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EP0000299A1 - Novel derivatives of substituted 2-benzoyl-4-chloro-glycinanilides, their preparation and their use as medicines. - Google Patents

Novel derivatives of substituted 2-benzoyl-4-chloro-glycinanilides, their preparation and their use as medicines. Download PDF

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Publication number
EP0000299A1
EP0000299A1 EP78400009A EP78400009A EP0000299A1 EP 0000299 A1 EP0000299 A1 EP 0000299A1 EP 78400009 A EP78400009 A EP 78400009A EP 78400009 A EP78400009 A EP 78400009A EP 0000299 A1 EP0000299 A1 EP 0000299A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
chloro
formula
merck
support
benzoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP78400009A
Other languages
German (de)
French (fr)
Other versions
EP0000299B1 (en
Inventor
Gilbert Mouzin
Henri Cousse
Antoine Stenger
Sylvano Casadio
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre SA
Original Assignee
Pierre Fabre SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre SA filed Critical Pierre Fabre SA
Publication of EP0000299A1 publication Critical patent/EP0000299A1/en
Application granted granted Critical
Publication of EP0000299B1 publication Critical patent/EP0000299B1/en
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Definitions

  • the present invention carried out at the PIERRE FABRE Research Center relates to new derivatives of substituted benzoyl-2-chlono-4-glycinanilides, their preparation process and their application as medicaments.
  • halo-acetamide of formula II is obtained by reaction of a halo-acetyl halide of formula IV on an N-substituted derivative of 2-amino-5-chloro-benzophenone of formula V X and R having the definitions given above.
  • the present invention finally relates to the application of the compounds of general formula I as medicaments with activity on the central nervous system and in particular as anxiolytic, sedative, anticonvulsant, hypnotic agents or as muscle relaxant.
  • the crystals are recovered by filtration, then these crystals are dissolved in two liters of ethyl acetate, the aqueous phase formed is decanted, the organic phase is dried over sodium sulfate and undecoloured by adding animal black. After filtration, the organic phase is evaporated. A crude crystallized residue is recovered which is triturated in petroleum ether. The coloration partly disappears and 330 g of pale yellow crystals are obtained after filtration and drying. Yields 95%.
  • the mixture is stirred at ambient temperature for 6 hours and left to stand overnight, then the mixture is brought to 50 ° C. for 2 hours and to 70 ° C. for 3 hours.
  • the free base is poured into 6 liters of ice water, released and crystallized.
  • the crystals are recovered by filtration. These crystals are dissolved in 1.5 liters of ethyl acetate, the aqueous phase is decanted and the organic phase is dried over sodium sulfate. After filtration and concentration, 124.5 g of yellow crystals are recovered. 85% yield.
  • 2-methyl-5-chloro-benzophenone can also be prepared by direct methylation of 2-amino-5-chloro-benzophenone according to the following procedure:
  • the organic phase is dried over sodium sulfate.
  • the mixture After addition of the brominated derivative, the mixture is heated for 6 hours at 45 ° C., then left to stand overnight and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in a bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. Washed with water, dried over sodium sulfate and discolored in animal black. After filtration, evaporated to dryness. The residual oil is treated with an ethanolic solution saturated with hydrochloric acid.
  • N-methyl N 'hydrochloride (1-ethyl-1-hydroxymethyl-2-hydroxy-2' ethyl) (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide
  • the residual oil is dissolved in a minimum of ethanol.
  • This solution is treated with hydrochloric acid in ethanolic solution.
  • the compounds of the present invention endowed with a remarkable activity on the central nervous system, are therefore capable of being administered to man or to the animal by oral route or by injection, in the form of a free base. or one of its therapeutic salts acceptable.
  • the compounds of the present invention have been subjected to toxicity controls.
  • the toxicity of certain compounds determined by the lethal dose 50 is reported in the following table. It was tested on batches of 10 mice by oral, intraperitoneal and intravenous route in certain cases, and calculated according to the method of MILLER and TAINTER (Proc. Soc. Exper. Biol. Méd., 1944, 57, 261).
  • the compound is administered orally 60 minutes before the injection of pentamethylenetetrazole.
  • the animals are observed for 2 hours after administration of pentamethylenetetrazole.
  • the trials were confirmed intraperitoneally.
  • the results are expressed by the effective dose of ED 50 (Goodman and Col.- J. Pharmacol. 108, 1953).
  • mice Male Swiss strain mice.
  • the mouse is placed on a wooden rod with a diameter of 3 cm, rotating at the rate of 5 revolutions / minute.
  • the results are expressed by the effective dose DE 50 according to NW DUNHAN and TS MIVA - J. amer. pharm. Ass., 1957, 46, 208. Results
  • the compounds of the invention and more particularly the compounds of Examples 2, 10, 11, 14, 19 and 20 can be used therapeutically in the treatment of anxiety and neuroses.
  • These compounds and their therapeutically compatible acid addition salts can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations suitable for enteral or parenteral administration, with for example water, lactose, gelatin, starches , magnesium stearate, talc, vegetable oils, gums, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc.
  • compositions in a form over injection are preferred. These preparations be subjected to standard pharmaceutical operations such as sterilization and / or may contain for example preservatives, stabilizers or emulsification, buffer compounds, etc.
  • the dosages, to which the active compounds and their therapeutically compatible acid addition salts can be administered may vary widely depending on the condition of the patient.
  • a daily dosage of about 0.01 mg to 1 mg per kg of body weight is preferred, however.
  • compositions according to the invention can be used in internal medicine, for example in the treatment of organic pathological conditions, such as hypertension and coronary artery, accompanied and aggravated by an anxious state; in psychosomatic medicine, for example for the treatment of asthma, peptic ulcers, colopathies and other functional digestive disorders; as well as in psychia-

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro -4-glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments.The present invention relates to new derivatives of substituted benzoyl-2-chloro -4-glycinanilides, their preparation process and their use as medicaments.

Les nouveaux dérivés de l'invention répondent à la formule générale 1

Figure imga0001
dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, alcoylamino, ou -CH2-cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons; R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, acyloxyalcoyle, aryle, aralcoyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoxy, alcényle, alcynyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoyle inférieur, alcoylamino, cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons et éventuellement substitué sur le carbone en a par un radical alcynyle, les hétérocycles saturés ou non de 5 à 6 chaînons contenant 1 à 2 atomes d'azote et/ou d'oxy-. gène et éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alcoyle ou aralcoyle, ainsi que les radicaux alcoyl (inférieur)- hétérocycliques correspondants, ainsi que leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.The new derivatives of the invention correspond to the general formula 1
Figure imga0001
 in which: R represents a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylamino, or -CH 2 -cycloalkyl group of 3 to 6 members; R 1 and R 2 may be the same or different and are chosen from hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, aryl, aralkyl group optionally substituted one or more times by an alkoxy, alkenyl, alkynyl radical optionally substituted one or more times with a lower alkyl, alkylamino, cycloalkyl radical of 3 to 6 members and optionally substituted on the carbon in a by an alkynyl radical, the heterocycles saturated or not of 5 to 6 members containing 1 to 2 nitrogen atoms and / or d 'oxy-. gene and optionally substituted on the second nitrogen atom with an alkyl or aralkyl radical, as well as the corresponding (lower) - heterocyclic alkyl radicals, as well as their salts obtained with therapeutically acceptable mineral or organic acids.

Description

La présente invention réalisée au Centre de Recherches PIERRE FABRE concerne de nouveaux dénivés de benzoyl-2-chlono-4-glycinanilides substitués, Leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments.The present invention carried out at the PIERRE FABRE Research Center relates to new derivatives of substituted benzoyl-2-chlono-4-glycinanilides, their preparation process and their application as medicaments.

Les nouveaux dérivés de la présente invention répondent à la formule générale I

Figure imgb0001
Figure imgb0002
Figure imgb0003
peut être un cycle de type pipérazino, pipérazino substitué, pipéridino, morpholino,
Figure imgb0004
rolidino. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule I dans laquelle :

  • R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, alcoylamino, ou -CH2-cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons; ,
  • R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, acyloxyalcoyle, aryle, aralcoyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoxy, alcényle, alcynyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoyle inférieur, alcoylamino, cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons et éventuellement substitué sur le carbone en a par un radical.alcynyle, les hétérocycles saturés ou non de 5 à 6 chaînons contenant 1 à 2 atomes d'azote et/ou d'oxygène et éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alcoyle ou aralcoyle, ainsi que les radicaux alcoyl(inférieur)-hétérocycliques correspondants; à la condition que :
  • lorsque R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est toujours différent de l'hydrogène, d'un alcoyle inférieur ou du groupe
    Figure imgb0005
    avec n = 0,1,2 ; lorsque R1 réprésente un atome d'hydrogène, R2 est toujours différent du groupe hydroxy-alcoyle; lorsque R est différent d'un atome d'hydrogène, les groupes R1 et R2 peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons comprenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué, de préférence sur le second atome d'azote, par un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle.
The new derivatives of the present invention correspond to the general formula I
Figure imgb0001
Figure imgb0002
Figure imgb0003
 can be a piperazino, substituted piperazino, piperidino, morpholino type cycle,
Figure imgb0004
rolidino. The present invention relates more particularly to the compounds of formula I in which:
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylamino, or -CH2-cycloalkyl group of 3 to 6 members; ,
  • R 1 and R 2 may be the same or different and are chosen from hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, aryl, aralkyl group optionally substituted one or more times by an alkoxy, alkenyl, alkynyl radical optionally substituted one or more times with a lower alkyl, alkylamino, cycloalkyl radical of 3 to 6 members and optionally substituted on the carbon in a by an alkynyl radical, the heterocycles saturated or not of 5 to 6 members containing 1 to 2 nitrogen atoms and / or oxygen and optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl or aralkyl radical, as well as the corresponding (lower) -heterocyclic alkyl radicals; on the condition of :
  • when R and R 1 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 2 is always different from hydrogen, a lower alkyl or the group
    Figure imgb0005
     with n = 0.1.2; when R 1 represents a hydrogen atom, R 2 is always different from the hydroxyalkyl group; when R is other than a hydrogen atom, the groups R 1 and R 2 can also form with the nitrogen atom to which they are linked a nitrogen heterocycle with 5 or 6 members optionally comprising a second heteroatom chosen from l oxygen and nitrogen, said heterocycle being optionally substituted, preferably on the second nitrogen atom, by a lower alkyl or aralkyl radical.

On donnera ci-après une explication illustrative de quelques significations données à propos des radicaux R

  • - le chlorhydrate de N-méthyl N' diéthyl-1-1
    Figure imgb0006
    (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
  • - le chlorhydrate de N-méthyl N' (méthoxy-2'
    Figure imgb0007
    zoyl-2 chloro-4-) glycinanilide;
  • - le chlorhydrate de N-méthyl N'-allyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
  • - le chlorhydrate de N-méthyl N'(diéthyl-1'-1' propargyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
  • - le chlorhydrate de N-méthyl N'(éthynyl-1' cyclohexyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
  • - le chlorhydrate de N-méthyl N' cyclopropyl .(benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
  • - le chlorhydrate de N-méthyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
  • - le N-N' diméthyl N'(hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
  • - le N-méthyl N' éthyl N'(hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
  • - le chlorhydrate de N-méthyl N' bis (hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
  • - le chlorhydrate de N-méthyl pipéridino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide;
  • - le chlorhydrate de N-méthyl morpholino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide;
  • - le chlorhydrate de N-méthyl N'(méthyl-2' allyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
  • - le chlorhydrate de N-N' diméthyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
  • - le chlorhydrate de N-méthyl N' isopropyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
  • - le N-méthyl méthyl-4' pipérazino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide, et
  • - le N-méthyl imidazolyl-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide.
An illustrative explanation will be given below of some meanings given with respect to the radicals R
  • - N-methyl hydrochloride N 'diethyl-1-1
    Figure imgb0006
    (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide;
  • - N-methyl hydrochloride N '(2-methoxy)
    Figure imgb0007
    zoyl-2 chloro-4-) glycinanilide;
  • - N-methyl N'-allyl hydrochloride (2-benzoyl-chloro-4) glycinanilide;
  • - N-methyl N 'hydrochloride (diethyl-1'-1' propargyl) (2-benzoyl-chloro-4) glycinanilide;
  • - N-methyl hydrochloride N '(1-ethynyl-cyclohexyl) (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide;
  • - N-methyl hydrochloride N 'cyclopropyl. (2-benzoyl-chloro-4) glycinanilide;
  • - N-methyl hydrochloride N 'cyclohexyl (2-benzoyl-chloro-4) glycinanilide;
  • - NN 'dimethyl N' (2-hydroxy-ethyl) (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide;
  • - N-methyl N 'ethyl N' (2-hydroxy-ethyl) (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide;
  • - N-methyl hydrochloride N 'bis (2-hydroxy-ethyl) (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide;
  • - N-methyl piperidino-2 hydrochloride (2-benzoyl '4-chloro') acetanilide;
  • - N-methyl morpholino-2 hydrochloride (2-benzoyl '4-chloro') acetanilide;
  • - N-methyl hydrochloride N '(methyl-2' allyl) (2-benzoyl-chloro-4) glycinanilide;
  • - NN 'dimethyl N' cyclohexyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide;
  • - N-methyl hydrochloride N 'isopropyl N' cyclohexyl (2-benzoyl-chloro-4) glycinanilide;
  • - N-methyl methyl-4 'piperazino-2 (benzoyl-2' chloro-4 ') acetanilide, and
  • - N-methyl imidazolyl-2 (2-benzoyl '4-chloro') acetanilide.

4 - Procédé de préparation des composés de formule génerale I selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un halo- acétamide de formule générale II

Figure imgb0008
dans laquelle :

  • R a la signification donnée à la revendication 1 et
  • X représente un atome d'halogène,

avec une amine de formule III
Figure imgb0009
dans laquelle :
  • R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1.
4 - Process for preparing the compounds of general formula I according to one of claims 1 to 3, characterized in that it consists in reacting a halo acetamide of general formula II
Figure imgb0008
 in which :
  • R has the meaning given to claim 1 and
  • X represents a halogen atom,

with an amine of formula III
Figure imgb0009
 in which :
  • R 1 and R 2 have the meanings given in claim 1.

5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'halo-acétamide de formule II est obtenu par réaction d'un halogénure d'halo-acétyle de formule IV

Figure imgb0010
sur un dérivé N-substitué de l'amino-2 chloro-5 benzophénone de formule V
Figure imgb0011
X et R ayant les définitions données précédemment.5 - Process according to claim 4, characterized in that the halo-acetamide of formula II is obtained by reaction of a halo-acetyl halide of formula IV
Figure imgb0010
 on an N-substituted derivative of 2-amino-5-chloro-benzophenone of formula V
Figure imgb0011
 X and R having the definitions given above.

b) Procédé au sulfate d'alcoyleb) Alkyl sulfate process

Figure imgb0012
Figure imgb0012

La présente invention concerne enfin l'application des composés de formule générale I en tant que médicaments doués d'une activité sur le système nerveux central et en particulier en tant qu'agents anxiolytiques, sédatifs, anticonvulsifs, hypnotiques ou comme agent de relaxation musculaire.The present invention finally relates to the application of the compounds of general formula I as medicaments with activity on the central nervous system and in particular as anxiolytic, sedative, anticonvulsant, hypnotic agents or as muscle relaxant.

La présente invention sera décrite ci-après plus en détails à propos des exemples non limitatifs suivants :The present invention will be described below in more detail with regard to the following nonlimiting examples:

Exemple 1Example 1 Chlorhydrate de N-isopropyl, N' méthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-isopropyl hydrochloride, N 'methyl (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide a) Préparation de la tosylamido-2 chloro-5- benzophénonea) Preparation of 2-chloro-5-benzophenone tosylamido

A une solution de 208,5 g (0,9 mole) d'amino-2. chloro-5 benzophénone dans 500 cm3 de pyridine, on ajoute 190,6 g de chlorure de tosyle de façon que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 48°C. Après cette addition on maintient l'agitation pendant 15 minutes, puis on porte à 100°C pendant 1 heure.To a solution of 208.5 g (0.9 mole) of amino-2. 5-chloro-benzophenone in 500 cm 3 of pyridine, 190.6 g of tosyl chloride are added so that the temperature of the reaction medium does not exceed 48 ° C. After this addition, stirring is continued for 15 minutes, then the mixture is brought to 100 ° C. for 1 hour.

On obtient ainsi une solution homogène de couleur brune. On laisse revenir à température ambiante, puis on hydrolyse le milieu réactionnel en le versant dans 4 litres d'acide chlorhydrique 3 N en présence de glace. On obtient alors une huile épaisse qui cristallise.A homogeneous brown solution is thus obtained. The mixture is allowed to return to ambient temperature, then the reaction medium is hydrolyzed by pouring it into 4 liters of 3N hydrochloric acid in the presence of ice. A thick oil is then obtained which crystallizes.

Les cristaux sont récupérés par filtration, puis on dissout ces cristaux dans deux litres d'acétate d'éthyle, on décante la phase aqueuse formée, sèche la phase organique sur sulfate de sodium et ondécolore par addition de noir animal. Après filtration, on évapore la phase organique. On récupère un résidu brut cristallisé que l'on triture dans l'éther de pétrole. La coloration disparaît en partie et l'on obtient après filtration et séchage 330 g de cristaux jaune-pâle. Rendemént 95 %.The crystals are recovered by filtration, then these crystals are dissolved in two liters of ethyl acetate, the aqueous phase formed is decanted, the organic phase is dried over sodium sulfate and undecoloured by adding animal black. After filtration, the organic phase is evaporated. A crude crystallized residue is recovered which is triturated in petroleum ether. The coloration partly disappears and 330 g of pale yellow crystals are obtained after filtration and drying. Yields 95%.

Point de fusion : 123,5°CMelting point: 123.5 ° C

Chromatographie sur plaque :

  • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
  • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90
  • - révélation : UV et iode
  • - Rf : 0,26
Plate chromatography:
  • - support: silica gel 60 F 254 Merck
  • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 10/90
  • - revelation: UV and iodine
  • - Rf: 0.26

b) Préparation de la N-méthyl tosylamido-2 of Chloro-5 benzophénoneb) Preparation of N-methyl tosylamido-2 of Chloro-5 benzophenone

On dissout 308,7 g (0,8 mole) de tosylamido-2 chloro-5 benzophénone dans deux litres de toluène, puis on additionne, en maintenant le milieu réactionnel à 20°C, une solution de 18,5 g (0,805 atome/g) de sodium dans 300 cm3 de méthanol.308.7 g (0.8 mol) of 2-tosylamido-5 chloro-benzophenone is dissolved in two liters of toluene, then an 18.5 g solution (0.805 atom) is added, while maintaining the reaction medium at 20 ° C. / g) sodium in 300 cm 3 of methanol.

On maintient l'agitation 15 minutes puis on additionne goutte à goutte 201,8 g de sulfate de méthyle.Stirring is continued for 15 minutes and then 201.8 g of methyl sulfate are added dropwise.

On agite à température ambiante pendant 6 heures et on laisse une nuit au repos, puis on porte à 50°C pendant 2 heures et à 70°C pendant 3 heures.The mixture is stirred at ambient temperature for 6 hours and left to stand overnight, then the mixture is brought to 50 ° C. for 2 hours and to 70 ° C. for 3 hours.

On ajoute un litre de soude 3 N et on agite pendant 1/2 heure. On décante, lave 3 fois à l'eau jusqu'à pH neutre, puis on sèche sur sulfate de sodium et on décolore au noir animal.One liter of 3N sodium hydroxide is added and the mixture is stirred for 1/2 hour. Decanted, washed 3 times with water until neutral pH, then dried over sodium sulfate and discolored in animal black.

On filtre, évapore jusqu'à siccité, l'huile épaisse obtenue étant dissoute dans l'éthanol. On obtient, en glaçant, des cristaux que l'on recristallise dans l'éthanol.Filtered, evaporated to dryness, the thick oil obtained being dissolved in ethanol. Crystallized crystals are obtained which are recrystallized from ethanol.

On récupère après filtration et séchage 279,5 g de cristaux blancs. Rendement 87 %.After filtration and drying, 279.5 g of white crystals are recovered. Yield 87%.

Point de fusion : 105°CMelting point: 105 ° C

Chromatographie sur plaque :

  • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
  • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90
  • - révélation : UV et iode
  • - Rf : 0,24
Plate chromatography:
  • - support: silica gel 60 F 254 Merck
  • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 10/90
  • - revelation: UV and iodine
  • - Rf: 0.24

c) Préparation de la méthyl-amino-2 chloro-5 benzophénonec) Preparation of 2-methyl-5-chloro-benzophenone

Dans 600 g de glace, on ajoute lentement 1400 cm3 d'acide sulfurique à 96 %. On porte à 110°C puis on additionne 240 g (0,6 mole) de N-méthyl tosylamido-2 chloro-5 benzophénone, maintient 20 minutes à cette'température et on laisse revenir à température ambiante.In 600 g of ice, slowly adding 1400 cm 3 of 96% sulfuric acid. We bring to 110 ° C and then add tion 240 g (0.6 mole) of N-methyl tosylamido-2-chloro-5 benzophenone, maintained for 20 minutes at this temperature and allowed to return to room temperature.

On jette dans 6 litres d'eau glacée, la base libre, relargue et cristallise. On récupère les cristaux par filtration. On dissout ces cristaux dans 1,5 litre d'acétate d'éthyle, décante la phase aqueuse et sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration on récupère 124,5 g de cristaux jaunes. Rendement 85 %.The free base is poured into 6 liters of ice water, released and crystallized. The crystals are recovered by filtration. These crystals are dissolved in 1.5 liters of ethyl acetate, the aqueous phase is decanted and the organic phase is dried over sodium sulfate. After filtration and concentration, 124.5 g of yellow crystals are recovered. 85% yield.

Point de fusion : 94°CMelting point: 94 ° C

Chromatographie sur plaque :

  • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
  • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90
  • - révélation : UV et iode
  • - Rf : 0,55
Plate chromatography:
  • - support: silica gel 60 F 254 Merck
  • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 10/90
  • - revelation: UV and iodine
  • - Rf: 0.55

Remarque :Note :

La méthyl amino-2 chloro-5 bénzophénone peut être également préparée par méthylation directe de l'amino-2 chloro-5 benzophénone selon le mode opératoire suivant :2-methyl-5-chloro-benzophenone can also be prepared by direct methylation of 2-amino-5-chloro-benzophenone according to the following procedure:

A une suspension de 100 g d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 500 cm3 d'acide acétique, on ajoute 42 cm3 de sulfate de méthyle et on porte deux heures au reflux.To a suspension of 100 g of 2-amino-5-chloro-benzophenone in 500 cm 3 of acetic acid, 42 cm 3 of methyl sulfate are added and the mixture is brought to reflux for two hours.

On hydrolyse par deux litres d'eau et extrait au chloroforme.It is hydrolyzed with two liters of water and extracted with chloroform.

On sèche la phase organique sur sulfate de sodium.The organic phase is dried over sodium sulfate.

Après évaporation de la phase organique,, on récupère une huile qui cristallise lentement. Par recristallisation dans le méthanol on obtient 70,8 g de-cristaux jaunes. Rendement: 86 %.After evaporation of the organic phase, an oil is recovered which slowly crystallizes. By recrystallization from methanol, 70.8 g of yellow crystals are obtained. Yield: 86%.

Point de fusion : 93,5°C.Melting point: 93.5 ° C.

d) Prénaration du N-méthyl (benzoyl-2 chloro-4) phényl bromacétamided) Prenaration of N-methyl (2-benzoyl-4-chloro) phenyl bromacetamide

On glace à 0°C une solution de méthylamino-2 chloro-5 benzophénone dans un mélange de 200 cm3 de benzène et 100 cm3 d'éther et on ajoute goutte à goutte en 25 minutes 5,8 cm3 de chlorure de bromacétyle en solution dans 40 cm3 d'éther. On laisse une nuit sous agitation à température ambiante puis on évapore jusqu'à siccité. Le résidu huileux trituré dans l'éther de pétrole cristallise rapidement. On filtre, lave à l'éther de pétrole, puis dissout dans l'acétate d'éthyle et on décolore au noir animal. Après filtration et concentration, précipitation par l'éther de pétrole et filtration, on récupère 19,3 g de produit. Rendement : 82 %.A solution of 2-methylamino-5-chloro-benzophenone in a 200 cm 3 mixture of benzene is ice-cold at 0 ° C. and 100 cm 3 of ether and 5.8 cm 3 of bromacetyl chloride dissolved in 40 cm 3 of ether are added dropwise over 25 minutes. The mixture is left stirring overnight at room temperature and then evaporated to dryness. The oily residue triturated in petroleum ether crystallizes quickly. Filtered, washed with petroleum ether, then dissolved in ethyl acetate and discolored in animal black. After filtration and concentration, precipitation with petroleum ether and filtration, 19.3 g of product are recovered. Yield: 82%.

Point de fusion : 90°CMelting point: 90 ° C

Chromatographie sur plaque :

  • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
  • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 25/75
  • - révélation : UV et iode
  • - Rf: 0,43
Plate chromatography:
  • - support: silica gel 60 F 254 Merck
  • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 25/75
  • - revelation: UV and iodine
  • - Rf: 0.43

e) Préparation du chlorhydrate de N-isopropyl, N' méthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilidee) Preparation of N-isopropyl hydrochloride, N 'methyl (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

A une solution de 34 cm3 d'isopropylamine dans 200 cm3 d'acétone, on ajoute par spatulées 16,98 g de N-méthyl (benzoyl-2 chloro-4) phényl bromacétamide. La dissolution est immédiate et assez exothermique.To a solution of 34 cm 3 of isopropylamine in 200 cm 3 of acetone, 16.98 g of N-methyl (2-benzoyl-4-chloro-4) phenyl bromacetamide are added by spatulas. The dissolution is immediate and quite exothermic.

Après addition du dérivé bromé, on chauffe 6 heures à 45°C puis on laisse une nuit au repos et on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. On reprend le résidu par une solution bicarbonatée et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et décolore au noir animal. Après filtration, on évapore à sec. L'huile résiduelle est traitée par une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique.After addition of the brominated derivative, the mixture is heated for 6 hours at 45 ° C., then left to stand overnight and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in a bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. Washed with water, dried over sodium sulfate and discolored in animal black. After filtration, evaporated to dryness. The residual oil is treated with an ethanolic solution saturated with hydrochloric acid.

On ajoute de l'éther éthylique pour-faciliter la cristallisation, on filtre et on sèche. On récupère 13, 18 g de produit de formule :

Figure imgb0013

  • Formule brute : C19H22Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 381,29
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 239°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,53
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 1 %.
Ethyl ether is added to facilitate crystallization, filtered and dried. 13.18 g of product of formula is recovered:
Figure imgb0013
  • Gross formula: C 19 H 22 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 381.29
  • White crystals
  • Melting point: 239 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol - acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.53
  • Solubility: soluble in water at 1%.

Exemple 2Example 2 Chlorhydrate de N-méthyl N'-diméthyl-1-1 propargyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-methyl N'-dimethyl-1-1 hydrochloride propargyl (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la diméthyl-1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0014

  • Formule brute : C21H22Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 405, 33
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 185° - 186°C Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,37
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 1 %.
In a manner analogous to that of Example 1, but using 1-dimethyl-propargylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0014
  • Gross formula: C 21 H 22 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 405, 33
  • White crystals
  • Melting point: 185 ° - 186 ° C Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 50/50
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.37
  • Solubility: soluble in water at 1%.

Exemple 3Example 3 Chlorhydrate de N-N' diméthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-N 'dimethyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la méthylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0015

  • Formule brute : C17H18Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 353,25
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 180°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,37
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 15 %.
In a manner analogous to that of Example 1, but using methylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0015
  • Gross formula: C 17 H 18 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 353.25
  • White crystals
  • Melting point: 180 ° C
  • Plate chromatography:
    • support: silk gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol - acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.37
  • Solubility: soluble in water at 15%.

Exemple 4Example 4 N,N'-N' triméthyl (benzoyl-2 chloro-4)-glycinanilideN, N'-N 'trimethyl (2-benzoyl-4-chloro) -glycinanilide

D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la diméthyl amine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0016

  • Formule brute : C18H19Cl N2O2
  • Masse moléculaire : 330,8
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 95,5°C
  • Chromatographie suplaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,34
  • Spectre Infra-rouge : O C-H aromatique à 3060 cm-1; O C=O à 1660 cm-1; O C=C à 1590 cm-1.
  • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 20 % dans l'éthanol à 95°GL et dans le diméthyl formamide.
In a manner analogous to that of Example 1, but using dimethylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0016
  • Gross formula: C 18 H 19 Cl N 2 O 2
  • Molecular mass: 330.8
  • White crystals
  • Melting point: 95.5 ° C
  • Back plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol - acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.34
  • Infrared spectrum: O CH aromatic at 3060 cm -1 ; O C = O at 1660 cm -1 ; O C = C at 1590 cm -1 .
  • Solubilities: Insoluble in water. Soluble at 20% in ethanol at 95 ° GL and in dimethyl formamide.

Exemple 5Example 5 Chlorhydrate de N-méthyl N' (méthoxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-methyl hydrochloride N '(2-methoxy-ethyl) (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans 1 exemple 1, mais en utilisant la méthoxy-2 éthylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0017
Figure imgb0018
In a manner analogous to that described in 1 example 1, but using 2-methoxyethylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0017
Figure imgb0018

Exemple 6Example 6 Chyorydrate de N-métyl N' benzyl (benzoyl-2 chloro-4) glyci anilideN-methyl hydrochloride N 'benzyl (2-benzoyl-4-chloro) glyci anilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la benzylamine, on obtient le pronit de formule

Figure imgb0019
Figure imgb0020
Figure imgb0021

  • Formule brute : C19H20Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 379,29
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 190°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,56
  • Spectre infra-rouge : O C=O à 1663 cm-1 et O C=C à 1598 cm-1
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 3 %.
In a manner analogous to that described in Example 1, but using benzylamine, the pronit of formula is obtained
Figure imgb0019
Figure imgb0020
Figure imgb0021
  • Gross formula: C 19 H 20 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 379.29
  • White crystals
  • Melting point: 190 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol - acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.56
  • Infrared spectrum: O C = O at 1663 cm -1 and O C = C at 1598 cm -1
  • Solubility: soluble in water at 3%.

Example 8Example 8 Chlorhydrate de N-méthyl N' (diéthyl-1' -1' propargyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-methyl hydrochloride N '(diethyl-1' -1 'propargyl) (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la diéthyl-1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0022

  • Formule brute : C23H26Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 433,35
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 191°C
  • Chromatographie sur
    Figure imgb0023
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acetate d'éthyle
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,73
  • Spectre infra-rouge : O ≡C-H à 3165 cm-1 ; O C≡C à 2105 cm-1; O C=O (amide à 1690 cm-1 et O C=O (cétone) à 1675 cm-1.
  • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans l'éthanol à 95° GL et dans le diméthyl formamide.
In a manner analogous to that described in Example 1, but using 1-1-diethyl propargylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0022
  • Gross formula: C 23 H 26 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 433.35
  • White crystals
  • Melting point: 191 ° C
  • Chromatography on
    Figure imgb0023
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.73
  • Infrared spectrum: O ≡CH at 3165 cm -1 ; O C≡C at 2105 cm -1 ; O C = O (amide at 1690 cm -1 and O C = O (ketone) at 1675 cm -1 .
  • Solubilities: Insoluble in water. Soluble at 1% in ethanol at 95 ° GL and in dimethyl formamide.

Exemple 9Example 9 Chlorhydrate de N-méthyl N'(éthynyl-1' cyclohexyl) (benzoyl 2 chloro-4) glycinanilideN-methyl hydrochloride N '(1-ethynyl-cyclohexyl) (benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exen ple 1, mais en utilisant l'éthynyl-1 cyclohexylamine, on obtient le produit de formule

Figure imgb0024

  • Formule brute : C24H25Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 445,38
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 193°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,31
  • Spectre infra-rouge : O C-H à 3180 cm-1; O C≡C à 2110 cm-1; D C=O à 1675 cm-1.
  • Solubilités :: Insoluble dans l'eau. Soluble à 3 % dans l'éthanol à 95° GL et à 2 % dans le diméthyl formamide.
In a manner analogous to that described in Example 1, but using 1-ethynyl cyclohexylamine, the product of formula is obtained
Figure imgb0024
  • Gross formula: C 24 H 25 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 445.38
  • White crystals
  • Melting point: 193 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.31
  • Infrared spectrum: O CH at 3180 cm -1 ; O C≡C at 2110 cm -1 ; D C = O at 1675 cm -1 .
  • Solubilities :: Insoluble in water. Soluble at 3% in ethanol at 95 ° GL and at 2% in dimethyl formamide.

Exemple 10Example 10 Chlorhydrate de N-méthyl N' cyclopropyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-methyl hydrochloride N 'cyclopropyl (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la cyclopropylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0025

  • Formule brute C19H20Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 379,26
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 209°C
  • • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle
    • - révélation : UV et iode
    • -Rf : 0,27
  • Spectre infra-rouge O C=O amide à. 1670 cm-1 O C=O cétone à 1655 cm-1
  • Solubilité soluble dans l'eau à 1,3 %.
    Figure imgb0026
    Figure imgb0027
    Figure imgb0028
In a manner analogous to that described in Example 1, but using cyclopropylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0025
  • Gross formula C 19 H 20 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 379.26
  • White crystals
  • Melting point: 209 ° C
  • • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate
    • - revelation: UV and iodine
    • -Rf: 0.27
  • Infrared spectrum O C = O amide to. 1670 cm -1 O C = O ketone at 1655 cm -1
  • Solubility soluble in water at 1.3%.
    Figure imgb0026
    Figure imgb0027
    Figure imgb0028

Exemple 12Example 12 N-méthyl N' (diméthyl-1'-1 'hydroxy-2' éthyl) benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-methyl N '(dimethyl-1'-1' hydroxy-2 'ethyl) benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décnite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'amino-2 méthyl-2 propanol, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0029

  • Formule brute : C20H23ClN2O3
  • Masse moléculaire : 374,86
  • Cristaux jaune-citron
  • Point de fusion : 95°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support ': gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,19
  • Spectre infra-rouge : D -OH à 3440 cm-1; O C=O à 1655 cm-1 et O C=C à 1598 cm-1.
  • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'éthanol à 95° GL et à 25 % dans le dimé- thylformamide.
In a manner analogous to that described in Example 1, but using 2-amino-2-methylpropanol, the product of formula is obtained:
Figure imgb0029
  • Gross formula: C 20 H 23 ClN 2 O 3
  • Molecular mass: 374.86
  • Lemon-yellow crystals
  • Melting point: 95 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support ': silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.19
  • Infrared spectrum: D -OH at 3440 cm -1 ; O C = O at 1655 cm -1 and O C = C at 1598 cm -1 .
  • Solubilities: Insoluble in water. Soluble at 10% in ethanol at 95 ° GL and at 25% in dimethylformamide.

Exemple 13Example 13 Chlorhydrate de N-méthyl N' (éthyl-1' hydroxyméthyl-1' hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-methyl N 'hydrochloride (1-ethyl-1-hydroxymethyl-2-hydroxy-2' ethyl) (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exem ple 1, mais en utilisant l'amino-2 éthyl-2 propane diol-1,3, on obtiente produit de formule :

Figure imgb0030

  • Formule brute : C21H26Cl2N2O4
  • Masse moléculaire : 441,36
  • Cristaux jaune-clair
  • Point de fusion : 191°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,47
  • Spectre infra-rouge : O -OH à 3320 cm-1; O C=O à 1660 cm-1 et O C=C à 1596 cm-1.
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 50 %.
In a manner analogous to that described in Example 1, but using 2-amino-2-ethyl propane-1,3-diol, the product of formula is obtained:
Figure imgb0030
  • Gross formula: C 21 H 26 Cl 2 N 2 O 4
  • Molecular mass: 441.36
  • Light yellow crystals
  • Melting point: 191 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol - acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.47
  • Infrared spectrum: O -OH at 3320 cm -1 ; O C = O at 1660 cm -1 and O C = C at 159 6 cm -1 .
  • Solubility: water soluble at 50%.

Exemple 14Example 14 N-N' diméthyl-N' (hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-N 'dimethyl-N' (2-hydroxy-ethyl) (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl éthanel amine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0031

  • Formule brute : C19H21Cl N2O3
  • Masse moléculaire : 360,83
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 109°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,47
  • Spectre infra-rouge : O -OH à 3190 cm-1; D C=O à 1668 cm-1 et D C=C à 1592 cm-1.
  • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 20 % dans l'éthanol à 95° GL et dans le dimé- thylformamide.
In a manner analogous to that described in Example 1, but using N-methyl ethanel amine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0031
  • Gross formula: C 19 H 21 Cl N 2 O 3
  • Molecular mass: 360.83
  • White crystals
  • Melting point: 109 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol - acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.47
  • Infrared spectrum: O -OH at 3190 cm -1 ; D C = O at 1668 cm -1 and D C = C at 1592 cm -1 .
  • Solubilities: Insoluble in water. Soluble at 20% in ethanol at 95 ° GL and in dimethylformamide.

Exemple 15Example 15 N-méthyl N' éthyl N'(hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2- glycinanilideN-methyl N 'ethyl N' (2-hydroxy-ethyl) (benzoyl-2-glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'éthyl amino-2 éthenol, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0032
Figure imgb0033
In a manner analogous to that described in Example 1, but using 2-aminoethyl ethenol, the product of formula is obtained:
Figure imgb0032
Figure imgb0033

Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'éthanol à 95° GL et à 30 % dans le diméthyl formamide.

Figure imgb0034
Figure imgb0035

  • Formule brute : C20H24 Cl2N2O4
  • Masse moléculaire : 427,33
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 174°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,35
  • Spectre infra-rouge : D C=O à 1669 cm-1 et D C=C à 1596 cm-1.
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 5 %.
Solubilities: Insoluble in water. Soluble at 10% in ethanol at 95 ° GL and at 30% in dimethyl formamide.
Figure imgb0034
Figure imgb0035
  • Gross formula: C 20 H 24 Cl 2 N 2 O 4
  • Molecular mass: 427.33
  • White crystals
  • Melting point: 174 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol - acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.35
  • Infrared spectrum: D C = O at 1669 cm -1 and D C = C at 1596 cm -1 .
  • Solubility: soluble in water at 5%.

Exemple 17Example 17 Chlorhydrate de N-méthyl pipéridino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilideN-methyl piperidino-2 hydrochloride (2-benzoyl '4-chloro') acetanilide

Comme dans l'exemple 1, mais en utilisant la pi- péridine, on obtient le produit de formule

Figure imgb0036

  • Formule brute : O21H24Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 407,34
  • Cristanx blanes
  • Point de fusion : 140°C
  • Chromatographie sur plaque
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,55
  • Spectre infra-rouge : DC=O (amide) à 1680 cm-1; DC=O (cétone) à 1667 cm-1; et DC=O 1592 cm-1.
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 50 %.
As in Example 1, but using piperidine, the product of formula is obtained
Figure imgb0036
  • Gross formula: O 21 H 24 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 407.34
  • Cristanx blanes
  • Melting point: 140 ° C
  • Plate chromatography
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol - acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.55
  • Infrared spectrum: D C = O (amide) at 1680 cm -1 ; D C = O (ketone) at 1667 cm -1 ; and D C = O 1592 cm -1 .
  • Solubility: water soluble at 50%.

Exemple 18Example 18 Chlorhydrate de N-méthyl morpholino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilideN-methyl morpholino-2 (benzoyl-2 'chloro-4') hydrochloride acetanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant 1a morpholine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0037

  • Formule brute : C20H22Cl2N2O3
  • Masse moléculaire : 409,3
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 172°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,61
  • Spectre infra-rouge : νC=O à 1663 cm-1 et C=C à 1595 cm-1
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 10%.
In a manner analogous to that described in Example 1, but using morpholine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0037
  • Gross formula: C 20 H 22 Cl 2 N 2 O 3
  • Molecular mass: 409.3
  • White crystals
  • Melting point: 172 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol - acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.61
  • Infrared spectrum: ν C = O at 1663 cm -1 and C = C at 1595 cm -1
  • Solubility: soluble in water at 10%.

Exemple 19Example 19 Chlorhydrate de N-méthyl N'(méthyl-2' allyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-methyl hydrochloride N '(2-methyl' allyl) (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la méthyl-2 allylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0038

  • Formule brute : C19H20Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 381,3
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 166°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,54.
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 5 %.
In a manner analogous to that described in Example 1, but using 2-methyl allylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0038
  • Gross formula: C 19 H 20 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 381.3
  • White crystals
  • Melting point: 166 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol - acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.54.
  • Solubility: soluble in water at 5%.

Exemple 20Example 20 Chlorhydrate de N-N' diméthyl N' cyclohexyl benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-N 'dimethyl N' hydrochloride cyclohexyl benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l' exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl cyclohexylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0039

  • Formule brute : C23H28Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 435,4
  • Cristaux blancs.
  • Point de fusion : 141°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,43
  • Solubilité : Soluble dans l'eau à 2 %.
In a manner analogous to that described in Example 1, but using N-methyl cyclohexylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0039
  • Gross formula: C 23 H 28 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 435.4
  • White crystals.
  • Melting point: 141 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol - acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.43
  • Solubility: Soluble in water at 2%.

Exemple 21Example 21 Chlorhydrate de N-méthyl N' isopropyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-methyl hydrochloride N 'isopropyl N' cyclohexyl (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-isopropyl cyclohexylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0040

  • Formule brute : C25H32Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 463,45
  • Cristaux jaunes
  • Point de fusion : 145°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,51
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 5 %.
In a manner analogous to that described in Example 1, but using N-isopropyl cyclohexylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0040
  • Gross formula: C 25 H 32 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 463.45
  • Yellow crystals
  • Melting point: 145 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol - acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.51
  • Solubility: soluble in water at 5%.

Exemple 22Example 22 N-méthyl méthyl-4' pipérazino-2 (benzoyl-2) chloro-4) acéte- nilideN-methyl-methyl-4 'piperazino-2 (benzoyl-2) chloro-4) acetonilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 , mais en utilisant la N-méthyl pipérazine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0041

  • Formule brute : C21H24Cl N3O2
  • Masse moléculaire : 385,89
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 146°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,20
  • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 5 % dans l'éthanol à 95° GL et dans le diméthyl formamide.
In a manner analogous to that described in Example 1, but using N-methyl piperazine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0041
  • Gross formula: C 21 H 24 Cl N 3 O 2
  • Molecular mass: 385.89
  • White crystals
  • Melting point: 146 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol - acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.20
  • Solubilities: Insoluble in water. Soluble at 5% in ethanol at 95 ° GL and in dimethyl formamide.

Exemple 23Example 23 N-méthyl imidazolyl-2 (benzoyl-2 chloro-4) acétanilideN-methyl imidazolyl-2 (2-benzoyl-chloro-4) acetanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'imidazol, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0042

  • Formule brute : C19H16Cl N3O2
  • Masse moléculaire : 353,81
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 143°C
  • Chromatogrphie sur plaque :
    • : - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • -Pf : 0,39
  • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'éthanol à 95° GL et à 20 % dans le diméthyl formamide.
In a manner analogous to that described in Example 1, but using imidazol, the product of formula is obtained:
Figure imgb0042
  • Gross formula: C 19 H 16 Cl N 3 O 2
  • Molecular mass: 353.81
  • White crystals
  • Melting point: 143 ° C
  • Plate chromatography:
    • : - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol - acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • -Pf: 0.39
  • Solubilities: Insoluble in water. Soluble at 10% in ethanol at 95 ° GL and at 20% in dimethyl formamide.

Exemple 24Example 24 Chlorhdrate de Nméthyl (benzoyl-2 chloro-4 glycinanilideNmethyl chlorhdrate (2-benzoyl-4 chloro-glycinanilide a) Préparation du benzoyl-2' chloro-4' bromacétanilidea) Preparation of 2-benzoyl-4-chloro-bromacetanilide

A 300 g de glace et à 231,6 g (1 mole) d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 1200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute goutte à goutte en 1 h 30 une mole de bromure de bromacétyle en solution dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Après 3 heures d'agitation à température ambiante., on décante, lave la phase organique à la soude N, puis à l'eau jusqu'à neutralité.To 300 g of ice and to 231.6 g (1 mole) of 2-amino-5-chloro-benzophenone in 1200 cm 3 of ethyl acetate, one mole of bromacetyl bromide is added dropwise over 1 hour 30 minutes. dissolved in 500 cm 3 of ethyl acetate. After 3 hours of stirring at room temperature, decanting, washing the organic phase with sodium hydroxide, then with water until neutral.

On sèche sur sulfate de sodium, décolore au noir animal, filtre et concentre jusqu'à siccité.It is dried over sodium sulfate, discolored in animal black, filtered and concentrated to dryness.

On obtient avec un rendement de 96 % le produit de point de fusion 118°C (cristaux blancs).The product with a melting point of 118 ° C. (white crystals) is obtained with a yield of 96%.

b) Chlorhydrate de N-méthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideb) N-methyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

On glace vers 5°C une solution de 38,72 g (0,11 mole) de benzoyl-2' chloro-4' bromacétanilide dans 250 cm3 d'acétone et on ajoute goutte à goutte 93 cm3- (0,11 mole) de méthylamine à 40 % dans l'eau.A solution of 38.72 g (0.11 mole) of benzoyl-2 'chloro-4' bromacetanilide in 250 cm 3 of acetone is ice-cold at around 5 ° C. and is added dropwise 93 cm 3- (0.11 mole) of 40% methylamine in water.

Àprès 4 heures d'agitation à température ambiante on évapore sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise par de l'éther, on lave avec une solution bicarbonatée puis à l'eau.After 4 hours of stirring at room temperature, it is evaporated under reduced pressure. The oil obtained is taken up in ether, washed with a bicarbonate solution and then with water.

On sèche sur sulfate de sodium. On filtre et on concentre.Dried over sodium sulfate. Filter and concentrate.

L'huile résiduelle est dissoute dans un minimum d'éthanol.The residual oil is dissolved in a minimum of ethanol.

Cette solution est traitée par de l'acide c.hlor- hydrique en solution éthanolique..This solution is treated with hydrochloric acid in ethanolic solution.

On récupère, après recristallisation dans l'éthanol absolu, 25,5 g (rendement 70 %) de produit de formule

Figure imgb0043

  • Formule brute : C16H16Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 339,22
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 219°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant: acétate d'éthyle
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,26
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 3 %.
25.5 g (70% yield) of product of formula is recovered after recrystallization from absolute ethanol
Figure imgb0043
  • Gross formula: C 16 H 16 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 339.22
  • White crystals
  • Melting point: 219 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.26
  • Solubility: soluble in water at 3%.

Exemple 25Example 25 Chlorhdrate de N-éthyl benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-ethyl benzoyl-2-chloro-chloro 4) glycinanilide

D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 24b), mais en utilisant l'éthylamine, on obtient le produit de formul :

Figure imgb0044

  • Formule brute : C17H18Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 353,25
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 185°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,31
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 25 %.
In a similar manner to that described in Example 24b), but using ethylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0044
  • Gross formula: C 17 H 18 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 353.25
  • White crystals
  • Melting point: 185 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.31
  • Solubility: soluble in water at 25%.

Exemple 26Example 26 N-N-diméthyl (bensoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-N-dimethyl (bensoyl-2 chloro-4) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant 1a diméthylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0045

  • Formule brute : C17H17Cl N2O2
  • Masse moléculaire : 316,79
  • Cristaux jaunes
  • Point de fusion : 121°C
  • Chrcmatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/72
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,41
  • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans l'éthanol à 95° GL et à 10 % dans le diméthyl acétamide.
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using dimethylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0045
  • Gross formula: C 17 H 17 Cl N 2 O 2
  • Molecular mass: 316.79
  • Yellow crystals
  • Melting point: 121 ° C
  • Chromatography on plate:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/72
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.41
  • Solubilities: Insoluble in water. Soluble at 1% in ethanol at 95 ° GL and at 10% in dimethyl acetamide.

Exemple 27Example 27 N-N diéthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-N diethyl (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diéthylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0046

  • Formule brute : C19H21Cl N2O2
  • Masse moléculaire : 344,84
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 75°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 25/75
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,25
  • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'éthanol à 95° GL, à 50 % dans le diméthyl fomisnide et le diméthylacétamide. Soluble à 100 % dans le chlorure de méthylène.
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using diethylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0046
  • Gross formula: C 19 H 21 Cl N 2 O 2
  • Molecular mass: 344.84
  • White crystals
  • Melting point: 75 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 25/75
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.25
  • Solubilities: Insoluble in water. Soluble at 10% in ethanol at 95 ° GL, at 50% in dimethyl fomisnide and dimethylacetamide. 100% soluble in methylene chloride.

Exemple 28Example 28 Chlorhydrate de N-diméthyl-1-1- propargyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-dimethyl-1-1-propargyl (2-benzoyl-4-chloro-4) glycinanilide hydrochloride

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthyl-1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0047

  • Formule brute : C20H20Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 391,3
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 186°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,71
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 2 %.
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using 1-1-dimethyl propargylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0047
  • Gross formula: C 20 H 20 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 391.3
  • White crystals
  • Melting point: 186 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.71
  • Solubility: soluble in water at 2%.

Exemple 29Example 29 N-hydroxy-2 éthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-hydroxy-2 ethyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'example 24 b), mais en utilisant l'aminoéthanol, tient le produit de formule :

Figure imgb0048

  • Formule brute : C17H17Cl N2O3
  • Masse moléculaire : 332,78
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : -124°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,47
  • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 4 % dans l'éthanol à 95° GL et à 25 % dans le diméthyl formamide.
In a manner analogous to that described in example 24 b), but using aminoethanol, holds the product of formula:
Figure imgb0048
  • Gross formula: C 17 H 17 Cl N 2 O 3
  • Molecular mass: 332.78
  • White crystals
  • Melting point: -124 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol - acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.47
  • Solubilities: Insoluble in water. Soluble at 4% in ethanol at 95 ° GL and at 25% in dimethyl formamide.

Exemple 30.Example 30. Chlorhydrate de N-méthoxy-2 éthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-methoxy-2 ethyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la méthoxy-2 éthylamine, on obtient le produit de formule

Figure imgb0049

  • Formule brute : C18H20Cl2N2O3
  • Masse moléculaire : 383,26
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 168°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,23
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 50 %.
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using 2-methoxyethylamine, the product of formula is obtained
Figure imgb0049
  • Gross formula: C 18 H 20 Cl 2 N 2 O 3
  • Molecular mass: 383.26
  • White crystals
  • Melting point: 168 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 50/50
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.23
  • Solubility: water soluble at 50%.

Exemple 31Example 31 Chlorhydrate de N-benzyl (benzoyl-2 chlopo-4) glycinanilideN-benzyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chlopo) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la benzylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0050

  • Formule brute : C22H20Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 415,32
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 170°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'é'thyle -
      Figure imgb0051
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,46
  • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 5 % dans l'éthanol à 95° GL et dans le diméthylacétamide.
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using benzylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0050
  • Gross formula: C 22 H 20 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 415.32
  • White crystals
  • Melting point: 170 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate -
      Figure imgb0051
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.46
  • Solubilities: Insoluble in water. Soluble at 5% in ethanol at 95 ° GL and in dimethylacetamide.

Exemple 32Example 32 Chlorhydrate de N-phénéthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-phenethyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la phénéthylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0052

  • Formule brute : C23H22Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 429,35
  • Cristaux gris
  • Point de fusion : 168°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 25/75
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,32
  • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 5 % dans l'éthanol à 95° GL et dans le diméthyl acétamide.
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using phenethylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0052
  • Gross formula: C 23 H 22 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 429.35
  • Gray crystals
  • Melting point: 168 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 25/75
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.32
  • Solubilities: Insoluble in water. Soluble at 5% in ethanol at 95 ° GL and in dimethyl acetamide.

Exemple 33Example 33 Chlorhydrate de N-allyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-allyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'allylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0053

  • Formule brute : C18H18Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 365,24
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 177°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,37
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 7 %.
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using allylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0053
  • Gross formula: C 18 H 18 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 365.24
  • White crystals
  • Melting point: 177 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - R f: 0.37
  • Solubility: soluble in water at 7%.

Exemple 34Example 34 Chlorhydrate de N-méthyl-2 allyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-methyl-2 allyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la β méthyl-allylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0054

  • Formule brute : C19H20Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 379,29
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 178°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,48
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 0,7 %.
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using β methyl-allylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0054
  • Gross formula: C 19 H 20 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 379.29
  • White crystals
  • Melting point: 178 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.48
  • Solubility: soluble in water at 0.7%.

Exemple 35Example 35 Chlorhydrate de N-isopropyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-isopropyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'isopropylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0055

  • Formule brute : C18H20Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 367,26
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 191°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,66
  • Solubilité : soluble dans l'eau à 1 %.
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using isopropylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0055
  • Gross formula: C 18 H 20 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 367.26
  • White crystals
  • Melting point: 191 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.66
  • Solubility: soluble in water at 1%.

Exemple 36Example 36 Chlorhydrate de N-propyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-propyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la propylamine, en obtient le produit de formule :

Figure imgb0056

  • Formule brute : C18H20Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 367,26
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 191°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole
    • - révélation : UV et iode.
    • - Rf : 0,26
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using propylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0056
  • Gross formula: C 18 H 20 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 367.26
  • White crystals
  • Melting point: 191 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether
    • - revelation: UV and iodine.
    • - Rf: 0.26

Exemple 37Example 37 Chlorhydrate de N n-butyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN n-butyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la n-butylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0057

  • Formule brute : C19H22Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 381,3
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 166°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant :acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,31
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using n-butylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0057
  • Gross formula: C 19 H 22 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 381.3
  • White crystals
  • Melting point: 166 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.31

Exemple 38Example 38 Chlorhydrate de N-sec butyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-sec butyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la sec.butylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0058

  • Formule brute : C19H22Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 381,3
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 189°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,31
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using sec.butylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0058
  • Gross formula: C 19 H 22 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 381.3
  • White crystals
  • Melting point: 189 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.31

Exemple 39Example 39 Chlorhydrate de N-terbutyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-terbutyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la terbutylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0059

  • Formule brute : C19H22Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 381,3
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 200°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,35
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using terbutylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0059
  • Gross formula: C 19 H 22 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 381.3
  • White crystals
  • Melting point: 200 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf : 0.35

Exemple 40Example 40 Chlorhydrate de N-isobutyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-isobutyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'isobutylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0060

  • Formule brute : C19H22Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 381,3
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 168°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,24
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using isobutylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0060
  • Gross formula: C 19 H 22 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 381.3
  • White crystals
  • Melting point: 168 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.24

Exemple 41Example 41 Chlorhydrate de N-pentyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-pentyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la pentylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0061

  • Formule brute : C20H24Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 395,33
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 176°C
  • Chronatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,37
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using pentylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0061
  • Gross formula: C 20 H 24 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 395.33
  • White crystals
  • Melting point: 176 ° C
  • Chronology on plate:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.37

Exemple 42Example 42 Chlorhydrate de N-propargyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-propargyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la propargylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0062

  • Formule brute : C18H16Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 363,25
  • Cristaux beige-clair
  • Point de fusion : 146°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,60
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using propargylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0062
  • Gross formula: C 18 H 16 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 363.25
  • Light beige crystals
  • Melting point: 146 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.60

Exemple 43Example 43 Chlorhydrate de N-isoamyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN-isoamyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'isoamylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0063

  • Formule brute : C20H24Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 395,33
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 194°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,39
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using isoamylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0063
  • Gross formula: C 20 H 24 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 395.33
  • White crystals
  • Melting point: 194 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.39

Exemple 44Example 44 N sec pentyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN sec pentyl (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-2 pentane, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0064

  • Formule brute : C20H23Cl N2O2
  • Masse moléculaire : 358,87
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 77°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,47
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using the 2-amino pentane, the product of formula is obtained:
Figure imgb0064
  • Gross formula: C 20 H 23 Cl N 2 O 2
  • Molecular mass: 358.87
  • White crystals
  • Melting point: 77 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.47

Exemple 45Example 45 Chlorhydrate de N ter-amyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN ter-amyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle de l'exemple 24 b), mais en utilisant la ter-amylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0065

  • Formule brute : C20H24Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 395,33
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 180°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,62
In a manner analogous to that of example 24 b), but using ter-amylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0065
  • Gross formula: C 20 H 24 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 395.33
  • White crystals
  • Melting point: 180 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.62

Exemple 46Example 46 Chlorhydrate de N(méthyl-3 butyl-2) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilideN (3-methyl-2-butyl-2) hydrochloride (2-benzoyl '4-chloro') glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-2 méthyl-3 butane, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0066

  • Formule brute : C20H24Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 395,33
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 200°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,55
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using 2-amino-3-methylbutane, the product of formula is obtained:
Figure imgb0066
  • Gross formula: C 20 H 24 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 395.33
  • White crystals
  • Melting point: 200 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.55

Exemple 47Example 47 N n-heptyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN n-heptyl (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la n-heptylamine, on obtient le produit de formule

Figure imgb0067

  • Formule brute : C22H28Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 423,38
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 153°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/7C
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,54
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using n-heptylamine, the product of formula is obtained
Figure imgb0067
  • Gross formula: C 22 H 28 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 423.38
  • White crystals
  • Melting point: 153 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30 / 7C
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.54

Exemple 48Example 48 Chlorhydrate de N sec heptyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN dry heptyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-2 heptane, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0068

  • Formule brute : C22H28Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 423,38
  • Cristaux crèmes
  • Point de fusion : 127°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : C,35
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using the 2-amino heptane, the product of formula is obtained:
Figure imgb0068
  • Gross formula: C 22 H 28 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 423.38
  • Cream crystals
  • Melting point: 127 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: C, 35

Exemple 49Example 49 Chlorhydrate de N (heptyl-3) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilideN (heptyl-3) hydrochloride (2-benzoyl '4-chloro') glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-3 heptane, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0069

  • Formule brute : C22H28Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 423,38
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 161°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle- éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,53
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using the 3-amino-heptane, the product of formula is obtained:
Figure imgb0069
  • Gross formula: C 22 H 28 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 423.38
  • White crystals
  • Melting point: 161 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.53

Exemple 50Example 50 Chlorhydrate de N(diméthyl-2-4 pentyl-3)- (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN (2-4-dimethyl-pentyl-3) hydrochloride - (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant ladiméthyl-2-4 amino-3 propane, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0070

  • Formule brut e: C22H28Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 423,38
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 182°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,69
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using ladimethyl-2-4 amino-3 propane, the product of formula is obtained:
Figure imgb0070
  • Gross formula e: C 22 H 28 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 423.38
  • White crystals
  • Melting point: 182 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf : 0.69

Exemple 51Example 51 Chlorhydrate de N(diméthyl-1-4 pentyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN (1-4-dimethyl-pentyl) hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthyl-1-4 pentylamine, on obtient le produit de formule

Figure imgb0071

  • Formule brute : C22H28Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 423,38
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 134°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : Acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,60
      Figure imgb0072
      Figure imgb0073
      Figure imgb0074
  • Formule brute : C23H29ClN2O2
  • Masse moléculaire : 400,95
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 71°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf ; 0,46
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using 1-4-dimethyl pentylamine, the product of formula is obtained
Figure imgb0071
  • Gross formula: C 22 H 28 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 423.38
  • White crystals
  • Melting point: 134 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: Ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.60
      Figure imgb0072
      Figure imgb0073
      Figure imgb0074
  • Gross formula: C 23 H 29 ClN 2 O 2
  • Molecular mass: 400.95
  • White crystals
  • Melting point: 71 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf; 0.46

Exemple 53Example 53 Chlorhydrate de N cyclopropyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN cyclopropyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la cyclopropylamine, or obtient le produit de formule :

Figure imgb0075

  • Formule brute : C18H18Cl2N2O2
  • Masse moléculaire : 365,24
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 180°C
  • Chromatographie sur plaque- :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,51
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using cyclopropylamine, gold obtains the product of formula:
Figure imgb0075
  • Gross formula: C 18 H 18 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass: 365.24
  • White crystals
  • Melting point: 180 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.51

Exemple 54Example 54 Chlorhydrate de N cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN cyclohexyl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la cyclohexylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0076

  • Formule brute : C21H24Cl2N2O2
  • Masse moléculaire 407,34
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 191°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,53
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using cyclohexylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0076
  • Gross formula: C 21 H 24 Cl 2 N 2 O 2
  • Molecular mass 407.34
  • White crystals
  • Melting point: 191 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.53

Exemple 55Example 55 Chlorhydrate de N α-furfuryl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN α-furfuryl hydrochloride (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la α-furfurylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0077

  • Formule brute : C20H18Cl2N2O3
  • Masse moléculaire : 405,28
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 160°C
  • Chromatographie sur plaque
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,73
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using α-furfurylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0077
  • Gross formula: C 20 H 18 Cl 2 N 2 O 3
  • Molecular mass: 405.28
  • White crystals
  • Melting point: 160 ° C
  • Plate chromatography
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.73

Exemple 56Example 56 N homoveratryl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilideN homoveratryl (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'homoveratrylamine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0078

  • Formule brute : C25H25Cl N2O4
  • Masse moléculaire : 452,94
  • Cristaux beiges
  • Point de fusion : 123°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyl - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et.iode
    • - Rf : 0,45
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using homoveratrylamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0078
  • Gross formula: C 25 H 25 Cl N 2 O 4
  • Molecular mass: 452.94
  • Beige crystals
  • Melting point: 123 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.45

Exemple 57Example 57 N méthyl-N(hydroxy-2 éthyl) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilideN methyl-N (2-hydroxyethyl) (2-benzoyl '4-chloro') glycinanilide

D'une manière analogue à celle.décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la N méthyl éthanol- amine, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0079

  • Formule brute : C18H19Cl N2O3
  • Masse moléculaire : 346,8
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 85,5°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,29
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using N methyl ethanolamine, the product of formula is obtained:
Figure imgb0079
  • Gross formula: C 18 H 19 Cl N 2 O 3
  • Molecular mass: 346.8
  • White crystals
  • Melting point: 85.5 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.29

Exemple 58Example 58 Chlorhydrate de N (hydroxy-3 propyl) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilideN (3-hydroxypropyl) hydrochloride (2-benzoyl '4-chloro') glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-3 propanol, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0080

  • Formule brute : C18H20Cl2N
  • Masse moléculaire : 383,26
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 193°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : butanol-acide acétique - eau 6/2/2
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,44
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using the 3-amino propanol, the product of formula is obtained:
Figure imgb0080
  • Gross formula: C 18 H 20 Cl 2 N
  • Molecular mass: 383.26
  • White crystals
  • Melting point: 193 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: butanol-acetic acid - water 6/2/2
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.44

Exemple 59Example 59 Chlorhydrate de N (hydroxy-2 pronyl) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilideN (2-hydroxy-pronyl) hydrochloride (2-benzoyl '4-chloro') glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-1 propanol-2, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0081

  • Formule brute : C18H20Cl2N2O3
  • Masse moléculaire : 383,26
  • Cristaux blancs
  • - Point de fusion : 161°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck'
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,46
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using the 1-amino-2-propanol, the product of formula is obtained:
Figure imgb0081
  • Gross formula: C 18 H 20 Cl 2 N 2 O 3
  • Molecular mass: 383.26
  • White crystals
  • - Melting point: 161 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck '
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.46

Exemple 60Example 60 N éthyl N (hydroxy-2 éthyl) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilideN ethyl N (2-hydroxy-ethyl) (2-benzoyl '4-chloro') glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'éthylamino-2 éthanol, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0082

  • Formule brute : C19H21Cl N2O3
  • Masse moléculaire : 360,83
  • Cristaux crèmes
  • Point de fusion : 85°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,64
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using 2-ethylaminoethanol, the product of formula is obtained:
Figure imgb0082
  • Gross formula: C 19 H 21 Cl N 2 O 3
  • Molecular mass: 360 , 83
  • Cream crystals
  • Melting point: 85 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.64

Exemple 61Example 61 N (diméthyl-1-1 hydroxy-2 éthyl) (benzoyl -21 chloro-4') glycinanilideN (dimethyl-1-1 hydroxy-2 ethyl) (benzoyl -21 chloro-4 ') glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-2 méthyl-2 propanol, on obtient le produit de formule ;:

Figure imgb0083

  • Formule brute : C19H21Cl N2O3
  • Masse moléculaire : 360,83
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 116°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle
    • - révélation : UV et iode
    • - - Rf : 0,51
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using 2-amino-2-methylpropanol, the product of formula is obtained:
Figure imgb0083
  • Gross formula: C 19 H 21 Cl N 2 O 3
  • Molecular mass: 360.83
  • White crystals
  • Melting point: 116 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate
    • - revelation: UV and iodine
    • - - Rf: 0.51

Exemple 62Example 62 Chlorhydrate de N (méthoxy-3 propyl) (benzoyl-2' chloro-4 glycinanilideN (3-methoxypropyl) hydrochloride (2-benzoyl-4 'chloro-glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la méthoxy-3 propylami: on obtient le produit de formule :

Figure imgb0084

  • Formule brute :
    Figure imgb0085
  • Masse moléculaire
    Figure imgb0086
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : = 145°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,35
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using 3-methoxy propylami: the product of formula is obtained:
Figure imgb0084
  • Brute formula :
    Figure imgb0085
  • Molecular weight
    Figure imgb0086
  • White crystals
  • Melting point: = 145 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.35

Exemple 63Example 63 Chlorhydrate de N N bis (hydroxy-2 éthyl) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilideN N bis hydrochloride (2-hydroxyethyl) (2-benzoyl '4-chloro') glycinanilide

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diéthanclacmire, on obtient le produit de formule :

Figure imgb0087

  • Formule brute : C19H22Cl2N2O4
  • Masse moléculaite : -413,29
  • Cristanx jannes
  • Point de fusion : 141°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,14
In a manner analogous to that described in Example 24 b), but using the diethanclacmire, the product of formula is obtained:
Figure imgb0087
  • Gross formula: C 19 H 22 Cl 2 N 2 O 4
  • Molecular mass: -413.29
  • Cristanx jannes
  • Melting point: 141 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 60 F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.14

Exemple 64Example 64 N (acétoxy-2 éthyl) N méthyl (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilideN (2-acetoxyethyl) N methyl (2-benzoyl '4-chloro') glycinanilide

A une solution de 34,7 g de N (hydroxy-2 éthyl) N méthyl (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide dans 300 cm3 de tétrachlorure de carbone, on ajoute 50 cm3 de pyridine, puis goutte à goutte en 30 minutes 30 cm3 d'anhydride acétique en solution dans 200 cm3 de tétrachlorure de carbone. On agite 6 heures à température ambiante. On évapore jusqu'à siccité. On reprend à l'éther et lave à l'eau. Après séchage et recristallisation on obtient 28,1 g de produit de formule :

Figure imgb0088

  • Formule brute : C20H21Cl N2O4
  • Masse moléculaire : 388,84
  • Cristaux blancs
  • Point de fusion : 71°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support: gel de silice 6C F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,68
To a solution of 34.7 g of N (2-hydroxyethyl) N methyl (2-benzoyl-4 'chloro-4') glycinanilide in 300 cm 3 of carbon tetrachloride, 50 cm 3 of pyridine is added, then drop by drop in 30 minutes 30 cm 3 of acetic anhydride in solution in 200 cm 3 of carbon tetrachloride. The mixture is stirred for 6 hours at room temperature. Evaporate to dryness. It is taken up in ether and washed with water. After drying and recrystallization, 28.1 g of product of formula are obtained:
Figure imgb0088
  • Gross formula: C 20 H 21 Cl N 2 O 4
  • Molecular mass: 388.84
  • White crystals
  • Melting point: 71 ° C
  • Plate chromatography:
    • - support: silica gel 6C F 254 Merck
    • - solvent: ethyl acetate - petroleum ether 30/70
    • - revelation: UV and iodine
    • - Rf: 0.68

Les composés de la présente invention, doués d'une remarquable activité sur le système nerveux central, sont donc susceptibles d'être administrés à l'homme ou à l'animal par voie orale ou par injection, sous la forme d'uno base libre ou bien de l'un de ses sels thérapeutuiquoment acceptables.The compounds of the present invention, endowed with a remarkable activity on the central nervous system, are therefore capable of being administered to man or to the animal by oral route or by injection, in the form of a free base. or one of its therapeutic salts acceptable.

A titre de simple illustration on indiquera ci-après quelques résultats des divers essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur les composés de l'invention.By way of simple illustration, some results of the various toxicological and pharmacological tests carried out on the compounds of the invention will be indicated below.

a) Etude de toxicitéa) Toxicity study

Les composés de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La toxicité de certains composés déterminée par la dose létale 50 est rapportée dans le tableau suivant. Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale, intra-péritonéale et intra-veineuse dans certains cas, et calculée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. expér. Biol. Méd., 1944, 57, 261).

Figure imgb0089
Figure imgb0090
The compounds of the present invention have been subjected to toxicity controls. The toxicity of certain compounds determined by the lethal dose 50 is reported in the following table. It was tested on batches of 10 mice by oral, intraperitoneal and intravenous route in certain cases, and calculated according to the method of MILLER and TAINTER (Proc. Soc. Exper. Biol. Méd., 1944, 57, 261).
Figure imgb0089
Figure imgb0090

Pour l'essai, on administre le composé par voie orale 60 minutes avant l'injection de pentaméthylènetétrazole. Les animaux sont observés pendant 2 heures après administration du pentaméthylènetétrazole. Dans certains cas particuliers les essais ont été confirmés par voie intra-péritonéale. Les résultats sont exprimés par la dose efficace DE50 (Goodman et Col.- J. Pharmacol. 108, 1953).

Figure imgb0091
For the test, the compound is administered orally 60 minutes before the injection of pentamethylenetetrazole. The animals are observed for 2 hours after administration of pentamethylenetetrazole. In certain specific cases, the trials were confirmed intraperitoneally. The results are expressed by the effective dose of ED 50 (Goodman and Col.- J. Pharmacol. 108, 1953).
Figure imgb0091

Activité dans l'essai sur tige tournante (Rota Rod)Activity in the Rota Rod test

On réalise cet essai sur des souris mâles de souche Swiss. On place la souris sur une tige de bois d'un diamètre de 3 cm, tournant à raison de 5 tours/minute. On choisit les souris qui peuvent rester sur la tige pendant au noins 3 minutes au cours d'essais successifs et on les rassemble par groupe de 10 pour l'essai de chaque dose. Si la souris tombe de la tige en moins de 2 minutes, on considère que le composé essayé est efficace. On exprime les résultats par la dose efficace DE50 selon N.W. DUNHAN et T.S. MIVA - J. amer. pharm. Ass., 1957, 46, 208. Résultats

Figure imgb0092
This test is carried out on male Swiss strain mice. The mouse is placed on a wooden rod with a diameter of 3 cm, rotating at the rate of 5 revolutions / minute. We choose the mice which can remain on the rod for at least 3 minutes during successive tests and we group them in groups of 10 for the test of each dose. If the mouse falls from the stem in less than 2 minutes, the compound tested is considered to be effective. The results are expressed by the effective dose DE 50 according to NW DUNHAN and TS MIVA - J. amer. pharm. Ass., 1957, 46, 208. Results
Figure imgb0092

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de l'invention, et plus particulièrement les composés des exemples 2, 10, 11, 14, 19 et 20 peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement de l'anxiété et des névroses.Given their pharmacological properties, the compounds of the invention, and more particularly the compounds of Examples 2, 10, 11, 14, 19 and 20 can be used therapeutically in the treatment of anxiety and neuroses.

Ces composés et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, avec par exemple l'eau, le lactose, la gélatine, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les gommes, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc.

Figure imgb0093
These compounds and their therapeutically compatible acid addition salts can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations suitable for enteral or parenteral administration, with for example water, lactose, gelatin, starches , magnesium stearate, talc, vegetable oils, gums, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc.
Figure imgb0093

Les préparations pharmaceutiques sous une forme

Figure imgb0094
à l'injection sont préférées. Ces préparations
Figure imgb0095
être soumises à des opérations pharmaceutiques clas- ques telles que stérilisation et/ou peuvent contenir des
Figure imgb0096
par exemple des agents conservateurs, stabilisants
Figure imgb0097
ou d'émulsification, des composés-tampons, etc.Pharmaceutical preparations in a form
Figure imgb0094
over injection are preferred. These preparations
Figure imgb0095
be subjected to standard pharmaceutical operations such as sterilization and / or may contain
Figure imgb0096
for example preservatives, stabilizers
Figure imgb0097
or emulsification, buffer compounds, etc.

Les dosages, auxquels les composés actifs et leurs sels d'addition d'acide thérapeuticuement compatibles peuvent être administrés, peuvent varier dans des proportions importantes selon l'état du patient. Un dosage quotidien d'environ 0,01 mg à 1 mg par kg de poids corporel est toutefois préféré.The dosages, to which the active compounds and their therapeutically compatible acid addition salts can be administered, may vary widely depending on the condition of the patient. A daily dosage of about 0.01 mg to 1 mg per kg of body weight is preferred, however.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées en médecine interne, par exem- ple dans le traitement d'états pathologiques organiques, tels que l'hypertension artérielle et les coronarites, accompagnés et aggravés par un état anxieux; en médecine psychosomatique, par exemple pour le traitement de l'asthme, des ulcères gastroduodénaux, des colopathies et d'autres affections digestives fonctionnelles; ainsi qu'en psychia-

Figure imgb0098
The pharmaceutical compositions according to the invention can be used in internal medicine, for example in the treatment of organic pathological conditions, such as hypertension and coronary artery, accompanied and aggravated by an anxious state; in psychosomatic medicine, for example for the treatment of asthma, peptic ulcers, colopathies and other functional digestive disorders; as well as in psychia-
Figure imgb0098

Claims (12)

1 - Nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro-4-glyci- nanilides répondant à la formule générale I
Figure imgb0099
dans laquelle : représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, alcoylamino, ou -CH2-cyclcalcoyle de 3 à 6 chaînons; R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, acyloxyalcoyle, aryle, aralcoyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoxy, alcényle, alcynyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoyle inférieur, alcoylamino, cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons et éventuellement substitué sur le carbone en a par un radical alcynyle, les hétérocycles saturés ou non de 5 à 6 chaînons contenant 1 à 2 atomes d'azote et/ou d'oxygène et éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alcoyle ou aralcoyle, ainsi que les radicaux alcoyl(inférieur)-hétérocycliques correspondants; l'un au moins des groupes R1 ou R2 étant fonctionnalisé ou cyclique, et à la condition que lorsque R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est toujours différent de l'hydrogène, d'un alcoyle inférieur ou du groupe
Figure imgb0100
avec n = 0,1,2 ; lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, R2 est toujours différent du groupe hydroxy-alcoyle; lorsque R est différent d'un atome d'hydrogène, les groupes R1 et R2 peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons comprenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué, de préférence sur le second atome d'azote, par un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle; lorsque R représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ne peuvent pas être un alcoyle ni former avec l'atome d'azote un hétérocycle;
ainsi que leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.1 - New derivatives of benzoyl-2-chloro-4-glycananilides corresponding to the general formula I
Figure imgb0099
 in which : represents a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylamino, or -CH 2 -cyclcalcoyl group of 3 to 6 members; R 1 and R 2 may be the same or different and are chosen from hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, aryl, aralkyl group optionally substituted one or more times by an alkoxy, alkenyl, alkynyl radical optionally substituted one or more times by one lower alkyl, alkylamino, cycloalkyl radical of 3 to 6 members and optionally substituted on the carbon in a by an alkynyl radical, the saturated or unsaturated heterocycles of 5 to 6 members containing 1 to 2 nitrogen and / or oxygen atoms and optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl or aralkyl radical, as well as the corresponding (lower) -heterocyclic alkyl radicals; at least one of the groups R 1 or R 2 being functionalized or cyclic, and on the condition of when R and R 1 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 2 is always different from hydrogen, a lower alkyl or the group
Figure imgb0100
 with n = 0.1.2; when R 1 represents a hydrogen atom, R 2 is always different from the hydroxyalkyl group; when R is different from a hydrogen atom, the groups R 1 and R 2 can also form with the nitrogen atom to which they are linked a nitrogen heterocycle with 5 or 6 members optionally comprising a second heteroatom chosen from l oxygen and nitrogen, said heterocycle being optionally substituted, preferably on the second nitrogen atom, by a lower alkyl or aralkyl radical; when R represents a hydrogen atom, R 1 and R 2 cannot be an alkyl or form with the nitrogen atom a heterocycle;
as well as their salts obtained with therapeutically acceptable mineral or organic acids. 2 - Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R représente un radical alcoyle inférieur et de préférence le radical méthyle.2 - Compounds of general formula I according to claim 1, characterized in that R represents a lower alkyl radical and preferably the methyl radical. 3 - Les composés de formule générale I selon la revendication 2, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi : R1 et R2. Les groupes alcoyle désignent des groupes alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.- butyle, pentyle, isopentyle, néopontyle, tert.pentyle, hoxyle, isohexyle, heptyle, etc. Les substituants alcoxy peuvent par exemple être choisis parmi les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc. Les groupes aralcoyle peuvent être choisis parmi les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, etc. Les groupes alcényle peuvent être choisis parmi les groupes allyle, butényle, pentadiényle, etc. Les groupes alcynyle peuvent être choisis parmi les groupes éthynyle, propargyle, etc. Enfin, les hétérocycles saturés ou non sont choisis par exemple parmi les groupes pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrinidinyle, pyridazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, etc. 3 - The compounds of general formula I according to claim 2, characterized in that they are chosen from: R 1 and R 2 . Alkyl groups denote straight or branched chain alkyl groups, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopontyl, tert.pentyl, hoxyl, isohexyl, heptyle, etc. The alkoxy substituents can for example be chosen from methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc. groups. The aralkyl groups can be chosen from benzyl, phenethyl, phenylpropyl, etc. The alkenyl groups can be chosen from allyl, butenyl, pentadienyl groups, etc. The alkynyl groups can be chosen from ethynyl, propargyl, etc. Finally, the saturated or unsaturated heterocycles are chosen, for example, from the pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrinidinyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl groups. . La présente invention s'applique également aux sels des composés de formule I obtenus avec des acides thérapeutiquement acceptables. A titre d'exemples non limitatifs de sels d'addition thérapeutiquement ou physiologique ment acceptables, on peut citer les sels d'acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, phosphorique et sulfurique, et les sels d'acides organiques, tels que les acides succinique, tartrique, etc.. The present invention also applies to the salts of the compounds of formula I obtained with therapeutically acceptable acids. By way of nonlimiting examples of therapeutically or physiologically acceptable addition salts, mention may be made of the salts of mineral acids, such as hydrochloric, phosphoric and sulfuric acids, and the salts of organic acids, such as acids. succinic, tartaric, etc. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, consistant à faire réagir un composé de formule générale II
Figure imgb0101
 dans laquelle : R a la signification donnée à propos de la formule géné- rale I et X représente un atome d'halogène, avec une amine de formule générale III
Figure imgb0102
dans laquelle : R1 et R2 ont la signification donnée à propos de la formule générale I. The present invention also relates to a process for preparing the compounds of formula I, comprising reacting a compound of general formula II
Figure imgb0101
 in which : R has the meaning given with respect to the general formula I and X represents a halogen atom, with an amine of general formula III
Figure imgb0102
 in which : R 1 and R 2 have the meaning given with respect to the general formula I. Les produits de départ de formule générale II peuvent être préparés selon l'un des schémas réactionnels suivants : a) Procédé au tosylate
Figure imgb0103
Figure imgb0104
dans laquelle : R et X ont les significations indiquées à la revendication 4. The starting materials of general formula II can be prepared according to one of the following reaction schemes: a) Tosylate process
Figure imgb0103
Figure imgb0104
 in which : R and X have the meanings given in claim 4. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le dérivé N-substitué de l'amino-2 chloro-5 benzophénone de formule V est obtenu par hydrolyse d'un composé N-substitué de tosylamido-2 chloro-5 benzophénone de formule VI
Figure imgb0105
R ayant la signification donnée à la revendication 4.6 - Process according to claim 5, characterized in that the N-substituted derivative of 2-amino-5-chloro-benzophenone of formula V is obtained by hydrolysis of an N-substituted compound of tosylamido-2-chloro-5-benzophenone of formula VI
Figure imgb0105
 R having the meaning given to claim 4. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le composé N-substitué de tosylamido-2 chloro-5 benzophénone de formule VI est obtenu par réaction d'un halogénure de formule VII
Figure imgb0106
 sur la tosylamido-2 chloro-5 benzophénone.
R et X ayant les significations données à la revendication 4.7 - Process according to claim 6, characterized in that the N-substituted compound of 2-tosylamido-5 chloro-benzophenone of formula VI is obtained by reaction of a halide of formula VII
Figure imgb0106
 on tosylamido-2 chloro-5 benzophenone.
R and X having the meanings given in claim 4. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que la tosylamido-2 chloro-5 benzophénone est obtenue par réaction d'un halogénure de tosyle sur l'amino-2 chloro-5 benzophénone.8 - Process according to claim 7, characterized in that the tosylamido-2 chloro-5 benzophenone is obtained by reaction of a tosyl halide on 2-amino chloro-5 benzophenone. 9 - Procédé selon la revendication 5., caractérisé par le fait que le dérivé N-substitué de l'amino-2 chloro-5 benzophénone de formule V est obtenu par réaction d'un sulfate de formule VIII
Figure imgb0107
dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 4,
sur l'amino-2 chloro-5 benzophénone, en présence d'acide acétique.9 - Process according to claim 5., characterized in that the N-substituted derivative of 2-amino-5-chloro-benzophenone of formula V is obtained by reaction of a sulfate of formula VIII
Figure imgb0107
 in which R has the meaning given to claim 4,
on 2-amino-5-chlorophenophenone, in the presence of acetic acid. 10 - A titre de médicaments nouveaux, les composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3. ainsi que leurs sels d'addition avec des acides physiolo- giquement acceptables.10 - As new medicaments, the compounds of general formula I according to one of claims 1 to 3 as well as their addition salts with p hysiolo- logically acceptable acids. 11 - Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, à titre de substance active, au moins un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3, ou l'un de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables.11 - Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active substance, at least one compound of general formula I according to one of claims 1 to 3, or one of their addition salts with physiologically acceptable acids.
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