EA030636B1

EA030636B1 - Замещенные пиперидином трициклические производные пиразоло[1,5-a]пиримидина с ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (rsv)

Info

Publication number: EA030636B1
Application number: EA201791276A
Authority: EA
Inventors: Абделлах Тахри; Сандрин Мари Элен Вендевилль; Тим Хьюго Мария Йонкерс; Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон; Самюэль Доминик Демэн; Лили Ху
Original assignee: Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Priority date: 2014-12-08
Filing date: 2015-12-07
Publication date: 2018-09-28
Also published as: JP6703989B2; US20170349602A1; CN107207512B; MX368323B; MX2017007430A; CN107207512A; JP2017536393A; KR102486023B1; CA2963054A1; EP3230288A1; EA201791276A1; ZA201703900B; AU2015359562A1; KR20170094180A; ES2711334T3; SG11201704508WA; CA2963054C; AU2015359562B2; WO2016091791A1; EP3230288B1

Abstract

Изобретение относится к новым замещенным трициклическим пиразолопиримидиновым соединениям формулы (I-a) или (I-b), обладающим противовирусной активностью, в частности обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (RSV). Настоящее изобретение дополнительно относится к получению таких новых соединений, композиций, содержащих такие соединения, а также к соединениям для применения при лечении инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.

Description

Изобретение относится к новым замещенным трициклическим пиразолопиримидиновым соединениям формулы (I-a) или (I-b), обладающим противовирусной активностью, в частности обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации респираторносинцитиального вируса (RSV). Настоящее изобретение дополнительно относится к получению таких новых соединений, композиций, содержащих такие соединения, а также к соединениям для применения при лечении инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.

030636

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым замещенным трициклическим пиразолопиримидиновым соединениям с противовирусной активностью, в частности, обладающим ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (RSV). Настоящее изобретение дополнительно относится к получению таких новых соединений, композиций, содержащих такие соединения, а также к соединениям для применения при лечении инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.

Уровень техники

RSV человека, или респираторно-синцитиальный вирус, представляет собой крупный РНК-вирус, входящий в семейство Paramyxoviridae, подсемейства Pneumoviridae, вместе с RSV-вирусом крупного рогатого скота. RSV человека вызывает ряд заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов во всем мире. Он является основной причиной заболеваний нижних дыхательных путей в младенчестве и детстве. Более половины всех младенцев сталкиваются с RSV в свой первый год жизни и почти все - в течение их первых двух лет. Инфекция у маленьких детей может приводить к повреждению легких, которое сохраняется годами и может способствовать развитию хронического заболевания легких в дальнейшей жизни (хроническая бронхолегочная обструкция, астма). Подростки и взрослые часто страдают от (сильной) простуды при RSV-инфекции. В старости восприимчивость вновь возрастает, и RSV был вовлечен во множество вспышек пневмонии у пожилых людей, что приводило в результате к значительной смертности.

Инфицирование вирусом из данной подгруппы не защищает от последующего инфицирования изолятом RSV из той же подгруппы в следующий зимний сезон. Повторное инфицирование RSV, таким образом, является распространенным, несмотря на существование только двух подтипов A и B.

На данный момент было одобрено только три лекарственных средства для применения против RSV-инфекции. Первым таковым является рибавирин, нуклеозидный аналог, который обеспечивает аэрозольное средство для лечения тяжелой RSV-инфекции у госпитализированных детей. Аэрозольный путь введения, токсичность (риск тератогенного воздействия), стоимость и крайне изменчивая эффективность ограничивают его применение. Другие два лекарственных средства, RespiGam® (RSV-IG) и Synagis® (паливизумаб), иммуностимуляторы на основе поликлональных и моноклональных антител, предназначены для профилактического применения. Оба являются очень дорогостоящими и требуют парентерального введения.

Другие попытки создания безопасной и эффективной вакцины против RSV до сих пор терпели неудачу. Инактивированные вакцины не способны защитить от заболевания и фактически в некоторых случаях осложняли течение болезни при последующем инфицировании. Живые ослабленные вакцины были апробированы с ограниченным успехом. Очевидно, что существует потребность в эффективном, нетоксичном и простом в применении лекарственном средстве, подавляющем репликацию RSV. Особенно предпочтительным было бы получение лекарственных средств, подавляющих репликацию RSV, которые можно было бы вводить перорально.

Соединения, которые проявляют активность против RSV, раскрыты в WO-2011/163518, WO2013/096681 и WO-2013/158776.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I-a) и формулы (I-b), в том числе к любой их стереохимически изомерной форме, где

n представляет собой целое число, 0, 1 или 2;

X представляет собой CH₂, O, CH₂O или NR⁴, при этом R⁴ представляет собой водород, О_1-4алкил или бензил;

Z представляет собой CH₂, O или NR⁴, при этом R⁴ представляет собой водород, ^_-4алкил или бензил;

и по меньшей мере один из X или Z представляет собой CH₂;

R¹ представляет собой водород, гидрокси, C_1-4алкил, амино, моно- или ди^_1-4алкил)амино или гетероциклил¹;

гетероциклил¹ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил; при этом каждый гетероциклил¹ необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C_1-4алкила, гидрокси, галогена, трифторметила, C_1-4алкилоксикарбонила, амино, C_1-4алкиламинокарбонила или C_1-4алкилсульфонила;

R² представляет собой фенил-(ОТ)-, при этом фенил замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из водорода, галогена, трифторметила, C_1-^k^^ C_1-4алкилокси или C_1-4алкилсульфониламино;

- 1 030636

или R² представляет собой бициклический гетероцикл, выбранный из циннолинила, хиназолинила или хиноксалинила, при этом указанный бициклический гетероцикл замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из водорода, галогена, трифторметила, Cl_-4алкила, C_{1 4}алкилокси и Cl_-4алкилсульфониламино; и

R³ представляет собой водород, и^алкил, гидрокси или галоген; или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Как используется в вышеизложенных определениях

"галоген" является общим для фтора, хлора, брома и йода;

и^алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2метилпропил и т.п; и

- (CO) или (C=O) означает карбонил.

Подразумевается, что термин "соединения по настоящему изобретению", применяемый в данном документе, включает соединения формулы (I-а) и формулы (I-b), которые указывают как на соединения формулы (I), так и на их соли и сольваты.

Применяемая в данном документе любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) вокруг одного или нескольких атомов, предусматривает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.

Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термины "соединение формулы (I)" и "промежуточные соединения синтеза формулы (I)" включают их стереоизомеры и их таутомерные формы.

Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе применяют взаимозаменяемо.

Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не относятся к зеркальным отображениям. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в E- или Z-конфигурации. Заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит дизамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут находиться в цис-или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси во всех случаях, когда это возможно с точки зрения химии.

Значения всех этих терминов, т.е. энантиомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, известны специалисту в данной области.

Абсолютную конфигурацию определяют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация при асимметричном атоме определяется как R или как S. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.

Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит другие стереоизомеры, т. е. ассоциирован с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% других стереоизомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (R), то это означает, что соединение практически не содержит изомера (S); если соединение формулы (I), например, указано как E, то это означает, что соединение практически не содержит Z-изомера; если соединение формулы (I), например, указано как цис-, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомера.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не показаны в вышеприведенной формуле (I), включены в объем настоящего изобретения.

Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.

Во избежание неоднозначности толкования соединения формулы (I) могут содержать указанные атомы в любой из их природных или искусственных изотопных форм. В этом отношении варианты осуществления настоящего изобретения, которые можно упомянуть, включают таковые, где (a) соединение формулы (I) не является изотопно-обогащенным или меченным по отношению к любому атому соединения и (b) соединение формулы (I) является изотопно-обогащенным или меченным по отношению к од- 2 030636

ному или нескольким атомам соединения. Соединения формулы (I), которые являются изотопнообогащенными или меченными (по отношению к одному или нескольким атомам соединения) с помощью одного или нескольких стабильных изотопов, включают, например, соединения формулы (I), которые являются изотопно-обогащенными или меченными с помощью одного или нескольких атомов, таких как дейтерий, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁴N, ¹⁵O или подобные.

Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, упоминаемые в данном документе выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты, которые могут образовывать соединения формулы (I). Эти фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно легко получить путем обработки основной формы с помощью такой соответствующей кислоты. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, паминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

И, наоборот, указанные формы солей можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I) могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Термин "сольват" применяется в данном документе для обозначения ассоциации молекул, включающей соединение по настоящему изобретению и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например воды или этанола. Термин "гидрат" используется, если указанным растворителем является вода.

Представляют интерес соединения формулы (I), которые являются такими соединениями формулы (I), где применяется одно или несколько из следующих ограничений:

a) n равняется 0; или

b) n равняется 1; или

c) n равняется 2; или

d) R¹ представляет собой водород; или

e) R¹ представляет собой гидрокси, C_1-4алкил, амино, моно-или диЩ^алкилЦмино или гетероциклил¹; или

f) R¹ представляет собой или диЩ_1-4алкил)амино; или

g) R¹ представляет собой гетероциклил¹; или

h) R² представляет собой фенил-(CO)-, при этом фенил замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из водорода, и_-4алкила или и^алкилсульфониламино; или

i) R² представляет собой бициклический гетероцикл хиназолинил, при этом указанный бициклический гетероцикл замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из водорода, галогена, трифторметила, C_1-4алкила, и^алкилокси и C_1-4алкилсульфониламино; или

j) R³ представляет собой водород; или

k) X представляет собой CH₂, и Z представляет собой CH₂; или

l) X представляет собой CH₂, и Z представляет собой O; или

m) X представляет собой CH₂O, и Z представляет собой CH₂; или

n) X представляет собой NR⁴, при этом R⁴ представляет собой и_-4алкил, и Z представляет собой CH2; или

o) гетероциклил¹ представляет собой пирролидинил; или

p) гетероциклил¹ представляет собой морфолинил.

В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I-а) или формулы (I-b), в том числе к любой их стереохимически изомерной форме, где

n представляет собой целое число, 0, 1 или 2;

X представляет собой CH₂, O, CH₂O или NR⁴, при этом R⁴ представляет собой ^^алкил;

Z представляет собой CH₂, O или NR⁴, при этом R⁴ представляет собой ^_-4алкил; и по меньшей мере один из X или Z представляет собой CH₂;

R¹ представляет собой водород, гидрокси, О^алкил, амино, моно- или диЩ^алкилЦмино или гетероциклил¹;

гетероциклил¹ представляет собой пирролидинил или морфолинил;

R² представляет собой фенил-(CO)-, при этом фенил замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из водорода, и^алкила или и_-4алкилсульфониламино;

или R² представляет собой бициклический гетероцикл, выбранный из циннолинила, хиназолинила или хиноксалинила, при этом указанный бициклический гетероцикл замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из водорода, галогена, трифторметила, и_-4алкила, C_1-4алкилокси и и_-4алкилсульфониламино; и

R³ представляет собой водород;

- 3 030636

или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Первая группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-а), где R¹ представляет собой водород.

Вторая группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-а), где R¹ представляет собой гидрокси, C_1-4алкил, амино, моно- или диЩ^алкилЦмино или гетероциклил¹.

Третья группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-b), где R¹ представляет собой водород.

4'^|я группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-b), где R¹ представляет собой гидрокси, О_1-4алкил, амино, моно- или ди(О_1-4алкил)амино или гетероциклил¹.

5^м группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-а), где R¹ представляет собой гетероциклил¹; n равняется 0; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой CH₂.

6^м группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-а), где R¹ представляет собой гетероциклил¹; n равняется 1; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой CH₂.

7'^|я группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-а), где R¹ представляет собой гетероциклил¹; n равняется 2; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой CH₂.

8^м группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-b), где R¹ представляет собой гетероциклил¹; n равняется 0; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой CH₂.

9^м группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-b), где R¹ представляет собой гетероциклил¹; n равняется 1; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой CH₂.

10^м группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-b), где R¹ представляет собой гетероциклил¹; n равняется 2; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой CH₂.

11^ая группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-а), где R¹ представляет собой гетероциклил¹; n равняется 0; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой O.

12^м группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-а), где R¹ представляет собой гетероциклил¹; n равняется 1; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой O.

13^м группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-а), где R¹ представляет собой гетероциклил¹; n равняется 0; X представляет собой CH₂O и Z представляет собой CH₂.

14^ая группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-а), где R¹ представляет собой диЩ^алкилЦмино; n равняется 1; X представляет собой NR⁴, где R⁴ представляет собой C_1-4алкил, и Z представляет собой CH₂.

15^ая группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-а), где R¹ представляет собой О^алкил; n равняется 1; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой CH₂.

16^м группа соединений представляет собой такие соединения формулы (I-b), где R¹ представляет собой С^алкил; n равняется 1; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой CH₂.

Соединения формулы (I-а) и (I-b) или их фармацевтически приемлемые соли можно получать в соответствии со схемами реакций, рассмотренными в настоящем документе ниже, с применением способов синтеза, известных в области органической химии, или модификаций и вариантов, которые знакомы специалистам в данной области. Исходные вещества, применяемые в данном документе, являются коммерчески доступными, или их можно получать обычными способами, известными из уровня техники, например, такими способами, которые раскрыты в стандартных справочниках. Предпочтительные способы включают без ограничения способы, описанные ниже.

Во время какой-либо из следующих последовательностей синтеза может быть необходима и/или желательна защита чувствительных или реакционноспособных групп в какой-либо из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь посредством применения традиционных защитных групп, хорошо известных специалисту.

Если не указано иное, заместители в схемах определены выше. Выделение и очистку продуктов осуществляют с помощью стандартных процедур, известных специалисту-химику.

Общие схемы 1-4 описывают способы, которые применяли для получения соединений согласно настоящему изобретению. Общие способы, описанные на данных схемах, можно также применять для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению.

Исходное вещество I представляет собой защищенный (PG) пиперидин, содержащий карбоксильную группу на атоме углерода, смежном с азотом в кольце, который предпочтительно характеризуется (Ь)-стереохимией. Этот пиперидин также может быть замещен различными группами. Защитные группы на атоме азота пиперидинового кольца предпочтительно представляют собой ВОС или CBZ, и их можно вводить или удалять в ходе синтеза с применением способов, описанных в; Green and Wutts, protecting groups in Organic Synthesis 3^rd Edition. На схеме 1 сначала группу карбоновой кислоты в N-защищенном циклическом аминогетероцикле I активируют с помощью уходящей группы. Типичные уходящие группы представляют собой алкиловые сложные эфиры (например, метиловый или этиловый сложный эфир), и их образуют путем обработки карбоновой кислоты соответствующим спиртом в неводных кислотных условиях или в кислотных условиях с низким содержанием воды или путем обработки метилйодидом в присутствии основания, такого как карбонат цезия или подобного. В качестве альтернативы, кислоту можно активировать как амид Вайнреба с применением стандартных процедур для образования пептид- 4 030636

ной связи, например EDCI/HOBT, HATU, DCC и т.д. Как только кислота активирована как сложный эфир или амид Вайнреба II, осуществляют добавление аниона ацетонитрила. Анион образуется из ацетонитрила и сильного основания, например, гексаметилдисилазида лития или натрия (LiHMDS) или оснований алкиллития, например nBuLi, и при проведении реакции со сложным эфиром или амидом Вайнреба образует цианокетон III. Проведение реакции цианокетона с ацетатной солью гидразина затем обеспечивает образование аминопиразола, промежуточного соединения IV. Данное соединение представляет собой ключевое промежуточное соединение в образовании трициклических гетероциклов VI с различными боковыми цепями посредством различных реакций конденсации. Конденсация аминопиразола IV с циклическим кето-эфиром V обеспечивает образование трициклического аналога VI. Затем обработка соединения VI с помощью чистого POCl₃ при повышенной температуре (в некоторых случаях органические основания, такие как диизопропилэтиламин или триэтиламин, могут улучшить прохождение реакции) обеспечивает получение хлорида VII. Неустойчивые к действию кислоты защитные группы, например BOC, как правило, удаляют в условиях присутствия POCl3, но если удаление является частичным, то можно применять дополнительную обработку кислотой, например 4 н. HCl в диоксане, для удаления оставшегося BOC-защищенного вещества. Если применяют другие защитные группы, то для удаления защитной группы можно применять процедуры, описанные в Green and Wutts, Protecting groups in Organic Synthesis 3^rd Edition. Замещение хлорида, смежного с атомом азота в голове мостика соединения VII, можно осуществлять с помощью нуклеофилов VIII, как правило, при комнатной температуре с получением соединения IX. Типичный нуклеофил VIII может представлять собой амин, который можно вводить в реакцию в отсутствие или в присутствии основания, такого как триэтиламин (схема 1).

Соединения XI можно синтезировать согласно вариантам осуществления, раскрытым в данном документе, из содержащего аминогруппу соединения IX и гетероциклического галоидного соединения X. Реакцию можно осуществлять в присутствии основания и катализатора на основе переходного металла 810 группы. Один пример реакции между гетероциклическим галоидным соединением и амином с получением N-гетероциклического аминного соединения может быть представлен на схеме 2. Вкратце, гетероциклическое галоидное соединение X вводят в реакцию с аминным соединением IX в присутствии основания и комплекса переходного металла (M) 8-10 групп, содержащего хелатирующий лиганд (LL), с получением N-ариламинного соединения. В определенных вариантах осуществления переходный металл 8-10 групп включает по меньшей мере один из палладия, платины и никеля. В некоторых вариантах осуществления переходный металл 8-10 групп представляет собой палладий. В качестве альтернативы, данную конденсацию можно проводить в протонном растворителе, таком как спирты или, например, предпочтительно метоксиэтанол, в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин.

Гетероциклическое соединение, применяемое в способе по настоящему изобретению, может представлять собой любое гетероциклическое соединение формулы X

Het—Y формула X

Предпочтительные гетероциклические группы, необязательно замещенные, как определено для соединений формулы (I), в соединении формулы X представляют собой следующие:

- 5 030636

В формуле X Y может представлять собой любой атом галогена (F, Cl, Br, I) или любую серосодержащую уходящую группу (например, трифлат, сульфонат, тозилат и т.д.), известные из уровня техники. Особенно предпочтительными в способе по настоящему изобретению являются хлориды (схема 2).

Схема 2

Путем ацилирования незащищенной NH-группы в циклоаминоалкильном кольце соединения IX получают соединение XIV с применением стандартных процедур либо образования пептидной связи с кислотами XII с применением HATU/диизопропилэтиламина, либо образования хлорангидрида кислоты XIII с применением тионил- или оксалилхлорида, а затем добавления к соединению IX в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин (схема 3).

Схема 3

XIII

Альтернативная конденсация аминопиразола IV с применением бета-ацетилциклических кетонов XV (например, 2-ацетилциклогексанона) в присутствии кислоты (уксусной кислоты) при повышенной температуре обеспечивает получение смеси промежуточных соединений XVI и XVII. Удаление защитной группы в данной смеси, если в данном случае это неустойчивая к действию кислоты защитная группа, например BOC, как правило, осуществляют с помощью TFA или неорганических кислот, например, для удаления BOC-защищенного вещества можно применять 4н. HCl в диоксане. Если применяют другие защитные группы, то для удаления защитной группы можно применять процедуры, описанные в Green and Wutts, Protecting groups in Organic Synthesis 3^rd Edition. Свободные амины XVIII и XIX алкилируют с помощью ряда гетероциклов, как описано на схеме 2, с получением конечных соединений XX и XXI (схема 4).

Соединения формулы (I-а) и (I-b) можно, кроме того, получать путем превращения соединений формулы (I-а) и (I-b) друг в друга согласно известным из уровня техники реакциям преобразования групп.

Исходные вещества и некоторые промежуточные соединения являются известными соединениями, и их можно приобрести или получить согласно традиционным процедурам реакций, как правило, известным из уровня техники.

Соединения формулы (I-а) и (I-b), полученные в описанных выше в данном документе способах, можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя известным из уровня техники процедурам разделения. Такие соединения формулы (I-а) и (I-b), которые получены в рацемической форме, можно превращать в соответствующие формы диастереомерных солей путем реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры выделяют оттуда с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I-а) и (I-b) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получать из соответст- 6 030636

вующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если необходим определенный стереоизомер, предпочтительно, чтобы указанное соединение было синтезировано с помощью стереоспецифических способов получения. В данных способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные вещества.

Соединения формулы (I-а) и (I-b) демонстрируют противовирусные свойства. Вирусные инфекции, которые можно лечить с применением соединений и способов по настоящему изобретению, включают инфекции, вызванные орто- и парамиксовирусами и, в частности, респираторно-синцитиальным вирусом (RSV) человека и крупного рогатого скота. Ряд соединений по настоящему изобретению, кроме того, является активным против мутантных штаммов RSV. Кроме того, многие из соединений по настоящему изобретению демонстрируют благоприятный фармакокинетический профиль и обладают привлекательными свойствами в плане биодоступности, включая приемлемый период полувыведения, AUC и пиковые значения, а также отсутствие неблагоприятных явлений, таких как недостаточно быстрое начало действия и задержка в тканях.

Противовирусную активность in vitro соединений по настоящему изобретению в отношении RSV испытывали с помощью теста, который описан в экспериментальной части описания, и ее также можно продемонстрировать с применением анализа снижения урожая вируса. Противовирусную активность in vivo соединений по настоящему изобретению в отношении RSV можно продемонстрировать в тестовой модели с применением хлопковых хомяков, как описано Wyde и соавт. в Antiviral Research, 38, p. 31-42 (1998).

Кроме того, в настоящем изобретении предусматривают фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I-а) и (I-b).

С целью получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения в форме соли присоединения основания или кислоты в качестве активного ингредиента объединяют в однородной смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, необходимой для введения. Данные фармацевтические композиции находятся предпочтительно в стандартной лекарственной форме, пригодной предпочтительно для перорального введения, ректального введения, чрескожного введения или парентеральной инъекции.

Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любой из обычных жидких фармацевтических носителей, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, крепкие настои и растворы; или твердых фармацевтических носителей, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Изза простоты их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее удобную пероральную стандартную лекарственную форму, и, в таком случае, разумеется, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентеральных инъекций фармацевтический носитель в основном будет содержать стерильную воду, хотя с целью улучшения растворимости активного ингредиента могут быть включены и другие ингредиенты. Растворы для инъекций могут быть получены, например, путем использования фармацевтического носителя, содержащего физиологический раствор, раствор глюкозы или их смесь. Суспензии для инъекций также могут быть получены путем использования подходящих жидких носителей, суспендирующих средств и т.п. В композициях, приемлемых для чрескожного введения, фармацевтический носитель может необязательно содержать средство, повышающее проницаемость, и/или приемлемое смачивающее средство, необязательно объединенные с приемлемыми добавками в малых количествах, которые не оказывают значительного вредного эффекта на кожу. Упомянутые добавки могут быть выбраны с целью способствования введению активного ингредиента в кожу и/или для облегчения получения необходимых композиций. Данные композиции для местного применения можно вводить различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, точечного нанесения или мази. Соли присоединения соединений формулы (I-а) и (I-b), вследствие их повышенной растворимости в воде, по сравнению с соответствующей формой основания, являются более приемлемыми при получении водных композиций.

Особенно преимущественным является составление фармацевтических композиций по настоящему изобретению в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозировки. "Стандартная лекарственная форма", как используется в данном документе, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве стандартных доз, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошкообразным продуктом, пластинки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом и т. п., а также их отдельные кратные количества.

В случае перорального введения фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изо- 7 030636

бретением могут принимать форму твердых лекарственных форм, например, таблеток (как в форме для проглатывания целиком, так и в жевательной форме), капсул или гелевых капсул, полученных традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей и носителей, таких как связывающие средства (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п.), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция и т.п.), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, диоксид кремния и т.п.), разрыхлители (например, картофельный крахмал, натрия крахмала гликолят и т. п.), смачивающие средства (например, лаурилсульфат натрия) и т.п. Такие таблетки также могут иметь покрытие, полученное способами, хорошо известными из уровня техники.

Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или могут быть составлены в виде сухого продукта для смешивания перед употреблением с водой и/или другим подходящим жидким носителем. Такие жидкие препараты могут быть получены традиционными способами, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие средства (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь), неводные носители (например, миндальное масло, жирные сложные эфиры или этиловый спирт), подсластители, ароматизаторы, маскирующие средства и консерванты (например, метилили пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).

Фармацевтически приемлемые подсластители, пригодные для фармацевтических композиций по настоящему изобретению, включают по меньшей мере один интенсивный подсластитель, такой как аспартам, ацесульфам калия, цикламат натрия, алитам, подсластитель дигидрохалькон, монеллин, стевиозид, сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахароза) или предпочтительно сахарин, натрия сахарин или кальция сахарин, и необязательно по меньшей мере один объемный подсластитель, такой как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, гидрогенизированный сироп глюкозы, ксилит, карамель или мед. Интенсивные подсластители обычно используют в низких концентрациях. Например, в случае натрия сахарина указанная концентрация может находиться в диапазоне от приблизительно 0,04 до 0,1% (вес/объем) от конечного состава. Объемный подсластитель может быть эффективно использован в более высоких концентрациях в диапазоне от приблизительно 10% до приблизительно 35%, предпочтительно от приблизительно 10 до 15% (вес/объем).

Фармацевтически приемлемые ароматизаторы, которые могут маскировать ингредиенты с горьким вкусом в составах с низкой дозировкой, предпочтительно являются фруктовыми ароматизаторами, такими как черешневый, малиновый, черносмородиновый или клубничный ароматизаторы. Комбинация двух ароматизаторов может обеспечить очень хорошие результаты. В составах с высокой дозировкой могут потребоваться более сильные фармацевтически приемлемые ароматизаторы, такие как карамельношоколадный, мятный прохладный, Fantasy и т.п. Каждый ароматизатор может присутствовать в конечной композиции в концентрации в диапазоне от приблизительно 0,05 до 1% (вес/объем). Преимущественно используют комбинации указанных сильных ароматизаторов.

Предпочтительно применяют ароматизатор, который не претерпевает какого-либо изменения или потери вкуса и/или цвета в условиях составления препарата.

Соединения формулы (I-а) и (I-b) можно составить в композиции для парентерального введения путем инъекции, предпочтительно внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывной внутривенной инфузии. Составы для инъекции могут быть представлены в единичной лекарственной форме, например, в ампулах или многодозовых контейнерах, включая добавленный консервант. Они могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах-носителях, и могут содержать средства для составления препарата, такие как изотонирующие, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В качестве альтернативы, активный ингредиент может быть представлен в порошкообразной форме для смешивания перед употреблением с подходящей средой-носителем, например стерильной апирогенной водой.

Соединения формулы (I-а) и (I-b) также могут быть составлены в композиции для ректального введения, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например содержащие традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао и/или другие глицериды.

В общем, предполагают, что суточное количество, эффективное против вируса, будет составлять от 0,01 до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение требуемой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы через соответствующие интервалы на протяжении дня. Указанные части дозы можно составлять в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I-а) и (I-b), конкретного состояния, лечение которого осуществляют, тяжести состояния, лечение которого осуществляют, возраста, массы, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может получать,

- 8 030636

что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Диапазоны эффективного суточного количества, приведенные далее в данном документе, следовательно, являются лишь рекомендательными.

Кроме того, в качестве лекарственного препарата можно применять комбинацию другого противовирусного лекарственного средства и соединения формулы (I-а) и (I-b). Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) соединение формулы (I-а) и (I-b) и (b) другое противовирусное соединение, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при противовирусной терапии. Различные лекарственные средства можно объединять в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения по настоящему изобретению можно объединять с интерфероном-бета или фактором некроза опухоли альфа для лечения или предупреждения RSV-инфекций.

Настоящее изобретение далее в данном документе будет проиллюстрировано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.

Экспериментальная часть Сокращения

(M+H)+ - протонированный молекулярный ион водн. - водный

Boc - трет-бутилоксикарбонил br- широкий CH₃Cl - хлороформ CH₃CN - ацетонитрил CH₃OH - метанол CH₃ONa - метанолят натрия d - дуплет

DCM - дихлорметан

DIEA - N.N-диизопропилэтиламин

DIPE - диизопропиловый эфир

DMF - диметилформамид

DMSO - диметилсульфоксид

Et - этил

экв. - эквивалент

EtOAc - этилацетат

HOAc - уксусная кислота

LiHMDS - бис(триметилсилил)амид лития

масса/заряд: отношение массы к заряду

Me - метил

MeCN - ацетонитрил

MeOH - метанол

EtOH - этанол

МГц - мегагерц

мин. - минута(минуты)

N₂ - азот

Na₂SO₄ - сульфат натрия ядерный магнитный резонанс (спектроскопия)

Pd(OAc) - ацетат палладия (II)

Ph - фенил q - квартет

к.т. - комнатная температура

s - синглет

нас. - насыщенный

t- триплет

TEA - триэтиламин

TFA - трифторуксусная кислота

THF - тетрагидрофуран

ЯМР

Для ряда соединений спектры 'Н ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker DPX-400 с рабочей частотой 400 МГц или на Bruker DPX-360 с рабочей частотой 360 МГц с применением хлороформа-d (дейтерированный хлороформ, CDCl₃) или DMSO-d₆ (дейтерированный DMSO, диметилсульфоксид^) в качестве растворителя. Химические сдвиги (δ) регистрировали в частях на миллион (ppm) относительно тетраметилсилана (TMS), который применяли в качестве внутреннего стандарта.

A. Химический синтез промежуточных соединений и соединений формулы (I-а) или (I-b)

- 9 030636

Ы-(4-метил-2-(2-(9-морфолино-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-Ь]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)метансульфонамид P1

Стадия 1. Синтез ^)-1-трет-бутил-2-метилпиперидин-1,2-дикарбоксилата 2

Карбонат калия (108,50 г, 785,09 ммоль) добавляли к раствору (8)-1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты 1 (90 г, 392,55 ммоль) в DMF (900 мл). К смеси добавляли йодметан (83,58 г, 588,82 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат. Полученную смесь промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 2 (90 г, выход: 85%).

масса/заряд=244 (M+H)+.

Стадия 2. Синтез трет-бутил-2-(2-цианоацетил)пиперидин-1-карбоксилата 3

К раствору CH₃CN (1,30 мл, 24,66 ммоль) в сухом THF (40 мл) по каплям добавляли LiHMDS (22,61 мл, 22,61 ммоль) при -78°C. Раствор перемешивали в течение 20 мин при -78°C. К смеси по каплям добавляли раствор соединения 2 (5 г, 22,55 ммоль) в сухом THF (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до -78°C и к смеси по каплям добавляли раствор HOAc (5 мл, 76,67 ммоль) в THF (50 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате и промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного промежуточного соединения 3 (4 г, выход: 69%).

масса/заряд=253 (M+H)+.

Стадия 3. трет-Бутил-2-(5-амино-Ш-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат 4

Гидрат гидразина (100 мл) и этанол (500 мл) добавляли к промежуточному соединению 3 (80 г, 317,70 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате, промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 4 (80 г, выход: 76%).

масса/заряд=267 (M+H)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,41 (s, 14H), 1,99-2,16 (m, 1H), 2,67-2,85 (m, 1H), 3,76-3,91 (m, 1H), 4,30-4,93 (m, 2H), 4,95-5,22 (m, 2H), 10,86-11,42 (m, 1H).

Стадия 4. трет-Бутил-2-(9-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[5,1-Ь]хиназолин-2-ил)пиперидин-1карбоксилат 5

Аминопиразолопиримидин-Ьoc-пиперидин 4 (3 г, 11,26 ммоль) растворяли в EtOH (225 мл). Затем добавляли метил-2-оксоциклогексанкарбоксилат (3,2 мл, 22,56 ммоль) и AcOH (6,45 мл, 112,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и перемешивали в течение 3 ч. Полученный белый осадок фильтровали. Фильтрат выпаривали и растирали в DIPE (60 мл) с получением белого порошка, который собирали с белым осадком, с получением чистого соединения 5 (3,82 г, чистота 100%, выход 91%).

LCMS (M+1)=373.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,32-1,48 (m, 11H), 1,55 (br. s, 2H), 1,64-1,80 (m, 5H), 2,31 (d,

- 10 030636

J=13,64 Гц, 1H), 2,40 (t, J=6,16 Гц, 2H), 2,60 (t, J=5,28 Гц, 2H), 2,77 (br. s, 1H), 3,91 (d, J=13,20 Гц, 1H), 5,31 (br. s, 1H), 5,69 (s, 1H).

Стадия 5. трет-Бутил-2-(9-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин-2-ил)пиперидин-1карбоксилат 6

Оксопиразолопиримидин-boc-пиперидин 5 (800 мг, 2,15 ммоль) растворяли в сухом ACN (15 мл) в инертной атмосфере. Затем добавляли DIPEA (1,85 мл, 10,74 ммоль) и POCl₃ (0,6 мл, 6,4 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C. Через 6 ч летучие вещества выпаривали совместно с толуолом. Неочищенное вещество растворяли в минимальном количестве ACN и осторожно выливали в ледяную воду (примерно 250 мл). Полученный осадок фильтровали.

Твердое вещество растворяли в DCM, выпаривали in vacuo и растирали с Et₂O с получением клейкого коричневого твердого вещества 6 (3,1 г, чистота 90%, выход 80%).

LCMS: (M+1)=391.

Стадия 6. трет-Бутил-2-[9-(морфолин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат 1

Хлорпиразолопиримидин-boc-пиперидин 6 (6,5 г, 16,62 ммоль) растворяли в сухом THF (90 мл). В инертной атмосфере добавляли морфолин (7,32 мл, 83,14 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 3 дней. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество растворяли в воде, экстрагировали с помощью EtOAc и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом магния и выпаривали с получением бледно-коричневого порошка 7 (5,5 г, чистота 93%, выход 80%).

LCMS: (M+1)=442.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,35 (br. s., 2H), 1,40 (br. s., 9H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,69-1,82 (m, 5H), 2,29 (d, J=12,98 Гц, 1H), 2,71 (t, J=6,16 Гц, 2H), 2,80 (t, J=6,60 Гц, 2H), 2,86-2,96 (m, 1H), 3,43-3,51 (m, 4H), 3,72-3,79 (m, 4H), 3,90 (d, J=12,54 Гц, 1H), 5,40 (br. s., 1H), 6,11 (s, 1H).

Стадия 7. 9-(Морфолин-4-ил)-2-(пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин 8

Морфолинопиразолопиримидин-boc-пиперидин 7 (4 г, 9,06 ммоль) растворяли в DCM (100 мл). В инертной атмосфере добавляли TFA (3,9 мл, 50,95 ммоль, 5,6 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3 дней. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°C. Затем неочищенное вещество растворяли в воде и последовательно повышали основность с помощью насыщенного водного раствора Na₂CO₃, экстрагировали с помощью DCM и промывали водой.

Органический слой высушивали над сульфатом магния и выпаривали. Неочищенное вещество растирали в Et2O с получением промежуточного соединения 8 в виде бледно-желтого твердого вещества (2,6 г, чистота 100%, выход 84%).

LCMS: (M+1)=342.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,46-1,54 (m, 2H), 1,60 (dd, J=12,87, 9,79 Гц, 2H), 1,70-1,77 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 3H), 1,95-2,01 (m, 1H), 2,73 (t, J=6,16 Гц, 2H), 2,75-2,79 (m, 1H), 2,81 (t, J=6,38 Гц, 2H), 3,10 (d, J=11,66 Гц, 1H), 3,47 (t, J=4,40 Гц, 4H), 3,77 (t, J=4,40 Гц, 4H), 3,88-3,94 (m, 1H), 6,31 (s, 1H).

Стадия 8. N-(4-Метил-2-(2-(9-морфолино-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)метансульфонамид P1

a) Синтез 5-метил-2-[(метилсульфонил)амино]бензоилхлорида 9

9-a ⁹

К раствору метилсульфонметиламидбензойной кислоты 9-a (500 мг, 2,2 ммоль) в DCM (5 мл) в инертной атмосфере добавляли тионилхлорид (0,8 мл, 11 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и при 50°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь дважды выпаривали под вакуумом совместно с толуолом. Неочищенное промежуточное соединение 9 (500 мг, выход 92%) применяли как таковое для следующей стадии.

b) Морфолинопиразолопиримидинпиперидин 8 (345 мг, 1 ммоль) растворяли в DCM (4 мл). Затем добавляли триэтиламин (0,280 мл, 2 ммоль) и раствор 5-метил-2-[(метилсульфонил)амино]бензоилхлорида 9 (500 мг, 2 ммоль, 2 экв.) в DCM (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

Затем реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и очищали посредством обращенно-фазовой HPLC с получением соединения P1 в виде белого порошка (35 мг, чистота 97%, выход 6%).

LCMS (M+1)=553.

¹Н ЯМР (380 К, 400 МГц, DMSO-d) δ ppm 1,53-1,71 (m, 4H), 1,78 (s, 4H), 1,94-2,06 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,77 (t, J=6,40 Гц, 2H), 2,84 (t, J=6,60 Гц, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,13-3,24 (m, 1H), 3,51 (t, J=4,40 Гц, 4H), 3,80 (t, J=4,20 Гц, 4H), 3,92 (br. s, 1H), 5,63 (br. s, 1H), 6,31 (s, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,34

- 11 030636

(d, J=8,14 Гц, 1H).

Другую партию этого соединения (333 мг) очищали с помощью SFC с получением двух энантиомеров (К)-М-(4-метил-2-(2-(9-морфолино-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-Ь]хиназолин-2-ил)пиперидин-1карбонил)фенил)метансульфонамида P2 и ^)-М-(4-метил-2-(2-(9-морфолино-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1 -Цхиназолин-2-ил)пиперидин-1 -карбонил)фенил)метансульфонамида P3.

Синтез 4-(2-(1-(6-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-Ь]хиназолин-9-ил)морфолина P4

Синтез 6-метилхиназолин-4-ола 10-b

О он CI

"γ^γ^ΟΗ ^η2^ν^ο - (C0CI)2.dmf^ γγ^Ν

NH₂ 130°С,Зчаса DCM

10-a 10-b 10

Стадия 1. 2-Амино-5-метилбензойную кислоту 10-a (5 г, 33,08 ммоль) добавляли к формамиду (30

мл).

Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 6 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали несколько раз этанолом с получением промежуточного соединения 10-b (4,5 г, 76%).

масса/заряд=161 (M+H)+.

Стадия 2. Синтез 4-хлор-6-метилхиназолина 10

Промежуточное соединение 10-b (2,1 г, 13,11 ммоль) растворяли в CHCl₃ (30 мл). Добавляли оксалилхлорид (1,97 г, 23,26 ммоль) и DMF (0,1 мл). Смесь нагревали до 100°C в течение 3 ч. Растворитель выпаривали с получением промежуточного соединения 10 (1,5 г, 58%).

масса/заряд=119 (M+H)+.

Стадия 3. Синтез 4-(2-(1-(6-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1Цхиназолин-9-ил)морфолина P4

Промежуточное соединение 8 (100 мг, 0,30 ммоль) растворяли в 2-метоксиэтаноле (3 мл). Затем добавляли 4-хлор-6-метилхиназолин 10 (78,47 мг, 0,44 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (0,150 мл, 0,88 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C на протяжении 1 ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой HPLC с получением соединения P4 (21 мг, чистота 100%, выход 15%).

LCMS (M+1)=484.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,60-1,85 (m, 8H), 2,00-2,14 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,46 (br. s., 1H), 2,71 (t, J=6,16 Гц, 2H), 2,80 (t, J=6,60 Гц, 2H), 3,39-3,46 (m, 5H), 3,66 (t, J=4,18 Гц, 4H), 4,20 (d, J=12,76 Гц, 1H), 5,92 (d, J=2,64 Гц, 1H), 6,31 (s, 1H), 7,63 (dd, J=8,58, 1,54 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,58 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).

Синтез 4-(2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин-9-ил)морфолина P5

Промежуточное соединение 8 (200 мг, 0,59 ммоль) растворяли в 2-метоксиэтаноле (6 мл). Затем добавляли 4-хлор-5-метилхиназолин 11 (165 мг, 0,88 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (0,30 мл, 1,75 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C на протяжении 1 дня, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество растворяли в DCM и промывали насыщенным раствором карбоната натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой HPLC с получением соединения P5 (101 мг, чистота 10 0%, выход 36%) в виде белого порошка.

LCMS (M+1)=484.

¹Н ЯМР (420 К, 400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,67-1,96 (m, 8H), 2,23-2,36 (m, 2H), 2,74-2,76 (m, 2H), 2,80 (t, J=6,60 Гц, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 4H), 3,56 (d, J=12,32 Гц, 2H), 3,73 (t, J=4,62 Гц, 4H), 5,63 (br. s., 1H), 6,05 (br. s., 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 8,50 (s, 1H).

- 12 030636

Синтез ^О-метил^-О-^-морфолино^ДД^-тетрагидропиразолоКД-^хиназолин^-ил^иперидин-1 -ил)хиназолин-2-ил)метансульфонамида P7

Стадия 1. Синтез 4-(2-(1-(2-хлор-5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло [5,1 Ф]хиназолин-9-ил)морфолина P6

Синтез промежуточного соединения 12, 2,4-дихлор-5-метилхиназолина

Синтез 5-метилхиназолин-2,4(Ш, 3Щ-диона 12-b

2-Амино-6-метилбензойную кислоту 12-a (10 г, 66,15 ммоль) и мочевину (39,73 г, 661,54 ммоль) нагревали до 160°C и перемешивали в течение 6 ч, реакционную смесь охлаждали до 100°C и добавляли 40 мл H₂O. Обеспечивали перемешивание полученной суспензии в течение 10 мин и охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и растворяли в 0,2 М водном растворе гидроксида натрия (100 мл). Раствор нагревали до 100°C в течение 5 мин, что привело к образованию белого осадка. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, раствор нейтрализовали до pH=7 с помощью концентрированной HCl и белое твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали водой, растирали с горячим этилацетатом (100 мл) и охлаждали до комнатной температуры. Фильтрат собирали и высушивали под вакуумом с получением промежуточного соединения 12-b (6,4 г, выход: 49%).

масса/заряд=177 (M+H)+.

Синтез 2,4-дихлор-5-метилхиназолина 12

Смесь промежуточного соединения 12-b (1 г, 5,68 ммоль), диэтиланилина (2,267 мл, 14,19 ммоль) в POCl₃ (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь осторожно выливали на дробленный лед. Смесь нейтрализовали до pH=7 с помощью насыщенного NaHCO₃. Полученную смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (2x15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 12 (950 мг, выход: 68%).

масса/заряд=214 (M+H)+.

Стадия 1. Синтез 4-(2-(1-(2-хлор-5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразолоКД-^хиназолин^-ил^орфолина P6

Промежуточное соединение 8 (300 мг, 0,88 ммоль) растворяли в 2-метоксиэтаноле (6 мл). Затем добавляли 2,4-дихлор-5-метилхиназолин (281 мг, 1,32 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (0,45 мл, 2,63 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°C на протяжении 16 ч, затем выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество растворяли в DCM, промывали два раза насыщенным раствором карбоната натрия. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой HPLC с получением соединения P6 (110 мг, чистота 100%, выход 24%).

LCMS (M+1)=518.

'[ I ЯМР (420 К, 400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,62 (br. s., 1H), 1,67-1,95 (m, 7H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,332,42 (m, 1H), 2,74 (br. s., 4H), 2,80-2,84 (m, 4H), 3,38 (br. s., 4H), 3,60 (t, J=11,40 Гц, 1H), 3,70-3,78 (m, 4H), 5,69 (br. s., 1H), 6,14 (br. s., 1H), 7,35 (d, J=7,26 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,36 Гц, 1H), 7,61-7,70 (m, 1H).

Стадия 2. Синтез N-(5-метил-4-(2-(9-морфолино-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин-2ил)пиперидин-1-ил)хиназолин-2-ил)метансульфонамида P7

Соединение P6 (150 мг, 0,18 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) в герметизированной пробирке. Затем добавляли метансульфонамид (34,7 мг, 0,37 ммоль, 2 экв.), Cs₂CO₃ (149 мг, 0,47 ммоль, 2,5 экв.), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (32 мг, 0,057 ммоль, 0,3 экв.) и ацетат палладия (12,3 мг, 0,057 ммоль, 0,3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 120°C с использованием микроволнового облучения на протяжении 10 мин. Затем фильтровали через дикалит, промывали с помощью DCM. Раствор выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством обращен- 13 030636

но-фазовой HPLC с получением соединения Р7 (30 мг, чистота 100%, выход 29%).

LCMS (M+1)=577.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,44-1,92 (m, 8H), 2,14-2,27 (m, 1H), 2,35-2,42 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,74 (t, J=6,60 Гц, 2H), 2,80 (t, J=6,65 Гц, 2H), 2,92 (s, 3H), 3,32-3,46 (m, 4H), 3,56 (m, J=12,40, 12,40 Гц, 1H), 3,73 (t, J=4,67 Гц, 4H), 3,82 (d, J=14,72 Гц, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,32 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,21 Гц, 1H), 7,48 (t, J=7,79 Гц, 1H), 10,55 (s, 1H).

Синтез №(6-метил-4-(2-(9-морфолино-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-Ь]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-ил)хиназолин-2-ил)метансульфонамида P9

Стадия 1. Синтез 4-(2-(1-(2-хлор-6-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло [5,1 Ф]хиназолин-9-ил)морфолина P 8

Промежуточное соединение 8 (100 мг, 0,29 ммоль) растворяли в 2-метоксиэтаноле (3 мл). Затем добавляли 2,4-дихлор-6-метилхиназолин 13 (93,6 мг, 0,44 ммоль, 1,56 экв.) и DIPEA (0,150 мл, 0,88 ммоль, 3,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 40°C на протяжении 1 ночи, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении.

Неочищенное вещество растворяли в DCM и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и выпаривали. Неочищенное вещество перекристаллизовывали в смеси DIPE и ACN с получением белого осадка, который фильтровали с получением соединения P8 (60 мг, чистота 100%, выход 41%).

LCMS( М +1): 518.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,66-1,77 (m, 6H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,43-2,47 (m, 1H), 2,71 (s, 2H), 2,79-2,85 (m, 2H), 3,37-3,48 (m, 5H), 3,61-3,67 (m, 4H), 4,23-4,32 (m, 1H), 5,99-6,03 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,66 (d, J=1,32 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H).

Стадия 2. Синтез соединения P9

Соединение P8 (110 мг, 0,21 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) в герметизированной пробирке. Добавляли метансульфонамид (40,4 мг, 0,43 ммоль, 2 экв.), Cs₂CO₃ (173 мг, 0,53 ммоль, 2,5 экв.), 4,5бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (37 мг, 0,064 ммоль, 0,3 экв.) и ацетат палладия (14,3 мг, 0,064 ммоль, 0,3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°C с использованием микроволнового облучения на протяжении 20 мин, затем фильтровали через дикалит, промывали с помощью DCM. Раствор выпаривали при пониженном давлении и очищали посредством обращенно-фазовой HPLC.

Фракцию, содержащую продукт, выпаривали и растирали в Et₂O с получением соединения P9 (20 мг, чистота 100%, выход 16%) в виде белого порошка.

LCMS (M+1)=577.

¹Н ЯМР (360 К, 400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,72-1,82 (m, 6H), 1,82-1,89 (m, 2H), 2,12 (dd, J=13,53, 5,17 Гц, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,46-2,50 (m, 1H), 2,76 (t, J=6,27 Гц, 2H), 2,85 (t, J=6,60 Гц, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,43-3,50 (m, 5H), 3,71 (t, J=4,18 Гц, 4H), 4,48 (d, J=12,76 Гц, 1H), 6,20 (d, J=3,52 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,58 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,47, 1,43 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H).

Синтез 4-(2-(1-(5-фторхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин-9-ил)морфолина P10

Промежуточное соединение 8 (200 мг, 0,59 ммоль) растворяли в 2-метоксиэтаноле (6 мл). Добавляли 4-хлор-5-фторхиназолин (160 мг, 0,88 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (0,30 мл, 1,76 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°C на протяжении 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в лед/воду. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (2x50 мл). Объединенные органические вещества промывали водой, высушивали над сульфатом магния и концентрировали in vacuo. Остаток очищали на колонке, заполненной силикагелем, с помощью градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (9/1). Фракции, содержащие продукт, выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали в Et₂O с получением соединения 18 (230 мг, чистота 100%, выход 81%).

LCMS (M+1)=488.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,56-1,86 (m, 8H), 2,01-2,17 (m, 1H), 2,48 (br. s., 1H), 2,68 (t, J=6,16 Гц, 2H), 2,79 (t, J=6,60 Гц, 2H), 3,34-3,44 (m, 5H), 3,60-3,68 (m, 4H), 3,83-3,97 (m, 1H), 5,81-5,93 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 7,63 (dd, J=8,36, 0,88 Гц, 1H), 7,75-7,84 (m, 1H), 8,53 (s, 1H).

Синтез 4-(2-(1-(5-(трифторметил)хиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1- 14 030636

ЭДхиназолинА-илАорфолина P11

Синтез 4-хлор-5-(трифторметил)хиназолина 14

Стадия 1. Синтез 5-(трифторметил)хиназолин-4(3H)-она 14-b

Смесь 2-амино-6-(трифторметил)бензойной кислоты 14-a (9,00 г, 4 3,9 ммоль) и ацетата формамидина (22,84 г, 219,4 ммоль) в н-бутаноле (180 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток промывали этанолом (2x50 мл), а затем высушивали под вакуумом при 45°C в течение 1 ч с получением промежуточного соединения 14-b (9 г, выход: 91%).

Стадия 2. Синтез 4-хлор-5-(трифторметил)хиназолина 14

Триэтиламин (29,3 мл, 210 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 14-b (8,00 г, 37,4 ммоль) в оксихлориде фосфора (331 г, 2,16 моль) при 0°C. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и смесь добавляли в лед (200 г). Отделенный органический слой последовательно промывали водой (1x100 мл), 10% водным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл), водой (1x100 мл) и солевым раствором (1x100 мл). Отделенный органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат 1/0-1/1) с получением промежуточного соединения 14 (7,97 г, 91,38%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 7,89-8,06 (m, 1H), 8,22 (d, J=7,50 Гц, 1H), 8,31 (d, J=8,38 Гц, 1H), 9,11 (s, 1H).

Синтез 4-(2-(1-(5-(трифторметил)хиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1ЭДхиназолинА-илАорфолина P11

К раствору промежуточного соединения 8 (150 мг, 0,44 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (5 мл) добавляли 4-хлор-5-(трифторметил)хиназолин 14 (123 мг, 0,53 ммоль, 1,2 экв.) и DIPEA (0,30 мл, 1,8 ммоль, 4 экв.). Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 17 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в раствор ледяной воды. Полученную смесь перемешивали до окончания таяния льда, затем экстрагировали один раз с помощью DCM и один раз с помощью EtOAc. Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом магния и выпаривали под вакуумом. Неочищенное вещество непосредственно очищали на силикагеле с помощью градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (95/5). Фракцию, содержащую продукт, выпаривали с получением соединения P11 в виде бледно-желтого порошка (122 мг, чистота 100%, выход 51%).

LCMS (M+1)=538.

¹Н ЯМР (420 К, 400 МГц, DMSO-ίΓ) δ ppm 1,61-1,95 (m, 8H), 2,13-2,25 (m, 1H), 2,28-2,38 (m, 1H), 2,66-2,73 (m, 2H), 2,77-2,84 (m, 2H), 3,29-3,40 (m, 4H), 3,40-3,57 (m, 2H), 3,69-3,78 (m, 4H), 5,74 (br. s., 1H), 5,95 (br. s., 1H), 7,79-7,92 (m, 2H), 7,99 (d, J=7,70 Гц, 1H), 8,51 (br. s., 1H).

Синтез 4-(2-(1-(5-метоксихиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин-9-ил)морфолина P12

К раствору промежуточного соединения 8 (150 мг, 0,44 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (5 мл) добавляли 4-хлор-5-метоксихиназолин (123 мг, 0,53 ммоль, 1,2 экв.) и DIPEA (0,23 мл, 1,31 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду, охлажденную льдом. Полученный непрозрачный раствор экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом магния и выпаривали in vacuo. Неочищенное вещество очищали на силикагеле с помощью градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (95/5). Фракцию, содержащую продукт, выпаривали с получением порошка соединения P12 (110 мг, чистота 100%, выход 50%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

LCMS (M+1)=500.

¹Н ЯМР (420 К, 400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,65-1,86 (m, 8H), 2,05-2,23 (m, 1H), 2,46 (br. s., 1H), 2,72- 15 030636

2,76 (m, 2H), 2,81 (t, J=6,16 Гц, 2H), 3,41 (d, J=3,74 Гц, 4H), 3,44 (br. s., 1H), 3,74 (br. s., 4H), 3,92-3,95 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 5,90 (br. s., 1H), 6,09 (s, 1H), 7,00 (d, J=7,92 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,14 Гц, 1H), 7,64 (t, J=8,03 Гц, 1H), 8,39 (s, 1H).

Синтез 4-(2-(1-(6-этил-5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1ЭДхиназолин^-ил^орфолина P13

Синтез 4-хлор-6-этил-5-метилхиназолина 15

Стадия 1. Синтез 6-йод-5-метилхиназолин-4-ола 15-b

Раствор 6-амино-3-йод-2-метилбензойной кислоты 15-a (35,0 г, 126 ммоль) и ацетата формамидина (59,0 г, 567 ммоль) в EtOH (500 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Осадок отфильтровывали и промывали этанолом с получением промежуточного соединения 79-b (21 г, выход 52%).

Стадия 2. Синтез 5-метил-6-винилхиназолин-4-ола 15-c

Раствор промежуточного соединения 15-b (15,0 г, 52,4 ммоль), трифтор(винил)бората калия (10,6 г, 79,0 ммоль), Pd(dppf)₂Cl₂ (1,7 г, 2,6 ммоль) и K₂CO₃ (21,74 г, 157,3 ммоль) в EtOH (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток обрабатывали с помощью H₂O и CH₂Cl₂. Отделенный органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии на SYNERGI (элюент: TFA вода/ацетонитрил 30/70 об./об.). Фракции, содержащие продукт, собирали и органический растворитель выпаривали. pH доводили до 7 с помощью насыщенного NaHCO₃. Водный концентрат экстрагировали с помощью CH2Cl2. Отделенный органический слой концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 15-c (3 г, выход 29%).

Стадия 3. Синтез 6-этил-5-метилхиназолин-4-ола 15-d

Раствор промежуточного соединения 15-c (3,0 г, 16 ммоль) и HCl (11,5 мл) в MeOH (30 мл) подвергали гидрогенизации при комнатной температуре (50 фунтов/кв. дюйм) с Pd/C (0,6 г) в качестве катализатора в течение 15 ч. После поглощения H₂ (32,50 мг, 16,11 ммоль) катализатор отфильтровывали и промывали метанолом. Растворитель выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 15-d (2,1 г, выход 66%).

Стадия 4. Синтез 4-хлор-6-этил-5-метилхиназолина 15

Смесь промежуточного соединения 15-d (1,80 г, 9,56 ммоль), триэтиламина (2,220 мл, 15,95 ммоль) и оксихлорида фосфора (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и смесь по каплям добавляли ко льду (200 г). Отделенный органический слой последовательно промывали водой (1x100 мл), 10% водным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл), водой (1x100 мл) и солевым раствором (1x100 мл). Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат 1/0-5/1) с получением промежуточного соединения 15 (1,434 г, 68,94%).

‘и ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,27 (t, J=7,65 Гц, 3H), 2,88 (q, J=7,53 Гц, 2H), 2,94 (s, 3H), 7,75 (d, J=8,53 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,53 Гц, 1H), 8,89 (s, 1H).

Стадия 5. Синтез 4-(2-(1-(6-этил-5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1 Ф]хиназолин-9-ил)морфолина P13

К раствору промежуточного соединения 8 (150 мг, 0,44 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (5 мл) добавляли 4-хлор-6-этил-5-метилхиназолин 15 (131 мг, 0,53 ммоль, 1,2 экв.) и DIPEA (0,23 мл, 1,31 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 6 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в лед/воду. Полученный непрозрачный раствор дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои последовательно промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и выпаривали. иеочищенное вещество очищали на колонке с помощью

- 16 030636

градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (95/5). Фракцию, содержащую продукт, выпаривали с получением соединения P13 в виде белого порошка (70 мг, чистота 100%, выход 31%).

LCMS (M+1)=512.

*И ЯМР (420 К, 400 МГц, DMSO-de) δ ppm 1,19-1,33 (m, 3H), 1,63-1,94 (m, 8H), 2,16-2,41 (m, 2H), 2,80 (br. s., 9H), 3,37 (br. s., 4H), 3,50 (br. s., 1H), 3,73 (d, J=3,52 Гц, 5H), 5,32-6,47 (m, 2H), 7,54-7,60 (m, 2H), 8,41 (br. s., 1H).

Синтез N-(2-(2-(9-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)-4-метилфенил)метансульфонамида P14

Стадия 1. Синтез 2-(пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин-9-ола 16

К раствору промежуточного соединения 5 (500 мг, 1,34 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли TFA (0,51 мл, 6,7 ммоль, 5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 дней. Затем реакционную смесь выпаривали под вакуумом и растирали в DIPE. Полученный осадок фильтровали с получением чистого целевого промежуточного соединения 16 (300 мг, чистота 100%, выход 82%).

LCMS (M+1)=273.

Стадия 2. Синтез N-(2-(2-(9-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин-2-ил)пиперидин1-карбонил)-4-метилфенил)метансульфонамида P14

К раствору промежуточного соединения 16 (300 мг, 1,1 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли 2(метансульфонамидо)-5-метилбензойную кислоту 9-a (303 мг, 1,32 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (0,38 мл, 2,2 ммоль, 2 экв.) и HATU (628 мг, 1,65 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили водой. Полученную смесь дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и выпаривали. Иеочищенное вещество очищали посредством препаративной HPLC с получением чистого целевого соединения P14 (70 мг, чистота 100%, выход 13%).

LCMS (M+1)=484.

¹И ЯМР (420 К, 400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,54-1,80 (m, 8H), 1,88-2,00 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 4H), 2,45 (t, J=6,80 Гц, 2H), 2,60 (t, J=6,23 Гц, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,11-3,23 (m, 1H), 3,84 (d, J=13,35 Гц, 1H), 5,54 (d, J=5,21 Гц, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,07 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).

Синтез и-^-^-^Ддиметиламино^^Д^-тетрагидропиразоло^Д-Цхиназолин^-ил^иперидин-П карбонил)-4-метилфенил)метансульфонамида P15

Стадия 1. Синтез трет-бутил 2-(9-(диметиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин-2ил)пиперидин-1-карбоксилата 17

К раствору промежуточного соединения 6 (800 мг, 2,05 ммоль) в THF (20 мл) добавляли диметиламин (5,1 мл, 10,23 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°C на протяжении 1 недели, затем охлаждали до комнатной температуры и выпаривали in vacuo. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и выпаривали. Иеочищенное вещество растирали в Et₂O и выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения 17 (700 мг, чистота 100%, выход 85%) в виде бледно-коричневого порошка.

LCMS (M+1)=400.

¹И ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,34-1,44 (m, 11H), 1,55 (br. s., 2H), 1,69-1,84 (m, 5H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,69 (t, J=6,16 Гц, 2H), 2,80 (t, J=6,60 Гц, 2H), 2,84-2,93 (m, 1H), 3,08 (s, 6H), 3,83-3,93 (m, 1H), 5,34-5,43 (m, 1H), 6,06 (s, 1H).

Стадия 2. Синтез и/М-диметил^Дпиперидин^-ил^^Д^-тетрагидропиразоло^Д-Цхиназолин^амина 18

К раствору промежуточного соединения 17 (100 мг, 0,25 ммоль) в DCM (5 мл) в инертной атмосфере добавляли TFA (0,115 мл, 1,5 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 дней, затем выпаривали in vacuo. Остаток растворяли в воде, повышали основность с помощью карбоната натрия и 3 раза экстрагировали с помощью DCM.

Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и выпаривали in vacuo с по- 17 030636

лучением промежуточного соединения 18 (55 мг, чистота 91%, выход 75%).

LCMS (M+1)=300.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm 1,44-1,62 (m, 4H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 3H), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,69 (t, J=6,27 Гц, 2H), 2,73-2,77 (m, 1H), 2,80 (t, J=6,60 Гц, 2H), 3,03-3,07 (m, 1H), 3,09 (s, 6H), 3,79-3,91 (m, 1H), 6,26 (s, 1H).

Стадия 3. Синтез №(2-(2-(9-(диметиламино)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-Ь]хиназолин-2ил)пиперидин-1 -карбонил)-4-метилфенил)метансульфонамида P15

К раствору промежуточного соединения 18 (180 мг, 0,60 ммоль) в сухом DMF (4 мл) добавляли 2(метансульфонамидо)-5-метилбензойную кислоту 9-a (165,4 мг, 0,721 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (0,210 мл, 1,2 ммоль, 2 экв.) и HATU (343 мг, 0,90 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили водой. Полученную смесь дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc и промывали солевым раствором (3x20 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом магния и концентрировали in vacuo. Неочищенное вещество очищали на колонке, заполненной силикагелем, с помощью градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (9/1) с получением соединения P15 (260 мг, чистота 100%, выход 84%).

LCMS (M+1)=511.

¹Н ЯМР (420 К, 400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,50-1,71 (m, 4H),

1,71-1,89 (m, 4H), 1,91-2,06 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,27-2,36 (m, 1H), 2,74 (t, J=6,34 Гц, 2H), 2,82 (t, J=6,63 Гц, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 3,23 (m, J=13,30, 7,80, 7,80 Гц, 1H), 3,92 (d, J=13,39 Гц, 1H), 5,62 (d, J=5,59 Гц, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H), 7,28-7,47 (m, 1H), 8,07 (br. s, 1H).

Синтез ^№диметил-2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-Ь]хиназолин-9-амина P16

К раствору промежуточного соединения 18 (369 мг, 1,23 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (10 мл) добавляли 4-хлор-5-метилхиназолин 11 (264 мг, 1,48 ммоль, 1,2 экв.) и DIPEA (3 экв., 0,637 мл, 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C на протяжении 3 дней, охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Полученный осадок фильтровали и твердое вещество очищали на силикагеле с помощью градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (9/1). Фракцию выпаривали in vacuo, растирали в Et₂O и выпаривали до сухого состояния с получением соединения P16 (230 мг, чистота 100%, выход 42%).

LCMS (M+1)=442.

¹Н ЯМР (420 К, 400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,54-1,94 (m, 8H), 2,27 (br. s., 2H), 2,68 (br. s., 4H), 2,85 (br. s., 3H), 2,96 (br. s., 6H), 3,50 (br. s., 2H), 5,60-5,68 (m, 1H), 6,01 (br. s., 1H), 7,30 (d, J=6,16 Гц, 1H), 7,527,65 (m, 2H), 8,46 (br. s., 1H).

Синтез ^(4-метил-2-(2-(5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-Ь]хиназолин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)метансульфонамида P17

Стадия 1. Синтез трет-бутил-2-(5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин-2-ил)пиперидин-1карбоксилата

К раствору промежуточного соединения 6 (1 г, 1,54 ммоль) в DMF (10 мл) в герметизированной пробирке добавляли формиат натрия (208 мг, 3 ммоль, 2 экв.) и тетракиспалладий (117 мг, 0,15 ммоль, 0,1 экв.). Смесь нагревали до 140°C на протяжении 50 мин при микроволновом облучении, затем фильтровали через дикалит, промывали с помощью EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ с последующим промыванием солевым раствором, затем высушивали над сульфатом магния и выпаривали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали на колонке, заполненной силикагелем, с помощью градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (95/5), фракцию, содержащую продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением белого порошка в качестве необходимого промежуточного соединения 19 (438 мг, чистота 100%, выход 80%).

LCMS (M+1)=357

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,32-1,45 (m, 11H), 1,51-1,60 (m, 2H), 1,71-1,89 (m, 5H), 2,31 (d, J=13,20 Гц, 1H), 2,76 (t, J=6,16 Гц, 2H), 2,84 (t, J=6,49 Гц, 3H), 3,91 (d, J=12,76 Гц, 1H), 5,43 (br. s., 1H), 6,18 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).

- 18 030636

Стадия 2. Синтез 2-(пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-Ь]хиназолина 20

Промежуточное соединение 19 (438 мг, 1,23 ммоль) растворяли в растворе HCl (4 М) в 1,4-диоксане (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в ледяной насыщенный раствор Na₂CO₃ и экстрагировали с помощью DCM (3x50 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом магния и выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения 20 (300 мг, чистота 100%, выход 95%). Неочищенное вещество применяли как таковое для следующей стадии.

LCMS (M+1)=257.

Стадия 3. Синтез N-(4-метил-2-(2-(5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин-2-ил)пиперидин-1карбонил)фенил)метансульфонамида P17

К раствору промежуточного соединения 20 (150 мг, 0,59 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 2(метансульфонамидо)-5-метилбензойную кислоту 9-a (161 мг, 0,7 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (0,20 мл, 1,17 ммоль, 2 экв.) и HATU (334 мг, 0,89 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (3x50 мл), высушивали над сульфатом магния и выпаривали in vacuo. Неочищенное вещество очищали на колонке с помощью градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (95/5). Фракцию выпаривали in vacuo с получением соединения P17 (194 мг, чистота 100%, выход 70%) в виде бледно-желтого порошка. LCMS (M+1)=468.

¹Н ЯМР (420К, 400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,51-2,06 (m, 9H), 2,33 (s, 4H), 2,81 (d, J=5,94 Гц, 2H), 2,86-2,93 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,09 (br. s., 1H), 3,76 (br. s., 1H), 5,75 (br. s., 1H), 6,43 (s, 1H), 7,08-7,27 (m, 2H), 7,31-7,46 (m, 1H), 8,54 (br. s., 1H), 8,68 (s, 1H).

Синтез 2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолина P18

К раствору промежуточного соединения 20 (150 мг, 0,59 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (5 мл) добавляли 4-хлор-5-метилхиназолин 11 (170 мг, 0,89 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (0,300 мл, 1,76 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 1 дня, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяной насыщенный раствор NaHCO₃. Полученную смесь дополнительно экстрагировали с помощью DCM (2x50 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом магния и выпаривали in vacuo. Неочищенное вещество очищали на колонке с помощью градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (95/5). Фракцию, содержащую продукт, выпаривали in vacuo с получением целевого соединения P18 в виде слегка желтоватого порошка (194 мг, чистота 100%, выход 84%).

LCMS (M+1)=399.

¹Н ЯМР (420 К, 400 МГц, DMSO-d«) δ ppm 1,49-1,89 (m, 8H), 2,15-2,32 (m, 2H), 2,71-2,76 (m, 2H), 2,80 (t, J=6,60 Гц, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 2H), 5,56-5,70 (m, 1H), 6,08 (br. s., 1H), 7,23-7,36 (m, 1h), 7,55-7,64 (m, 2H), 8,40-8,52 (m, 2H).

Синтез ^^-^-ф-аминоАААА-тетрагидропиразоло^Д-^хиназолин^-ил^иперидин-икарбонил)4-метилфенил)метансульфонамида P19

Стадия 1. Трет-бутил^-^-аминоАААА-тетрагидропиразоло^Д-^хиназолин^-ил^иперидин-Е карбоксилата

Промежуточное соединение 6 (500 мг, 1,13 ммоль) растворяли в аммиаке (7М) в МеОН (10 мл) в герметизированной пробирке. Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали in vacuo. Неочищенное вещество непосредственно очищали на колонке с помощью градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (95/5). Фракцию, содержащую продукт, выпаривали с получением чистого промежуточного соединения 21 в виде белого порошка (120 мг, чистота 100%, выход 28%).

LCMS (M+1)=372.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,35-1,44 (m, 11H), 1,56 (d, J=8,80 Гц, 2H), 1,77 (d, J=2,86 Гц, 5H), 2,31-2,44 (m, 1H), 2,51-2,53 (m, 2H), 2,62-2,74 (m, 2H), 2,77-3,00 (m, 1H), 3,85-3,96 (m, 1H), 5,38 (br. s., 1H), 5,85 (s, 1H), 7,26 (br. s., 2H).

Стадия 2. Синтез 2-(пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин-9-амина 22

Промежуточное соединение 21 (120 мг, 0,32 ммоль) растворяли в растворе HCl (4М) в 1,4-диоксане (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь выливали в ледяной насыщенный раствор Na₂CO₃ и экстрагировали с помощью DCM (3x15 мл). Объединенные

- 19 030636

органические вещества высушивали над сульфатом магния и выпаривали in vacuo с получением необходимого промежуточного соединения 22 в виде клейкого твердого вещества (80 мг, чистота 100%, выход 91%).

LCMS (M+1)=272.

Стадия 3. Синтез №(2-(2-(9-амино-5, 6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-Ь]хиназолин-2-ил)пиперидин-1карбонил)-4-метилфенил)метансульфонамида P19

К раствору промежуточного соединения 22 (80 мг, 0,3 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 2(метансульфонамидо)-5-метилбензойную кислоту 9-a (81 мг, 0,35 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (0,102 мл, 0,59 ммоль, 2 экв.) и HATU (168 мг, 0,44 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические вещества промывали солевым раствором (3x15 мл), высушивали над сульфатом магния и выпаривали in vacuo. Неочищенное вещество очищали на колонке с помощью градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (95/5). Фракцию, содержащую продукт, выпаривали с получением целевого соединения P19 в виде белого порошка (62 мг, чистота 100%, выход 43%).

LCMS (M+1)=483.

’Н ЯМР (405 К, 400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,58-1,72 (m, 4H), 1,82-1,86 (m, 4H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (br. s., 1H), 2,58-2,64 (m, 2H), 2,74-2,77 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,12-3,2’ (m, 1H), 3,93 (br. s., 1H), 5,59 (br. s., 1H), 6,10-6,17 (m, 1H), 6,81 (br. s., 2H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,36 (d, J=8,14 Гц, 1H), 7,87-8,97 (m, 1H).

Синтез N-(4-метил-2-(2-(8-морфолино-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиразоло[1,5-a]пиримидин-2ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)метансульфонамида P20

Стадия 1. Синтез трет-бутил-2-(8-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]-пиразоло[1,5a]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата 23

К раствору промежуточного соединения 4 (2 г, 7,2 ммоль) в этаноле (100 мл) при комнатной температуре добавляли этил-2-оксоциклопентанкарбоксилат (2 экв., 2,14 мл, 14,5 ммоль) и уксусную кислоту (10 экв., 4,2 мл, 72 ммоль). Раствор нагревали с обратным холодильником на протяжении 16 ч. Затем раствор охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали in vacuo. Неочищенное вещество поглощали диизопропиловым эфиром (50 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали в печи с получением промежуточного соединения 23 (2,45 г, 94%) в виде белого твердого вещества.

LCMS масса/заряд=359 (M+H)+

’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,31-1,48 (m, 11H), 1,49-1,63 (m, 2H), 1,63-1,77 (m, 1H), 2,002,13 (m, 2H), 2,31 (d, J=13,42 Гц, 1H), 2,67 (t, J=7,26 Гц, 2H), 2,73-2,84 (m, 1H), 2,90 (t, J=7,70 Гц, 2H), 3,89 (d, J=13,42 Гц, 1H), 5,18-5,39 (m, 1H), 5,77 (s, 1 H).

Стадия 2. Синтез трет-бутил-2-(8-хлор-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиразоло[1,5-a]пиримидин-2ил)пиперидин- 1 -карбоксилата 24

К раствору промежуточного соединения 23 (2,03 г, 5,6 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли DIPEA (5 экв., 4,8 мл, 28,3 ммоль) и раствор перемешивали в течение 10 мин при 70°C в инертной атмосфере. Затем к раствору по каплям добавляли POCl₃ (3 экв., 1,6 мл, 17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 70°C. После охлаждения до комнатной температуры неочищенное вещество дважды выпаривали совместно с толуолом. Неочищенное вещество поглощали с помощью охлажденного насыщенного водного раствора NaHCO₃. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Раствор дополнительно экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические вещества высушивали над MgSO₄ и концентрировали с получением промежуточного соединения 24 (2,1 г, выход 98%).

LCMS масса/заряд=377 (M+H)+

Стадия 3. Синтез трет-бутил-2-(8-морфолино-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]-пиразоло[1,5a]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата 25

К раствору промежуточного соединения 24 (1,3 г, 3,45 ммоль) в THF (60 мл) добавляли морфолин (5 экв., 1,5 мл, 17,24 ммоль) и раствор нагревали при 50°C. Через 3 ч раствор концентрировали in vacuo, разбавляли этилацетатом и промывали с помощью раствора NaHCO₃ (водн.). Объединенные органические вещества высушивали над MgSO₄, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием градиентом, начиная от 0

- 20 030636

до 10% МеОН и DCM, с получением промежуточного соединения 25 (1,06 г, 70%) в виде темного масла, которое применяли как таковое на следующей стадии.

LCMS масса/заряд=428 (M+H)+

Стадия 4. Синтез 4-(2-(пиперидин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиразоло[1,5-а]пиримидин8-ил)морфолина 26

К раствору промежуточного соединения 25 (1,06 г, 2,47 ммоль) в DCM (25 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (3 экв., 0,57 мл, 7,4 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После концентрирования in vacuo неочищенное вещество разбавляли охлажденным насыщенным водным раствором Na₂CO₃ и три раза экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические вещества высушивали с помощью MgSO₄ и концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения 26 (740 мг, 82%, чистота 90%), которое применяли как таковое на следующей стадии.

LCMS масса/заряд=328 (M+H)+

Стадия 5. Синтез ^(4-метил-2-(2-(8-морфолино-6,7-дигидро-5Н-циклопента^]-пиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -карбонил)фенил)метансульфонамида P20

К раствору промежуточного соединения 26 (124 мг, 0,37 ммоль) в DMF (4 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (1,5 экв., 0,1 мл, 0,57 ммоль), 5-метил-2-[(метилсульфонил)амино]бензойную кислоту 9-a (1,2 экв., 104 мг, 0,45 ммоль) и HATU (2 экв., 288 мг, 0,76 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в МеОН и дополнительно очищали с помощью HPLC с получением соединения Р20 (53 мг, 26%).

LCMS масса/заряд=539 (M+H)+

'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,54-1,70 (m, 4H), 1,98 (td, J=14,43, 6,83 Гц, 1H), 2,09 (quin, J=7,47 Гц, 2H), 2,23-2,32 (m, 4H), 2,83 (t, J=7,73 Гц, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,06 (t, J=7,24 Гц, 2H), 3,17-3,31 (m, 1H), 3,61-3,71 (m, 4H), 3,77-3,82 (m, 4H), 3,91 (d, J=14,13 Гц, 1H), 5,61 (m, J=4,04 Гц, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,14 (d, J=2,13 Гц, 1H), 7,19 (dd, J=7,94, 1,55 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,07 Гц, 1H), 8,07 (br. s., 1H).

Синтез 4-(2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиразоло[1,5-a]пиримидин-8-ил)морфолина P21

К раствору промежуточного соединения 26 (190 мг, 0,52 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (10 мл) добавляли 4-хлор-5-метилхиназолин 11 (1,31 экв., 128,5 мг, 0,68 ммоль) и DIPEA (3 экв., 0,27 мл, 1,56 ммоль). Раствор нагревали при 80°C на протяжении 48 ч. После концентрирования in vacuo неочищенное вещество очищали с помощью HPLC с получением соединения P21 (56 мг, 23%) в виде белого твердого вещества.

LCMS масса/заряд=470 (M+H)+

'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,52-1,65 (m, 1H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,83-1,96 (m, 1H), 2,01-2,13 (m, 2H), 2,20-2,33 (m, 2H), 2,80 (t, J=7,70 Гц, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,04 (t, J=7,15 Гц, 2H), 3,48-3,62 (m, 6H), 3,67-3,75 (m, 4H), 5,46-5,64 (m, 1H), 6,00 (br. s, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 7,56-7,67 (m, 2H), 8,48 (s, 1 H).

Синтез 2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-8-(пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента^пиразоло^^^пиримидина P22

Стадия 1. Синтез трет-бутил-2-(8-(пирролидин-1 -ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилата 27

К раствору промежуточного соединения 24 (800 мг, 2,1 ммоль) в THF (60 мл) добавляли пирролидин (5 экв., 0,87 мл, 10,6 ммоль). Раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После выпаривания неочищенное вещество экстрагировали с помощью EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO₃. Объединенные органические вещества высушивали с помощью MgSO₄, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием градиентом, начиная от 0 до 10% МеОН и DCM, с получением промежуточного

- 21 030636

соединения 27 (550 мг, 61%) в виде темного масла, которое применяли как таковое на следующей стадии.

LCMS масса/заряд=412 (M+H)+

Стадия 2. Синтез 2-(пиперидин-2-ил)-8-(пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиразоло[1,5-а]пиримидина 28

К раствору промежуточного соединения 27 (520 мг, 1,22 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (6 экв., 0,56 мл, 7,35 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃. Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические вещества собирали, высушивали с помощью MgSO₄ и выпаривали с получением промежуточного соединения 28 (260 мг, 68%, чистота 86%), которое применяли как таковое на следующей стадии.

LCMS масса/заряд=312 (M+H)+

Стадия 3. Синтез 2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-8-(пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро5H-циклопента[d]пиразоло[1,5-а]пиримидина P22

К раствору промежуточного соединения 28 (250 мг, 0,80 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (40 мл) добавляли промежуточное соединение 11 (1,5 экв., 226 мг, 1,20 ммоль) и DIPEA (3 экв., 0,415 мл, 2,4 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 48 ч. Затем смесь концентрировали in vacuo, экстрагировали с помощью DCM и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Объединенные органические вещества высушивали над MgSO₄, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Неочищенное вещество очищали посредством HPLC с получением соединения P22 (170 мг, 45%).

LCMS масса/заряд=454 (M+H)+

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,24-1,37 (m, 1H), 1,41-1,55 (m, 1H), 1,60-1,67 (m, 1H), 1,851,97 (m, 5H), 1,97-2,15 (m, 2H), 2,15-2,48 (m, 2H), 2,70-3,44 (m, 8H), 3,53-4,23 (m, 5H), 5,22-6,39 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,52-7,73 (m, 2H), 8,51-8,64 (m, 1H).

Синтез N-(4-метил-2-(2-(10-морфолино-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[d]пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -карбонил)фенил)метансульфонамида P23

Стадия 1. Синтез трет-бутил-2-(10-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[d]пиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилата 29

К раствору промежуточного соединения 4 (500 мг, 1,87 ммоль) в EtOH (25 мл) добавляли этил-2оксоциклогептанкарбоксилат (0,66 мл, 3,74 ммоль, 2 экв.) и AcOH (1 мл, 18,70 ммоль, 10 экв.). Полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выпаривали in vacuo и растирали в DIPE. Полученный осадок фильтровали с получением промежуточного соединения 29 (650 мг, чистота 100%, выход 90%) в виде белого порошка.

LCMS (M+1)=387.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,35-1,45 (m, 11H), 1,46-1,52 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,611,83 (m, 5H), 2,32 (d, J=12,32 Гц, 1H), 2,62-2,86 (m, 5H), 3,90 (d, J=12,76 Гц, 1H), 5,31 (br. s., 1H), 5,74 (s, 1H), 11,80-12,12 (m, 1H).

Стадия 2. Синтез трет-бутил-2-(10-хлор-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[d]пиразоло[1,5a]пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилата 3 0

К раствору промежуточного соединения 29 (550 мг, 1,42 ммоль) в ACN (15 мл) добавляли DIPEA (1,23 мл, 7,12 ммоль, 5 экв.) и POCl₃ (,4 мл, 4,27 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°C на протяжении 1 дня, затем охлаждали до комнатной температуры и два раза выпаривали совместно с толуолом. Остаток растворяли в минимальном количестве ACN и выливали в ледяной насыщенный раствор NaHCO₃. Продукт экстрагировали с помощью DCM (2x20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения 30 (570 мг, чистота 100%, выход 98%).

LCMS (M+1)=405.

Стадия 3. Синтез трет-бутил-2-(10-морфолино-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[d]пиразоло[1,5a]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата 31

К раствору промежуточного соединения 30 (570 мг, 1,41 ммоль) в THF (15 мл) добавляли морфолин (5 экв., 0,62 мл, 7,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 5 дней, затем охлаждали до комнатной температуры. Остаток растирали в воде и перемешивали в течение 2 ч. Осадок

- 22 030636

фильтровали с получением промежуточного соединения 31 (600 мг, чистота 91%, выход 94%) в виде бледно-коричневого порошка.

LCMS (M+1)=456.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,34-1,46 (m, 11H), 1,56 (d, J=7,92 Гц, 2H), 1,66 (br. s., 4H), 1,78 (d, J=5,06 Гц, 3H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,79-2,88 (m, 3H), 2,90-2,97 (m, 2H), 3,42 (br. s., 4H), 3,70-3,80 (m, 4H), 3,87-3,95 (m, 1H), 5,42 (br. s, 1H), 6,19 (s, 1H).

Стадия 4. Синтез 4-(2-(пиперидин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[d]пиразоло[1,5а]пиримидин-10-ил)морфолина 32

Промежуточное соединение 31 (500 мг, 1,1 ммоль) растворяли в растворе HCl (4 М) в 1,4 диоксане (25 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный раствор Na₂CO₃ и экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения 32 (290 мг, чистота 84%, выход 62%). Неочищенное вещество применяли как таковое для следующей стадии.

LCMS (M =1) 356.

Стадия 5. Синтез N-(4-метил-2-(2-(10-морфолино-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[d]пиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -карбонил)фенил)метансульфонамида P23

К раствору промежуточного соединения 32 (120 мг, 0,34 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 2(метансульфонамидо)-5-метилбензойную кислоту 9-a (93 мг, 0,41 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (0,12 мл, 0,68 ммоль, 2 экв.) и HATU (193 мг, 0,51 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем гасили водой. Полученный осадок перемешивали в течение 1 ночи, затем фильтровали. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc и органический слой высушивали над сульфатом магния и выпаривали. Твердые вещества собирали и очищали на колонке с помощью градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (9/1) с получением необходимого соединения Р23 (88 мг, чистота 100%, выход 46%).

LCMS (M+1)=567.

¹Н ЯМР (420 К, 400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,52-1,90 (m, 10H), 1,93-2,12 (m, 1H), 2,21-2,41 (m, 4H), 2,86-3,09 (m, 7H), 3,15-3,37 (m, 1H), 3,38-3,55 (m, 4H), 3,77-3,87 (m, 4H), 3,93 (d, J=13,71 Гц, 1H), 5,69 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 7,14-7,28 (m, 2H), 7,30-7,48 (m, 1H), 8,17 (br. s, 1H).

Синтез 4-(2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[d]пиразоло[1 ^^пиримидин-10-ил)морфолина P24

К раствору промежуточного соединения 32 (290 мг, 0,65 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (15 мл) добавляли 4-хлор-5-метилхиназолин 11 (153 мг, 0,78 ммоль, 1,2 экв.) и DIPEA (0,34 мл, 1,96 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 5 дней, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в лед/воду. Смесь экстрагировали с помощью DCM и EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и выпаривали. Затем остаток перекристаллизовывали в ACN с получением соединения P24 (80 мг, чистота 100%, выход 24%).

LCMS (M+1)=498.

¹Н ЯМР (420 К, 400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,65-1,93 (m, 10H), 2,24-2,37 (m, 2H), 2,88-2,90 (m, 4H), 2,93-2,97 (m, 2H), 3,26-3,36 (m, 4H), 3,48-3,63 (m, 2H), 3,68-3,77 (m, 5H), 5,55-5,70 (m, 1H), 6,11 (br. s, 1H), 7,27-7,39 (m, 1h), 7,56-7,70 (m, 2h), 8,50 (s, 1H).

Синтез ^^-метил^-^-^-морфолино^У-дигидрофуро^Д^пиразоло^^^пиримидин^-иУпиперидин-1-карбонил)фенил)метансульфонамида P25

- 23 030636

Стадия 1. Синтез (В)-1рет-бутил-2-(5-((4-(метоксикарбонил)дигидрофуран-3(2Ы)-илиден)амино)1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата 33

К раствору промежуточного соединения 4 (500 мг, 1,87 ммоль) в BtOH (25 мл) добавляли метил-4оксотетрагидрофуран-3-карбоксилат (0,54 мг, 3,74 ммоль, 2 экв.) и AcOH (1,07 мл, 18,7 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником на протяжении 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривали in vacuo и остаток выливали в насыщенный раствор NaHCO₃. Полученную смесь экстрагировали с помощью BtOAc (3x50 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом магния и выпаривали под вакуумом с получением целевого промежуточного соединения 33 (700 мг, чистота 100%, выход 95%).

LCMS (M+1)=393.

Стадия 2. Синтез трет-бутил-2-(8-гидрокси-5,7-дигидрофуро[3,4-й]пиразоло[1,5-а]пиримидин-2ил)пиперидин-1-карбоксилата 34

К раствору промежуточного соединения 33 (700 мг, 1,78 ммоль) в BtOH (15 мл) добавляли раствор NaOMe (30%) в МеОН (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь выпаривали in vacuo и растирали в DIPB. Полученный осадок фильтровали с получением чистого целевого промежуточного соединения 34 (640 мг, чистота 100%, выход 99%) в виде белого порошка.

LCMS (M+1)=361.

'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,33-1,39 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,55 (br. s., 2H), 1,71 (d, J=5,28 Гц, 1H), 2,31 (d, J=12,98 Гц, 1H), 2,72-2,87 (m, 1H), 3,90 (d, J=13,20 Гц, 1H), 4,88-4,93 (m, 2H), 4,95-5,00 (m, 2H), 5,33 (d, J=2,86 Гц, 1H), 5,90 (s, 1H), 12,40-12,99 (m, 1H).

Стадия 3. Синтез трет-бутил-2-(8-хлор-5,7-дигидрофуро[3,4^]пиразоло[1,5-а]пиримидин-2ил)пиперидин-1-карбоксилата 35

К раствору промежуточного соединения 34 (700 мг, 1,9 ммоль) в сухом ACN (15 мл) добавляли DIPBA (1,7 мл, 9,7 ммоль, 5 экв.) и POCl₃ (0,54 мл, 5,8 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°C на протяжении 2 дней, затем охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении совместно с толуолом (3 раза). Остаток выливали в насыщенный раствор Na₂CO₃, охлажденный с помощью льда, и дважды экстрагировали с помощью DCM (2x30 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом магния и выпаривали in vacuo с получением целевого промежуточного соединения 35 (700 мг, чистота 85%, выход 95%). Неочищенное вещество применяли как таковое для следующей стадии.

LCMS (M+1)=379.

Стадия 4. Синтез трет-бутил-2-(8-морфолино-5,7-дигидрофуро[3,4Ц]пиразоло[1,5-а]пиримидин-2ил)пиперидин-1-карбоксилата 36

К раствору промежуточного соединения 35 (700 мг, 1,84 ммоль) в THF (20 мл) добавляли морфолин (0,5 мл, 5,5 ммоль, 3 экв.). Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 65 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали in vacuo. Остаток растворяли в BtOAc и промывали водой, затем солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом магния и выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения 36 (250 мг, чистота 83%, выход 31%) в виде клейкого твердого вещества.

LCMS (M+1)=430.

Стадия 5. Синтез 8-морфолино-2-(пиперидин-2-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4Ц]пиразоло[1,5-а]пиримидина 37

Промежуточное соединение 36 (250 мг, 0,58 ммоль) растворяли в растворе HCl (4М) в диоксане (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в водный насыщенный раствор Na₂CO₃, охлажденный с помощью льда. Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM (3x15 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом магния и выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения 37 (130 мг, выход 67%) в виде клейкого твердого вещества.

Неочищенное вещество применяли как таковое для следующей стадии.

LCMS (M+1)=330.

Стадия 6. Синтез ^^-метил^-^-^-морфолино^Э-дигидрофуроЦЦ^пиразоло-ЦЭ^пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)метансульфонамида P25

К раствору промежуточного соединения 37 (130 мг, 0,4 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 2(метансульфонамидо)-5-метилбензойную кислоту 9-a (109 мг, 0,47 ммоль, 1,2 экв.), DIPBA (0,204 мл, 1,18 ммоль, 3 экв.) и HATU (225 мг, 0,59 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью BtOAc (2x20 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (3x15 мл), высушивали над сульфатом магния и выпаривали in vacuo. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии с применением градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (95/5). Фракцию выпаривали и очищали посредством препаративной HPLC с получением соединения P25 (40 мг, чистота

- 24 030636

100%, выход 18%) в виде белого твердого вещества.

LCMS (M+1)=541.

¹Н ЯМР (370 К, 400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,51-1,72 (m, 4H), 1,99 (br. s., 1H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (br. s., 1H), 2,98 (s, 3H), 3,10-3,21 (m, 1H), 3,67-3,72 (m, 4H), 3,76-3,81 (m, 4H), 3,83-3,95 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 5,51-5,77 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 7,15 (d, J=1,98 Гц, 1H), 7,22 (dd, J=8,25, 1,43 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,36 Гц, 1H), 8,05-8,46 (m, 1H).

Синтез N-(2-(2-(9-(диметиламино)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)-4-метилфенил)метансульфонамида P26 и №(2-(2-(5-(диметиламино)-9-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридо[3,2-e]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)4-метилфенил)метансульфонамида P27

Стадия 1. Синтез трет-бутил-2-(9-(диметиламино)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5a]пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата 40 и трет-бутил-2-(5-(диметиламино)-9метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридо[3,2-e]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата 41

К раствору соли Фихе 38 (364 мг, 2,24 ммоль, 3 экв.) в дегазированном толуоле в инертной атмосфере добавляли 1-метил-2-пиперидон (0,17 мл, 1,5 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем пиразолопиримидин-boc-пиперидин 4 (200 мг, 0,7 5 ммоль) растворяли в THF (4 мл) и добавляли DIPEA (0,39 мл, 2,25 ммоль, 3 экв.). Полученную смесь нагревали до 80°C в течение 30 мин. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры и ее экстрагировали с помощью EtOAc. Затем органический слой высушивали над сульфатом магния, выпаривали in vacuo. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии с применением градиента от DCM до DCM/ МеОН (9/1) с получением смеси двух изомеров. Данную смесь разделяли посредством SFC с получением промежуточного соединения 40 (45 мг, чистота 100%, выход 15%) и промежуточного соединения 41 (40 мг, чистота 100%, выход 12%).

LCMS (M+1)=415.

40: ¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,33-1,46 (m, 11H), 1,55 (br. s., 2H), 1,70-1,77 (m, 1H), 1,771,84 (m, 2H), 2,26 (d, J=12,76 Гц, 1H), 2,61 (t, J=6,02 Гц, 2H), 2,80 (s, 6H), 3,30-3,34 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,83-3,94 (m, 1H), 5,34 (br. s., 1H), 5,81 (s, 1H).

41: ¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,33-1,46 (m, 11H), 1,54 (d, J=9,10 Гц, 2H), 1,66-1,74 (m, 1H), 1,78-1,85 (m, 2H), 2,25 (d, J=13,06 Гц, 1H), 2,66-2,72 (m, 2H), 2,97 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,36-3,39 (m, 2H), 3,86 (d, J=12,91 Гц, 1H), 5,29 (br. s., 1H), 5, 65 (s, 1H).

Данную реакцию осуществляли в большем масштабе (1 г промежуточного соединения 4) и смесь применяли как таковую для следующей стадии.

Стадия 2. Синтез УН5-триметил-2-(пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[2,3d]пиримидин-9-амина 42 и УУ9-триметил-2-(пиперидин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридо[3,2-с]пиримидин-5-амина 43

Смесь промежуточного соединения 40 и промежуточного соединения 41 (730 мг, 1,76 ммоль) растворяли в растворе HCl (4 М) в 1,4-диоксане (15 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в ледяной насыщенный раствор Na₂CO₃ и экстрагировали три раза с помощью DCM. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и выпаривали in vacuo с получением смеси промежуточного соединения 42 и промежуточного соединения 43 (423 мг, выход 76%).

LCMS (M+1)=315.

Стадия 3. Синтез ^(2-(2-(9-(диметиламино)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[2,3d]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)-4-метилфенил)метансульфонамида P26 и N-(2-(2-(5(диметиламино)-9-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридо[3,2-e]пиримидин-2-ил)пиперидин-1карбонил)-4-метилфенил)метансульфонамида P27

К раствору промежуточного соединения 42 и промежуточного соединения 43 (423 мг, 1,345 ммоль)

- 25 030636

в DMF (12 мл) добавляли 2-(метансульфонамидо)-5-метилбензойную кислоту 9-a (370 мг, 1,61 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (0,46 мл, 2,7 ммоль, 2 экв.) и HATU (767 мг, 2 ммоль, 1,5 экв.), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (3x50 мл), затем высушивали над сульфатом магния и выпаривали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии с применением градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (95/5) с получением смеси двух продуктов. Эту смесь разделяли посредством SFC с получением соединения P26 (110 мг, чистота 100%, выход 15%) и соединения P27 (250 мг, чистота 100%, выход 35%) в виде белых порошков. LCMS (M+1)=526.

P26: ¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,52-1,64 (m, 4H), 1,80-1,88 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 1H), 2,212,28 (m, 4H), 2,72 (t, J=6,46 Гц, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,01 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,10-3,24 (m, 1H), 3,38 (t, J=5,65 Гц, 2H), 3,66-4,14 (m, 1H), 5,17-5,66 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,51 Гц, 1H), 8,37 (br. s., 1H).

P27: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,51-1,68 (m, 4H), 1,83 (quin, J=5,75 Гц, 2H), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,27 (s, 2H), 2,64 (t, J=6,06 Гц, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,99 (s, 3 Н) 3,09-3,20 (m, 1H), 3,34 (dd, J=9,28, 4,44 Гц, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,89 (br. s., 1H), 5,51 (br. s., 1H), 5,97 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,01 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,07 Гц, 1H), 8,34 (br. s., 1H).

Синтез N-(4-метил-2-(2-(9-морфолино-7,8-дигидро-5H-пирано[3,4-d]пиразоло[1,5-a]пиримидин-2ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)метансульфонамида P28

Стадия 1. Синтез трет-бутил-2-(9-гидрокси-7,8-дигидро-5H-пирано[3,4-d]пиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилата 44

К промежуточному соединению 4 (500 мг, 1,87 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли этил-3оксотетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилат (0,55 мл, 3,74 ммоль, 2 экв.) и AcOH (1,07 мл, 18,69 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в DIPE. Осадок фильтровали с получением промежуточного соединения 44 (675 мг, чистота 100%, выход 96%). LCMS (M+1)=375.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,31-1,47 (m, 11H), 1,56 (br. s., 2H), 1,70 (d, J=5,06 Гц, 1H), 2,32 (d, J=12,98 Гц, 1H), 2,44-2,48 (m, 2H), 2,70-2,88 (m, 1H), 3,81-3,96 (m, 3H), 4,51 (s, 2H), 5,32 (br. s., 1H), 5,77 (s, 1H), 12,08 (br. s., 1H).

Стадия 2. Синтез трет-бутил-2-(9-хлор-7,8-дигидро-5H-пирано[3,4-d]пиразоло[1,5-а]пиримидин-2ил)пиперидин-1-карбоксилата 45

К промежуточному соединению 44 (675 мг, 1,80 ммоль) в CAN (50 мл) в инертной атмосфере добавляли DIPEA (1,55 мл, 9,03 ммоль, 5 экв.) и POCl₃ (0,5 мл, 5,41 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 8 ч и при комнатной температуре в течение 2 дней.

Реакционную смесь выпаривали два раза совместно с толуолом и растворяли в минимальном количестве ACN, затем выливали в насыщенный раствор NaHCO₃, охлажденный с помощью льда. Полученный осадок перемешивали в течение 30 мин и фильтровали.

Смесь растворяли в дихлорметане и выпаривали при пониженном давлении с получением клейкого коричневого неочищенного вещества в качестве промежуточного соединения 45 (741 мг, чистота 89%, выход 93%). Неочищенное вещество применяли как таковое для следующей стадии.

LCMS (M+1)=393.

Стадия 3. Синтез трет-бутил-2-(9-морфолино-7,8-дигидро-5H-пирано[3,4-d]пиразоло[1,5a]пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилата 46

Промежуточное соединение 45 (741 мг, чистота 89%, 1,68 ммоль) растворяли в THF (15 мл). Добавляли морфолин (5 экв., 0,74 мл, 8,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C на протяжении 1 дня, затем охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водой (3x50 мл) и один раз солевым раствором. Органический слой выпа- 26 030636

ривали при пониженном давлении. Затем неочищенное вещество растирали в воде и фильтровали с получением промежуточного соединения 46 (450 мг, чистота 92%, выход 60%) в виде зеленого порошка.

LCMS (M+1)=444.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,32-1,45 (m, 11H), 1,49-1,62 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 1H), 2,29 (d, J=11,22 Гц, 1H), 2,75-3,03 (m, 3H), 3,57 (br. s., 4H), 3,69-3,81 (m, 4H), 3,823,98 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 5,42 (br. s, 1H), 6,15 (s, 1h).

Стадия 4. Синтез 9-морфолино-2-(пиперидин-2-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[3,4^]пиразоло[1,5a]пиримидина 47

К раствору промежуточного соединения 46 (100 мг, 0,23 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (0,09 мл, 1,13 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня, затем выпаривали при пониженном давлении и растворяли в воде. Повышали основность водного слоя насыщенным раствором Na₂CO₃ и экстрагировали с помощью DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения 47 (60 мг, чистота 85%, выход 77%) в виде бледно-коричневого порошка.

LCMS (M+1)=344.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,62-1,75 (m, 2H), 1,75-1,89 (m, 3H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,85 (t, J=5,72 Гц, 2H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,35-3,39 (m, 1H), 3,56-3,62 (m, 4H), 3,80 (t, J=4,62 Гц, 4H), 3,84-3,91 (m, 2H), 4,44-4,51 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 6,51 (s, 1H).

Стадия 5. Синтез №(4-метил-2-(2-(9-морфолино-7,8-дигидро-5Н-пирано[3,4^]пиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)метансульфонамида P28

К раствору промежуточного соединения 47 (150 мг, 0,437 ммоль) в сухом DMF (4 мл) добавляли 2(метансульфонамидо)-5-метилбензойную кислоту (120,2 мг, 0,524 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (0,151 мл, 0,874 ммоль, 2 экв.) и HATU (249 мг, 0,66 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем гасили водой, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором (3x20 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом магния и концентрировали in vacuo. Неочищенное вещество очищали на колонке, заполненной силикагелем, с помощью градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (9/1).

Фракцию, содержащую продукт, концентрировали и перекристаллизовывали в DIPE/ACN (3/1) с получением соединения P28 (35 мг, чистота 100%, выход 14%) в виде белых кристаллов.

LCMS (M+1)=555.

¹Н ЯМР (320 К, 400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,01 (s, 1H), 1,46-1,69 (m, 4H), 1,90-2,13 (m, 1H), 2,202,38 (m, 4H), 2,41 (s, 1H), 2,85 (t, J=5,57 Гц, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,51-3,64 (m, 4H), 3,73-3,84 (m, 3H), 3,89 (t, J=5,45 Гц, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,48 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,07 Гц, 1H), 8,72 (br. s., 1H).

Синтез 2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-9-морфолино-7,8-дигидро-5Н-пирано[3,4d]пиразоло[1,5-a]пиримидина P29

К раствору промежуточного соединения 47 (300 мг, 0,87 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (10 мл) добавляли 4-хлор-5-метилхиназолин 11 (246 мг, 1,31 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (0,45 мл, 2,62 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°C на протяжении 5 дней, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Осадок фильтровали. Твердое вещество растворяли в DCM и два раза промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия.

Органический слой высушивали над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали в ACN с получением соединения P29 (13 6 мг, чистота 100%, выход 32%) в виде белых кристаллов.

LCMS (M+1)=486.

¹Н ЯМР (420 К, 400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,59 (br. s., 1H), 1,71 (br. s., 2H), 1,88 (br. s., 1H), 2,30 (br. s., 2H), 2,80-2,85 (m, 2H), 2,88 (br. s., 3H), 3,37-3,49 (m, 4H), 3,55 (d, J=10,34 Гц, 2H), 3,73 (d, J=4,18 Гц, 4H), 3,81-3,94 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,62 (br. s., 1H), 6,09 (br. s., 1h), 7,34 (d, J=5,94 Гц, 1H), 7,53-7,71 (m, 2H), 8,49 (br. s., 1H).

Синтез 2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-9-морфолино-6,8-дигидро-5Н-пирано[4,3d]пиразоло[1,5-a]пиримидина P30

- 27 030636

Стадия 1. Синтез трет-бутил-2-(9-гидрокси-6,8-дигидро-5H-пирано[4,3-d]пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилата 48

К раствору промежуточного соединения 4 (2 г, 7,2 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли метил-4оксотетрагидро-2H-пиран-3-карбоксилат (2,4 г, 15 ммоль, 2,1 экв.) и уксусную кислоту (4,1 мл, 10 экв.). Раствор перемешивали в течение 4 ч при нагревании с обратным холодильником. Затем раствор концентрировали in vacuo и растирали в диизопропиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали в печи с получением промежуточного соединения 48 (1,95 г, 72%) в виде белого порошка.

LCMS масса/заряд=375 (M+H)+

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,30-1,38 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,48-1,63 (m, 2H), 1,64-1,77 (m, 1H), 2,31 (d, J=13,64 Гц, 1H), 2,69 (s, 2H), 2,72-2,85 (m, 1H), 3,79-3,96 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 5,31 (br. s, 1H), 5,77 (s, 1H), 12,20 (s, 1H).

Стадия 2. Синтез трет-бутил-2-(9-хлор-6,8-дигидро-5H-пирано[4,3-d]пиразоло[1,5-а]пиримидин-2ил)пиперидин-1-карбоксилата 49

К раствору промежуточного соединения 48 (1,5 г, 4 ммоль) и DIPEA (3,4 мл, 20 ммоль, 5 экв.) в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли оксихлорид фосфора (3,7 мл, 40 ммоль, 10 экв.). Затем полученную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 16 ч. Раствор концентрировали in vacuo и выпаривали дважды совместно с толуолом. Неочищенное вещество разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали раствором NaHCO₃ (нас.). Объединенные органические вещества высушивали с помощью безводного MgSO₄, отфильтровывали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения 49 (2,1 г, 97%, чистота 73%), которое применяли как таковое на следующей стадии.

LCMS масса/заряд=393 (M+H)+

Стадия 3. Синтез трет-бутил-2-(9-морфолино-6,8-дигидро-5H-пирано[4,3-d]пиразоло[1,5a]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата 50

К раствору промежуточного соединения 49 (2,1 г, чистота 73%, 2,6 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (80 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли морфолин (1,2 мл, 13 ммоль, 5 экв.). Полученную смесь нагревали до 50°C. Через 16 ч раствор концентрировали in vacuo и разбавляли с помощью EtOAc (100 мл). Раствор промывали с помощью нас. раствора NaHCO₃ и объединенные органические вещества высушивали с помощью MgSO4, отфильтровывали, концентрировали in vacuo и очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием градиентом, начиная от 0 до 10% МеОН и DCM, с получением промежуточного соединения 50 в виде масла (1,7 г, 97%, чистота 70%), которое применяли как таковое на следующей стадии.

LCMS масса/заряд=444 (M+H)+

Стадия 4. Синтез 9-морфолино-2-(пиперидин-2-ил)-6,8-дигидро-5H-пирано[4,3-d]пиразоло[1,5а]пиримидина 51

К раствору промежуточного соединения 50 (1,7 г, чистота 70%, 3,8 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляли TFA (0,88 мл, 11,5 ммоль, 3 экв.). Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем раствор доводили до pH=7 с помощью насыщенного раствора Na₂CO₃. Объединенные органические вещества собирали, высушивали с помощью безводного MgSO₄, отфильтровывали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения 51 (800 мг, 60%), которое применяли как таковое на следующей стадии.

LCMS масса/заряд=344 (M+H)+

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,40-1,63 (m, 4H), 1,78-1,87 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,67-2,77 (m, 1H), 2,85-2,93 (m, 2H), 3,03-3,11 (m, 2H), 3,45-3,54 (m, 4H), 3,71-3,80 (m, 4H), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,35 (s, 1H).

Стадия 5. Синтез 2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-9-морфолино-6,8-дигидро-5Hпирано [4,3^]пиразоло [ 1,5щ]пиримидина P30

К раствору промежуточного соединения 51 (130 мг, 0,37 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (20 мл) при

- 28 030636

комнатной температуре добавляли DIPEA (0,2 мл, 1,13 ммоль, 3 экв.) и 4-хлор-5-метилхиназолин 11 (100 мг, 0,5 ммоль, 1,3 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После концентрирования in vacuo неочищенное вещество очищали посредством HPLC с получением соединения P30 (80 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.

LCMS масса/заряд=486 (M+H)+

‘и ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm ‘,48-1,65 (m, 1H), 1,66-1,77 (m, 2H), 1,81-1,94 (m, ‘H), 2,21-2,38 (m, 2H), 2,75-2,89 (m, 5H), 3,33-3,39 (m, 4H), 3,40-3,46 (m, 1H), 3,49-3,58 (m, ‘H), 3,68-3,74 (m, 4H), 3,934,00 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 5,62 (br. s, 1H), 6,12 (br. s, ‘H), 7,35 (d, J=6,38 Гц, ‘H), 7,54-7, 68 (m, 2H), 8,49 (s, 1H).

Синтез 2-(1-(2-хлор-5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-9-морфолино-6,8-дигидро-5Ы-пирано[4,3^]пиразоло[1,5-а]пиримидина P31

К раствору промежуточного соединения 51 (30 мл) в герметизированной пробирке при комнатной температуре добавляли DIPEA (0,8 мл, 4,8 ммоль, 3 экв.) и 2, 4-дихлор-5-метилхиназолин 12 (930 мг, 2,4 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 2 ч. Затем раствор концентрировали in vacuo, разбавляли дихлорметаном (80 мл) и промывали раствором NaHCO₃. Объединенные органические вещества высушивали с помощью MgSO₄, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Затем неочищенное вещество очищали с помощью HPLC с получением соединения P31 (250 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.

LCMS масса/заряд=520 (M+H)+

‘И ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,53-1,67 (m, 1H), 1,72 (br. s., 2H), 1,82-1,94 (m, 1H), 2,19-2,40 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,91 (t, J=6,40 Гц, 2H), 3,35-3,43 (m, 4H), 3,52-3,76 (m, 6H), 3,99 (t, J=6,40 Гц, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,68 (br. s, 1H), 6,20 (br. s., 1H), 7,36 (d, J=7,04 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,36 Гц, 1H), 7, 66 (t, J=7,90 Гц, 1H).

Синтез N-(5-метил-4-(2-(9-морфолино-6,8-дигидро-5H-пирано[4,3-d]пиразоло[1,5-a]пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)хиназолин-2-ил)метансульфонамида P3 2

К раствору соединения P31 (80 мг, 0,15 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли метансульфонамид (30 мг, 0,3 ммоль, 2 экв.), карбонат цезия (125 мг, 0,385 ммоль, 2,5 экв.), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен (44 мг, 0,07 ммоль, 0,5 экв.) и ацетат палладия (17 мг, 0,07 ммоль, 0,5 экв.) в сосуд для микроволновой обработки. Раствор нагревали до 110°C в реакторе для микроволновой обработки в течение 10 мин. Раствор фильтровали через дикалит, концентрировали in vacuo и очищали с помощью HPLC с получением соединения P32 (25 мг, 28%) в виде белого твердого вещества.

LCMS масса/заряд=579 (M+H)+

‘И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,53-1,66 (m, 1H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,79-1,90 (m, 1H), 2,17-2,34 (m, 1H), 2,39-2,46 (m, 1H), 2,70 (br. s., 3H), 2,95 (br. s., 5H), 3,40-3,49 (m, 4H), 3,53-3,63 (m, 1H), 3,72-3,77 (m, 4H), 3,81-3,89 (m, 1H), 3,97-4,02 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,02 (br. s, 1H), 6,27 (br. s, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,47-7,56 (m, 1H).

Синтез 2-(1-(2-этокси-5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-9-морфолино-6,8-дигидро-5H-пирано[4,3^] пиразоло [1,5-a] пиримидина P33

К раствору соединения P31 (100 мг, 0,192 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли этоксид натрия (0,36 мл, 0,961 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением дихлорметана и метанола с получением соединения P33 (30 мг, 30%).

- 29 030636

LCMS масса/заряд=530 (M+H)+

¹И ЯМР (420 К, 400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,30 (t, J=1,00 Гц, 3H), 1,55-1,66 (m, 1H), 1,67-1,77 (m, 2H), 1,82-1,94 (m, 1H), 2,23-2,33 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,89 (t, J=6,05 Гц, 2H), 3,32-3,43 (m, 4H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 4H), 3,97 (t, J=6,05 Гц, 2H), 4,37 (q, J=6,90 Гц, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,47-5,56 (m, 1H), 6,14 (br. s., 1H), 7,13 (d, J=7,04 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,14 Гц, 1H), 7,52 (t, J=7,70 Гц, 1H).

Синтез М-(4-метил-2-(2-(9-морфолино-6,8-дигидро-5Ы-пирано[4,3^]пиразоло[1,5-а]пиримидин-2ил)пиперидин-1 -карбонил)фенил)метансульфонамида P34

К раствору промежуточного соединения 51 (100 мг, 0,262 ммоль) в сухом DMF (4 мл) добавляли 2(метансульфонамидо)-5-метилбензойную кислоту 9-а (72 мг, 0,31 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (0,13 мл, 0,786 ммоль, 3 экв.) и HATU (200 мг, 0,52 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, промывали солевым раствором (3x20 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом магния и концентрировали in vacuo. Неочищенное вещество очищали на колонке, заполненной силикагелем, с помощью градиента от чистого DCM до DCM/MeOH (9/1) с получением соединения P34 (50 мг, 34%) в виде белого порошка.

LCMS (M+1)=556.

¹И ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆, 320К) δ ppm 1,50-1,71 (m, 4H), 1,95-2,06 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,29-2,35 (m, 1H), 2,89-2,94 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,48-3,53 (m, 3H), 3,76-3,81 (m, 4H), 3,87-3,93 (m, 1H), 3,99 (t, J=6,20 Гц, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,61-5,69 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,14-7,24 (m, 2H), 7,31-7,38 (m, 1H), 8,13-8,30 (m, 1H).

Синтез 9-метил-2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1^хиназолина P35 и 5-метил-2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразолоДД^хиназолина P36

Стадия 1. Синтез трет-бутил-2-(9-метил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолин-2ил)пиперидин-1-карбоксилата 52 и трет-бутил-2-(5-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло ДД^хиназолин^ил)пиперидин-1-карбоксилата 53

К раствору промежуточного соединения 4 (1,5 г, 5,6 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли 2ацетилциклогексанон (0,85 мл, 6,73 ммоль, 1,2 экв.) и уксусную кислоту (3,2 мл, 10 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при нагревании с обратным холодильником. Затем раствор концентрировали in vacuo и растирали в диизопропиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали в печи с получением смеси промежуточного соединения 52 и промежуточного соединения 53 (2 г, 96%).

LCMS масса/заряд=371 (M+H)+

Стадия 2. Синтез 9-метил-2-(пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[5,1-b]хиназолина 54 и 5метил-2-(пиперидин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a]хиназолина 55

К раствору смеси промежуточного соединения 52 и промежуточного соединения 53 (2 г, 5,4 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляли TFA (2,6 мл, 27 ммоль, 10 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем раствор доводили до pH=7 с помощью насыщенного раствора Na₂CO₃. Объединенные органические ве- 30 030636

щества собирали, высушивали с помощью безводного MgSO₄, отфильтровывали и концентрировали in vacuo с получением смеси промежуточного соединения 54 и промежуточного соединения 55 (1900 мг), которые применяли как таковые на следующей стадии.

LCMS масса/заряд=271 (M+H)+

Стадия 3. Синтез 9-метил-2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиразоло^Д-ЭДхиназолина P35 и 5-метил-2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5щ]хиназолина P36

К раствору смеси промежуточного соединения 54 и промежуточного соединения 55 (1800 мг, 3,32 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (40 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (0,86 мл, 5 ммоль, 3 экв.) и 4-хлор-5-метилхиназолин 11 (100 мг, 0,5 ммоль, 1,3 экв.). Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 24 ч. После концентрирования in vacuo неочищенное вещество (1,4 г, чистота 50%, отношение P35/P36 составляет 60/40) очищали посредством HPLC с получением смеси соединения P35 и соединения P36 в виде рацемической смеси, которую дополнительно очищали посредством SFC с получением энантиомерно чистых соединений P37 (120 мг, 20%), P38 (122 мг, 21%), P39 (80 мг, 15%) и P40 (83 мг, 16%).

LCMS масса/заряд=413 (M+H)+

P35: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,50 (br. s., 1H), 1,58-1,72 (m, 2H), 1,73-1,90 (m, 6H), 2,122,35 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,62 (br. s., 4H), 2,71 (br. s., 2H), 2,79 (br. s., 2H), 2,86 (s, 3H), 5,67 (br. s., 1H), 6,11 (br. s., 1H), 6,01-6,19 (m, 1H), 7,19-7,34 (m, 1H), 7,47-7,62 (m, 2H), 8,46 (s, 1H).

P36: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,51 (d, J=6,5 Гц, 1H), 1,58-1,71 (m, 2H), 1,75-1,92 (m, 6Н), 2,16-2,34 (m, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 2,56-2,69 (m, 7Н), 2,86 (s, 3Н), 3,44-3,59 (m, 2H), 5,68 (br. s., 1H), 6,13 (br. s., 1H), 7,23-7,33 (m, 1H), 7,52-7,63 (m, 2H), 8,46 (s, 1H).

Синтез N-(5-метил-4-(2-(8-морфолино-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиразоло[1,5-a]пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)хиназолин-2-ил)метансульфонамида P41

Стадия 1. Синтез 4-(2-(1-(2-хлор-5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-6,7-дигидро-5Hциклопента^] пиразоло [1,5 ^пиримидин^-и^морфолина 5 6

Промежуточное соединение 26 (500 мг, 1,37 ммоль) растворяли в 2-метоксиэтаноле (25 мл). Затем добавляли 2,4-дихлор-5-метилхиназолин 11 (1,46 г, 3,43 ммоль, 2,5 экв.) и DIPEA (0,71 мл, 4,12 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°C на протяжении 16 ч, затем выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество растворяли в DCM, промывали два раза насыщенным раствором карбоната натрия. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой HPLC с получением промежуточного соединения 56 (160 мг, 23%).

LCMS (M+1)=505.

Стадия 2. N-(5-метил-4-(2-(8-морфолино-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиразоло[1,5-а]пиримидин2-ил)пиперидин-1-ил)хиназолин-2-ил)метансульфонамид P41

Промежуточное соединение 56 (150 мг, 0,298 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) в герметизированной пробирке.

Затем добавляли метансульфонамид (56, 6 мг, 0,59 ммоль, 2 экв.), Cs₂CO₃ (242 мг, 0,74 ммоль, 2,5 экв.), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (51,6 мг, 0,089 ммоль, 0,3 экв.) и ацетат палладия (20 мг, 0,089 ммоль, 0,3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 110°C с использованием микроволнового облучения на протяжении 10 мин. Затем смесь фильтровали через дикалит, промывали с помощью DCM. Раствор выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой HPLC с получением соединения P41 (40 мг, 25%). LCMS (M+1)=563.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm ЯМР: 1,58-1,70 (m, 1H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,84-1,99 (m, 1H), 2,09-2,20 (m, 2H), 2,22-2,35 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,88 (t, J=7,71 Гц, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,12 (t, J=7,25 Гц, 2H), 3,59-3,73 (m, 5H), 3,77-3,82 (m, 4H), 3,88 (m, J=11,35 Гц, 1H), 6,00 (m, J=3,62 Гц, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,14 (d, J=7,31 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,12 Гц, 1H), 7,49-7,61 (m, 1H), 9,97-11,23 (m, 1H).

Синтез N,N,5-триметил-2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,5 щ]пирроло [2,3-d] пиримидин-8-амина P42

- 31 030636

Стадия 1. Синтез трет-бутил-2-(8-(диметиламино)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,5-а]пирроло [2,3-d] пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилата 5 7

Раствор хлорида (дихлорметилен)диметиламмония 38 (3,6 г, 22,5 ммоль) растворяли в толуоле (75 мл) и в инертной атмосфере при комнатной температуре добавляли 1-метил-2-пирролидинон (1,084 мл, 11,3 ммоль, 0,5 экв.). Раствор нагревали до 80°C и перемешивали в течение 1 ч до тех пор пока наблюдали присутствие красного раствора. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем по каплям добавляли в раствор промежуточного соединения 4 (1,5 г, 5,6 ммоль, 0,25 экв.) в DMF (20 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования in vacuo неочищенное вещество экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл) и промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃. Водную фазу дополнительно экстрагировали дихлорметаном (100 мл) и объединенные органические вещества концентрировали in vacuo и очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием градиентом, начиная от 0% до 10% МеОН и DCM, с получением промежуточного соединения 57 (530 мг, 20%, чистота 82%), которое применяли как таковое на следующей стадии.

LCMS масса/заряд=401 (M+H)+

Стадия 2. Синтез N,N,5-триметил-2-(пиперидин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,5-a]пирроло[2,3d]пиримидин-8-амина 58

К раствору промежуточного соединения 57 (530 мг, 1,08 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли TFA (0,41 мл, 5,4 ммоль, 5 экв.) и раствор перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем раствор концентрировали in vacuo и доводили до pH=7 водным насыщенным раствором NaHCO₃. Затем смесь экстрагировали с помощью DCM (100 мл) и объединенные органические вещества высушивали с помощью MgSO₄, отфильтровывали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения 58 (320 мг, 88%, чистота 90%), которое применяли как таковое на следующей стадии.

LCMS масса/заряд=301 (M+H)+

Стадия 3. Синтез N,N,5-триметил-2-(1-(5-метилхиназолин-4-ил)пиперидин-2-ил)-6,7-дигидро-5Hпиразоло[1,5-а]пирроло[2,3^]пиримидин-8-амина P42

К раствору промежуточного соединения 58 (320 мг, 0,95 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (50 мл) добавляли 4-хлор-5-метилхиназолин 11 (513 мг, 1,4 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при 50°C. Через 16 ч раствор концентрировали in vacuo и разбавляли с помощью DCM (50 мл) и три раза промывали раствором Na₂CO₃. Объединенные органические вещества высушивали над MgSO₄, отфильтровывали и очищали с помощью HPLC с получением соединения P42 (35 мг, 9%). LCMS масса/заряд=443 (M+H)+

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 420 К) δ ppm 1,44-1,60 (m, 1H), 1,61-1,75 (m, 2H), 1,84-1,98 (m, 1H), 2,13-2,31 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,04 (s, 6H), 3,08-3,15 (m, 2H), 3,46-3,66 (m, 4H), 5,49-5,59 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,57-7,62 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).

B. Фармакологические примеры

B.1 Противовирусная активность

Черные 384-луночные микропланшеты с прозрачным дном (Corning, Амстердам, Нидерланды) заполняли путем акустического выброса капель с использованием эхо-дозатора жидкости (Labcyte, Саннивейл, Калифорния). 200 нл исходных растворов соединений (100% DMSO) переносили в планшеты для исследования. Выполняли 9 серийных 4-кратных разведений соединений, создавая одинаковую концентрацию соединений на сектор. Анализ инициировали путем добавления 10 мкл среды для культивирования в каждую лунку (среда RPMI без фенолового красного, 10% FBS, инактивированной нагреванием, 0,04% гентамицин (50 мг/мл). Все дополнительные стадии выполняли с использованием многоканального дозатора (Thermo Scientific, Эрембодегем, Бельгия). Затем вирус rgRSV224 (MOI=1), разведенный в среде для культивирования, вносили в планшеты. Вирус rgRSV224 представляет собой сконструированный вирус, который включает в себя дополнительный ген GFP (Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection; Journal of virology (2000), 74(22), 10508-13), и лицензия на который была приобретена у NIH (Бетесда, Мэриленд, США). В конечном итоге, вносили 20 мкл суспензии клеток HeLa (3000 клеток/лунка). Среду, инфицированные вирусом контрольные образцы и контрольные образцы с имитацией инфицирования включали в каждый тест. Лунки содержали 0,05% DMSO на объем. Клетки инкубировали при 37°C в атмосфере 5% CO₂. Через три дня после воздействия вируса количественно оценивали вирусную репликацию путем измерения экспрессии GFP в клетках с помощью собственной разработки - лазерного микроскопа MSM

- 32 030636

(Tibotec, Берсе, Бельгия). EC₅₀ определяли как 50% ингибирующую концентрацию в отношении экспрессии GFP. Параллельно инкубировали соединения в течение трех дней в наборе белых 384-луночных титрационных микропланшетов (Corning) и определяли цитотоксичность соединений в клетках HeLa путем измерения содержания АТФ в клетках с применением набора ATPLite (Perkin Elmer, Завентем, Бельгия) в соответствии с инструкциями изготовителя. CC₅₀ определяли как 50% концентрацию для цитотоксичности.

Таблица B-1. Данные по противовирусной активности и индекс избирательности

Соединение	RSV HELA, рЕС₅₀	ТОХ HELA, рСС50	Соединение	RSV HELA, рЕС₅₀	ТОХ HELA, рСС50
Р1	8,75	4,4	Р22	6, 55	4,6
Р2	7,88	4,3	Р23	7,18	4,6
РЗ	9,25	4,5	Р24	5,02	4,8
Р4	6,78	4,7	Р25	6,33	4
Р5	6, 56	4,6	Р26	8,8	4,4
Р6	5,92	4,8	Р27	8,69	4,3
Р7	8,22	4,2	Р28	6, 45	4,6
Р8	6,79	4,5	Р29	5,43	4
Р9	7,87	4,3	РЗО	6, 55	4
Р10	6, 05	4,6	Р31	6, 02	4,9
Р11	6, 17	4,7	Р32	7,26	4
Р12	7,12	4,4	РЗЗ	6, 09	4,4
Р13	6, 14	4,7	Р34	7,68	4,6
Р14	7,39	4,3	Р35	6, 11	4,6
Р15	8,75	4,6	Р36	6, 01	4,6
Р16	6,39	4	Р37	5,11	4,4
Р17	7,01	4,6	Р38	6,79	4,6
Р18	5,41	4,3	Р39	5,55	4,9
Р19	7,71	4,3	Р40	6, 7	4,7
Р20	7,64	4,2	Р41	6, 64	4

Соединение	RSV HELA, рЕС₅₀	ТОХ HELA, рСС50	Соединение	RSV HELA, рЕС₅₀	ТОХ HELA, рСС50
Р21	6, 15	4,6	Р42	7,78	4,6

C. Примеры возможных композиций

"Активный ингредиент", как используется во всех данных примерах, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, его сольватам и стереохимически изомерным формам и таутомерам.

Типичными примерами рецептур для состава по настоящему изобретению являются следующие.

C.1. Таблетки

Активный ингредиент 5-50 мг

Фосфат дикальция 20 мг

Лактоза 30 мг

Тальк 10 мг

Стеарат магния 5 мг

Картофельный крахмал до 200 мг

В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством какого-либо из соединений в соответствии с настоящим изобретением, в частности таким же количеством какого-либо из соединений, приведенных в качестве примера.

C.2. Суспензия

Водную суспензию для перорального введения получают таким образом, что каждый 1 миллилитр содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до 1 мл.

C.3. Форма для инъекций

Композицию для парентерального введения получают путем перемешивания 1,5 вес.% активного ингредиента по настоящему изобретению в 10% по объему пропиленгликоля в воде.

C.4. Мазь

Активный ингредиент 5-1000 мг

Стеариловый спирт 3 г

Ланолин 5 г

Белый вазелин 15 г

Вода до 100 г

В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством какого-либо из со- 33 030636

единений в соответствии с настоящим изобретением, в частности таким же количеством какого-либо из соединений, приведенных в качестве примера.

Допустимые варианты не следует рассматривать как отклонение от объема настоящего изобретения. Будет очевидно, что специалисты в данной области могут изменять описанное таким образом изобретение различными способами.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I-а) или формулы (I-b), в том числе его любая стереохимически изомерная форма

или бензил;

Z представляет собой CH₂, O или NR⁴, при этом R⁴ представляет собой водород, C_1-4алкил или бензил;

и по меньшей мере один из X или Z представляет собой CH₂;

R¹ представляет собой водород, гидрокси, C_1-4алкил, амино, моно- или ди^^алкил^мино или гетероциклил¹;

гетероциклил¹ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил; при этом каждый гетероциклил¹ необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C_1-4алкила, гидрокси, галогена, трифторметила, У^алкилоксикарбонила, амино, C₁₄алкиламинокарбонила или C_1-4алкилсульфонила;

R² представляет собой фенил-(CO)-, при этом фенил замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из водорода, галогена, трифторметила, C1-4алкила, C1-4алкилокси или C1-4алкилсульфониламино; или R² представляет собой бициклический гетероцикл, выбранный из циннолинила, хиназолинила или хиноксалинила, при этом указанный бициклический гетероцикл замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из водорода, галогена, трифторметила, C1-4алкила, C_1-4алкилокси и C_1-4алкилсульфониламино; и

R³ представляет собой водород, C_1-6алкил, гидрокси или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
2. Соединение по п.1, где

N равняется, 0, 1 или 2;

X представляет собой CH₂, O, CH₂O или NR⁴, при этом R⁴ представляет собой C_1-4алкил;

Z представляет собой CH₂, O или NR⁴, при этом R⁴ представляет собой C_1-4алкил; и по меньшей мере один из X или Z представляет собой CH₂;

R¹ представляет собой водород, гидрокси, C_1-4алкил, амино, моно- или ди^^алкил^мино или гетероциклил¹;

гетероциклил¹ представляет собой пирролидинил или морфолинил;

R² представляет собой фенил-(CO)-, при этом фенил замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из водорода, У^алкила или C_1-4алкилсульфониламино;

или R² представляет собой бициклический гетероцикл, выбранный из циннолинила, хиназолинила или хиноксалинила, при этом указанный бициклический гетероцикл замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из водорода, галогена, трифторметила, У^алкила, C_1-4алкилокси и C₁4алкилсульфониламино;

R³ представляет собой водород;

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
3. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой (I-а), при этом R¹ представляет собой гетероциклил¹; n равняется 0; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой CH₂.
4. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой (I-а), при этом R¹ представляет собой гетероциклил¹; n равняется 1; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой CH₂.
5. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой (I-а), при этом R¹ представляет собой гетероциклил¹; n равняется 2; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой CH₂.
6. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой (I-а), при этом R¹ представляет собой гетероциклил¹; n равняется 0; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой O.
7. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой (I-а), при этом R¹ представляет собой гетероциклил¹; n равняется 1; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой O.
8. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой (I-а), при этом R¹ представляет собой

- 34 030636

гетероциклил¹; n равняется 2; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой O.
9. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой (I-а), причем R¹ представляет собой диЩ^алкил^мино; n равняется 1; X представляет собой NR⁴, при этом R⁴ представляет собой C_1-4алкил и Z представляет собой CH2.
10. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой (I-а), при этом R¹ представляет собой Щ₄алкил; n равняется 1; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой CH₂.
11. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой (I-b), при этом R¹ представляет собой Щ₄алкил; n равняется 1; X представляет собой CH₂ и Z представляет собой CH₂.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (RVS), содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-11.
13. Способ получения фармацевтической композиции по п.12, где терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-11 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
14. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного препарата, обладающего ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (RVS).
15. Применение соединения по любому из пп.1-11 при лечении инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.
16. Применение фармацевтической композиции по п.12 при лечении инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.