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EP0054025A1 - Nouveaux derives de l'alpha, alpha'-trehalose et medicaments les contenant - Google Patents

Nouveaux derives de l'alpha, alpha'-trehalose et medicaments les contenant

Info

Publication number
EP0054025A1
EP0054025A1 EP19810900515 EP81900515A EP0054025A1 EP 0054025 A1 EP0054025 A1 EP 0054025A1 EP 19810900515 EP19810900515 EP 19810900515 EP 81900515 A EP81900515 A EP 81900515A EP 0054025 A1 EP0054025 A1 EP 0054025A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
formula
residue
alanyl
carbons
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP19810900515
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Pierre Lefrancier
Michel Level
Françoise Audibert
Monique Parant
Jean Choay
Louis Chedid
Edgar Lederer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bpifrance Financement SA
Original Assignee
Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR filed Critical Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR
Publication of EP0054025A1 publication Critical patent/EP0054025A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C07H13/06—Fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
    • C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides

Definitions

  • the invention relates to new compounds endowed with biological and pharmacological properties of great value, and in particular among these products to those which have properties regulating the immune mechanisms.
  • the invention also relates to the applications of these new products, as well as the compositions specially suitable for their use.
  • the compounds according to the invention are derivatives of ⁇ -D-glucopyranosyl- ⁇ -D-glucopyranoside ( ⁇ , ⁇ '-trehalose), substituted asymmetrically on its two primary alcohol functions, in position C-6 of each of the monosaceharides constituents, according to the general formula
  • R 1 is a lipophilic group comprising at least 30 carbon atoms, preferably from 60 to 90 atoms, in particular a mycolic acid comprising from 80 to 90 carbon atoms;
  • R 2 is either OH, or an OR ester in which R is a radical comprising from 1 to 10 carbons, or NH 2 , the hydrogens of the amino group possibly being substituted by alkyl residues of 1 to 4 carbons, an aminoacyl residue substituted or not;
  • - X 1 is either a hydrogen or a muramyl or nor-muramyl or homo-muramyl residue which may or may not be substituted on the amino function at C-2 by acetyl or glycolyl groups, on the hydroxyl function at C-4 by an acyl group comprising at most -4 carbons and on the C-6 hydroxyl function by an acyl group comprising up to 90 carbons;
  • - X 2 is an aminoacyl residue from the group comprising: L-alanyl, L-arginyl, L-asparaginyl, L-aspartyle, L-cysteinyle, L-glutaminyle, L-glutamyle, glycyle, L-histidy L-hydroxyprolyle, L- isoleucyle, L-leucyle, L-lysyle, L-méthionyle, L-ornithyle, L-phenylalanyl, L-prolyl, L-seryle, L-threonyle, L-tryptophanyle, L-tyrosyle et L-valyle, atom d nitrogen of the characteristic chain element -NH -C0- of said aminoacyl residue being the case optionally N- substituted by a hydrocarbon group, in particular alkyl, comprising from 1 to 4 carbon atoms;
  • - X 3 may either not exist, or be an aminoacyl residue of the group indicated above or else a hydrocarbon residue comprising up to 10 carbons . in the formula of which there are two functions, such as for example alcohol, amino or carboxyl, able to be coupled, on the one hand with the ⁇ -carboxylic function of the D-glutamyl residue and, on the other hand, with the alcohol function in C-6 of the glucopyranosyl residue.
  • the group X 1 can more particularly be represented by the formula:
  • -R 3 is a hydrogen atom or a CH 2 OH or CH 3 group ;
  • R 6 is hydrogen or an acyl group comprising up to 90 carbon atoms
  • R 7 is a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical.
  • the preferred compounds according to the invention are those in which X 2 is an L-alanyl, -N-methyl-L-alanyl or L-seryl residue.
  • the group R 3 is more particularly a methyl group.
  • the group R 7 is preferably a hydrogen atom or a methyl group. More preferably, and in the different classes of compounds envisaged above, R 2 . is an amino or ester group, in particular an n-butyl ester.
  • the invention also also relates, as preferred compounds, to those in which the groups R 4 and R 6 are both hydrogen.
  • X 3 is advantageously an L-alanyl group.
  • the products according to the invention are advantageously produced by reaction between a compound of formula
  • Ts is a tosyl group capable of reacting with the alkali salt, for example potassium salt of a carboxylic function, and a compound of formula
  • trehalose derivatives of formula III can be prepared according to the method described in POLONSKY et al.
  • the compounds according to the invention have non-specific stimulating properties, in particular adjuvants of immunity and anti-infectives. They also have anti-tumor properties with regard to certain types of tumors, in particular those which are capable of being treated by intra-lesional injections.
  • the adjuvant properties are found, more particularly in the compounds of the invention in which the group X .. is a derivative of the muramic type. They can be demonstrated in particular by the administration of these substances within a water-in-oil emulsion in the guinea pig vis-à-vis ovalbumin.
  • the results are shown in Table I by comparison with the adjuvant properties of N-acetyl-muramyl-L-alanyl- D-isoglutamine (MDP).
  • MDP N-acetyl-muramyl-L-alanyl- D-isoglutamine
  • the antitumor properties can be demonstrated by using the technique described by ELIYAHU YARKONI and collaborators; "International Journal of Cancer”: 22,564-569 (1978), by injection of an emulsion of compounds according to the invention in grafts of syngeneic murine fibro sarcoma in guinea pigs or mice.
  • any pharmaceutically acceptable oil can be used, in particular that known under the name of squalene or squalane.
  • the anti-tumor effect is manifested by a significant regression of the tumors.
  • the invention relates to bio.1oqic.ues reagents which can be constituted using the compounds according to the invention, in particular with a view to studying any standard adjuvant properties or, on the contrary, as eg ceptible of s' oppose certain effects linked to the administration of immunosuppressive substances.
  • the invention relates to medicaments? reifering as active principle at least one of the compounds according to the invention, this medicament being applicable as a regulator of the immune response of the subject to which it is administered.
  • drugs are especially applicable for the treatment of infectious diseases of bacterial or parasitic origin, or the inhibition of tumoral diseases.
  • the medicaments containing the compounds according to the invention can be used for the treatment of infants caused by agents resistant to antibiotics.
  • the application of these drugs is not only curative, it can also be done as a preventive measure.
  • the medicaments according to the invention can be administered to a host - animal or human being in any way suitable for obtaining the desired effect.
  • the invention naturally also relates to the various pharmaceutical compositions into which the compounds according to the invention can be incorporated, where appropriate in combination with other active substances.
  • compositions consist of injectable solutions or suspensions tables containing an effective dose of at least one product according to the invention.
  • these solutions or suspensions are produced in an isotonic sterilized aqueous phase, preferably saline or glucose.
  • the invention relates more particularly to such suspensions or solutions which are capable of being administered by intradermal, intramuscular or subcutaneous injections, or even by scarification.
  • compositions consist of the liposomal forms of the compounds according to the invention.
  • the liposomes due to the lipid (and in particular phospholipid) nature of the elements entering into their composition, constitute, for certain cases, a particularly suitable presentation.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions which can be administered by other routes, in particular by oral or rectal route, or also in forms intended to come into contact with mucous membranes, in particular the ocular, nasal, pulmonary or vaginal mucous membranes. Consequently, it relates to pharmaceutical compositions in which at least one of the compounds according to the invention is found associated with pharmaceutically acceptable excipients, solid or liquid, suitable for constituting forms of oral, ocular or nasal administration or with excipients suitable for constituting forms of rectal administration, or alternatively with excipients suitable for vaginal administration, for example gelatinous. Finally, it relates to compositions intended for the pulmonary route, in particular solutions prepared for administration by means of a conventional aerosol device.
  • the invention also consists of a method for strengthening the immune defenses of the host, comprising administering to it an effective dose of at least one of the products according to the invention, in one of the administration forms which has was mentioned above.
  • doses capable of inducing an action doses of 10 to 1000 ⁇ g per kg will be mentioned. of body for example 50 ⁇ g when the administration is carried out parenterally, or else a dose of 200 to 20,000 ug per kg. body, for example 1000 ⁇ q for other modes of administration, such as for example the oral route.
  • the invention also relates to the compositions containing at least one of the compounds according to the invention and being in the form of water-in-oil emulsions.
  • these emulsions contain from 1 to 10% by volume of oil, in particular squalene or squalane.
  • compositions can be used for performing intra-lesional injections in tumors of the mammary tumor, melanoma and other solid tumors type.
  • the invention finally relates to compositions of the above-mentioned type containing, in addition to the compounds according to the invention, in particular at the unit doses which have been indicated above, active principles of vaccine: the use of these compositions then being recommended when we want to take advantage of the adjuvant effect, immunologically non-specific of the compounds according to the invention in order to enhance the effect of the above vaccinating principles.
  • the invention therefore also relates to vaccine compositions containing at least one of the above compounds.
  • a vaccine antigen forming the active principle of such compositions mention may be made of that of influenza.
  • the invention is obviously not limited to the embodiments described above by way of example and the man of the art r> had to make modifications without departing from the scope of. claims below.

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Abstract

Composes ayant des proprietes immunostimulantes constitues par des derives de l'(Alpha)-D-glucopyranosyl-(Alpha)-D-glucopyranoside ((Alpha), (Alpha)'-trehalose), substitue asymetriquement sur ses deux fonctions alcools primaires, en position C-6 de chacun des monosaccharides constituants, selon la formule generale

Description

NOUVEAUX DERIVES DE L'o, α'-TREHALOSE ET MEDICAMENTS LES
CONTENANT
L'invention est relative à de nouveaux composés doués de propriétés biologiques et pharmacologiques de grande valeur, et notamment parmi ces produits à ceux qui présentent des propriétés régulatrices des mécanismes immu- nitaires.
L'invention concerne aussi les applications de ces nouveaux produits, ainsi que les compositions spécialement appropriées à leur mise en oeuvre.
Les composés selon l'invention sont des dérivés de l 'α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside (α,α'-tréhalose), substitué asymétriquement sur ses deux fonctions alcools primaires, en position C-6 de chacun des monosaceharides constituants, selon la formule générale
dans laquelle :
- R1 est un groupe lipophile comprenant au moins 30 atomes de carbone, de préférence de 60 à 90 atomes, notamment un acide mycolique comprenant de 80 à 90 atomes de car- bone ;
- R2 est soit OH, soit un ester OR dans lequel R est un radical comprenant de 1 à 10 carbones, soit un NH2, les hydrogènes du groupe amino pouvant être substitués par des restes alcoyles de 1 à 4 carbones, un résidu aminoacyle substitué ou non ;
- X1. est soit un hydrogène, soit un résidu muramyle ou nor-muramyle ou homo-muramyle pouvant ou non être substitué sur la fonction amino en C-2 par des groupements acétyle ou glycolyle, sur la fonction hydroxyle en C-4 par un groupement acyle comprenant au plus -4 carbones et sur la fonction hydroxyle en C-6 par un groupement acyle comprenant jusqu'à 90 carbones ;
- X2 est un résidu aminoacyle du groupe comprenant : L-alanyle, L-arginyle, L-asparaginyl, L-aspartyle, L-cysteinyle, L-glutaminyle, L-glutamyle, glycyle, L-histidy L-hydroxyprolyle, L-isoleucyle, L-leucyle, L-lysyle, L- méthionyle, L-ornithyle, L-phénylalanyle, L-prolyle, L-séryle, L-thréonyle, L-tryptophanyle, L-tyrosyle et L-valyle, l'atome d'azote de l'élément de chaîne caractéris- tique -NH -C0- dudit résidu aminoacyle étant le cas échéant N- substitué par un groupe hydrocarboné, notamment alcoyle, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ;
- X3 peut soit ne pas exister, soit être un résidu aminoacyle du groupe indiqué ci-dessus ou bien un reste hydrocarboné comprenant jusqu'à 10 carbones .dans la formule duquel se trouvent deux fonctions, telles que par exemple alcool, aminé ou carboxyle, aptes à être couplées, d'une part avec la fonction γ-carboxylique du résidu D-glutamyle et, d'autre part, avec la fonction alcool en C-6 du résidu glucopyranosyle.
Le groupe X1 peut plus particulièrement être représenté par la formule :
dans laquelle :
-R3. est un atome d'hydrogène ou un groupe CH2OH ou CH3;
- R4 e:-'.t de l'hydrogène ou un groupe acyle comprenant au plus 4 atomes de carbone;
- R6 est de l'hydrogène ou un groupe acyle comprenant jusqu'à 90 atomes de carbone ;
- R7 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle.
Les composés préférés selon l'invention sont ceux dans lesquels X2 est un résidu L-alanyle, -N-méthyl-L-alanyl ou L-séryle.
Dans ces composés, le groupe R3, est plus particulièrement un groupe méthyle .
Dans les composés selon l'invention, le groupe R7 est de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. De préférence encore, et dans les différentes classes de composés envisagées ci-dessus, R2. est un groupe amino ou ester, notamment ester n-butylique.
D'une façon générale, l'invention concerne également encore à titre de composés préférés ceux dans lesquels les groupes R4 et R6 sont tous deux de l'hydrogène.
X3 est avantageusement un groupe L-alanyle. Les produits selon l'invention sont avantageusement fabriqués par réaction entre un composé de formule
dans laquelle Ts est un groupe tosyle, capable de réagir avec le sel alcalin, par exemple de potassium d'une fonction carboxylique, et un composé de formule
dans laquelle
-X1 , X2 et X3 ont les significations sus-indiquées les autres fonctions du produit de formule IV, notamment les fonctions aminé, étant protégées de façon en soi connue. Les dérivés de tréhalose de formule III peuvent être préparés selon la méthode décrite dans POLONSKY et al.
Carbohydr. Res. 65 (1978), 295-300. Les dérivés de formule IV peuvent également, de leur côté, être fabriqués par toute méthode générale connue, par exemple celle décrite dans la demande de brevet européen publiée n° 79400183.4 déposée le 20 mars 1979. Des caract rist ques supplémentaires de l'invent on apparaîtront encore au cours de la description d'exemples de fabrication de composés préférés selc-n l'invention, de leurs propriétés biologiques et des conditions dans lésquelles ils peuvent être mis en oeuvre, afin que se manifestent les différentes activités biolngiques qui les caractérisent. 6-(Boc-L-alanyl)6'-(Mycoloyl)-α,α-tréhalose (I)
Λ 3*1 mS du sel de potassium de la Boc-I.-alanine (150 ymoles) et à ^0 mg d'un éther du type de celui connu sous la désignation "18-CROWN-6" solubilisés dans 2 ml de benzène anhydre, sont ajoutés 170 mg du 6, (tosyl) 6' (mycoloyl)-α,α'-tréhalθae (100 uπ.oles) en solution dans 2 ml de benzène. Le mélange réactionnel est porté à reflux dans des conditions rigoureusement anhydres, puis, au bout de 6 heures, concentré à sec. Le. sirop obtenu est chromatographie sur une colonne de gel de silice éluée par le mélange chloroforme-méthanol (7/1):132 mg. 6 ,-(L-alanyl) 6' (mycoloyl)-α,α-tréhalose, chlorhydrate (II) 132 mg de (I) sont traites pendant 45 minutes pour 1 Til d'HCl N dans l'acide acétique glacial. Le mélange réac tionnel est concentré à sec . 109 mg. 6,-Jjoc-L-alanyl-D-isoqlutaminyl-L-alanyl) 6'(mycoloyl)- α, α-tréhalose (III) (ou DP-L-Ala-tréhalo_se mycolate )
Α 25 mg de Boc-L-Αla-D-isoGln _(PLEFRAJCIER et E. BRICAS, Bull. Soc. Chim. Biol. (1967 , 49, 135) dissous dans 2 ml de THF anhydre sont ajoutés 10 μl de cl.lorofor miate d'éthyle et 6 μl de N-éthyimorpnoline, à - 15°. Après 5 minutes, sont ajourés au mélange réactionnel 109 mg de (II) dissous dans 1 ml de THF-anhydre contenant 5 μl de N-méthyl- morpholine. Après k heures à température ordinaire, le mélange réactionnel est étendu par 50 ml d'un mélance acétate d'élhyle-éther (1-1) et est lavé successivement avec NaHCO3 M, eau, acide citrique 10 % , eau. La phase organique est sé chée sur Na2So4 et concentrée en un sirop (129 mg). Celui ci est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice é?uée avec le mélange chloroforme-méthanol (4-1), puis par chromatographie preparative sur couche mince de gel de silice, développée dans le mélange cliloroforme-éthanol (1-1) : 32,5 mg (17 %). 6,-(L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanyl)6'(mycoloyl)α,α- tréhalose, chlorhydrate (IV)
32,5 mg de (III) sont traités pendant 45 minutes par 1 ml d'HCl N dans l'acide acétique glacial. Le mélange réactionnel est concentré à sec : 29 mg. Rf.
(chloroforme-méthanol 4-1). Analyse élémentaire : caloulé pour c107H203017N4Cl, 2, 5CH COOH, 1CHC1 : C % 64, 0,1-H % 10,1-N % 2,6 - Trouvé : C % 64,11-H % 10,0-N % 2,4. 6,- (N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanyl)-6' (mycoloyl)α,α-tréhalose (V) (ou MDP-L-Ala-tréhalose-mycolate A 66,5 mg de N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine (3) en solution dans 5 ml d'un mélange THF-DMF (1-1) contenant 15 ul de N-méthylmorpholine, sont ajoutés 18 μl de chloroformiate d'isobutyle, à -15°. Après 5 minutes, on ajoute 148 mg de (II) en solution dans 5 ml de THF, contenant 10 μl de N-méthylmorpholine. Après 2 heures, on ajoute 200 μl de KHC032,5 M, puis 60 ml d'eau, à 0°C. L'émulsion es extraite par un mélange éther-acétate d'éthyle (1-1), puis par le chloroforme. Les deux phases organiques sont réunies et concentrées à sec : 140 mg. Le produit est obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par le mélange chloroforme-méthanol (7-1) : 82,3 mg. (0,8-CHCl.,) analyse élémentaire : calculé pour 121H 3CH3C00H:C % 65,79 - H % 10,47-N % 3,02 - Trouvé : C % 65, 32-H % 10,68-N % 3,25. Propriétés biologiques
Les composés selon l'invention ont des propriétés j_πτπunostimulantes non spécifiques, notamment adjuvantes de l'inmunité et anti-infectieuses. Ils présentent également des propriétés antitumorales à l'égard de certains types de tumeurs, notamment celles qui sont susceptibles d'être traitées par des injections intra-lésionnelles.
Les propriétés adjuvantes se retrouvent, plus particulièrement dans les composés de l'invention dans lesquels le groupe X.. est un dérivé du type muramique . Elles peuvent être mises en évidence notamment par l'administratio de ces substances au sein d'une émulsion eau dans l'huile chez le cobaye vis-à-vis de l'ovalbumine. Les résultats sont indiqués dans le tableau I par comparaison a u x propriétés adjuvantes de la N-acétyl-muramyl-L-alanyl- D-isoglutamine (MDP). La technique utilisée est celle décrite dans la demande de brevet européen publiée mentionnée plus haut.
La mise en évidence des propriétés anti-infectieuses est également faite en ayant recours à la technique décrite dans la susdite demande de brevet européen. Les résultats oblenus avec les composés utilisés à titre d'exemple figurent dans le Lableau II ci-dessous
*Pourcentage de survivante dans le lot d'animaux traités moins celui des témoins.
Les propriétés antitumorales peuvent être mises en évidence en ayant recours à la tecnnique décrite par ELIYAHU YARKONI et collaborateurs;" International Journal of Cancer": 22,564-569 (1978), par injection d'une émulsion de composés selon l'invention dans des greffes de fibro sarcome murin syngénéique chez le cobaye ou la souris. Pour constituer l'émulsion on peut avoir recours à toute huile pharmaceutiquement acceptable, notamment celle connuo sous le nom de squalène ou squalane.L'effet-antitumoral se manifeste par une régression sensible des tumeurs.
L'Invention concerne des réactifs bio.1oqic.ues qui peuvent être constitués à l'aide des composés selon l'invention, notamment en vue d'étudier les éventuelles pro priétés adjuvantes standards ou,au contraire, comme egert sus ceptible de s'opposer à certains effets liés à l'administra tion de substances immunosuppressives.
Plus particulièrement, l'invention est relative à des médicament? reiiferrr.ant à titre de principe actif au moins l'un des composés selon l'invention, ce médicament étant applicable en- tant que régulateur de la réponse immu nitaire du sujet auquel ii est administré.
Ces médicaments sont notamment applicables pour le traitement des maladies infectieuses d'origine bactérienne ou parasitaire, ou l'inhibition d'affections tumo raies. Particulièrement, les médicaments renfermant les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des inf-etit-inns causées par des agents résistant aux antibiotiques.
L'application de ces médicaments n'est pas seulement curative, elle peut aussi se faire à titre préventif. Les médicaments selon l'invention peuvent être administrés à un hôte - animal ou être humain de toute façon appropriée à l'obtention de l'effet désiré.
L'invention concerne naturellement aussi les diverses compositions pharmaceutiques auxquelles les composés selon l'invention peuvent être incorporés, le cas échéant en association avec d'autres substances actives.
Des compositions pharmaceutiques avantageuses sont constituées par des solutions ou suspensions injec- tables contenant une dose efficace d'au moins un produit selon l'invention. De préférence, ces solutions ou suspensions sont réalisées dans une phase aqueuse stérilisée isotonique, de préférence saline ou glucosée. L'invention concerne plus particulièrement de telles suspensions ou solutions qui sont aptes à être administrées par injections intradermiques, intramusculaires ou sous-cutanées, ou encore par scarifications.
D'autres compositions pharmaceutiques avantageuses sont constituées par les formes liposomiques des composés selon l'invention. Comme on le sait, les liposomes, en raison de la nature lipidique (et notamment phospholipidique) des éléments entrant dans leur composition, constituent, pour certains cas, une présentation particulièrement appropriée.
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques administrables par d'autres voies, notamment par voie orale ou rectale, ou encore sous des formes destinées à venir en contact avec des muqueuses, notamment les muqueuses oculaires, nasales, pulmonaires ou vaginales. En conséquence, elle concerne des compositions pharmaceutiques dans lesquelles l'un au moins des composés selon l'invention se trouve associé à des excipients pharmaceutiquement acceptables, solides ou liquides, adaptés à la constitution de formes d'administration orale,oculaire ou nasale ou avec des excipients adaptés à la constitution de formes d'administration rectale, ou encore avec des excipients adaptés à l'administration vaginale, par exemple gélatineux. Elle concerne enfin des compositions destinées à la voie pulmonaire, notamment des solutions préparées en vue de l'administration au moyen d'un appareil d'aérosol classique.
L'invention consiste également en un procédé visant à renforcer les défenses immunitaires de l'hôte, consistant à lui administrer une dose efficace de l'un au moins des produits selon l'invention, sous l'une des formes d'administration qui a été évoquée ci-dessus. A titre d'exemple de doses susceptibles d'induire une action, on mentionnera des doses de 10 à 1000 μg par kg. de corps par exemple de 50 μg lorsque l'administration est effectuée par voie parentérale, ou encore d'une dose de 200 à 20000 ug par kg. de corps, par exemple de 1000 μq pour d'autres modes d'administration, tels que pair exemple la voie orale.
L'invention concerne encore les compositions contenant l'un au moins des composés selon l'invention et se présentant sous forme d'émulsions eau-dans- l'huile. A titre d'exemple, ces émulsions contiennent de 1 à 10 % en volume d'huile, notamment de squalène ou de squalane.
Ces compositions peuvent être utilisées pouf réaliser des injections intra-lésionnelles dans des tumeurs du type tumeurs mammaires, mélanomes et autres tumeurs solides.
L'invention concerne enfin des compositions du type sus-indiqué contenant, en sus des composés selon l'invention, notamment aux doses unitaires qui ont été indiquées plus haut, des principes actifs de vaccin : l'usage de ces compositions étant alors recommandé lorsque l'on veut tirer profit de l'effet adjuvant, immunolo- giquement non-spécifique des composés selon 1'invention en vue de renforcer l'effet des susdits principes vaccinants. L'invention concerne donc également des compositions de vaccins contenant au moins l'un des susdits composés . A titre d'exemple d'antigène vaccinant formant le principe actif de telles compositions, on peut citer celui de la grippe. L'invention ne se limite évidemment pas aux modes de réalisation décrits ci-dessus à titre d'exeπple et l'homre de l'art r>eut y apporter des modifications sans pour autant sortir du cadre des. revendications ci-après.

Claims

REVENDICATIONS 1 - Composés dérivés de 1 'α -D-glucopyranosyl- α-D- glucopyranoside ( α, α '-tréhalose), substitué asymétriquement sur ses deux fonctions alcools primaires, en position C-6 de chacun des monosaccharides constituants, selon la formule générale
dans laquelle :
- R1 est un groupe lipophile comprenant au moins 30 atomes de carbone, de préférence de 60 à 90 atomes, notamment un acide mycolique comprenant de 80 à 90 atomes de carbone;
- R2 est soit OH, soit un ester OR dans lequel R est un radical comprenant de 1 à 10 carbones, soit un NH2, les hydrogènes du groupe amino pouvant être substitués par des restes alcoyles de 1 à 4 carbones, un résidu aminoacyle substitué ou non;
- X1 est soit un hydrogène, soit un résidu muramyle ou nor-muramyle ou homo-muramyle pouvant ou non être substitué sur la fonction amino en C-2 par des groupements acétyle ou glycclyle, sur la fonction hydroxyle en C-4 par un groupement acyle comprenant au plus 4 carbones et sur la fonction hydroxyle en C-6 par un groupement acyle comprenant jusqu'à 90 carbones;
- X2 est un résidu aminoacyle du groupe compre- nant : L-alanyle, L-arginyle, L-asparaginyle, L-aspartyle, L-cysteinyle, L-glutaminyle, L-glu±amyle, glycyle, L- histidyle, L-hydroxyprolyle, L-isoleucyle, L-leucyle, L-lysyle, L-méthiohyle, L-ornithyle, L-phénylalanyle, L- prolyle, L-séryle, L-thréonyle, L-tryptophanyle, L-tyrosyl et L-valyle, l'atome d'azote de l'élément de chaîne caractéristique -NH-ÇH-CO- dudit résidu aminoacyle étant le cns échéant N- substitué par un groupe hydrocarboné, notam ment alcoyle, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone; X-, peut soit ne pas exister; soit être un résidu aminoacyle du groupe indiqué ci-dessus ou bien un reste hydrocarboné comprenant jusqu'à 10 carbones dans la formul duquel se trouvent deux fonctions, telles que par exemple alcool, aminé ou carboxyle, aptes à être couplées, d'une part avec la fonction Y-carboxylique du résidu D-glutamyle et, d'autre part, avec la fonction alcool en C-6 du résidu glucopyranosyle-
2 - Composé selon la revendication 1 caractérisé en ccee qquuee ddaannss llaa formule (I), le radical X., est caractérisé par la formule
dans laquelle :
- R3 est atome d'hydrogène ou un groupe CH2OH OU CH3;
- R4 est de l'hydrogène ou un groupe acyle comprenant au plus 4 atomes de carbone; - R6 est de l'hydrogène ou un groupe acyle comprenant jusqu'à 90 atomes de carbone;
- R7 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle 3 - Composé selon la revendication 2 caractérisé en ce que dans le groupe représenté par la formule (I) x2. est un résidu L-alanyle, N-métbyl -L-alanyl ou L-séryle.
4 - Composé selon la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisé en ce que dans le groupe représenté par la formule (II) R3 est un groupe méthyle.
5 - Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4 caractérisé en ce que dans le groupe représenté par la formule (II) R7 est un atome d'hydrogène ou un méthyle.
6 - Composé selon l'une quelconque des revendica- tions 2 à 5 caractérisé en ce que dans le groupe représenté par la formule (I) R2 est un groupe amino ou ester, notamment butyle.
7 - Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 6 caractérisé en ce que dans le groupe représente par la formule (II) R4 et R6 sont tous deux de 1 'hydrogène.
8 - Le 6 -(Boc-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanyl)6' (mycoloyl) - α,α -tréhalose.
9 - Composition pharmaceutique présentant notamment des propriétés immunostimulantes et antitumorales, caractérisée en ce qu'elle contient une dose efficace d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 10 - Composition pharmaceutique selon la revendication 9 constitué par une solution ou suspension dudit composé dans un milieu injectable, notamment sous forme d'une solution aqueuse ou d' émulsion eau-dans-l'huile. 11 - Composition selon la revendication 9 ou la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un principe vaccinant.
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