form of a pharmaceutically acceptable salt such as methanesulfonate, p-toluenesulfonate or hemifumarate have revealed IC 50 values situated between 1 and 30 μ
M. Toxicité Mr. Toxicity
La toxicité des composés de l'invention s'est révélée compatible avec leur utilisation en thérapeutique The toxicity of the compounds of the invention has been found to be compatible with their use in therapy
Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire  The therapeutic compositions according to the invention can be presented in any form suitable for administration in human or veterinary therapy.
Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution ou suspension pour l'administration parentéralβ.  As regards the administration unit, this may take the form, for example, of a tablet, a dragee, a capsule, a capsule, a powder, a suspension or syrup for oral administration, a suppository for rectal administration or a solution or suspension for parenteral administrationβ.
Les compositions thérapeutiques de l'invention pourront comprendre, par unité d'administration, par exemple de 0,01 à 5 mg en poids d'ingrédient actif pour l'administration orale, de 0,01 à 2 mg d'ingrédient actif pour l'administration rectale et de 0,01 à 1,5 mg d'ingrédient actif pour l'administration parentérale.  The therapeutic compositions of the invention may comprise, per administration unit, for example from 0.01 to 5 mg by weight of active ingredient for oral administration, from 0.01 to 2 mg of active ingredient for administration and 0.01 to 1.5 mg of active ingredient for parenteral administration.
Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques ou vétérinaires de l'invention seront préparées en associant au moins un des composés de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, acide alginique, silice colloïdale, eau distillée, alcool brnzytique ou agents édulcorants. Les Exemples, non limitatifs suivants, illustrent la préparation des composés et compositions de l'invention.  Depending on the chosen route of administration, the therapeutic or veterinary compositions of the invention will be prepared by combining at least one of the compounds of formula I or a pharmaceutically acceptable salt of this compound with an appropriate excipient, the latter possibly consisting, for example, of '' at least one ingredient selected from the following substances: lactose, starches, talc, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, alginic acid, colloidal silica, distilled water, brnzytic alcohol or sweetening agents. The following nonlimiting examples illustrate the preparation of the compounds and compositions of the invention.
Ces exemples font mention de spectres de résonance magnétique nucléaire (R.M.N.) dans lesquels les abréviations "s", "d". "m", "d de d". "sp", T et "ds" ont respectivement les significations de "singulet". "doublet", "multiplet", "doublet de doublet", "septupler,•tripler ' et "double singlet". These examples refer to nuclear magnetic resonance (NMR) spectra in which the abbreviations "s", "d". "m", "d of d". "sp", T and "ds" respectively have the meanings of "singlet". "doublet", "multiplet", "doublet of doublet", "septupler, • tripler 'and" double singlet ".
EXEMPLE 1 EXAMPLE 1
Préparation du chlorhydrate de 1-(3,5-dicnloro-phényl -1 -(2-benzofuryl.-méthylamine Preparation of 1- (3,5-dicnloro-phenyl -1 - (2-benzofuryl.-methylamine) hydrochloride
A une solution de 3,54 g (0,03 mole) de benzofuranne dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidie à -78ºC sous argon, on ajoute 13,2 ml (0,033 mole) de n-butyllithium (2,5 molaire dans l'hexane). To a solution of 3.54 g (0.03 mole) of benzofuran in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran cooled to -78 ° C under argon, 13.2 ml (0.033 mole) of n-butyllithium (2.5 mol in l 'hexane).
On agite le milieu durant une heure à -78°C, puis on ajoute une solution de 5,2 g (0,03 mole) de 3,5-dichloro-benzonitrile dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre.  The medium is stirred for one hour at -78 ° C, then a solution of 5.2 g (0.03 mole) of 3,5-dichloro-benzonitrile in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added.
On agite durant une heure supplémentaire à -78ºC puis on laisse remonter la température à +20ºC.  The mixture is stirred for an additional hour at -78 ° C. and then the temperature is allowed to rise to + 20 ° C.
On hydrolyse alors par ajout de 10 ml d'eau et on extrait avec de l'éther diéthylique.  It is then hydrolyzed by adding 10 ml of water and extracted with diethyl ether.
On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre ce qui fournit une benzofuryl-méthylimine.  Washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated, which gives a benzofuryl-methylimine.
A une suspension de cette imine dans 60 ml de méthanol, refroidie à 0ºC, on ajoute, par portions, 1,14 g (0,03 mole) de borohydrure de sodium.  To a suspension of this imine in 60 ml of methanol, cooled to 0 ° C., 1.14 g (0.03 mole) of sodium borohydride is added in portions.
On laisse revenir durant une heure à température ambiante puis on chasse le méthanol à Pévaporateur rotatif.  The mixture is left to return to ambient temperature for one hour and then the methanol is removed on a rotary evaporator.
On coule le mélange dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et concentre.  The mixture is poured into water, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated.
On purifie alors le résidu par chromatographie liquide préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 65/35 hexane / acétate d'éthyle.  The residue is then purified by preparative liquid chromatography on silica gel, eluting with a 65/35 hexane / ethyl acetate mixture.
On recueille ainsi 3,35 g de 1 -(3,5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine 3.35 g of 1 - (3,5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine are thus collected.
(rendement : 38 %). (yield: 38%).
On traite alors par l'éther chlorhydrique une solution de cette amine dans l'éther diéthylique puis on filtre le chlorhydrate formé.  A solution of this amine in diethyl ether is then treated with hydrochloric ether and then the hydrochloride formed is filtered.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de 1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine  In this way, 1- (3,5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride is obtained.
P.F. : 214ºC (isopropanol / acétone).  M.p .: 214ºC (isopropanol / acetone).
En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment, on a préparé les composés suivants :  Using the same method as that described above, the following compounds were prepared:
Chlomydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-chloro-2-benzofuryl)-méthylamine  1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (7-chloro-2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride
(Exemple 2) Rendement : 42 % (Example 2) Yield: 42%
P. F. : 206°C (acétate d'éthyle)  M.P .: 206 ° C (ethyl acetate)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-méthyl-2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 3)  1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (7-methyl-2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride (Example 3)
Rendement : 42 %  Yield: 42%
P.F. : 205°C (acétate d'éthyle / isopropanol)  M.p .: 205 ° C (ethyl acetate / isopropanol)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5,7-dichloro-6-méthyl-2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 4)  1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (5,7-dichloro-6-methyl-2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride (Example 4)
Rendement : 25 % Yield: 25%
P.F. : 210°C (isopropanol) M.p .: 210 ° C (isopropanol)
Chlorhydrate de 1-(3-chloro-4-méthyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 1- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride (Example
5) 5)
Rendement : 48,5 %  Yield: 48.5%
P.F. : 195°C (isopropanol)  M.p .: 195 ° C (isopropanol)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-phényl-2-benzofuryl)-méthylamine1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (7-phenyl-2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride
(Exemple 6) (Example 6)
Rendement : 60 %  Yield: 60%
P.F. : 218ºC (acétate d'éthyle / acétone)  M.p .: 218ºC (ethyl acetate / acetone)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-isopropyl-6-méthyl-7-chloro-2-benzofuryl)-fnéthylamine (Exemple 7)  1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (5-isopropyl-6-methyl-7-chloro-2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride (Example 7)
Rendement : 61 %  Yield: 61%
P.F. : 178ºC  M.p .: 178ºC
Bromhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 8)  1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (5-isopropyl-6-methyl-2-benzofuryl) -methylamine hydrobromide (Example 8)
Rendement : 80 % Efficiency: 80%
P.F. : 206°C (acétate d'éthyle)  M.p .: 206 ° C (ethyl acetate)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-phényl-2-benzofuryl)-methylamine 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (5-phenyl-2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride
(Exemple 9) (Example 9)
Rendement : 73 %  Yield: 73%
P.F. : 145°C (éthanol) M.p .: 145 ° C (ethanol)
Bromhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-benzyl-2-benzofuryl)-méthylamine 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (5-benzyl-2-benzofuryl) -methylamine hydrobromide
(Exemple 10) (Example 10)
Rendement : 62 %  Yield: 62%
P.F. : 214°C (acétone)  M.p .: 214 ° C (acetone)
Chlorhydrate de 1-(1-naphtyl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 11) P.F. : 256°C (éthanol / isopropanol) 1- (1-naphthyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride (Example 11) Mp: 256 ° C (ethanol / isopropanol)
Chlorhydrate de 1 -(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-methylamine (Exemple 12)  1 - (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1 - (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride (Example 12)
Rendement : 60 % Yield: 60%
P.F. : 200°C (acétate d'éthyle) M.p .: 200 ° C (ethyl acetate)
Chlorhydrate de 1 -(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(6-méthyl-2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 13)  1 - (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (6-methyl-2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride (Example 13)
Rendement : 58 % Efficiency: 58%
P.F. : 260°C (acétone) M.p .: 260 ° C (acetone)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(4-chloro-2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 14) 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (4-chloro-2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride (Example 14)
Rendement : 48 % Yield: 48%
Spectre R.M.N/ (DMSOd6, 200 MHZ) : 3,87 ppm (3 H,s) NMR spectrum / (DMSOd 6 , 200 MH Z ): 3.87 ppm (3 H, s)
6,00 ppm (1 H,s)  6.00 ppm (1 H, s)
7,10 ppm (1 H,s)  7.10 ppm (1 H, s)
7,19 ppm (1 H,d)  7.19 ppm (1 H, d)
7,32 à 7,45 ppm (2 H,m)  7.32 to 7.45 ppm (2 H, m)
7,52 ppm (1 H, d de d)  7.52 ppm (1 H, d of d)
7,73 ppm (1 H,d)  7.73 ppm (1 H, d)
9,40 ppm (3 H,s)  9.40 ppm (3 H, s)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5,6,7,8-tétrahydro-naphto [2,3-b]-furan-2-yl)-méthylamine (Exemple 15) 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (5,6,7,8-tetrahydro-naphtho [2,3-b] -furan-2-yl) -methylamine hydrochloride (Example 15)
Rendement : 62 %  Yield: 62%
P.F. : 202°C (acétone)  M.p .: 202 ° C (acetone)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-phénylsulfonyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine 1- (2-methoxy-5-phenylsulfonyl-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride
(Exemple 16) (Example 16)
Rendement : 28 % Efficiency: 28%
Spectre R.M.N. (DM SOd6, 200 MHZ) NMR spectrum (DM SOd 6 , 200 MH Z )
3,15 ppm (3 H,s) 3.15 ppm (3 H, s)
6,05 ppm (1 H.s)  6.05 ppm (1 H.s)
6,15 ppm (1 H,s)  6.15 ppm (1 H, s)
7,21 à 7,42 ppm (3 H,m) 7,98 ppm (2 H,d) 7.21 to 7.42 ppm (3 H, m) 7.98 ppm (2H, d)
8,05 ppm (1 H, d de d)  8.05 ppm (1 H, d of d)
8,28 ppm (1 H,d)  8.28 ppm (1 H, d)
9,25 ppm (3 H, s)  9.25 ppm (3 H, s)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(1-méthyl-indolyl)-méthylamine1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (1-methyl-indolyl) -methylamine hydrochloride
(Exemple 17) (Example 17)
P.F. : 230°C (éthanol) EXEMPLE 18  M.p .: 230 ° C (ethanol) EXAMPLE 18
Préparation de la 1-[2-méthoxy-4-(N-méthyl-N-phényl) amino-5-chloro-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) N-Phényl-2-chloro-5-méthoxy-aniline Preparation of 1- [2-methoxy-4- (N-methyl-N-phenyl) amino-5-chloro-phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine a) N-Phenyl-2-chloro-5 -methoxy-aniline
A une suspension de 11 ,64 g (0,06 mole) de chlorhydrate de 2-chloro- 5-méthoxy-aniline dans 80 ml de bromobenzène, on ajoute 17,94 g (0,130 mole) de carbonate de potassium et 1,5 g (0,008 mole) d'iodure cuivreux. To a suspension of 11.64 g (0.06 mole) of 2-chloro-5-methoxy-aniline hydrochloride in 80 ml of bromobenzene, 17.94 g (0.130 mole) of potassium carbonate and 1.5 are added. g (0.008 mole) of copper iodide.
On chauffe le mélange à reflux durant 50 heures puis on coule dans l'eau.  The mixture is heated to reflux for 50 hours and then poured into water.
On extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 70/30 hexane / chloroforme.  Extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated. It is then purified by preparative chromatography on silica gel, eluting with a 70/30 hexane / chloroform mixture.
De cette manière, on obtient 2,2 g de N-phényl-2-chloro-5-méthoxyaniline  In this way, 2.2 g of N-phenyl-2-chloro-5-methoxyaniline are obtained.
Rendement : 16 % b) N-Méthyl-N-phényl-2-chloro-5-méthoxy-aniline  Yield: 16% b) N-Methyl-N-phenyl-2-chloro-5-methoxy-aniline
A une solution de 1,37 g (0,0058 mole) de N-phényl-2-chloro-5- méthoxy-aniline et de 0,132 g (0,0005 mole) de 18-crown-6 dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, à 0°C sous argon, 0,73 g (0,0064 mole) de tertiobutylate de potassium et on agite durant 10 minutes à 0°C. On additionne ensuite 1 ,42 g (0,01 mole) d'iodure de méthyle et on laisse revenir à température ambiante pendant 5 heures. To a solution of 1.37 g (0.0058 mole) of N-phenyl-2-chloro-5-methoxy-aniline and 0.132 g (0.0005 mole) of 18-crown-6 in 10 ml of tetrahydrofuran, 0.73 g (0.0064 mol) of potassium tert-butoxide is added at 0 ° C. under argon and the mixture is stirred for 10 minutes at 0 ° C. 1.42 g (0.01 mole) of methyl iodide are then added and the mixture is left to return to ambient temperature for 5 hours.
On coule le milieu dans de l'eau, on extrait à l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre.  The medium is poured into water, extracted with diethyl ether, dried over magnesium sulfate and concentrated.
De cette manière, on obtient 1 ,44 g de N-méthyl-N-phényl-2-chloro-5- méthoxy-aniline.  In this way, 1.44 g of N-methyl-N-phenyl-2-chloro-5-methoxy-aniline are obtained.
Rendement : 99 % 1-[2-Méthoxy-4-(N-méthyl-N-phényl)amino-5-chloro-phényl-1-(2-benzofuryl)-méthylamine  Yield: 99% 1- [2-Methoxy-4- (N-methyl-N-phenyl) amino-5-chloro-phenyl-1- (2-benzofuryl) -methylamine
A une solution de 1 ,27 g (0,0051 mole) de N-méthyl-N-phényl-2-chloro- 5-méthoxy-aniline, refroidie à -72°C sous argon, on ajoute, goutte à goutte, 3,2 ml (0,0054 mole) de tertiobutyllithium (1 ,7 molaire) dans l'hexane. On agite durant 2 heures à -78°C puis on ajoute 0,72 g (0,0054 mole) de 2-cyanobenzofuranne en solution dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre. To a solution of 1.27 g (0.0051 mole) of N-methyl-N-phenyl-2-chloro-5-methoxy-aniline, cooled to -72 ° C under argon, are added, dropwise, 3 , 2 ml (0.0054 mol) of tert-butyllithium (1.7 molar) in hexane. The mixture is stirred for 2 hours at -78 ° C. and then 0.72 g (0.0054 mol) of 2-cyanobenzofuran dissolved in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added.
On maintient le milieu réactionnel à -78°C pendant une heure, on laisse remonter la température jusqu'à -40°C et on hydrolyse au moyen de 0,18 ml d'eau (10 mmoles).  The reaction medium is maintained at -78 ° C for one hour, the temperature is allowed to rise to -40 ° C and hydrolysis is carried out using 0.18 ml of water (10 mmol).
On laisse revenir le milieu réactionnel à 0°C, on ajoute 15 ml de méthanol puis 0,57 g (0,015 mole) de borohydrure de sodium et 0,1 g (0,0005 mole) de chlorure de cobalt.  The reaction medium is allowed to return to 0 ° C., 15 ml of methanol are added, then 0.57 g (0.015 mole) of sodium borohydride and 0.1 g (0.0005 mole) of cobalt chloride.
On agite durant une heure à 0°C puis à température ambiante durant 18 heures.  The mixture is stirred for one hour at 0 ° C. and then at room temperature for 18 hours.
On coule alors dans de l'eau, on extrait à l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.  Then poured into water, extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated.
On purifie ensuite par chromatographie liquide préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 99,5 / 0,5 1,2-dichloroéthane / méthanol.  It is then purified by preparative liquid chromatography on silica gel, eluting with a 99.5 / 0.5 1,2-dichloroethane / methanol mixture.
De cete manière, on recueille 0,17 g de 1-[2-méthoxy-4-(N-méthyl-N-phényl) amino-5-chloro]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine.  In this way, 0.17 g of 1- [2-methoxy-4- (N-methyl-N-phenyl) amino-5-chloro] -1- (2-benzofuryl) -methylamine is collected.
Rendement : 17 %.  Yield: 17%.
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHZ) NMR spectrum (CDCI3, 200 MH Z )
3,12 ppm (3 H,s) 3.12 ppm (3 H, s)
3,78 ppm (3 H, s)  3.78 ppm (3 H, s)
5,60 ppm (1 H, s) 6,90 ppm (1 H, s) 5.60 ppm (1 H, s) 6.90 ppm (1 H, s)
6,62 ppm (2 H, d de d)  6.62 ppm (2H, d of d)
6,71 à 6,81 ppm (2 H,m)  6.71 to 6.81 ppm (2 H, m)
7,12 à 7,30 ppm (4 H.m)  7.12 to 7.30 ppm (4 H.m)
7,32 ppm (1 H,s)  7.32 ppm (1 H, s)
7,45 ppm (1 H,m)  7.45 ppm (1 H, m)
7,52 ppm (1 H, d de d)  7.52 ppm (1 H, d of d)
1,50 à 2,10 ppm (2 H.s) EXEMPLE 19  1.50 to 2.10 ppm (2 hrs) EXAMPLE 19
Préparation du chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine Preparation of 1- (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride
A une suspension de 5,4 g (0,02 mole) de 2,4-dibromoanisole dans 20 ml d'éther diéthylique anhydre, refroidie à -78°C sous argon, on ajoute 8 ml (0,02 mole) de n-butyllithium (2,5 molaire dans l'hexane). To a suspension of 5.4 g (0.02 mole) of 2,4-dibromoanisole in 20 ml of anhydrous diethyl ether, cooled to -78 ° C under argon, 8 ml (0.02 mole) of n -butyllithium (2.5 molar in hexane).
On laisse remonter la température jusqu'à 0°C et on agite à cette température durant 30 minutes. On refroidit le milieu à -78°C, puis on ajoute 2,88 g (0,02 mole) de 2-cyanobenzofuranne en solution dans 20 ml d'éther diéthylique. On laisse alors la température remonter jusqu'à 0°C puis on hydrolyse au moyen de 10 ml d'eau.  The temperature is allowed to rise to 0 ° C. and the mixture is stirred at this temperature for 30 minutes. The medium is cooled to -78 ° C, then 2.88 g (0.02 mole) of 2-cyanobenzofuran dissolved in 20 ml of diethyl ether is added. The temperature is then allowed to rise to 0 ° C. and then hydrolyzed using 10 ml of water.
On extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et concentre.  Extracted 3 times with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated.
On dissout dans 40 ml de méthanol l'huile brune ainsi obtenue, on refroidit à l'aide d'un bain de glace puis on ajoute, en une heure et par portions, 0,84 g (0,022 mole) de borohydrure de sodium.  The brown oil thus obtained is dissolved in 40 ml of methanol, the mixture is cooled using an ice bath and then 0.84 g (0.022 mole) of sodium borohydride is added in one hour and in portions.
On agite durant 18 heures puis on chasse le méthanol à l'aide d'un évaporateur rotatif.  The mixture is stirred for 18 hours and then the methanol is removed using a rotary evaporator.
On coule le milieu dans de l'eau, extrait avec de l'éther diéthylique, sèche sur sulfate de sodium et concentre.  The medium is poured into water, extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated.
On purifie alors par chromatographie préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 7/3 hexane / acétate d'éthyle, ce qui fournit 4 g d'aminé souhaitée (rendement 60 %). On forme alors le chlorhydrate par traitement d'une solution éthérée de l'aminé ainsi obtenu, au moyen d'éther chlorhydrique. It is then purified by preparative chromatography on silica gel, eluting with a 7/3 hexane / ethyl acetate mixture, which provides 4 g of the desired amine (yield 60%). The hydrochloride is then formed by treatment of an ethereal solution of the amine thus obtained, using hydrochloric ether.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de 1 -(2-méthoxy-5-bromophényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine  In this way, 1 - (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride is obtained.
P.F. : 201 °C (acétone)  M.p .: 201 ° C (acetone)
En utilisant le même procédé que précédemment, on a préparé les composés suivants :  Using the same process as above, the following compounds were prepared:
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-fluoro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine  1- (2-methoxy-5-fluoro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride
(Exemple 20) (Example 20)
Rendement : 83 % Efficiency: 83%
P.F. : 210°C (isopropanol)  M.p .: 210 ° C (isopropanol)
Dichlorhydrate de 1-(4-méthoxy-3-pyridyl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 1- (4-methoxy-3-pyridyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine dihydrochloride (Example
21 ) 21)
Rendement : 9 %  Yield: 9%
Spectre RMN (DMSOd6, 200 MHz) : NMR spectrum (DMSOd 6 , 200 MHz):
4,12 ppm (3 H,s) 4.12 ppm (3 H, s)
6,17 ppm (1 H,s)  6.17 ppm (1 H, s)
7,10 ppm (1 H,s)  7.10 ppm (1 H, s)
7,25 à 7,45 ppm (2 H.m)  7.25 to 7.45 ppm (2 H.m)
7,61 ppm (1 H, d de d)  7.61 ppm (1 H, d of d)
7,65 à 7,75 ppm (2 H.m)  7.65 to 7.75 ppm (2 H.m)
8,91 ppm (1 H, d de d)  8.91 ppm (1 H, d of d)
8,89 ppm (1 H,s)  8.89 ppm (1 H, s)
9,65 ppm (3 H,s) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-3-pyridyι)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 22)  9.65 ppm (3H, s) 1- (2-methoxy-5-chloro-3-pyridyι) -1- (2-benzofuryl) -methylamine p-Toluenesulfonate (Example 22)
Rendement : 42 %  Yield: 42%
P.F. : 210ºC (éthanol) M.p .: 210ºC (ethanol)
Oxalate de 1-(2-méthylthio-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 1- (2-methylthio-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine oxalate (Example
23) 23)
Rendement : 85 %  Efficiency: 85%
P.F. : 187°C (éthanol / méthanol)  M.p .: 187 ° C (ethanol / methanol)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-4-méthyl-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 24) Rendement : 31 % 1- (2-methoxy-4-methyl-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride (Example 24) Yield: 31%
P.F. : 197°C (isopropanol)  M.p .: 197 ° C (isopropanol)
1-(2-Hydroxy-5-chloro-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 25) 1- (2-Hydroxy-5-chloro-phenyl) -1 - (2-benzofuryl) -methylamine (Example 25)
Rendement : 32 % Yield: 32%
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz) NMR spectrum (CDCI 3 , 200 MHz)
5,45 ppm (1 H,s) 5.45 ppm (1 H, s)
6,48 ppm (1 H,s)  6.48 ppm (1 H, s)
6,83 ppm (1 H,d)  6.83 ppm (1 H, d)
6,89 ppm (1 H,d)  6.89 ppm (1 H, d)
7,12 à 7,33 ppm (3 H,m)  7.12 to 7.33 ppm (3 H, m)
7,42 à 7,55 ppm (2 H,m)  7.42 to 7.55 ppm (2 H, m)
Chlorhydrate de 1-(2-éthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 26) 1- (2-ethoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride (Example 26)
Rendement : 47 %  Yield: 47%
P.F. : 214ºC (isopropanol)  M.p .: 214ºC (isopropanol)
1-(2-lsopropoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 27) 1- (2-lsopropoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine (Example 27)
Rendement : 31 % Yield: 31%
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz) NMR spectrum (CDCI 3 , 200 MHz)
1,28 ppm (6 H,d)  1.28 ppm (6H, d)
1,99 ppm (2 H,s)  1.99 ppm (2 H, s)
4,52 ppm (1 H.sp)  4.52 ppm (1 H.sp)
5,50 ppm (1 H,s)  5.50 ppm (1 H, s)
6,50 ppm (1 H,s)  6.50 ppm (1 H, s)
6,81 ppm (1 H.d)  6.81 ppm (1 H.d)
7,12 à 7,30 ppm (4 H,m)  7.12 to 7.30 ppm (4 H, m)
7,41 ppm (1 H,m)  7.41 ppm (1 H, m)
7,50 ppm (1 H,m)  7.50 ppm (1 H, m)
Chlorhydrate de 1-(5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 28)1- (5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride (Example 28)
Rendement : 80 % Efficiency: 80%
Spectre R.M.N. (200 MHz) 3,31 ppm (3 H,s)  Spectrum R.M.N. (200 MHz) 3.31 ppm (3 H, s)
5,30 ppm (2 H,s) 6.00 ppm (1 H, s) 5.30 ppm (2 H, s) 6.00 ppm (1 H, s)
7.01 ppm (1 H,s)  7.01 ppm (1 H, s)
7,20 à 7,40 ppm (3 H,m)  7.20 to 7.40 ppm (3 H, m)
7,50 ppm (1 H, d de d)  7.50 ppm (1 H, d of d)
7,59 ppm (1 H, d)  7.59 ppm (1 H, d)
7,69 ppm (1 H, d de d)  7.69 ppm (1 H, d of d)
7,80 ppm (1 H,d)  7.80 ppm (1 H, d)
9,40 ppm (3 H,s) 1-(3-Diméthylamino-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 29) Rendement : 39 %  9.40 ppm (3 H, s) 1- (3-Dimethylamino-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine (Example 29) Yield: 39%
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz) NMR spectrum (CDCI 3 , 200 MHz)
1,90 ppm (2 H,s) 1.90 ppm (2 H, s)
2,93 ppm (6 H,s)  2.93 ppm (6 H, s)
5,20 ppm (1 H,s)  5.20 ppm (1 H, s)
6,53 ppm (1 H.s)  6.53 ppm (1 H.s)
6,71 ppm (1 H,t)  6.71 ppm (1 H, t)
6,74 ppm (1 H.t)  6.74 ppm (1 H.t)
6,88 ppm (1 H,t)  6.88 ppm (1 H, t)
7,12 à 7,28 ppm (2 H,m)  7.12 to 7.28 ppm (2 H, m)
7,41 ppm (1 H,m)  7.41 ppm (1 H, m)
7,50 ppm (1 H, d de d) 1-(2-Chloro-5-méthoxy-3-thiényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 30) Rendement : 57 %  7.50 ppm (1 H, d of d) 1- (2-Chloro-5-methoxy-3-thienyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine (Example 30) Yield: 57%
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz) NMR spectrum (CDCI 3 , 200 MHz)
2,10 ppm (2 H,s) 2.10 ppm (2 H, s)
3,90 ppm (3 H,s)  3.90 ppm (3 H, s)
5,35 ppm (1 H, s)  5.35 ppm (1 H, s)
6,52 ppm (1 H,s)  6.52 ppm (1 H, s)
6,60 ppm (1 H, s)  6.60 ppm (1 H, s)
7,12 à 7,30 ppm (2 H, m)  7.12 to 7.30 ppm (2 H, m)
7,42 ppm (1 H,d)  7.42 ppm (1 H, d)
7,50 ppm (1 H, d de d) 1-(2-Méthoxy-5-phénoxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 31 ) Rendement : 23 % 7.50 ppm (1 H, d of d) 1- (2-Methoxy-5-phenoxy-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine (Example 31) Yield: 23%
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz) Spectrum R.M.N. (CDCI3, 200 MHz)
3,80 ppm (3 H, s) 3.80 ppm (3 H, s)
5,57 ppm (1 H, s)  5.57 ppm (1 H, s)
6,48 ppm (1 H,s)  6.48 ppm (1 H, s)
6,80 à 7,08 ppm (6 H,m)  6.80 to 7.08 ppm (6 H, m)
7,10 à 7,32 ppm (4 H,m)  7.10 to 7.32 ppm (4 H, m)
7,40 ppm (1 H,d)  7.40 ppm (1 H, d)
7,48 ppm (1 H,d)  7.48 ppm (1 H, d)
2,00 ppm (2 H,s) 1-(2,5-Diméthoxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 32)  2.00 ppm (2 H, s) 1- (2,5-Dimethoxy-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine (Example 32)
Rendement : 47 % Yield: 47%
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz) Spectrum R.M.N. (CDCI3, 200 MHz)
3,70 / 3,80 ppm (6H, ds) 3.70 / 3.80 ppm (6H, ds)
5,60 ppm (1 H, s)  5.60 ppm (1 H, s)
6,72 à 6,90 ppm (3 H,m)  6.72 to 6.90 ppm (3 H, m)
7,11 à 7,26 ppm (2 H,m)  7.11 to 7.26 ppm (2 H, m)
7,42 ppm (1 H,m)  7.42 ppm (1 H, m)
7,49 ppm (1 H, m)  7.49 ppm (1 H, m)
2,0 ppm (2 H,s)  2.0 ppm (2 H, s)
Chlorhydrate de 1 -(2-méthoxy-5-méthyl-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 33) 1 - (2-methoxy-5-methyl-phenyl) -1 - (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride (Example 33)
Rendement : 52 % Yield: 52%
P.F. : 203°C (eau) M.p .: 203 ° C (water)
EXEMPLE 34 EXAMPLE 34
Préparation du chlorhydrate de 1 -(2-méthoxy-5-méthyl-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylamine a) 1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N- [1 ,2-bis-(diméthylsilyl) éthylènej-méthylamine Preparation of 1 - (2-methoxy-5-methyl-phenyl) -1 - (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride a) 1- (2-Methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bis- (dimethylsilyl) ethylenej-methylamine
A une solution, sous argon, de 2,25 g (0,0067 mole) de 1 -(2-méthoxy-5- bromo-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylamine et de 2,05 ml (0,0147 mole) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute rapidement une solution de 1 ,5 g (0,0067 mole) de 1 ,2-bis (chlorodiméthylsilyl)-éthane à 96 % dans 7 ml de dichlorométhane anhydre.  To a solution, under argon, of 2.25 g (0.0067 mole) of 1 - (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1 - (2-benzofuryl) -methylamine and of 2.05 ml (0 0.0147 mol) of triethylamine in 20 ml of anhydrous dichloromethane, a solution of 1.5 g (0.0067 mol) of 1,2-bis (chlorodimethylsilyl) -ethane 96% in 7 ml of anhydrous dichloromethane is rapidly added.
On agite à température ambiante pendant 3 heures, on évapore le dichlorméthane à l'évaporateur rotatif puis on reprend dans de l'éther diéthylique anhydre.  The mixture is stirred at ambient temperature for 3 hours, the dichlormethane is evaporated on a rotary evaporator and then the residue is taken up in anhydrous diethyl ether.
On filtre le chlorhydrate de triéthylamine formé, on concentre sous vide puis on sèche à 60°C sous 0,005 mm Hg pendant 4 heures.  The triethylamine hydrochloride formed is filtered, concentrated in vacuo and then dried at 60 ° C under 0.005 mm Hg for 4 hours.
De cette manière, on obtient 3,17 g de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2- benzofuryl)-N,N-[1 ,2-(bis-diméthylsilyl)éthylène]méthylamine.  In this way, 3.17 g of 1- (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2- (bis-dimethylsilyl) ethylene] methylamine are obtained. .
Rendement : 100 %  Yield: 100%
P.F. : 137°C (éthanol absolu) b) Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-méthyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine A une solution, sous argon, de 0,237 g (0,0005 mole) de 1-(2-méthoxy-5- bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-(1,2-(bis-diméthylsilyl)-éthylène]- méthylamine dans 2 ml de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à -78°C, on ajoute 0,22 mole (0,00055 mole) de n-butyllithium (2,5 M dans l'hexane) et on agite durant 45 min. à -78°C.  Mp: 137 ° C (absolute ethanol) b) 1- (2-methoxy-5-methyl-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride To a solution, under argon, of 0.237 g (0.0005 mole) of 1- (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- (1,2- (bis-dimethylsilyl) -ethylene] - methylamine in 2 ml of anhydrous tetrahydrofuran , cooled to -78 ° C, 0.22 mole (0.00055 mole) of n-butyllithium (2.5 M in hexane) is added and the mixture is stirred for 45 min at -78 ° C.
On ajoute 0,142 g (0,001 mole) d'iodure de méthyle, on laisse remonter la température jusqu'à 20°C et on continue à agiter durant 5 heures à cette température.  0.142 g (0.001 mole) of methyl iodide is added, the temperature is allowed to rise to 20 ° C. and stirring is continued for 5 hours at this temperature.
On coule le milieu dans l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique puis on lave avec de l'éther diéthylique.  The medium is poured into water acidified with hydrochloric acid and then washed with diethyl ether.
On laisse reposer durant eviron 15 heures puis on filtre les cristaux formés. It is left to stand for approximately 15 hours and then the crystals formed are filtered.
De cette manière, on obtient 0,092 g de chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-méthylphényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine In this way, 0.092 g of 1- (2-methoxy-5-methylphenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride are obtained.
Rendement : 61 %  Yield: 61%
P.F. : 203°C (eau)  M.p .: 203 ° C (water)
En suivant le même procédé que précédemment, on a préparé le composé suivant : EXEMPLES 36 et 37 Following the same process as above, the following compound was prepared: EXAMPLES 36 and 37
Préparation des énantiomères (+) et (-) de la 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine Preparation of the (+) and (-) enantiomers of 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine
A une solution de 9,4 g (0,032 mole) de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylamine racémique dans 50 ml de méthanol, on ajoute 10,4 g (0,032 mole) d'acide (-)-di-O-pivaloyl-L-tartrique. To a solution of 9.4 g (0.032 mole) of 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1 - (2-benzofuryl) -methylamine in 50 ml of methanol, 10.4 g is added ( 0.032 mol) of (-) - di-O-pivaloyl-L-tartaric acid.
On chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif puis on dissout le résidu dans 150 ml d'éther diéthylique.  The methanol is removed on a rotary evaporator and then the residue is dissolved in 150 ml of diethyl ether.
On filtre le précipité formé après environ 15 h de repos puis on lave avec de l'éther diéthylique, ce qui fournit 7,2 g (35 %) du sel de l'énantiomère (+) désiré fondant à 151°C.  The precipitate formed is filtered after about 15 h of rest and then washed with diethyl ether, which provides 7.2 g (35%) of the salt of the desired (+) enantiomer, melting at 151 ° C.
On reprend ce sel dans une solution d'hydroxyde de sodium et d'éther diéthylique.  This salt is taken up in a solution of sodium hydroxide and diethyl ether.
On ajoute alors une solution éthérée d'acide chlorhydrique à la solution organique contenant la base.  An ethereal hydrochloric acid solution is then added to the organic solution containing the base.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de (+)-1-(2-méthoxy-5-chlorophényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 36)  In this way, (+) - 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride is obtained (Example 36)
P.F. : 210° C (acétone) M.p .: 210 ° C (acetone)
25  25
α D = + 12,2° (c = 1 %, méthanol) α D = + 12.2 ° (c = 1%, methanol)
On alcalinise ensuite les eaux-mères éthérées contenant le sel de l'autre énantiomère, avec une solution d'hydroxyde de sodium.  The ethereal mother liquors containing the salt of the other enantiomer are then made alkaline with a solution of sodium hydroxide.
On évapore la phase éthéré à l'évaporateur rotatif puis on dissout dans 50 ml de méthanol les 5,3 g (0,018 mole) de résidu obtenu. On ajoute 5,8 g (0,018 mole) d'acide (+)-di-O-pivaloyl-D-tartrique puis on chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif. On reprend le résidu dans 150 ml d'éther diéthylique puis on filtre le précipité formé. On lave les cristaux avec de l'éther diéthylique. ce qui fournit 7,9 g (40 %) du sel de l'énantiomère (-) fondant à 149°C The ethereal phase is evaporated on a rotary evaporator and then the 5.3 g (0.018 mole) of residue obtained is dissolved in 50 ml of methanol. 5.8 g (0.018 mol) of (+) - di-O-pivaloyl-D-tartaric acid are added and then the methanol is removed on a rotary evaporator. The residue is taken up in 150 ml of diethyl ether and then the precipitate formed is filtered. The crystals are washed with diethyl ether. which provides 7.9 g (40%) of the salt of the (-) enantiomer, melting at 149 ° C.
On reprend ce sel dans une solution d'hydroxyde de sodium et d'éther diéthylique puis on ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique à la solution organique contenant la base.  This salt is taken up in a solution of sodium hydroxide and diethyl ether and then an ethereal solution of hydrochloric acid is added to the organic solution containing the base.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de (-)-1 -(2-méthoxy-5-chlorophényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 37)  In this way, (-) - 1 - (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride is obtained (Example 37)
P.F. : 206°C  M.p .: 206 ° C
25  25
ce p = - 11.3 ° (c= 1%, méthanol) ce p = - 11.3 ° (c = 1%, methanol)
En suivant le même procédé que celui décrit précédemment on a préparé les composés suivants Following the same process as that described above, the following compounds were prepared
Chlorhydrate de (+)-1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 38)  (+) - 1- (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride (Example 38)
P.F. : compris entre 163 et 190°C  M.p .: between 163 and 190 ° C
20  20
α D = + 3,9° (c = 0,5, méthanol) α D = + 3.9 ° (c = 0.5, methanol)
Chlorhydrate de (-)-1 -(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 39)  (-) - 1 - (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride (Example 39)
P.F. : 198 à 201 °C  M.p .: 198 to 201 ° C
20  20
α D = - 2,4 (c = 0,5, méthanol) EXEMPLE 40 α D = - 2.4 (c = 0.5, methanol) EXAMPLE 40
Préparation du ditosylate de (+)-1-(3-méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) (+)-1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis-(diméthylsilyl) éthylène]-méthylamine A une solution de 7,4 g (0,022 mole) de 1-(2-méthoxy-5-phényl-1-(2- benzofuryl)-méthylamine dans 66 ml de dichlorométhane, on ajoute sous argon, 6,4 ml (0,046 mole) de triéthylamine puis 4,93 g (0,022 mole) de dichlorodiméthylsilyl éthylène en solution dans 22 ml de dichlorométhane. Preparation of (+) - 1- (3-methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine a) (+) - 1- (2-methoxy) ditosylate -5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine To a solution of 7.4 g (0.022 mole) of 1- ( 2-methoxy-5-phenyl-1- (2-benzofuryl) -methylamine in 66 ml of dichloromethane, added under argon, 6.4 ml (0.046 mole) of triethylamine then 4.93 g (0.022 mole) of dichlorodimethylsilyl ethylene dissolved in 22 ml of dichloromethane.
On agite pendant 3 h, évapore le dichlorométhane et reprend par de l'éther diéthylique sec.  The mixture is stirred for 3 h, the dichloromethane is evaporated and the residue is taken up in dry diethyl ether.
On filtre et élimine le chlorhydrate de triéthylamine et concentre à sec la phase éthérée.  The triethylamine hydrochloride is filtered and eliminated and the ethereal phase is concentrated to dryness.
De cette manière, on obtient la (+)-1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2- benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine.  In this way, we obtain (+) - 1- (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] - methylamine.
P.F. : 163 °C (éthanol)  M.p .: 163 ° C (ethanol)
[a]D 20 = + 21 ° (c = 0,3 %; dichlorométhane) b) Ditosylate de (+)-1-(3-méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyi-biphényl-3-yl)-1-(2- benzofuryl)-méthylamine A 0,428 g (0,0176 mole) de magnésium dans 2 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, sous argon, 4,23 g (0,0176 mole) de N-(p-bromo-benzyl)-pyrrolidine. [a] D 20 = + 21 ° (c = 0.3%; dichloromethane) b) Ditosylate from (+) - 1- (3-methoxy-4'-N-pyrrolidinométhyi-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine To 0.428 g (0.0176 mol) of magnesium in 2 ml of tetrahydrofuran, 4.23 g (0.0176 mol) of N- (p-bromo-benzyl) are added under argon -pyrrolidine.
On agite durant 30 min. après l'addition puis on ajoute le dérivé magnésien formé, à une solution de 5,22 g (0,011 mole) de (+)-1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)- 1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine et 0,176 g de tetrakis(triphénylphosphine) palladium dans 10 ml de tétrahydrofuranne à reflux.  The mixture is stirred for 30 min. after the addition, then the magnesium derivative formed is added to a solution of 5.22 g (0.011 mol) of (+) - 1- (2-methoxy-5-bromo-phenyl) - 1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine and 0.176 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in 10 ml of tetrahydrofuran at reflux.
On agite alors durant 1 h 15 min. sous argon.  Then stirred for 1 h 15 min. under argon.
On coule le mélange réactionnel dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique , on alcalinise par ajout de bicarbonate sodique et on extrait à l'éther diéthylique.  The reaction mixture is poured into water acidified with hydrochloric acid, basified by adding sodium bicarbonate and extracted with diethyl ether.
On sèche sur sulfate de sodium, on concentre puis on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du méthanol pour obtenir 3 g de composé désiré sous forme basique (huile jaunâtre; rendement 66 %).  Dried over sodium sulfate, concentrated and then purified by chromatography on silica gel, eluting with methanol to obtain 3 g of the desired compound in basic form (yellowish oil; yield 66%).
On traite alors cette huile par deux équivalents d'acide p-toluènesulfonique dans Péthanol et on évapore à sec, de qui fournit le ditosylate de (+)-1-(3-méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine.  This oil is then treated with two equivalents of p-toluenesulfonic acid in ethanol and evaporated to dryness, which provides the ditosylate of (+) - 1- (3-methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl-biphenyl-3- yl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine.
En suivant une méthode analogue, on a préparé l'oxalate de (+)-1-(3-méthoxy- 4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 41 ). P.F. : 195 °C (éthanol)  Following an analogous method, the (+) - 1- (3-methoxy- 4'-N-pyrrolidinomethyl-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine oxalate was prepared (Example 41 ). M.p .: 195 ° C (ethanol)
[α]D 20 = + 96 ° (c = 0,5, diméthylsulfoxyde) EXEMPLE 42 [α] D 20 = + 96 ° (c = 0.5, dimethylsulfoxide) EXAMPLE 42
Préparation du dichlorhydrate de 1-[2-méthoxy-5-(4-N-pyrrolidino-butyn-1-yl)phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine Preparation of 1- [2-methoxy-5- (4-N-pyrrolidino-butyn-1-yl) phenyl] dihydrochloride -1- (2-benzofuryl) -methylamine
Sous argon, on refroidit à -78 °C, une solution de 0,77 g (0,00625 mole) de 4-pyrrolidino-1-butyne dans 6 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 2,62 ml (0,00656 mole) d'une solution 2,5 M de n-butyl lithium dans l'hexane. Under argon, a solution of 0.77 g (0.00625 mol) of 4-pyrrolidino-1-butyne in 6 ml of tetrahydrofuran is cooled to -78 ° C., 2.62 ml (0.00656 mol) are added of a 2.5 M solution of n-butyl lithium in hexane.
On laisse revenir à 0 °C pendant 5 min. puis on ajoute 12,5 ml (0,00625 mole) d'une solution 0,5 M de chlorure zincique dans le tétrahydrofuranne.  The mixture is left to return to 0 ° C. for 5 min. then 12.5 ml (0.00625 mole) of a 0.5 M solution of zinc chloride in tetrahydrofuran is added.
On laisse revenir à la température ambiante puis on ajoute 2,96 g (0,00625 mole) de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis-(dirhéthyl- silyl) éthylène]-méthylamine en solution dans 6 ml de tétrahydrofuranne et 0,361 g (0,000312 mole) de tetrakis(triphénylphosphine) palladium en solution dans 6 ml de tétrahydrofuranne.  The mixture is allowed to return to room temperature and then 2.96 g (0.00625 mole) of 1- (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, are added. 2-bis- (dirhethylsilyl) ethylene] -methylamine in solution in 6 ml of tetrahydrofuran and 0.361 g (0.000312 mole) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in solution in 6 ml of tetrahydrofuran.
On chauffe à 60 °C pendant 5 h puis on coule dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique. On alcalinise par ajout d'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 60/40 d'acétate d'éthyle/méthanol pour recueillir 0,4 g de composé désiré sous forme basique (huile jaune; rendement 17 %) que l'on traite par 2 équivalents d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique.  The mixture is heated at 60 ° C. for 5 h and then poured into water acidified with hydrochloric acid. Basified by adding sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. Then purified by chromatography on silica gel, eluting with a 60/40 mixture of ethyl acetate / methanol to collect 0.4 g of the desired compound in basic form (yellow oil; yield 17%) which is treated. with 2 equivalents of hydrochloric acid in diethyl ether.
De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-[2-méthoxy-5-(4-N-pyrrolidino-butyn-1-yl)phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine sous forme brute.  In this way, 1- [2-methoxy-5- (4-N-pyrrolidino-butyn-1-yl) phenyl] -1- (2-benzofuryl) methylamine dihydrochloride is obtained in crude form.
EXEMPLE 43 EXAMPLE 43
Préparation du dichlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-{4-f4-(2-méthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]butyl.phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 1 -[2-Méthoxy-5-(4-bromo)butyl-phényl]-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis- (diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine Sous argon, on refroidit à -78 °C, une solution de 26,7 g (0,056 mole) de 1 -(2- méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis-diméthylsilyl)éthylène]- méthylamine dans 112 ml de tétrahydrofuranne et on y ajoute 24,7 ml (0,062 mole) de n-butyllithium [2,5 M dans l'hexane]. Preparation of 1- (2-methoxy-5- {4-f4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] butyl.phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine dihydrochloride a) 1 - [2 -Methoxy-5- (4-bromo) butyl-phenyl] -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine Under argon, a solution of 26.7 g (0.056 mole) of 1 - (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- is cooled to -78 ° C. 1, 2-bis-dimethylsilyl) ethylene] - methylamine in 112 ml of tetrahydrofuran and 24.7 ml (0.062 mole) of n-butyllithium [2.5 M in hexane] are added thereto.
On agite à -78 °C pendant 45 min. puis on ajoute 27 ml (48,6 g; 0,225 mole) de 1 ,4-dibromobutane et on laisse remonter la température jusqu'à l'ambiante.  The mixture is stirred at -78 ° C for 45 min. then 27 ml (48.6 g; 0.225 mole) of 1,4-dibromobutane are added and the temperature is allowed to rise to ambient.
On agite pendant 3 h à température ambiante et on évapore sous vide le tétrahydrofuranne, le bromobutane et le dibromobutane.  The mixture is stirred for 3 h at room temperature and the tetrahydrofuran, bromobutane and dibromobutane are evaporated under vacuum.
On reprend le résidu dans de l'éther diéthylique anhydre, on filtre le précipité et on concentre le filtrat, ce qui fournit, sous une forme extrêmement visqueuse, le composé désiré sous forme basique.  The residue is taken up in anhydrous diethyl ether, the precipitate is filtered and the filtrate is concentrated, which gives, in an extremely viscous form, the desired compound in basic form.
De cette manière, on obtient le 1-[2-méthoxy-5-(4-bromo)butyl-phényl]-1-(2- benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine.  In this way, 1- [2-methoxy-5- (4-bromo) butyl-phenyl] -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] is obtained. -methylamine.
P.F. du chlorhydrate : 165 °C (décomposition)  Mp hydrochloride: 165 ° C (decomposition)
En utilisant un procédé analogue, on a préparé les composés suivants :  Using an analogous process, the following compounds were prepared:
1 -[2-Méthoxy-5-(3-bromo)propyl-phényl]-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis- (diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine (Exemple 44)  1 - [2-Methoxy-5- (3-bromo) propyl-phenyl] -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine (Example 44)
1-[2-Méthoxy-5-(5-bromo)pentyl-phényl]-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis- (diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine (Exemple 45) 1- [2-Methoxy-5- (5-bromo) pentyl-phenyl] -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine (Example 45)
b) Dichlorhydrate de 1-{{2-méthoxy-5-{4-[4-(2-méthoxyphényl)-pipérazin-1- yl]butyl}phényl}}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine b) 1 - {{2-methoxy-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1- yl] butyl} phenyl}} - 1- (2-benzofuryl) -methylamine dihydrochloride
On agite un mélange de 4 g de 1-[2-méthoxy-5-(4-bromo)butyl-phényl]-1-(2- benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine brut avec 5,76 g (0,03 mole) de N-(2-méthoxyphényl)-pipérazine dans 20 ml de N,N- diméthylformamide à 60 °C pendant 16 h. A mixture of 4 g of 1- [2-methoxy-5- (4-bromo) butyl-phenyl] -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis- (dimethylsilyl) ethylene is stirred ] -crude methylamine with 5.76 g (0.03 mole) of N- (2-methoxyphenyl) -piperazine in 20 ml of N, N-dimethylformamide at 60 ° C for 16 h.
On coule le milieu réactionnel dans de l'eau, on acidifie, au moyen d'acide chlorhydrique concentré et on alcalinise au moyen d'hydroxyde de sodium 5 N.  The reaction medium is poured into water, acidified with concentrated hydrochloric acid and basified with 5N sodium hydroxide.
On extrait avec de l'éther diéthylique et on lave avec de l'eau. On sèche alors sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 d'acétate d'éthyle/méthanol pour obtenir sous forme d'une huile visqueuse 1 ,5 g du composé désiré sous forme basique  Extracted with diethyl ether and washed with water. It is then dried over sodium sulfate and concentrated. Purification is carried out by chromatography on silica gel, eluting with a 9/1 mixture of ethyl acetate / methanol to obtain 1.5 g of the desired compound in basic form in the form of a viscous oil.
(rendement : 45 %).  (yield: 45%).
On traite alors la base obtenue avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique et on recristallise dans l'acétone. De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[4-(2- méthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]butyl}phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine The base obtained is then treated with hydrochloric acid in diethyl ether and recrystallized from acetone. In this way, 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] butyl} phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride is obtained.
P.F. 228 °C (acétone)  M.p. 228 ° C (acetone)
En utilisant un procédé analogue à celui décrit ci-dessus, on a préparé les composés suivants :  Using a process analogous to that described above, the following compounds were prepared:
Dichlortiydrate de 1-{2-métnoxy-5-{3-[4-(2-méthoxyphényt)-pipérazin-1- yl]ρropyt}phényl}-1-{2-benzofury!)-méthy!amine (Exemple 46)  1- {2-metnoxy-5- {3- [4- (2-methoxyphenyt) -piperazin-1- yl] ρropyt} phenyl} -1- {2-benzofury!) Dichlortihydrate - methy! Amine (Example 46)
Dichlorhydrate de 1-{2-fnéthoxy-5-{5-{4-(2-méthoxyphényl)-pipérazin-1- yllpentyt}phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 47)  1- {2-fnethoxy-5- {5- {4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1- yllpentyt} phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride (Example 47)
EXEMPLE 48 EXAMPLE 48
Préparation du chlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-]4-.N-pyrazolo)butyl]phényl}-1-(2- benzofuryl)-méthylamine Preparation of 1- {2-methoxy-5-] 4-.N-pyrazolo) butyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride
On maintient, sous reflux durant 26 h, un mélange de 4 g de 1-[2-méthoxy-5-(4- bromo)butyl-phényt]-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,24)is-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine, 2.2 g (0.032 mole) de pyrazole et 6 g de fluorure de potassium sur alumine dans 32 ml d'acétonltrile. Maintained under reflux for 26 h, a mixture of 4 g of 1- [2-methoxy-5- (4-bromo) butyl-phenyt] -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,24 ) is- (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine, 2.2 g (0.032 mole) of pyrazole and 6 g of potassium fluoride on alumina in 32 ml of acetonitrile.
On filtre sur papier, on lave le résidu solide avec de l'acétonitrile puis on concentre le filtrat  Filtered on paper, the solid residue is washed with acetonitrile and then the filtrate is concentrated.
On traite alors le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué, on alcalinise avec de l'hydrαxyde de sodium et on extrait avec de l'éther diéthylique.  The reaction mixture is then treated with dilute hydrochloric acid, basified with sodium hydroxide and extracted with diethyl ether.
On sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie ensuite par chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle, ce qui fournit 1,16 g d'huile jaune (rendement : 50 %).  It is dried over sodium sulfate and concentrated. It is then purified by chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate, which gives 1.16 g of yellow oil (yield: 50%).
On forme alors le chlorhydrate dans l'acétone par ajout d'acide chlorhydrique dans l'éthfer diéthylique.  The hydrochloride is then formed in acetone by addition of hydrochloric acid in diethyl ether.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(N-pyrazolo)butyl)lphényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine  In this way, 1- {2-methoxy-5- [4- (N-pyrazolo) butyl) lphenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride is obtained.
P.F. : 170 °C M.p .: 170 ° C
Selon un procédé analogue, on a préparé le chlorhydrate de 1-{2-mêthoxy-5-[4-(N-imidazoio)butyl]phény1}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 49) EXEMPLE 50 According to an analogous process, 1- {2-methoxy-5- [4- (N-imidazoio) butyl] pheny1} -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride was prepared (Example 49) EXAMPLE 50
Préparation du chlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(3-pyridino)éthèn-1-yl]-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 4-[(3-pyridino)éthèn-1-yl]-2-bromo-anisole Sous argon, on reflue un mélange de 1,64 g (15.6.10-3 mole) de 3- vinylpyridine, 4,45 g (14.2.10-3 mole) de 2-bromo-3-iodo-anisole, 0,064 g (0,28.10- 3 mole) d'acétate de palladium et 0,147 g (0,56.10-3 mole) de triphénylphosphine dans 15 ml de triéthylamine Preparation of 1- {2-methoxy-5- [2- (3-pyridino) ethen-1-yl] -phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine a) 4 - [(3-pyridino) hydrochloride ethen-1-yl] -2-bromo-anisole Under argon, a mixture of 1.64 g (15.6.10 -3 mole) of 3-vinylpyridine, 4.45 g (14.2.10 -3 mole) is refluxed. 2-bromo-3-iodo-anisole, 0.064 g (0,28.10- 3 mol) of palladium acetate and 0.147 g (0,56.10 -3 mol) of triphenylphosphine in 15 ml of triethylamine
On coule le mélange réactionnel dans de l'eau, on extrait avec du dichlorométhane et on sèche sur sulfate de sodium. On concentre puis on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 6/4 d'hexane/acétate d'éthyle pour recueillir 2 g de 4-[(3-pyridino)éthèn-1-yl]-2-bromoanisole (P.F. : 85 °C; rendement : 52 %). b) 2-cyano-4-{(3-pyridino)éthèn-1-yl]-anisole  The reaction mixture is poured into water, extracted with dichloromethane and dried over sodium sulfate. The mixture is concentrated and then purified by chromatography on silica gel, eluting with a 6/4 mixture of hexane / ethyl acetate to collect 2 g of 4 - [(3-pyridino) ethen-1-yl] -2-bromoanisole. (Mp: 85 ° C; yield: 52%). b) 2-cyano-4 - {(3-pyridino) ethen-1-yl] -anisole
A un mélange de 2 g (6,9.10-3 mole) de dérivé pyridino-éthényl-anisole ainsi obtenu, 0,75 g (11.5.10-3 mole) de cyanure de potassium et 0,26 g (3.5.10-3 mole) d'hydroxyde de calcium dans 14 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute, sous argon, 0,337 g (1.5.10-3 mole) d'acétate de palladium et 0,787 g (3.10-3 mole) de triphénylphosphine. To a mixture of 2 g (6.9.10 -3 mole) of pyridino-ethenyl-anisole derivative thus obtained, 0.75 g (11.5.10 -3 mole) of potassium cyanide and 0.26 g (3.5.10 - 3 moles) of calcium hydroxide in 14 ml of N, N-dimethylformamide, 0.337 g (1.5.10 -3 moles) of palladium acetate and 0.787 g (3.10 -3 moles) of triphenylphosphine are added under argon .
On chauffe le mélange pendant 1 heure à 100 °C puis on coule dans de l'eau. The mixture is heated for 1 hour at 100 ° C and then poured into water.
On extrait avec de l'acétate d'éthyle et du dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant d'abord avec un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle/hexane ensuite avec de l'acétate éthyle seul. Extracted with ethyl acetate and dichloromethane, dried over sodium sulfate and concentrated. Purification is then carried out by chromatography on silica gel, eluting first with a 50/50 mixture of ethyl acetate / hexane then with ethyl acetate alone.
De cette manière, on recueille 1,7 g de 2-cyano-4-[(3-pyridino)éthèn-1-yl]- anisole sous forme d'un solide.  In this way, 1.7 g of 2-cyano-4 - [(3-pyridino) ethen-1-yl] - anisole are collected in the form of a solid.
Rendement : 100 % c) Chlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(3-pyridino)éthèn-1-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)méthylamine On ajoute, sous argon et à -78 °C, 2,9 ml (7,2.10-3 mole) de n-butyllithium (2,5 M dans l'hexane)) à une solution de 0,86 g (7,2.10-3 mole) de benzofuranne dans 13 ml de tétrahydrofuranne. Yield: 100% c) 1- {2-methoxy-5- [2- (3-pyridino) ethen-1-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine hydrochloride 2.9 ml (7.2.10 -3 mole) of n-butyllithium (2.5 M in hexane)) are added under argon and at -78 ° C. to a solution of 0.86 g (7, 2.10 -3 mole) of benzofuran in 13 ml of tetrahydrofuran.
On agite à -7P °C pendant 1 h puis on ajoute 1 ,56 g (6,6.10~3 mole) de 2cyano-4-[(3-pyridino)éthèn-1-yl]-anisole en solution dans 13 ml de tétrahydrofuranne. The mixture is stirred at -7 ° C. for 1 h and then 1.56 g (6.6 × 10 −3 mole) of 2cyano-4 - [(3-pyridino) ethen-1-yl] -anisole dissolved in 13 ml are added. tetrahydrofuran.
On laisse remonter la température jusqu'à 0 °C pendant 15 min. puis on coule dans de l'eau.  The temperature is allowed to rise to 0 ° C for 15 min. then we run in water.
On extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et concentre.  Extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated.
On dissout alors, dans 26 ml de méthanol, l'imine brute ainsi formée et on ajoute à 0 °C 0,75 g (20,5.10-3 ruole) de borohydrure de sodium. The crude imine thus formed is then dissolved in 26 ml of methanol and 0.75 g (20.5 × 10 -3 ruole) of sodium borohydride is added at 0 ° C.
On agite durant 1 h 30 min., coule dans de l'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium puis on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 d'acétate d'éthyle/méthanol, ce qui fournit 1,1 g de 1-{2-méthoxy-5-[2-(3-pyridino)éthèn-1-yl]- phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine sous forme d'une huile (rendement : 47 %).  The mixture is stirred for 1 h 30 min., Poured into water and then extracted with ethyl acetate. It is dried over sodium sulfate and then concentrated. It is then purified by chromatography on silica gel, eluting with a 9/1 mixture of ethyl acetate / methanol, which gives 1.1 g of 1- {2-methoxy-5- [2- (3-pyridino ) ethen-1-yl] - phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine in the form of an oil (yield: 47%).
On traite alors cette huile par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique.  This oil is then treated with a solution of hydrochloric acid in diethyl ether.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de1-{2-méthoxy-5-[2-(3- pyridino)éthèn-1-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine  In this way, we obtain the hydrochloride of 1- {2-methoxy-5- [2- (3-pyridino) ethen-1-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine
P.F. : 225 °C (éthanol/méthanol)  M.p .: 225 ° C (ethanol / methanol)
EXEMPLE 51 EXAMPLE 51
Préparation du chlorhydrate de 1-[2-méthoxy-5-(2-Pyridy!)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 4-(2-Pyridyl)-anisole Preparation of 1- [2-methoxy-5- (2-Pyridy!) - phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride a) 4- (2-Pyridyl) -anisole
Sous argon et à la température de reflux, on ajoute, en 30 min., une solution de 5,61 g (0,03 mole) de 4-bromoanisole dans 30 ml de tétrahydrofuranne à 0,8 g (0,033 mole) de magnésium. On additionne alors goutte à goutte ce dérivé organomagnésien à un mélange de 4,74 g (0,03 mole) de 2-bromopyridine et 0,62 g (0,54.10 mole) de tetrakis(triphénylphosphine) palladium dans 6 ml de tétrahydrofuranne. Under argon and at reflux temperature, a solution of 5.61 g (0.03 mole) of 4-bromoanisole in 30 ml of tetrahydrofuran to 0.8 g (0.033 mole) of magnesium is added over 30 min. . This organomagnesium derivative is then added dropwise to a mixture of 4.74 g (0.03 mole) of 2-bromopyridine and 0.62 g (0.54.10 mol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in 6 ml of tetrahydrofuran.
On agite durant 20 min. après addition puis on coule le mélange dans de l'eau. On extrait par de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 d'hexane/acétate d'éthyle.  Stir for 20 min. after addition, then the mixture is poured into water. Extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated. Purification is then carried out by chromatography on silica gel, eluting with a 9/1 mixture of hexane / ethyl acetate.
De cette manière, on recueille 3,56 g de 4-(2-pyridyl)-anisole sous forme d'un solide.  In this way, 3.56 g of 4- (2-pyridyl) -anisole are collected in the form of a solid.
Rendement : 64 %  Yield: 64%
P.F. : 52 °C M.p .: 52 ° C
En utilisant un procédé analogue, on a préparé les composés suivants : Using an analogous process, the following compounds were prepared:
4-(3-pyridyl)-anisole  4- (3-pyridyl) -anisole
Rendement : 66 %  Yield: 66%
P.F. : 60 °C  M.p .: 60 ° C
4-(4-pyridyl)-anisole  4- (4-pyridyl) -anisole
Rendement : 80 %  Efficiency: 80%
P.F. : 98 °C 2-Bromo-4-(2-pyridyl)-anisole  M.p .: 98 ° C 2-Bromo-4- (2-pyridyl) -anisole
A une solution de 3 g (16.2.10-3 mole) de 4-(3-pyridyl)-aniso!e dans 7 ml de chloroforme, on ajoute 2,66 g (32,5.10-3 mole) d'acétate de sodium et 0,83 ml (16.2.10-3 mole) de brome. To a solution of 3 g (16.2.10 -3 mole) of 4- (3-pyridyl) -aniso! E in 7 ml of chloroform is added 2.66 g (32.5.10 -3 mole) of acetate sodium and 0.83 ml (16.2.10 -3 mole) of bromine.
On agite durant environ 15 h, on traite le mélange avec une solution de bisulfite sodique et on extrait avec du chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane.  The mixture is stirred for approximately 15 h, the mixture is treated with a sodium bisulfite solution and extracted with chloroform. It is dried over sodium sulfate and concentrated. It is then purified by chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane.
De cette manière, on obtient 3 g de 2-bromo-4-(2-pyridyl)-anisole.  In this way, 3 g of 2-bromo-4- (2-pyridyl) -anisole are obtained.
Rendement : 60 % Yield: 60%
P.F. : 78 °C  M.p .: 78 ° C
En utilisant un procédé analogue à celui décrit précédemment, on a préparé les composés suivants : Using a process analogous to that described above, the following compounds were prepared:
2-Bromo-4-(3-pyridyl)-anisole  2-Bromo-4- (3-pyridyl) -anisole
2-Bromo-4-(4-pyridyl)-anisole c) 2-Cyano-4-(2-pyridyl)-anisole 2-Bromo-4- (4-pyridyl) -anisole c) 2-Cyano-4- (2-pyridyl) -anisole
Ce composé a été obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'Exemple 50 b. This compound was obtained according to a method analogous to that described in Example 50b.
Rendement : 95 %  Yield: 95%
P.F. : 162 °C (éthanol)  M.p .: 162 ° C (ethanol)
En utilisant un procédé analogue, on a préparé les composés suivants : Using an analogous process, the following compounds were prepared:
2-Cyano-4-(3-pyridyl)-anisole  2-Cyano-4- (3-pyridyl) -anisole
2-Cyano-4-(4-pyridyl)-anisole d) Chlorhydrate de 1-[2-méthoxy-5-(2-pyridyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine  2-Cyano-4- (4-pyridyl) -anisole d) 1- [2-methoxy-5- (2-pyridyl) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride
Ce composé a été obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'Exemple 50 c. This compound was obtained according to a method analogous to that described in Example 50c.
En utilisant un procédé analogue on a préparé les composés suivants : Using an analogous process, the following compounds were prepared:
Chlorhydrate de 1-[2-méthoxy-5-(3-pyridyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)- méthylamine (Exemple 52)  1- [2-methoxy-5- (3-pyridyl) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) - methylamine hydrochloride (Example 52)
Chlorhydrate de 1-[2-méthoxy-5-(4-ρyridyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)- méthylamine (Exemple 53)  1- [2-methoxy-5- (4-ρyridyl) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) hydrochloride methylamine (Example 53)
EXEMPLE 54 EXAMPLE 54
Préparation du dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(4-pyridino)éthèn-1-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine On agite à 100 °C et en flacon bouché, un mélange de 7,12 g (0,015 mole) dePreparation of 1- {2-methoxy-5- [2- (4-pyridino) ethen-1-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine dihydrochloride Stirred at 100 ° C and in a stoppered bottle , a mixture of 7.12 g (0.015 mole) of
1 -(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)-éthylène]-méthylamine, 1,9 g (0,018 mole) de 4-vinylpyridine, 0,17 g (0,00075 mole) d'acétate de palladium et 0,39 g (0,0015 mole) de triphénylphosphine dans 30 ml de triéthylamine. 1 - (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis- (dimethylsilyl) -ethylene] -methylamine, 1.9 g (0.018 mole) of 4-vinylpyridine, 0.17 g (0.00075 mole) of palladium acetate and 0.39 g (0.0015 mole) of triphenylphosphine in 30 ml of triethylamine.
Après 16 h à 100 °C, on ajoute de nouveau 0,17 g (0,00075 mole) d'acétate de palladium et 0,39 g (0,0015 mole) de triphénylphosphine et on continue le chauffage durant 24 h. On évapore la triéthylamine, traite avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 d'acétate d'éthyle/méthanol, ce qui fournit 3,6 g de composé désiré sous forme basique (rendement : 67 %). After 16 h at 100 ° C., 0.17 g (0.00075 mole) of palladium acetate and 0.39 g (0.0015 mole) of triphenylphosphine are again added and the heating is continued for 24 h. The triethylamine is evaporated, treated with an aqueous acid solution hydrochloric and alkalinizes with sodium hydroxide. Extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated. Purification is then carried out by chromatography on silica gel, eluting with a 9/1 mixture of ethyl acetate / methanol, which provides 3.6 g of the desired compound in basic form (yield: 67%).
On traite alors cette base par de l'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique et on recristallise dans de l'isopropanol.  This base is then treated with hydrochloric acid in diethyl ether and recrystallized from isopropanol.
De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(4-pyridino)éthèn-1-yl]-phényl}1-(2-benzofuryl)-méthylamine  In this way, 1- {2-methoxy-5- [2- (4-pyridino) ethen-1-yl] -phenyl} 1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride is obtained.
P.F. : 295 °C M.p .: 295 ° C
En utilisant un procédé analogue on a préparé le composé suivant : Using an analogous process, the following compound was prepared:
dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(2-pyridino)éthèn-1-yl]-ρhényl}-1-(2- benzofuryl)-méthylamine (Exemple 55)  1- {2-methoxy-5- [2- (2-pyridino) ethen-1-yl] -ρhenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine dihydrochloride (Example 55)
Rendement : 83 %  Efficiency: 83%
P.F. > 240 °C (isopropanol/méthanol)  M.p.> 240 ° C (isopropanol / methanol)
EXEMPLE 56 EXAMPLE 56
Préparation du dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(4-pyridino)éthyl]phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine Sous atmosphère d'hydrogène et en présence de 0,13 g de palladium à 10 % sur carbone, on agite, pendant 22 h, une solution de 1,3 g (0,00365 mole) de 1-{2- méthoxy-5-[2-(4-pyridino)éthèn-1-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine dans 20 ml d'éthanol. Preparation of 1- {2-methoxy-5- [2- (4-pyridino) ethyl] phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine dihydrochloride Under a hydrogen atmosphere and in the presence of 0.13 g of palladium at 10% on carbon, a solution of 1.3 g (0.00365 mole) of 1- {2- methoxy-5- [2- (4-pyridino) ethen-1-yl] is stirred for 22 h -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine in 20 ml of ethanol.
On filtre sur terre de diatomée, lave avec de l'éthanol et concentre le filtrat. On traite alors l'huile recueillie (rendement : quantitatif) avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique et on recristallise le solide obtenu dans un mélange environ 50/50 d'éthanol/isopropanol.  Filtered on diatomaceous earth, washed with ethanol and concentrated the filtrate. The collected oil is then treated (yield: quantitative) with hydrochloric acid in diethyl ether and the solid obtained is recrystallized from an approximately 50/50 mixture of ethanol / isopropanol.
De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(4-pyridino)éthyl]phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine.  In this way, 1- {2-methoxy-5- [2- (4-pyridino) ethyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride is obtained.
P.F. : 205 °C En utilisant un procédé analogue on a préparé le composé suivant : Mp: 205 ° C Using an analogous process, the following compound was prepared:
dioxalate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(2-pyridino)éthyl]phényl}-1-(2-benzofuryl)- méthylamine (Exemple 57)  1- {2-methoxy-5- [2- (2-pyridino) ethyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine dioxalate (Example 57)
P.F. : 173 °C (méthanol)  M.p .: 173 ° C (methanol)
EXEMPLE 58 EXAMPLE 58
Préparation de l'oxalate de 1-[(2-méthoxy-5-phényl)-pyridin-3-yl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 2-Méthoxy-5-phényl-pyridine On ajoute une solution de 10 g (82,5.10-3 mole) d'acide phénylborique dans le minimum d'éthanol (environ 15 ml) à un mélange de 14 g (75.10-3 mole) de 2- méthoxy-5-bromo-pyridine et de 2,6 g (2,25.10-3 mole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium dans 75 ml d'une solution aqueuse 2 M de carbonate de sodium et 150 ml de benzène. Preparation of the oxalate of 1 - [(2-methoxy-5-phenyl) -pyridin-3-yl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine a) 2-Methoxy-5-phenyl-pyridine A solution is added 10 g (82.5.10 -3 mole) of phenylboric acid in the minimum amount of ethanol (approximately 15 ml) to a mixture of 14 g (75.10 -3 mole) of 2-methoxy-5-bromo-pyridine and 2.6 g (2.25.10 -3 mole) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in 75 ml of a 2 M aqueous solution of sodium carbonate and 150 ml of benzene.
On reflue sous argon le mélange réactionnel durant 1,5 h puis on laisse refroidir. On décante, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave deux fois à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97,5/2,5 d'hexane/acétate d'éthyle.  The reaction mixture is refluxed for 1.5 h under argon and then allowed to cool. Decanted, extracted with ethyl acetate, washed twice with water and dried over sodium sulfate. Purification is then carried out by chromatography on silica gel, eluting with a 97.5 / 2.5 mixture of hexane / ethyl acetate.
De cette manière, on recueille 8,66 g de 2-méthoxy-5-phényl-pyridine.  In this way, 8.66 g of 2-methoxy-5-phenyl-pyridine are collected.
Rendement : 62 % b) 2-méthoxy-3-bromo-5-(4-bromo-phényl)-pyridine  Yield: 62% b) 2-methoxy-3-bromo-5- (4-bromo-phenyl) -pyridine
On ajoute 30,67 g (190.10-3 mole) de brome en solution dans 38 ml d'acide acétique à un mélange de 7,1 g (38.10-3 mole) de 2-méthoxy-5-phényl-pyridine et de 12,46 g (152.10-3 mole) et on chauffe à 80 °C pendant 18 h. 30.67 g (190.10 -3 mole) of bromine dissolved in 38 ml of acetic acid are added to a mixture of 7.1 g (38.10 -3 mole) of 2-methoxy-5-phenyl-pyridine and of 12 , 46 g (152.10 -3 mole) and the mixture is heated at 80 ° C for 18 h.
On coule le mélange réactionnel dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, on extrait avec de l'éther diéthylique et lave avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, concentre et recristallise dans l'éthanol.  The reaction mixture is poured into a dilute aqueous solution of sodium hydroxide, extracted with diethyl ether and washed with a dilute solution of sodium hydroxide. Dried over sodium sulfate, concentrated and recrystallized from ethanol.
De cette manière, on recueille 12,72 g de 2-méthoxy-3-bromo-5-(4-bromophényl)-pyridine sous forme d'un solide. Rendement : 97,5 % In this way, 12.72 g of 2-methoxy-3-bromo-5- (4-bromophenyl) -pyridine are collected in the form of a solid. Yield: 97.5%
P.F. : 110 °C Oxalate de 1-[(2-méthoxy-5-phényl)-pyridin-3-yl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine M.p .: 110 ° C 1 - [(2-methoxy-5-phenyl) -pyridin-3-yl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine oxalate
Sous argon et à une température de -78 °C, on ajoute, goutte à goutte, 8,4 ml (21.10-3 mole) de n-butyllithium 2,5 M à une suspension de 6,86 g (20.10-3 mole) de 2-méthoxy-3-bromo-5-(4-bromo-phényl)-pyridine dans 40 ml d'éther diéthylique. Under argon and at a temperature of -78 ° C, 8.4 ml (21.10 -3 mole) of 2.5 M n-butyllithium are added dropwise to a suspension of 6.86 g (20.10 -3 mole ) of 2-methoxy-3-bromo-5- (4-bromo-phenyl) -pyridine in 40 ml of diethyl ether.
On agite durant 15 min. à -78 °C, puis on ajoute 3 g (21.10-3 mole) de 2-cyanobenzofuranne en solution dans 20 ml d'éther diéthylique. The mixture is stirred for 15 min. at -78 ° C, then 3 g (21.10 -3 mole) of 2-cyanobenzofuran are added, dissolved in 20 ml of diethyl ether.
On agite pendant 1 h 30 min. à -78 °C, puis on additionne 14,1 ml (24.10-3 mole) de t-butyllithium 1 ,7 M. On poursuit l'agitation durant 1 h supplémentaire à -78 °C puis on hydrolyse avec 2 ml d'eau. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et concentre. The mixture is stirred for 1 h 30 min. at -78 ° C, then 14.1 ml (24.10 -3 mole) of t-butyllithium 1.7 M are added. Stirring is continued for an additional 1 h at -78 ° C and then hydrolysis is carried out with 2 ml of water. Extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated.
On traite alors l'huile obtenue, par 1,52 g (40.10-3 mole) de borohydrure de sodium dans 40 ml de méthanol à 0 °C et on agite pendant 1 h 30 min. The oil obtained is then treated with 1.52 g (40.10 -3 mole) of sodium borohydride in 40 ml of methanol at 0 ° C and stirred for 1 h 30 min.
On coule le milieu dans l'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.  The medium is poured into water, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated.
On purifie alors par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 97,5/2,5 de dichloroéthane/méthanol, ce qui fournit 3,5 g d'un mélange de dérivé 3- (4-bromo-phényl)-pyridyle et 3-phényl-pyridyle que l'on dissout dans 40 ml de méthanol.  Purification is then carried out by chromatography on silica, eluting with a 97.5 / 2.5 mixture of dichloroethane / methanol, which gives 3.5 g of a mixture of derivative 3- (4-bromo-phenyl) -pyridyl and 3 -phenyl-pyridyle which is dissolved in 40 ml of methanol.
On hydrogène alors ce milieu à pression et température ambiantes pendant 1 h en présence de 0,6 g de charbon palladié à 5 % et de 0,9 g (16.10-3 mole) d'hydroxyde de potassium. This medium is then hydrogenated at ambient pressure and temperature for 1 h in the presence of 0.6 g of 5% palladium-on-carbon and 0.9 g (16.10 -3 mole) of potassium hydroxide.
On filtre sur terre de diatomée et on concentre. On purifie ensuite par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 50/50 d'hexane/acétate d'éthyle ce qui fournit 1,55 g d'une huile visqueuse (23,5 %).  It is filtered on diatomaceous earth and concentrated. It is then purified by chromatography on silica gel, eluting with a 50/50 mixture of hexane / ethyl acetate, which gives 1.55 g of a viscous oil (23.5%).
On forme alors l'oxalate par ajout d'acide oxalique dans l'éther diéthylique. De cette manière, on obtient l'oxalate de 1-[(2-méthoxy-5-phényl)-pyridin-3-yl-] -1-(2-benzofuryl)-méthylamine.  The oxalate is then formed by adding oxalic acid to the diethyl ether. In this way, 1 - [(2-methoxy-5-phenyl) -pyridin-3-yl-] -1- (2-benzofuryl) -methylamine oxalate is obtained.
P.F. : 160 °C (éthanol) EXEMPLE 59 Mp: 160 ° C (ethanol) EXAMPLE 59
Préparation de l'oxalate de 1-(4-méthoxy-4'-tertiobutylaminométhyl-biphényl- 3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine Preparation of 1- (4-methoxy-4'-tertiobutylaminomethyl-biphenyl- 3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine oxalate
Sous argon, à la température de -78 °C, on ajoute 2,64 ml (6,6.10-3 mole) de n-butyllithium [2,5 M dans l'hexane] à une solution de 2,85 g (6.10-3 mole) de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine dans 12 ml de tétrahydrofuranne. Under argon, at a temperature of -78 ° C, 2.64 ml (6.6.10 -3 mole) of n-butyllithium [2.5 M in hexane] are added to a solution of 2.85 g (6.10 -3 mole) of 1- (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine in 12 ml of tetrahydrofuran .
On agite durant 45 min. à -78 °C puis on ajoute 13,2 ml (6,6.10-3 mole) de chlorure zincique [0,5 M dans le tétrahydrofuranne]. The mixture is stirred for 45 min. at -78 ° C then 13.2 ml (6.6.10 -3 mole) of zinc chloride [0.5 M in tetrahydrofuran] are added.
On laisse remonter la température jusqu'à l'ambiante, puis sous argon et à 78 °C on ajoute cette solution, goutte à goutte, à 1.45 g (6.10-3 mole) de 4-tertiobutylaminométhyl-bromobenzène et 0,35 g (30.10-5 mole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium dans 12 ml de tétrahydrofuranne. The temperature is allowed to rise to ambient temperature, then under argon and at 78 ° C. this solution is added dropwise to 1.45 g (6.10 -3 mole) of 4-tertiobutylaminomethyl-bromobenzene and 0.35 g ( 30.10 -5 mole) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in 12 ml of tetrahydrofuran.
On maintient la température de reflux durant 5 h puis on coule le milieu réactionnel dans de l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium.  The reflux temperature is maintained for 5 h then the reaction medium is poured into water acidified with hydrochloric acid and basified with sodium hydroxide.
On extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du méthanol pour recueillir 1,3 g d'huile visqueuse (rendement : 45 %) que l'on transforme en oxalate par ajout d'acide oxalique dans l'éther diéthylique.  Extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated. It is then purified by chromatography on silica gel, eluting with methanol to collect 1.3 g of viscous oil (yield: 45%) which is converted into oxalate by addition of oxalic acid in diethyl ether.
De cette manière, on obtient l'oxalate de 1-(4-méthoxy-4'-tertiobutylaminométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine  In this way, 1- (4-methoxy-4'-tertiobutylaminomethyl-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine oxalate is obtained.
P.F. : 230 °C (éthanol) M.p .: 230 ° C (ethanol)
EXEMPLE 60 EXAMPLE 60
Préparation de la 1-(2-méthoxy-5-hvdroxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine Preparation of 1- (2-methoxy-5-hvdroxy-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine
Sous argon et à la température de -78 °C, on ajoute 7,5 ml (18,7.10-3 mole) de n-butyllithium [2,5 M dans l'hexane] à une solution de 8,4 g (17.10-3 mole) de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène-¬méthylamine dans 35 ml de tétrahydrofuranne. On agite durant 40 min. à 78 °C puis on ajoute 3,8 g (21.10-3 mole) de triméthylsilylperoxide en solution dans 15 ml de tétrahydrofuranne et on laisse remonter la température jusqu'à l'ambiante. Under argon and at a temperature of -78 ° C, 7.5 ml (18.7.10 -3 mole) of n-butyllithium [2.5 M in hexane] are added to a solution of 8.4 g (17.10 -3 mole) of 1- (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis- (dimethylsilyl) ethylene-¬methylamine in 35 ml of tetrahydrofuran . The mixture is stirred for 40 min. at 78 ° C., then 3.8 g (21.10 -3 mole) of trimethylsilylperoxide in solution in 15 ml of tetrahydrofuran are added and the temperature is allowed to rise to ambient.
On agite durant 2 h supplémentaires à la température ambiante, puis on hydrolyse par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. On ajoute alors une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait avec de l'éther diéthylique. On concentre et on lave avec du dichloroéthane.  The mixture is stirred for an additional 2 h at room temperature, then hydrolyzed with an aqueous solution of hydrochloric acid. An aqueous solution of sodium bicarbonate is then added and extracted with diethyl ether. Concentrate and wash with dichloroethane.
De cette manière, on recueille 2,1 g de 1-(2-méthoxy-5-hydroxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine sous forme d'un solide blanc.  In this way, 2.1 g of 1- (2-methoxy-5-hydroxy-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine are collected in the form of a white solid.
P.F. : 182 ºC (éthanol) M.p .: 182 ºC (ethanol)
EXEMPLE 61 EXAMPLE 61
Préparation du dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino.-propoxyl-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) N-[1-(2-méthoxy-5-hydroxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthyl]-imino-benzaldéhyde Preparation of 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino.-propoxyl-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine dihydrochloride a) N- [1- (2-methoxy-5- hydroxy-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methyl] -imino-benzaldehyde
On chauffe à la température de reflux 1,64 g (6.10-3 mole) de 1-(2-méthoxy-5- hydroxy)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine et 0,77 g (43.10-3 mole) de benzoldéhyde dans 30 ml d'acétonitrile et 20 ml de tétrahydrofuranne, ce qui fournit le N-[1-(2- méthoxy-5-hydroxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthyl]-imino-benzoldéhyde. b) Dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino)-propoxy]-phényl}-1-(2- benzofuryl)-méthylamine Heated to reflux temperature 1.64 g (6.10 -3 mole) of 1- (2-methoxy-5-hydroxy) -1- (2-benzofuryl) -methylamine and 0.77 g (43.10 -3 mole) of benzoldéhyde in 30 ml of acetonitrile and 20 ml of tetrahydrofuran, which provides N- [1- (2- methoxy-5-hydroxy-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methyl] -imino-benzoldéhyde. b) 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) -propoxy] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride
On place alors 1 ,5 g (4,2.10-3 mole) de l'imine ainsi obtenue et 1 ,16 g (8,4.10- 3 mole) de carbonate de potassium dans 16 ml de N,N-diméthyl-formamide à 60°C, on ajoute 4,2 g (21.10-3 mole) de dibromopropane puis on agite à 60 à 70 °C pendant 7 heures. 1.5 g (4.2.10 -3 mole) of the imine thus obtained are then placed and 1.16 g (8.4.10- 3 mole) of potassium carbonate in 16 ml of N, N-dimethyl-formamide to 60 ° C, 4.2 g (21.10 -3 mole) of dibromopropane are added and then the mixture is stirred at 60 to 70 ° C for 7 hours.
On ajoute alors 8,4 ml (84.10-3 mole) de pipéridine et on agite à 60 °C pendant 30 min. puis à la température ambiante pendant environ 50 h. On coule le milieu réactionnel dans de l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique, on agite pendant 15 min. et on lave avec de l'éther diéthylique et de l'acétate d'éthyle. 8.4 ml (84.10 -3 mole) of piperidine are then added and the mixture is stirred at 60 ° C for 30 min. then at room temperature for about 50 h. The reaction medium is poured into water acidified with hydrochloric acid and stirred for 15 min. and washed with diethyl ether and ethyl acetate.
On alcalinise avec du bicarbonate sodique, on extrait avec un mélange acétate d'éthyle/éther diéthylique. On sèche sur sulfate de sodium, on concentre et on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du méthanol.  Basified with sodium bicarbonate, extracted with an ethyl acetate / diethyl ether mixture. It is dried over sodium sulfate, concentrated and purified by chromatography on silica gel, eluting with methanol.
On recueille ainsi 0,3 g d'huile jaunâtre (rendement : 20 %) que l'on transforme en dichlorhydrate par ajout d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique sec.  0.3 g of yellowish oil is thus collected (yield: 20%) which is transformed into dihydrochloride by addition of hydrochloric acid in dry diethyl ether.
De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N- pipéridino)-propoxy]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine  In this way, 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) -propoxy] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride is obtained.
P.F. : 195 °C (acétone)  M.p .: 195 ° C (acetone)
EXEMPLE 62 EXAMPLE 62
Préparation de l'oxalate de 1-{4-méthoxy-4'-[N-(3-azabicvclo[3.2.2]-3-nonyl)-méthyl]-biphényl-3-yl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 4-(3-Azabicyclo[3.2.2]-nonylméthyl)-bromobenzène Preparation of 1- {4-methoxy-4 '- [N- (3-azabicvclo [3.2.2] -3-nonyl) -methyl] -biphenyl-3-yl} -1- (2-benzofuryl oxalate) ) -methylamine a) 4- (3-Azabicyclo [3.2.2] -nonylmethyl) -bromobenzene
On ajoute lentement, à la température de 0 °C, 4 g (0,016 mole) de 4- bromométhyl-bromobenzène à un mélange de 2 g (0,016 mole) de 3-azabicyclo [ 3.2.2]-nonane et de 2,21 g (0,016 mole) de carbonate de potassium dans 32 ml de4 g (0.016 mole) of 4-bromomethyl-bromobenzene are slowly added at a temperature of 0 ° C. to a mixture of 2 g (0.016 mole) of 3-azabicyclo [3.2.2] -nonane and 2.21 g (0.016 mole) of potassium carbonate in 32 ml of
N,N-diméthylformamide. N, N-dimethylformamide.
Après l'addition, on laisse remonter la température jusqu'à l'ambiante et on agite durant 24 h.  After the addition, the temperature is allowed to rise to ambient and the mixture is stirred for 24 h.
On coule le milieu réactionnel dans l'eau, on extrait avec de l'éther diéthylique et on lave avec de l'eau.  The reaction medium is poured into water, extracted with diethyl ether and washed with water.
On acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré.  Acidify with concentrated hydrochloric acid.
On filtre le chlorhydrate cristallisé dans l'eau , on le lave avec de l'eau puis avec de l'éther diéthylique (P.F. : > 250 °C, eau).  The crystallized hydrochloride is filtered in water, washed with water and then with diethyl ether (m.p .:> 250 ° C, water).
On alcalinise alors par ajout d'hydroxyde de sodium aqueux, on extrait avec de l'éther diéthylique puis on sèche sur sulfate de magnésium. On concentre puis on purifie sur silice en éluant avec un mélange 2/8 d'éther diéthylique/hexane. De cette manière, on recueille 4,15 g de 4-(3-azabicyclo[3.2.2]-nonylméthyl)- bromobenzène sous forme d'un solide blanc. It is then basified by adding aqueous sodium hydroxide, extracted with diethyl ether and then dried over magnesium sulfate. It is concentrated and then purified on silica, eluting with a 2/8 mixture of diethyl ether / hexane. In this way, 4.15 g of 4- (3-azabicyclo [3.2.2] -nonylmethyl) - bromobenzene are collected in the form of a white solid.
Rendement : oo % b) Oxalate de 1-{4-méthoxy-4'-[N-(3-azabicyclo[3.2.2]-3-nonyl)-méthyl]-biphényl-3-yl}- 1-(2-benzofuryl)-méthylamine  Yield: oo% b) 1- {4-Methoxy-4 '- [N- (3-azabicyclo [3.2.2] -3-nonyl) -methyl] -biphenyl-3-yl} - 1- (2 -benzofuryl) -methylamine
On ajoute, goutte à goutte, une solution de 4,1 g (0,014 mole) de 4-(3- azabicyclo[3.2.2]-nonylméthyl)-bromobenzène dans 15 ml de tétrahydro-furanne à 0,34 g (0,014 mole) de magnésium dans 2 ml de tétrahydrofuranne contenant un grain d'iode. A solution of 4.1 g (0.014 mole) of 4- (3-azabicyclo [3.2.2] -nonylmethyl) -bromobenzene in 15 ml of tetrahydro-furan is added dropwise to 0.34 g (0.014 mole) ) of magnesium in 2 ml of tetrahydrofuran containing a grain of iodine.
On démarre alors la réaction par ajout de dibromoéthane et on chauffe.  The reaction is then started by adding dibromoethane and heated.
On agite durant 30 min. après la fin de l'addition puis, sous argon et au reflux, on ajoute, goutte à goutte, le dérivé organo-magnésien formé à un mélange de 6,64 g (0,014 mole) de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis- (diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine et de 0,15 g (0,00013 mole) de tetrakis(triphénylphosphine)-palladium dans 14 ml de tétrahydrofuranne.  The mixture is stirred for 30 min. after the end of the addition and then, under argon and at reflux, the organo-magnesium derivative formed is added dropwise to a mixture of 6.64 g (0.014 mole) of 1- (2-methoxy-5- bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine and 0.15 g (0.00013 mole) of tetrakis (triphenylphosphine) -palladium in 14 ml of tetrahydrofuran.
On maintient le reflux pendant 2,5 h, on coule le milieu dans de l'eau et on acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré.  The reflux is maintained for 2.5 h, the medium is poured into water and acidified with concentrated hydrochloric acid.
On alcalinise par ajout d'hydroxyde sodique, on extrait avec de l'éther diéthylique et on sèche sur sulfate sodique. On concentre et purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97,5/2,5 de dichloroéthane/méthanol.  Basified by adding sodium hydroxide, extracted with diethyl ether and dried over sodium sulfate. It is concentrated and purified by chromatography on silica gel, eluting with a 97.5 / 2.5 mixture of dichloroethane / methanol.
On recueille ainsi 1 ,24 g de produit désiré sous forme basique (rendement : 20 %) et on forme l'oxalate par ajout d'acide oxalique dans l'éther diéthylique.  1.24 g of desired product is thus collected in basic form (yield: 20%) and the oxalate is formed by adding oxalic acid to diethyl ether.
De cette manière, on obtient l'oxalate de 1-{4-méthoxy-4'-[N-(3-azabicyclo[ 3.2.2]-3-nonyl)-méthyI]-biphényl-3-yl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine  In this way, 1- {4-methoxy-4 '- [N- (3-azabicyclo [3.2.2] -3-nonyl) -methyI] -biphenyl-3-yl} -1- is obtained (2-benzofuryl) -methylamine
P.F. : 140 °C (isopropanol) M.p .: 140 ° C (isopropanol)
EXEMPLE 63 EXAMPLE 63
Préparation de l'oxalate de 1-[2-méthoxy-5-(1-N-pyrrolidino-1 -cyclohexyl)phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 4-(1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl)-bromobenzène Preparation of 1- [2-methoxy-5- (1-N-pyrrolidino-1 -cyclohexyl) phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine oxalate a) 4- (1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl) -bromobenzene
Sous argon et à la température de -78 °C, on ajoute 8 ml (0,02 mole) de r, butyllithium [2,5 M dans l'hexane] à une solution de 4,72 g (0,02 mole) de 1 ,4- dibromobenzène dans 40 ml de tétrahydrofuranne. Under argon and at a temperature of -78 ° C, 8 ml (0.02 mole) of r, butyllithium [2.5 M in hexane] are added to a solution of 4.72 g (0.02 mole) 1,4-dibromobenzene in 40 ml of tetrahydrofuran.
On agite durant 30 min. à -78 °C puis on ajoute 5 g (0,02 mole) de chlorate de 1-cyclohexylidène-pyrrolidinium.  The mixture is stirred for 30 min. at -78 ° C then 5 g (0.02 mole) of 1-cyclohexylidene-pyrrolidinium chlorate are added.
On laisse remonter la température jusqu'à l'ambiante et on agite pendant 3 h. On coule le milieu réactionnel dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique, on lave avec de l'éther diéthylique et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 5N.  The temperature is allowed to rise to ambient and the mixture is stirred for 3 h. The reaction medium is poured into water acidified with hydrochloric acid, washed with diethyl ether and basified with 5N sodium hydroxide.
On extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle/hexane.  Extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated. It is then purified by chromatography on silica gel, eluting with a 50/50 mixture of ethyl acetate / hexane.
De cette manière, on recueille 2,5 g de 4-(1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl)- bromobenzène sous forme solide.  In this way, 2.5 g of 4- (1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl) - bromobenzene are collected in solid form.
Rendement : 41 %  Yield: 41%
P.F. : 65 °C (éthanol) b) Oxalate de 1-[2-méthoxy-5-(1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl)phényl]-1-(2-benzofuryl)- méthylamine  M.p .: 65 ° C (ethanol) b) 1- [2-methoxy-5- (1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl) phenyl] -1- (2-benzofuryl) methylamine oxalate
Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite dans l'Exemple 62. This compound was obtained according to the method described in Example 62.
Rendement : 7,5 %  Yield: 7.5%
P.F. : 135 ºC (isopropanol)  M.p .: 135 ºC (isopropanol)
EXEMPLE 64 EXAMPLE 64
Préparation de l'oxalate de 1-[2-méthoxy-5-(1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 4-(1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl)-bromobenzène Sous argon et a la température de -76 ºC on ajoute 4 ml (0,01 mole) de n- butyllithium [2,5 M dans l'hexane] à une solution de 4,75 g (0,01 mole) de 1-(2- méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N ,N-[1 ,2-bιs-(dιméthylsilyl)éthylène]- méthylamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne Preparation of 1- [2-methoxy-5- (1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine oxalate a) 4- (1-N-pyrrolidino- 1-cyclohexyl) -bromobenzene Under argon and at a temperature of -76 ºC, add 4 ml (0.01 mole) of n-butyllithium [2.5 M in hexane] to a solution of 4.75 g (0.01 mole) of 1 - (2- methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bιs- (dιméthylsilyl) ethylène] - methylamine in 20 ml of tetrahydrofuran
On agite durant 45 min à -78 °C puis on ajoute 2,5 g (0,01 mole) de chlorate de 1 -cyclohexylidène-pyrrolidinium.  The mixture is stirred for 45 min at -78 ° C. and then 2.5 g (0.01 mole) of 1-cyclohexylidene-pyrrolidinium chlorate are added.
On laisse remonter la température jusqu'à l'ambiante et on agite pendant 3 h. On coule le milieu réactionnel dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 5N et on extrait avec de l'éther diéthylique. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du méthanol. The temperature is allowed to rise to ambient and the mixture is stirred for 3 h . The reaction medium is poured into water acidified with hydrochloric acid, basified with 5N sodium hydroxide and extracted with diethyl ether. It is dried over sodium sulfate and concentrated. It is then purified by chromatography on silica gel, eluting with methanol.
De cette manière, on recueille 1 g d'oxalate de 1-{2-méthoxy-5-(1-N- pyrrolidino-1-cyclohexyl)phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine sous forme d'une huile visqueuse.  In this way, 1 g of 1- {2-methoxy-5- (1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl) phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine oxalate is collected in the form of an oil. viscous.
Rendement : 26 %  Yield: 26%
P.F. : 135 °C  M.p .: 135 ° C
EXEMPLE 65 EXAMPLE 65
Préparation de l'oxalate de 1-{2-méthoxy-5-[5-(N-pyrrolidinométhyl)thièn-2-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 2-{N-pyrrolidinométhyl)-thiophène Preparation of 1- {2-methoxy-5- [5- (N-pyrrolidinomethyl) thien-2-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine oxalate a) 2- {N-pyrrolidinomethyl ) -thiophene
Sous argon, on introduit 0.4 g (0,0165 mole) de magnésium dans un ballon tricol et on y ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,45 g (0,015 mole) de 2- bromothiophène dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Under argon, 0.4 g (0.0165 mole) of magnesium is introduced into a three-necked flask and a solution of 2.45 g (0.015 mole) of 2-bromothiophene in 30 ml of tetrahydrofuran is added dropwise.
On agite durant 30 min. après l'addition puis on refroidit à -78 ºC . On ajoute alors 2.9 g (0.015 mole) de N-pyrrolidinométhyl-phényl-sulfure en solution dans 10 ml de tétrahydrofuranne.  The mixture is stirred for 30 min. after the addition then it is cooled to -78 ºC. 2.9 g (0.015 mole) of N-pyrrolidinomethyl-phenyl-sulfide, then dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, are then added.
On laisse remonter la température et on agite durant 2 h à la température ambiante. On coule le milieu réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, on extrait avec de l'éther diéthylique et on lave avec de l'hydroxyde de sodium 2 N. The temperature is allowed to rise and the mixture is stirred for 2 h at room temperature. The reaction medium is poured into an aqueous ammonium chloride solution, extracted with diethyl ether and washed with 2N sodium hydroxide
On sèche sur sulfate de sodium et on concentre On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'éther diéthylique.  It is dried over sodium sulfate and concentrated. It is then purified by chromatography on silica gel, eluting with diethyl ether.
De cette manière, on recueille 1 ,7 g de 2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiophène Rendement : 68 % Oxalate de 1-{2-méthoxy-5-[5-(N-pyrrolidιnométhyl)thièn-2-yl]-phényl}-1-(2- benzofuryl)-méthylamine  In this way, 1.7 g of 2- (N-pyrrolidinomethyl) -thiophene are collected. Yield: 68% 1- {2-methoxy-5- [5- (N-pyrrolidinomethyl) thien-2-yl] oxalate - phenyl} -1- (2- benzofuryl) -methylamine
Sous argon et à la température de -78 °C, on ajoute 6 ml (0,015 mole) de n-butyllithium [2,5 M dans l'hexane] à une solution de 2,3 g (0,01375 mole) de 2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiophène dans 27 ml de tétrahydrofuranne et on agite durant 1 h à -78 °C. Under argon and at a temperature of -78 ° C, 6 ml (0.015 mole) of n-butyllithium [2.5 M in hexane] are added to a solution of 2.3 g (0.01375 mole) of 2 - (N-pyrrolidinomethyl) -thiophene in 27 ml of tetrahydrofuran and the mixture is stirred for 1 h at -78 ° C.
On ajoute 30 ml (0,015 mole) de bromure de magnésium [0,15 mole dans le tétrahydrofuranne] et on laisse la température remonter jusqu'à l'ambiante.  30 ml (0.015 mole) of magnesium bromide [0.15 mole in tetrahydrofuran] are added and the temperature is allowed to rise to ambient.
Sous argon et au reflux on ajoute alors, goutte à goutte, le dérivé organomagnesien ainsi formé, à une solution de 6,5 g (0,01375 mole) de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl) éthylène]-méthylamine et de 0,44 g (0,00038 mole) de tétrakis(triphényl-phosphine) palladium dans 13 ml de tétrahydrofuranne.  Under argon and at reflux, the organomagnesium derivative thus formed is then added dropwise to a solution of 6.5 g (0.01375 mole) of 1- (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine and 0.44 g (0.00038 mole) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in 13 ml of tetrahydrofuran.
On agite durant 8 h au reflux, puis on coule dans de l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique. On alcalinise par de l'hydroxyde de sodium, on extrait avec de l'acétate d'éthyle et on sèche sur sulfate de sodium. On concentre et on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du méthanol, ce qui fournit 2,2 g du composé désiré sous forme basique (rendement : 38 %).  The mixture is stirred for 8 h at reflux, then poured into water acidified with hydrochloric acid. Basified with sodium hydroxide, extracted with ethyl acetate and dried over sodium sulfate. The mixture is concentrated and purified by chromatography on silica gel, eluting with methanol, which gives 2.2 g of the desired compound in basic form (yield: 38%).
On forme alors l'oxalate par ajout d'une solution d'acide oxalique dans l'éther diéthylique.  The oxalate is then formed by adding a solution of oxalic acid in diethyl ether.
De cette manière, on obtient l'oxalate de 1-{2-méthoxy-5-[5-(N-pyrroiidinométhyl)-thièn-2-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine  In this way, 1- {2-methoxy-5- [5- (N-pyrroiidinomethyl) -thien-2-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine oxalate is obtained.
P.F. : 140 ºC (éthanol/méthanol) PF: 140 ºC (ethanol / methanol)
EXEMPLE 66 EXAMPLE 66
Préparation de l'oxalate de 1-{2-méthoχy-5-[2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiazol-5-yl]phényl}- 1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiazole Preparation of 1- {2-methoχy-5- [2- (N-pyrrolidinomethyl) -thiazol-5-yl] phenyl} - 1- (2-benzofuryl) -methylamine a) 2- (N-pyrrolidinomethyl) oxalate ) -thiazole
Sous argon et à la température de -78 °C, on ajoute 10 ml (0,025 mole) de n- butyllithium [2,5 M dans l'hexane] à une solution de 4,1 g (0,025 mole) de 2- bromothiazole. Under argon and at a temperature of -78 ° C, 10 ml (0.025 mole) of n-butyllithium [2.5 M in hexane] are added to a solution of 4.1 g (0.025 mole) of 2-bromothiazole .
On agite durant 30 min., puis on ajoute 4,85 g (0,025 mole) de N- pyrrolidinométhyl-phényl-sulfure en solution dans 25 ml d'éther diéthylique anhydre.  The mixture is stirred for 30 min., Then 4.85 g (0.025 mole) of N-pyrrolidinomethyl-phenyl sulfide are added in solution in 25 ml of anhydrous diethyl ether.
On laisse remonter la température puis on agite durant 1 h 30 min. à la température ambiante.  The temperature is allowed to rise and then stirred for 1 h 30 min. at room temperature.
On coule le milieu dans de l'eau, on extrait avec de l'éther diéthylique, puis on sèche sur sulfate de sodium. On concentre et on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 35/05 de dichloréthane/méthanol, ce qui fournit 1,6 g de composé désiré sous forme basique.  The medium is poured into water, extracted with diethyl ether, then dried over sodium sulfate. It is concentrated and purified by chromatography on silica gel, eluting with a 35/05 mixture of dichlorethane / methanol, which gives 1.6 g of the desired compound in basic form.
On forme alors l'oxalate par ajout d'une solution d'acide oxalique dans l'éther diéthylique.  The oxalate is then formed by adding a solution of oxalic acid in diethyl ether.
De cette manière, on obtient l'oxalate de 2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiazole. P.F. : 135 °C (acétone) b) Oxalate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiazol-5-yl]-phényl}-1-(2- benzofuryl)-méthylamine Sous argon et à la température de -78 °C, on ajoute 3,32 ml (0,0083 mole) de n-butyllithium [2,5 M dans l'hexane] à une solution de 1,27 g (0,0075 mole) de 2-(N- pyrrolidinométhyl)-thiazole dans 15 ml de tétrahydrofuranne.  In this way, 2- (N-pyrrolidinomethyl) -thiazole oxalate is obtained. Mp: 135 ° C (acetone) b) 1- {2-methoxy-5- [2- (N-pyrrolidinomethyl) -thiazol-5-yl] -phenyl} -1- (2- benzofuryl) -methylamine oxalate argon and at a temperature of -78 ° C, 3.32 ml (0.0083 mole) of n-butyllithium [2.5 M in hexane] is added to a solution of 1.27 g (0.0075 mole ) of 2- (N-pyrrolidinomethyl) -thiazole in 15 ml of tetrahydrofuran.
On agite durant 30 min.à -78 °C, puis on ajoute 16,6 ml (0,0083 mole) de chlorure de zinc [0,5 M dans le tétrahydrofuranne] et on laisse revenir à la température ambiante. Sous argon et à la température de reflux, on ajoute, goutte à goutte, le dérivé organozincique ainsi formé, a une solution de 3,56 g (0,0075 mole) de 1 -(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis- (diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine et de 0,1 g (0,000086 mole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium dans 7,5 ml de tétrahydrofuranne. The mixture is stirred for 30 min at -78 ° C., then 16.6 ml (0.0083 mol) of zinc chloride [0.5 M in tetrahydrofuran] are added and the mixture is allowed to return to ambient temperature. Under argon and at reflux temperature, the organozinc derivative thus formed is added dropwise to a solution of 3.56 g (0.0075 mole) 1 - (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine and 0.1 g (0, 000086 mol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in 7.5 ml of tetrahydrofuran.
On agite durant 9 h au reflux, on coule dans de l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 5 N.  The mixture is stirred for 9 h at reflux, poured into water acidified with hydrochloric acid and basified with 5 N sodium hydroxide.
On extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/05 de dichloréthane/méthanol, ce qui fournit 1 ,85 g de composé désiré sous forme basique (rendement : 58 %).  Extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated. Purification is then carried out by chromatography on silica gel, eluting with a 95/05 mixture of dichloroethane / methanol, which gives 1.85 g of the desired compound in basic form (yield: 58%).
On forme alors l'oxalate par ajout d'acide oxalique dans l'éther diéthylique.The oxalate is then formed by adding oxalic acid to the diethyl ether.
De cette manière, on obtient l'oxalate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(N- pyπOlidinométhyl)-thiazol-5-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine. In this way, 1- {2-methoxy-5- [2- (N- pyπOlidinomethyl) -thiazol-5-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine oxalate is obtained.
P.F. : 165 - 168 °C (éthanol/méthanol)  M.p .: 165 - 168 ° C (ethanol / methanol)
EXEMPLE 67 EXAMPLE 67
Préparation du dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino)-propylthiol phényl)- 1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) [3-(N-pipéridino)-propyl]-disulfure On agite, au reflux, 1 ,6 g (0,05 mole) de soufre à 12 g (0,05 mole) de sulfite de sodium nonahydrate en solution dans 80 ml d'éthanol 95 %. Preparation of 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) -propylthiol phenyl) - 1- (2-benzofuryl) -methylamine dihydrochloride a) [3- (N-piperidino) -propyl] -disulfide 1.6 g (0.05 mole) of sulfur are stirred at reflux to 12 g (0.05 mole) of sodium sulfite nonahydrate dissolved in 80 ml of 95% ethanol.
On agite durant 10 min. à la température de reflux. On ajoute alors lentement 19,81 g (0,1 mole) de chlorhydrate de N-(3-chloropropyl)-pipéridine et on maintient le milieu à reflux pendant 2 h.  Stir for 10 min. at reflux temperature. 19.81 g (0.1 mol) of N- (3-chloropropyl) -piperidine hydrochloride are then added slowly and the medium is maintained at reflux for 2 h.
On évapore l'éthanol, on coule le mélange dans de l'eau et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium N. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de méthanol/triéthylamine.  The ethanol is evaporated off, the mixture is poured into water and basified with sodium hydroxide N. It is extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated. It is then purified by chromatography on silica gel, eluting with a 99/1 mixture of methanol / triethylamine.
De cette manière, on recueille 10 g d'un mélange non séparable de mono-, diet trisulfure de 3-(N-pipéridino)-propyle que l'on utilise sous forme brute. b) Dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pipéπdino)-propylthio]phényl}-1-(2- benzofuryπ-méthylamine In this way, 10 g of a non-separable mixture of 3- (N-piperidino) -propyl trisulphide which is used in crude form are collected. b) 1- {2-methoxy-5- [3- (N-pipéπdino) -propylthio] phenyl} -1- (2-benzofuryπ-methylamine) hydrochloride
Sous argon et à la température de -78 °C, on ajoute 5,7 ml (0,0143 mole d'une solution 2,5 M de n-butyllithium à une solution de 6,2 g (0,013 mole) de 1-(2- méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]- méthylamine dans 26 ml de tétrahydrofuranne. Under argon and at a temperature of -78 ° C, 5.7 ml (0.0143 mole of a 2.5 M solution of n-butyllithium is added to a solution of 6.2 g (0.013 mole) of 1- (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] - methylamine in 26 ml of tetrahydrofuran.
On agite durant 45 min. à -78 °C, on ajoute une solution de 9 g (0,0285 mole) de N-pyrrolidinopropyl disulfure brut obtenu précédemment, dans 13 ml de tétrahydrofuranne.  The mixture is stirred for 45 min. at -78 ° C, a solution of 9 g (0.0285 mole) of crude N-pyrrolidinopropyl disulfide obtained above is added in 13 ml of tetrahydrofuran.
On agite à nouveau durant 20 min. à -78 °C puis on laisse revenir à la température ambiante. On agite encore durant 3 h à température ambiante.  The mixture is again stirred for 20 min. at -78 ° C then allowed to return to room temperature. The mixture is further stirred for 3 h at room temperature.
On coule le milieu dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré, puis on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium concentré.  The medium is poured into water acidified with concentrated hydrochloric acid, then basified with concentrated sodium hydroxide.
On extrait avec de l'éther diéthylique, sèche sur sulfate de sodium et concentre.  Extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated.
On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du méthanol, ce qui fournit 3 g du composé désiré sous forme basique (huile visqueuse) (rendement : 56 %)..  Purification is then carried out by chromatography on silica gel, eluting with methanol, which provides 3 g of the desired compound in basic form (viscous oil) (yield: 56%).
On forme alors le dichlorhydrate par ajout d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique et on recristallise dans un mélange acόtone/isopropanol..  The dihydrochloride is then formed by adding hydrochloric acid in diethyl ether and recrystallized from an acόtone / isopropanol mixture.
De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-{3-{N- pipéridino)-propylthio]phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine  In this way, 1- {2-methoxy-5- {3- {N-piperidino) -propylthio] phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine hydrochloride is obtained.
P.F. : 212 ºC  M.P .: 212 ºC
EXEMPLE 68  EXAMPLE 68
Préparation de la 1-[2-méthoxy-5-(4-azidobutyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine Preparation of 1- [2-methoxy-5- (4-azidobutyl) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine
On mélange 4,5 g de 1-[2-méthoxy-5-(4-bromo)-butyl-phényl]-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine brut avec 1 ,32 g (20.10-3 mole) d'azide de sodium dans 23 ml d'un mélange à 60 % vol/vol d'acétone et d'eau et on chauffe à reflux pendant 24 heures. On évapore l'acétone puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On réalcalinise avec de l'hydroxyde de sodium, extrait avec de l'éther diéthylique puis lave avec de l'eau. 4.5 g of 1- [2-methoxy-5- (4-bromo) -butyl-phenyl] -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bis- (dimethylsilyl) ethylene are mixed ] -crude methylamine with 1.32 g (20.10 -3 mole) of sodium azide in 23 ml of a 60% vol / vol mixture of acetone and water and the mixture is refluxed for 24 hours. The acetone is evaporated and then acidified with concentrated hydrochloric acid. It is realkalized with sodium hydroxide, extracted with diethyl ether and then washed with water.
On sèche sur sulfate de sodium et concentre. On purifie ensuite par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle/hexane.  It is dried over sodium sulfate and concentrated. It is then purified by chromatography on silica, eluting with a 50/50 mixture of ethyl acetate / hexane.
De cette manière, on recueille 1,35 g de 1-[2-méthoxy-5-(4-azidobutyl)-phényl]-1- (2-benzofuryl)-méthylamine sous forme d'une huile visqueuse.  In this way, 1.35 g of 1- [2-methoxy-5- (4-azidobutyl) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine are collected in the form of a viscous oil.
EXEMPLE 69 EXAMPLE 69
Préparation de la 1-(2-méthoxy-5-N-pyrrolidino-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine Sous argon, on ajoute 20 ml (5.10-2 mole) de n-butyllithium [2,5 N dans l'hexane] à une solution de 3 ml (5.10-2 mole) de pyrrolidine sans 25 ml de tétrahydrofuranne à -78ºC . A la température de 0ºC , on ajoute alors 9,5 g (5.10-2 mole) d'iodure cuivreux. Preparation of 1- (2-methoxy-5-N-pyrrolidino-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine Under argon, 20 ml (5.10 -2 mole) of n-butyllithium [2.5 N are added in hexane] to a solution of 3 ml (5.10 -2 mole) of pyrrolidine without 25 ml of tetrahydrofuran at -78ºC. At the temperature of 0ºC, 9.5 g (5.10 -2 mole) of copper iodide are then added.
Sous argon, on forme alors une seconde solution par ajout de 4 ml (10-3 mole) de n-butyllithium [2.5N dans l'hexane] à une solution de 4,7 g de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine dans 25 ml de tétrahydrofuranne à -78°C. Under argon, a second solution is then formed by adding 4 ml (10 -3 mole) of n-butyllithium [2.5N in hexane] to a solution of 4.7 g of 1- (2-methoxy-5- bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bis- (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine in 25 ml of tetrahydrofuran at -78 ° C.
On ajoute alors cette seconde solution à la solution initiale de cuprate et on chauffe le nouveau milieu réactionnel au reflux pendant 2 heures.  This second solution is then added to the initial cuprate solution and the new reaction medium is heated at reflux for 2 hours.
On introduit de l'oxygène gazeux dans le milieu et on évapore le solvant. On reprend le résidu dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'éther diéthylique.  Gaseous oxygen is introduced into the medium and the solvent is evaporated. The residue is taken up in water acidified with hydrochloric acid, basified with sodium hydroxide and extracted with diethyl ether.
On forme finalement le dichlorhydrate et on le reprend dans un mélange de méthanol/acétone.  Finally, the dihydrochloride is formed and it is taken up in a mixture of methanol / acetone.
De cette manière, on obtient 250 mg de 1-(2-méthoxy-5-N-pyrrolidino-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine.  In this way, 250 mg of 1- (2-methoxy-5-N-pyrrolidino-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine are obtained.
Rendement : 6,5 %. Yield: 6.5%.
EXEMPLE 70 EXAMPLE 70
Préparation du dichlorhydrate de 1-[2-méthoxy-5-(N-pyrrolidinométhyl)-phényl]-1-(2- benzofuryl)-méthylamine Preparation of 1- [2-methoxy-5- (N-pyrrolidinomethyl) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine dihydrochloride
Sous argon et à -78°C, on ajoute une solution de 3,2 ml (0,008 mole) de n- butyllithium [2,5 N dans l'hexane] à une solution de 3,8 g (0,008 mole) de 1-(2-méthoxy- 5-bromo-phény!)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)-éthylène]-méthylamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On abandonne durant 1 h à -78°C puis on introduit, goutte à goutte, une suspension de 1,47 g (0,008 mole) de bromure de magnésium dans 12 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Under argon and at -78 ° C, a solution of 3.2 ml (0.008 mole) of n-butyllithium [2.5 N in hexane] is added to a solution of 3.8 g (0.008 mole) of 1 - (2-methoxy-5-bromo-pheny!) - 1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis- (dimethylsilyl) -ethylene] -methylamine in 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran. Is left for 1 h at -78 ° C and then introduced dropwise a suspension of 1.47 g (0.008 mole) of magnesium bromide in 12 ml of anhydrous tetrahydrofuran.
On additionne alors goutte à goutte une solution de 1,70 g (0,0088 mole) de N-méthylthiophényl-pyrrolidine dans 8 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On abandonne le milieu durant 1 h à 20°C puis on le coule dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique.  A solution of 1.70 g (0.0088 mole) of N-methylthiophenyl-pyrrolidine in 8 ml of anhydrous tetrahydrofuran is then added dropwise. The medium is left for 1 hour at 20 ° C. and then poured into water acidified with hydrochloric acid.
On alcalinise par de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'éther diéthylique.  Basified with sodium hydroxide and extracted with diethyl ether.
On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice et on élue avec un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle/méthanol ce qui fournit le composé désiré sous forme basique (huile jaune; rendement : 47 %).  Purified by chromatography on a silica gel column and eluted with a 50/50 mixture of ethyl acetate / methanol which gives the desired compound in basic form (yellow oil; yield: 47%).
On forme alors le dichlorhydrate par ajout d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique.  The dihydrochloride is then formed by adding hydrochloric acid in diethyl ether.
De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-(N-pyrroιidinométhyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine.  In this way, 1- (2-methoxy-5- (N-pyrroιidinomethyl) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine dihydrochloride is obtained.
P.F. : 125 - 130°C EXEMPLE 71 M.p .: 125-130 ° C EXAMPLE 71
Préparation de la 1-[2-méthoxy-5-(2-N-pyrrolidino-éthyl]-phényll-1-(2-benzofuryl)-méthylamine Sous argon et à -78°C, on ajoute 5,8 ml (10-3 mole) de tertiobutyllithium [1 ,7M dans l'hexane] à une solution de 4,7 g ( 10-3 mole) de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1- (2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)-éthyiène]-méthylamine dans 25 ml de tétrahydrofuranne. Preparation of 1- [2-methoxy-5- (2-N-pyrrolidino-ethyl] -phenyll-1- (2-benzofuryl) -methylamine Under argon and at -78 ° C., 5.8 ml (10 -3 mole) of tertiobutyllithium [1.7 M in hexane] are added to a solution of 4.7 g (10 -3 mole) of 1- ( 2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis- (dimethylsilyl) -ethyiene] -methylamine in 25 ml of tetrahydrofuran.
On agite durant 45 minutes, à -78°C puis on ajoute 1,6 g (12.10-3 mole) de 2- pyrrolidino-1 -chloro-éthane. The mixture is stirred for 45 minutes at -78 ° C. and then 1.6 g (12.10 -3 mole) of 2-pyrrolidino-1 -chloroethane are added.
On laisse le mélange revenir à 20°C puis on chauffe à 40°C pendant 1 heure. On coule dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'éther diéthylique.  The mixture is allowed to return to 20 ° C and then heated to 40 ° C for 1 hour. Poured into water acidified with hydrochloric acid, basified with sodium hydroxide and extracted with diethyl ether.
On purifie ensuite par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du méthanol.  It is then purified by chromatography on silica gel, eluting with methanol.
De cette manière, on recueille 0,4 g de 1-[2-méthoxy-5-(2-N-pyrrolidino-éthyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine sous forme d'une huile jaune.  In this way, 0.4 g of 1- [2-methoxy-5- (2-N-pyrrolidino-ethyl) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine is collected in the form of a yellow oil.
Rendement : 11 %. Yield: 11%.
EXEMPLE 72 EXAMPLE 72
Préparation du dichlorhydrate de 1-(4-méthoxy-3'-N-pyrrolidinométhyl-biphénylPreparation of 1- (4-methoxy-3'-N-pyrrolidinomethyl-biphenyl dihydrochloride)
-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine -3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine
A une suspension de 0,39 g (0,016 mole) de magnésium dans 2 ml de tétrahydrofuranne anhydre, placée sous argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,8 g (0,016 mole) de 3-(N-pyrrolidinométhyl)-bromobenzène dans To a suspension of 0.39 g (0.016 mole) of magnesium in 2 ml of anhydrous tetrahydrofuran, placed under argon, a solution of 3.8 g (0.016 mole) of 3- (N-pyrrolidinomethyl) is added dropwise. bromobenzene in
8 ml de tétrahydrofuranne anhydre. 8 ml anhydrous tetrahydrofuran.
On réalise alors, sous argon, un mélange à partir d'une solution de 5 g (0,01 mole) de 1-(2-méthoxy-5-bromophényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)-éthylène]-méthylamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne et de  A mixture is then produced, under argon, from a solution of 5 g (0.01 mole) of 1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [ 1,2-bis- (dimethylsilyl) -ethylene] -methylamine in 10 ml of tetrahydrofuran and
0, 16 g de tétrakis(triphényiphosphine) palladium. 0.16 g of tetrakis (triphenyiphosphine) palladium.
On porte ce mélange réactionnel à ébullition puis on y ajoute, goutte à goutte, la solution de dérivé organomagnesien. On chauffe à reflux pendant 1 heure puis on coule le milieu réactionnel dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique.  This reaction mixture is brought to the boil and then the solution of organomagnesium derivative is added to it dropwise. The mixture is heated to reflux for 1 hour and then the reaction medium is poured into water acidified with hydrochloric acid.
On alcalinise par de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec un mélange éther diethylique/tétrahydrofuranne. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice et on élue avec du méthanol ce qui fournit le compose désiré sous forme basique (huile jaune; rendement : 38 %). Basified with sodium hydroxide and extracted with a diethyl ether / tetrahydrofuran mixture. It is then purified by chromatography on silica gel and eluted with methanol which provides the desired compound in basic form (yellow oil; yield: 38%).
On forme alors le dichlorhydrate par ajout d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique.  The dihydrochloride is then formed by adding hydrochloric acid in diethyl ether.
De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-(4-méthoxy-3'-N- pyrrolidinométhyl-biρhényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine  In this way, 1- (4-methoxy-3'-N- pyrrolidinomethyl-biρhenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine dihydrochloride is obtained.
P.F. : 155 - 200ºC  M.p .: 155 - 200ºC
EXEMPLE 73  EXAMPLE 73
Préparation de la 1-(3-méthoxy-1-phényl-pyrazol-4-yl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine Sous argon et à -78ºC , on additionne 4,2 ml de n-butyllithium [2,5 N dans l'hexane] à une solution de 2,71 g (0,01 mole) de 4-bromo-3-méthoxy-1-phényl-pyrazole dans 22 ml d'éther diéthylique. On agite durant 1 heure à -78X puis on ajoute 1 ,55 g (0,01 mole) de 2-cyano-benzofuranne. On agite durant 30 minutes à -78ºC et on laisse la température remonter jusqu'à -30°C. Preparation of 1- (3-methoxy-1-phenyl-pyrazol-4-yl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine Under argon and at -78 ° C, 4.2 ml of n-butyllithium are added [2, 5 N in hexane] to a solution of 2.71 g (0.01 mole) of 4-bromo-3-methoxy-1-phenyl-pyrazole in 22 ml of diethyl ether. The mixture is stirred for 1 hour at - 78X then 1.55 g (0.01 mole) of 2-cyano-benzofuran is added, the mixture is stirred for 30 minutes at -78 ° C. and the temperature is allowed to rise to -30 ° C.
On traite le milieu avec 5 ml d'eau puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle et on concentre sous vide. On dilue alors avec 20 ml de méthanol l'huile brune ainsi obtenue puis, à la solution refroidie à 0°C, on additionne 0,6 g (0,015 mole) de borohydrure de sodium.  The medium is treated with 5 ml of water, then it is extracted with ethyl acetate and concentrated in vacuo. The brown oil thus obtained is then diluted with 20 ml of methanol and then, to the solution cooled to 0 ° C., 0.6 g (0.015 mol) of sodium borohydride is added.
On agite durant 1 heure puis on chasse le méthanol sous vide. On reprend le résidu dans un mélange eau/aoétate d'éthyle puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On concentre sous vide puis on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle.  The mixture is stirred for 1 hour and then the methanol is removed in vacuo. The residue is taken up in a water / ethyl acetate mixture and then the organic phase is dried over sodium sulfate. It is concentrated under vacuum and then purified by chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate.
De cette manière, on recueille 1,57 g de 1-(3-méthoxy-1-phényl-pyrazol-4-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine sous forme d'huile brun clair.  In this way, 1.57 g of 1- (3-methoxy-1-phenyl-pyrazol-4-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine are collected in the form of a light brown oil.
Rendement : 46 % Yield: 46%
EXEMPLE 74 EXAMPLE 74
Préparation de la 1-(2-méthoxy-5-[6-(N-pyrrolidinométhyl)-pyridin-3-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 3-Bromo-6-(N-pyrrolidinométhyl)-pyridine Preparation of 1- (2-methoxy-5- [6- (N-pyrrolidinomethyl) -pyridin-3-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine a) 3-Bromo-6- (N-pyrrolidinomethyl) -pyridine
A la température de 0°C, on ajoute 10 ml de pyrrolidine à de la 3-bromo-6- chlorométhyl-pyridine, on agite durant 20 heures et on reprend par une solution d'hydroxyde de sodium et par de l'éther diéthylique. At the temperature of 0 ° C., 10 ml of pyrrolidine is added to 3-bromo-6-chloromethyl-pyridine, the mixture is stirred for 20 hours and the residue is taken up in a sodium hydroxide solution and in diethyl ether .
On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 d'acétate de méthyle/méthanol ce qui fournit 3,5 g de composé désiré sous forme d'huile jaune.  Purification is carried out by chromatography on silica gel, eluting with an 80/20 mixture of methyl acetate / methanol, which gives 3.5 g of the desired compound in the form of a yellow oil.
De cette manière, on obtient la 3-bromo-6-(N-pyrrolidinométhyl)-pyridine. In this way, 3-bromo-6- (N-pyrrolidinomethyl) -pyridine is obtained.
Rendement : 33 % Efficiency: 33%
P.F. du dichlorhydrate : 148 °C (acétone/méthanol) b) 1-{2-Méthoxy-5-[6-(N-pyrrolidinométhyl)-pyridin-3-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)- méthylamine  PF of dihydrochloride: 148 ° C (acetone / methanol) b) 1- {2-Methoxy-5- [6- (N-pyrrolidinomethyl) -pyridin-3-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) - methylamine
Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple 62 b. This compound was obtained according to the method described in Example 62 b.
EXEMPLE 75 EXAMPLE 75
Préparation de l'oxalate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pyrrolidino)-propyl]-thièn-3-yl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 2-Méthoxy-5-(3-bromopropyl)-thiophène Preparation of 1- {2-methoxy-5- [3- (N-pyrrolidino) -propyl] -thien-3-yl} -1- (2-benzofuryl) -methylamine oxalate a) 2-Methoxy-5 - (3-bromopropyl) -thiophene
Sous argon et à la température de -78°C, on ajoute 17,5 ml Under argon and at a temperature of -78 ° C, 17.5 ml are added
(4.4.10-2 mole) de n-butyllithium [2.5N dans l'hexane] à une solution de 5 g (4,4.10- 2 mole) de 2-méthoxythiophène sans 50 ml de tétrahydrofuranne. (4.4.10 -2 mole) of n-butyllithium [2.5N in hexane] to a solution of 5 g (4.4.10-2 mole) of 2-methoxythiophene without 50 ml of tetrahydrofuran.
On agite durant 1 heure puis on ajoute 17,7 g (8.8.10-2 mole) de 1,3- dibromopropane puis on laisse la température revenir à 25ºC pendant 2 heures. On isole le produit désiré et on le distille. The mixture is stirred for 1 hour and then 17.7 g (8.8.10 -2 mole) of 1,3-dibromopropane are added, then the temperature is allowed to return to 25 ° C for 2 hours. The desired product is isolated and distilled.
De cette manière, on obtient 5,8 g de 2-méthoxy-5-(3-bromopropyl)-thiophène. Rendement : 56 %  In this way, 5.8 g of 2-methoxy-5- (3-bromopropyl) -thiophene are obtained. Yield: 56%
P.E. : 110°C (1 mm Hg) b) 2-Méthoxy-3-bromo-5-(3-bromopropyl)-thiophène PE: 110 ° C (1 mm Hg) b) 2-Methoxy-3-bromo-5- (3-bromopropyl) -thiophene
On ajoute 3,5 g (2.10-2 mole) de N-bromosuccinimide à une solution de 4,7 g (2.10-2 mole) de 2-méthoxy-5-(3-bromopropyl)-thiophène dans 16 ml de tétrachlorure de carbone. 3.5 g (2.10 -2 mole) of N-bromosuccinimide are added to a solution of 4.7 g (2.10 -2 mole) of 2-methoxy-5- (3-bromopropyl) -thiophene in 16 ml of tetrachloride. carbon.
On agite pendant 20 heures puis on filtre l'insoluble. On évapore alors les eaux-mères à sec pour obtenir 7,27 g de 2-méthoxy-3-bromo-5-(3-bromopropyl)- thiophène sous forme d'huile jaune.  The mixture is stirred for 20 hours and then the insoluble material is filtered. The mother liquors are then evaporated to dryness to obtain 7.27 g of 2-methoxy-3-bromo-5- (3-bromopropyl) - thiophene in the form of a yellow oil.
Rendement : 100 % c) Chlorhydrate de 2-méthoxy-3-bromo-5-[3-(N-pyrrolidino)propyl]-thiophène  Yield: 100% c) 2-methoxy-3-bromo-5- [3- (N-pyrrolidino) propyl] -thiophene hydrochloride
On ajoute 3,1 g (1.10-2 mole) de 2-méthoxy-3-bromo-5-(3-bromopropyl)- thiophène à 3 ml de pyrrolidine et on agite le milieu durant 1 heure. On reprend le mélange avec de l'éther diéthylique et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis on évapore la phase organique à sec. 3.1 g (1.10 -2 mole) of 2-methoxy-3-bromo-5- (3-bromopropyl) -thiophene are added to 3 ml of pyrrolidine and the medium is stirred for 1 hour. The mixture is taken up with diethyl ether and an aqueous sodium hydroxide solution, then the organic phase is evaporated to dryness.
On forme alors le chlorhydrate par ajout d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique. The hydrochloride is then formed by adding a solution of hydrochloric acid in diethyl ether.
De cette manière, on obtient 1,8 g de chlorhydrate de 2-méthoxy-3-bromo-5- [3-(N-pyrrolidino)propyl]- hiophène.  In this way, 1.8 g of 2-methoxy-3-bromo-5- [3- (N-pyrrolidino) propyl] - hiophene hydrochloride are obtained.
Rendement : 53 %  Efficiency: 53%
P.F. : 158 ºC d) Oxalate de 1-[2-méthoxy-5-[3-(N-pyrrolidino)-propyl]-thièn-3-yl}-1-(2-benzofuryl)- méthylamine  M.p .: 158 ºC d) 1- [2-Methoxy-5- [3- (N-pyrrolidino) -propyl] -thien-3-yl} -1- (2-benzofuryl) oxalate - methylamine
Ce composé a été obtenu selon la méthode de l'Exemple 59. This compound was obtained according to the method of Example 59.
EXEMPLE 76 EXAMPLE 76
Préparation de la 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl]-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine A une suspension de 3 g (0,0081 mole) de bromhydrate de 1 -(2-méthoxy-5 chloro-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylamιne dans 30 ml de toluène, on ajoute 0,378 g (0,009 mole) de cyanamide puis on chauffe à reflux pendant 20 heures. On décante le milieu et on élimine la phase toluénique. Preparation of 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine 0.378 g (0.009 mole) is added to a suspension of 3 g (0.0081 mole) of 1 - (2-methoxy-5 chlorophenyl) -1 - (2-benzofuryl) methylamine hydrobromide in 30 ml of toluene ) of cyanamide and then refluxed for 20 hours. The medium is decanted and the toluene phase is eliminated.
On reprend le résidu dans de l'hydroxyde de sodium aqueux, on extrait à l'éther diéthylique et on lave à l'eau.  The residue is taken up in aqueous sodium hydroxide, extracted with diethyl ether and washed with water.
On agite la solution éthérée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on filtre le précipité et on le lave à l'éther diéthylique.  The ethereal solution is stirred with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, the precipitate is filtered and washed with diethyl ether.
On traite ensuite ce précipité avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.  This precipitate is then treated with an aqueous sodium hydroxide solution, extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated.
De cette manière, on obtient la 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthyiguanidine avec un rendement de 32 %.  In this way, 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methyiguanidine is obtained with a yield of 32%.
P.F. : 158° C (acétone) M.p .: 158 ° C (acetone)
EXEMPLE 77 EXAMPLE 77
Préparation du p-toluènesulfonate de 1-(3.5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylαuanidine Preparation of 1- (3.5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylαuanidine p-toluenesulfonate
A une solution de 3,35 g (0,0115 mole) de 1-(3.5-dichloro-phényl)-1-(2-bθnzofuryl)-méthylamine dans 12 ml de méthanol, on ajoute 1,43 g (0,0115 mole) d'acide aminoiminométhanesulfoniquθ. To a solution of 3.35 g (0.0115 mole) of 1- (3.5-dichlorophenyl) -1- (2-bθnzofuryl) -methylamine in 12 ml of methanol, 1.43 g (0.0115) is added mole) of aminoiminomethanesulfonic acid.
On agite le milieu à température ambiante pendant 5 heures puis on évapore le méthanol.  The medium is stirred at room temperature for 5 hours and then the methanol is evaporated.
On traite le résidu obtenu au moyen de 10 ml d'hydroxyde de sodium 1 N, on extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.  The residue obtained is treated with 10 ml of 1N sodium hydroxide, extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated.
On dissout le résidu ainsi obtenu dans 50 ml d'éther diéthylique et on agite vigoureusement en présence de 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.  The residue thus obtained is dissolved in 50 ml of diethyl ether and stirred vigorously in the presence of 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
On filtre le précipité formé, on le lave avec de l'eau et avec de l'éther diéthylique puis on le traite par 10 ml d'hydroxyde de sodium 1N contenant 50 ml d'éther diéthylique. On décante, extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique et on concentre pour recueillir 1 ,7 g de 1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine ce qui représente un rendement de 45 %. The precipitate formed is filtered, washed with water and with diethyl ether and then treated with 10 ml of 1N sodium hydroxide containing 50 ml of diethyl ether. Decanted, extracted the aqueous phase with diethyl ether and concentrated to collect 1.7 g of 1- (3,5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine which represents a yield of 45%.
On ajoute alors 0,89 g (0,0047 mole) d'acide p-toluènesulfonique au dérivé de guanidine, ainsi obtenu, dissout dans le minimum d'éthanol puis on filtre le sel formé.  0.89 g (0.0047 mol) of p-toluenesulfonic acid is then added to the guanidine derivative thus obtained, dissolved in the minimum amount of ethanol and then the salt formed is filtered.
De cette manière, on obtient le p-toluènesulfonate de 1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine.  In this way, 1- (3,5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine p-toluenesulfonate is obtained.
P.F. : 255°C (éthanol) M.p .: 255 ° C (ethanol)
EXEMPLE 78 EXAMPLE 78
Préparation du méthanesulfonate de (+)-1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylquanidine a) Sulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine A une solution de 2 g (0,0069 mole) de (+)-1-(2-méthoxy-5-chloro)-1-(2- benzofuryl)-méthylguanidine dans 10 ml de méthanol, on ajoute 0,86 g (0,0069 mole) d'acide aminoiminométhanesulfonique. Preparation of (+) - 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylquanidine methanesulfonate a) 1- (2-methoxy-5-chloro) sulfonate -1- ( 2-benzofuryl) -methylguanidine To a solution of 2 g (0.0069 mol) of (+) - 1- (2-methoxy-5-chloro) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine in 10 ml of methanol, 0.86 g (0.0069 mole) of aminoiminomethanesulfonic acid is added.
On agite le mileu à température ambiante pendant 20 h puis on évapore le méthanol.  The medium is stirred at room temperature for 20 h and then the methanol is evaporated.
On traite ensuite le résidu ainsi formé avec de l'éther diéthylique sec.  The residue thus formed is then treated with dry diethyl ether.
De cette manière, on obtient 1 ,7 g de sulfonate de (+)-1-(2-méthoxy-5- chloro)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine brut avec un rendement de 60 %. b) Méthanesulfonate de (+)-1-(2-méthoxy-5-chlorc)-1-(2-benzofuryl)- methylguanidine  In this way, 1.7 g of sulfonate of (+) - 1- (2-methoxy-5-chloro) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine are obtained with a yield of 60%. b) (+) - 1- (2-methoxy-5-chlorc) -1- (2-benzofuryl) - methylguanidine methanesulfonate
A une suspension de 0,54 g (0,01 mole) de méthylate de sodium dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec refroidit à -30°C, on ajoute 2,16 g (0,005 mole) de sulfonate de (+)-1-(2-méthoxy-5-chloro)-1-(2-benzofuryl-méthylguanidine. On laisse la température revenir à 0°C. On refroidit alors à -30°C puis on ajoute de l'acide méthanesulfomque jusqu'à pH acide To a suspension of 0.54 g (0.01 mole) of sodium methylate in 150 ml of dry tetrahydrofuran cooled to -30 ° C, 2.16 g (0.005 mole) of (+) - 1- sulfonate is added (2-methoxy-5-chloro) -1- (2-benzofuryl-methylguanidine. The temperature is allowed to return to 0 ° C. It is then cooled to -30 ° C and then methanesulfomic acid is added to acid pH
On évapore le tétrahydrofuranne à l'aide d'un évaporateur rotatif puis on reprend le résidu for-é dans l'acétone au reflux.  The tetrahydrofuran is evaporated using a rotary evaporator and then the residue for-e is taken up in acetone at reflux.
On filtre l'insoluble puis on filtre le précipité formé dans l'acétone à température ambiante.  The insoluble material is filtered and then the precipitate formed in acetone is filtered at room temperature.
De cette manière, on recueille 0,95 g de méthanesulfonate de (+)-1-(2 méthoxy-5-chloro)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine.  In this way, 0.95 g of (+) - 1- (2 methoxy-5-chloro) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine methanesulfonate are collected.
Rendement : 45 %  Yield: 45%
P.F. : 103ºC (acétone)  M.p .: 103ºC (acetone)
α D : 1.2º α D : 1.2º
En utilisant les procédés décrits ci-dessus, on a préparé les dérivés de guanidine suivants : EXEMPLE 79  Using the methods described above, the following guanidine derivatives were prepared: EXAMPLE 79
Préparation du p-toluènesulsulfbnate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino)propylthio]-phényl}-1-{2-benzofùryl)-méthytauanidine Preparation of 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) propylthio] -phenyl} -1- {2-benzofurryl) -methytauanidine p-toluenesulfulfnate
Sous argon, on chauffé au reflux un mélange de 1,93 g (0,004 mole) de Under argon, a mixture of 1.93 g (0.004 mole) of
1-{2-méthoxy-5-{3-(N-pipéridino)-propylthio]-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine et de 0,185 g (0,0044 mole) de cyanamide pendant 20 heures dans un mélange de 8 ml de toluène et de 8 ml de n-butanol. 1- {2-methoxy-5- {3- (N-piperidino) -propylthio] -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine and 0.185 g (0.0044 mole) cyanamide for 20 hours in a mixture of 8 ml of toluene and 8 ml of n-butanol.
On traite le milieu par une solution d'hydroxyde de sodium 2N et on extrait avec de i éiner diéthylique.  The medium is treated with a 2N sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether.
On agite alors la phase éthérée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate sodique et on filtre le précipité, ce qui fournit 0.7 g de dérivé bicarbonaté (rendement : 62 %).  The ethereal phase is then stirred with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and the precipitate is filtered, which gives 0.7 g of bicarbonate derivative (yield: 62%).
On traite le solide avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N, on extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.  The solid is treated with a 2N sodium hydroxide solution, extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated.
On transforme alors le composé désiré sous forme basique par un équivalent d'acide p-toluènesulfonique dans de l'acétone et on recristallise dans de l'acétate d'éthyle. De cette manière on obtient le p-toluènesulfonate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N- pipéridino)-propylthio]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanιdine hémihydraté. The desired compound is then transformed into basic form with an equivalent of p-toluenesulfonic acid in acetone and recrystallized from ethyl acetate. In this way we obtain 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) -propylthio] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate p-toluenesulfonate.
P.F. : 118 °C (acétate d'éthyle)  M.p .: 118 ° C (ethyl acetate)
En suivant le même procédé, on a préparé le dichlorhydrate du composé déliré en traitant la base correspondante par deux équivalents d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique sec, en évaporant et en séchant sur hydroxyde de potassium.  Following the same process, the dihydrochloride of the delirium compound was prepared by treating the corresponding base with two equivalents of hydrochloric acid in dry diethyl ether, evaporating and drying over potassium hydroxide.
EXEMPLE 80 EXAMPLE 80
Préparation du benzoate de 1-{2-méthoxy-5-{3-(N-Pipéridino)-propylsutfoxydel-phényl}- 1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine On ajoute 0,301 g (0,00055 mole) de monoperoxyphtalate de magnésium en solution dans 3 ml cfeau à une solution de 0,52 g (0,001 mole) de dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-{3-(N-pipόridino)propylthio]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine dans 3 ml d'éthanol et on agite le milieu à 50 à 60 °C pendant 2 heures. Preparation of 1- {2-methoxy-5- {3- (N-Piperidino) -propylsutfoxydel-phenyl} - 1- (2-benzofuryl) -methylguanidine benzoate 0.301 g (0.00055 mol) of magnesium monoperoxyphthalate is added in solution in 3 ml of water to a solution of 0.52 g (0.001 mol) of 1- {2-methoxy-5- {3- (N-pipόridino) propylthio] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) dihydrochloride ) -methylguanidine in 3 ml of ethanol and the medium is stirred at 50 to 60 ° C for 2 hours.
On coule le mélange dans de l'eau, on alcalinise par de l'hydroxyde de sodium 2N et on extrait avec de l'éther diéthylique.  The mixture is poured into water, basified with 2N sodium hydroxide and extracted with diethyl ether.
On sèche sur sulfate de sodium et on concentre (rendement : quantitatif).  It is dried over sodium sulfate and concentrated (yield: quantitative).
On transforme alors le composé désiré sous forme basique par un équivalent d'acide benzolqua dans un mélange d'éther diisopropyiique / acétone.  The desired compound is then transformed into basic form with an equivalent of benzolqua acid in a mixture of diisopropyl ether / acetone.
De cette manière, on obtient le benzoate de 1-{2-méthoxy-5-{3-{N-pipéridino)-ρropylsulfoxyde}-phényl}-1 -(2-benzofuryl)-méthylguanidine sous forme cristalline.  In this way, 1- {2-methoxy-5- {3- {N-piperidino) -ρropylsulfoxide} -phenyl} -1 - (2-benzofuryl) -methylguanidine benzoate is obtained in crystalline form.
P. F. : 204 ºC (éther isopropylique / acétone) P. F.: 204 ºC (isopropyl ether / acetone)
EXEMPLE 81 EXAMPLE 81
Préparation du ben/oate de 1-(2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino)-propylsulfonyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylouanidine On ajoute 0,66 g (0,0012 mole) de monoperoxyphtalate de magnésium en solution dans 3 ml d'eau à une solution de 0.52 g (0,001 mole) de dichlorhydrate de 1- {2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino)-propylthio]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthyl- guanidine dans 3 ml d'éthanol et on chauffe à 50-60 °C pendant 2 heures. Preparation of the ben / oate of 1- (2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) -propylsulfonyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylouanidine 0.66 g (0.0012 mol) is added ) of magnesium monoperoxyphthalate in solution in 3 ml of water to a solution of 0.52 g (0.001 mole) of 1- dihydrochloride {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) -propylthio] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methyl- guanidine in 3 ml of ethanol and heated to 50-60 ° C for 2 hours.
On coule le milieu dans de l'eau, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 2N et on extrait avec de l'éther diéthylique.  The medium is poured into water, basified with 2N sodium hydroxide and extracted with diethyl ether.
On sèche sur sulfate de sodium et on concentre (rendement : quantitatif).  It is dried over sodium sulfate and concentrated (yield: quantitative).
On transforme alors le composé désiré sous forme basique par un équivalent d'acide / benzoïque dans un mélange d'éther diisopropylique / acétone.  The desired compound is then transformed into basic form with an equivalent of acid / benzoic in a mixture of diisopropyl ether / acetone.
De cette manière, on obtient le benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino)-propylsufonyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine.  In this way, 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) -propylsufonyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine benzoate is obtained.
P.F. : 163 °C (éther diisopropylique / acétone) M.p .: 163 ° C (diisopropyl ether / acetone)
EXEMPLE 82 EXAMPLE 82
Préparation du benzoate de 1-[2-méthoxy-5-(4-azido-butyl,-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine Preparation of 1- [2-methoxy-5- (4-azido-butyl, -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine benzoate
On agite durant 4 heures à température ambiante 0,61 g (4,88.10-3 mole) d'acide aminoiminométhanesulfonique à une solution de 1,71 g (4.88.10-3 mole) de 1- [2-méthoxy-5-(4-azido-butyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine dans 15 ml de méthanol et on agite durant 4 heures à température ambiante. Stirred for 4 hours at room temperature 0.61 g (4.88.10 -3 mole) of aminoiminomethanesulfonic acid in a solution of 1.71 g (4.88.10 -3 mole) of 1- [2-methoxy-5- (4-azido-butyl) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylamine in 15 ml of methanol and the mixture is stirred for 4 hours at room temperature.
On évapore le méthanol, traite le milieu avec une solution d'hydroxyde de sodium et extrait avec de l'éther diéthylique.  The methanol is evaporated, the medium is treated with a sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether.
On agite la phase éthérée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate sodique et on filtre le précipité formé.  The ethereal phase is stirred with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the precipitate formed is filtered.
On traite ce solide blanc avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'éther diéthylique.  This white solid is treated with sodium hydroxide and extracted with diethyl ether.
On fait alors réagir alors la base obtenue avec 1 équivalent d'acide benzoïque. De cette manière on obtient le benzoate de 1-[2-méthoxy-5-(4-azidobutyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté.  The base obtained is then reacted with 1 equivalent of benzoic acid. In this way, 1- [2-methoxy-5- (4-azidobutyl) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate benzoate is obtained.
P.F. : 100 °C (acétone / éther diisopropylique) EXEMPLE 83 Mp: 100 ° C (acetone / diisopropyl ether) EXAMPLE 83
Préparation du carbonate de (+)-1-(3-méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine Preparation of (+) - 1- (3-methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate
Sous argon, on agite durant 20 heures, 4,54 g (0,006 mole) de ditosylate de (+)-1 -(3-méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylamine avec 0,28 g (0,0066 mole) de cyanamide dans 18 ml de dioxanne. Under argon, stirred for 20 hours, 4.54 g (0.006 mol) of ditosylate from (+) - 1 - (3-methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl-biphenyl-3-yl) -1 - (2- benzofuryl) -methylamine with 0.28 g (0.0066 mol) of cyanamide in 18 ml of dioxane.
On concentre sous vide puis sous haut vide en présence d'oxyde phosphorique jusqu'à poids constant (4,8 g).  It is concentrated under vacuum and then under high vacuum in the presence of phosphoric oxide to constant weight (4.8 g).
A une solution de 2,4 g du dérivé guanidino, sous forme brute, ainsi formé, dans 12 ml de méthanol, on ajoute, goutte à goutte, sous argon et à -42 °C, 6 ml (0,006 mole) d'une solution 1M de méthylate sodique.  To a solution of 2.4 g of the guanidino derivative, in crude form, thus formed, in 12 ml of methanol, is added, drop by drop, under argon and at -42 ° C, 6 ml (0.006 mol) of a 1M sodium methylate solution.
On agite durant 15 minutes à -42 ºC puis on ajoute 18 ml d'une solution saturée de bicarbonate sodique et on laisse remonter la température jusqu'à l'ambiante.  The mixture is stirred for 15 minutes at -42 ºC then 18 ml of a saturated sodium bicarbonate solution are added and the temperature is allowed to rise to ambient.
On évapore le méthanol, ajoute de l'éther diéthylique, du tétrahydrofuranne et du dichlorométhane et on agite durant environ 15 heures.  The methanol is evaporated, diethyl ether, tetrahydrofuran and dichloromethane are added and the mixture is stirred for approximately 15 hours.
On filtre le solide formé, on le lave à l'eau puis à l'éther diéthylique et on le recristallise dans un mélange eau / acétone.  The solid formed is filtered, washed with water and then with diethyl ether and recrystallized from a water / acetone mixture.
De cette manière, on obtient le carbonate de (+)-1-(3-méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine  In this way, the carbonate of (+) - 1- (3-methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine is obtained.
P.F. : 125 °C (eau / acétone) M.p .: 125 ° C (water / acetone)
αD 20 = + 34,4 º (C = o,5, méthanol) p-Toluènesulfonate de (+)-1-(3,5-dichlorophényl)-1-(2-benzofuryl)- methylguanidine (Exemple 84) α D 20 = + 34.4 º (C = o, 5, methanol) p-Toluenesulfonate from (+) - 1- (3,5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) - methylguanidine (Example 84)
P.F. : 255°C (isopropanol)  M.p .: 255 ° C (isopropanol)
α D : + 26,1° (c = 1 %, méthanol) p-Toluènesulfonate de (-)-1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)- methylguanidine (Exemple 85)  α D: + 26.1 ° (c = 1%, methanol) p-Toluenesulfonate from (-) - 1- (3,5-dichloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) - methylguanidine (Example 85)
P.F. : 255°C (isopropanol)  M.p .: 255 ° C (isopropanol)
α D : - 27,8 ° (c = 1%, méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-chloro-2-benzofuryl)-methylguanidine (Exempte 86) α D: - 27.8 ° (c = 1%, methanol) 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (7-chloro-2-benzofuryl) -methylguanidine p-Toluenesulfonate (Free 86)
Rendement : 30 % Yield: 30%
P.F. : 242°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-méthyl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 87) M.p .: 242 ° C (ethanol) p-Toluenesulfonate of 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (7-methyl-2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 87)
Rendement : 32 % Yield: 32%
P.F. : 240°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5,7-dichloro-6-méthyl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 88) M.p .: 240 ° C (ethanol) p-Toluenesulfonate of 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (5,7-dichloro-6-methyl-2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 88)
Rendement : 23 % Yield: 23%
P.F. : 190°C (éthanol / eau) p-Toluènesulfonate de 1-(3-chloro-4-méthyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 89) M.p .: 190 ° C (ethanol / water) 1- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine p-Toluenesulfonate (Example 89)
Rendement : 42 % Yield: 42%
P.F. : 130°C (isopropanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-phényl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 90) M.p .: 130 ° C (isopropanol) 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (7-phenyl-2-benzofuryl) -methylguanidine p-Toluenesulfonate (Example 90)
Rendement : 45 % Yield: 45%
P.F. : 208°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-isopropyl-6-méthyl-7-chloro-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 91) Mp: 208 ° C (ethanol) p-Toluenesulfonate of 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (5-isopropyl-6-methyl-7-chloro-2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 91 )
Rendement : 30 % Yield: 30%
P.F. : > 260°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 92) M.p .:> 260 ° C (ethanol) p-Toluenesulfonate from 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (5-isopropyl-6-methyl-2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 92)
Rendement : 20 % Yield: 20%
P.F. : 251°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1 -(5-phényl-2-benzofυryl)- méthylguanidine (Exemple 93) Mp: 251 ° C (ethanol) 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1 - (5-phenyl-2-benzofυryl) - methylguanidine p-toluenesulfonate (Example 93)
Rendement : 49 %  Yield: 49%
P.F. : 220°C (éthanol / méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-benzyl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 94)  M.p .: 220 ° C (ethanol / methanol) 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (5-benzyl-2-benzofuryl) -methylguanidine p-Toluenesulfonate (Example 94)
Rendement : 39 % Efficiency: 39%
P.F. : 204ºC (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-naphtyl-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 95) Rendement : 43 % M.p .: 204ºC (ethanol) 1-naphthyl-1- (2-benzofuryl) -methylguanidine p-Toluenesulfonate (Example 95) Yield: 43%
P.F. : 222°C (éthanol) Méthanesulfonate de (-)-1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 96) M.p .: 222 ° C (ethanol) (-) - 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine methanesulfonate (Example 96)
P.F. : 105ºC (acétone) M.p .: 105ºC (acetone)
α D : - 1,4º p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro<i3hényl)-1-(6-méthyl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 97) α D : - 1,4º p-Toluenesulfonate of 1- (2-methoxy-5-chloro <i3henyl) -1- (6-methyl-2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 97)
Rendement : 35 % Efficiency: 35%
P.F. : 190ºC (acétone) p-Toluènesulfonatθ de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(4-chloro-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 98) M.p .: 190ºC (acetone) p-Toluenesulfonate of 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (4-chloro-2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 98)
Rendement : 34 % Yield: 34%
P.F. : 260°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-{5,6,7,8-tétrahydronaphto [2,3-b]-2-furannyl}-méthylguanidine (Exemple 99) Mp: 260 ° C (ethanol) p-Toluenesulfonate of 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- {5,6,7,8-tetrahydronaphto [2,3-b] -2-furannyl} -methylguanidine (Example 99)
Rendement : 26 % Yield: 26%
P.F. : 150°C (méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-phénylsulfonyl-phényI)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 100) Rendement . 66 % Mp: 150 ° C (methanol) p-Toluenesulfonate of 1- (2-methoxy-5-phenylsulfonyl-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 100) Yield. 66%
P.F. : 206ºC (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-[2-méthoxy-4-(N-phényl-N-méthylamino-5-chlorophényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 101)  M.p .: 206ºC (ethanol) p-Toluenesulfonate of 1- [2-methoxy-4- (N-phenyl-N-methylamino-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 101)
Rendement : 31 %  Yield: 31%
P.F. : 130ºC (acétate d'éthyle / méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)- methylguanidine (Exemple 102)  Mp: 130ºC (ethyl acetate / methanol) 1- (2-methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) p-Toluenesulfonate - methylguanidine (Example 102)
Rendement : 35 %  Efficiency: 35%
P.F. : 207°C (isopropanol / méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-fluoro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine (Exemple 103) M.p .: 207 ° C (isopropanol / methanol) 1- (2-methoxy-5-fluoro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine p-Toluenesulfonate (Example 103)
Rendement : 34 %  Yield: 34%
P.F. : 186ºC (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(4-méthoxy-3-pyridyl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 104) Mp: 186ºC (ethanol) 1- (4-methoxy-3-pyridyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine p-Toluenesulfonate (Example 104)
Rendement : 12 %  Yield: 12%
P.F. : 151ºC (chloroforme) p-Toluènesulfonate de 1-(2-mόthoxy-5-chloro-3-pyridyl)-1-(2-bθnzofuryl)-methylguanidine (Exemple 105)  Mp: 151ºC (chloroform) 1- (2-methoxy-5-chloro-3-pyridyl) -1- (2-bθnzofuryl) -methylguanidine p-Toluenesulfonate (Example 105)
Rendement : 49 %  Yield: 49%
P.F. : 204ºC (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthylthio-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine (Exemple 106) M.p .: 204ºC (ethanol) 1- (2-methylthio-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine p-Toluenesulfonate (Example 106)
Rendement : 30 %  Yield: 30%
P.F. : 222ºC (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-4-méthyl-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine (Exemple 107) M.p .: 222ºC (ethanol) 1- (2-methoxy-4-methyl-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine p-Toluenesulfonate (Example 107)
Rendement : 36 % P.F. : 206X (éthanol) Efficiency: 36% PF: 206X (ethanol)
1-(2-Hydroxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 108) Rendement : 49 % 1- (2-Hydroxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 108) Yield: 49%
P.F. : 193°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-éthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 109) M.p .: 193 ° C (ethanol) p-Toluenesulfonate of 1- (2-ethoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 109)
Rendement : 35 % Efficiency: 35%
P.F. : 226,5°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-isopropoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 110) M.p .: 226.5 ° C (ethanol) p-Toluenesulfonate of 1- (2-isopropoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 110)
Rendement : 27 % Yield: 27%
P.F. : 166ºC (isopropanol) p-Toluènesulfonate de 1-{2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 111) M.p .: 166ºC (isopropanol) p-Toluenesulfonate from 1- {2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 111)
Rendement : 26 % Yield: 26%
P.F. : 195ºC (isopropanol) p-Toluènesulfonate de 1-(3-diméthylamino-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 112) M.P .: 195ºC (isopropanol) 1- (3-dimethylamino-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine p-Toluenesulfonate (Example 112)
Rendement : 23 % Yield: 23%
P.F. : 222°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-3-thiényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 113) M.p .: 222 ° C (ethanol) p-Toluenesulfonate from 1- (2-methoxy-5-chloro-3-thienyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 113)
Rendement : 20 % Yield: 20%
P.F. : 200ºC (acétone) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-phénoxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 114) Mp: 200ºC (acetone) p-Toluenesulfonate of 1- (2-methoxy-5-phenoxy-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 114)
Rendement : 32 % Yield: 32%
P.F. : 208°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2,5-diméthoxyphényl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 115) Mp: 208 ° C (ethanol) 1- (2,5-dimethoxyphenyl) -1 - (2-benzofuryl) -methylguanidine p-Toluenesulfonate (Example 115)
Rendement : 37 %  Yield: 37%
P.F. : 185°C (isopropanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-méthyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 116)  M.p .: 185 ° C (isopropanol) 1- (2-methoxy-5-methyl-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine p-Toluenesulfonate (Example 116)
Rendement : 37 % Yield: 37%
P.F. : 177°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(1-méthyl-2-indolyl)-méthylguanidine (Exemple 117) M.p .: 177 ° C (ethanol) p-Toluenesulfonate from 1- (2-methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (1-methyl-2-indolyl) -methylguanidine (Example 117)
P.F. : 230°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(4-méthoxy-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine ( Exemple 118) M.p .: 230 ° C (ethanol) 1- (4-methoxy-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine p-Toluenesulfonate (Example 118)
P.F. : 248 °C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-[(2-méthoxy-5-phényl)-pyridin-3-yl]-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine (Exemple 119) M.p .: 248 ° C (ethanol) p-Toluenesulfonate from 1 - [(2-methoxy-5-phenyl) -pyridin-3-yl] -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 119)
P.F. : 225 °C (isopropanol) p-Toluènesulfonate de 1-[2-méthoxy-5-(4-bromo-phényl)-pyridin-3-yl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 120)  M.p .: 225 ° C (isopropanol) p-Toluenesulfonate of 1- [2-methoxy-5- (4-bromo-phenyl) -pyridin-3-yl] -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 120)
P.F. : 160 °C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(4-méthoxy~4'-chloro-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 121) M.p .: 160 ° C (ethanol) p-Toluenesulfonate of 1- (4-methoxy ~ 4'-chloro-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 121)
P.F. : 220 °C (acétone) p-Toluènesulfonate de 1-(4-méthoxy-4'-méthyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 122) M.p .: 220 ° C (acetone) p-Toluenesulfonate of 1- (4-methoxy-4'-methyl-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 122)
P.F. : 240 °C (acétone) p-Toluènesulfonate de 1-[2-méthoxy-5-(2-pyridino)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 123) P.F. : 203 °C (éthanol) Mp: 240 ° C (acetone) p-Toluenesulfonate of 1- [2-methoxy-5- (2-pyridino) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 123) Mp: 203 ° C (ethanol)
Dioxalate de 1-[2-méthoxy-5-(3-(pyridino)-phényl]-1 -(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 124) 1- [2-methoxy-5- (3- (pyridino) -phenyl] -1 - (2-benzofuryl) -methylguanidine dioxioxate (Example 124)
P.F. : 160 °C (éthanol) M.p .: 160 ° C (ethanol)
Sesquioxalate de 1-[2-méthoxy-5-(4-pyridino)-phény!]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 125) 1- [2-methoxy-5- (4-pyridino) -pheny!] - 1- (2-benzofuryl) -methylguanidine sesquioxalate (Example 125)
P.F. : 192 °C (éthanol / méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(4-méthoxy-biphényl-3-yl)-1-(5, 6-tetraméthylène-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 126) M.p .: 192 ° C (ethanol / methanol) p-Toluenesulfonate of 1- (4-methoxy-biphenyl-3-yl) -1- (5,6-tetramethylene-2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 126)
P.F. : 169 °C (acétone) p-Toluènesulfonate de 1 -(4-méthoxy-5'-chloro-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 127) M.p .: 169 ° C (acetone) p-Toluenesulfonate from 1 - (4-methoxy-5'-chloro-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 127)
P.F. : 240 °C (acétone) M.p .: 240 ° C (acetone)
Fumarate de 1-[(3-méthoxy-1-phényl)-pyrazol-4-yl]-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine hémihydraté (Exemple 128) 1 - [(3-methoxy-1-phenyl) -pyrazol-4-yl] -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate fumarate (Example 128)
P.F. : 140 °C (acétone) p-Toluènesulfonate de 1 -[2-méthoxy-5-(4-pyridino)-phényl]-1-(7-fluoro-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 129)  M.p .: 140 ° C (acetone) p-Toluenesulfonate from 1 - [2-methoxy-5- (4-pyridino) -phenyl] -1- (7-fluoro-2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 129)
P.F. : 247 °C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-[2-méthoxy-5-(4-pyridino)-phényl]-1-(4-phényl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 130) M.p .: 247 ° C (ethanol) p-Toluenesulfonate from 1- [2-methoxy-5- (4-pyridino) -phenyl] -1- (4-phenyl-2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 130)
P.F. : 217 °C (éthanol) M.p .: 217 ° C (ethanol)
p-Toluènesulfonate de 1-[2-méthoxy-5-(4-pyridino)-phényl]-1-(7-éthyl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 131) 1- [2-methoxy-5- (4-pyridino) -phenyl] -1- (7-ethyl-2-benzofuryl) -methylguanidine p-toluenesulfonate (Example 131)
P.F. : 260 °C (acétone / méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(diméthylamino)-propyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 132) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pyrrolidino)-propyl]-phényl}-1 -(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 133) Mp: 260 ° C (acetone / methanol) p-Toluenesulfonate of 1- {2-methoxy-5- [3- (dimethylamino) -propyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 132) 1- {2-methoxy-5- [3- (N-pyrrolidino) -propyl] -phenyl} -1 - (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 133)
P.F. : 105 °C (acétone / eau) Di-p-toluè.. ssulfonate de 1-[2-méthoxy-5-(4-pyridino)-phényl]-1-(4-éthyl-2-benzofuryl)-méthylguanidinedihydraté (Exemple 134) Mp: 105 ° C (acetone / water) Di-p-toluè .. 1- [2-methoxy-5- (4-pyridino) -phenyl] sulfonate -1- (4-ethyl-2-benzofuryl) -methylguanidinedihydrate (Example 134)
P.F. : 143 °C (acétone / éther diéthylique) p-Toluènesulfonate de 1-(4,5'-diméthoxy-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine (Exemple 135) M.p .: 143 ° C (acetone / diethyl ether) 1- (4,5'-dimethoxy-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine p-Toluenesulfonate (Example 135)
P.F. : 194 °C (acétone) p-Toluènesulfonate de 1-[2-méthoxy-5-(4-pyridino)-phényl]-1-(4-fluoro-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 136)  M.p .: 194 ° C (acetone) p-Toluenesulfonate of 1- [2-methoxy-5- (4-pyridino) -phenyl] -1- (4-fluoro-2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 136)
P.F. : 185 °C (acétone / éthanol) p-Toluènesulfonate de 1 -{2-méthoxy-5-[2-(3-pyridino)-éthyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 137) Mp: 185 ° C (acetone / ethanol) p-Toluenesulfonate from 1 - {2-methoxy-5- [2- (3-pyridino) -ethyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate (Example 137)
P.F. : 75 °C (acétate d'éthyle) M.p .: 75 ° C (ethyl acetate)
Dioxalate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(N-pyrrolidino)-butyl]-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 138) 1- {2-methoxy-5- [4- (N-pyrrolidino) -butyl] -phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate dioxide (Example 138)
P.F. : 134 °C - 145 °C (acétone / acétate d'éthyle) 1 -{2-méthoxy-5-[5-(N-pyrrolidino)-pentyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 139) Mp: 134 ° C - 145 ° C (acetone / ethyl acetate) 1 - {2-methoxy-5- [5- (N-pyrrolidino) -pentyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 139)
P.F. : 115 ºC (isopropanol / acétone) M.p .: 115 ºC (isopropanol / acetone)
1-{2-méthoxy-5-[4-(N-pipéridino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 140) 1- {2-methoxy-5- [4- (N-piperidino) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 140)
1-{2-méthoxy-5-[4-(di-n-propylamino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 141 ) p-Toluènesulfonate de 1-[2-méthoxy-5-(3-méthyl-pyridin-4-yl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 142) P.F. : 230 °C p-Toluènesulfonate de 1-(4-méthoxy-4', 6'-dichloro-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 143) 1- {2-methoxy-5- [4- (di-n-propylamino) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 141) 1- [2-methoxy- p-Toluenesulfonate 5- (3-methyl-pyridin-4-yl) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 142) Mp: 230 ° C 1- (4-methoxy-4 ', 6'-dichloro-biphenyl-3-yl) -1-p-toluenesulfonate -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 143)
P.F. : 260 °C (méthanol) M.p .: 260 ° C (methanol)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(N-hexaméthylèneimino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 144) 1- {2-methoxy-5- [4- (N-hexamethyleneimino) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine benzoate (Example 144)
P.F. : 135 °C (acétone / diisopropyléther) M.p .: 135 ° C (acetone / diisopropylether)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(N-benzyl-N-méthyl)-amino]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 145) 1- {2-methoxy-5- [4- (N-benzyl-N-methyl) -amino] -butyl} -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine benzoate (Example 145)
P.F. : 108 °C (acétone / diisopropyléther) Oxalate de 1 -{2-méthoxy-5-[4-(N-morpholino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine monohydraté (Exemple 146) M.p .: 108 ° C (acetone / diisopropylether) 1 - {2-Methoxy-5- [4- (N-morpholino) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine monohydrate oxalate (Example 146)
P.F. : 136 °C (éthanol / méthanol) M.p .: 136 ° C (ethanol / methanol)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(4-méthyl-pipéridin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 147) 1- {2-methoxy-5- [4- (4-methyl-piperidin-1-yl) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate benzoate (Example 147)
P.F. : 94 °C (acétone / diisopropyléther)  M.p .: 94 ° C (acetone / diisopropyl ether)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(2, 6-diméthyl-pipéridin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 148) 1- {2-methoxy-5- [4- (2,6-dimethyl-piperidin-1-yl) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate benzoate (Example 148)
P.F. : 163 °C (acétone / diisopropyléther) M.p .: 163 ° C (acetone / diisopropyl ether)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(2,3-dihydro-pyridin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 149) 1- {2-methoxy-5- [4- (2,3-dihydro-pyridin-1-yl) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate benzoate (Example 149)
P.F. : 120 °C (acétone / diisopropyléther) M.p .: 120 ° C (acetone / diisopropyl ether)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[6-(N-ρyrrolidino)-hexyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine sesquihydraté (Exemple 150) 1- {2-methoxy-5- [6- (N-ρyrrolidino) -hexyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine sesquihydrate carbonate (Example 150)
P.F. : 140 °C Benzoate de (+)-1-{2-méthoxy-5-[4-(4-benzyl-pipéridin-1 -yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 151 ) Mp: 140 ° C (+) - 1- {2-methoxy-5- [4- (4-benzyl-piperidin-1 -yl) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate benzoate (Example 151)
P.F. : 110°C Benzoate de (+)-1-{2-méthoxy-5-[4-(N-hexaméthylèneimino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 152) M.p .: 110 ° C Benzoate of (+) - 1- {2-methoxy-5- [4- (N-hexamethyleneimino) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 152)
P.F. : 112 °C (acétone / diisopropyléther) M.p .: 112 ° C (acetone / diisopropyl ether)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[(N-éthyl-N-isopropyl)-amino]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 153) 1- {2-methoxy-5- {4 - [(N-ethyl-N-isopropyl) -amino] -butyl} -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate benzoate (Example 153)
P.F. : 130 °C (acétone / diisopropyléther)  M.p .: 130 ° C (acetone / diisopropylether)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 154)1- {2-methoxy-5- [4- (4-phenyl-piperazin-1-yl) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate benzoate (Example 154)
P.F. : 95 °C (acétone / diisopropyléther) M.p .: 95 ° C (acetone / diisopropylether)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(4-cyclohexyl-pipérazin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine monohydraté (Exemple 155) 1- {2-methoxy-5- [4- (4-cyclohexyl-piperazin-1-yl) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine benhydrate monohydrate (Example 155)
P.F. : 80 ºC M.P .: 80 ºC
Benzoate de 1-(4-méthoxy-4'-diméthylamino-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 156) 1- (4-methoxy-4'-dimethylamino-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate benzoate (Example 156)
P.F. : 154 ºC (acétone / acétate d'éthyle) Fumarate de 1-{3-[4-(N-hexaméthylèneimino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hydraté (Exemple 157) M.p .: 154 ºC (acetone / ethyl acetate) 1- {3- [4- (N-hexamethyleneimino) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hydrate fumarate (Example 157)
P.F. : 175 °C (éthanol)  M.p .: 175 ° C (ethanol)
Fumarate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(1-pyrazolyl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 158)  1- {2-methoxy-5- [4- (1-pyrazolyl) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate fumarate (Example 158)
P.F. : 110 °C (acétone) M.p .: 110 ° C (acetone)
Benzoate de 1-[2-méthoxy-5-(N-pyrrolidinométhyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 159) 1- [2-Methoxy-5- (N-pyrrolidinomethyl) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate benzoate (Example 159)
P.F. : 90 °C Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-butyl}-phényl}-1 -(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 160) P.F. : 1 12 °C (acétone / eau) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[4-(4-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 161 ) Mp: 90 ° C 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (2-methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -butyl} -phenyl} -1 - (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate carbonate (Example 160) PF: 1 12 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (4-methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -butyl} -phenyl} carbonate -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 161)
P.F. : 150 °C (acétone / eau) M.p .: 150 ° C (acetone / water)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(N-pyrrolidino)-butyn-1-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 162) 1- {2-methoxy-5- [4- (N-pyrrolidino) -butyn-1-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate carbonate (Example 162)
P.F. : 138 °C (acétone / eau)  M.p .: 138 ° C (acetone / water)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(1-imidazolino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 163) 1- {2-methoxy-5- [4- (1-imidazolino) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine benzoate (Example 163)
P.F. : 160 °C (acétone) M.p .: 160 ° C (acetone)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[4-(4-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 164) 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (4-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] -butyl} -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 164 )
P.F. : 150 °C (acétone / eau) M.p .: 150 ° C (acetone / water)
Carbonate de 1-(4-méthoxy-3'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 165) 1- (4-methoxy-3'-N-pyrrolidinomethyl-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 165)
P.F. : 144 °C (acétone / eau) Benzoate de (-)-1-{2-méthoxy-5-[4-(N-hexaméthylèneimino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 166) Mp: 144 ° C (acetone / water) Benzoate from (-) - 1- {2-methoxy-5- [4- (N-hexamethyleneimino) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine ( Example 166)
P.F. : 125 °C (acétone / diisopropyléther)  M.p .: 125 ° C (acetone / diisopropylether)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 167)  1- {2-methoxy-5- [4- (4-benzyl-piperazin-1-yl) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 167)
P.F. : 114 °C (acétone / eau) M.p .: 114 ° C (acetone / water)
Carbonate de 1-(4-méthoxy-4'-N-pyrrolidιnométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 168) 1- (4-methoxy-4'-N-pyrrolidιnomethyl-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 168)
P.F. : 142 °C (acétone / eau) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[4-(2-méthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 169) Mp: 142 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (2-methyl-phenyl) -piperazin-1-yl] -butyl} -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate carbonate (Example 169)
P.F. : 134 °C (acétone / eau) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(2-hydroxyméthyl-pipéridin-1-yl)-butyl]-phényl}- 1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 170) Mp: 134 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- [4- (2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl) -butyl] -phenyl} carbonate - 1- (2-benzofuryl) - methylguanidine (Example 170)
P.F. : 110 °C (acétone / eau) M.p .: 110 ° C (acetone / water)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-[4-(4-méthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 171) 1- {2-methoxy-5- [4- [4- (4-methyl-phenyl) -piperazin-1-yl] -butyl} -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 171 )
P.F. : 144 °C (acétone / eau)  M.p .: 144 ° C (acetone / water)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(4-diphénylméthyl-pipérazin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 172) 1- {2-methoxy-5- [4- (4-diphenylmethyl-piperazin-1-yl) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate carbonate (Example 172)
P. F. : 135 °C (acétone / eau) M.P .: 135 ° C (acetone / water)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino)-propoxy]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 173) 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) -propoxy] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate hemihydrate (Example 173)
P.F. : 124 °C (acétone / eau) M.p .: 124 ° C (acetone / water)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[4-(2-pyridino)-pipérazin-1-yl]butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 174) 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (2-pyridino) -piperazin-1-yl] butyl} -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 174)
P.F. : 117 °C (acétone / eau) Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-{6-N-(1.3.3.-triméthyl-6-azabicyclo [3.2.1]octyl)}-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 175) Mp: 117 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- [4- {6-N- (1.3.3.-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] octyl)} benzoate} - butyl ] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 175)
P.F. : 144 °C (acétate d'éthyle) M.p .: 144 ° C (ethyl acetate)
Carbonate de 1-[2-méthoxy-5-[4-(4-cyclopropyl-pipérazin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine monohydraté (Exemple 176)  1- [2-methoxy-5- [4- (4-cyclopropyl-piperazin-1-yl) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate monohydrate (Example 176)
P.F. : 128 °C (acétone / eau) M.p .: 128 ° C (acetone / water)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-(4-[4-(3-méthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 177) 1- {2-methoxy-5- (4- [4- (3-methyl-phenyl) -piperazin-1-yl] -butyl} -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate carbonate (Example 177)
P.F. : 143 °C (acétone / eau) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[(N-méthyl-N-n-butyl)-amino]-butyl}-phény}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 178) Mp: 143 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- {4 - [(N-methyl-Nn-butyl) -amino] -butyl} -pheny} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate carbonate (Example 178)
P.F. : 75 °C (acétone / eau) Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[(N-benzyl-N-isopropyl)-amino]-butyl}-phényl}-1- (2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 179) Mp: 75 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- {4 - [(N-benzyl-N-isopropyl) -amino] -butyl} -phenyl} -1- (2-benzofuryl benzoate) ) -methylguanidine hemihydrate (Example 179)
P.F. : 114 °C (acétate d'éthyle) M.p .: 114 ° C (ethyl acetate)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[(N-éthyl-N-isopropyl)-amino]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 180) 1- {2-methoxy-5- {4 - [(N-ethyl-N-isopropyl) -amino] -butyl} -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate benzoate (Example 180)
P.F. : 130 °C (acétone / diisopropyléther)  M.p .: 130 ° C (acetone / diisopropylether)
Carbonate de 1-[2-méthoxy-5-(N-hexaméthylèneimino-méthyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 181) 1- [2-methoxy-5- (N-hexamethyleneimino-methyl) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 181)
P.F. : 138 °C (acétone / eau) M.p .: 138 ° C (acetone / water)
Carbonate de 1-(4-méthoxy-3-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 182) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[10-(N-pyrrolidino)-décyl]-phényi}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 183) 1- (4-methoxy-3-N-pyrrolidinomethyl-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 182) 1- {2-methoxy-5- [10- ( N-pyrrolidino) -decyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 183)
P.F. : 100 °C (eau ./ acétone) M.p .: 100 ° C (water ./ acetone)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[(N-n-propyl-N-isopropyl)-amino]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 184) 1- {2-methoxy-5- {4 - [(N-n-propyl-N-isopropyl) -amino] -butyl} -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 184)
P.F. : 98 °C (acétone / eau)  M.p .: 98 ° C (acetone / water)
Sesquioxalate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(N-tertiobutylamino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 185) 1- {2-methoxy-5- [4- (N-tertiobutylamino) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate sesquioxalate (Example 185)
P.F. : 194 °C (méthanol) M.p .: 194 ° C (methanol)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[5-(N-pyrrolidinométhyl)-thièn-2-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 186) 1- {2-methoxy-5- [5- (N-pyrrolidinomethyl) -thien-2-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 186)
P.F. : 150 °C (acétone / eau) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[(N-éthyl-N-isopropyl)-aminométhyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 187) p-Toluènesulfonate de 1-(4-méthoxy-6'-chloro-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine (Exemple 188) PF: 150 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5 - [(N-ethyl-N-isopropyl) -aminomethyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 187) p-Toluenesulfonate from 1- (4- methoxy-6'-chloro-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 188)
P.F. : 250 °C (acétone)  M.p .: 250 ° C (acetone)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[4-(3-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 189) 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (3-methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -butyl} -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate carbonate (Example 189)
P.F. : 135 °C (acétone / eau) M.p .: 135 ° C (acetone / water)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(2-pyridino)-éthèn-1-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 190) 1- {2-methoxy-5- [2- (2-pyridino) -ethen-1-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate hemihydrate (Example 190)
P.F. : 122 °C (acétone / eau) M.p .: 122 ° C (acetone / water)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(2-pyridino)-éthyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 191) 1- {2-methoxy-5- [2- (2-pyridino) -ethyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 191)
P.F. : 108 ºC (acétone / eau) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(4-pyridino)-éthyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 192) M.p .: 108 ºC (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- [2- (4-pyridino) -ethyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine hemihydrate carbonate (Example 192)
P.F. : 110 °C (acétone / eau) M.p .: 110 ° C (acetone / water)
Carbonate de 1-{4-méthoxy-4'-[2-(N-pyrrolidino)-éthoxy]-biphényl-3-yl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 193) 1- {4-methoxy-4 'carbonate - [2- (N-pyrrolidino) -ethoxy] -biphenyl-3-yl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 193)
P.F. : 137 ºC (eau / acétone)  M.p .: 137 ºC (water / acetone)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(NN-di-n-butylamino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 194) 1- {2-methoxy-5- [4- (NN-di-n-butylamino) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 194)
P.F. : 99 °C (eau / acétone) M.p .: 99 ° C (water / acetone)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-N-(3-azabicyclo [3.2.1]-3-octyl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 195) 1- {2-methoxy-5- [4-N- (3-azabicyclo [3.2.1] -3-octyl) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 195)
P.F. : 104 °C (eau / acétone) Carbonate de 1-[2-méthoxy-5-(1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 196) Mp: 104 ° C (water / acetone) 1- [2-methoxy-5- (1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl) -phenyl] -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 196)
P.F. : 113 °C (eau / acétone) Carbonate de 1-[4-méthoxy-4'-(1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl)-biρhényl-3-yl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 197) Mp: 113 ° C (water / acetone) 1- [4-Methoxy-4 '- (1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl) -biρhenyl-3-yl] -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 197)
P.F. : 125 °C (eau / acétone) M.p .: 125 ° C (water / acetone)
Carbonate de 1 -{2-méthoxy-5-[2-(N-pyrrolidino)-2-propyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 198) 1 - {2-methoxy-5- [2- (N-pyrrolidino) -2-propyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 198)
P.F. : 95 °C (eau / acétone) p-Toluènesulfonate de 1 -{2-méthoxy-5-[6-(N-pyrrolidinométhyl)-pyridin-3-yl]- phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 199)  Mp: 95 ° C (water / acetone) p-Toluenesulfonate from 1 - {2-methoxy-5- [6- (N-pyrrolidinomethyl) -pyridin-3-yl] - phenyl} -1- (2-benzofuryl) - methylguanidine (Example 199)
P.F. : 170 °C M.p .: 170 ° C
Carbonate de 1 -{2-méthoxy-5-[2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiazol-5-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 200) 1 - {2-methoxy-5- [2- (N-pyrrolidinomethyl) -thiazol-5-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 200)
P.F. : 135 °C (eau / acétone) M.p .: 135 ° C (water / acetone)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(tertiobutylamino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 201) 1- {2-methoxy-5- [4- (tertiobutylamino) -butyl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 201)
P.F. : 78 °C (eau / acétone) Carbonate de 1-(4-méthoxy-4'-N-tertiobutylaminométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 202) M.p .: 78 ° C (water / acetone) 1- (4-methoxy-4'-N-tertiobutylaminomethyl-biphenyl-3-yl) carbonate -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine (Example 202)
P.F. : 128 °C (eau / acétone)  M.p .: 128 ° C (water / acetone)
Carbonate de 1-{4-méthoxy-4'-[N-(3-azabicyclo[3.2.1]-3-octyl)-méthyl]-biρhényl- 3-yl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 203)  1- {4-methoxy-4 'carbonate - [N- (3-azabicyclo [3.2.1] -3-octyl) -methyl] -biρhenyl- 3-yl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine ( Example 203)
P.F. : 155 °C (eau / acétone) M.p .: 155 ° C (water / acetone)
Carbonate de 1-[4-méthoxy-4'-(2-pyridino)-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 204) 1- [4-Methoxy-4 '- (2-pyridino) -biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 204)
P.F. : 158 °C (eau / acétone) Carbonate de 1-{4-méthoxy-2-[4-(N-pyrrolidino)-butyl]-thièn-3-yl}-1-(2- benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 205) Mp: 158 ° C (water / acetone) 1- {4-methoxy-2- [4- (N-pyrrolidino) -butyl] -thien-3-yl} -1- (2- benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 205)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[1-(N-pyrrolidinométhyl)-pyrazol-3-yl]-phényl}-1-(2- benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 206) 1- {2-methoxy-5- [1- (N-pyrrolidinomethyl) -pyrazol-3-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine carbonate (Example 206)
EXEMPLE 207 EXAMPLE 207
Préparation du p-toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine a) 1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl]Preparation of 3- (2,4-dichloro-benzyl) -1 - [(5-isopropyl-6-methyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxy-phenyl) methyl] guanidine a) p-toluenesulfonate a) 1 - [(5-isopropyl-6-methyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxy-phenyl) methyl]
cyanamide  cyanamide
A une solution de 1,2 g (3,5 × 10-3 mole) de 1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2- benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] amine dans 14 ml d'éther diéthylique sec, on ajoute 0,49 g (4,63 × 10-3 mole) de bromure de cyanogène en solution dans 4 ml d'éther diéthylique sec. To a solution of 1.2 g (3.5 × 10 -3 mole) of 1 - [(5-isopropyl-6-methyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxy-phenyl) methyl] amine in 14 ml of dry diethyl ether, 0.49 g (4.63 × 10 -3 mole) of cyanogen bromide dissolved in 4 ml of dry diethyl ether is added.
On agite alors à température ambiante pendant 20 heures. On filtre le précipité formé, lave deux fois à l'éther diéthylique sec et concentre le filtrat.  Then stirred at room temperature for 20 hours. The precipitate formed is filtered, washed twice with dry diethyl ether and the filtrate is concentrated.
De cette manière, on obtient 0,75 g de 1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2- benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] cyanamide b) 3-(2,4-Dichloro-benzyl)-1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryI) (3-chloro-6- méthoxy-phényl) méthyl] guanidine  In this way, 0.75 g of 1 - [(5-isopropyl-6-methyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxy-phenyl) methyl] cyanamide b) 3- (2.4-) is obtained. Dichloro-benzyl) -1 - [(5-isopropyl-6-methyl-2-benzofuryI) (3-chloro-6-methoxy-phenyl) methyl] guanidine
On dissout le dérivé de cyanamide, obtenu précédemment, dans 20 ml de toluène sec. On ajoute 1 ,07 g (5 × 10-3 mole) de chlorhydrate de 2,4-dichlorobenzylamine et on porte au reflux durant 48 heures. On évapore le toluène, lave le résidu à l'éther diéthylique sec et traite le milieu obtenu par de l'hydroxyde de sodium 1 N. The cyanamide derivative obtained above is dissolved in 20 ml of dry toluene. 1.07 g (5 × 10 -3 mole) of 2,4-dichlorobenzylamine hydrochloride are added and the mixture is brought to reflux for 48 hours. The toluene is evaporated, the residue is washed with dry diethyl ether and the medium obtained is treated with 1 N sodium hydroxide.
On sature avec du chlorure de sodium et on extrait trois fois avec un mélange d'éther diéthylique / tétrahydrofuranne puis on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/8/2 de chloroforme / éthanol / acide acétique. Saturated with sodium chloride and extracted three times with a mixture of diethyl ether / tetrahydrofuran then dried over sodium sulfate and concentrated. Purification is carried out by chromatography on silica gel, eluting with a 90/8/2 mixture of chloroform / ethanol / acetic acid.
On traite l'acétate récupéré par de l'hydroxyde de sodium 1N, on extrait avec un mélange d'éther diéthylique / tétrahydrofuranne, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.  The recovered acetate is treated with 1N sodium hydroxide, extracted with a mixture of diethyl ether / tetrahydrofuran, dried over sodium sulfate and concentrated.
De cette manière, on recueille 0,38 g de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine sous forme de base  In this way, 0.38 g of 3- (2,4-dichloro-benzyl) -1 - [- (5-isopropyl-6-methyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxy-phenyl) is collected. methyl] guanidine in base form
Rendement : 41 % p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(5-isoproρyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine Yield: 41% p-Toluenesulfonate of 3- (2,4-dichloro-benzyl) -1 - [(5-isoproρyl-6-methyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxy-phenyl) methyl] guanidine
On traite le dérivé de guanidine sous forme basique, obtenu précédemment, au moyen d'un équivalent d'acide p-toluènesulfonique dans un minimum d'éthanol. On filtre ensuite le tosylate formé. The guanidine derivative in basic form, obtained above, is treated with an equivalent of p-toluenesulfonic acid in a minimum of ethanol. The tosylate formed is then filtered.
De cette manière, on obtient le p-toluènesulfonate de 3-(2,4-dichlorobenzyl)-1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine  In this way, 3- (2,4-dichlorobenzyl) -1 - [(5-isopropyl-6-methyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxy-phenyl) methyl] p-toluenesulfonate is obtained. guanidine
P.F. : 155°C (éthanol) M.p .: 155 ° C (ethanol)
En suivant le même procédé que décrit précédemment, on a préparé les composés suivants : p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine  Following the same process as described above, the following compounds were prepared: 3- (2,4-dichloro-benzyl) -1 - [(2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxy-phenyl) p-Toluenesulfonate ) methyl] guanidine
P.F. : 190ºC (isopropanol) (Exemple 208) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-diméthyl-benzyl)-1-[(2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl)méthyl] guanidine (Exemple 209)  PF: 190ºC (isopropanol) (Example 208) 3- (2,4-dimethyl-benzyl) -1 - [(2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxy-phenyl) methyl] guanidine p-Toluenesulfonate (Example 209)
P.F. : 168°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-β-phénétyl)-1-[(2-benzofuryl)(3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 210) Mp: 168 ° C (ethanol) p-Toluenesulfonate of 3- (2,4-dichloro-β-phenetyl) -1 - [(2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxy-phenyl) methyl] guanidine (Example 210)
P.F. : 194°C (éthanol) Hémifumarate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1 -[(2-benzofuryl) (3,5-dichloro-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 211) Mp: 194 ° C (ethanol) 3- (2,4-dichloro-benzyl) -1 - [(2-benzofuryl) (3,5-dichloro-phenyl) methyl] guanidine hemifumarate (Example 211)
P.F. : 157°C (méthanol) p-Toluènesulfonate de 3-benzhydryl-1-[(2-benzofuryl) (3,5-dichloro-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 212)  M.p .: 157 ° C (methanol) p-Toluenesulfonate of 3-benzhydryl-1 - [(2-benzofuryl) (3,5-dichlorophenyl) methyl] guanidine (Example 212)
P.F. : 205°C (acétone) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(2-benzofuryl) (3-chloro-6- méthoxy-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 213)  M.p .: 205 ° C (acetone) p-Toluenesulfonate of 3- (2,4-dichloro-benzyl) -1 - [(2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxy-phenyl) methyl] guanidine (Example 213)
P.F. : 155°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(5,6-tétraméthylène-2- benzofuryl)(4-méthoxybiphényl-3-yl)-méthyl]guanidine (Exemple 214)  Mp: 155 ° C (ethanol) p-Toluenesulfonate of 3- (2,4-dichloro-benzyl) -1 - [(5,6-tetramethylene-2-benzofuryl) (4-methoxybiphenyl-3-yl) -methyl] guanidine (Example 214)
P.F. : 192°C (acétone) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(2-benzofuryl)(4-méthoxybiphényl-3-yl)-méthyl]guanidine (Exemple 215)  M.p .: 192 ° C (acetone) p-Toluenesulfonate of 3- (2,4-dichloro-benzyl) -1 - [(2-benzofuryl) (4-methoxybiphenyl-3-yl) -methyl] guanidine (Example 215)
P.F. : 202°C (acétone) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(2-benzofuryl)(4-méthoxy-2', 4'- dichloro-biphényl-3-yl)-méthyl]guanidine (Exemple 216)  Mp: 202 ° C (acetone) p-Toluenesulfonate of 3- (2,4-dichloro-benzyl) -1 - [(2-benzofuryl) (4-methoxy-2 ', 4'- dichloro-biphenyl-3-yl ) -methyl] guanidine (Example 216)
P.F. : 220°C (méthanol) EXEMPLE 217  M.p .: 220 ° C (methanol) EXAMPLE 217
Selon des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des gélules contenant les ingrédients suivants : According to known pharmaceutical techniques, capsules are prepared containing the following ingredients:
Ingrédients Mg Ingredients Mg
Dérivé de methylguanidine Methylguanidine derivative
de l'invention 1  of invention 1
Lactose 99  Lactose 99
100  100

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés de methylguanidine de formule générale : 1. Methylguanidine derivatives of general formula:
dans laquelle : in which :
L'astérisque indique un carbone asymétrique,  The asterisk indicates an asymmetric carbon,
R 1, R2 et R3 identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, phenyle ou benzyle ou R1, R2 et R3, pris ensemble avec les atomes de carbone situés en positions 5 et 6 forment un cycle hydrocarboné en C4-C6, R4 et R5, identiques ou différents, représentent : R 1, R 2 and R 3, identical or different, each represent hydrogen, halogen, alkyl C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, phenyl or benzyl or R 1, R 2 and R 3 , taken together with the carbon atoms located in positions 5 and 6 form a C 4 -C 6 hydrocarbon ring, R 4 and R 5 , identical or different, represent:
- l'hydrogène - hydrogen
- un groupement alkyle en C1-C12 - a C 1 -C 12 alkyl group
- un groupement benzhydryle  - a benzhydryl group
- un groupement aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkyles en C1-C4, groupements alkoxy en C1-C4 ou groupements trifluorométhyles, - an aralkyl group optionally substituted by one or more halogen atoms, alkyl groups C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl groups,
- un groupement alkyle substitué de formule : -(CH2)m - CH2-T dans lequel T représente un groupement dans lequel T1 - a substituted alkyl group of formula: - (CH 2 ) m - CH 2 -T in which T represents a group in which T 1
représente l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4 et m représente 0 à 3. represents hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl group and m represents 0 to 3.
Cy représente : - un groupement hétérocyclique ou 2,3-dihydro-hétérocyclique de formule générale : Cy represents: a heterocyclic or 2,3-dihydro-heterocyclic group of general formula:
- un groupement pyrazolyle ou imidazolyle de formule générale : - a pyrazolyl or imidazolyl group of general formula:
- un groupement naphtyle, dihydro- ou tétrahydronaphtyle de formule générale:a naphthyl, dihydro- or tetrahydronaphthyl group of general formula:
- un groupement phenyle ou 2-, 3- ou 4- pyridyle de formule générale - un groupemr ~t thiényle de formule générale - a phenyl or 2-, 3- or 4- pyridyl group of general formula - A groupemr t tienyl of general formula
dans lesquelles Z représente un groupement = N- ou = CH- R5 représente : a) l'hydrogène ou un halogène in which Z represents a group = N- or = CH- R 5 represents: a) hydrogen or a halogen
b) un groupement hydroxy, alkyle en C1-C10. alkoxy en C1-C10, phénoxy ou alkoxyméthyloxy en C 1 -C 1 0 b) a hydroxy group, C 1 -C 10 alkyl. C 1 -C 10 alkoxy, phenoxy or C 1 -C 1 alkoxymethyloxy
c) un groupement de formule : -(O)nS-R6 (F) dans lequel R6 représente un groupement alkyle en C1-C10, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle ou phenyle éventuellement substitué par un ou deux halogènes ou par un ou deux groupements alkyles en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et n représente 0,1 ou 2 c) a group of formula: - (O) nS-R 6 (F) in which R 6 represents a C 1 -C 10 alkyl group, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or phenyl optionally substituted by a or two halogens or one or two alkyl groups in C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl and n is 0,1 or 2
d un groupement phenyle éventuellement substituée par un ou deux atomes d'halogène ou par un ou deux groupements alkyles en C 1-C4 ou alkoxy en C1C4 e) un groupement alkylamino de formule générale : of a phenyl group optionally substituted by one or two halogen atoms or by one or two alkyl groups in C 1 -C 4 alkoxy or C1C 4 e) alkylamino group of general formula:
-Gr-Am (G) dans laquelle Gr représente un groupement de formule : -Gr-Am (G) in which Gr represents a group of formula:
dans laquelle :  in which :
R12 représente une liaison simple ou un groupement - dans lequel n a la même signification que précédemment R13 représente une liaison simple ou un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle R 12 represents a single bond or a group - in which has the same meaning as previously R 13 represents a single bond or a phenyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl group
R14 représente une liaison simple ou un groupement -SO2. R 14 represents a single bond or an -SO 2 group.
R15 représente un radical alkényle. linéaire ou ramifié, en C2-C10 ou alkynyle, linéaire ou ramifié en C2-C10, W et W1, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou W et W1, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, forment un cycle hydrocarboné saturé en C3-C8 R 15 represents an alkenyl radical. linear or branched, C 2 -C 10 or alkynyl, linear or branched C 2 -C 10 , W and W 1 , identical or different, represent hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl radical or W and W 1 , when taken together with the carbon atom to which they are attached, form a C 3 -C 8 saturated hydrocarbon cycle
q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 0 à 9, q and q 'are such that their sum represents a number from 0 to 9,
et dans laquelle Am représente un groupement de formule : dans laquelle : R10 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou un radical benzyle et R11 reprééente un radical alkyle en C1-C4, un radical phenyle ou un radical benzyle ou R 10 et R11, lorsqu'ils sont pris ensemble, forment une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, en C3-C10 éventuellement substituée par un groupement carboxylique, alkoxy- carbonyle en C2-C5, hydroxyalkyle en C2-C4 ou benzyle ou par un ou plusieurs alkyles en C1-C5 and in which Am represents a group of formula: in which: R 10 represents hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl radical or a benzyl radical and R 11 represents a C 1 -C 4 alkyl radical, a phenyl radical or a benzyl radical or R 10 and R 11 when taken together form an alkylene chain, linear or branched C 3 -C 10 optionally substituted by a carboxyl group, alkoxycarbonyl C 2 -C 5 hydroxyalkyl, C 2 -C 4 or benzyl or with one or more C 1 -C 5 alkyls
ou Am représente un groupement pyrrolyle, pyridyle, pyrazolyle, morpholinyle, dihydropyridyle, tetrahydropyridyle, quinuclidinyle, imidazolinyle, imidazolyle, 3- aza-bicyclo [3.2.1] octyle, 6-aza-bicyclo [3.2.1] octyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en C1-C4, ou 3-aza-bicyclo [3.2.2 nonyle] or Am represents a pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, quinuclidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 3- group aza-bicyclo [3.2.1] octyl, 6-aza-bicyclo [3.2.1] octyl optionally substituted by one or more C 1 -C 4 alkyl groups, or 3-aza-bicyclo [3.2.2 nonyl]
ou Am représente un groupement pipérazinyle de formule :  or Am represents a piperazinyl group of formula:
dans lequel R16 représente l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C3-C6. phenyle, tolyle, méthoxyphényle, halophényle, diphénylméthyle, benzyle ou pyridyle in which R 16 represents hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl group. phenyl, tolyl, methoxyphenyl, halophenyl, diphenylmethyl, benzyl or pyridyl
e) un groupement azido de formule : e) an azido group of formula:
dans laquelle t représente zéro ou 1 et W,W1 , q et q' ont la valeur indiquée R7 et R8, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un halogène, un groupement hydroxyle, alkyle en C1-C10, alkoxy en C1-C10, phenyle, phénoxy, alkoxyméthyloxy en C1-C10 ou un groupement de formule (H) ou (F) ci-dessus, les liaisons en pointillés indiquant que la présence d'une liaison est facultative. X représente - O -, - S -, , en C1-C4 ou , sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. in which t represents zero or 1 and W, W 1 , q and q 'have the value indicated R 7 and R 8 , identical or different, represent hydrogen, a halogen, a hydroxyl group, C 1 -C 10 alkyl , C 1 -C 10 alkoxy, phenyl, phenoxy, C 1 -C 10 alkoxymethyloxy or a group of formula (H) or (F) above, the dotted bonds indicating that the presence of a bond is optional . X represents - O -, - S -, , in C 1 -C 4 or , in the form of a mixture of separate (+) or (-) enantiomers or enantiomers, as well as their pharmaceutically acceptable salts.
2. Dérivés de methylguanidine selon la Revendication 1 , caractérisés en ce que : 2. Methylguanidine derivatives according to Claim 1, characterized in that:
R1, R2 et R3, identiques ou différents représentent le chlore, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy ou R2 et R3 forment avec les atomes de carbone situés respectivement en positions 5 et 6, un cycle hydrocarboné en C6, R4 et R5, identiques ou différents représentent un groupement méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, benzyle, monofluoro-, monochloro-, monométhyl-, monométhoxy- ou mono-trifluorométhyl-benzyle, difluoro-, dichloro-, diméthyl-, diméthoxy- ou bis-trifluorométhyl- benzyle, R 1 , R 2 and R 3 , identical or different, represent chlorine, a methyl, ethyl, methoxy or ethoxy radical or R 2 and R 3 form, with the carbon atoms located in positions 5 and 6 respectively, a C hydrocarbon ring 6 , R 4 and R 5 , identical or different, represent a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, benzyl, monofluoro-, monochloro-, monomethyl-, monomethoxy group. - or mono-trifluoromethyl-benzyl, difluoro-, dichloro-, dimethyl-, dimethoxy- or bis-trifluoromethyl- benzyl,
3-carboxypropyle ou 3-éthoxycarbonyl- propyle. Cy représente un groupement dichlorophényle, fluoro-méthoxy-phényle, chloro- méthoxy-phényle, bromo-méthoxy-phényle, iodo-méthoxy-phényle, chloro- méthyl-phényle, (N-méthyl-N-phényl-amino)-méthoxy-chloro-phényle, phénylsulfonyl- méthoxy-phényle, chloro-méthyl-méthoxy-phényle, diméthoxyphényle, phénoxy-méthoxy-phényle, chloro-éthoxy-phényle, chloro- isopropoxy-phényle, chloro-méthoxyméthyloxy-phényle, hydroxy-chloro- phényle, bromo-diméthylamino-phényle, méthoxy-pyridyle, chloro-méthoxy- pyridyle, chloro-méthyl-thiophényle; méthoxy-thiényle, chloro-méthoxy- thiényle, méthoxy-imidazolyle, R6-phényle, R6-méthoxy-phényle, R6-éthoxy- phenyle. R6-isopropoxy-phényle, R6-méthoxy-pyridyle, R6-méthoxy-thiényle,3-carboxypropyl or 3-ethoxycarbonylpropyl. Cy represents a dichlorophenyl, fluoro-methoxy-phenyl, chloromethoxy-phenyl, bromo-methoxy-phenyl, iodo-methoxy-phenyl, chloromethyl-phenyl, (N-methyl-N-phenyl-amino) -methoxy- group. chloro-phenyl, phenylsulfonyl-methoxy-phenyl, chloro-methyl-methoxy-phenyl, dimethoxyphenyl, phenoxy-methoxy-phenyl, chloro-ethoxy-phenyl, chloro-isopropoxy-phenyl, chloro-methoxymethyloxy-phenyl, hydroxy-chlorophenyl, bromo-dimethylamino-phenyl, methoxy-pyridyl, chloro-methoxy-pyridyl, chloro-methyl-thiophenyl; methoxy-thienyl, chloro-methoxy-thienyl, methoxy-imidazolyl, R 6 -phenyl, R 6 -methoxy-phenyl, R 6 -ethoxy-phenyl. R 6 -isopropoxy-phenyl, R 6 -methoxy-pyridyl, R 6 -methoxy-thienyl,
R6-méthoxy-imidazolyle ou R6-méthoxy-pyrazolyle dans lesquels R6 est autre qu'hydrogène. R 6 -methoxy-imidazolyl or R 6 -methoxy-pyrazolyl in which R 6 is other than hydrogen.
X représente le groupement 3. Dérivés de methylguanidine selon la Revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que X représente -O- X represents the group 3. Methylguanidine derivatives according to Claim 1 or 2 characterized in that X represents -O-
4. Dérivés de methylguanidine selon une des Revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Cy représente un groupement phenyle de formule (D) 4. Methylguanidine derivatives according to one of Claims 1 to 3, characterized in that Cy represents a phenyl group of formula (D)
5. Dérivés de methylguanidine selon une des Revendications 1 à 4 caractérisés en ce que Cy représente un groupement phenyle de formule (D) dans laquelle R7 et R6, qui sont différents, représentent l'hydrogène ou le groupement méthoxy et R6 représente un groupement -Am dans lequel Am, W, W1, q et q* ont la même 5. Methylguanidine derivatives according to one of Claims 1 to 4, characterized in that Cy represents a phenyl group of formula (D) in which R 7 and R 6 , which are different, represent hydrogen or the methoxy group and R 6 represents a group -Am in which Am, W, W 1 , q and q * have the same
signification que dans la Revendication 1 et R' 13 représente un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle. meaning that in claim 1 and R '13 represents a phenyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl group.
6. Dérivés de methylguanidine selon la Revendication 5 dans laquelle Cy représente un groupement phenyle de formule : dans laquelle R'13, q, q', W et W1 ont la même signification que dans la Revendication 5 et Am représente un groupement amino de formule : 6. Methylguanidine derivatives according to Claim 5 in which Cy represents a phenyl group of formula: in which R '13 , q, q', W and W 1 have the same meaning as in Claim 5 and Am represents an amino group of formula:
dans laquelle R 10 et R 1 1 , pris ensemble, forment une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée en C3-C10 éventuellement substituée par un groupement carboxylique, alkoxycarbonyle en C2-C5, hydroxyalkyle en C2-C4 ou benzyle wherein R 10 and R 1 1 taken together form an alkylene chain, linear or branched C 3 -C 10 optionally substituted by a carboxyl group, alkoxycarbonyl C 2 -C 5 hydroxyalkyl, C 2 -C 4 alkyl or benzyl
ou Am représente un groupement pyrrolyle, pyridyle, pyrazolyle, morpholinyle, dihydropyridyle, tétrahydropyridyle, quinuclidinyle, imidazolinyle, imidazolyle, 3- aza-bicyclo [3.2.1] octyle, 6-aza-bicyclo [3.2.1] octyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en C1-C4, ou 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonyle ou Am représente un groupement pipérazinyle de formule : or Am represents a pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, quinuclidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 3- aza-bicyclo [3.2.1] octyl, 6-aza-bicyclo [3.2.1] octyl group optionally substituted by a or several C 1 -C 4 alkyl groups, or 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonyl or Am represents a piperazinyl group of formula:
dans lequel R 16 représente l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C3-C6, phenyle, tolyle, méthoxyphényle, halophényle, diphénylméthyle, benzyle ou pyridyle in which R 16 represents hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, tolyl, methoxyphenyl, halophenyl, diphenylmethyl, benzyl or pyridyl group
7. Dérivés de methylguanidine selon une des Revendications 1 à 6 dans laquelle Am représente un groupement pyrrolidino. 7. Methylguanidine derivatives according to one of Claims 1 to 6 in which Am represents a pyrrolidino group.
8. Dérivés de methylguanidine selon une des Revendications 1 à 6 dans laquelle R' 13 représente un groupement thiazolyle. 8. Methylguanidine derivatives according to one of Claims 1 to 6 in which R '13 represents a thiazolyl group.
9. Dérivés de methylguanidine selon une des Revendications 1 à 8 choisis parmi les : 9. Methylguanidine derivatives according to one of Claims 1 to 8 chosen from:
1-(4-Méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)- methylguanidine  1- (4-Methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl-biphenyl-3-yl) -1- (2-benzofuryl) - methylguanidine
1-{2-Méthoxy-5-[5-(N-pyrrolidinométhyl)-thièn-2-yl]-phényl}-1 -(2-benzofuryl)- méthylguanidine  1- {2-Methoxy-5- [5- (N-pyrrolidinomethyl) -thien-2-yl] -phenyl} -1 - (2-benzofuryl) - methylguanidine
1-{2-Méthoxy-5-[2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiazol-5-yl]-phényl}-1 -(2-benzofuryl)- méthylguanidine  1- {2-Methoxy-5- [2- (N-pyrrolidinomethyl) -thiazol-5-yl] -phenyl} -1 - (2-benzofuryl) - methylguanidine
1-{2-Méthoxy-5-[1-(N-pyrrolidinométhyl)-pyrazol-3-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)- méthylguanidine  1- {2-Methoxy-5- [1- (N-pyrrolidinomethyl) -pyrazol-3-yl] -phenyl} -1- (2-benzofuryl) - methylguanidine
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables  as well as their pharmaceutically acceptable salts
10. Dérivés de methylguanidine selon une des Revendications 1 à 8 caractérisés en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable est le p-toluènesulfonate, méthanesulfonate, fumarate ou carbonate. 10. Methylguanidine derivatives according to one of Claims 1 to 8, characterized in that the pharmaceutically acceptable salt is p-toluenesulfonate, methanesulfonate, fumarate or carbonate.
11. Procédé de préparation de dérivés de methylguanidine selon la Revendication 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d' amine de formule générale : 11. Process for the preparation of methylguanidine derivatives according to Claim 1, characterized in that a salt of amine of general formula is reacted:
dans laquelle R1, R2, R3 et Cy ont la même signification que dans lain which R 1 , R 2 , R 3 and Cy have the same meaning as in the
Revendication 1 , sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, avec un dérivé de cyanamide de formule générale : Claim 1, in the form of a mixture of enantiomers or of (+) or (-) separate enantiomers, with a cyanamide derivative of general formula:
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que dans la Revendication 1 , la réaction se déroulant dans un solvant approprié et à la température de reflux du milieu, ce qui fournit les composés désirés, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-), sels que l'on fait réagir, si nécessaire retransformer par traitement au moyen d'un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel pharmaceutiquement acceptable. in which R 4 and R 5 have the same meaning as in Claim 1, the reaction taking place in an appropriate solvent and at the reflux temperature of the medium, which provides the desired compounds, in salt form and in the form of a mixture enantiomers or (+) or (-) enantiomers, salts which are reacted, if necessary retransform by treatment with an appropriate organic or inorganic acid to form a pharmaceutically acceptable salt.
12. Procédé de préparation de dérivés de methylguanidine selon la Revendicatior 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale : 12. Process for the preparation of methylguanidine derivatives according to Claim 1, characterized in that an amine of general formula is reacted:
dans laquelle R1, R2, R3 et Cy ont la même signification que dans la Revendication 1, sous forme de mélange d'énantiomères ou sous forme d'énantiomères (+) ou (-) séparés wherein R 1 , R 2 , R 3 and Cy have the same meaning as in Claim 1, as a mixture of enantiomers or as separate (+) or (-) enantiomers
A) soit avec un composé de formule générale : A) either with a compound of general formula:
dans laquelle Y représente un groupement alkoxy en C 1-C4 ou alkylthio en C 1-C4, ta réaction ayant lieu en présence d'un acide fort, ce qui fournit, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomèreswherein Y represents a group alkoxy in C 1 -C 4 alkylthio or C 1 -C 4 ta reaction taking place in the presence of a strong acid, which gives, in salt form and as a mixture of enantiomers or enantiomers
(+) ou (-) séparés, les composés désirés dans lesquels R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène. (+) or (-) separated, the desired compounds in which R 4 and R 5 each represent hydrogen.
B) soit avec l'acide aminoiminométhanesulfonique, la réaction ayant lieu à température ambiante et dans un solvant approprié, ce qui fournit, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères B) or with aminoiminomethanesulfonic acid, the reaction taking place at ambient temperature and in an appropriate solvent, which provides, in the form of a salt and in the form of a mixture of enantiomers or enantiomers
(+) ou (-) séparés, les composés désirés dans lesquels R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, (+) or (-) separated, the desired compounds in which R 4 and R 5 each represent hydrogen,
C) soit avec le chlorure ou le bromure de cyanogène, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié et à température ambiante, ce qui fournit un dérivé cyanamido de formule générale :  C) either with cyanogen chloride or bromide, the reaction taking place in an appropriate solvent and at room temperature, which provides a cyanamido derivative of general formula:
dans laquelle R 1 , R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment, dérivé cyanamido que l'on traite : in which R 1 , R 2 , R 3 , Cy and X have the same meaning as above, cyanamido derivative which is treated:
- soit avec un sel d'aminé de formule générale : - either with an amine salt of general formula:
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que dans la Revendication 1 et ce, dans un solvant approprié et à la température de reflux du milieu, pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés dans lesquels R4 et R5 ont la valeur indiquée, in which R 4 and R 5 have the same meaning as in Claim 1, in an appropriate solvent and at the reflux temperature of the medium, to obtain, in the form of a salt and in the form of a mixture of enantiomers or enantiomers (+) or (-) separated, the desired compounds in which R 4 and R 5 have the value indicated,
- soit avec un alcool en C1-C4 en milieu acide fort, pour obtenir le sel correspondant d'un dérivé isouronium de formule générale : - either with a C 1 -C 4 alcohol in a strong acid medium, to obtain the corresponding salt of an isouronium derivative of general formula:
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment et Alk représente un radical alkyle en C1-C4, composé isouronium que l'on fait réagir avec une amine de formule générale : in which R 1 , R 2 , R 3 , Cy and X have the same meaning as above and Alk represents a C 1 -C 4 alkyl radical, isouronium compound which is reacted with an amine of general formula:
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que dans la Revendication 1 , pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les dérivés désirés dans lesquels R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, in which R 4 and R 5 have the same meaning as in Claim 1, to obtain, in the form of a salt and in the form of a mixture of enantiomers or (+) or (-) separate enantiomers, the desired derivatives in which R 4 and R 5 each represent hydrogen,
D) soit avec un sel de 1 H-pyrazole-1-carboxamidine ou de 3,5- diméthylpyrazole-1-carboxamidine, et ce dans un solvant approprié et à la température de reflux du milieu, pour obtenir sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés dans lesquels R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, sels que l'on peut, si on le désire, traiter au moyen d'un agent basique pour régénérer la base libre et, si nécessaire, retransformer cette base libre en sel par traitement au moyen d'un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel pharmaceutiquement acceptable D) either with a salt of 1 H-pyrazole-1-carboxamidine or of 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxamidine, and this in an appropriate solvent and at the reflux temperature of the medium, to obtain in the form of salt and under form of mixture of enantiomers or enantiomers (+) or (-) separated, the desired compounds in which R 4 and R 5 each represent hydrogen, salts which can, if desired, be treated by means a basic agent to regenerate the free base and, if necessary, transform this free base back into salt by treatment with an appropriate organic or inorganic acid to form a pharmaceutically acceptable salt
13 Procédé de préparation de dérivés de methylguanidine selon la Revendication 1 dans laquelle R6 représente un groupement de formule 13 Process for the preparation of methylguanidine derivatives according to Claim 1 in which R 6 represents a group of formula
dans laquelle Am, q, q', W et W1 ont la même signification que dans la Revendication 1 et n représente 1 ou 2, caractérisés en ce que l'on traite, au moyen d'un agent d'oxydation approprié un dérivé de methylguanidine de formule I selon la Revendication 1 dans laquelle R6 représente un groupement thio de formule in which Am, q, q ', W and W 1 have the same meaning as in Claim 1 and n represents 1 or 2, characterized in that a derivative is treated with an appropriate oxidizing agent of methylguanidine of formula I according to Claim 1 in which R 6 represents a thio group of formula
dans laquelle Am, q, q', W et W1 ont la même signification que dans la Revendication 1, ce qui fournit sous forme de mélanges d'isomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés. wherein Am, q, q ', W and W 1 have the same meaning as in Claim 1, which provides, as mixtures of isomers or (+) or (-) separate enantiomers, the desired compounds.
14. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un dérivé de methylguanidine selon une des Revendications 1 à 8 ou 10, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 14. Pharmaceutical or veterinary compositions characterized in that they contain at least one methylguanidine derivative according to one of Claims 1 to 8 or 10, in combination with a pharmaceutical vehicle or an appropriate excipient.
15. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un dérivé de methylguanidine selon la Revendication 9 ou 10, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 15. Pharmaceutical or veterinary compositions characterized in that they contain at least one methylguanidine derivative according to Claim 9 or 10, in combination with a pharmaceutical vehicle or an appropriate excipient.
16. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires selon la Revendication 14 ou 15 pour le traitement de l'hypertension, de l'arythmie, de l'ischémie cardiaque, de l'hypertrophie cardiaque et vasculaire, de l'oedème, de l'hyperplasie rénale, de la myopathie génétique et de processus tumoraux. 16. Pharmaceutical or veterinary compositions according to Claim 14 or 15 for the treatment of hypertension, arrhythmia, ischemia of the heart, cardiac and vascular hypertrophy, edema, renal hyperplasia, genetic myopathy and tumor processes.
17. Dérivés de méthylamine de formule générale 17. Methylamine derivatives of general formula
dans laquelle :  in which :
R1, R2, R3, identiques ou différents représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, phenyle ou benzyle ou R1, R2 et R3, pris ensemble avec les atomes de carbone situés en positons 5 et 6, représentent un cycle en C4-C6 R 1, R 2, R 3, identical or different each represent hydrogen, halogen, alkyl C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, phenyl or benzyl or R 1, R 2 and R 3 , taken together with the carbon atoms located in positrons 5 and 6, represent a C 4 -C 6 ring
Cy représente :  Cy represents:
-un groupement hétérocyclique ou 2,3-dihydro-hétérocyclique de formule générale :  a heterocyclic or 2,3-dihydro-heterocyclic group of general formula:
un groupement pyrazolyle ou imidazolyle de formule générale  a pyrazolyl or imidazolyl group of general formula
ou or
un groupement naphtyle, dihydro- ou tétrahydronaphtyle de formule générale :  a naphthyl, dihydro- or tetrahydronaphthyl group of general formula:
- unn groupement phenyle ou 2-, 3- ou 4-pyridyle de formule générale : - a phenyl or 2-, 3- or 4-pyridyl group of general formula:
un groupement thiényle de formule générale  a thienyl group of general formula
dans lesquelles : in which :
Z représente un groupement = N- ou = CH- R6 représente : a) l'hydrogène ou un halogène Z represents a group = N- or = CH- R 6 represents: a) hydrogen or a halogen
b) un groupement hydroxy, alkyle en C1-C10. alkoxy en C1-C10, phénoxy, ou alkoxyméthyloxy en C-j -C-j 0 b) a hydroxy group, C 1 -C 10 alkyl. C 1 -C 10 alkoxy, phenoxy, or Cj -Cj 0 alkoxymethyloxy
c) un groupement de formule : c) a group of formula:
-(O)nS-R9 (F) dans lequel R6 représente un groupement alkyle en CI -C-JQ. thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle; pyrazolyle ou phenyle éventuellement substitué par un ou deux halogènes ou par un ou deux groupements alkyles en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et n représente 0,1 ou 2 - (O) n SR 9 (F) in which R 6 represents a C1-C6 alkyl group. thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl; pyrazolyl or phenyl optionally substituted by one or two halogen or by one or two alkyl groups in C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl and n is 0,1 or 2
d un groupement phenyle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou par un ou deux groupements alkyles en C1-C4 ou alkoxy en C1¬d a phenyl group optionally substituted by one or two halogen atoms or by one or two C 1 -C 4 alkyl or C1¬ alkoxy groups
C4 e) un groupement alkylamino de formule générale : -Gr-Am (G) dans laquelle Gr représente un groupement de formule : C 4 e) an alkylamino group of general formula: -Gr-Am (G) in which Gr represents a group of formula:
dans laquelle :  in which :
R12 représente une liaison simple ou un groupement - dans lequel n a la même signification que précédemment R 12 represents a single bond or a group - in which has the same meaning as above
R 13 représente une liaison simple ou un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle R 13 represents a single bond or a phenyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl group
R 14 représente une liaison simple ou un groupement -SO2, R 14 represents a single bond or a group -SO2,
R 15 représente un radical alkényle, linéaire ou ramifié, en C2-C10 ou alkynyle, linéaire ou ramifié en C2-C10, W et W1, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou W et W1 , lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, forment un cycle saturé en C3-C8, q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 0 à 9, et dans laquelle Am représente un groupement de formule : R 15 represents an alkenyl radical, linear or branched, C 2 -C 10 or alkynyl, linear or branched C 2 -C 10 , W and W 1 , identical or different, represent hydrogen or an alkyl radical C 1 -C 4 or W and W 1 , when taken together with the carbon atom to which they are attached, form a saturated C 3 -C 8 ring, q and q 'are such that their sum represents a number of 0 to 9, and in which Am represents a group of formula:
dans laquelle :  in which :
R10 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou un radical benzyle et R-11 représente un radical alkyle en C1-C4 un radical phenyle ou un radical benzyle ou R 10 et R1 1 , lorsqu'ils sont pris ensemble, forment une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, en C3-C10 éventuellement substituée par un groupement carboxylique, aikoxycarbonyle en C2-C5, hydroxyalkyle en C2-C4 ou benzyle R 10 represents hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl radical or a benzyl radical and R-11 represents a C 1 -C 4 alkyl radical a phenyl radical or a benzyl radical or R 10 and R 1 1 , when they are taken together form an alkylene chain, linear or branched C 3 -C 10 optionally substituted by a carboxylic group, aikoxycarbonyle C 2 -C 5 hydroxyalkyl, C 2 -C 4 alkyl or benzyl
ou Am représente un groupement pyrrolyle, pyridyle, pyrazolyle, morpholinyle, dihydropyridyle, tetrahydropyridyle, quinuclidinyle, imidazolinyle, imidazolyle, 3-aza-bicyclo [3.2.1] octyle, 6-aza-bicyclo [3.2.1] octyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle en C1-C4, ouor Am represents a pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, quinuclidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 3-aza-bicyclo [3.2.1] octyl, 6-aza-bicyclo [3.2.1] octyl group optionally substituted by one or more C 1 -C 4 alkyl groups, or
3-aza-bicyclo [3.2.2] nonyle 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonyle
ou Am représente un groupement pipérazinyle de formule :  or Am represents a piperazinyl group of formula:
dans lequel R16 représente l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C3-C6, phenyle, tolyle, méthoxyphényle, halophényle, diphénylméthyle, benzyle ou pyridyle e) un groupement azido de formule : wherein R 16 is hydrogen, alkyl C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, tolyl, methoxyphenyl, halophenyl, diphenylmethyl, benzyl or pyridyl e) an azido group of formula:
dans laquelle t représente zéro ou 1 et W, W1, q et q' ont la valeur indiquée R7 et R8, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un halogène, un groupement hydroxyle, alkyle en C1-C10, alkoxy en C1-C10, phenyle, phénoxy, alkoxyméthyloxy en C1-C10 ou un groupement de formule (H) ou (F) ci-dessus les liaisons en pointillés indiquant que la présence d'une liaison est facultative. X représente - O -, - S -, > , en C1-C4 ou . in which t represents zero or 1 and W, W 1 , q and q 'have the value indicated R 7 and R 8 , identical or different, represent hydrogen, a halogen, a hydroxyl group, C 1 -C 10 alkyl , C 1 -C 10 alkoxy, phenyl, phenoxy, C 1 -C 10 alkoxymethyloxy or a group of formula (H) or (F) above the dotted bonds indicating that the presence of a bond is optional. X represents - O -, - S -, >, in C 1 -C 4 or .
R18 représente un groupement protégé à savoir un groupement de formule : R 18 represents a protected group, namely a group of formula:
dans laquelle R19 et R20, qui sont identiques, représentent chacun un groupement triméthylsilyle ou R19 et R20, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement 1, 2 - bis -(diméthylsilyl)-éthylène ou R18 représente un groupement imino libre ou substitué par un groupement alkyle en C1-C4 ou aryle en C6-C10 étant entendu que in which R 19 and R 20 , which are identical, each represent a trimethylsilyl group or R 19 and R 20 , when taken together, represent a group 1, 2 - bis - (dimethylsilyl) -ethylene or R 18 represents a imino group free or substituted by a C 1 -C 4 alkyl or C 6 -C 10 aryl group, it being understood that
a) lorsque Rie représente un groupement amino libre et Cy représente un groupement (D) dans lequel Z représente = C-, au moins deux des groupes R6, R7 et R8 sont différents de l'hydrogène b) lorsque R18 est autre qu'un groupement amino libre R6 représente le chlore, le brome ou , iode, a) when Rie represents a free amino group and Cy represents a group (D) in which Z represents = C-, at least two of the groups R 6 , R 7 and R 8 are different from hydrogen b) when R 18 is other than a free amino group R 6 represents chlorine, bromine or, iodine,
ces dérivés de méthylamine étant sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, ainsi que leurs sels d'addition. these methylamine derivatives being in the form of a mixture of separate enantiomers or (+) or (-) enantiomers, as well as their addition salts.
18. Dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 caractérisés en ce que : 18. Methylamine derivatives according to Claim 17 characterized in that:
R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, le chlore, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy ou R2 et R3 forment avec les atomes de carbone situés respectivement en positions 5 et 6, un cycle hydrocarboné en C6 R 1 , R 2 and R 3 , identical or different, each represent hydrogen, chlorine, a methyl, ethyl, methoxy or ethoxy radical or R 2 and R 3 form with the carbon atoms located in positions 5 and 6 respectively , a C 6 hydrocarbon cycle
Cy représente un groupement dichlorophényle, fluoro-méthoxy-phényle, chloro- méthoxy-phényle, bromo-méthoxy-phényle, iodo-méthoxy-phényle, chloro- méthyl-phényle, (N-méthyl-N-phénylamino)-méthoxy-chloro-phényle, phénylsulfonyl-méthoxyphényle, chloro-méthyl-méthoxy-phényle, diméthoxyphényle, phénoxy-méthoxy-phényle, chloro-éthoxy-phényle, chloro-isopropoxy-phényle, chloro-méthoxyméthyloxy-phényle, hydroxy- chloro-phényle, bromo-diméthylamino-phényle, méthoxy-pyridyle, chloro- méthoxy-pyridyle, chloro-méthylthiophényle, méthoxy-thiényle, chloro-méthoxy-thiényle, méthoxy-imidazolyle, R6-phényle, R6-méthoxy- phenyle, R6-éthoxy-phényle, R6-isopropoxy-phényle, R6-méthoxy- pyridyle, R6-méthoxy-thiényle, R6-méthoxy-imidazolyle ou R6-méthoxy- pyrazolyle dans lesquels R6 est autre qu'hydrogène. Cy represents a dichlorophenyl, fluoro-methoxy-phenyl, chloro-methoxy-phenyl, bromo-methoxy-phenyl, iodo-methoxy-phenyl, chloro-methyl-phenyl, (N-methyl-N-phenylamino) -methoxy-chloro- group. phenyl, phenylsulfonyl-methoxyphenyl, chloro-methyl-methoxy-phenyl, dimethoxyphenyl, phenoxy-methoxy-phenyl, chloro-ethoxy-phenyl, chloro-isopropoxy-phenyl, chloro-methoxymethyloxy-phenyl, hydroxy-chloro-phenyl, bromo-dimethylamino- phenyl, methoxy-pyridyl, chloromethoxy-pyridyl, chloro-methylthiophenyl, methoxy-thienyl, chloro-methoxy-thienyl, methoxy-imidazolyl, R 6 -phenyl, R 6 -methoxy- phenyl, R 6 -ethoxy-phenyl, R 6-isopropoxy-phenyl, R 6-methoxy-pyridyl, R 6 -methoxy-thienyl, R 6 -methoxy-imidazolyl or pyrazolyl -methoxy R 6 in which R 6 is other than hydrogen.
X représente le groupement X represents the group
19. Dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 ou 18 caractérisés en ce que X représente -O- 19. Methylamine derivatives according to Claim 17 or 18 characterized in that X represents -O-
20. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 17 à 19 caractérisés en ce que R6, représente chlore, brome ou iode. 20. Methylamine derivatives according to one of Claims 17 to 19 characterized in that R 6 represents chlorine, bromine or iodine.
21. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 17 à 20 caractérisés en ce que Cy représente un groupement phenyle de formule (D). 21. Methylamine derivatives according to one of Claims 17 to 20, characterized in that Cy represents a phenyl group of formula (D).
22. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 17 à 21 caractérisés en ce que Cy représente un groupement méthoxy-chloro-phényle, méthoxy-bromo- phényle ou méthoxy-iodo-phényle. 22. Methylamine derivatives according to one of Claims 17 to 21, characterized in that Cy represents a methoxy-chlorophenyl, methoxy-bromo-phenyl or methoxy-iodo-phenyl group.
23. Dérivés de méthylamine selon la Revendication 22 caractérisés en ce que Cy représente un groupement 2-méthoxy-5-chloro-phényle, 2-méthoxy-5-bromo- phényle ou 2-méthoxy-5-iodo phenyle. 23. Methylamine derivatives according to Claim 22, characterized in that Cy represents a 2-methoxy-5-chloro-phenyl, 2-methoxy-5-bromo-phenyl or 2-methoxy-5-iodo phenyl group.
24. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 17 à 23 caractérisés en ce que R18 représente : 24. Methylamine derivatives according to one of Claims 17 to 23 characterized in that R 18 represents:
- soit un groupement - N R19 R20 - or a group - N R19 R 2 0
< /  </
dans lequel R19 et R20, identiques représentent le groupement triméthylsilyle ou, lorsqu'ils sont pris ensemble, le groupement 1,2-bis (diméthylsilyl)éthylène.in which R 19 and R 20 , which are identical, represent the trimethylsilyl group or, when taken together, the 1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene group.
- soit un groupement iminobenzaldéhyde - either an iminobenzaldehyde group
25. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 17 à 24 choisis parmi les : 25. Methylamine derivatives according to one of Claims 17 to 24 chosen from:
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine 1- (2-Methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine
1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine  1- (2-Methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine
1-(2-Méthoxy-5-iodo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine  1- (2-Methoxy-5-iodo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)-méthylamine 1- (2-Methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N-bis (trimethylsilyl) -methylamine
1-(2-Méthoxy-5-bromo-phόnyl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)-méthylamine1- (2-Methoxy-5-bromo-phόnyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N-bis (trimethylsilyl) -methylamine
1 -(2-Méthoxy-5-iodo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)-méthylamine1 - (2-Methoxy-5-iodo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N-bis (trimethylsilyl) -methylamine
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2 bis (diméthylsilyl) éthylène]-méthylamine 1- (2-Methoxy-5-chloro-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2 bis (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine
1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis (diméthylsilyl) éthylène]-méthylamine  1- (2-Methoxy-5-bromo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] -methylamine
1-(2-Méthoxy-5-iodo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis (diméthylsilyl) éthylène]- méthylamine 1- (2-Methoxy-5-iodo-phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] - methylamine
26. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 17 à 25 caractérisés en ce que le sel d'addition est le chlorhydrate, le bromhydrate, l'oxalate, le fumarate, le méthanesulfonate ou le p-toluènesulfonate 26. Methylamine derivatives according to one of Claims 17 to 25, characterized in that the addition salt is the hydrochloride, the hydrobromide, the oxalate, the fumarate, the methanesulfonate or the p-toluenesulfonate
27. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R18 représente un groupement amino, caractérisé en ce que l'on réduit au moyen d'un borohydrure de métal alcalin et dans un solvant approprié, une imine de formule générale : 27. Process for the preparation of methylamine derivatives according to Claim 17 in which R 18 represents an amino group, characterized in that reduced by means of an alkali metal borohydride and in an appropriate solvent, an imine of general formula:
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que dans la Revendication 17, pour obtenir le dérivé désiré de méthylamine sous forme de base libre que l'on peut faire réagir, si on le désire, avec un acide organique ou inorganique pour former un sel d'addition de ce dérivé. wherein R 1 , R 2 , R 3 , Cy and X have the same meaning as in Claim 17, to obtain the desired methylamine derivative in free base form which can be reacted, if desired, with an organic or inorganic acid to form an addition salt of this derivative.
28. Procédé selon la Revendication 27 caractérisé en ce que l'imine est obtenue : 28. Process according to Claim 27, characterized in that the imine is obtained:
-soit en faisant réagir dans un solvant approprié et à une température de l'ordre de -78°C, un hétérocycle de formule générale :  or by reacting in a suitable solvent and at a temperature of the order of -78 ° C, a heterocycle of general formula:
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que dans la Revendication 27, avec un agent de lithiation approprié et éventuellement en présence d'un agent de stabilisation, pour obtenir un composé 2-lithio hétérocyclique que l'on traite au moyen d'un dérivé nurile de formule générale : wherein R 1 , R 2 , R 3 and X have the same meaning as in Claim 27, with an appropriate lithiating agent and optionally in the presence of a stabilizing agent, to obtain a heterocyclic 2-lithio compound as it is treated by means of a nurile derivative of general formula:
Cy - C≡N  Cy - C≡N
dans laquelle Cy a la même signification que dans la Revendication 17, puis que l'on hydrolyse à la température ambiante  wherein Cy has the same meaning as in Claim 17 and then hydrolyzed at room temperature
- soit en faisant réagir dans un solvant approprié et à une température allant de - 78°C à 0ºC, un composé de formule générale : ou ou - either by reacting in a suitable solvent and at a temperature ranging from - 78 ° C to 0ºC, a compound of general formula: or or
dans laquelle R6, R7, R6 et X ont la môme signification que dans la Revendication 17 et Y représente l'hydrogène, le brome ou l'iode, avec un agent de lithiation approprié et éventuellement en présence d'un agent de stabilisation, pour obtenir un dérivé lithien que l'on traite au moyen d'un composé 2-cyano-hétérocycliquθ de formule générale : in which R 6 , R 7 , R 6 and X have the same meaning as in Claim 17 and Y represents hydrogen, bromine or iodine, with an appropriate lithiating agent and optionally in the presence of a stabilization, to obtain a lithian derivative which is treated by means of a 2-cyano-heterocyclic compound of general formula:
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que dans la Revendication 17, puis que l'on hydrolyse à une température allant de -40°C à 0°C, ce qui fournit les composés imines désirés. in which R 1 , R 2 , R 3 and X have the same meaning as in Claim 17, then that is hydrolyzed at a temperature ranging from -40 ° C to 0 ° C, which provides the desired imine compounds.
29. Procédé selon la Revendication 28 caractérisé en ce que l'agent de lithiation est un alkylithium ou un amidure de lithium et l'agent de stabilisation est la tétraméthyléthylènediamine ou une tris (dioxa-heptyl) amine. 29. A method according to claim 28 characterized in that the lithiating agent is an alkylithium or a lithium amide and the stabilizing agent is tetramethylethylenediamine or a tris (dioxa-heptyl) amine.
30. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R18 représente un groupement amino, caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans un solvant anhydre approprié et à une température de l'ordre de -78°C, un dérivé silylé ou imine de formule générale : 30. Process for the preparation of methylamine derivatives according to Claim 17 in which R 18 represents an amino group, characterized in that it is reacted in an appropriate anhydrous solvent and at a temperature of the order of -78 ° C , a silylated or imine derivative of general formula:
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même valeur que dans la Revendication 17, Cy représente un groupement (A), (B), (B'), (C), (D) ou (E) dans lequel R6, représente le chlore, le brome ou l'iode, R7 et R3 ont la même signification que dans la Revendication 17 et R18 représente un groupement -N R19 R20 dans laquelle R19 et R20, qui sont identiques, représentent chacun un groupement triméthylsilyle ou R19 et R20. lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement 1, 2-bis (diméthylsilyl)-éthylène ou R18 représente un groupement imino libre ou substituté par un groupement alkyle en C1-C4 ou aryle en C5-C10, avec un agent de môtallation approprié, ensuite avec : a) soit un dihalogénure de formule générale : in which R 1 , R 2 , R 3 and X have the same value as in Claim 17, Cy represents a group (A), (B), (B '), (C), (D) or (E) in which R 6 represents chlorine, bromine or iodine, R 7 and R 3 have the same meaning as in Claim 17 and R 18 represents a group -NR 19 R 20 in which R 19 and R 20 , which are identical, each represents a trimethylsilyl group or R 19 and R 20 . when taken together, represent a group 1, 2-bis (dimethylsilyl) -ethylene or R 18 represents a free imino group or substituted by a C 1 -C 4 alkyl or C 5 -C 10 aryl group, with a suitable melting agent, then with: a) either a dihalide of general formula:
ou Hal-CH2-R17-CH2-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, W et W1 ont la même signification que dans la Revendication 17 et R17 représente un radical alkylène en C2-C8, akénylène en C2-C8, ou alkynylène en C2-C8, et q et q' sont tels que leurs somme représente un nombre de 2 à 9, la réaction ayant lieu à température ambiante en présence d'un agent basique puis que l'on condense avec un azide de métal alcalin à condition que le dihalogénure soit de formule or Hal-CH 2 -R 17 -CH 2 -Hal in which Hal represents a halogen atom, W and W 1 have the same meaning as in Claim 17 and R 17 represents a C 2 -C 8 alkylene radical, akenylene C 2 -C 8 alkynylene or C 2 -C 8 alkyl, and q and q 'are such that their sum is an integer from 2 to 9, the reaction taking place at temperature ambient in the presence of a basic agent and then condensed with an alkali metal azide provided that the dihalide is of formula
ou avec une amine de formule générale : H - Am dans laquelle Am a la même signification que dans la Revendication 17 et enfin que l'on hydrolyse en milieu acide ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement de formule or with an amine of general formula: H - Am in which Am has the same meaning as in Claim 17 and finally that the hydrolysis is carried out in an acid medium which provides the desired compounds in which R 6 represents a group of formula
" "
dans laquelle q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 2 à 9 ou un groupement R1 5 - Am dans lequel R1 5 à la valeur indiquée dans la Revendication 17 à l'exception d'un groupement 1- ou 9- alkényle ou 1- ou 9- alkynyle in which q and q 'are such that their sum represents a number from 2 to 9 or a group R 1 5 - Am in which R 1 5 has the value indicated in Claim 17 with the exception of a group 1- or 9- alkenyl or 1- or 9- alkynyl
b) soit un halogénure de formule générale :  b) or a halide of general formula:
ou or
ou Hal-CH2-R21-Am ou Hal-S-R9 or Hal-CH 2 -R 21 -Am or Hal-SR 9
dans laquelle Am, Hal, R6, W et W 1 ont la même signification que la Revendication 17, q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 1 à et R21 représente un radical alkènylène en C2-C9 ou alkynylène en C2-C9, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique, puis que l'on hydrolyse en milieu acide, pour obtenir les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement in which Am, Hal, R 6 , W and W 1 have the same meaning as in Claim 17, q and q 'are such that their sum represents a number from 1 to and R 21 is an alkenylene radical, C 2 -C 9 alkynylene or C 2 -C 9, the reaction taking place in the presence of a basic agent, and then in an acid medium is hydrolyzed to obtain the desired compounds in which R 6 represents a group
ou or
dans lequel q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 1 à 9 ou un radical -S-R9 ou un radical -R15-Am dans lequel R15 a la valeur indiquée dans la Revendication 17 à l'exception d'un groupement 1-alkényle ou 1-alkynyle c) soit un dérivé organo-cuivreux de formule générale : in which q and q 'are such that their sum represents a number from 1 to 9 or a radical -SR 9 or a radical -R 15 -Am in which R 15 has the value indicated in Claim 17 with the exception of a 1-alkenyl or 1-alkynyl group c) or an organo-copper derivative of general formula:
Cu -Am dans laquelle Am a la même signification que précédemment, la réaction étant effectuée en présence d'oxygène à la température de reflux du milieu, puis que l'on hydrolyse en milieu acide, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement Am. Cu -Am in which Am has the same meaning as above, the reaction being carried out in the presence of oxygen at the reflux temperature of the medium, then that is hydrolyzed in an acid medium, which provides the desired compounds in which R 6 represents an Am group.
d) soit un halogénure de magnésium ou de zinc puis, à température ambiante, avec un dérivé thio de formule générale : dans laquelle Am a la même signification que précédemment et finalement que l'on hydrolyse en milieu acide, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement -CH2-Am d) either a magnesium or zinc halide then, at room temperature, with a thio derivative of general formula: in which Am has the same meaning as above and finally that is hydrolyzed in an acid medium, which provides the desired compounds in which R 6 represents a group -CH 2 -Am
e) soit un sel d'iminium de formule générale : dans laquelle R10, R11, W, et W1 ont la même signification que dans la Revendication 17 et An⊝ représente un anion d'un acide fort, la réaction ayant lieu à la température ambiante, puis que l'on hydrolyse en milieu acide ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement e) either an iminium salt of general formula: in which R 10 , R 11 , W, and W 1 have the same meaning as in Claim 17 and An ⊝ represents an anion of a strong acid, the reaction taking place at room temperature and then hydrolyzed to acid medium which provides the desired compounds in which R 6 represents a group
f) soit le triméthylsilylperoxyde à température ambiante puis que l'on hydrolyse en milieu acide, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement hydroxyle f) or trimethylsilylperoxide at room temperature and then hydrolyzed in an acid medium, which provides the desired compounds in which R 6 represents a hydroxyl group
g) soit un disutfure de formule générale :  g) or a disutfure of general formula:
ou R9-S-S-R9 dans laquelle Am, R6, W, W1, q et q' ont la même signification que précédemment, puis que l'on hydrolyse en milieu acide, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement or R 9 -SSR 9 in which Am, R 6 , W, W 1 , q and q 'have the same meaning as above, then which is hydrolyzed in acid medium, which provides the desired compounds in which R 6 represents a group
h) soit un halogénure de magnésium, puis avec un halogénure, de formule générale : h) or a magnesium halide, then with a halide, of general formula:
dans laquelle Am, Hal, W, W1 , q et q' ont la même signification que dans la Revendication 17 in which Am, Hal, W, W 1 , q and q 'have the same meaning as in Claim 17
ou un halogénure de magnésium ou de zinc, puis avec un halogénure d'un composé de formule générale :  or a magnesium or zinc halide, then with a halide of a compound of general formula:
ou Hal-R'13-R14-Am ou Hal-alk-R24-Am ou or Hal-R '13 -R 14 -Am or Hal-alk-R 24 -Am or
dans laqueliθ Am, Hal, R12, R14, q, q', W et W1 ont la même signification que dans la Revendication 17, Alk représente un groupement in which Am, Hal, R 12 , R 14 , q, q ', W and W 1 have the same meaning as in Claim 17, Alk represents a group
C≡ C - ou -CH=CH-,R'13 représente un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle, R22 et R23, lorsqu'ils sont identiques, représentent l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et lorsqu'ils sont différents, un groupement alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et R24 représente un groupement alkylène en Ci-Ce. alkénylène en C2-C8 ou alkynylène en C2- C8, la réaction ayant lieu à la température ambiante et en présence d'un catalyseur au nickel ou au palladium, et enfin que l'on hydrolyse en milieu acide, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement -Gr-Am à l'exception d'un groupement aminoalkoxy ou R6 représente un groupement phenyle éventuellement substitué. C≡ C - or -CH = CH-, R '13 represents a phenyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl group, R 22 and R 23 , when they are identical, represent hydrogen, a group C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl and when different, an alkyl group in C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl and R 24 represents an alkylene group Ci- . C 2 -C 8 alkenylene or C 2 alkynylene - C 8 , the reaction taking place at room temperature and in the presence of a nickel or palladium catalyst, and finally which is hydrolyzed in an acid medium, which provides the desired compounds in which R 6 represents a group -Gr -Am, with the exception of an aminoalkoxy group or R 6 represents an optionally substituted phenyl group.
31. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R18 représente un groupement amino caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé silylé ou imino de formule générale : 31. Process for the preparation of methylamine derivatives according to Claim 17 in which R 18 represents an amino group characterized in that a silylated or imino derivative of general formula is reacted:
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que dans la Revendication 17, Cy représente un groupement (A), (B), (B'), (C), (D), ou (E), dans lequel R6 représente le chlore, le brome ou l'iode, R7 et R8 ont la même signification que dans la Revendication 17 et R18 représente un groupement wherein R 1 , R 2 , R 3 and X have the same meaning as in Claim 17, Cy represents a group (A), (B), (B '), (C), (D), or (E ), in which R 6 represents chlorine, bromine or iodine, R 7 and R 8 have the same meaning as in Claim 17 and R 18 represents a group
dans laquelle R19 et R20, qui sont identiques, représentent chacun in which R 19 and R 20 , which are identical, each represent
un groupement triméthylsilyle ou R19 et R20, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement 1, 2-bis-(diméthylsilyl)-éthylène ou R18 représente un groupement imino libre ou substitué par un groupement alkyle en C1-C4 ou aryle en C6-C10, avec : a) soit un halogénure d'un composé organo-magnésien de formule générale : a trimethylsilyl group or R 19 and R 20 , when taken together, represent a group 1, 2-bis- (dimethylsilyl) -ethylene or R 18 represents an imino group which is free or substituted by a C 1 -C alkyl group 4 or C 6 -C 10 aryl, with: a) either a halide of an organo-magnesium compound of general formula:
dans laquelle Am, W, W1, q et q' ont la même signification que dans la Revendication 17 et Hal représente un halogène, la réaction ayant lieu à la température de reflux et dans un éther anhydre b) soit un halogénure d'un composé organo-magnésien ou organo-zincique de formule générale : in which Am, W, W 1 , q and q 'have the same meaning as in Claim 17 and Hal represents a halogen, the reaction taking place at reflux temperature and in anhydrous ether b) or a halide of an organo-magnesian or organo-zinc compound of general formula:
ou Hal-Me-R'13-R14-Am ou Hal-Me-Alk-R24-Am or Hal-Me-R '13 -R 14 -Am or Hal-Me-Alk-R 24 -Am
ou or
dans laquelle Am, Hal, R12, R'13, R14, q, q', W et W1 ont la même signification que dans la Revendication 17, Alk représente un groupement -C≡C - ou - CH = CH -, R'13 représente un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle, R22 et R23, lorsqu'ils sont identiques représentent l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et lorsqu'ils sont différents, un groupement alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et R24 représente un groupement alkylène en C1-C8, alkénylène en C2-C8 ou alkynylène en C2-C8, et Me représente un atome de magnésium ou de zinc, la réaction ayant lieu à la température de reflux en présence d'un catalyseur au nickel ou au palladium, puis on hydrolyse en milieu acide, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement in which Am, Hal, R 12 , R '13 , R 14 , q, q', W and W 1 have the same meaning as in Claim 17, Alk represents a group -C≡C - or - CH = CH - , R '13 represents a phenyle, thienyl, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle or pyrazolyle group, R 22 and R 23 , when they are identical represent hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl or C alkoxy group 1 -C 4 alkyl and when different, an alkyl group in C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl and R 24 represents an alkylene group C 1 -C 8 alkenylene or C 2 -C 8 C 2 -C 8 alkynylene, and Me represents a magnesium or zinc atom, the reaction taking place at reflux temperature in the presence of a nickel or palladium catalyst, then hydrolysis is carried out in an acid medium, which provides the desired compounds in which R 6 represents a group
- Gr - Am à l'exception d'un groupement aminoalkoxy ou R6 représente un groupement phenyle éventuellement substitué c) soit un dérivé 1-alkényle de formule générale : - Gr - Am with the exception of an aminoalkoxy group or R 6 represents an optionally substituted phenyl group c) or a 1-alkenyl derivative of general formula:
dans laquelle Am, W et W1 ont la même signification que précédemment et q1 et q'1 sont tels que leur somme représente un nombre de 0 à 7, la réaction ayant lieu à la température de reflux, dans un accepteur d'acide et en présence d'un catalyseur au palladium ou au nickel, puis on hydrolyse en milieu acide, ce oui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement aminoalkèn-1-yle. in which Am, W and W 1 have the same meaning as above and q 1 and q ' 1 are such that their sum represents a number from 0 to 7, the reaction taking place at reflux temperature, in an acid acceptor and in the presence of a palladium or nickel catalyst, then hydrolysis in an acid medium, this yes provides the desired compounds in which R 6 represents an aminoalken-1-yl group.
32. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R18 représente un groupement amino et R6 représente un groupement de formule ou 32. Process for the preparation of methylamine derivatives according to Claim 17 in which R 18 represents an amino group and R 6 represents a group of formula or
caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale  characterized in that a compound of general formula is reacted
dans laquelle R1 , R2 et R3 ont la même signification que dans la Revendication 17 et Cy représente un groupement de formule (A), (B), (B'), (C), (D), ou (E) tel que défini dans la Revendication 17 dans lequel R6 représente un groupement hydroxyle, avec in which R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as in Claim 17 and Cy represents a group of formula (A), (B), (B '), (C), (D), or (E ) as defined in Claim 17 in which R 6 represents a hydroxyl group, with
- soit un dihalogénure de formule générale :  - or a dihalide of general formula:
dans laquelle Hal, q, q', W et W1 ont la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu et en présence d'un agent basique, puis avec un azide de métal alcalin ou une amine de formule générale : in which Hal, q, q ', W and W 1 have the same meaning as above, the reaction taking place in an appropriate solvent, at a temperature between ambient temperature and the reflux temperature of the medium and in the presence of a basic agent, then with an alkali metal azide or an amine of general formula:
H - Am dans laquelle Am a la même signification que précédemment, H - Am in which Am has the same meaning as before,
- soit un halogénure de formule générale :  - or a halide of general formula:
ou or
dans laquelle Hal, q, q', W, W1 et Am ont la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique, dans un solvant approprié et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, ce qui fournit les composés désirés. in which Hal, q, q ', W, W 1 and Am have the same meaning as above, the reaction taking place in the presence of a basic agent, in a suitable solvent and at a temperature between room temperature and the temperature reflux, which provides the desired compounds.
33. Procécé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R18 représente un groupement amino et R6 représente un groupement de formule : 33. Process for the preparation of methylamine derivatives according to Claim 17 in which R 18 represents an amino group and R 6 represents a group of formula:
dans laquelle Am, W et W1 ont la même signification que dans la Revendication 17 et q1 et q' 1 sont tels que leur somme représente un nombre de 0 à 7 caractérisé en ce que l'on hydrogène en présence d'un catalyseur approprié, un composé de formule générale in which Am, W and W 1 have the same meaning as in Claim 17 and q 1 and q ' 1 are such that their sum represents a number from 0 to 7 characterized in that one hydrogenates in the presence of a catalyst suitable, a compound of general formula
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que dans la Revendicationin which R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as in the Claim
17 et Cy représente un groupement de formule (A), (B), (B'), (C), (D) ou (E) tel que défini dans la Revendication 17 dans lequel R6 représente un radical 1- alkényle ou 1-alkynyle de formule générale : 17 and Cy represents a group of formula (A), (B), (B '), (C), (D) or (E) as defined in Claim 17 in which R 6 represents a 1- alkenyl radical or 1-alkynyl of general formula:
dans laquelle Am, q1, q' 1, W et W1 ont là même signification que précédemment et Alk représente un groupement - HC = CH - ou -C≡C - , ce qui fournit les composés désirés. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R6 représente un groupement de formule : in which Am, q 1 , q ' 1 , W and W 1 have the same meaning there as above and Alk represents a group - HC = CH - or -C≡C -, which provides the desired compounds. Process for the preparation of methylamine derivatives according to Claim 17 in which R 6 represents a group of formula:
-(O)n S - R9 dans laquelle R6 a la même signification que dans la Revendication 17 et n représente 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on oxyde au moyen d'un agent approprié un composé de formule générale : - (O) n S - R 9 in which R 6 has the same meaning as in Claim 17 and n represents 1 or 2, characterized in that a compound of general formula is oxidized by means of an appropriate agent:
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que dans la Revendication 17 et Cy représente un groupement de formule (A), (B), (B'), (C), (D) ou (E) tel que défini dans la Revendication 17 dans lequel R6 représente un groupement S-R9 dans lequel R9 a la même signification que précédemment, ce qui fournit les composés désirés. in which R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as in Claim 17 and Cy represents a group of formula (A), (B), (B '), (C), (D) or (E) as defined in Claim 17 in which R 6 represents an SR 9 group in which R 9 has the same meaning as above, which provides the desired compounds.
35. Procédé selon la Revendication 27 ou 28 caractérisé en ce que le catalyseur au palladium est le tétrakis (triphénylphosphine)palladium. 35. Process according to Claim 27 or 28, characterized in that the palladium catalyst is tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
36. Procédé selon la Revendication 31 caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est l'acide 3-chloro-perbenzoïque ou le monoperoxyphtalate de magnésium . 36. Method according to claim 31 characterized in that the oxidizing agent is 3-chloro-perbenzoic acid or magnesium monoperoxyphthalate.
37. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R18 représente un groupement de formule : 37. Process for the preparation of methylamine derivatives according to Claim 17 in which R 18 represents a group of formula:
dans laquelle R19 et R20. identiques, représentent chacun un groupement triméthylsilyle ou R19 et R20. lorqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement 1,2-bis-(triméthylsilyl)-éthylène ou R18 représente un groupement imino libre ou substitué par un groupement alkyle en C1-C4 ou aryle en C6-C 10 et Cy représente un groupement (A), (B), (B'), (C), (D) ou (E) dans lequel R6 représente le chlore, le brome ou l'iode, caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un solvant approprié une amine de formule générale : in which R 19 and R 20 . identical, each represents a trimethylsilyl group or R 19 and R 20 . when taken together, represent a 1,2-bis- (trimethylsilyl) -ethylene group or R 18 represents an imino group which is free or substituted by a C 1 -C 4 alkyl or C 6 -C 10 aryl group and Cy represents a group (A), (B), (B '), (C), (D) or (E) in which R 6 represents chlorine, bromine or iodine, characterized in that causes an amine of general formula to react in an appropriate solvent:
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que dans la Revendication 17 et Cy a la même signification que précédemment, a) avec le chlorure de triméthylsilyle ou le 1 ,2-bis-(chlorodiméthylsilyl)-éthane, en présence d'un composé accepteur d'acide, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R18 représente un groupement - wherein R 1 , R 2 , R 3 and X have the same meaning as in Claim 17 and Cy has the same meaning as before, a) with trimethylsilyl chloride or 1,2-bis- (chlorodimethylsilyl) -ethane, in the presence of an acid-accepting compound, which provides the desired compounds in which R 18 represents a group -
b) avec un aldéhyde de formule générale : b) with an aldehyde of general formula:
dans laquelle R25 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou aryle en C6-C10, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R18 représente un groupement imino libre ou substitué. in which R 25 represents hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl or C 6 -C 10 aryl radical, which provides the desired compounds in which R 18 represents a free or substituted imino group.
38. Procédé selon la Revendication 27 caractérisé en ce que l'agent de metallation est le lithium, le magnésium, un alkyllithium ou un amidure de lithium. 38. A method according to claim 27 characterized in that the metallizing agent is lithium, magnesium, an alkyllithium or a lithium amide.
39. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R18 représente un groupement amino , dérivés de méthylamine sous forme d'énantiomère (+) ou d'énantiomère (-), caractérisé en ce que l'on traite dans un solvant approprié, un mélange d'énantiomères (+) et (-) d'une amine de formule générale : 39. Process for the preparation of methylamine derivatives according to Claim 17 in which R 18 represents an amino group, methylamine derivatives in the form of the (+) or enantiomer (-), characterized in that one treats in a suitable solvent, a mixture of (+) and (-) enantiomers of an amine of general formula:
dans laquelle R1, R2, R3, X et Cy ont la même signification que dans la Revendication 17, avec l'acide (-)-di-O-pivaloyl-L-tartrique ou (+)-di-O-pivaloyl-L- tartrique pour obtenir, respectivement le sel correspondant de l'énantiomère (+) de l'aminé de formule II ou le sel correspondant de l'énantiomère (-) de l'aminé de formule II, puis on fait réagir ce sel avec un agent basique, pour obtenir respectivement l'énantiomère (+) désiré sous forme basique ou l'énantiomère (-) désiré sous forme basique, base que l'on traite, si on le désire, avec un acide organique ou inorganique pour fournir un sel d'addition de cet énantiomère. wherein R 1 , R 2 , R 3 , X and Cy have the same meaning as in Claim 17, with (-) - di-O-pivaloyl-L-tartaric acid or (+) - di-O- pivaloyl-L- tartaric to obtain, respectively, the corresponding salt of the (+) enantiomer of the amine of formula II or the corresponding salt of the (-) enantiomer of the amine of formula II, then react this salt with a basic agent, to obtain respectively the desired (+) enantiomer in basic form or the desired (-) enantiomer in basic form, base which is treated, if desired, with an organic or inorganic acid to provide an addition salt of this enantiomer.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007132002A1 (en) 2006-05-17 2007-11-22 Eppendorf Array Technologies S.A. Identification and quantification of a plurality of biological (micro)organisms or their components

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19547263C2 (en) * 1995-12-07 1999-04-29 Cardiotec Inc Amidinohydrazones of ketones derived from benzo [b] furan, processes for their preparation and medicaments containing these compounds
US5767322A (en) * 1996-06-27 1998-06-16 General Electric Company Cumene oxidation process
CA2419036A1 (en) 2000-08-08 2002-02-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands
WO2002012224A2 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic compounds as h3 receptor ligands
WO2002012214A2 (en) 2000-08-08 2002-02-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical Inc. Non-imidazole aryloxyalkylamines as h3 receptor ligands
US6969730B2 (en) 2001-03-16 2005-11-29 Abbott Laboratories Amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
FR2846882A1 (en) * 2002-09-05 2004-05-14 Oreal Use of phenyl-substituted secondary or tertiary amines to prepare compositions for topical application to the skin to smooth out wrinkles
WO2005035534A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic bicyclo ring and heterocyclic tricyclo ring compounds and drugs comprising the same
AU2007208240B2 (en) * 2006-01-25 2013-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
JP6387391B2 (en) 2013-03-14 2018-09-05 ノバルティス アーゲー 2- (1H-Indol-4-ylmethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine-6-carbonitrile derivatives as complement factor B inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
EP3089963A1 (en) 2013-10-30 2016-11-09 Novartis AG 2-benzyl-benzimidazole complement factor b inhibitors and uses thereof
KR102514860B1 (en) * 2020-12-01 2023-03-29 한국과학기술연구원 Biphenyl pyrrolidine and biphenyl dihydroimidazole derivatives for inhibiting activity of 5-HT7 serotonin receptor and pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1148214A (en) * 1965-11-26 1969-04-10 Ward Blenkinsop & Co Ltd Heterocyclic guanidine derivatives
US3855242A (en) * 1967-12-15 1974-12-17 Aspro Nicholas Ltd Benzo{8 b{9 thienyl-alkyl-guanidines
US3700697A (en) * 1968-04-22 1972-10-24 Sterling Drug Inc (2,3-dihydro-2-benzofuranylmethyl) guanidines and their preparation
IT1154888B (en) * 1980-11-12 1987-01-21 Menarini Sas 2-SUBSTITUTED BENZOFURAN DERIVATIVES AND RELATED METHODS OF PREPARATION

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9504052A1 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007132002A1 (en) 2006-05-17 2007-11-22 Eppendorf Array Technologies S.A. Identification and quantification of a plurality of biological (micro)organisms or their components

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