EA031038B1 - 6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИН-4(5H)-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 - Google Patents
6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИН-4(5H)-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 Download PDFInfo
- Publication number
- EA031038B1 EA031038B1 EA201692496A EA201692496A EA031038B1 EA 031038 B1 EA031038 B1 EA 031038B1 EA 201692496 A EA201692496 A EA 201692496A EA 201692496 A EA201692496 A EA 201692496A EA 031038 B1 EA031038 B1 EA 031038B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- disorders
- alkyl
- disorder
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 229940126662 negative allosteric modulator Drugs 0.000 title abstract description 26
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 title abstract description 8
- GLQXAHBYDJPCHG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one Chemical class O=C1NCCN2N=CC=C12 GLQXAHBYDJPCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 201
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- -1 2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 11
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037490 Medically Unexplained Symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 3
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 83
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 abstract description 9
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 abstract description 3
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 14
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 13
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 13
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 13
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 9
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 9
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BQAVZGJJQFJSMW-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-(4-phenylpiperidin-1-yl)-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound N=1N=C2C(C(F)(F)F)=C(N3CCC(CC3)C=3C=CC=CC=3)C=CN2C=1CC1CC1 BQAVZGJJQFJSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 8
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 8
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 7
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 6
- 101001071429 Homo sapiens Metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 6
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 4
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 4
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-K GDP(3-) Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-K 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 4
- QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N guanidine diphosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 4
- 230000003227 neuromodulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000029197 Amphetamine-Related disease Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 3
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- ZVGIVKMNLUTRPN-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylpyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(C#C)C=N1 ZVGIVKMNLUTRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBRZAPYZGMHNLR-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound ClC1=CC=C(C(=N1)CO)C(F)(F)F DBRZAPYZGMHNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 208000030251 communication disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003414 procognitive effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000001851 vibrational circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- HIVQAWXDBPYNDU-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-bromopyridin-3-yl)methanol Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1CO HIVQAWXDBPYNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N (2R,3R,4R,5S)-6-(methoxyamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical class CONC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- DOCIZHCJAYZLAP-LBPRGKRZSA-N (7S)-3-[2-(6-aminopyridin-3-yl)ethynyl]-5-(3,4-dichlorophenyl)-7-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one Chemical compound NC1=CC=C(C=N1)C#CC=1C=NN2C=1C(N(C[C@@H]2C)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O DOCIZHCJAYZLAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MHVJPDJADMQSCR-ZDUSSCGKSA-N (7S)-3-[2-(6-aminopyridin-3-yl)ethynyl]-5-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-7-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one Chemical compound NC1=CC=C(C=N1)C#CC=1C=NN2C=1C(N(C[C@@H]2C)C1=CC(=C(C=C1)OC)Cl)=O MHVJPDJADMQSCR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CHAQCNRHVKRXHW-LBPRGKRZSA-N (7S)-3-[2-(6-aminopyridin-3-yl)ethynyl]-7-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one Chemical compound NC1=CC=C(C=N1)C#CC=1C=NN2C=1C(N(C[C@@H]2C)C1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O CHAQCNRHVKRXHW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- USPRFZXNNGZRFE-AWEZNQCLSA-N (7S)-3-[2-[5-(fluoromethyl)pyridin-3-yl]ethynyl]-7-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one Chemical compound FCC=1C=C(C=NC=1)C#CC=1C=NN2C=1C(N(C[C@@H]2C)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O USPRFZXNNGZRFE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OSLGHXMBNUBVOA-AWEZNQCLSA-N (7S)-3-[2-[5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]ethynyl]-7-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one Chemical compound OCC=1C=C(C=NC=1)C#CC=1C=NN2C=1C(N(C[C@@H]2C)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O OSLGHXMBNUBVOA-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ZBNXKEXYOSUSDT-HNNXBMFYSA-N (7S)-3-[2-[5-(methoxymethyl)pyridin-3-yl]ethynyl]-7-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one Chemical compound COCC=1C=C(C=NC=1)C#CC=1C=NN2C=1C(N(C[C@@H]2C)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O ZBNXKEXYOSUSDT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MLCPAIIVJUMIOI-ZDUSSCGKSA-N (7S)-3-[2-[6-amino-4-(fluoromethyl)pyridin-3-yl]ethynyl]-7-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one Chemical compound C[C@H]1CN(C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C(=O)C2=C(C=NN12)C#CC1=C(CF)C=C(N)N=C1 MLCPAIIVJUMIOI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HXUMURFTXNBMAN-AWEZNQCLSA-N (7S)-3-[2-[6-amino-4-(methoxymethyl)pyridin-3-yl]ethynyl]-7-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one Chemical compound COCC1=C(C=NC(N)=C1)C#CC1=C2N(N=C1)[C@@H](C)CN(C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C2=O HXUMURFTXNBMAN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- MBBQXRIHXYQORF-ZDUSSCGKSA-N (7S)-3-[2-[6-amino-5-(fluoromethyl)pyridin-3-yl]ethynyl]-7-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one Chemical compound NC1=C(C=C(C=N1)C#CC=1C=NN2C=1C(N(C[C@@H]2C)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O)CF MBBQXRIHXYQORF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DFXWTOGOBCFCGY-LBPRGKRZSA-N (7S)-5-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(6-fluoropyridin-3-yl)ethynyl]-7-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)N1C(C=2N([C@H](C1)C)N=CC=2C#CC=1C=NC(=CC=1)F)=O DFXWTOGOBCFCGY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SZQQGYIWOOJNIS-ZDUSSCGKSA-N (7S)-5-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(6-methoxypyridin-3-yl)ethynyl]-7-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)N1C(C=2N([C@H](C1)C)N=CC=2C#CC=1C=NC(=CC=1)OC)=O SZQQGYIWOOJNIS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- USJFIOQDIXMTFH-AWEZNQCLSA-N (7S)-5-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-[6-(dimethylamino)pyridin-3-yl]ethynyl]-7-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)N1C(C=2N([C@H](C1)C)N=CC=2C#CC=1C=NC(=CC=1)N(C)C)=O USJFIOQDIXMTFH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CRZKLVLAZQOHPK-HNNXBMFYSA-N (7S)-7-methyl-3-(2-phenylethynyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one Chemical compound C[C@H]1CN(C(C=2N1N=CC=2C#CC1=CC=CC=C1)=O)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F CRZKLVLAZQOHPK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GWHLXXHHUJDPCN-AWEZNQCLSA-N (7S)-7-methyl-3-[2-[2-(methylamino)pyridin-3-yl]ethynyl]-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one Chemical compound CNC1=NC=CC=C1C#CC1=C2N(N=C1)[C@@H](C)CN(C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C2=O GWHLXXHHUJDPCN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFZJMSDDOOAOIV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)N=C1 JFZJMSDDOOAOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIQNBOUYZLESW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1Cl FPIQNBOUYZLESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZHOIIODMZXSK-UHFFFAOYSA-N 4H-pyrazolo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC3=CC=NN3C2=C1 VYZHOIIODMZXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFBAPVBNSGTJI-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrrolo[1,2-a]quinazolin-5-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC3=CC=CN3C2=C1 TXFBAPVBNSGTJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Chemical class 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030336 Bipolar and Related disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NRSKLCCINAQQQL-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)S.F.F.F Chemical compound CCN(CC)S.F.F.F NRSKLCCINAQQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-USLFZFAMSA-N LSM-4015 Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-USLFZFAMSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037636 Metabotropic glutamate receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XEVQDFZGXIBLAZ-AWEZNQCLSA-N NC1=C(C=C(C=N1)C#CC=1C=NN2C=1C(N(C[C@@H]2C)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O)COC Chemical compound NC1=C(C=C(C=N1)C#CC=1C=NN2C=1C(N(C[C@@H]2C)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=O)COC XEVQDFZGXIBLAZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028505 alcohol-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008856 allosteric binding Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 201000002472 amphetamine abuse Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008503 anti depressant like effect Effects 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical class OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 201000007197 atypical autism Diseases 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001272 cocaine abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000001936 exophthalmos Diseases 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009454 functional inhibition Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009206 glutamatergic signaling Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 description 1
- 229940127592 mGluR2/3 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010038448 metabotropic glutamate receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- FQZMFQBVDCQBBL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;trihydrofluoride Chemical compound F.F.F.CN(C)C FQZMFQBVDCQBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000003901 neurotransmitter uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 201000000988 opioid abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 208000007100 phencyclidine abuse Diseases 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CC=C21 ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical group C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она в качестве отрицательных аллостерических модуляторов (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 ("mGluR2"). Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений и композиций для предупреждения или лечения расстройств, в которые вовлечены метаботропные рецепторы подтипа mGluR2.
Description
Изобретение относится к новым производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-она в качестве отрицательных аллостерических модуляторов (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (mGluR2). Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений и композиций для предупреждения или лечения расстройств, в которые вовлечены метаботропные рецепторы подтипа mGluR2.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)она в качестве отрицательных аллостерических модуляторов (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (mGluR2). Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений и композиций для предупреждения или лечения расстройств, в которые вовлечены метаботропные рецепторы подтипа mGluR2.
Предпосылки к созданию изобретения
Глутаматергическая система в CNS является одной из нейромедиаторных систем, играющей ключевую роль в некоторых функциях головного мозга. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком, и к настоящему времени было идентифицировано восемь различных подтипов, распределенных в различных участках головного мозга (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research, 326:483-504, 2006). mGluR участвуют в модулировании синаптической передачи и возбудимости нейронов в CNS посредством связывания глутамата. Это активирует рецептор, вовлекающий участников внутриклеточной передачи сигнала, что приводит к клеточным событиям (Niswender & Conn, Annual Review of Pharmacology & Toxicology 50:295-322, 2010).
mGluR дополнительно подразделяют на три подгруппы на основе их фармакологических и структурных свойств: группу I (mGluRl и mGluR5), группу II (mGluR2 и mGluR3) и группу III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8). Лиганды группы II, являющиеся как ортостерическими, так и аллостерическими модуляторами, считаются потенциально применимыми в лечении различных неврологических расстройств, в том числе психоза, расстройств настроения, болезни Альцгеймера и форм когнитивного дефицита или дефицита памяти. Это соответствует их первичной локализации в таких областях головного мозга, как кора головного мозга, гиппокамп и полосатое тело (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research 326:483-504, 2006). В частности, сообщается, что антагонисты и отрицательные аллостерические модуляторы обладают потенциалом для лечения расстройств настроения и когнитивной дисфункции или нарушения памяти. Это основано на полученных данных для антагонистов и отрицательных аллостерических модуляторов рецепторов группы II, тестируемых на лабораторных животных, подвергаемых воздействию ряда экспериментальных условий, считающихся соответствующими этим клиническим синдромам (Goeldner et al., Neuropharmacology 64:337-346, 2013). В настоящее время, например, продолжаются клинические испытания с антагонистом mGluR2/3 декоглурантом RO 4995819 (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) в ходе вспомогательной терапии у пациентов с большим депрессивным расстройством, у которых отсутствует адекватный ответ на ведущееся лечение антидепрессантами (идентификатор NCT01457677 в ClinicalTrials.gov, загружено 19 февраля 2014 г.).
В WO 2013066736 (Merck Sharp & Dohme Corp.) описаны хинолинкарбоксамидные и хинолинкарбонитрильные соединения в качестве NAM mGluR2. В WO 2013174822 (Domain Therapeutics) описаны 4Н-пиразоло[1,5-a]хиназолин-5-оны и 4Н-пирроло-[1,2-А] хиназолин-5-оны, а также их активность in vitro в качестве NAM mGluR2. В WO 2014064028 (F. Hoffman-La Roche AG) раскрыты отбор отрицательных аллостерических модуляторов mGlu2/3 и их возможное применение в лечении расстройств аутистического спектра (ASD).
Рецепторы группы II расположены главным образом на пресинаптических нервных окончаниях, где они влияют на высвобождение глутамата в синапсы по механизму отрицательной обратной связи (Kelmendi et al, Primary Psychiatry 13:80-86, 2006). Функциональное ингибирование этих рецепторов антагонистами или отрицательными аллостерическими модуляторами, таким образом, тормозит высвобождение глутамата, что приводит в результате к усилению глутаматергической передачи сигнала. Полагают, что данный эффект лежит в основе антидепрессантоподобных и прокогнитивных эффектов, наблюдаемых у различных видов в доклинических исследованиях ингибиторов рецепторов группы II. В дополнение, было показано, что обработка мышей с помощью ортостерических антагонистов рецепторов группы II усиливает передачу сигнала факторами роста, такими как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) (Koike et al, Behavioural Brain Research 238:48-52, 2013). Поскольку было показано, что BDNF и другие факторы роста вовлечены в опосредование синаптической пластичности, являясь критически важными для нее, то данный механизм, вероятно, способствует как антидепрессантным, так и прокогнитивным свойствам этих соединений. Таким образом, считается, что ингибирование рецепторов группы II из семейства mGluR представляет собой возможный механизм терапии неврологических расстройств, в том числе депрессии и когнитивной дисфункции или нарушения памяти.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она формулы (I)
- 1 031038 и их стереоизомерным формам, где
R1 представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, моногалоген-С1-4алкила, полигалоген-С1-4алкила, -С1-4алкил-О-С1-4алкила и моногалоген-С14алкилокси, полигалоген-С1-4алкилокси;
R2 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, моногалоген-С1-4алкила, полигалоген-С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -С1-4алкил-О-С1-4алкила, моногалоген-С1-4алкилокси, полигалоген-С1-4алкилокси и NR5aR5b;
где каждый из R5a и R5b независимо представляет собой водород или С1-4алкил;
R3 представляет собой водород;
R4 выбран из С1-4алкила или -С1-4алкил-О-С1-4алкила;
а также к их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) в лечении или в предупреждении состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для лечения или предупреждения состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из группы, состоящей из депрессивных расстройств; нейрокогнитивных расстройств; нарушений нервно-психического развития; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, и аддиктивных расстройств; расстройств шизофренического спектра и других психотических расстройств; расстройств, проявляющихся соматическими симптомами, и родственных им расстройств; а также гиперсомнолентного расстройства.
Дополнительно настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, характеризующемуся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно перемешивают с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение относится к новым 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-оновым производным, разработанным для необратимого связывания с рецептором mGluR2.
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), определенным выше в данном документе, и к их стереоизомерным формам, где
R1 представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, моногалоген-С1-4алкила, полигалоген-С1-4алкила, -С1-4алкил-О-С1-4алкила и моногалоген-С14алкилокси, полигалоген-С1-4алкилокси;
R2 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, моногалоген-С1-4алкила, полигалоген-С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -С1-4алкил-О-С1-4алкила, моногалоген-С1-4алкилокси, полигалоген-С1-4алкилокси и NR5aR5b;
где каждый из R5a и R5b независимо представляет собой водород или С1-4алкил;
R3 представляет собой водород;
R4 выбран из С1-4алкила или -С1-4алкил-О-С1-4алкила;
а также к их фармацевтически приемлемым солям.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и их стереоизомерным формам, где
R1 представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, полигалоген-С1-4алкила и -О-С1-4алкила;
- 2 031038
R2 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Cl_4алкила, -О-Cl_4алкила и NR5aR5b;
где каждый из R5a и R5b независимо представляет собой водород или Cl_4алкил;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой Cl_4алкил;
а также к их фармацевтически приемлемым солям.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, где R3 представляет собой водород, и R4 является заместителем, отличным от водорода, имеющим конфигурацию, отображенную в формуле (I') ниже, где 6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-оновое ядро, R1 и R2 находятся в плоскости рисунка, a R4 направлен в сторону над плоскостью рисунка (связь показана жирной клиновидной линией), при этом остальные переменные являются такими, как определено для формулы (I) в данном документе
Конкретные соединения в соответствии с настоящим изобретением включают (7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)этинил]-7-метил-5-[4(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)этинил]-5-(З-хлор-4-метоксифенил)-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)этинил]-5-(3,4-дихлорфенил)-7метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)этинил]-7-метил-5-[5(трифторметил)-2-пиридил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4он;
(7S)-7-метил-З-(2-фенилэтинил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-7-метил-З-[2-(2-метил-4-пиридил)этинил]-5-[4(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-7-метил-З-[2-(6-метил-З-пиридил)этинил]-5-[4(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(2-амино-4-пиридил)этинил]-7-метил-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(6-метокси-З-пиридил)этинил]-7метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-7-метил-З-[2-[6-(метиламино)-3пиридил]этинил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(6-фтор-З-пиридил)этинил]-7метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-[6-(диметиламино)-3пиридил]этинил]-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)этинил]-5-[З-хлор-4(трифторметил)фенил]-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)этинил]-5-[3-(гидроксиметил)-4(трифторметил)фенил]-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)этинил]-5-[3-(фторметил)-4(трифторметил)фенил]-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)этинил]-5-[6-метокси-5(трифторметил)-2-пиридил]-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-4-он;
(7S)-5-[6-метокси-5-(трифторметил)-2-пиридил]-7-метил-З-[2-[6(метиламино)-3-пиридил]этинил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-4-он;
(7S)-5-[6-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил]-7-метил-З-[2-[6(метиламино)-3-пиридил]этинил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-[6-амино-5-(гидроксиметил)-3-пиридил]этинил]-7
- 3 031038 метил-5-[4-(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-[6-амино-4-(гидроксиметил)-3-пиридил]этинил]-7метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-[5-(гидроксиметил)-3-пиридил]этинил]-7-метил-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-[5-(метоксиметил)-3-пиридил]этинил]-7-метил-5-[4(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-[5-(фторметил)-3-пиридил]этинил]-7-метил-5-[4(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-[6-амино-5-(фторметил)-3-пиридил]этинил]-7-метил-5[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4он;
(7S)-3-[2-[6-амино-5-(метоксиметил)-3-пиридил]этинил]-7-метил5-[4-(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)этинил]-5-[6-(фторметил)-5(трифторметил)-2-пиридил]-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)этинил]-5-[З-фтор-4(трифторметил)фенил]-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(2-амино-3-пиридил)этинил]-7-метил-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)этинил]-7-метил-5-[4-(1,2,2,2тетрафторфенил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-[6-амино-4-(метоксиметил)-3-пиридил]этинил]-7-метил5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4он;
(7S)-7-метил-3-[2-[2-(метиламино)-3-пиридил]этинил]-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-[6-амино-4-(фторметил)-3-пиридил]этинил]-7-метил-5[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4он;
(7S)-3-[2-[6-амино-4-(гидроксиметил)-3-пиридил]этинил]-5-[3хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-4-он и фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
Настоящее изобретение дополнительно относится к производным, разработанным для необратимого связывания с рецептором mGluR2, в частности, с его карманом для аллостерического связывания.
Названия соединений согласно настоящему изобретению составлены согласно правилам номенклатуры, принятым Международным союзом теоретической и прикладной химии (IUPAC), составленным посредством Accelrys Direct Revision 8.0 SP1 (Microsoft Windows 64-bit Oraclell) (8.0.100.4) OpenEye:1.2.0. В случае таутомерных форм составляли название изображенной таутомерной формы структуры. Тем не менее, следует понимать, что другая не изображенная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения.
Определения.
Обозначение С1_4алкил, применяемое в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, означает насыщенный, углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий, если не указано иное, от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метил-пропил, 2-метил-1-пропил, 1,1-диметилэтил и т.п. Обозначение -С1-4алкил-ОН, применяемое в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, относится к С1-4алкилу, определенному ранее, замещенному одной группой ОН при любом доступном атоме углерода.
Обозначение галоген или галогеновый радикал, используемое в настоящем документе отдельно или в качестве части другой группы, относится к фтору, хлору, брому или йоду, при этом фтор или хлор являются предпочтительными.
Обозначение моногалоген-С1-4алкил, полигалоген-С1-4алкил, применяемое в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, относится к С1-4алкилу, определенному ранее, замещенному 1, 2, 3 или, при наличии возможности, большим количеством атомов галогена, определенных ранее.
Обозначение С3-7циклоалкил, применяемое в данном документе, относится к насыщенному циклическому углеводородному радикалу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Конкретная С3-7циклоалкильная группа представляет собой циклопропил.
Предполагается, что термин замещенный во всех случаях использования в настоящем изобрете
- 4 031038 нии означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, на атоме или радикале, обозначенном с использованием выражения замещенный, замещены выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность, и что замещение дает в результате химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и составление в терапевтическое средство.
Термин субъект, используемый в данном документе, относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин терапевтически эффективное количество, используемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский эффект в системе тканей, у животного или человека, который стремится получить исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, который включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению.
Используемый в данном документе термин композиция предназначен для охвата продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получают, прямо или опосредованно, в результате комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.
Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения могут содержать один или несколько центров хиральности и существуют в виде стереоизомерных форм.
Подразумевается, что термин соединения согласно настоящему изобретению, используемый в данном документе, включает соединения формулы (I), а также их соли.
В контексте настоящей заявки любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) вокруг одного или нескольких атомов, предусматривает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.
Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин соединение формулы (I) включает его стереоизомеры и его таутомерные формы.
Термины стереоизомеры, стереоизомерные формы или стереохимически изомерные формы выше или ниже в данном документе применяют взаимозаменяемо.
Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.
Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь.
Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е- или Z-конфигурации.
Заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в трансконфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или трансконфигурации.
Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Еизомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения.
Значение всех этих терминов, т.е. энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, известно специалисту в данной области.
Абсолютную конфигурацию определяют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация при асимметричном атоме определяется как R или как S. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.
Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит другие изомеры, т.е. связан с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (R), то это означает, что соединение практически не содержит изомер (S); если соединение формулы (I), например, указано как Е, то это означает, что соединение практически не содержит изомер Z; если соединение формулы (I), например, указано как цис-, то это означает, что соединение практически не
- 5 031038 содержит транс-изомер.
Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в своей таутомерной форме. Предполагается, что такие формы ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не показаны вышеприведенной формулой, включены в объем настоящего изобретения.
Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерных, так и в таутомерных формах.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются такими, противоион которых является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и основания, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты или основания, которые могут образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в целях удобства можно получать путем обработки формы основания такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандионовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. И наоборот, указанные формы солей можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы их нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например первичных, вторичных и третичных алифатиче ских и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-нбутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, N-метил-О-глюкамина, гидрабамина, а также соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и т.п. И наоборот, форму соли можно превратить путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.
В рамках настоящей заявки элемент, в частности, при упоминании в отношении соединения формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, как встречающиеся в природе, так и полученные синтетическим путем, либо с природным изотопным составом, либо в изотопно-обогащенной форме, например 2H. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из 3H, H. 14C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 7782 31118
Br и Br. Радиоактивный изотоп предпочтительно выбран из группы, состоящей из H, C и F.
Получение.
Соединения согласно настоящему изобретению, в целом, можно получать при помощи последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области. В частности, соединения можно получить согласно следующим способам синтеза.
Соединения формулы (I) можно синтезировать в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга согласно известным в данной области техники процедурам разделения. Рацемические соединения формулы (I) можно превращать в соответствующие формы диастереомерных солей посредством реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации, а энантиомеры выделяют оттуда с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы или хиральную хроматографию со сверхкритической подвижной фазой (SFC). Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически.
Абсолютную конфигурацию соединений согласно настоящему изобретению, описанных в данном документе, определяли с помощью анализа рацемической смеси путем хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (SFC), за которой следовало сравнение в ходе SFC отдельного(отдельных) энантиомера(энантиомеров), полученного(полученных) путем асимметричного синтеза, за которым следовал анализ колебательного кругового дихроизма (VCD) конкретного(конкретных) энантиомера(энантиомеров).
- 6 031038
А. Получение конечных соединений.
Экспериментальная процедура 1.
Конечные соединения формулы (I) можно получать в ходе реакции сочетания Соногашира соединения формулы (II) с соответствующим ацетиленом формулы (V) согласно условиям реакции, известным специалисту в данной области. Такие условия реакции включают применение палладиевого катализатора, такого как хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П), и катализатора на основе медиф, такого как йодид медир), в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как Ы,Ы-диметилформамид, при подходящих условиях реакции, таких как дегазирование реакционной смеси инертным газом, таким как азот, и при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, в частности 55°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединение формулы (V) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным в данной области техники. На схеме реакции 1 галоген определен как бром или йод, а все остальные переменные определены как в формуле (I).
Схема реакции 1
Экспериментальная процедура 2.
Альтернативно, конечные соединения формулы (I) можно получать в ходе реакции сочетания Соногашира соединения формулы (III) с соответствующим арил/гетероарилгалогенидом формулы (VI), где X представляет собой галоген, в частности бром или йод, согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия реакции включают применение палладиевого катализатора, такого как хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П), и катализатора на основе медир), такого как йодид медиф, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как N,Nдиметилформамид, при подходящих условиях реакции, таких как дегазирование реакционной смеси инертным газом, таким как азот, и при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, в частности 55°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединение формулы (VI) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным в данной области техники. На схеме реакции 2 все остальные переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальная процедура 3.
Альтернативно, конечные соединения формулы (I) можно получать в ходе реакции сочетания Г олдберг соединения формулы (IV) с соответствующим арил/гетероарилгалогенидом формулы (VII), где X представляет собой галоген, в частности бром или йод, согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия, например, включают применение подходящего катализатора на основе меди, такого как йодид меди(1), в присутствии лиганда, такого как (+/-)-транс-1,2-циклогександиамин, в присутствии подходящего основания, такого как K3PO4, в подходящем растворителе, таком как 1,4диоксан, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило, варьирующей в диапазоне от 80 до 120°C, в частности 100°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединение формулы (VII) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным в данной области техники. На схеме реакции 3 все остальные переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальная процедура 4.
Альтернативно, конечные соединения формулы (I) можно получать в ходе реакции фторирования соединения формулы (I-a), где R1' представляет собой фенил или 2-пиридинил, замещенный C1-^kktOH. Соединение формулы (Ia) можно обрабатывать в присутствии фторирующего средства, такого как,
- 7 031038 например, трифторид (диэтиламино)серы, в подходящем растворителе, таком как, например, DCM, при этом перемешивая реакционную смесь при 0°C в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 4 все переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальная процедура 5.
Альтернативно, конечные соединения формулы (I) получают в ходе реакции замещения соединения формулы (I-b), где R2' выбран из 2-галогенпиридинильной группы. Соединение формулы (I-b) можно обрабатывать амином или спиртом в подходящем растворителе, таком как, например, этанол (EtOH) или тетрагидрофуран (THF), при подходящих условиях реакции, таких как нагревание под действием микроволнового излучения, при приемлемой температуре, в частности при 130°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 5 все переменные определены как в формуле (I).
В. Получение промежуточных соединений.
Экспериментальная процедура 6.
Промежуточные соединения формулы (II) можно получать посредством реакции галогенирования промежуточного соединения формулы (VIII) с помощью галогенирующего реагента, такого как йод, в присутствии нитрата аммония-церия(^) в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило 70°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Промежуточные соединения формулы (VIII) можно получать в ходе реакции Голдберг промежуточного соединения формулы (IX) с соответствующим арил/гетероарилгалогенидом формулы (VII), где X представляет собой галоген, с подходящим катализатором на основе меди®, таким как йодид медиф, в присутствии лиганда, такого как Х,Х'-диметилэтилендиамин, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как толуол или смесь толуола и N,Nдиметилформамида, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило, варьирующей в диапазоне от 100 до 140°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Промежуточное соединение формулы (VII) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным в данной области техники.
На схеме реакции 6 галоген определен как йод или бром, а все остальные переменные определены как в формуле (I).
Схема реакции 6
Экспериментальная процедура 7.
Промежуточные соединения формулы (III) можно получать в ходе реакции удаления защитной группы из соединения формулы (X) согласно условиям, известным специалисту в данной области. Соединение формулы (III) можно получать путем удаления защитной группы у (X), такой как, например, триметилсилановой защитной группы, в присутствии основной среды, такой как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как метанол или смесь метанола и этилацетата, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило, при комнатной температуре, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Промежуточные соединения формулы (X) можно получать в ходе реакции сочетания Соногашира соединения формулы (II) с триметилсилилацетиленом согласно условиям реакции, известным специалисту в данной области. Такие условия реакции включают применение палладиевого катализатора, такого как хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П), и катализатора на основе медиф, такого как йодид медиф, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как N,N
- 8 031038 диметилформамид, при подходящих условиях реакции, таких как дегазирование реакционной смеси инертным газом, таким как азот, и при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, в частности 55°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
На схеме реакции 7 галоген определен как йод или бром, а все остальные переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальная процедура 8.
Промежуточные соединения формулы (IV) можно получать в ходе реакции сочетания Соногашира соединения формулы (XI) с соответствующим ацетиленом формулы (V) согласно условиям реакции, известным специалистам в данной области. Такие условия реакции включают применение палладиевого катализатора, такого как хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия (II), и катализатора на основе медиф, такого как йодид медиф, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как Х,Х-диметилформамид, при подходящих условиях реакции, таких как дегазирование реакционной смеси инертным газом, таким как азот, и при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, в частности 55°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Промежуточные соединения формулы (XI) можно получать посредством реакции галогенирования промежуточного соединения формулы (IX) с помощью галогенирующего реагента, такого как йод, в присутствии нитрата аммония-церия(^) в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило 70°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
На схеме реакции 8 галоген определен как йод или бром, а все остальные переменные определены как в формуле (I).
Схема реакции 8
Экспериментальная процедура 9.
Промежуточное соединение формулы (IX) можно получать путем удаления защитной группы, например, трет-бутоксикарбонильной группы, у промежуточного соединения формулы (XII), например, в присутствии кислой среды, такой как хлористо-водородная кислота, в инертном растворителе, таком как 1,4-диоксан, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило 80°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции, с последующей обработкой основанием, таким как карбонат натрия или бикарбонат натрия, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило, варьирующей в диапазоне 0 до 40°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Промежуточное соединение формулы (XII), где R6 представляет собой ^^алкил, и PG представляет собой защитную группу, например трет-бутоксикарбонильную группу, можно получить в ходе реакции по типу сочетания Мицунобу соединения формулы (XIII) и соответствующего спирта формулы (XIV) в присутствии подходящего триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, или подходящего триалкилфосфина и подходящего диалкилазодикарбоксилатного реагента, такого как ди-третбутилазодикарбоксилат, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило, комнатной температуре, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Промежуточные соединения формулы (XIII) или формулы (XIV) можно приобрести коммерческим путем или синтезировать согласно процедурам, описанным в литературе. На схеме реакции 9 R6 представляет собой ^^алкил, PG представляет собой защитную группу, и все другие переменные определены как в формуле (I).
Схема реакции 9
- 9 031038
Для получения соединений в форме солей HCl можно применять некоторые процедуры, известные специалистам в данной области. При типичной процедуре, например, можно растворять свободное основание в DIPE или Et2O, а затем по каплям можно добавлять 6н. раствор HCl в 2-пропаноле или 1н. раствор HCl в Et2O. Смесь, как правило, перемешивают в течение 10 мин, после чего можно отфильтровать продукт. Соль HCl обычно сушат in vacuo.
Специалисту в данной области будет понятно, что в вышеописанных процессах функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в блокировании защитными группами. В случае блокирования функциональных групп промежуточных соединений защитными группами из них могут быть удалены защитные группы после завершения стадии реакции.
Фармакология.
Соединения, представленные в настоящем изобретении, являются отрицательными аллостерическими модуляторами (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов, в частности они являются отрицательными аллостерическими модуляторами mGluR2. Соединения по настоящему изобретению, повидимому, связываются не с участком распознавания глутамата, участком для ортостерического лиганда, а вместо этого с аллостерическим участком в семиспиральной трансмембранной области рецептора. В присутствии глутамата соединения по настоящему изобретению ослабляют ответ mGluR2. Ожидается, что соединения, представленные в настоящем изобретении, оказывают свой эффект на mGluR2 благодаря своей способности к ослаблению ответа таких рецепторов на глутамат, снижая амплитуду ответа рецептора.
Подразумевается, что применяемый в данном документе термин лечение относится ко всем способам, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение прогрессирования заболевания или облегчение симптомов, но не обязательно означает полное устранение всех симптомов.
Настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, к соединению формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, или к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения или предупреждения, в частности в лечении, состояния у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которого зависит от нейромодуляторного эффекта аллостерических модуляторов mGluR2, в частности их отрицательных аллостерических модуляторов, или облегчается им.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, в частности соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата для лечения или предупреждения, в частности для лечения, состояния у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которого зависит от нейромодуляторного эффекта аллостерических модуляторов mGluR2, в частности их отрицательных аллостерических модуляторов, или облегчается им.
Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли, в частности к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли, или к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для применения в лечении, предупреждении, уменьшении интенсивности проявлений, контроле или снижении риска развития различных неврологических и психических расстройств, ассоциированных с нарушением глутаматергической передачи сигнала, у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которых зависит от нейромодуляторного эффекта отрицательных аллостерических модуляторов mGluR2 или облегчается им.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, в частности соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности проявлений, контроля или снижения риска развития различных неврологических и психических расстройств, ассоциированных с нарушением глутаматергической передачи сигнала, у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которых зависит от нейромодуляторного эффекта отрицательных аллостерических модуляторов mGluR2 или облегчается им.
В частности, неврологические и психические расстройства, ассоциированные с нарушением глутаматергической передачи сигнала, включают одно или несколько следующих состояний или заболеваний центральной нервной системы: расстройства настроения; делирий, деменцию, амнестические и другие когнитивные расстройства; расстройства, обычно впервые диагностируемые в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ; шизофрению и другие психотические расстройства; соматоформные расстройства и гиперсомническое расстройство сна.
В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое рас
- 10 031038 стройство, выбранное из группы шизофрении (в частности, у пациентов, стабилизация состояния которых достигается за счет антипсихотических средств), шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства и психотического расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ.
В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, выбранное из группы алкогольной зависимости, злоупотребления алкоголем, амфетаминовой зависимости, злоупотребления амфетамином, кофеиновой зависимости, злоупотребления кофеином, зависимости от каннабиноидов, злоупотребления каннабиноидами, кокаиновой зависимости, злоупотребления кокаином, зависимости от галлюциногенных веществ, злоупотребления галлюциногенными веществами, никотиновой зависимости, злоупотребления никотином, опиоидной зависимости, злоупотребления опиоидами, фенциклидиновой зависимости и злоупотребления фенциклидином.
В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы большого депрессивного расстройства, депрессии, терапевтически резистентной депрессии, дистимического расстройства, циклотимического расстройства и расстройства настроения, вызванного употреблением психоактивных веществ.
В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, обычно впервые диагностируемое в младенчестве, детстве или подростковом возрасте, выбранное из умственной отсталости, нарушения способности к обучению, нарушения двигательных навыков, коммуникативного расстройства, расстройств дефицита внимания и социального поведения (таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD)).
Дополнительным расстройством, обычно впервые диагностируемым в младенчестве, детстве или подростковом возрасте, является аутистическое расстройство.
В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы деменции, в частности деменции альцгеймеровского типа, сосудистой деменции, деменции, обусловленной заболеванием, вызываемым HIV, деменции, обусловленной травмой головы, деменции, обусловленной болезнью Паркинсона, деменции, обусловленной болезнью Хантингтона, деменции, обусловленной болезнью Пика, деменции, обусловленной болезнью КрейтцфельдаЯкоба, и персистирующей деменции, вызванной употреблением психоактивных веществ.
В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой амнестическое расстройство, такое как персистирующее амнестическое расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ.
Как уже упоминалось выше в данном документе, термин лечение не обязательно означает полное устранение всех симптомов, а может также относиться к симптоматическому лечению любого из упомянутых выше расстройств. В частности, симптомы, которые можно лечить, включают, без ограничения, ухудшение памяти, в частности, при деменции или при большом депрессивном расстройстве, возрастное снижение когнитивных способностей, умеренные когнитивные нарушения и симптомы депрессии.
Среди расстройств, упомянутых выше, особо важное значение имеет лечение деменции, большого депрессивного расстройства, депрессии, терапевтически резистентной депрессии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности и шизофрении, в частности, у пациентов, стабилизация состояния которых достигается за счет антипсихотических средств.
Четвертое издание Руководства по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV) Американской психиатрической ассоциации обеспечивает средства диагностики для идентификации расстройств, описанных в данном документе. Специалист в данной области примет во внимание, что для неврологических и психических расстройств, описанных в данном документе, существуют альтернативные системы номенклатуры, нозологические подходы и системы классификации, и что они видоизменяются вместе с прогрессом в области медицины и научным прогрессом.
Специалисту в данной области хорошо известны альтернативные системы номенклатуры, нозологические подходы и системы классификации для заболеваний или состояний, упоминаемых в данном документе. Например, в American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013 (DSM-5 ™) используются такие термины, как депрессивные расстройства, в частности большое депрессивное расстройство, устойчивое депрессивное расстройство (дистимия), депрессивное расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ/лекарственных препаратов; нейрокогнитивные расстройства (NCD) (как тяжелые, так и легкие), в частности нейрокогнитивные расстройства, обусловленные болезнью Альцгеймера, сосудистое NCD (такое как сосудистое NCD, проявляющееся в виде множественных инфарктов), NCD, обусловленное HIV-инфекцией, NCD, обусловленное травматическим повреждением головного мозга (TBI), NCD, обусловленное болезнью Паркинсона, NCD, обусловленное болезнью Хантингтона, лобно-височное NCD, NCD, обусловленное прионной болезнью, и NCD, вызванное употреблением психоактивных веществ/лекарственных препаратов; нарушения нервно-психического развития, в частности интеллектуальное нарушение, специфическое нарушение способности к обучению, нарушение нервно-психического развития двигательных функций, коммуникативное расстройство и синдром дефицита внимания и гипе
- 11 031038 рактивности (ADHD); расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, и аддиктивные расстройства, в частности расстройство, связанное с употреблением алкоголя, расстройство, связанное с употреблением амфетамина, расстройство, связанное с употреблением каннабиноидов, расстройство, связанное с употреблением кокаина, расстройство, связанное с употреблением других галлюциногенных веществ, расстройство, связанное с употреблением табака, расстройство, связанное с употреблением опиоидов, и расстройство, связанное с употреблением фенциклидина; расстройства шизофренического спектра и другие психотические расстройства, в частности шизофрения, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, психотическое расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ/лекарственных препаратов; расстройства, проявляющиеся соматическими симптомами; гиперсомнолентное расстройство и циклотимическое расстройство (которое согласно DSM-5™ подпадает под категорию биполярных и родственных им расстройств). Такие термины могут применяться специалистом в данной области в качестве альтернативной номенклатуры для некоторых заболеваний или состояний, упоминаемых в данном документе. Дополнительное нарушение нервно-психического развития включает расстройство аутистического спектра (ASD), которое согласно DSM-5™ охватывает расстройства, ранее известные под терминами ранний детский аутизм, детский аутизм, аутизм Каннера, высокофункциональный аутизм, атипичный аутизм, первазивное расстройство развития без дополнительных уточнений, дезинтегративное расстройство детского возраста и синдром Аспергера. В частности, расстройством является аутизм. Спецификаторы, связанные с ASD, включают те, где у индивидуума имеется наследственное заболевание, такое как синдром Ретта или синдром ломкой Х-хромосомы.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, в частности соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, в частности соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, в частности соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения или предупреждения, в частности для лечения, любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.
Ввиду полезности соединений формулы (I) обеспечивается способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих любым из заболеваний, упомянутых выше в данном документе, и способ предупреждения у теплокровных животных, в том числе у людей, любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.
Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, в частности соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых солей, теплокровным животным, в том числе людям.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в этом.
Специалисту в данной области будет понятно, что терапевтически эффективным количеством NAM по настоящему изобретению является количество, достаточное для модулирования активности mGluR2, и что это количество варьирует, помимо прочего, в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом составе и состояния пациента. Как правило, количество NAM, подлежащего введению в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, при которых модулирование mGluR2 является целесообразным, таких как расстройства, описанные в данном документе, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.
Как правило, подходящей дозой является доза, которая дает в результате концентрацию NAM в обрабатываемом участке в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ и в более типичном случае от 5 нМ до 50 мкМ. Для достижения этих лечебных концентраций пациенту, нуждающемуся в лечении, видимо, будут вводить эффективное терапевтическое суточное количество, составляющее от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 25 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 2,5 мг/кг массы тела, еще более пред
- 12 031038 почтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в данном документе активным ингредиентом, необходимое для достижения терапевтического эффекта, будет, разумеется, изменяться в каждом конкретном случае, изменяться в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния пациента, получающего лечение, и конкретного расстройства или заболевания, подвергаемого лечению. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех раз в сутки. В таких способах лечения соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно составляют перед введением. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широко известных и общедоступных ингредиентов.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности проявлений или снижении риска развития заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут иметь полезность, если лекарственные средства вместе в комбинации являются более безопасными или более эффективными, чем каждое из лекарственных средств в отдельности. Примеры таких комбинаций включают соединения по настоящему изобретению в комбинации с антипсихотическим(антипсихотическими) средством(средствами), антагонистами NMDA-рецепторов (например, мемантином), антагонистами NR2B, ингибиторами ацетилхолинэстеразы (например, донепезилом, галантамином, физостигмином и ривастигмином) и/или антидепрессантами из группы ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов. Конкретные комбинации включают соединения по настоящему изобретению в комбинации с антипсихотическими средствами или соединения по настоящему изобретению в комбинации с мемантином и/или антагонистами NR2B.
Фармацевтические композиции.
В настоящем изобретении также предусматривают композиции для предупреждения или лечения заболеваний, при которых модулирование рецептора mGluR2 является целесообразным, таких как расстройства, описанные в данном документе. Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно чтобы он был представлен в виде фармацевтической композиции. Соответственно настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), фармацевтически приемлемой соли или его стереохимически изомерной формы, более конкретно, соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или его стереохимически изомерной формы. Носитель или разбавитель должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не быть вредным для получающих ее пациентов.
Соединения согласно настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и стереохимически изомерные формы, более конкретно, соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и стереохимически изомерные формы, или любая их подгруппа или комбинация могут быть составлены в различные лекарственные формы в целях введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать любыми способами, хорошо известными в области фармации, например при помощи таких способов, как описанные в Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, см. в особенности Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению терапевтически эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, при этом носитель или разбавитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции целесообразно получать в виде единичной лекарственной формы, подходящей, в частности, для перорального, местного, ректального или чрескожного введения, введения путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального введения можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте введения пероральное введение является предпочтительным, а таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные единичные лекарственные формы для перорального введения, в случае которых, очевидно, используются твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель будет, как правило, по меньшей мере, в значительной степени содержать стерильную воду, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например поверхностно
- 13 031038 активные вещества, для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования непосредственно перед применением в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает в себя средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например в форме трансдермального пластыря, путем точечного нанесения, в форме мази.
Особенно предпочтительным является составление вышеупомянутых фармацевтических композиций в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, как используется в данном документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом, а также их отдельные множества.
Поскольку соединения согласно настоящему изобретению являются соединениями, вводимыми перорально, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения для перорального введения, являются особенно предпочтительными.
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть предпочтительным использование α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности замещенных гидроксиалкилом циклодекстринов, например, 2-гидроксипропил-вциклодекстрина или сульфобутил-в-циклодекстрина. Сорастворители, такие как спирты, также могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений согласно настоящему изобретению в фармацевтических композициях.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может получать, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 вес.%, предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 вес.%, предпочтительно от 30 до 99,9 вес.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные содержания приводятся в расчете на общий вес композиции.
Количество соединения формулы (I), которое можно объединять с материалом носителя для получения лекарственной формы с однократной дозировкой, будет варьировать в зависимости от заболевания, подвергаемого лечению, вида млекопитающего и конкретного способа введения. Однако в качестве общего руководства, подходящие стандартные дозы соединений по настоящему изобретению могут, например, предпочтительно содержать от 0,1 до приблизительно 1000 мг активного соединения. Предпочтительная стандартная доза составляет от 1 до 500 мг. Более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 до приблизительно 300 мг. Еще более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 до приблизительно 100 мг. Такие стандартные дозы можно вводить более одного раза в сутки, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в сутки, но предпочтительно 1 или 2 раза в сутки, с тем, чтобы общая дозировка для взрослого человека массой 70 кг находилась в диапазоне от 0,001 до приблизительно 15 мг на кг массы субъекта в расчете на одно введение. Предпочтительная дозировка составляет от 0,01 до приблизительно 1,5 мг на кг массы субъекта в расчете на одно введение, и такая терапия может продолжаться в течение нескольких недель или месяцев, а в некоторых случаях в течение нескольких лет. Однако следует понимать, что определенный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, в том числе активности определенного используемого соединения; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания индивидуума, подвергаемого лечению; времени и пути введения; скорости выведения; других лекарственных средств, которые были введены ранее; и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого терапии, что хорошо понятно специалистам в данной области.
Типичная дозировка может представлять собой одну таблетку от 1 до приблизительно 100 мг или от
- 14 031038 до приблизительно 300 мг, принимаемую один раз в день или несколько раз в день, или одну капсулу или таблетку с замедленным высвобождением, принимаемую один раз в день и содержащую активный ингредиент в пропорционально более высоком содержании. Эффекта пролонгированного действия можно достичь с помощью материалов капсулы, которые растворяются при различных значениях pH, с помощью капсул с медленным высвобождением при осмотическом давлении или с помощью любых иных известных средств, обеспечивающих контролируемое высвобождение.
В некоторых случаях может понадобиться применение дозировок вне этих диапазонов, что будет очевидно специалистам в данной области. Кроме того, следует отметить, что клиницист или лечащий врач будут знать, как и когда начинать, прерывать, корректировать или завершать терапию в соответствии с реакцией отдельного пациента.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.
Химия.
Некоторые способы получения соединений согласно настоящему изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные материалы получали от частных поставщиков и их использовали без дополнительной очистки.
В дальнейшем в данном документе CI означает химическую ионизацию; CSH означает гибрид с заряженной поверхностью; DAD означает детектор на диодной матрице; THF означает тетрагидрофуран; Et3N означает триэтиламин; DIPE означает диизопропиловый эфир; DMF означает N,Nдиметилформамид; Et2O означает диэтиловый эфир; EtOAc означает этилацетат; DCM означает дихлорметан; DMSO означает диметилсульфоксид; L означает литр; LRMS означает массспектрометрию/спектры низкого разрешения; HPLC означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; HRMS означает масс-спектрометрию/спектры высокого разрешения; мл означает миллилитр; NH4Ac означает ацетат аммония; EtOH означает этанол; ES означает электрораспыление; Xantphos означает 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен; МеОН означает метанол; экв. означает эквивалент(ы); RP означает обращенно-фазовый; к. т. означает комнатную температуру; т. пл. означает температуру плавления; мин. означает минуты; ч. означает час(ы); RRHD означает быстрое высококачественное разделение; s означает секунду(ы); TOF означает времяпролетный; насыщ. означает насыщенный; QTOF означает Quadrupole-Time of Flight; SFC означает хроматографию со сверхкритической подвижной фазой; раств. означает раствор; SQD означает одиночный квадрупольный детектор; UPLC означает сверхэффективную жидкостную хроматографию.
Реакции с помощью микроволнового излучения проводили в одномодовом реакторе: микроволновом реакторе Initiator ™ Sixty EXP (Biotage AB) или в мультимодовом реакторе MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
Тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на пластинах со слоем силикагеля 60 F254 (Merck) с применением растворителей с высокой степенью чистоты. Капиллярную хроматографию осуществляли на силикагеле с размером пор 60 А, размером частиц 230-400 меш (Merck) с применением стандартных методик. Автоматизированную колоночную флэш-хроматографию проводили с применением готовых к присоединению картриджей на силикагеле с частицами неправильной формы (одноразовые колонки для нормально-фазовой флэш-хроматографии) от различных поставщиков в различных системах для флэшхроматографии.
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР): для ряда соединений 1Н-ЯМР-спектры регистрировали на спектрометрах Bruker Avance III, или Bruker DPX-400, или Bruker AV-500 со стандартными последовательностями импульсов, работающих при 400 и 500 МГц соответственно. Химические сдвиги (5) указаны в частях на миллион (ppm) для слабопольного сдвига от тетраметилсилана (TMS), который применяли в качестве внутреннего стандарта.
Синтез промежуточных соединений.
Промежуточное соединение 1 (I-1)
К раствору 1-Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,93 г, 17,22 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли серную кислоту (10 мл, 187,6 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 15 ч. Затем ее оставляли охлаждаться до к. т. и выпаривали растворители in vacuo. Остаток выливали в воду, и раствор подщелачивали с помощью K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I1 в виде белого твердого вещества (2,28 г, чистота 93%, 94%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 2 (I-2)
- 15 031038
Промежуточное соединение I-1 (100 г, 0,68 моль), N-йодсукцинимид (213,5 г, 0,95 моль) растворяли в DCM (2 л). Смесь перемешивали при к. т. в течение 24 ч. Смесь обрабатывали насыщ. раств. Na2S2O3 и насыщ. раств. Na2CO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворитель выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения 1-2 в виде белого твердого вещества (160 г, 85%).
Промежуточное соединение 3 (I-3)
К перемешанному раствору (H)-(-)-1-амино-2-пропанола в DCM (50 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (58,1 г, 266,3 ммоль) в DCM (50 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли охлажденной водой и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), отфильтровывали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения 1-3 в виде бесцветного масла (47 г, количественный выход). Продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 4 (I-4)
К перемешанному раствору промежуточного соединения I-2 (3 г, 11,28 ммоль), промежуточного соединения I-3 (4,44 г, 22,55 ммоль) и трифенилфосфина (5,32 г, 20,3 ммоль) в THF (56 мл) в атмосфере азота добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (4,67 г, 2 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 5 ч. Растворитель выпаривали in vacuo, и неочищенный продукт растирали с помощью DIPE. Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в гептане от 0/100 до 30/70). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-4 в виде бесцветного масла (4,9 г, чистота 91%, 93%).
Промежуточное соединение 5 (I-5)
Промежуточное соединение I-5 синтезировали согласно подходу, аналогичному описанному для промежуточного соединения I-4. Начиная с промежуточного соединения I-1 (25,82 г, 184,25 ммоль) и промежуточного соединения I-3 (47,16 г, 239,5 ммоль), получали промежуточное соединение I-5 в виде желтого масла (123 г, количественный выход), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 6 (I-6)
К раствору промежуточного соединения I-4 (4,2 г, 9,63 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 4М раствор HCl в 1,4-диоксане (10 мл, 40 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Растворитель выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-6 (3,5 г, 97%).
Промежуточное соединение 7 (I-7)
Промежуточное соединение I-7 синтезировали согласно подходу, аналогичному описанному для промежуточного соединения I-6. Начиная с промежуточного соединения I-5 (54,79 г, 184,25 ммоль) и 4М раствора HCl в 1,4-диоксане (415 мл, 1,66 моль), получали промежуточное соединение I-7 в виде белого твердого вещества (32,5 г, чистота 82%, 75%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 8 (I-8)
- 16 031038
Промежуточное соединение I-6 в виде соли HCl (180 г, 350,4 ммоль) растворяли в насыщ. раств. NaHCO3 (2 л). Смесь перемешивали при к. т. в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM. Органические слои отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo. Затем остаток промывали с помощью трет-бутилметилового эфира с получением промежуточного соединения I-8 (92 г, 90%).
Промежуточное соединение 9 (I-9)
Промежуточное соединение I-9 синтезировали согласно подходу, аналогичному описанному для промежуточного соединения I-8. Начиная с промежуточного соединения I-7 (32,5 г, 139,1 ммоль), получали промежуточное соединение I-9 в виде твердого вещества (14,8 г, 70%).
Промежуточное соединение 10 (I-10)
Смесь промежуточного соединения I-9 (5 г, 33,01 ммоль), йодида меди (I) (3,78 г, 19,85 ммоль) и K2CO3 (9,14 г, 66,15 ммоль) в толуоле (150 мл) продували азотом в течение нескольких минут. Затем добавляли 4-бромбензотрифторид (9,3 мл, 66,1 ммоль) и N,N' -диметилэтилендиамин (2,1 мл, 19,8 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при к. т. в течение 10 мин., а затем перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Затем добавляли DMF (20 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 8 ч. Затем добавляли воду, конц. раств. аммиака и DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 50/50). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-14 в виде бледножелтого масла (9,6 г, 98%).
Согласно процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-10, синтезировали следующие промежуточные соединения:
(*) Промежуточное соединение I-12 также получали согласно следующей процедуре:
К перемешанной суспензии промежуточного соединения I-9 (1 г, 6,615 ммоль), 2-хлор-5(трифторметил)пиридина (1,801 г, 9,92 3 ммоль), XantPhos (765 мг, 1,323 ммоль), Cs2CO3 (4,311 г, 13,23 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) в запаянной пробирке и в атмосфере азота добавляли Pd(PPh3)4 (764 мг, 0,662 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 40 ч. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в гептане от 0/100 до 75/25). Необходимые фракции собирали, и растворители концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-12 (2,15 г, количественный выход) в виде твердого вещества.
Согласно процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-12*, синтезировали
- 17 031038 следующие промежуточные соединения:
К раствору промежуточного соединения I-10 (19,2 г, 65,0 ммоль) и нитрата аммония-церия^У) (24,95 г, 45,5 ммоль) в MeCN (350 мл) добавляли йод (11,55 г, 45,5 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали насыщ. раств. Na2S2O3 и солевым раствором. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo. Остаток осаждали с помощью DIPE и после этого очищали с помощью хроматографии на коротких колонках (диоксид кремния, DCM), а затем с помощью колоночной флэшхроматографии (диоксид кремния; DCM в гептане от 50/50 до 100/0). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-15 в виде твердого вещества (24,8 г, 90%).
Согласно процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-15, синтезировали следующие промежуточные соединения:
| Исходный материал | Полученное промежуточное соединение |
| 1-11 | CI Cl^/Ц О , тхм 1-16 |
| 1-12 | V'/ 1-17 |
| 1-13 | ςο 1-18 |
| 1-14 | F F F π ' Sf1-19 |
| 1-28 | Π |
- 18 031038
К перемешанному раствору промежуточного соединения I-15 (1 г, 2,37 ммоль), триметилсилилацетилена (0,68 мл, 4,75 ммоль), йодида медиф (5 мг, 0,02 ммоль) и Et3N (0,99 мл, 7,12 ммоль) в дегазированном DMF (10 мл) добавляли PdCl2(PPh3)2 (50 мг, 0,071 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 1,5 ч и при к. т. в течение 1 ч. Затем добавляли воду, концентрированный раств. аммиака и EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в гептане от 0/100 до 50/50). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-20 в виде коричневого твердого вещества (0,97 г, количественный выход).
Согласно процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-20, синтезировали следующие промежуточные соединения:
Промежуточное соединение 22 (I-22)
К перемешанному раствору промежуточного соединения I-15 (0,97 г, 2,48 ммоль) в МеОН (10 мл) при к. т. и в атмосфере азота добавляли K2CO3 (171 мг, 1,24 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Растворитель удаляли in vacuo и остаток разводили водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 30/70). Необходимые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-22 в виде бежевого твердого вещества (549 мг, 69%).
Согласно процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-22, синтезировали следующие промежуточные соединения:
| Исходный материал | Полученное промежуточное соединение |
| 1-21 | У7 1-23 |
| 1-25 | 1-26 |
- 19 031038
Промежуточное соединение 24 (I-24)
К перемешанной смеси промежуточного соединения I-8 (913 мг, 3,297 ммоль), 5-этинил-2пиридинамина (779 мг, 6,594 ммоль), Et3N (1,4 мл, 9,891 ммоль), PdCl2 (PPh3)2 (46 мг, 0,0659 ммоль) и PPh3 (17,295 мг, 0,0659 ммоль) в DMF (7,659 мл) добавляли йодид медиф (6,279 мг, 0,033 ммоль). Смесь продували с помощью азота в течение 5 мин и затем ее перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали, и растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; МеОН в DCM от 0/100 до 6/94). Необходимые фракции собирали, и растворители концентрировали in vacuo. Остаток осаждали с помощью DIPE и фильтровали с получением промежуточного соединения I-24 (581 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 27 (I-27)
К перемешанному раствору 6-хлор-3-(трифторметил)пиридинметанола [1564493-51-1] (0,307 г; 1,45 ммоль) в DCM (17,3 мл) при 0°C в атмосфере N2 по каплям добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,533 мл; 4,35 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь осторожно обрабатывали насыщ. NaHCO3 при 0°C и экстрагировали с помощью диэтилового эфира. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и выпаривали in vacuo (при 25°C и 300 мбар) с получением промежуточного соединения I-27 (0,392 г; 72%) в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 30 (I-30)
К перемешанному раствору 2-амино-5-бром-3-пиридинметанола (200 мг; 0,985 ммоль) в THF (14 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (75,486 мг; 1,97 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и добавляли CH3I (122,645 мкл; 1,97 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; этилацетат в DCM от 0/100 до 30/70). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-30 (74,1 мг; 35%).
Согласно процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-30, синтезировали следующие промежуточные соединения:
| Исходный материал | Полученное промежуточное соединение | |
| но | 1 | |
| Br JL | ||
| 1 | ||
| As. | 1 | |
| ' ^NH, | Us | |
| nh2 | ||
| 1-32 |
Промежуточное соединение 31 (I-31)
К перемешанной смеси 2-амино-5-бром-4-пиридинметанола (0,2 г; 0,985 ммоль) в DCM (14 мл) в запаянной пробирке при 0°C и в атмосфере азота добавляли Xtalfluor-E (0,338 г; 1,478 ммоль) и тригидрофторид триметиламина (0,241 мл; 1,47 8 ммоль). Смесь оставляли нагреться и перемешивали в течение 18 ч. Смесь осторожно обрабатывали насыщ. NaHCO3/солевым раствором при 0°C и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; этилацетат в DCM от 0/100 до 30/70). Необходимые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением
- 20 031038 промежуточного соединения I-31 (94,4 мг; 47%) в виде бежевого твердого вещества.
Получение конечных соединений.
Пример 1 (Е-1). (78)-3-[2-(6-Амино-3-пиридил)этинил]-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он (соед. № 1)
Йодид меди(1) (1,131 мг, 5 мкмоль) добавляли к перемешанной смеси промежуточного соединения I-15 (250 мг, 0,594 ммоль), 5-этинил-2-пиридинамина (140 мг, 1,187 ммоль), Et3N (248 мкл, 1,781 ммоль), Pdd2 (PPh3)2 (8 мг, 0,012 ммоль) и PPh3 (3 мг, 0,0119 ммоль) в DMF (1,4 мл). Смесь продували с помощью азота в течение 5 мин и затем ее перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали, и растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (диоксид кремния; МеОН в DGM от 0/100 до 6/94). Необходимые фракции собирали, и растворители концентрировали in vacuo. Твердое вещество осаждали с помощью DIPE/гептана, а затем DIPE и фильтровали с получением конечного соединения соед. № 1 (190 мг, 78%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 мГц, СОСЦ) δ ppm 1,70 (d, J=6,5 Гц, 3 H), 3,97 (dd, J=12,6, 7,3 Гц, 1H), 4,24 (dd, J=12,7, 4,2 Гц, 1H), 4,58 (br. s, 2 H), 4,73 (quind, J=6,7, 4,3 Гц, 1H), 6,43 (dd, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,3 Гц, 2 H), 7,57 (dd, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,27 (d, J=1, 6 Гц, 1H).
Следуя процедуре, аналогичной описанной для Е-1, также синтезировали следующие соединения:
| Исходный материал | Реагент | Промежуточный продукт |
| 1-16 | nh2 О /// лХул СГ I J. // Соед. №2(**) | |
| 1-23 1-16 1-15 1-23 | ВгДУ NH -О Вг—О \=N | \н О Соед. № 3 nh2 n-A, W ΆγΑ ? / V' Соед. № 4 F Соед. № 5 % jT'N ° / V' Соед. № 6 |
- 21 031038
- 22 031038
- 23 031038
(**) Альтернативно, соединение соед. № 2 также синтезировали согласно процедуре, аналогичной описанной для синтеза соединения соед. № 8 ниже.
Пример 2 (Е-2). ^)-3-[2-(6-Амино-3-пиридил)этинил]-5-(3-хлор-4-метоксифенил)-7-метил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-он (соед. № 8)
- 24 031038
Йодид медиф (64 мг, 0,337 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии промежуточного соединения I-24 (150 мг, 0,561 ммоль), 4-бром-2-хлор-1-метоксибензола (199 мг, 0,898 ммоль), K2CO3 (155 мг, 1,122 ммоль) и N,N' -диметилэтилендиамина (36 мкл, 0,337 ммоль) в толуоле (3,6 мл) в запаянной пробирке и в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 100°C в течение 20 ч. Затем добавляли дополнительное количество йодида медиф (43 мг, 0,224 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Затем добавляли дополнительные количества ^№-диметилэтилендиамина (24 мкл, 0,224 ммоль) и DMF (0,5 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч. Смесь фильтровали через прокладку из диатомовой земли и промывали с помощью DCM. Фильтрат выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; 7н. раствор аммиака в МеОН в DCM от 0/100 до 3/97). Необходимые фракции собирали, и растворители концентрировали in vacuo с получением конечного соединения (соед. № 8) (60 мг, 26%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц MHz, CDCl3) δ ppm 1,68 (d, J=6,6 Гц, 3H), 3,86 (dd, J=12,9, 7,1 Гц, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,16 (dd, J=12,9, 4,2 Гц, 1H), 4,57 (br. s., 2H), 4,65-4,73 (m, 1H), 6,42 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,39 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,27 (d, J=1,7 Гц, 1H).
Следуя процедуре, аналогичной описанной для Е-2, также синтезировали следующие соединения:
Пример 3 (Е-3). ^)-5-(3,4-Дихлорфенил)-3-[2-[6-(диметиламино)-3-пиридил]этинил]-7-метил-6,7дигидропиразоло^^^пиразин^-он (соед. № 12)
Смесь соединения (соед. № 7) (50 мг, 0,12 ммоль) и диэтиламин (0,903 мл, 1,806 ммоль) в EtOH (1 мл) в запаянной пробирке перемешивали при 130°C в течение 15 мин под действием микроволнового излучения. Смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали насыщ. раств. NaHCO3 и водой. Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали, и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 50/50). Необходимые фракции собирали, и растворители концентрировали in vacuo с получением конечного соединения (соед. № 12) (43 мг, 81%) в виде желтого твердого вещества. !H ЯМР (400 МГц,
- 25 031038
CDCl3) δ ppm 1,68 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,10 (s, 6H), 3,89 (dd, J=12,6, 7,3 Гц, 1H), 4,18 (dd, J=12,5, 4,2 Гц, 1H), 4,70 (quind, J=6,7, 4,3 Гц, 1H), 6,43 (dd, J=8,8, 0,7 Гц, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,50 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,52 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H) 8,34 (dd, J=2,3, 0,7 Гц, 1H).
Пример 4 (Е-4) (соед. № 15)
К перемешанному раствору соединения (соед. № 14) (438 мг, 0,992 ммоль) в DCM (6,2 мл) добавляли трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (0,915 мл, 4,961 ммоль) при 0°C и в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин. Затем смесь обрабатывали насыщ. раств. NaHCO3 при 0°C и экстрагировали с помощью DCM и EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали, и растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 50/50). Необходимые фракции собирали, и растворители концентрировали in vacuo. Остаток растирали с Et2O с получение фракции с примесями в виде желтого твердого вещества и очищали с помощью RP HPLC (неподвижная фаза: C18 XBridge 50x100 5 мкм, подвижная фаза: градиент от 80% 10 мМ раствора NH4CO3H, pH 9, в воде, 20% MeCN до 0% 10 мМ раствора NH4CO3H, pH 9, в воде, 100% MeCN) с получением конечного соединения (соед. № 15) (55 мг, 12%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,71 (d, J=6,5 Гц, 3H), 3,99 (dd, J=12,7, 7,4 Гц, 1H), 4,26 (dd, J=12,5, 4,2 Гц, 1H), 4,59 (br. s, 2H), 4,74 (quind, J=6,7, 4,4 Гц, 1H), 5,63 (d, J=46,7 Гц, 2H), 6,43 (dd, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,72-7,76 (m, 2H), 8,27 (dd, J=2,2, 0,6 Гц, 1H).
Следуя процедуре, аналогичной описанной для Е-4, также синтезировали следующие соединения.
| Исходный материал | Реагент | Конечное соединение |
| 1-37, полученное согласно Е-2 | 4 7 г~ S—N V \--- | nh2 N=4 47,17 Соед. № 16* |
| Соед. № 28, полученное согласно Е-1 | XtalFluor-E | N F 4χι7 Соед. № 26* |
* - смесь перемешивали при температуре от -78 до 0°C в течение 4 ч вместо перемешивания при 0°C в течение 45 мин.
Пример 5 (Е-5) (соед. № 27)
Гидрид натрия (12,365 мг; 0,323 ммоль) добавляли к перемешанному раствору соед. № 28 (полученному согласно Е-1) (68,8 мг; 0,161 ммоль) в THF (4,07 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и добавляли метилйодид (20,09 мкл; 0,323 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли дополнительные количества гидрида натрия (5,56 мг; 0,145 ммоль) и метилйодида (5,02 мкл; 0,0807 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 18 ч. Смесь обрабатывали насыщ. ХЛ^О/солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; этилацетат в CH2Cl2 от 0/100 до 100/0). Необходимые фракции собирали и концентрировали in vacuo. Затем продукт растирали с диэтиловым эфиром с получением соед. № 27 (15,9 мг; 22%) в
- 26 031038 виде бежевого твердого вещества.
Следующие соединения получали согласно способам, приведенным в качестве примера в экспериментальной части (прим. №). Соединения, приведенные в качестве примера и описанные в экспериментальной части, обозначены звездочкой *.
R2
Таблица 1
| № соед. | № эксп. | R1 | R2 | >CR3R4 |
| 1 | Е-1* | Д.. | >СН(СН3) (S) | |
| 2 | Е-1 | CI Д... | ,.сг | >СН(СН3) (S) |
| 3 | Е-1 | CI “Д. | д | >СН(СН3) (S) |
| 4 | Е-1 | д... | „ст | >СН(СН3) (S) |
| 5 | Е-1 | Д, | ,0 | >СН(СН3) (S) |
| 6 | Е-1 | CI ”Д | ,сг | >СН(СН3) (S) |
| 7 | Е-1 | CI ”Д | ,сг | >СН(СН3) (S) |
| 8 | Е-1/Е2* | ς/ | ,.сг | >СН(СН3) (S) |
| 9 | Е-1 | Ό. | А | >СН(СН3) (S) |
| 10 | Е-1 | Д. | nh2 А | >СН(СН3) (S) |
| 11 | Е-1 | 'Д. | ...а | >СН(СН3) (S) |
| 12 | Е-3 | CI “Д | >СН(СН3) (S) | |
| 13 | Е-1 | Д... | ,сг | >СН(СН3) (S) |
| 14 | Е-1 | А. | ,.сг | >СН(СН3) (S) |
| 15 | Е-4 | ,αΝΗ2 | >СН(СН3) (S) | |
| 16 | Е-4 | F ,,сЛО. | >СН(СН3) (S) | |
| 17 | Е-1 | Д | „9 νη2 | >СН(СН3) (S) |
- 27 031038
| 18 | Е-2 | X | ^.ΝΗ2 ,ο | >CH(CH3) (S) |
| 19 | Е-1 | X | ,αΝΗ2 | >CH(CH3) (S) |
| 20 | Е-1 | Ό-.. | 1 ,χ | >CH(CH3) (S) |
| 21 | Е-1 | “Ό-, | £r | >CH(CH3) (S) |
| 22 | Е-1 | Cl Ά. | он ЛД | >CH(CH3) (S) |
| 23 | Е-1 | ''Ό... | F 5α>η· | >CH(CH3) (S) |
| 24 | Е-1 | Ό-, | .-9 HN^ | >CH(CH3) (S) |
| 25 | Е-1 | Ό-, | Xi | >CH(CH3) (S) |
| 26 | Е-4 | Ό... | £ | >CH(CH3) (S) |
| 27 | Е-5 | Ό-, | £ | >CH(CH3) (S) |
| 28 | Е-1 | νΌ... | .£ | >CH(CH3) (S) |
| 29 | Е-1 | “Ό,. | OH | >CH(CH3) (S) |
| 30 | Е-1 | Ό-, | .OH ,.άΗ· | >CH(CH3) (S) |
| 31 | Е-1 | ο LL? | ,cr | >CH(CH3) (S) |
| 32 | Е-1 | X | .A | >CH(CH3) (S) |
| 33 | Е-1 | X | ,.cr | >CH(CH3) (S) |
| 34 | Е-1 | “Ό... | °4-° ,-0 | >CH(CH3) (S) |
| 35 | Е-1 | Ό... | ,X | >CH(CH3) (S) |
Аналитическая часть.
Температуры плавления.
Значения представляют собой пиковые значения и их получают с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с данным аналитическим способом.
Прибор Mettler FP 81HT/FP90 (А).
Для ряда соединений температуры плавления определяли в открытых капиллярных трубках прибо
- 28 031038 ром Mettler FP 81HT/FP90. Температуры плавления измеряли при градиенте температуры 1, 3, 5 или Ю^/мин. Максимальная температура составляла 300°C. Температуру плавления считывали с цифрового дисплея.
Прибор Mettler FP62 (В).
Для ряда соединений температуры плавления определяли в открытых капиллярных трубках на приборе Mettler FP62. Температуры плавления измеряли при градиенте температуры 1, 3, 5 или Ю^/мин. Максимальная температура составляла 300°C. Температуру плавления считывали с цифрового дисплея.
DSC823e (С).
Для ряда соединений температуры плавления (т. пл.) определяли с помощью прибора DSC823e (Mettler-Toledo). Температуры плавления измеряли при градиенте температуры Ю^/мин. Максимальная температура составляла 300°C. Регистрировали пиковые значения.
LCMS.
Общая процедура.
Измерения в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили с помощью насоса для LC, детектора на диодной матрице (DAD) или УФ-детектора и колонки, как описано в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).
Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (MS), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т.п.) с целью получения ионов, обеспечивающих определение номинального моноизотопного молекулярного веса (MW) соединения и/или точного моноизотопного молекулярного веса. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.
Соединения описаны по их экспериментальному времени удерживания (Rt) и ионам. Если не указано иное, в таблице данных указанный молекулярный ион представляет собой [М+Н]+ (протонированную молекулу) и/или [M-H]- (депротонированную молекулу). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Br, Cl и т.п.) описанное значение является таким значением, которое получено для наименьшей массы изотопа. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с применяемым способом.
Таблица 2
Способы LC-MS (скорость потока выражена в мл/мин; температура колонки (Т) в °C; время анализа в мин)
| Способ | Прибор | Колонка | Подвижная фаза | Градиент | Поток | Время анализа |
| КОЛОНКИ | ||||||
| 1 | Waters: Acquity® UPLC® DAD и SQD | Agilent: Eclipse Plus C18 RRHD (1,8 MKM, 2,1 x 50 mm) | A: 95% 6, 5 мМ ch3coonh4 + 5% CH3CN, B: CH3CN | От 95% А до 5% А за 4,6 мин ., удерживание в течение 0,4 мин. | 1 | 5 |
| 50 | ||||||
| 2 | Waters : Acquity® UPLC® DAD/SQD | Waters : CSH™ Cl8 (1,7 мкм, 2,1 x 50 mm) | A: 95% 6, 5 мМ ch3coonh4 + 5% CH3CN, B: CH3CN | От 95% А до 5% А за 4,6 мин., удерживание в течение 0,4 мин. | 1 | 5 |
| 50 | ||||||
| 3 | Agilent: HP1100DAD, Waters : SQD | Agilent: Eclipse Plus C18 (3,5 мкм, 2,1 x 30 mm) | A: 95% 6, 5 мМ ch3coonh4 + 5% CH3CN, B: CH3CN/CH3OH , 1/1 | От 95% А до 0% А за 5,0 мин., удерживание в течение 0,15 мин., обратно до 95% А за 0,15 мин., удерживание в течение 1,7 мин. | 1 | 7 |
| 60 | ||||||
| 4 | Waters : Acquity® I-Class UPLC® DAD/ Xevo G2-S QTOF | Waters : CSH™ Cl8 (1,7 мкм, 2,1 x 50 mm) | A: 95% 6,5 мМ CH3COONH4 + 5% CH3CN, B: CH3CN | От 95% А до 5% А за 4,6 мин., удерживание в течение 0,4 мин. | 1 | 5 |
| 50 | ||||||
| 5 | Waters : Acquity® I-Class UPLC® -DAD и SQD | Waters : CSH™ Cl8 (1,7 мкм, 2,1 x 50 mm) | A: 95% 6, 5 мМ ch3coonh4 + 5% CH3CN, B: CH3CN | От 95% А до 40 % А за 1,2 мин., до 5% Аза 0,6 мин., удерживание в течение 0,2 мин. | 1 | 2 |
| 50 | ||||||
| 6 | Waters : Acquity® I-Class UPLC® -DAD / Xevo G2S QTOF | Waters : CSH™ Cl8 (1,7 мкм, 2,1 x 50 mm) | A: 95% 6, 5 мМ ch3coonh4 + 5% CH3CN, B: CH3CN | От 95% А до 5% А за 4,6 мин., удерживание в течение 0,4 мин. | 1 | 5 |
| 50 | ||||||
| 7* | Waters : Acquity® I-Class UPLC® -DAD / Xevo G2S QTOF | Waters : CSH™ Cl8 (1,7 мкм, 2,1 x 50 mm) | A: 95% 6, 5 мМ ch3coonh4 + 5% CH3CN, B: CH3CN | От 95% А до 5% А за 4,6 мин., удерживание в течение 0,4 мин. | 1 | 5 |
| 50 |
* - различные параметры настройки MS.
- 29 031038
Таблица 3 Аналитические данные - температура плавления (т. пл.) и LCMS: [М+Н]+ означает массу протонированной молекулы соединения в форме свободного основания, Rt означает время удерживания (в мин), способ относится к способу, применяемому для LCMS. Для некоторых соединений определяли точную массу
| № соед. | Т. пл. (°C) | [М+Н] + | Rt | Способ LCMS |
| 1 | >300 (А) | 412 | 2,13 | 1 |
| 2 | 201,6 (А) | 412 | 2,12 | 2 |
| 3 | н. о. | 426 | 3,71 | 3 |
| 4 | 176,9 (А) | 413 | 2,13 | 2 |
| 5 | н. о. | 396 | 2,83 | 2 |
| 6 | 241,8 (В) | 427 | 4,11 | 3 |
| 7 | 202,7 (В) | 415 | 2,64 | 2 |
| 8 | 200,7 (В) | 408 | 1,83 | 2 |
| 9 | 157,4 (А) | 411 | 2,41 | 2 |
| 10 | 179,3 (А) | 412 | 2,08 | 2 |
| 11 | 87,7 (А) | 411 | 2,39 | 2 |
| 12 | 125,9 (В) | 440 | 2,75 | 2 |
| 13 | 206,73 (С) | 446,0998 (+0,3 мДа) | 2,37 | 4 |
| 14 | н. о. | 442 | 1,18 | 5 |
| 15 | н. о. | 444,1454 (+0,7 мДа) | 1,95 | 4 |
| 16 | н. о. | 444,1450 (+0,3 мДа) | 2,18 | 4 |
| 17 | н. о. | 412,1386 (+0,1 мДа) | 2,41 | 6 |
| 18 | 179,97 (С) | 430,1288 (-0,3 мДа) | 2,23 | 4 |
| 19 | 180,22 (С) | 445,1401 (+0,1 мДа) | 2,33 | 4 |
| 20 | 164,52 (С) | 456,1655 (+0,8 мДа) | 2,30 | 4 |
| 21 | 191,01 (С) (*) | 444,1451 (+0,4 мДа) | 2,28 | 4 |
| 22 | 219,22 (С) | 476,1102 (+0,1 мДа) | 2,14 | 4 |
| 23 | 187,28 (С) (*) | 444,1451 (+0,4 мДа) | 2,29 | 7 |
| 24 | 258,96 (С) | 426,1543 (+0,2 мДа) | 2,80 | 6 |
| 25 | 179,66 (С) | 456,1649 (+0,2 мДа) | 2,25 | 4 |
| 26 | 160,70 (С) | 429,1342 (+0,4 мДа) | 2,44 | 4 |
| 27 | 170,41 (С) | 441,1542 (+0,4 мДа) | 2,41 | 4 |
| 28 | 143,09 (С) | 427,1381 (-0,1 мДа) | 1,99 | 4 |
| 29 | 212,99 (С) | 442,1495 (+0,4 мДа) | 1,89 | 4 |
| 30 | 159,31 (С) | 442,1494 (+0,3 мДа) | 1,92 | 4 |
| 31 | 147,39 (С) (*) | 461,1105 (+0,1 мДа) | 2,46 | 4 |
| 32 | 170,35 (С) | 457,1599 (-0,1 мДа) | 2,70 | 4 |
| № соед. | Т. пл. (°C) | [М+Н] + | Rt | Способ LCMS |
| 33 | 188,85 (С) | 443,1451 (+0,8 мДа) | 2,42 | 4 |
| 34 | 136,57 (С) | 478,0851(+0,3 мДа) | 3,03 | 7 |
| 35 | 173,63 (С) | 478,0848 (+0,0 мДа) | 3,04 | 7 |
н. о. означает не определено;
(*) - определено несколько кристаллических форм. МР относится к основному/самому высокому пику.
Оптические вращения.
Углы оптического вращения измеряли на поляриметре Perkin-Elmer 341 с натриевой лампой и обозначали следующим образом: [α]° ( λ, с г/100 мл, растворитель, T°C).
[α] λτ=(100 a)/(lxc): где l означает длину пробега в дм, а с означает концентрацию в г/100 мл для образца при температуре Т (°C) и длине волны X (в нм). Если используемая длина волны света составляет 589 нм (D-линия натрия), то вместо этого можно использовать символ D. Всегда следует приводить знак направления вращения (+ или -). В случае использования данного уравнения концентрацию и растворитель всегда приводят в круглых скобках после угла вращения. Угол вращения указывают в градусах, а единицы концентрации не приводят (принято, что они представлены в г/100 мл).
- 30 031038
Таблица 4
Данные об оптическом вращении
| № соед. | aD (°) | Длина волны (нм) |
| 1 | + 12,9 | 589 |
| 2 | + 15,0 | 589 |
| 3 | + 12,1 | 589 |
| 4 | +26, 4 | 589 |
| 6 | + 14,0 | 589 |
| 7 | + 15,2 | 589 |
| 8 | + 13,4 | 589 |
| 9 | + 13,4 | 589 |
| 10 | + 13,3 | 589 |
| 11 | + 15,2 | 589 |
| 12 | + 12,6 | 589 |
| № соед. | aD ( ° ) | Длина волны (нм) |
| 13 | + 12,3 | 589 |
| 15 | + 12,7 | 589 |
| 17 | +5,8 | 589 |
| 18 | +7,8 | 589 |
| 19 | + 17,0 | 589 |
| 20 | + 12,8 | 589 |
| 21 | + 11,5 | 589 |
| 22 | + 13,6 | 589 |
| 23 | + 85,6 | 589 |
| 24 | -6, 6 | 589 |
| 25 | +7,9 | 589 |
| 26 | 12,1 | 589 |
| 28 | -3,0 | 589 |
| 29 | -5,5 | 589 |
| 30 | + 9,9 | 589 |
| 31 | +3,4 | 589 |
| 32 | -15,9 | 589 |
| 33 | -15,2 | 589 |
| 34 | +221,2 | 589 |
| 35 | + 8,3 | 589 |
| Концентрация, вес./об. % | Растворитель | Темп. (°C) |
| 0,49 | DMF | 20 |
| 0,51 | DMF | 20 |
| 0,47 | DMF | 20 |
| 0,45 | DMF | 20 |
| 0,47 | DMF | 20 |
| 0,47 | DMF | 20 |
| 0,51 | DMF | 20 |
| 0,45 | DMF | 20 |
| 0,47 | DMF | 20 |
| 0,4 | DMF | 20 |
| 0,5 | DMF | 20 |
| Концентрация, вес./об. % | Растворитель | Темп. (°C) |
| 0,84 | DMF | 20 |
| 0,58 | DMF | 20 |
| 0,59 | DMF | 20 |
| 0,53 | DMF | 20 |
| 0,50 | DMF | 20 |
| 0,58 | DMF | 20 |
| 0,56 | DMF | 20 |
| 0,50 | DMF | 20 |
| 0,54 | DMF | 20 |
| 0,49 | DMF | 20 |
| 0,64 | DMF | 20 |
| 0,54 | DMF | 20 |
| 0,55 | DMF | 20 |
| 0,53 | DMF | 20 |
| 0,54 | DMF | 20 |
| 0,59 | DMF | 20 |
| 0,54 | DMF | 20 |
| 0,53 | DMF | 20 |
| 0,51 | DMF | 20 |
| 0,50 | DMF | 20 |
Фармакологические примеры. A) In vitro фармакология.
Соединения, представленные в настоящем изобретении, являются отрицательными аллостерическими модуляторами mGluR2. Данные соединения, по-видимому, ингибируют ответы на глутамат путем связывания с аллостерическим участком, отличным от глутаматсвязывающего участка. В случае присутствия соединений формулы (I) ответ mGluR2 на концентрацию глутамата ослабляется. Предполагается, что соединения формулы (I) оказывают свой эффект главным образом на mGluR2 благодаря своей способности к снижению функции рецептора. Эффекты отрицательных аллостерических модуляторов, тестируемых в отношении mGluR2 с использованием способа анализа связывания [35S]GTP yS, описанного ниже, который подходит для идентификации таких соединений, и более конкретно, соединений формулы (I), показаны в табл. 5.
1). Анализ связывания [35S]GTP yS.
Анализ связывания [35S]GTP yS представляет собой функциональный анализ с использованием мембран, используемый для изучения функции рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), с помощью которого измеряют включение негидролизуемой формы GTP, [35S]GTP yS (гуанозин-5'-трифосфата, меченного гамма-излучающим 35S). Субъединица α G-белка катализирует обмен гуанозин-5'-дифосфата (GDP) на гуанозинтрифосфат (GTP), и при активации GPCR агонистом происходит включение [35S]GTP yS, и его нельзя отщепить с продолжением цикла обмена (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.I-10, John Wiley & Sons, Inc.). Количество включенного радиоактивного [35S]GTP yS является непосредственной мерой активности G-белка и, следовательно, можно определить активность антагониста. Показано, что рецепторы mGlu2 преимущественно сопряжены с Gai-белком, что является преимущественным сопряжением для данного способа, и, следовательно, он широко применяется для изучения рецепторной активации рецепторов mGlu2 как в рекомбинантных линиях клеток, так и в тканях. В данном документе авторы настоящего изобретения описывают применение анализа связывания [35S]GTP yS с использованием мембран клеток, трансфицированных рецептором mGlu2 человека, на основе материалов Schaffhauser et al. (Molecular Pharmacology, 2003, 4:798-810) для выявления свойств отрицательного аллостерического модулирования (NAM) у соединений по настоящему изобретению.
- 31 031038
Получение мембран.
Клетки СНО культивировали до состояния предконфлюентности и стимулировали 5 мМ бутиратом в течение 24 ч. Затем клетки собирали путем соскабливания в PBS, и суспензию клеток центрифугировали (10 мин при 4000 об/мин в настольной центрифуге). Надосадочную жидкость сливали, и осадок осторожно повторно суспендировали в 50 мМ Tris-HCl, pH 7,4 при перемешивании в гомогенизаторе Ultra Turrax. Суспензию центрифугировали при 12400 об/мин (Sorvall F14S-6x250Y) в течение 10 мин, и надосадочную жидкость сливали. Осадок гомогенизировали в 5 мМ Tris-HCl, pH 7,4, с помощью гомогенизатора Ultra Turrax и вновь центрифугировали (13000 об/мин, 20 мин, 4°C). Конечный осадок повторно суспендировали в 50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, и хранили при -80°C в подходящих аликвотах до применения. Концентрацию белка определяли по способу Бредфорда (Bio-Rad, США) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.
Анализ связывания [35S] GTP yS.
Измерение активности отрицательного аллостерического модулирования mGluR2 у тестируемых соединений производили следующим образом. Тестируемые соединения и глутамат разбавляли в аналитическом буфере, содержащем 10 мМ HEPES в форме кислоты, 10 мМ HEPES в форме соли, рН 7,4, 100 мМ NaCl, 3 мМ MgCl2 и 10 мкМ GDP. Мембраны, содержащие рецептор mGlu2 человека, размораживали на льду и разбавляли аналитическим буфером, дополненным 18 мкг/мл сапонина. Мембраны предварительно инкубировали с соединением вместе с глутаматом в предварительно определенной (~EC80) концентрации (60 мкМ) в течение 30 мин при 30°C. После добавления [35S]GTP yS (конечная концентрация 0,1 нМ) аналитические смеси встряхивали в течение короткого периода и дополнительно инкубировали для обеспечения включения [35S]GTP yS при активации (30 мин, 30°C). Конечные аналитические смеси содержали 7 мкг мембранного белка в 10 мМ HEPES в форме кислоты, 10 мМ HEPES в форме соли, рН 7,4, 100 мМ NaCl, 3 мМ MgCl2, 10 мкМ GDP и 10 мкг/мл сапонина. Общий объем реакционной смеси составлял 200 мкл. Реакции останавливали путем быстрой фильтрации через планшеты Unifilter-96 GF/B (Perkin Elmer, Массачусетс, США) с помощью универсального коллектора FilterMate для 96-луночных планшетов. Фильтры 6 раз промывали ледяной смесью 10 мМ NaH2PO4/10 мМ Na2HPO4, pH 7,4. Затем фильтры высушивали на воздухе, и в каждую лунку добавляли 30 мкл жидкой сцинтилляционной смеси (Microscint-O). Радиоактивность мембраносвязанных комплексов подсчитывали в TopCount.
Анализ данных.
Построение кривых зависимости концентрация-ответ для иллюстративных соединений по настоящему изобретению осуществляли с помощью программного интерфейса Lexis (разработанного в J&J). Расчет данных производили в виде % от контрольного ответа на глутамат, определяемого как ответ, вызываемый при добавлении глутамата в концентрации, эквивалентной EC80. Сигмоидальные кривые зависимости концентрация-ответ, построенные путем нанесения этих значений в процентах в зависимости от логарифма концентрации тестируемого соединения, анализировали с помощью нелинейного регрессионного анализа. Концентрацию, вызывающую полумаксимальное ингибирование, рассчитывали в виде IC50.
Значения pIC50 рассчитывали в виде -log IC50, если IC50 выражали в М. Emax определяли как относительный максимальный эффект (т.е. максимальный % ингибирования по сравнению с контрольным ответом на глутамат).
Таблица 5
Фармакологические данные для соединений согласно настоящему изобретению
| GTPyS | GTPyS | |
| № соед. | антагонизм к niGliiR2 человека, pIQo | антагонизм к mGluR2 человека, Emax |
| 1 | 8,8 | 106 |
| 8 | 8,07 | 107 |
| 2 | 8,95 | 105 |
| 4 | 8,62 | 103 |
| 5 | 8,39 | 105 |
| 9 | 8,06 | 107 |
| 11 | 7,99 | 103 |
| 10 | 8 | 105 |
| 6 | 8,25 | 106 |
| 3 | 8,65 | 105 |
| 7 | 8,17 | 105 |
| 12 | 7,48 | 107 |
| 13 | 8,96 | 108 |
| 16 | 8,15 | 104 |
| 17 | 7,83 | 105 |
| 18 | 8,57 | 107 |
- 32 031038
| 19 | 8,67 | 104 |
| 20 | 7,62 | 102 |
| 21 | 7,38 | 102 |
| 22 | 9,08 | 106 |
| 23 | 8,56 | 106 |
| 24 | 7,80 | 99 |
| 25 | 8,65 | 105 |
| 26 | 7,43 | 108 |
| 27 | 7,01 | 106 |
| 28 | 7,27 | 101 |
| 29 | 8,53 | 106 |
| 31 | 8,06 | 111 |
| 32 | 8,03 | 106 |
| 33 | 8,60 | 109 |
| 34 | 7,84 | 110 |
| 35 | 7,37 | 108 |
В) In vivo фармакология.
1) Устранение уменьшения глазной щели, вызываемого LY-404039, у крыс, которым вводили апоморфин.
Самцов крыс Wiga Wistar (CrI:WI; Charles River, Германия; 220±40 г) содержали в стандартных лабораторных условиях (21±2°C; относительная влажность 50-65%; цикл чередования света и темноты установлен с интервалами в 12 ч; включение освещения в 6.00 ч) и лишали пищи в течение ночи перед началом экспериментов (водопроводная вода оставалась доступной без ограничений). В течение периода тестирования их содержали в отдельных клетках. Величину глазной щели оценивали в баллах каждые 5 мин в течение первого часа после инъекции апоморфина (1,0 мг/кг, i.v.) у животных, предварительно обработанных или не обработанных предварительно с помощью LY-404039 (2,5 мг/кг, s.c.) за 1 ч до инъекции апоморфина. Животных также предварительно обрабатывали тестируемым соединением или растворителем с предварительно определенным интервалом перед введением апоморфина. Система подсчета баллов была следующей: (5) экзофтальм, (4) широко открытая, (3) открытая на три четверти, (2) открытая наполовину, (1) открытая на четверть, (0) закрытая. Баллы величины глазной щели суммировали за 60-минутный период наблюдения. Для обусловленного действием лекарственного средства устранения уменьшения глазной щели, вызываемого LY-404039 (встречающегося у 3,2% контрольных животных, предварительно обработанных с помощью LY-404039 (n=154), по сравнению с 99,5% контрольных животных, не обработанных предварительно с помощью LY-404039 (n=6335)), был выбран суммарный балл величины глазной щели >26.
В табл. 6 показан балл величины глазной щели у контрольных животных, получавших только апоморфин, и у животных, получавших апоморфин и LY-40403 9. У животных, получавших апоморфин в отдельности, медианный балл величины глазной щели равен 43, тогда как у животных, получавших апоморфин и LY-404039, медианный балл величины глазной щели равен 17. У животных, обработанных только апоморфином, балл величины глазной щели почти всегда (у 95,5% крыс) превышает 34, тогда как среди животных, обработанных комбинацией (апоморфин+LY-404039), только 3,2% животных показывают балл величины глазной щели, превышающий 26.
Таблица 6 Балл величины глазной щели у контрольных животных
| Измерение | Апоморфин в отдельности (п=6335) | Апоморфин+LY-4 0 4 0 3 9 (п=154) |
| Балл величины глазной | ||
| щели | 43 | 17 |
| Медианный балл: | 99,5 | 3,2 |
| Частота встречаемости балла >26 (%): Частота встречаемости балла >34 ( %) : | 95,9 | 0,0 |
2) Устранение эффекта ингибирования, вызываемого РАМ mGluR2 JNJ-42153605, гиперлокомоции, вызываемой скополамином.
Аппарат.
Двигательную активность измеряли в аренах для анализа двигательной активности под управлением микропроцессоров (закрытых серых цилиндрах из PVC высотой 39 см и диаметром 31 см). Каждую арену помещали на ящик (белый квадратный ящик из PVC; 40x40 см2; высота 12,5 см), освещаемый инфракрасными LED (8x8 LED). Для слежения за животным к потолку над камерой для наблюдений прикрепляли видеокамеру с трубкой, чувствительной к инфракрасным лучам, и источник белого света. Общее пройденное расстояние (см) регистрировали и анализировали с помощью системы видеослежения Noldus Ethovision XT (версия 7.0.418; Noldus, Вагенинген, Нидерланды). Интенсивность освещения в клетках для оценки общей активности (измеряемая в центре на уровне пола) варьировала в диапазоне от 4 до 8 люкс.
- 33 031038
Общая процедура.
Крыс предварительно обрабатывали тестируемым соединением или носителем за 60 мин до начала регистрации активности и помещали в отдельные клетки. Крыс стимулировали JNJ-42153605 (3(циклопропилметил)-7-(4-фенилпиперидин-1-ил)-8-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин; WO 2010/130424; Cid et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 8770-8789) (20 мг/кг, i.v.) за 30 мин до начала регистрации активности в комбинации со скополамином (0,16 мг/кг, i.v.) непосредственно перед началом измерений активности. Сразу после инъекции скополамина крыс помещали в камеры для контроля активности, и измеряли общее пройденное расстояние в течение первых 30 мин.
Контрольные крысы, предварительно обработанные растворителем.
Распределения частот, полученные во временном ряду для контрольных крыс, предварительно обработанных растворителем, приведены в табл. 7 ниже. Животные, получавшие комбинацию JNJ42153605 и скополамина (n=433), почти всегда проходили расстояние менее 1500 см (<1500 см) (только 2,5% контрольных крыс проходили расстояние более 1500 см (>1500 см) ). В то же время животные, которых стимулировали скополамином в отдельности (n=215), всегда проходили общее расстояние более 1500 см (>1500 см) и почти всегда (95,8% крыс) расстояние более 4400 см (>4400 см). Крысы, не получавшие никаких вводимых веществ, почти всегда проходили расстояние более 1500 см (>1500 см) (93,3% крыс) и менее 4400 см (<4400 см) (98,9% крыс). В отношении устранения ингибирующего эффекта JNJ42153605 в отношении гиперлокомоции, вызываемой скополамином, применяли следующие дихотомические критерии: (1) устранение: общее расстояние >1500 см.
Таблица 7
Распределения частот, полученные во временном ряду для контрольных крыс, предварительно обработанных растворителем
| Медианное Значение (см) | > 1500 см (%) | > 4400 см (%) | N ·*·’ тестируемых | |
| Комбинация | 480 | 2,5 | 0, 0 | 433 |
| Бей введения | 2618 | 93,3 | 1,1 | 638 |
| Скополамин | 7246 | 100 | 95,8 | 215 |
N тестируемых означает количество тестируемых животных.
3) Индукция мидриаза.
Диаметр зрачка крыс Wiga измеряли с помощью микроскопического микрометра (1 единица=1/24 мм). Критерии для эффектов, вызываемых лекарственными средствами: диаметр зрачка >25 единиц для мидриаза (в контролях: 1,9%) через 1 ч после введения тестируемого соединения (тест 1) или 1, 2 или 3 ч после введения тестируемого соединения (тест 2, где указан максимальный диаметр зрачка за весь 3часовой период).
В табл. 8 ниже представлены данные, полученные в тестах 1)-3), описанных выше.
Таблица 8
Итоговые данные в тестах 1)-3)
EDS0 (мг/кг)
| Соед. № | Путь | SCOP JNJ-42153605 | APO LY-404039 | MYD | |
| Тест 1 | Тест 2 | ||||
| 1 | РО | 0,17 | 0,08 | >10 | >40 |
| SC | 0,06 | ||||
| 13 | РО | 0,028 | >40 | ||
| 22 | >0,63 | ||||
| 25 | 0,08 | ||||
| 18 | 0,13 | ||||
| 19 | >0,63 | ||||
| 29 | >0,63 |
SCOP JNJ-42153605 означает устранение эффекта JNJ 42153605 в отношении гиперлокомоции, вызываемой скополамином;
АРО LY-404039 означает устранение уменьшения, вызываемого LY-404039, глазной щели у крыс, которым вводили апоморфин;
MYD означает индукцию мидриаза;
ED50 означает медианную эффективную дозу;
РО означает пероральный путь; SC означает подкожный путь.
Примеры возможных композиций.
Активный ингредиент, как используется во всех данных примерах, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям и стереохимически изомерным формам и таутомерам.
Типичные примеры рецептур состава согласно настоящему изобретению являются такими, как приведенные ниже.
- 34 031038
1. Таблетки.
Активный ингредиент 5-50 мг, фосфат дикальция 20 мг, лактоза 30 мг, тальк 10 мг, стеарат магния 5 мг, картофельный крахмал до 200 мг.
В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.
2. Суспензия.
Водную суспензию для перорального введения получают таким образом, что каждый 1 мл содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.
3. Форма для инъекций.
Композицию для парентерального введения получают путем перемешивания 1,5 вес.% активного ингредиента по настоящему изобретению в 10 об.% пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
Активный ингредиент 5-1000 мг, стеариловый спирт 3 г, ланолин 5 г, белый вазелин 15 г, вода до 100 г.
В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.
Допустимые варианты не следует рассматривать как отклонение от объема настоящего изобретения. Будет очевидно, что специалисты в данной области могут изменять описанное таким образом изобретение различными способами.
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I) или его стереоизомерная форма, гдеR1 представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Cl-4алкила, моногалоген-Cl-4алкила, полигалоген-С1-4алкила, -С1-4алкил-О-С1-4алкила и моногалоген-С!4алкилокси, полигалоген-С1-4алкилокси;R2 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Cl-4алкила, моногалоген-С1-4алкила, полигалоген-С1-4алкила, -О-С!-4алкила, -С1-4алкил-О-С1-4алкила, моногалоген-С1-4алкилокси, полигалоген-С1-4алкилокси и NR5aR5b;где каждый из R5a и R5b независимо представляет собой водород или Cl-4алкил;R3 представляет собой водород;R4 выбран из Cl-4алкила или -С1-4алкил-О-С1-4алкила;или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, гдеR1 представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, полигалоген-С1-4алкила и -О-С1-4алкила;R2 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Cl-4алкила, -О-С!-4алкила и NR5aR5b;где каждый из R5a и R5b независимо представляет собой водород или С1-4алкил;R3 представляет собой водород;R4 представляет собой С1-4алкил;или его фармацевтически приемлемая соль.- 35 031038
- 3. Соединение по п.1, где R3 представляет собой водород, а R4 является заместителем, отличным от водорода, при этом оно характеризуется конфигурацией, отображенной в формуле (I')R2 где 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)оновое ядро, R1 и R2 находятся в плоскости рисунка, a R4 направлен в сторону над плоскостью рисунка; при этом остальные переменные определены в п.1.
- 4. Соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
- 5. Соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
- 6. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
- 7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения или предупреждения состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из группы, состоящей из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна.
- 8. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения или предупреждения состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из группы, состоящей из депрессивных расстройств; нейрокогнитивных расстройств; нарушений нервно-психического развития; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, аддиктивных расстройств; расстройств шизофренического спектра и других психотических расстройств; расстройств, проявляющихся соматическими симптомами, и родственных им расстройств; а также гиперсомнолентного расстройства.
- 9. Применение по п.8, где состояния или заболевания центральной нервной системы выбраны из деменции, нейрокогнитивного расстройства, большого депрессивного расстройства, депрессии, терапевтически резистентной депрессии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, а также шизофрении.
- 10. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно перемешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-5.
- 11. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния центральной нервной системы, выбранного из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
- 12. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния центральной нервной системы, выбранного из депрессивных расстройств; нейрокогнитивных расстройств; нарушений нервнопсихического развития; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, аддиктивных расстройств; расстройств шизофренического спектра и других психотических расстройств; расстройств, проявляющихся соматическими симптомами, и родственных им расстройств; а также гиперсомнолентно- 36 031038 го расстройства; включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
- 13. Способ по п.11, где состояния или заболевания центральной нервной системы выбраны из деменции, нейрокогнитивного расстройства, большого депрессивного расстройства, депрессии, терапевтически резистентной депрессии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, а также шизофрении.
- 14. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
- 15. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
- 16. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
- 17. Применение соединения по любому из пп.14-16 для лечения или предупреждения большого депрессивного расстройства, депрессии и терапевтически резистентной депрессии.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14179599 | 2014-08-01 | ||
| PCT/EP2015/067533 WO2016016381A1 (en) | 2014-08-01 | 2015-07-30 | 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201692496A1 EA201692496A1 (ru) | 2017-06-30 |
| EA031038B1 true EA031038B1 (ru) | 2018-11-30 |
Family
ID=51257438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201692496A EA031038B1 (ru) | 2014-08-01 | 2015-07-30 | 6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИН-4(5H)-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10112949B2 (ru) |
| EP (1) | EP3174880B1 (ru) |
| JP (1) | JP6615864B2 (ru) |
| KR (1) | KR102531693B1 (ru) |
| CN (1) | CN106573935B (ru) |
| AR (1) | AR101393A1 (ru) |
| AU (1) | AU2015295299B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017001998A2 (ru) |
| CA (1) | CA2954218C (ru) |
| EA (1) | EA031038B1 (ru) |
| ES (1) | ES2702192T3 (ru) |
| JO (1) | JO3601B1 (ru) |
| MX (1) | MX2017001453A (ru) |
| TW (1) | TWI696625B (ru) |
| WO (1) | WO2016016381A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2711382C2 (ru) * | 2014-12-03 | 2020-01-16 | Янссен Фармацевтика Нв | 6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИН-4(5H)-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ MGLUR2 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JOP20150177B1 (ar) | 2014-08-01 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2 |
| JOP20150179B1 (ar) | 2014-08-01 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2 |
| US10967078B2 (en) | 2014-12-03 | 2021-04-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Radiolabelled mGluR2 PET ligands |
| HRP20201372T1 (hr) * | 2015-12-18 | 2020-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Radioaktivno označeni pet mglur2/3 ligandi |
| AU2016374568B2 (en) | 2015-12-18 | 2020-08-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Radiolabelled mGluR2/3 PET ligands |
| MY201041A (en) | 2017-11-24 | 2024-01-31 | Sumitomo Pharma Co Ltd | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptor |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012083224A1 (en) * | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Vanderbilt University | Bicyclic triazole and pyrazole lactams as allosteric modulators of mglur5 receptors |
| WO2013192347A1 (en) * | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Vanderbilt University | Substituted bicyclic cycloalkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors |
| WO2013192343A1 (en) * | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Vanderbilt University | Substituted bicyclic alkoxy pyrazole analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors |
| WO2013192350A1 (en) * | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Vanderbilt University | Substituted bicyclic aralkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004054665A1 (de) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bayer Cropscience Gmbh | Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
| KR100973609B1 (ko) * | 2005-03-23 | 2010-08-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘유도체 |
| US8937060B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders |
| WO2012172093A1 (en) * | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Dihydroindolizine derivate as metabotropic glutamate receptor modulators |
| CA2853923A1 (en) | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinoline carboxamide and quinoline carbonitrile derivatives as mglur2-negative allosteric modulators, compositions, and their use |
| EP2666775A1 (en) | 2012-05-21 | 2013-11-27 | Domain Therapeutics | Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors |
| EP2925292A1 (en) * | 2012-10-23 | 2015-10-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Mglu2/3 antagonists for the treatment of autistic disorders |
| CA2954091C (en) * | 2014-08-01 | 2022-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors |
-
2015
- 2015-07-27 JO JOP/2015/0178A patent/JO3601B1/ar active
- 2015-07-30 EP EP15742317.9A patent/EP3174880B1/en active Active
- 2015-07-30 WO PCT/EP2015/067533 patent/WO2016016381A1/en not_active Ceased
- 2015-07-30 ES ES15742317T patent/ES2702192T3/es active Active
- 2015-07-30 MX MX2017001453A patent/MX2017001453A/es active IP Right Grant
- 2015-07-30 CA CA2954218A patent/CA2954218C/en active Active
- 2015-07-30 TW TW104124697A patent/TWI696625B/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-07-30 BR BR112017001998A patent/BR112017001998A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-07-30 US US15/500,553 patent/US10112949B2/en active Active
- 2015-07-30 JP JP2017505456A patent/JP6615864B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-07-30 KR KR1020177005638A patent/KR102531693B1/ko active Active
- 2015-07-30 AU AU2015295299A patent/AU2015295299B2/en not_active Ceased
- 2015-07-30 CN CN201580041306.4A patent/CN106573935B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-07-30 EA EA201692496A patent/EA031038B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-07-31 AR ARP150102462A patent/AR101393A1/es unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012083224A1 (en) * | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Vanderbilt University | Bicyclic triazole and pyrazole lactams as allosteric modulators of mglur5 receptors |
| WO2013192347A1 (en) * | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Vanderbilt University | Substituted bicyclic cycloalkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors |
| WO2013192343A1 (en) * | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Vanderbilt University | Substituted bicyclic alkoxy pyrazole analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors |
| WO2013192350A1 (en) * | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Vanderbilt University | Substituted bicyclic aralkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2711382C2 (ru) * | 2014-12-03 | 2020-01-16 | Янссен Фармацевтика Нв | 6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИН-4(5H)-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ MGLUR2 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112017001998A2 (pt) | 2017-12-12 |
| KR102531693B1 (ko) | 2023-05-10 |
| CA2954218A1 (en) | 2016-02-04 |
| TW201609742A (zh) | 2016-03-16 |
| TWI696625B (zh) | 2020-06-21 |
| CN106573935B (zh) | 2020-01-17 |
| AU2015295299A1 (en) | 2017-01-19 |
| AR101393A1 (es) | 2016-12-14 |
| JP2017523201A (ja) | 2017-08-17 |
| KR20170032464A (ko) | 2017-03-22 |
| US10112949B2 (en) | 2018-10-30 |
| EP3174880A1 (en) | 2017-06-07 |
| JO3601B1 (ar) | 2020-07-05 |
| EP3174880B1 (en) | 2018-09-26 |
| EA201692496A1 (ru) | 2017-06-30 |
| CA2954218C (en) | 2022-11-29 |
| JP6615864B2 (ja) | 2019-12-04 |
| MX2017001453A (es) | 2017-05-11 |
| ES2702192T3 (es) | 2019-02-27 |
| CN106573935A (zh) | 2017-04-19 |
| AU2015295299B2 (en) | 2019-05-02 |
| WO2016016381A1 (en) | 2016-02-04 |
| US20180222908A1 (en) | 2018-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2708391C2 (ru) | 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5h)-оновые соединения и их применение в качестве отрицательных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2 | |
| RU2711382C2 (ru) | 6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИН-4(5H)-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ MGLUR2 | |
| RU2696135C2 (ru) | 6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-α]ПИРАЗИН-4(5Н)-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ MGLUR2 | |
| EA031038B1 (ru) | 6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИН-4(5H)-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 | |
| EA031087B1 (ru) | 6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИН-4(5H)-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 | |
| HK1236530A1 (en) | 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |