[go: up one dir, main page]

EA036637B1 - Гетероциклические спиросоединения, ингибирующие моноацилглицерин-липазу - Google Patents

Гетероциклические спиросоединения, ингибирующие моноацилглицерин-липазу Download PDF

Info

Publication number
EA036637B1
EA036637B1 EA201892215A EA201892215A EA036637B1 EA 036637 B1 EA036637 B1 EA 036637B1 EA 201892215 A EA201892215 A EA 201892215A EA 201892215 A EA201892215 A EA 201892215A EA 036637 B1 EA036637 B1 EA 036637B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
optionally substituted
substituents selected
compound
ring
Prior art date
Application number
EA201892215A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201892215A1 (ru
Inventor
Сюхеи Икеда
Хидеюки Сугияма
Дзумпей Айда
Хидеказу Токухара
Томохиро Окава
Юя Огуро
Минору Накамура
Масатака Мураками
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201892215A1 publication Critical patent/EA201892215A1/ru
Publication of EA036637B1 publication Critical patent/EA036637B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение обеспечивает соединение, обладающее ингибирующим MAGL действием и полезное в качестве средства для профилактики или лечения нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, глаукомы, рассеянного склероза и т.д.), тревожного расстройства, болей (например, воспалительной боли, раковой боли, нейрогенной боли и т.д.), эпилепсии, депрессии и т.п. Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I)где каждый символ имеет значение, определенное в описании изобретения, и его соли.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, обладающему ингибирующим действием в отношении моноацилглицерин-липазы (иногда сокращенно называемую MAGL в настоящем описании), фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, и т.п.
Предпосылки создания изобретения
Сообщалось, что арахидоновая кислота (иногда обозначаемая как АА в настоящем описании) и эйкозаноид, являющийся продуктом in vivo, вызывают воспаление в центральной и периферической нервной системе [непатентный документ 1: Science, т. 294, с. 1871-1875, 2001]. Ингибитор, подавляющий путь продукции арахидоновой кислоты и путь продукции эйкозаноидов, является перспективным в качестве терапевтического лекарственного средства для воспалительных заболеваний, а нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как ингибитор циклооксигеназы и подобные, используются в качестве терапевтических средств от воспалительной боли. Однако, когда ингибитор циклооксигеназы используют в течение длительного времени, иногда развиваются расстройства пищеварительного тракта как побочные эффекты, что создает проблему. Кроме того, побочные эффекты кровообращения, такие как инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга и подобные, также создают проблемы в последние годы.
Предполагается, что нейровоспаление, сопровождающееся активацией глиальных клеток, является патологическим изменением, характерным для нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера и т.д.) [непатентный документ 2: Molecular Neurobiology (Mol. Neurobiol), т. 41, с. 115-128, 2010]. Сообщалось, что противовоспалительные лекарственные средства подавляют активацию глиальных клеток и подавляют нейродегенеративную прогрессию в животной модели сверхэкспрессии tau (трансгенная мышь с человеческим вариантом tau и т.д.), что является патологической характеристикой болезни Альцгеймера [непатентный документ 3: Neuron, т. 53, с. 337-351, 2007]. Кроме того, было предположение об эффективности подавления нейровоспаления для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и подобные [непатентный документ 4: Nature Reviews Neurology (Nat. Rev. Neurol.), т. 6, с. 193-201, 2010], и терапевтическое лекарственное средство, которое подавляет нейровоспаление, является перспективным в качестве терапевтического или профилактического лекарственного средства для лечения нейродегенеративных заболеваний. Моноацилглицерин-липаза (MAGL) представляет собой фермент, который гидролизует моноацилглицерин с образованием жирной кислоты и глицерина. В центральной нервной системе субстратом MAGL является 2-арахидоноилглицерин (также называемый 2-AG в настоящем описании), который разлагается на арахидоновую кислоту и глицерин [непатентный документ 5: Chemistry and Physics of Lipids (Chem phys Lipids) т. 121, с. 149-158, 2002]. В последние годы были сообщения о подавлении продукции арахидоновой кислоты и эйкозаноидов, подавлении активации глиальных клеток, подавлении продукции воспалительных цитокинов и пониженном действии на аккумуляцию бляшек Ав, которые являются патологическим признаком болезни Альцгеймера, у гибридных животных MAGL-дефицитных мышей и в животной модели со сверхэкспрессией амилоида β (который также указывается как Ав в настоящем описании) (APP/PS1 двойная трансгенная мышь и т.д.) [непатентный документ 6: Cell Report (Cell Rep.), т. 1, с. 617-623, 2012], и ингибитор и т.д., которые подавляют действие MAGL, являются перспективными в качестве терапевтического или профилактического лекарственного средства от болезни Альцгеймера.
Кроме того, в качестве рецепторов 2-AG, который является субстратом MAGL, были идентифицированы каннабиноидный рецептор 1 (который указан как CB1 в настоящем описании), и каннабиноидный рецептор 2 (который указан как CB2 в настоящем описании) [непатентный документ 7: Biochemical Pharmacology (Biochem. Pharmcol.) т. 50, 83-90, 1995]. CB1 в основном экспрессируется в области головного мозга [непатентный документ 8: Molecular Pharmacology (Mol. Pharmacol.), т. 34, с. 605-613, 1988], а CB2 экспрессируется в иммуноцитах и микроглиальных клетках в области головного мозга [непатентный документ 9: Neuroscience Letters (Neurosci Let.), т. 396, с. 113-116, 2006]. В последние годы были сообщения о том, что агонист рецептора CB1 улучшает когнитивную функцию [непатентный документ 10: Journal of Alzheimer's Disease (J. Alzheimers, Dis.), т. 30, с. 439-459, 2012], и 2-AG, который является субстратом MAGL, показывает защитное действие против гибели нервных клеток из-за Ав [непатентный документ 11: Neuroscience, т. 178, с. 159-168, 2011]. Поэтому ингибитор MAGL, который подавляет разложение 2-AG, является перспективным в качестве терапевтического или профилактического лекарственного средства, которое подавляет нейровоспаление, гибель нервных клеток, аккумуляцию Ав и т.п., наблюдаемые при болезни Альцгеймера, и имеет не только симптоматическое облегчающее действие, но и модифицирующее заболевание действие.
Болезнь Паркинсона, которая является одним из нейродегенеративных заболеваний, представляет собой заболевание, связанное с нарушениями движения, вызванными дегенерацией дофаминовых нейронов в черном веществе среднего мозга, в связи с чем были сообщения об активации глиальных клеток [непатентный документ 12: Annals of Neurology (Ann. Neurol.) т. 57, с. 168-175, 2005]. Хотя известно, что 1 -метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (1 -метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) индуцирует гибель дофаминовых нейронов в черном веществе среднего мозга, сообщалось, что он демонстрирует
- 1 036637 защитное действие против гибели нервных клеток у MAGL-дефицитной мыши [непатентный документ
13: Science, т. 334, с. 809-813, 2011]. Поэтому ингибиторы и т.д., которые подавляют действие MAGL, являются многообещающими как новые терапевтические средства для лечения болезни Паркинсона.
Амиотрофический боковой склероз (который указан как ALS в настоящем описании) является заболеванием, связанным с дегенерацией моторных нейронов, и эффективного метода лечения в настоящее время не существует. Сообщалось об активации глиальных клеток при ALS [непатентный документ 14: Neurobiology of Disease (Neurobiol. Dis.) т. 15, с. 601-609, 2004]. Сообщалось также, что активация CB2 подавляет прогрессирование заболевания у мыши со сверхэкспрессией супероксиддисмутазы, являющейся животной моделью ALS [непатентный документ 15: European Journal of Pharmacology (Eur. J. Pharmacol.), т. 542, с. 100-105, 2006]. Кроме того, сообщалось, что нейровоспаление у MAGLдефицитной мыши подавляется путем снижения уровня арахидоновой кислоты, которая является продуктом MAGL в живом организме [непатентный документ 13: Science, т. 334, с. 809-813, 2011]. Поэтому ингибитор MAGL является перспективным в качестве нового терапевтического средства для лечения ALS.
Болезнь Гентингтона, которая является одним из нейродегенеративных заболеваний, представляет собой заболевание, при котором неврологическая функция теряется при гибели нервных клеток и нейровоспалении из-за агрегации полиглутамина. Сообщалось, что активация CB2 подавляет нейровоспаление и проявляет нейропротекторное действие у мыши R6/2, которая является животной моделью болезни Гентингтона [непатентный документ 16: Brain, т. 132, с. 3152-3164, 2009]. Кроме того, сообщалось, что нейровоспаление подавляется путем снижения уровня арахидоновой кислоты, которая является продуктом MAGL, у MAGL-дефицитной мыши [непатентный документ 13: Science, т. 334, с. 809-813, 2011]. Таким образом, ингибитор MAGL является перспективным в качестве нового терапевтического средства для лечения болезни Гентингтона.
Сообщалось, что 2-AG, являющийся субстратом MAGL, подавляет прогрессирование болезненного состояния в модели аутоиммунного энцефаломиелита, т.е. животной модели рассеянного склероза, который является одним из основных демиелинизирующих заболеваний [непатентный документ 17: Brain Research (Brain Res.), т. 1390, с. 126-141, 2011]. Кроме того, сообщалось о том, что нейровоспаление подавляется у MAGL-дефицитной мыши путем снижения уровня арахидоновой кислоты, которая является результирующим продуктом MAGL [непатентный документ 13: Science, т. 334, с. 809-813, 2011]. Поэтому ингибитор MAGL является перспективным в качестве нового терапевтического средства для лечения рассеянного склероза.
Травматическое повреждение головного мозга (TBI) является состоянием, оказывающим чрезвычайно вредное влияние на здоровье субъектов, и эффективного метода лечения в настоящее время не существует. Сообщается, что 2-AG, являющийся субстратом MAGL, имеет защитное действие против гибели нервных клеток в животной модели закрытой травмы головы [непатентный документ 18: Nature, т. 413, с. 527-531, 2001]. Поэтому ингибитор MAGL является перспективным в качестве нового терапевтического или профилактического средства для лечения травматического повреждения головного мозга.
Глаукома чаще всего вызывает потерю зрения и считается серьезной социальной проблемой. Сообщается, что 2-AG, являющийся субстратом MAGL, активирует водный отток в модели внутриглазной перфузии [непатентный документ 19: Experimental Eye Research (Exp. Eye Res.), т. 87, с. 106-114, 2008]. Поэтому ингибитор MAGL является перспективным в качестве нового терапевтического или профилактического средства для лечения глаукомы.
Тревожное расстройство представляет собой психическое заболевание, которое возникает очень часто и сильно влияет на качество жизни. Сообщается, что 2-AG, являющийся субстратом MAGL, демонстрирует антитревожное действие в испытании методом приподнятого крестообразного лабиринта, который является эффективной тестовой системой тревожного расстройства [непатентный документ 20: Behavioural Brain Research (Behav. Brain Res.), т. 252, с. 10-17, 2013]. Следовательно, ингибитор MAGL является перспективным в качестве нового терапевтического средства для лечения тревожных расстройств.
Сообщается, что 2-AG, являющийся субстратом MAGL, проявляет антиноцицептивный эффект в формалиновом тесте [непатентный документ 21: British Journal of Pharmacology, т. 150, с. 693-701, 2007]. Кроме того, сообщалось, что 2-AG проявляет эффект в испытании методом механической гипералгезии, которая является моделью карциноматозной боли [непатентный документ 22: Pharmacological Research (Pharmacol Res.), т. 64, с. 60-67, 2011]. Таким образом, ингибитор MAGL является перспективным в качестве нового терапевтического средства для лечения воспалительной боли и нервной боли.
Эпилепсия сильно влияет на повседневную жизнь. Известно, что нейровоспалительное действие индуцируется в гиппокампе пациентов с височной эпилепсией, и нейровоспаление, сопровождающееся активацией глиальных клеток, участвует в судорожном припадке [непатентный документ 23: Nature Medicine (Nature Med.), т. 16, с. 413-419, 2010]. 2-AG, который является субстратом MAGL, оказывает супрессивное действие на пентилентетразолиндуцируемый судорожный припадок, который является моделью острых судорог [непатентный документ 24: Neurochemical Research (Neurochem. Res.), т. 36, с. 15201525, 2011]. Поэтому ингибитор MAGL является перспективным в качестве нового терапевтического средства для лечения эпилепсии.
- 2 036637
Депрессия представляет собой заболевание, которое часто встречается в современном обществе и сильно влияет на качество жизни. Сообщается, что 2-AG, являющийся субстратом MAGL, демонстрирует антидепрессивное действие в модели хронического стресса, которая является эффективной тестовой системой депрессии [непатентный документ 25: Neuropsychopharmacology, т. 39, с. 1763-1776, 2014]. Таким образом, ингибитор MAGL является перспективным в качестве нового терапевтического средства для лечения депрессии.
Мигрень представляет собой заболевание, которое часто встречается в современном обществе и сильно влияет на качество жизни. Одним из факторов, вызывающих мигрень, является нейровоспаление. Сообщалось, что активация CB2 оказывает обезболивающее действие на крысу, которой вводили нитроглицерин, которая является эффективной тестовой системой мигрени [непатентный документ 26: Journal of Headache and Pain, т. 15, № 14, 2014]. Таким образом, ингибитор MAGL является перспективным в качестве нового терапевтического средства для лечения мигрени.
Отек головного мозга представляет собой заболевание, развивающееся в связи с различными энцефалопатиями. Одной из причин отека головного мозга является коллапс гематоэнцефалического барьера. Известно, что арахидоновая кислота и эйкозаноиды разрушают гематоэнцефалический барьер [непатентный документ 27: Brain Research, т. 1298, с. 13-23, 2009]. Ингибитор, подавляющий действие MAGL, снижает продукцию арахидоновой кислоты с помощью MAGL. Поэтому ингибитор MAGL является перспективным в качестве нового терапевтического средства для лечения отека головного мозга.
Церебральная ишемия является одним из факторов, вызывающих инфаркт головного мозга. Сообщается, что 2-AG, являющийся субстратом MAGL, обладает действием, защищающим головной мозг, в тестовой системе, эффективной для церебральной ишемии [непатентный документ 28: Brain Research, т. 1474, с. 91-99, 2012]. Поэтому ингибитор MAGL является перспективным в качестве нового терапевтического средства для лечения церебральной ишемии.
В качестве гетероциклического соединения известны следующие соединения. Патентный документ 1 описывает, что соединение, представленное следующей формулой (I):
R1—N А
A (I) где каждый символ имеет значение, определенное в патентном документе 1, является ингибитором MAGL и полезно для лечения, улучшения или профилактики нейродегенеративного заболевания, тревожного расстройства, боли или эпилепсии.
Патентный документ 2 описывает, что соединение, представленное следующей формулой (I):
о где каждый символ имеет значение, определенное в патентном документе 2, является ингибитором MAGL и полезно для профилактики или лечения нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Г ентингтона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, глаукомы, рассеянного склероза и т.д.), тревожного расстройства, болей (например, воспалительной боли, раковой боли, нейрогенной боли и т.д.), эпилепсии, депрессии и т.п.
Патентный документ 3 описывает, что соединение, представленное следующей формулой (I):
где каждый символ имеет значение, определенное в патентном документе 3, является ингибитором MAGL и полезно для лечения боли и т.п.
Патентный документ 4 описывает, что соединение, представленное следующей формулой (I):
(R1)s где каждый символ имеет значение, определенное в патентном документе 4, является ингибитором MAGL и полезно для лечения боли и т.п.
Патентный документ 5 описывает, что соединение, представленное следующей формулой (I):
(А где каждый символ имеет значение, определенное в патентном документе 5, является ингибитором
- 3 036637
MAGL и полезно для лечения боли и т.п.
Патентный документ 6 описывает, что соединение, представленное следующей формулой (I):
R2 2 (I) где каждый символ имеет значение, определенное в патентном документе 6, является ингибитором MAGL и полезно для лечения боли и т.п.
Патентный документ 7 описывает, что соединение, представленное следующей формулой:
/х ж /°
Q-Z х/ х/ z где каждый символ имеет значение, определенное в патентном документе 7, полезно в качестве ингибитора MAGL.
Патентный документ 8 описывает, что соединение, представленное следующей формулой:
Умп /х 9
Y—N N-\ nA X—/ X/ z где каждый символ имеет значение, определенное в патентном документе 8, и соединение, представленное следующей формулой:
о о
жч ,N<ANA
2Ь где каждый символ имеет значение, определенное в патентном документе 8, полезны в качестве ингибитора MAGL.
Патентный документ 9 описывает, что соединение, представленное следующей формулой:
Q ГЛ R л 9 γ \—/ v z где каждый символ имеет значение, определенное в патентном документе 9, полезно в качестве ингибитора MAGL.
Патентный документ 10 описывает, что соединение, представленное следующей формулой (I):
где каждый символ имеет значение, определенное в патентном документе 10, является ингибитором MAGL и полезно для лечения, улучшения или профилактики метаболических заболеваний (ожирения, диабета).
Патентный документ 11 описывает, что соединение, представленное следующей формулой (I):
где каждый символ имеет значение, определенное в патентном документе 11, является ингибитором MAGL и полезно для лечения, улучшения или профилактики метаболических заболеваний (ожирения, диабета).
Перечень документов
Патентные документы.
Патентный документ 1: WO 2015/099196.
Патентный документ 2: WO 2016/158956.
Патентный документ 3: WO 2010/124122.
Патентный документ 4: WO 2010/124082.
Патентный документ 5: WO 2010/124086.
Патентный документ 6: WO 2010/124121.
Патентный документ 7: WO 2012/030907.
Патентный документ 8: WO 2012/044613.
Патентный документ 9: WO 2012/054716.
Патентный документ 10: WO 2013/049289.
Патентный документ 11: WO 2013/049293.
- 4 036637
Непатентные документы. Непатентный документ 1: Science, т. 294, стр. 1871-1875, 2001
Непатентный документ 2: Molecular Neurobiology (Mol. Neurobiol), т. 41, стр. 115-128, 2010
Непатентный документ 3: Neuron, т. 53, стр. 337-351, 2007
Непатентный документ 4: Nature Reviews Neurology (Nat. Rev.
Neurol.), t. 6, стр. 193-201, 2010
Непатентный документ 5: Chemistry and Physics of Lipids (Chem phys Lipids) t. 121, стр. 149-158, 2002
Непатентный документ 6: Cell Report (Cell Rep.), t. 1, стр. 617-623, 2012
Непатентный документ 7: Biochemical Pharmacology (Biochem. Pharmcol.) t. 50, 83-90, 1995
Непатентный документ 8: Molecular Pharmacology (Mol. Pharmacol.), t. 34, стр. 605-613, 1988
Непатентный документ 9: Neuroscience Letters (Neurosci.
Lett.), t. 396, стр. 113-116, 2006
Непатентный документ 10: Journal of Alzheimer's Disease (J.
Alzheimers. Dis.), t. 30, стр. 439-459, 2012
Непатентный документ 11: Neuroscience, т. 178, стр. 159168, 2011
Непатентный документ 12: Annals of Neurology (Ann. Neurol.) t. 57, стр. 168-175, 2005
Непатентный документ 13: Science, т. 334, стр. 809-813, 2011
Непатентный документ 14: Neurobiology of Disease (Neurobiol. Dis.) т. 15, стр. 601-609, 2004
Непатентный документ 15: European Journal of Pharmacology (Eur. J. Pharmacol.), t. 542, стр. 100-105, 2006
Непатентный документ 16: Brain, т. 132, стр. 3152-3164, 2009
Непатентный документ 17: Brain Research (Brain Res.), т. 1390, стр. 126-141, 2011
Непатентный документ 18: Nature, т. 413, стр. 527-531, 2001
Непатентный документ 19: Experimental Eye Research (Exp. Eye Res.), t. 87, стр. 106-114, 2008
Непатентный документ 20: Behavioural Brain Research (Behav.
Brain Res.), t. 252, стр. 10-17, 2013
Непатентный документ 21: British Journal of Pharmacology, t. 150, стр. 693-701, 2007
Непатентный документ 22: Pharmacological Research (Pharmacol. Res.), t. 64, стр. 60-67, 2011
Непатентный документ 23: Nature Medicine (Nature Med.), t. 16, стр. 413-419, 2010
Непатентный документ 24: Neurochemical Research (Neurochem.
Res.), t. 36, стр. 1520-1525, 2011
Непатентный документ 25: Neuropsychopharmacology, т. 39, стр. 1763-1776, 2014
Непатентный документ 26: Journal of Headache and Pain, т. 15, No. 14, 2014
Непатентный документ 27: Brain Research, т. 1298, стр. 1323, 2009 Непатентный документ 28: Brain Research, т. 1474, стр. 9199, 2012
Сущность изобретения
Задачи, решаемые изобретением.
Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения, обладающего ингибирующим MAGL действием, которое, как ожидают, будет полезным в качестве средства для профилактики или лечения нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бо- 5 036637 лезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, глаукомы, рассеянного склероза и т.д.), тревожного расстройства, болей (например, воспалительной боли, раковой боли, нейрогенной боли и т.д.), эпилепсии, депрессии и т.п.
Средства для решения задач.
Авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования в попытке решения вышеуказанных задач и обнаружили, что соединение, представленное следующей формулой (I), обладает ингибирующим MAGL действием, и поэтому, как ожидают, будет полезным в качестве средства для профилактики или лечения нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, глаукомы, рассеянного склероза и т.д.), тревожного расстройства, болей (например, воспалительной боли, раковой боли, нейрогенной боли и т.д.), эпилепсии, депрессии и т.п., что привело к созданию настоящего изобретения.
Соответственно настоящее изобретение обеспечивает следующее.
[1] Соединение, представленное формулой (I):
о
где кольцо А представляет собой необязательно дополнительно замещенное кольцо, кольцо D представляет собой необязательно дополнительно замещенное кольцо, n имеет значение 1 или 2,
X представляет собой -O-, -CR1R2-, -CR1R2-O-, -O-CR1R2- или -NR3-,
R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или заместитель, и
Ra и Rb каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную атомом(атомами) галогена, и его соль (далее иногда указано как соединение (I)).
[2] Соединение или соль в соответствии с представленным выше пунктом [1], где кольцо D представляет собой циклобутановое кольцо;
n имеет значение 1;
X представляет собой -О-; и
Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
[3] Соединение или соль в соответствии с представленным выше пунктом [1] или [2], где кольцо А представляет собой необязательно дополнительно замещенный 3-14-членный неароматический гетероцикл.
[4] Соединение или соль в соответствии с представленным выше пунктом [1], где кольцо А представляет собой 3-14-членный неароматический гетероцикл, необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (a) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) C6-14 арилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена, (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, (III) C3-10 циклоалкильной группы, (IV) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (V) цианогруппы, (ii) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атом галогена и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, (iii) атома галогена и (iv) C7-16 аралкилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена и (II) C1-6 алкильной группы, (b) C7-16 аралкилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена, (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы и (iii) необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы, (c) C2-6 алкенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена и
- 6 036637 (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, и (ii) атома галогена, (d) C6-14 арилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (е) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы;
кольцо D представляет собой С4-5 циклоалкан;
n имеет значение 1 или 2;
X представляет собой -O-, -СН2- или -О-СН2-; и
Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
[5] Соединение или соль в соответствии с любым из представленных выше пунктов [1], где кольцо А представляет собой (1) азетидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, (2) пиперидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (a) C1.6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена, (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы и (III) азетидинильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (ii) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (iii) атома галогена, и (b) дигидробензфурильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, или (3) 7-азаспиро[3.5]нонановое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
кольцо D представляет собой циклобутановое кольцо;
n имеет значение 1;
X представляет собой -O-; и
Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
[6] Соединение или соль в соответствии с любым из представленных выше пунктов [1], где кольцо А представляет собой (1) азетидиновое кольцо, дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) бензилоксигруппы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы;
кольцо D представляет собой циклобутановое кольцо;
n имеет значение 1;
X представляет собой -О-; и
Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
[7] (2s,4s)-2-((3-((2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он или его соль.
[8] (2s,4s)-2-((3-((2-Метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-ил)карбонил)-7 -окса-5 -аза- спиро[3.4]октан-6-он или его соль.
[9] (2s,4s)-2-((3 -((3 -Хлор-4-метилбензил)окси)азетидин-1 -ил)карбонил)-7-окса-5-азаспиро [3.4]- октан-6-он или его соль.
[10] Лекарственное средство, включающее соединение или соль в соответствии с любым из представленных выше пунктов [1]-[9].
[11] Лекарственное средство в соответствии с представленным выше пунктом [10], которое представляет собой ингибитор моноацилглицерин-липазы.
[12] Лекарственное средство в соответствии с представленным выше пунктом [10], которое представляет собой средство для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, тревожного расстройства, боли, эпилепсии или депрессии.
[13] Применение соединения или соли в соответствии с любым из представленных выше пунктов
- 7 036637
[1]-[9] для получения средства для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, тревожного расстройства, боли, эпилепсии или депрессии.
[14] Соединение или соль соединения или соли в соответствии с любым из представленных выше пунктов [1]-[9] для применения в профилактике или лечении болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, тревожного расстройства, боли, эпилепсии или депрессии.
[15] Способ ингибирования моноацилглицерин-липазы у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения или соли в соответствии с любым из представленных выше пунктов [1]-[9] млекопитающему.
[16] Способ для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, тревожного расстройства, боли, эпилепсии или депрессии у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения или соли в соответствии с любым из представленных выше пунктов [1]-[9] млекопитающему.
Эффект изобретения.
В соответствии с настоящим изобретением можно обеспечить соединение, обладающее превосходным ингибирующим MAGL действием, которое, как ожидают, будет полезным в качестве средства для профилактики или лечения нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, глаукомы, рассеянного склероза и т.д.), тревожного расстройства, болей (например, воспалительной боли, раковой боли, нейрогенной боли и т.д.), эпилепсии, депрессии и т.п.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение далее объясняется подробно.
Определение каждого заместителя, используемого в описании настоящего изобретения, описано подробно ниже. Если не указано иное, каждый заместитель имеет следующее определение.
В настоящем описании примеры атома галогена включают фтор, хлор, бром и иод.
В настоящем описании примеры C1-6 алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы включают C1.6 алкильную группу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5 атомов галогена. Конкретные примеры таких групп включают метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, пропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил и 6,6,6-трифторгексил.
В настоящем описании примеры C2-6 алкенильной группы включают этенил, 1-пропенил, 2пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил и 5-гексенил.
В настоящем описании примеры C2-6 алкинильной группы включают этинил, 1-пропинил, 2пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и 4-метил-2-пентинил.
В настоящем описании примеры C3-10 циклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил и адамантил.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной C3-10 циклоалкильной группы включают C3-10 циклоалкильную группу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5 атомов галогена. Конкретные примеры таких групп включают циклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 2,3дифторциклопропил, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
В настоящем описании примеры C3-10 циклоалкенильной группы включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.
В настоящем описании примеры C6-14 арильной группы включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1антрил, 2-антрил и 9-антрил.
В настоящем описании примеры C7-16 аралкильной группы включают бензил, фенетил, нафтилметил и фенилпропил.
В настоящем описании примеры C1-6 алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы включают C1-6 алкоксигруппу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5 атомов галогена. Конкретные примеры таких групп включают метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, 2,2,2-трифторэтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси и гекси- 8 036637 локси.
В настоящем описании примеры C3-10 циклоалкилоксигруппы включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.
В настоящем описании примеры C1-6 алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтио.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной С1-6 алкилтиогруппы включают a C1-6 алкилтиогруппу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5 атомов галогена. Конкретные примеры таких групп включают метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио и гексилтио.
В настоящем описании примеры C1-6 алкилкарбонильной группы включают ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 3-метилбутаноил, 2-метилбутаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил и гептаноил.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной C1-6 алкилкарбонильной группы включают C1-6 алкилкарбонильную группу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5 атомов галогена. Конкретные примеры таких групп включают ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил и гексаноил.
В настоящем описании примеры C1-6 алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.
В настоящем описании примеры C6-14 арилкарбонильной группы включают бензоил, 1-нафтоил и 2-нафтоил.
В настоящем описании примеры C7-16 аралкилкарбонильной группы включают фенилацетил и фенилпропиноил.
В настоящем описании примеры 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы включают никотиноил, изоникотиноил, теноил и фуроил.
В настоящем описании примеры 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы включают морфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил и пирролидинилкарбонил.
В настоящем описании примеры моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоильной группы включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и N-этил-N-метилкарбамоил.
В настоящем описании примеры моно- или ди-С7-16 аралкилкарбамоильной группы включают бензилкарбамоил и фенетилкарбамоил.
В настоящем описании примеры C1-6 алкилсульфонильной группы включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил и третбутилсульфонил.
В настоящем описании примеры необязательно галогенированной С1-6 алкилсульфонильной группы включают С1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5 атомов галогена. Конкретные примеры таких групп включают метилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторметилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, 4,4,4-трифторбутилсульфонил, пентилсульфонил и гексилсульфонил.
В настоящем описании примеры C6-14 арилсульфонильной группы включают фенилсульфонил, 1нафтилсульфонил и 2-нафтилсульфонил.
В настоящем описании примеры заместителя включают атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, ацильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную тиокарбамоильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппу, необязательно замещенную сульфанильную (SH) группу и необязательно замещенную силильную группу.
В настоящем описании примеры углеводородной группы (включая углеводородную группу из необязательно замещенной углеводородной группы) включают С1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, C3-10 циклоалкильную группу, C3-10 циклоалкенильную группу, C6-14 арильную группу и C7-16 аралкильную группу.
В настоящем описании примеры необязательно замещенной углеводородной группы включают углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), выбранный из следующей группы заместителей А.
Группа заместителей А.
(1) атом галогена, (2) нитрогруппа, (3) цианогруппа, (4) оксогруппа, (5) гидроксигруппа, (6) необязательно галогенированная С1-6 алкоксигруппа, (7) C6-14 арилоксигруппа (например, фенокси, нафтокси),
- 9 036637 (8) C7.i6 аралкилоксигруппа (например, бензилокси), (9) 5-14-членная ароматическая гетероциклилоксигруппа (например, пиридилокси), (10) 3-14-членная неароматическая гетероциклилоксигруппа (например, морфолинилокси, пиперидинилокси), (11) C1-6 алкилкарбонилоксигруппа (например, ацетокси, пропаноилокси), (12) C6-14 арилкарбонилоксигруппа (например, бензоилокси, 1-нафтоилокси, 2-нафтоилокси), (13) C1-6 алкоксикарбонилоксигруппа (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси), (14) моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоилоксигруппа (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси) , (15) C6-14 арилкарбамоилоксигруппа (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси), (16) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, никотиноилокси), (17) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, морфолинилкарбонилокси, пиперидинилкарбонилокси), (18) необязательно галогенированная C1-6 алкилсульфонилоксигруппа (например, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси), (19) C6-14 арилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная C1-6 алкильной группой (например, фенилсульфонилокси, толуолсульфонилокси), (20) необязательно галогенированная C1-6 алкилтиогруппа, (21) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, (22) 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, (23) формильная группа, (24) карбоксигруппа, (25) необязательно галогенированная C1-6 алкилкарбонильная группа, (26) C6-14 арилкарбонильная группа, (27) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа, (28) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа, (29) C1-6 алкоксикарбонильная группа, (30) C6-14 арилоксикарбонильная группа (например, фенилоксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2нафтилоксикарбонил), (31) C7-16 аралкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил), (32) карбамоильная группа, (33) тиокарбамоильная группа, (34) моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоильная группа, (35) C6-14 арилкарбамоильная группа (например, фенилкарбамоил), (36) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, пиридилкарбамоил, тиенилкарбамоил), (37) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, морфолинилкарбамоил, пиперидинилкарбамоил), (38) необязательно галогенированная C1-6 алкилсульфонильная группа, (39) C6-14 арилсульфонильная группа, (40) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, пиридилсульфонил, тиенилсульфонил), (41) необязательно галогенированная C1-6 алкилсульфинильная группа, (42) C6-14 арилсульфинильная группа (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2нафтилсульфинил), (43) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфинильная группа (например, пиридилсульфинил, тиенилсульфинил), (44) аминогруппа, (45) моно- или ди-С1-6 алкиламиногруппа (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, N-этил-Nметиламино), (46) моно- или ди-С6-14 ариламиногруппа (например, фениламино), (47) 5-14-членная ароматическая гетероциклиламиногруппа (например, пиридиламино), (48) С7-16 аралкиламиногруппа (например, бензиламино), (49) формиламиногруппа, (50) C1-6 алкилкарбониламиногруппа (например, ацетиламино, пропаноиламино, бутаноиламино), (51) (C1-6 алкил) (C1-6 алкилкарбонил) аминогруппа (например, N-ацетил-N-метиламино), (52) C6-14 арилкарбониламиногруппа (например, фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино), (53) C1-6 алкоксикарбониламиногруппа (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино),
- 10 036637 (54) C7.i6 аралкилоксикарбониламиногруппа (например, бензилоксикарбониламино), (55) C1-6 алкилсульфониламиногруппа (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), (56) C6-14 арилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная C1-6 алкильной группой (например, фенилсульфониламино, толуолсульфониламино), (57) необязательно галогенированная C1-6 алкильная группа, (58) C2-6 алкенильная группа, (59) C2-6 алкинильная группа, (60) C3-10 циклоалкильная группа, (61) C3-10 циклоалкенильная группа и (62) C6-14 арильная группа.
Количество вышеуказанных заместителей в необязательно замещенной углеводородной группе составляет, например, 1-5, предпочтительно 1-3. Когда количество заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
В настоящем описании примеры гетероциклической группы (включая гетероциклическую группу из необязательно замещенной гетероциклической группы) включают (i) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) неароматическую гетероциклическую группу и (iii) 7-10-членную связанную мостиковой связью гетероциклическую группу, каждая из которых содержит в качестве образующих кольцо атомов, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
В настоящем описании примеры ароматической гетероциклической группы (включая 5-14членную ароматическую гетероциклическую группу) включают 5-14-членную (предпочтительно 5-10членную) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующих кольцо атомов, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атом азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры ароматической гетероциклической группы включают 5- или 6членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и т.п.; и 8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) ароматические гетероциклические группы, такие как бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиразинил, имидазопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пиразолотриазинил, нафто[2,3-b]тиенил, феноксатиинил, индолил, изоиндолил, 1Hиндазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.
В настоящем описании примеры неароматической гетероциклической группы (включая 3-14членную неароматическую гетероциклическую группу) включают 3-14-членную (предпочтительно 410-членную) неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующих кольцо атомов, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры неароматической гетероциклической группы включают 3-8-членные моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизооксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, азепинил, оксепанил, азоканил, диазоканил и т.п.; и 9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) неароматические гетероциклические группы, такие как дигидробензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидробензизотиазолил, дигидронафто[2,3-b]тиенил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил, 4Н-хинолизинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидротиено[2,3-c]пиридинил, тетрагидробензазепинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрофенантридинил, гексагидрофенотиазинил, гексагидрофеноксазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидрохиназолинил, тетрагидроциннолинил, тетрагидрокарбазолил, тетрагидро-в-карболинил, тетрагидроакридинил, тетрагидрофеназинил, тетрагидротиоксантенил, октагидроизохинолил и т.п.
В настоящем описании предпочтительные примеры 7-10-членной связанной мостиковой связью гетероциклической группы включают хинуклидинил и 7-азабицикло[2.2.1]гептанил.
В настоящем описании примеры азотсодержащей гетероциклической группы включают гетеро- 11 036637 циклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в качестве образующего кольцо атома.
В настоящем описании примеры необязательно замещенной гетероциклической группы включают гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), выбранный из вышеуказанной группы заместителей А.
Количество заместителей в необязательно замещенной гетероциклической группе составляет, например, 1-3. Когда количество заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
В настоящем описании примеры ацильной группы включают формильную группу, карбоксигруппу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу, сульфиногруппу, сульфогруппу, сульфамоильную группу и фосфоногруппу, каждая из которых необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3.10 циклоалкильной группы, C3.10 циклоалкенильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из атом галогена, необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы и карбамоильной группы.
Примеры ацильной группы также включают углеводородсульфонильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, углеводородсульфинильную группу и гетероциклилсульфинильную группу.
В настоящем описании углеводородсульфонильная группа означает связанную с углеводородной группой сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильная группа означает связанную с гетероциклической группой сульфонильную группу, углеводородсульфинильная группа означает связанную с углеводородной группой сульфинильную группу, и гетероциклилсульфинильная группа означает связанную с гетероциклической группой сульфинильную группу.
Предпочтительные примеры ацильной группы включают формильную группу, карбоксигруппу, C1-6 алкилкарбонильную группу, C2-6 алкенилкарбонильную группу (например, кротоноил), C3-10 циклоалкилкарбонильную группу (например, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил), C3-10 циклоалкенилкарбонильную группу (например, 2циклогексенекарбонил), C6-14 арилкарбонильную группу, C7-16 аралкилкарбонильную группу, 5-14членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, C6-14 арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил), С7-16 аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил), карбамоильную группу, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-С2-6 алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-С3-10 циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), моно- или диC6-14 арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-С7-16 аралкилкарбамоильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил), тиокарбамоильную группу, моно- или ди-С1-6 алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, N-этил-N-метилтиокарбамоил), моно- или ди-С2-6 алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-С3-10 циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-С6-14 арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-С7-16 аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенетилтиокарбамоил), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил), сульфиногруппу, C1-6 алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил, этилсульфинил), сульфогруппу, C1-6 алкилсульфонильную группу, C6-14 арилсульфонильную группу, фосфоногруппу и моно- или ди-С1-6 алкилфосфоногруппу (например, диметилфосфоно, диэтилфосфоно, диизопропилфосфоно, дибутилфосфоно).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной аминогруппы включают аминогруппу, необязательно содержащую 1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы, C7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-С716 аралкилкарбамоильной группы, C1-6 алкилсульфонильной группы и C6-14 арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной аминогруппы включают аминогруппу, моно- или ди-(необязательно галогенированный C1-6 алкил)аминогруппу (например, метиламино, трифторметиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дибутиламино), моно- или ди-С2-6 алкениламиногруппу (например, диаллиламино), моно- или ди-С3-10 циклоалкиламиногруппу (например, циклопропиламино, циклогексиламино), моно- или ди-С6-14 ариламиногруппу (например, фениламино), моно- или ди-С7-16 аралкиламиногруппу (например, бензиламино, дибензиламино), моно- или ди- 12 036637 (необязательно галогенированный C1-6 алкил)карбониламиногруппу (например, ацетиламино, пропиноиламино), моно- или ди-С6-14 арилкарбониламиногруппу (например, бензоиламино), моно- или ди-С7-16 аралкилкарбониламиногруппу (например, бензилкарбониламино), моно- или ди-5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, никотиноиламино, изоникотиноиламино), моноили ди-3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, пиперидинилкарбониламино), моно- или ди-С1-6 алкоксикарбониламиногруппу (например, третбутоксикарбониламино), 5-14-членную ароматическую гетероциклиламиногруппу (например, пиридиламино), карбамоиламиногруппу, (моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоил) аминогруппу (например, метилкарбамоиламино), (моно-или ди-С7-16 аралкилкарбамоил) аминогруппу (например, бензилкарбамоиламино), C1-6 алкилсульфониламиногруппу (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), C6-14 арилсульфониламиногруппу (например, фенилсульфониламино), (C1-6 алкил) (C1-6 алкилкарбонил)амино группу (например, N-ацетил-N-метиламино) и (C1-6 алкил) (C6-14 арил-карбонил) аминогруппу (например, N-бензоил-N-метиламино).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы, C7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-С7-16 аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоильную группу, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-С2-6 алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-С3-10 циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил, циклогексилкарбамоил), моно- или ди-С6-14 арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-С7-16 аралкилкарбамоильную группу, моно- или диС1-6 алкилкарбонилкарбамоильную группу (например, ацетилкарбамоил, пропиноилкарбамоил), моноили ди-С6-14 арилкарбонилкарбамоильную группу (например, бензоилкарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают тиокарбамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы, С7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-С7-16 аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают тиокарбамоильную группу, моно-или ди-С1-6 алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, этилтиокарбамоил, диметилтиокарбамоил, диэтилтиокарбамоил, N-этил-N-метилтиокарбамоил), моно- или ди-С2-6 алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-С3-10 циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-С6-14 арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-С716 аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенетилтиокарбамоил), моно- или ди-С1-6 алкилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, ацетилтиокарбамоил, пропиноилтиокарбамоил), моно- или ди-C6-14арилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, бензоилтиокарбамоил) и 514-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают сульфамоильную группу, необязательно содержащую 1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы, С7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-С7-16 аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают сульфамоильную группу, моно- или ди-С1-6 алкилсульфамоильную группу (например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, N-этил-N-метилсульфамоил), моно- или диC2-6 алкенилсульфамоильную группу (например, диаллилсульфамоил), моно- или ди-С3-10 циклоалкил
- 13 036637 сульфамоильную группу (например, циклопропилсульфамоил, циклогексилсульфамоил), моно- или диC6-14 арилсульфамоильную группу (например, фенилсульфамоил), моно- или ди-С7-16 аралкилсульфамоильную группу (например, бензилсульфамоил, фенетилсульфамоил), моно- или ди-С1-6 алкилкарбонилсульфамоильную группу (например, ацетилсульфамоил, пропиноилсульфамоил), моно- или ди-С6-14 арилкарбонилсульфамоильную группу (например, бензоилсульфамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилсульфамоильную группу (например, пиридилсульфамоил).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной гидроксигруппы включают гидроксигруппу, необязательно содержащую заместитель, выбранный из С1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, С1-6 алкил-карбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы, С7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-С7i6 аралкилкарбамоильной группы, С1-6 алкилсульфонильной группы и C6-14 арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной гидроксигруппы включают гидроксигруппу, С1-6 алкоксигруппу, С2-6 алкенилоксигруппу (например, аллилокси, 2-бутенилокси, 2-пентенилокси, 3гексенилокси), C3-10 циклоалкилоксигруппу (например, циклогексилокси), C6-14 арилоксигруппу (например, фенокси, нафтилокси), C7-16 аралкилоксигруппу (например, бензилокси, фенетилокси), С1-6 алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси, пропиноилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пивалоилокси), C6-14 арилкарбонилоксигруппу (например, бензоилокси), C7-16 аралкилкарбонилоксигруппу (например, бензилкарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, никотиноилокси), 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, пиперидинилкарбонилокси), С1-6 алкоксикарбонилоксигруппу (например, трет-бутоксикарбонилокси), 514-членную ароматическую гетероциклилоксигруппу (например, пиридилокси), карбамоилоксигруппу, С1-6 алкилкарбамоилоксигруппу (например, метилкарбамоилокси), С7-16 аралкилкарбамоилоксигруппу (например, бензилкарбамоилокси), С1-6 алкилсульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси) и C6-14 арилсульфонилоксигруппу (например, фенилсульфонилокси).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают сульфанильную группу, необязательно содержащую заместитель, выбранный из С1-6 алкильной группы, С2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, С7.16 аралкильной группы, С1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А, и галогенированную сульфанильную группу.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают сульфанильную (-SH) группу, С1-6 алкилтиогруппу, С2-6 алкенилтиогруппу (например, аллилтио, 2-бутенилтио, 2-пентенилтио, 3-гексенилтио), C3-10 циклоалкилтиогруппу (например, циклогексилтио), C6-14 арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио), C7-16 аралкилтиогруппу (например, бензилтио, фенетилтио), С1-6 алкилкарбонилтиогруппу (например, ацетилтио, пропиноилтио, бутирилтио, изобутирилтио, пивалоилтио), C6-14 арилкарбонилтиогруппу (например, бензоилтио), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиогруппу (например, пиридилтио) и галогенированную тиогруппу (например, пентафтортио).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной силильной группы включают силильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из С1-6 алкильной группы, С2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы и C7-16 аралкильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной силильной группы включают три-С1-6 алкилсилильную группу (например, триметилсилил, трет-бутил(диметил)силил).
В настоящем описании примеры углеводородного кольца включают C6-14 ароматическое углеводородное кольцо, C3-10 циклоалкан и C3-10 циклоалкен.
В настоящем описании примеры C6-14 ароматического углеводородного кольца включают бензол и нафталин.
В настоящем описании примеры C3-10 циклоалкана включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан.
В настоящем описании примеры C3-10 циклоалкена включают циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклооктен.
В настоящем описании примеры гетероцикла включают ароматический гетероцикл и неароматический гетероцикл, каждый из которых содержит в качестве образующих кольцо атомов, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
В настоящем описании примеры ароматического гетероцикла включают 5-14-членный (предпочтительно 5-10-членный) ароматический гетероцикл, содержащий в качестве образующих кольцо атомов, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры ароматического гетероцикла включают 5- или 6-членные моноцикличе- 14 036637 ские ароматические гетероциклы, такие как тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол,
1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, триазол, тетразол, триазин и т.п.; и
8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) ароматические гетероциклы, такие как бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензотриазол, имидазопиридин, тиенопиридин, фуропиридин, пирролопиридин, пиразолопиридин, оксазолопиридин, тиазолопиридин, имидазопиразин, имидазопиримидин, тиенопиримидин, фуропиримидин, пирролопиримидин, пиразолопиримидин, оксазолопиримидин, тиазолопиримидин, пиразолопиримидин, пиразолотриазин, нафто[2,3-b]тиофен, феноксатиин, индол, изоиндол, 1H-индазол, пурин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, карбазол, β-карболин, фенантридин, акридин, феназин, фенотиазин, феноксазин и т.п.
В настоящем описании примеры неароматического гетероцикла включают 3-14-членный (предпочтительно 4-10-членный) неароматический гетероцикл, содержащий в качестве образующих кольцо атомов, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры неароматического гетероцикла включают 3-8-членные моноциклические неароматические гетероциклы, такие как азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, оксазолин, оксазолидин, пиразолин, пиразолидин, тиазолин, тиазолидин, тетрагидроизотиазол, тетрагидрооксазол, тетрагидроизоксазол, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиридин, дигидропиридин, дигидротиопиран, тетрагидропиримидин, тетрагидропиридазин, дигидропиран, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, морфолин, тиоморфолин, азепан, диазепан, азепин, азокан, диазокан, оксепан и т.п.; и
9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) неароматические гетероциклы, такие как дигидробензофуран, дигидробензимидазол, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензизотиазол, дигидронафто[2,3-b]тиофен, тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, 4Н-хинолизин, индолин, изоиндолин, тетрагидротиено[2,3-c]пиридин, тетрагидробензазепин, тетрагидрохиноксалин, тетрагидрофенантридин, гексагидрофенотиазин, гексагидрофеноксазин, тетрагидрофталазин, тетрагидронафтиридин, тетрагидрохиназолин, тетрагидроциннолин, тетрагидрокарбазол, тетрагидро-в-карболин, тетрагидроакридин, тетрагидрофеназин, тетрагидротиоксантен, октагидроизохинолин и т.п.
В настоящем описании примеры азотсодержащего гетероцикла включают гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота в качестве образующего кольцо атома.
В настоящем описании примеры C6-14 ароматического углеводородного кольца включают антрацен, фенантрен, аценафтилен, в дополнение к вышеперечисленным примерам C6-14 ароматического углеводородного кольца.
Определение каждого символа в формуле (I) объясняется подробно ниже.
Кольцо А представляет собой необязательно дополнительно замещенное кольцо.
Примеры кольца из необязательно дополнительно замещенного кольца для кольца А включают углеводородное кольцо и гетероцикл.
Кольцо из необязательно дополнительно замещенного кольца для кольца А необязательно дополнительно замещено, например, заместителем(заместителями), выбранным из вышеуказанной группы заместителей А. Количество заместителей составляет, например, 1-3. Когда количество заместителей составляет 2 или больше, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Кольцо А предпочтительно представляет собой необязательно дополнительно замещенный 3-14членный неароматический гетероцикл, более предпочтительно необязательно дополнительно замещенный 3-14-членный азотсодержащий неароматический гетероцикл, еще более предпочтительно необязательно дополнительно замещенный 3-8-членный моноциклический азотсодержащий неароматический гетероцикл (предпочтительно пиперидин, азетидин) или необязательно дополнительно замещенный 914-членный конденсированный полициклический (предпочтительно би- или трициклический) азотсодержащий неароматический гетероцикл (предпочтительно 7-азаспиро[3.5]нонан). Особенно предпочтительным является азетидиновое кольцо.
В частности, кольцо А предпочтительно представляет собой 3-14-членный неароматический гетероцикл (предпочтительно 3-14-членный азотсодержащий неароматический гетероцикл, более предпочтительно 3-8-членный моноциклический азотсодержащий неароматический гетероцикл (например, пиперидин, азетидин) или 9-14-членный конденсированный полициклический (предпочтительно би- или трициклический) азотсодержащий неароматический гетероцикл (например, 7-азаспиро[3.5]нонан)), необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (a) C1-6 алкильной группы (например, метил, этил, пропил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) C6-14 арилоксигруппы (например, фенокси), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
- 15 036637 (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, трифторметила, 2-фторэтила), (III) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (IV) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, азетидинила)), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (ii) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила), и (ii i) атома галогена (например, атома фтора), (b) C7-16 аралкилоксигруппы (например, бензилокси), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила) и (iii) необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы (например, трифторметокси), (c) C2-6 алкенильной группы (например, винила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, трифторметила), и (ii) атома галогена (например, атома фтора), (d) C6-14 арилоксигруппы (например, фенокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), и (e) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (предпочтительно 9-14-членной конденсированной полициклической (предпочтительно би- или трициклической) неароматической гетероциклической группы (например, дигидробензфурила)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила). Кольцо А более предпочтительно представляет собой (1) пиперидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, пропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила, 2фторэтила), (III) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (IV) азетидинильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (ii) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), и (iii) атома галогена (например, атома фтора), (b) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом хлора), и (с) дигидробензфурильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила), (2) азетидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, трифторметила) и (III) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (ii) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из
- 16 036637 (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила), и (iii) атома галогена (например, атома фтора), (b) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила) и (iii ) необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы (например, трифторметокси), и (c) C2-6 алкенильной группы (например, винила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, трифторметила), и (ii) атома галогена (например, атома фтора), или (3) 7-азаспиро[3.5]нонановое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора).
Кольцо А еще более предпочтительно представляет собой (1) пиперидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, 2-фторэтил) и (III) азетидинильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора).
Кольцо А еще более предпочтительно представляет собой (1) пиперидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, 2-фторэтила) и (III) азетидинильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора).
В другом варианте осуществления кольцо А предпочтительно представляет собой 3-14-членный неароматический гетероцикл (предпочтительно 3-14-членный азотсодержащий неароматический гетероцикл, более предпочтительно 3-8-членный моноциклический азотсодержащий неароматический гетероцикл (например, пиперидин, азетидин, пирролидин) или 9-14-членный конденсированный полициклический (предпочтительно би- или трициклический) азотсодержащий неароматический гетероцикл (например, 7-азаспиро[3.5]нонан)), необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, пропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) C6-14 арилоксигруппы (например, фенокси), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, трифторметила, 2-фторэтила), (III ) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (IV ) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, азетидинила)), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (V) цианогруппы, (ii) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила), (iii) атома галогена (например, атома фтора) и (iv) C7-16 аралкилоксигруппы (например, бензилокси), необязательно замещенной 1-3 заместителя-
- 17 036637 ми, выбранными из (I) атома галогена (например, атома хлора) и (II) C1-6 алкильной группы (например, метила), (b) C7-16 аралкилоксигруппы (например, бензилокси), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила) и (iii) необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы (например, трифторметокси), (c) C2-6 алкенильной группы (например, винила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, трифторметила), и (ii) атома галогена (например, атома фтора), (d) C6-14 арилоксигруппы (например, фенокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), и (e) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (предпочтительно 9-14-членной конденсированной полициклической (предпочтительно би- или трициклической) неароматической гетероциклической группы (например, дигидробензфурила)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила).
В этом варианте осуществления кольцо А более предпочтительно представляет собой (1) азетидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атом брома), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, трифторметил) и (III) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (ii) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила), (iii) атома галогена (например, атома фтора) и (iv) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома хлора) и (II) C1-6 алкильной группы (например, метила), (b) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила) и (iii) необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы (например, трифторметокси), и (c) C2-6 алкенильной группы (например, винила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, трифторметила), и (ii) атома галогена (например, атома фтора), (2) пиперидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, пропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила, 2фторэтила), (III) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (IV) азетидинильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (V) цианогруппы,
- 18 036637 (ii) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), и (iii) атома галогена (например, атома фтора), (b) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), и (c) дигидробензфурильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила), (3) 7-азаспиро[3.5]нонановое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), или (4) пирролидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), и (b) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора).
В этом варианте осуществления кольцо А еще более предпочтительно представляет собой (1) азетидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила), (2) пиперидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, 2-фторэтил) и (III) азетидинильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (ii) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора) и (iii) атома галогена (например, атома фтора), и (b) дигидробензфурильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора) и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила), или (3) 7-азаспиро[3.5]нонановое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора).
В этом варианте осуществления кольцо А еще более предпочтительно представляет собой (1) азетидиновое кольцо, дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) бензилоксигруппы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила).
Кольцо D представляет собой необязательно дополнительно замещенное кольцо.
Примеры кольца из необязательно дополнительно замещенного кольца для кольца D включают углеводородное кольцо.
Кольцо предпочтительно представляет собой С4-5 циклоалкан, более предпочтительно циклобутан.
Кольцо из необязательно дополнительно замещенного кольца для кольца D необязательно дополнительно замещено, например, заместителем(заместителями), выбранным из вышеуказанной группы заместителей А. Количество заместителей составляет, например, 1-3. Когда количество заместителей составляет 2 или больше, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Кольцо D предпочтительно представляет собой необязательно дополнительно замещенный С4-5 циклоалкан (предпочтительно циклобутан).
- 19 036637
Кольцо D более предпочтительно представляет собой С4-5 циклоалкан (предпочтительно циклобутан);
n имеет значение 1 или 2;
n предпочтительно имеет значение 1;
X представляет собой -О-, -CR1R2-, -CR1R2-O-, -O-CR1R2- или -NR3-;
R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или заместитель.
Примеры заместителя включают заместитель, выбранный из группы заместителей А.
Когда X представляет собой -CR1R2-O-, атом углерода в -CR1R2-O- связан со смежным атомом углерода, с которым связаны Ra и Rb, и атом кислорода в -CR'R2-O- связан со смежным атомом углерода карбонильной группы.
Когда X представляет собой -O-CRY2-, атом кислорода в -O-CR'R2- связан со смежным атомом углерода, с которым связаны Ra и Rb, и атом углерода в -O-CR1R2- связан со смежным атомом углерода карбонильной группы.
X предпочтительно представляет собой -О-, -CR1R2- или -O-CR1R2-.
R1 и R2 предпочтительно оба представляют собой атомы водорода.
X более предпочтительно представляет собой -O-, -СН2- или -О-СН2-.
X еще более предпочтительно представляет собой -О-.
Ra и Rb каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную атомом(атомами) галогена.
Ra и Rb предпочтительно оба представляют собой атомы водорода.
Комбинация кольца D, n, X, Ra и Rb представляет собой предпочтительно кольцо D, которое представляет собой С4-5 циклоалкан (предпочтительно циклобутан);
n имеет значение 1 или 2;
X представляет собой -O-, -СН2- или -О-СН2-; и
Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода, более предпочтительно кольцо D представляет собой циклобутановое кольцо;
n имеет значение 1;
X представляет собой -O-; и
Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
Предпочтительные примеры соединения (I) включают следующие соединения.
Соединение А-1.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой необязательно дополнительно замещенный 3-14-членный неароматический гетероцикл (предпочтительно необязательно дополнительно замещенный 3-14-членный азотсодержащий неароматический гетероцикл, более предпочтительно необязательно дополнительно замещенный 3-8-членный моноциклический азотсодержащий неароматический гетероцикл (предпочтительно пиперидин, азетидин) или необязательно дополнительно замещенный 9-14-членный конденсированный полициклический (предпочтительно би- или трициклический) азотсодержащий неароматический гетероцикл (предпочтительно 7-азаспиро[3.5]нонан));
кольцо D представляет собой необязательно дополнительно замещенный С4-5 циклоалкан (предпочтительно циклобутан);
n имеет значение 1 или 2;
X представляет собой -O-, -CR1R2- или -O-CR1R2-;
R1 и R2 каждый независимо представляет собой атом водорода или заместитель; и
Ra и Rb каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную атомом(атомами) галогена.
Соединение В-1.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой 3-14-членный неароматический гетероцикл (предпочтительно 3-14членный азотсодержащий неароматический гетероцикл, более предпочтительно 3-8-членный моноциклический азотсодержащий неароматический гетероцикл (например, пиперидин, азетидин) или 9-14членный конденсированный полициклический (предпочтительно би- или трициклический) азотсодержащий неароматический гетероцикл (например, 7-азаспиро[3.5]нонан)), необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (а) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, пропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) C6-14 арилоксигруппы (например, фенокси), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атом брома), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, трифторметила, 2-фторэтила),
- 20 036637 (III) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (IV) 3-14-членной неароматический гетероциклической группы (предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, азетидинила)), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (ii) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила), и (iii) атома галогена (например, атома фтора), (b) C7-16 аралкилоксигруппы (например, бензилокси), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила) и (iii) необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы (например, трифторметокси), (c) C2-6 алкенильной группы (например, винила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, трифторметил), и (ii) атома галогена (например, атома фтора), (d) C6-14 арилоксигруппы (например, фенокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), и (e) 3-14-членной неароматический гетероциклической группы (предпочтительно 9-14-членной конденсированной полициклической (предпочтительно би- или трициклической) неароматической гетероциклической группы (например, дигидробензфурила)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила);
кольцо D представляет собой С4-5 циклоалкан (предпочтительно циклобутан);
n имеет значение 1 или 2;
X представляет собой -O-, -СН2- или -О-СН2-; и
Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
Соединение С-1.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой (1) пиперидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, пропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила, 2фторэтила), (III) C3_10 циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (IV) азетидинильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (ii) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), и (iii) атома галогена (например, атома фтора), (b) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом хлора), и (c) дигидробензфурильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила), (2) азетидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, трифторме-
- 21 036637 тил) и (III) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (ii) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила), и (ii i) атома галогена (например, атома фтора), (b) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила) и (iii) необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы (например, трифторметокси), и (c) C2-6 алкенильной группы (например, винила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, трифторметила), и (ii) атома галогена (например, атома фтора), или (3) 7-азаспиро[3.5]нонановое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора);
кольцо D представляет собой С4-5 циклоалкан (предпочтительно циклобутан);
n имеет значение 1 или 2;
X представляет собой -O-, -СН2- или -О-СН2-; и
Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
Соединение D-1.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой (1) пиперидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, 2-фторэтил) и (III) азетидинильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо D представляет собой циклобутановое кольцо;
n имеет значение 1;
X представляет собой -О-; и
Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
Соединение Е-1.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой (1) пиперидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, 2-фторэтила) и (III) азетидинильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо D представляет собой циклобутановое кольцо;
n имеет значение 1;
X представляет собой -O-; и
Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
Соединение В-2.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой 3-14-членный неароматический гетероцикл (предпочтительно 3-14членный азотсодержащий неароматический гетероцикл, более предпочтительно 3-8-членный моноциклический азотсодержащий неароматический гетероцикл (например, пиперидин, азетидин, пирролидин) или 9-14-членный конденсированный полициклический (предпочтительно би- или трициклический)
- 22 036637 азотсодержащий неароматический гетероцикл (например, 7-азаспиро[3.5]нонан)), необязательно дополнительно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, пропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) C6-14 арилоксигруппы (например, фенокси), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, трифторметила, 2-фторэтила), (III ) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (IV ) 3-14-членной неароматический гетероциклической группы (предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, азетидинила)), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (V) цианогруппы, (ii) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила), (iii) атома галогена (например, атома фтора) и (iv) C7-16 аралкилоксигруппы (например, бензилокси), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома хлора) и (II) C1-6 алкильной группы (например, метила), (b) C7-16 аралкилоксигруппы (например, бензилокси), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила) и (iii) необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы (например, трифторметокси), (c) C2-6 алкенильной группы (например, винила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, трифторметила), и (ii) атома галогена (например, атома фтора), (d) C6-14 арилоксигруппы (например, фенокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), и (e) 3-14-членной неароматический гетероциклической группы (предпочтительно 9-14-членной конденсированной полициклической (предпочтительно би- или трициклической) неароматической гетероциклической группы (например, дигидробензфурила)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила);
кольцо D представляет собой С4-5 циклоалкан (предпочтительно циклобутан);
n имеет значение 1 или 2;
X представляет собой -O-, -СН2- или -О-СН2-; и
Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
Соединение С-2.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой (1) азетидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, трифторметила) и (III) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (ii) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила),
- 23 036637 (iii) атома галогена (например, атома фтора) и (iv) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома хлора) и (II) C1-6 алкильной группы (например, метила), (b) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила) и (iii) необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы (например, трифторметокси), и (с) C2-6 алкенильной группы (например, винила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, трифторметил), и (ii) атома галогена (например, атома фтора), (2) пиперидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, пропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила, 2фторэтила), (III) С3.ю циклоалкильной группы (например, циклопропила), (IV) азетидинильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (V) цианогруппы, (ii) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), и (iii) атома галогена (например, атома фтора), (b) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), и (c) дигидробензфурильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила), (3) 7-азаспиро[3.5]нонановое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), или (4) пирролидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), и (b) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора);
кольцо D представляет собой С4-5 циклоалкан (предпочтительно циклобутан);
n имеет значение 1 или 2;
X представляет собой -O-, -СН2- или -О-СН2-; и
Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
Соединение D-2.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой (1) азетидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила), (2) пиперидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора),
- 24 036637 (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, 2-фторэтил) и (III) азетидинильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (ii) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), и (iii ) атома галогена (например, атома фтора), и (b) дигидробензфурильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора) и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила), или (3) 7-азаспиро[3.5]нонановое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора, атомом хлора);
кольцо D представляет собой циклобутановое кольцо;
n имеет значение 1;
X представляет собой -O-; и
Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
Соединение Е-2.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой (1) азетидиновое кольцо, дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) бензилоксигруппы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы (например, метила, трифторметила); кольцо D представляет собой циклобутановое кольцо;
n имеет значение 1;
X представляет собой -О-; и
Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
Соединение F.
(2s,4s)-2-((3-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетuдин-1-ил)карбонил)-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-6-он или его соль.
Соединение G.
(2s,4s)-2-((3-((2-метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1 -ил)карбонил)-7 -окса-5-азаспиро[3.4]октан-6-он или его соль.
Соединение H.
(2s,4s)-2- ((3 -((3 -хлор-4-метилбензил)окси)азетидин-1 -ил)карбонил)-7-окса-5-азаспиро [3.4]октан-6он или его соль.
Конкретные примеры соединения (I) включают соединения примеров 1-130.
Когда соединение (I) представляет собой соль, примеры соли включают соли металлов, соли аммония, соли с органическим основанием, соли с неорганической кислотой, соли с органической кислотой и соли с основной или кислой аминокислотой. Предпочтительные примеры соли металла включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия, соли калия и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, соли магния, соли бария и т.п.; и соли алюминия. Предпочтительные примеры солей с органическим основанием включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6-лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином и т.п. Предпочтительные примеры солей с неорганической кислотой включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п. Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п. Предпочтительные примеры солей с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п. Предпочтительные примеры солей с кислой аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п. Из этих солей предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Например, когда соединение имеет кислотную функциональную группу, примеры соли включают неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, натриевая соль, соль калия и т.д.), соли щелочноземельных металлов (например, соль кальция, соль магния и т.д.) и т.п., соль аммония и т.д., а когда соединение имеет щелочную функциональную группу, примеры соли включают соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., и соли с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота,
- 25 036637 метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Когда соединение (I) содержит изомеры, такие как таутомеры, оптические изомеры, стереоизомеры, изомеры положения и вращательные изомеры, любой из изомеров или смесь изомеров также включены в соединение по настоящему изобретению. Кроме того, когда соединение (I) содержит оптический изомер, оптический изомер, выделенный из рацемата, охватывается соединением (I).
Соединение (I) можно получить в кристаллической форме. Как одна кристаллическая форма, так кристаллическая смесь могут охватываться соединением (I).
Соединение (I) может представлять собой фармацевтически приемлемый сокристалл или сокристаллическую соль. Сокристалл или сокристаллическая соль в контексте настоящей заявки означает кристаллическое вещество, образованное из двух или более уникальных твердых веществ при комнатной температуре, каждое из которых имеет характерные физические характеристики, такие как структура, температура плавления и теплота плавления, гигроскопичность, растворимость и стабильность. Сокристалл или сокристаллическая соль могут быть получены способом сокристаллизации, известным per se.
Соединение (I) может быть сольватом (например, гидратом) или может быть в несольватированной форме, и обе эти формы охватываются соединением (I).
Соединения, меченные или замещенные изотопами (например, 2Н, 3Н, С 14С, 18F, 35S, 125I и т.д.), также охватываются соединением (I). Соединение, меченное или замещенное изотопами, можно использовать, например, в качестве меченого вещества, используемого для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) (ПЭТ-индикатора), и ожидается, что оно будет полезно в области медицинской диагностики и т.п.
Способ получения соединения по настоящему изобретению поясняется ниже.
Исходное соединение и реагент, которые используют, и соединение, получаемое на каждой стадии в следующем способе получения, все могут быть в форме соли, и примеры такой соли включают соли, аналогичные солям соединения по настоящему изобретению и т.п.
Когда соединение, получаемое на каждой стадии, представляет собой свободную форму, его можно преобразовать в целевую соль в соответствии со способом, известным per se. Когда соединение, получаемое на каждой стадии, представляет собой соль, его можно преобразовать в целевую свободную форму или другую соль в соответствии со способом, известным per se.
Соединение, получаемое на каждой стадии, можно использовать непосредственно в виде реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции. Альтернативно, соединение, получаемое на каждой стадии, может быть выделено и очищено из реакционной смеси в соответствии со способом, известным per se, например, способом разделения, таким как концентрирование, кристаллизация, перекристаллизация, дистилляция, экстракция растворителем, фракционная перегонка, колоночная хроматография и т.п.
Когда исходное соединение и реагент, используемые на каждой стадии, являются коммерчески доступными, коммерчески доступный продукт также можно использовать непосредственно.
В реакции на каждой стадии, хотя время реакции варьируется в зависимости от типа реагента и растворителя, которые необходимо использовать, оно, как правило, составляет 1 мин-48 ч, предпочтительно 10 мин-8 ч, если не указано иное.
В реакции на каждой стадии, хотя температура реакции варьируется в зависимости от типа реагента и растворителя, которые необходимо использовать, она, как правило, находится в пределах -78-300°С, предпочтительно -78-150°С, если не указано иное.
В реакции на каждой стадии, хотя давление варьируется в зависимости от типа реагента и растворителя, которые необходимо использовать, оно, как правило, составляет 1-20 атм, предпочтительно 1-3 атм, если не указано иное.
Микроволновой синтезатор, такой как Initiator, изготовитель Biotage, и т.п., можно использовать для реакции на каждой стадии. Хотя температура реакции варьируется в зависимости от типа реагента и растворителя, которые необходимо использовать, она, как правило, находится в пределах от комнатной температуры до 300°С, предпочтительно 50-250°С, если не указано иное. Хотя время реакции варьируется в зависимости от типа реагента и растворителя, которые необходимо использовать, оно, как правило, составляет 1 мин-48 ч, предпочтительно 1 мин-8 ч, если не указано иное.
В реакции на каждой стадии реагент используют в количестве 0,5-20 экв., предпочтительно 0,8-5 экв. относительно субстрата, если не указано иное. Когда реагент используют в качестве катализатора, реагент используют в количестве 0,001-1 экв., предпочтительно 0,01-0,2 экв. относительно субстрата. Когда реагент используют в качестве реакционного растворителя, реагент используют в количестве, определенном для растворителя. Если не указано иное, реакцию на каждой стадии осуществляют без растворителя или путем растворения или суспендирования исходного соединения в подходящем растворителе. Примеры растворителя включают растворители, описанные в примерах, и следующие растворители:
спирты: метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и т.п.;
простые эфиры: диэтиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.п.;
ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол, ксилол и т.п.;
- 26 036637 насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и т.п.;
амиды: N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон и т.п.;
галогенированные углеводороды: дихлорметан, тетрахлорид углерода и т.п.;
нитрилы: ацетонитрил и т.п.;
сульфоксиды: диметилсульфоксид и т.п.;
ароматические органические основания: пиридин и т.п.;
ангидриды: уксусный ангидрид и т.п.;
органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.;
неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота и т.п.;
сложные эфиры: этилацетат и т.п.;
кетоны: ацетон, метилэтилкетон и т.п.;
вода.
Вышеуказанный растворитель можно использовать в смеси двух или более видов таких растворителей в подходящем соотношении. Когда основание используют для реакции на каждой стадии, его примеры включают основания, описанные в примерах, и следующие основания:
неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид магния, карбонат натрия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.п.;
органические основания: триэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, N,Nдиметиланилин, 1,4-диазабицикло [2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло [5.4.0]-7 -ундецен, имидазол, пиперидин и т.п.;
алкоксиды металлов: этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.;
гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и т.п.;
амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, лития гексаметилдисилазид и т.п.;
органические литиевые соединения: н-бутиллитий и т.п.
Когда кислоту или кислотный катализатор используют для реакции на каждой стадии, их примеры включают кислоты, описанные в примерах, и следующие кислоты и кислотные катализаторы:
неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п.;
органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, птолуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т.п.;
кислота Льюиса: комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром, иодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинк, безводный хлорид железа и т.п.
Если не указано иное, реакцию на каждой стадии осуществляют в соответствии со способом, известным per se, например способом, описанным в Jikken Kagaku Kouza, 5th Edition, vol.13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol.14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L.F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Revised Edition (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 -Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989, или т.п., или способом, описанным в примерах.
На каждой стадии реакцию введения или удаления защиты функциональной группы осуществляют в соответствии со способом, известным per se, например способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed, Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts); Protecting Groups 3rd Ed. Thieme, 2004 (P.J. Kocienski), или т.п., или способом, описанным в примерах.
Примеры защитной группы для гидроксигруппы спирта и т.п. и гидроксигруппы фенола включают защитные группы эфирного типа, такие как метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, третбутилдиметилсилиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир и т.п.; защитные группы типа карбоксилатных сложных эфиров, такие как ацетатный сложный эфир и т.п.; защитные группы типа сульфонатных сложных эфиров, такие как метансульфонатный сложный эфир и т.п.; защитные группы типа карбонатных сложных эфиров, такие как трет-бутилкарбонат и т.д. и т.п.
Примеры защитной группы для карбонильной группы альдегида включают защитные группы ацетального типа, такие как диметилацеталь и т.п.; защитные группы типа циклического ацеталя, такие как 1,3-диоксан и т.д. и т.п.
Примеры защитной группы для карбонильной группы кетона включают защитные группы кетального типа, такие как диметилкеталь и т.п.; защитные группы типа циклического кеталя, такие как 1,3диоксан и т.п.; защитные группы типа оксима, такие как О-метилоксим и т.п.; защитные группы гидразонового типа, такие как N,N-диметилгидразон и т.д. и т.п.
Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают защитные группы типа сложного эфира, такие как метиловый эфир и т.п.; амидные защитные группы, такие как N, N-диметиламид и т.д. и т.п.
- 27 036637
Примеры защитной группы для тиола включают защитные группы эфирного типа, такие как бензилтиоэфир и т.п.; защитные группы типа сложного эфира, такие как тиоацетатный сложный эфир, тиокарбонат, тиокарбамат и т.д. и т.п.
Примеры защитной группы для аминогруппы и ароматического гетероцикла, такого как имидазол, пиррол, индол и т.п., включают защитные группы карбаматного типа, такие как бензилкарбамат и т.п.; амидные защитные группы, такие как ацетамид и т.п.; алкиламиновые защитные группы, такие как Nтрифенилметиламин и т.п.; сульфонамидные защитные группы, такие как метансульфонамид и т.д. и т.п.
Защитные группы могут быть удалены в соответствии со способом, известным per se, например способом с использованием кислоты, основания, ультрафиолетовых лучей, гидразина, фенилгидразина, N-метилдитиокарбамата натрия, тетрабутиламмонийфторида, ацетата палладия, триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилиодида, триметилсилилбромида) и т.п., способа восстановления и т.п.
Когда реакцию восстановления осуществляют на каждой стадии, примеры восстановителя, который можно использовать, включают гидриды металлов, такие как литийалюминийгидрид, триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H), борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид тетраметиламмония и т.п.; бораны, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран и т.п.; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; муравьиную кислоту; триэтилсилан и т.п. Когда восстанавливают углерод-углеродную двойную связь или тройную связь, можно использовать способ с использованием катализатора, такого как палладий на углероде, катализатор Линдлара и т.п..
Когда реакцию окисления осуществляют на каждой стадии, примеры используемого окислителя включают пероксиды, такие как м-хлорпербензойная кислота (mCPBA), перекись водорода, третбутилгидропероксид и т.п.; перхлораты, такие как перхлорат тетрабутиламмония и т.п.; хлораты, такие как хлорат натрия и т.п.; хлориты, такие как хлорит натрия и т.п.; периодаты, такие как периодат натрия и т.п.; гипервалентные йодные реагенты, такие как иодосилбензол и т.п.; реагенты, содержащие марганец, такие как диоксид марганца, перманганат калия и т.п.; соединения свинца, такие как тетраацетат свинца и т.п.; реагенты, содержащие хром, такие как хлорхромат пиридиния (PCC), дихромат пиридиния (PDC), реагент Джонса и т.п.; галогеновые соединения, такие как N-бромсукцинимид (NBS) и т.п.; кислород; озон; комплекс триоксида серы и пиридина; тетраоксид осмия; диоксид селена; 2,3-дихлор-5,6дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и т.п.
Когда реакцию радикальной циклизации осуществляют на каждой стадии, примеры используемого радикального инициатора включают азосоединения, такие как азобисизобутиронитрил (AIBN) и т.п.; водорастворимые радикальные инициаторы, такие как 4-4'-азобис-4-цианопентановая кислота (АСРА) и т.п.; триэтилбор в присутствии воздуха или кислорода; бензоилпероксид и т.п. Примеры используемого радикального реагента включают трибутилстаннан, тристиметилсилилсилан, 1,1,2,2-тетрафенилдисилан, дифенилсилан, иодид самария и т.п..
Когда реакцию Виттига осуществляют на каждой стадии, примеры используемого реагента Виттига включают алкилиденфосфораны и т.п.. Алкилиденфосфораны могут быть получены известным способом, например, путем взаимодействия соли фосфония с сильным основанием.
Когда реакцию Хорнера-Эммонса осуществляют на каждой стадии, примеры используемого реагента включают фосфоноацетаты, такие как метилдиметилфосфоноацетат, этилдиэтилфосфоноацетат и т.п.; и основания, такие как гидриды щелочных металлов, органические литиевые соединения и т.п.
Когда реакцию Фриделя-Крафтса осуществляют на каждой стадии, в качестве реагента используют комбинацию кислоты Льюиса и хлорангидрида кислоты или комбинацию кислоты Льюиса и алкилирующего агента (например, алкилгалогенида, спирта, олефина и т.д.). Альтернативно, вместо кислоты Льюиса также можно использовать органическую кислоту или неорганическую кислоту, и вместо хлорангидрида кислоты можно также использовать ангидрид, такой как уксусный ангидрид и т.п.
Когда реакцию ароматического нуклеофильного замещения осуществляют на каждой стадии, в качестве реагента используют нуклеофил (например, амин, имидазол и т.д.) и основание (например, неорганическое основание, органическое основание и т.д.).
Когда реакцию нуклеофильного присоединения при помощи карбоаниона, реакцию нуклеофильного 1,4-присоединения (реакцию присоединения по Михаэлю) при помощи карбоаниона или реакцию нуклеофильного замещения карбоанионом осуществляют на каждой стадии, примеры используемого основания для генерации карбоаниона включают органические литиевые соединения, алкоксиды металлов, неорганические основания, органические основания и т.п.
Когда реагент Гриньяра используют на каждой стадии, примеры реагента Гриньяра, который следует использовать, включают арилмагнийгалогениды, такие как фенилмагнийбромид и т.п.; и алкилмагнийгалогениды, такие как метилмагнийбромид и т.п. Реагент Гриньяра может быть получен в соответствии со способом, известным per se, например, путем взаимодействия алкилгалогенида или арилгалогенида с металлическим магнием в простом эфире или тетрагидрофуране в качестве растворителя.
Когда реакцию конденсации Кневенагеля осуществляют на каждой стадии, соединение, содержащее активированную метиленовую группу с двумя электроноакцепторными группами (например, малоновая кислота, диэтилмалонат, малононитрил и т.д.), и основание (например, органическое основание, алкоксид металла, неорганическое основание) используют в качестве реагента.
- 28 036637
Когда реакцию Вильсмейера-Хаака осуществляют на каждой стадии, в качестве реагента используют фосфорилхлорид и амидное производное (например, N,N-диметилформамид и т.д.).
Когда реакцию азидирования спирта, алкилгалогенида или сульфоната осуществляют на каждой стадии, примеры используемого азидирующего агента включают дифенилфосфорилазид (DPPA), триметилсилилазид, азид натрия и т.п. Например, для реакции азидирования спирта используют способ с использованием дифенилфосфорилазида и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), способ с использованием триметилсилилазида и кислоты Льюиса и т.п.
Когда реакцию восстановительного аминирования осуществляют на каждой стадии, примеры используемого восстанавителя включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород, муравьиную кислоту и т.п. Когда субстрат представляет собой аминовое соединение, примеры используемого карбонильного соединения включают параформальдегид, альдегиды, такие как ацетальдегид и т.п., и кетоны, такие как циклогексанон и т.п. Когда субстратом является карбонильное соединение, примеры используемого амина включают аммиак, первичные амины, такие как метиламин и т.п.; вторичные амины, такие как диметиламин и т.п., и т.п.
Когда реакцию Мицунобу осуществляют на каждой стадии, в качестве реагента используют азодикарбоксилат (например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) и т.д.) и фосфин, такой как трифенилфосфин, три-н-бутилфосфин и т.п.
Когда реакцию этерификации, реакцию амидирования или реакцию образования мочевины осуществляют на каждой стадии, примеры используемого реагента включают ацилгалогениды, такие как хлорангидриды кислот, бромангидриды кислот и т.п.; активированные карбоновые кислоты, такие как ангидриды, активированные сложные эфиры, сульфаты и т.п. Примеры активатора карбоновой кислоты включают карбодиимидные конденсирующие агенты, такие как гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI) и т.п.; триазиновые конденсирующие агенты, такие как 4(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид n-гидрат (DMT-MM) и т.п.; карбонатные конденсирующие агенты, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI) и т.п.; дифенилфосфорилазид (DPPA); бензотриазол-1-илокситрисдиметиламинофосфониевую соль (реагент ВОР); 2-хлор-1метилпиридиний-иодид (реагент Мукаяма); тионилхлорид; низший алкил галогенформиаты, такие как этилхлорформиат и т.п.; О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторофосфат (HATU); серную кислоту; их комбинации и т.п. Когда используют карбодиимидный конденсирующий агент, добавку, такую как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид (HOSu), диметиламинопиридин (DMAP), можно добавить в реакционную систему и т.п.
Когда реакцию сочетания осуществляют на каждой стадии, примеры металлического катализатора, который можно использовать, включают палладиевые соединения, такие как ацетат палладия(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(П), дихлорбис-(триэтилфосфин)палладий(П), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен палладий(П) хлорид, ацетат палладия(П) и т.п.; соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфосфин)никель(0) и т.п.; соединения родия, такие как трис(трифенилфосфин)родий(Ш) хлорид и т.п.; соединения кобальта; соединения меди, такие как оксид меди, иодид меди(I) и т.п.; соединения платины и т.п. Кроме того, в реакционную систему можно добавить основание, и его примеры включают неорганические основания, алкоксиды металлов и т.п.
Когда реакцию тиокарбонилирования осуществляют на каждой стадии, в качестве тиокарбонилирующего агента обычно используют пентасульфид фосфора. Альтернативно, реагент, имеющий 1,3,2,4дитиадифосфетан-2,4-дисульфидную структуру (например, 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лоусона) и т.д.) также можно использовать вместо пентасульфида фосфора.
Когда реакцию Воля-Циглера осуществляют на каждой стадии, примеры используемого галогенирующего агента включают N-йодсукцинимид, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), бром, сульфурилхлорид и т.п. Кроме того, реакцию можно ускорить, подвергая реакционную систему действию радикального инициатора, такого как тепло, свет, бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил и т.п.
Когда реакцию галогенирования гидроксигруппы осуществляют на каждой стадии, примеры используемого галогенирующего агента включают галогенводородные кислоты и галогенангидриды неорганических кислот, в частности хлористоводородную кислоту, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и т.п. для хлорирования, 48%-ную бромистоводородную кислоту и т.п. для бромирования. Кроме того, можно использовать способ получения алкилгалогенида путем взаимодействия спирта с трифенилфосфином и тетрахлоридом углерода или тетрабромидом углерода или т.п. Альтернативно, также можно использовать способ получения алкилгалогенида через две стадии, включающий преобразование спирта в соответствующий сульфонат, а затем взаимодействие сульфоната с бромидом лития, хлоридом лития или иодидом натрия.
Когда реакцию Арбузова осуществляют на каждой стадии, примеры используемого реагента включают алкилгалогениды, такие как этилбромацетат и т.п.; и фосфиты, такие как триэтилфосфит, три(изопропил)фосфит и т.п.
- 29 036637
Когда реакцию сульфонатной этерификации осуществляют на каждой стадии, примеры используемого сульфонирующего агента включают метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид, п-толуолсульфоновый ангидрид и т.п.
Когда реакцию гидролиза осуществляют на каждой стадии, в качестве реагента используют кислоту или основание. Для реакции кислотного гидролиза трет-бутилового эфира муравьиную кислоту, триэтилсилан и т.п. можно добавить для восстановительного захвата трет-бутил катиона, который образуется как побочный продукт.
Когда реакцию дегидратации осуществляют на каждой стадии, примеры используемого дегидратирующего агента включают серную кислоту, дифосфор пентаоксид, оксихлорид фосфора, N,N'дициклогексилкарбодиимид, оксид алюминия, полифосфорную кислоту и т.п.
Когда реакцию алкилирования осуществляют на каждой стадии, примеры используемого основания включают карбонат калия, трикалийфосфат, триэтиламин, N,N-диизоnропилэтиламин, пиридин, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, н-бутиллитий и т.п.
Когда реакцию дезоксофторирования осуществляют на каждой стадии, примеры используемого фторирующего агента включают трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры, трифторид диэтиламиносеры, трифторид 4-трет-бутил-2,6-диметилфенилсеры, N,N-диэтил-S,S-дифторсульфинилиминий тетрафторборат, дифтор-4-морфолинилсульфоний тетрафторборат и т.п.
Соединение (I), приведенные в качестве примера структуры, показанные соединениями (7), (12), (18), (23), (28а) или (28b) в качестве кольца А, можно получить в соответствии со способами получения А-Е, описанными ниже.
Каждый символ в формулах, показанных на схемах, имеет значение, определенное выше, если не указано иное. В формулах m и k каждый независимо имеет значение 0 или 1. R4-R8 каждый независимо представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил и т.д.). R9 и R10 каждый представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил и т.д.). Кольца Е, F, G, H, J, L, W, Y, Z1 и Z2 каждое представляет собой необязательно дополнительно замещенное кольцо. Р1-Р5 каждый представляет собой защитную группу для амино групп. Примеры защитной группы для амино группы включают трет-бутоксикарбонильную группу и т.п. в дополнение к вышеперечисленным примерам защитной группы для аминогруппы. LG1-LG5 каждый представляет собой удаляемую группу. Примеры удаляемой группы включают атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода и т.д.), необязательно галогенированную C1.6 алкилсульфонилоксигруппу (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и т.д.), необязательно замещенную C6-14 арилсульфонилоксигруппу [например, C6-14 арилсульфонилоксигруппу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из C1.6 алкильной группы (например, метил и т.д.), C1-6 алкоксигруппы (например, метокси и т.д.) и нитрогруппы, и т.п., и конкретные примеры таких групп включают бензолсульфонилокси, м-нитробензолсульфонилокси, птолуолсульфонилокси, нафтилсульфонилокси и т.п.] и т.п.
R4-R8 и кольца Е, G, H, J, L, W, Y, Z1 и Z2 представляют собой частичные структуры кольца А, и поэтому определения каждой частичной структуры не выходят за рамки определения кольца А в целом. Иными словами, соединения (7), (12), (18), (23), (28а) и (28b) включены в объем кольца А.
Способ получения А.
Соединение (I) можно получить из соединения (2) в соответствии со следующим способом.
Схема 1
Способ получения В.
Соединение (I) также можно получить из соединения (9) в соответствии со следующим способом:
- 30 036637
Схема 2 реакция сочетания или реакция
Способ получения С.
Соединение (I) также можно получить из соединения (13) в соответствии со следующим способом:
Схема 3
Способ получения D.
Соединение (I) также можно получить из соединения (19) в соответствии со следующим способом:
Схема 4
Способ получения Е.
Соединение (I) также можно получить из соединения (24) в соответствии со следующим способом: Схема 5
Карбоновую кислоту (8), используемую в каждом способе получения, можно получить из соединения (29) в соответствии со следующим способом:
- 31 036637
Схема 6
Соединение (30) можно получить, подвергая соединение (29) реакции оксимирования. Примеры агента оксимирования включают гидроксиламин, гидрохлорид гидроксиламина и т.п. Кроме того, можно добавить основание в реакционную систему, и примеры основания включают ацетат натрия и т.п. Соединение (32) можно получить, подвергая соединение (31) альдольной реакции в присутствии основания. Примеры электрофила включают формалин, ацетальдегид и т.п., и примеры основания включают триэтиламин и т.п. Соединение (34) можно получить, подвергая соединение (33) реакции циклизации в присутствии основания. Примеры циклизирующего агента включают трифосген, хлорацетилхлорид и т.п., и примеры основания включают триэтиламин и т.п.
Карбоновую кислоту (8), используемую в каждом способе получения, также можно получить из соединения (31) в соответствии со следующим способом:
Схема 7
Соединение (37) можно получить, подвергая соединение (35) реакции восстановления, с последующей реакцией циклизации. Примеры восстановителя включают комбинацию борогидрида натрия и хлорида никеля(П) гексагидрата; никель Ренея в атмосфере водорода и т.п. Реакцию циклизации осуществляют в присутствии основания. Примеры основания включают карбонат калия и т.п.
Исходное соединение и/или промежуточное соединение для получения соединения (I) могут образовывать соль. Хотя соль конкретно не ограничивается при условии, что реакция может быть осуществлена, ее примеры включают соли, аналогичные солям, которые необязательно могут быть образованы соединением (I) и т.д. и т.п.
Что касается конфигурационных изомеров (Е, Z формы) соединения (I), они могут быть выделены и очищены, когда происходит изомеризация, например, в соответствии с обычными средствами разделения, такими как экстракция, перекристаллизация, дистилляция, хроматография и т.п., с получением чистого соединения. Кроме того, соответствующий чистый изомер может быть также получен путем изомеризации двойной связи с использованием нагревания, кислотного катализатора, комплекса переходного металла, металлического катализатора, радикального катализатора, светового облучения, сильнощелочного катализатора и т.п. в соответствии со способом, описанным в Shin Jikken Kagaku Kouza 14 (The Chemical Society of Japan ed.), с. 251-253, 4th Edition Jikken Kagaku Kouza 19 (The Chemical Society of Japan ed.), с. 273-274, или аналогичным способом.
Соединение (I) содержит стереоизомер в зависимости от вида заместителя, и каждый стереоизомер и их смесь охватываются настоящим изобретением.
Соединение (I) может представлять собой гидрат или может быть в негидратированной форме.
Если желательно, соединение (I) можно синтезировать, осуществляя реакцию снятия защиты, реакцию ацилирования, реакцию алкилирования, реакцию гидрирования, реакцию окисления, реакцию восстановления, реакцию удлинения углеродной цепи, реакцию галогенирования, реакцию обмена заместителями, реакцию сочетания, реакцию нуклеофильного присоединения при помощи карбоаниона, реагента Гриньяра и реакцию дезоксифторирования, по отдельности или две или более из них в комбинации.
Когда целевой продукт получают в виде свободной формы в соответствии с вышеуказанной реакцией, он может быть преобразован в соль в соответствии с обычным способом, или когда целевой продукт получают в виде соли, его можно преобразовать в свободную форму или другую соль в соответствии с обычным способом. Полученное, таким образом, соединение (I) также можно выделить и очистить из реакционной смеси известным способом, таким как фазовый перенос, концентрирование, экстракция растворителем, дистилляция, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и т.п.
Когда соединение (I) содержит конфигурационный изомер, диастереомер, конформер и т.п., каж- 32 036637 дый может быть выделен в соответствии с вышеуказанными способами разделения и очистки, если желательно. Кроме того, когда соединение (I) является рацемическим, d-форму и l-форму можно выделить в соответствии с обычным методом разделения оптических изомеров.
Полученное таким образом соединение (I), другое промежуточное соединение и исходные соединения могут быть выделены и очищены из реакционной смеси известным способом, например экстракцией, концентрированием, нейтрализацией, фильтрацией, перегонкой, перекристаллизацией, колоночной хроматографией, тонкослойной хроматографией, препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (препаративной ВЭЖХ), препаративной жидкостной хроматографией среднего давления (препаративной ЖХ среднего давления) и т.п.
Соль соединения (I) может быть получена известным способом. Например, когда соединение (I) является щелочным соединением, его можно получить добавлением неорганической кислоты или органической кислоты, или когда соединение (I) является кислотным соединением - путем добавления органического основания или неорганического основания.
Когда соединение (I) содержит оптический изомер, каждый оптический изомер и их смесь включены в объем настоящего изобретения, и эти изомеры могут быть подвергнуты оптическому разрешению или могут быть получены соответственно согласно известному способу, если это необходимо.
Когда соединение (I) содержит конфигурационный изомер, диастереомер, конформер и т.п., каждый может быть выделен в соответствии с вышеуказанными способами разделения и очистки, если желательно. Кроме того, когда соединение (I) является рацемическим, S-форма и R-форма могут быть выделены в соответствии с обычным методом разделения оптических изомеров.
Когда соединение (I) содержит стереоизомер, каждый изомер и их смесь охватываются настоящим изобретением.
R и S означают стерическую конфигурацию, основанную на псевдоасимметричном центре, которая определяется номенклатурой IUPAC, а не среднюю R и S-стерическую конфигурацию на основе асимметричного центра.
Ожидается, что соединение по настоящему изобретению будет полезно для млекопитающих (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, крупного рогатого скота, овец, обезьян, человека и т.д.) в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, например, таких как (1) психиатрические заболевания [например, депрессия, большая депрессия, биполярная депрессия, дистимическое расстройство, эмоциональное расстройство (сезонное аффективное расстройство и т.п.), рецидивирующая депрессия, послеродовая депрессия, стрессовое расстройство, депрессивный симптом, мания, беспокойство, генерализованное тревожное расстройство, синдром беспокойства, паническое расстройство, фобии, социальная фобия, социальное тревожное расстройство, обсессивное расстройство, посттравматический стрессовый синдром, посттравматическое стрессовое расстройство, синдром Туретта, аутизм, синдром ломкой X хромосомы, синдром Ретта, нарушение адаптации, биполярное расстройство, невроз, шизофрения (например, положительный симптом, отрицательный симптом, когнитивные нарушения), синдром хронической усталости, невроз беспокойства, компульсивный невроз, паническое расстройство, эпилепсия, тревожное расстройство, тревога, тревожное психическое состояние, эмоциональная аномалия, циклотимия, нервный эретизм, слабость, низкое сексуальное влечение, расстройство гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD), психотическая большая депрессия, рефрактерная большая депрессия, резистентная к лечению депрессия, депрессивное расстройство, каталепсия, гебефреническая шизофрения, параноидальная шизофрения], (2) нейродегенеративные заболевания [например, болезнь Альцгеймера, старческая деменция альцгеймеровского типа, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, мультиинфарктная деменция, лобновисочная деменция, деменция паркинсоновского типа, прогрессирующий супрануклеарный паралич, синдром Пика, синдром Ниманна-Пика, кортикобазальная дегенерация, болезнь Дауна, сосудистая деменция, постэнцефалитический паркинсонизм, деменция с тельцами Леви, ВИЧ деменция, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь моторных нейронов (MND), болезнь Крейтцфельдта-Якоба или прионное заболевание, церебральный паралич, прогрессирующий супрануклеарный паралич, травматическая черепно-мозговая травма, глаукома, рассеянный склероз, оптический нейромиелит (NMO), послеоперационная когнитивная дисфункция (POCD), послеоперационный делирий (POD), бред], (3) возрастные расстройства памяти (например, связанные с возрастом нарушения памяти, старческая деменция), (4) расстройства сна [например, наследственные расстройства сна (например, психофизиологическая бессонница и т.п.), связанные с внешними условиями расстройства сна, нарушения циркадного ритма (например, синдром изменения часового пояса (джет лаг), расстройство сна при сменной работе, нерегулярная картина сна-бодрствования, синдром фазового опережения сна, не-24-часовой цикл сонбодрствование и т.п.), парасомния, нарушения сна, связанные с внутренним медицинским или психическим расстройством (например, хронические обструктивные заболевания легких, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, цереброваскулярная деменция, шизофрения, депрессия, невроз беспокойства), стресс-бессонница, бессонница, вызывающий бессонницу невроз, синдром апноэ во сне], (5) угнетение дыхания, вызванное анестетиками, травматическим заболеванием или нейродегенера-
- 33 036637 тивным заболеванием и т.п., (6) травматическое повреждение головного мозга, церебральная апоплексия, невротическая анорексия, расстройство пищевого поведения, нервная анорексия, гиперрексия, другое расстройство пищевого поведения, алкогольная зависимость, злоупотребление алкоголем, алкогольная амнезия, алкогольная паранойя, алкогольное предпочтение, синдром отмены алкоголя, алкогольное безумие, алкогольное отравление, алкогольная ревность, алкогольная мания, алкогользависимое психическое расстройство, алкогольное безумие, фармакофилия, фармакофобия, фармакомания, синдром отмены лекарственного средства, стрессовая головная боль, кататоническая головная боль, диабетическая невропатия, ожирение, диабет, мышечный спазм, болезнь Меньера, вегетативная атаксия, алопеция, глаукома, гипертензия, сердечное заболевание, тахикардия, застойная сердечная недостаточность, гипервентиляция, бронхиальная астма, апноэ, синдром внезапной детской смерти, воспалительное заболевание, аллергическое заболевание, импотенция, климактерическое расстройство, бесплодие, новообразования (например, рак, опухоли печени, опухоли толстой кишки, опухоли молочной железы, опухоли предстательной железы, нейробластома, опухоли кости, опухоли полости рта, мастоцитома, холангиокарцинома, карцинома легкого Льюиса и т.д.), синдром иммунодефицита, вызванный ВИЧ-инфекцией, синдром иммунодефицита, вызванный стрессом, цереброспинальный менингит, акромегалия, недержание, метаболический синдром, остеопороз, пептическая язва, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, Болезнь Крона, стрессовое желудочно-кишечное расстройство, вызванная стрессом рвота, диарея, запор, послеоперационный илеус, ревматоидный артрит, остеоартрит, функциональная диспепсия, гипералгезия, инсулинорезистентность, деменция пугилистика, тошнота, рвота, метастазы опухолей, черепно-мозговые травмы, судороги, изменения массы тела, прибавка в весе, потеря веса, колит, алкоголизм, гипотермия, ожирение печени, атеросклероз, инфекция, мышечная спастичность, гипертензия, инсульт, злокачественные мигрирующие частичные судороги в младенчестве, сахарный диабет, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, висцеральное ожирение, глазная гипотензия, фиброз, инфаркт миокарда, кахексия, индуцированное психотическое расстройство, атаксия, синдром истощения при СПИДе, цирротическая кардиомиопатия, уремический зуд, нейроповеденческие проявления, тубулоинтерстициальный нефрит и синдром увеита, интерстициальный цистит, пигментозный ретинит, аутоиммунные заболевания, болезнь коронарных артерий, астма, вызванная аспирином, дефицит пула тромбоцитов, диабетическая эмбриопатия, крапивница по типу феномена Артюса, астма, синдром токсического масла, отит и т.п., (7) боль (например, воспалительная боль, раковая боль, невропатическая боль, острая боль, боль, связанная с периферической невропатией, центральная боль, фибромиалгия, вазоокклюзивные болезненные кризисы при серповидно-клеточной болезни, спастичность или боль при рассеянном склерозе, функциональная грудная боль, комплексный региональный болевой синдром и т.д.), (8) мигрень, (9) отек мозга, (10) церебральная ишемия, ишемия и т.п.
Поскольку соединение по настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим MAGL действием, можно ожидать превосходного профилактического или терапевтического эффекта для вышеуказанных заболеваний.
Поскольку соединение по настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим MAGL действием, можно ожидать превосходного профилактического или терапевтического эффекта для лечения нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, травматического повреждения головного мозга, глаукомы, рассеянного склероза и т.д.), тревожного расстройства, боли (например, воспалительной боли, раковой боли, нейрогенной боли и т.д.), эпилепсии, депрессии и т.п., особенно болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, тревожного расстройства, боли, эпилепсии или депрессии.
Соединение (I) можно использовать в качестве пролекарства.
Пролекарство соединения (I) означает соединение, которое превращается в соединение (I) в результате реакции, вызванной ферментом, желудочной кислотой и т.д., в физиологических условиях в живом организме, то есть соединение, которое превращается в соединение (I) в результате окисления, восстановления, гидролиза и т.д. под действием фермента; соединение, которое превращается в соединение (I) в результате гидролиза и т.д. из-за действия желудочной кислоты и т.д.
Пролекарство для соединения (I) может представлять собой соединение, которое получают, подвергая аминогруппу в соединении (I) ацилированию, алкилированию или фосфорилированию (например, соединение, получаемое, когда аминогруппа в соединении (I) подвергается эйкозаноилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию, тетрагидрофуранилированию, пирролидилметилированию, пивалоилоксиметилированию или трет-бутилированию и т.д.); соединение, которое получают, подвергая гидроксильную группу в соединении (I) ацилированию, алкилированию, фосфорилированию или борированию (например, соединение, получаемое, когда гидроксильная группа в соединении (I) подвергается ацетилированию, пальмитоили
- 34 036637 рованию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию или диметиламинометилкарбонилированию и т.д.); соединение, которое получают, подвергая карбоксильную группу в соединении (I) этерификации или амидированию (например, соединение, получаемое, когда карбоксильная группа в соединении (I) подвергается этилэтерификации, фенилэтерификации, карбоксиметилэтерификации, диметиламинометилэтерификации, пивалоилоксиметилэтерификации, этоксикарбонилоксиэтилэтерификации, фталидилэтерификации, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)метилэтерификации, циклогексилоксикарбонилэтилэтерификации или метиламидированию и т.д.) и т.п. Любое из этих соединений может быть получено из соединения (I) известным способом. Пролекарство соединения (I) может представлять собой соединение, которое превращается в соединение (I) в физиологических условиях, как описано в Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990).
Соединение по настоящему изобретению является превосходным, что касается кинетики in vivo (например, период полужизни препарата в плазме, интрацеребральная перемещаемость, метаболическая стабильность), проявляет низкую токсичность (например, более превосходное как лекарственное средство с точки зрения острой токсичности, хронической токсичности, генетической токсичности, репродуктивной токсичности, кардиотоксичности, лекарственных взаимодействий, канцерогенности и т.д.).
Соединение по настоящему изобретению непосредственно используют в виде лекарственного средства или фармацевтической композиции в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или т.п. для перорального или парентерального введения млекопитающим (например, людям, обезьянам, коровам, лошадям, свиньям, мышам, крысам, хомякам, кроликам, кошкам, собакам, овцам и козам) безопасным образом. Примеры парентерального включают внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутриорганное, интраназальное, внутрикожное, инстилляционное, интрацеребральное, интраректальное, интравагинальное, интраперитонеальное и интратуморальное введение, введение вблизи опухоли и т.д. и непосредственное введение в место поражения.
Хотя доза соединения по настоящему изобретению варьируется в зависимости от пути введения, симптома и тому подобного, когда, например, соединение вводят перорально пациенту с болезнью Альцгеймера (взрослый субъект с массой тела 40-80 кг, например, 60 кг), она составляет, например, 0,0011000 мг/кг массы тела в день, предпочтительно 0,01-100 мг/кг массы тела/день, более предпочтительно 0,1-10 мг/кг массы тела/день. Это количество можно вводить в 1-3 приема в день.
Лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению, можно использовать отдельно или в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, в соответствии со способом, известным per se как способ получения фармацевтического препарата (например, способ, описанный в японской фармакопее, и т.д.). Лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению, можно безопасно вводить в виде, например, таблетки (включая таблетку с сахарным покрытием, таблетку с пленочным покрытием, сублингвальную таблетку, перорально разлагаемую таблетку, буккальную и т.п.), пилюли, порошка, гранулы, капсулы (включая мягкую капсулу, микрокапсулу), драже, сиропа, жидкости, эмульсии, суспензии, препарата с контролируемым высвобождением (например, препарат немедленного высвобождения, препарат с замедленным высвобождением, микрокапсула с замедленным высвобождением), аэрозоля, пленки (например, перорально разлагаемой пленки, пероральной слизисто-адгезивной пленки), инъекции (например, подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, внутрибрюшинной инъекции), капельной инфузии, препарата для трансдермальной абсорбции, мази, лосьона, адгезивного препарата, суппозитория (например, ректального суппозитория, вагинального суппозитория), пеллеты, назального препарата, легочного препарата (ингалятор), глазных капель и т.п., перорально или парентерально (например, путем внутривенного, внутримышечного, подкожного, интраназального, внутрикожного, инстилляционного, интрацеребрального, интраректального, интравагинального, интраперитонеального введения и введения в место поражения).
В качестве вышеуказанного фармацевтически приемлемого носителя можно использовать различные органические или неорганические носители, обычно используемые в качестве веществ для приготовления лекарственных препаратов (исходные материалы). Например, эксципиент, смазывающее вещество, связующее вещество, разрыхлитель и т.п. используют для твердых препаратов, а для жидких препаратов используют растворитель, солюбилизирующее вещество, суспендирующее вещество, изотонический агент, буфер, успокаивающее средство и т.п. При необходимости также могут использоваться добавки, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель и т.п.
Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, светлую безводную кремниевую кислоту и т.п.
Примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п.
Примеры связующего включают кристаллическую целлюлозу, белый сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и т.п.
Примеры разрыхлителя включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцел- 35 036637 люлозу, натрий карбоксиметилкрахмал, L-гидроксипропилцеллюлозу и т.п.
Примеры растворителя включают воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.п.
Примеры солюбилизирующего вещества включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Dманнит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п. Примеры суспендирующего вещества включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, глицеринмоностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.д.; и т.п.
Примеры изотонического агента включают глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит и т.п.
Примеры буфера включают буферные растворы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и т.п.
Примеры успокаивающего средства включают бензиловый спирт и т.п.
Примеры консерванта включают п-оксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п.
Примеры антиоксиданта включают сульфит, аскорбиновую кислоту, α-токоферол и т.п.
Хотя фармацевтическая композиция варьируется в зависимости от лекарственной формы, способа введения, носителя и тому подобного, ее можно получить обычным способом путем добавления соединения по настоящему изобретению в пропорции обычно 0,01-100 мас./мас.%, предпочтительно 0,1-95 мас./мас.%, от общего количества препарата.
Соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими активными ингредиентами (далее сокращенно указаны как сопутствующее лекарственное средство).
Примеры сопутствующего лекарственного средства включают следующие: бензодиазепин (хлордиазепоксид, диазепам, клоразепат калия, лоразепам, клоназепам, алпразолам и т.д.), ингибитор кальциевых каналов L-типа (прегабалин и т.д.), трициклический или тетрациклический антидепрессант (имипрамин гидрохлорид, амитриптилин гидрохлорид, дезипрамин гидрохлорид, кломипрамин гидрохлорид и т.д.), селективный ингибитор обратного захвата серотонина (флувоксамин гидрохлорид, флутоксетин гидрохлорид, циталопрам гидрохлорид, сертралин гидрохлорид, пароксетин гидрохлорид, эсциталопрам оксалат и т.д.), ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин гидрохлорид, дулоксетин гидрохлорид, девенлафаксин гидрохлорид и т.д.), ингибитор обратного захвата норадреналина (ребоксетин мезилат и т.д.), ингибитор обратного захвата норадреналина-допамина (бупропион гидрохлорид и т.д.), миртазапин, тразодон гидрохлорид, нефазодон гидрохлорид, бупропион гидрохлорид, т сетиптилин малеат, агонист 5-HTiA (буспирон гидрохлорид, тандоспирон цитрат, осмозотан гидрохлорид и т.д.), антагонист 5-НТ3 (циамемазин и т.д.), сердечный неселективный β ингибитор (пропранолол гидрохлорид, окспренолола гидрохлорид и т.д.), антагонист гистамина Hi (гидроксизин гидрохлорид и т.д.), терапевтическое лекарственное средство от шизофрении (хлорпромазин, галоперидол, сульпирид, клозапин, трифлуоперазин гидрохлорид, флуфеназин гидрохлорид, оланзапин, кветиапин фумарат, рисперидон, арипипразол и т.д.), антагонист CRF, другое лекарственное средство от беспокойства (мепробамат и т.д.), антагонист тахикинина (МК-869, саредутант и т.д.), лекарственное средство, действующее на метаботропный глутаматный рецептор, антагонист CCK, антагонист β3 адреналина (амибегрон гидрохлорид и т.д.), ингибитор GAT-1 (тиагабин гидрохлорид и т.д.), ингибитор кальциевых каналов N-типа, ингибитор карбоангидразы II, агонист NMDA глицина, антагонист NMDA (мемантин и т.д.), агонист периферических бензодиазепиновых рецепторов, антагонист вазопрессина, антагонист вазопрессина V1b, антагонист вазопрессина V1a, ингибитор фосфодиэстеразы, опиоидный антагонист, опиоидный агонист, уридин, агонист рецептора никотиновой кислоты, тиреоидный гормон (Т3, Т4), TSH, TRH, ингибитор МАО (фенелзин сульфат, транилципромин сульфат, моклобемид и т.д.), антагонист 5-НТ2А, обратный агонист 5-НТ2А, ингибитор СОМТ (энтакапон и т.д.), терапевтическое лекарственное средство от биполярного расстройства (карбонат лития, вальпроат натрия, ламотригин, рилузол, фелбамат и т.д.), антагонист каннабиноидов CB1 (римонабант и т.д.), ингибитор FAAH, ингибитор натриевых каналов, анти-ADHD лекарственное средство (метилфенидат гидрохлорид, метамфетамин гидрохлорид и т.д.), лекарственное средство от алкоголизма, лекарственное средство от аутизма, лекарственное средство от синдрома хронической усталости, лекарственное средство от спазма, лекарственное средство от синдрома фибромиалгии, лекарственное средство от головной боли, лекарственное средство от бессонницы (этизолам, зопиклон, триазолам, золпидем, рамелтеон, инплиплон и т.д.), лекарственное средство для прекращения курения, лекарственное средство от миастении, лекарственное средство от инфаркта головного мозга, лекарственное средство для лечения мании, лекарственное средство от гиперсомнии, лекарственное средство от боли, лекарственное средство от дистимии, лекарственное средство от вегетативной атаксии, лекарственное средство для лечения мужской и женской сексуальной дисфункции, лекарственное средство от мигрени, лекарственное средство от патологического влечения к азартным играм, лекарственное сред- 36 036637 ство от синдрома беспокойных ног, лекарственное средство от наркотической зависимости, лекарственное средство алкогольного синдрома, лекарственное средство от синдрома раздраженной толстой кишки, лекарственное средство от болезни Альцгеймера (донепезил, галантамин, мемантин, ривастигмин и т.д.), лекарственное средство от болезни Паркинсона (леводопа, карбидопа, бенсеразид, селегилин, зонисамид, энтакапон, амантадин, талипексол, прамипексол, апоморфин, каберголин, бромокриптин, истрельфиллин, тригексифенидил, прометазин, перголид и т.д.), лекарственное средство от болезни Гентингтона (хлорпромазин гидрохлорид, галоперидол, резерпин и т.д.), лекарственное средство от ALS (рилузол и т.д., нейротрофический фактор и т.д.), лекарственное средство от рассеянного склероза (препарат, действующий на молекулярную мишень, такой как финголимод, интерферон бета 1b, натализумаб и т.д.), лекарственное средство от эпилепсии (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, зонисамид, вальпроат натрия, этосуксимид, диазепам, нитразепам, клоназепам, клобазам, габапентин, топирамат, ламотригин, леветирацетам, стирипентол, руфинамид и т.д.), лекарственное средство от нарушения уровня липидов, такое как лекарственное средство, снижающее уровень холестерина (серия статинов (правастатин натрия, аторвастатин, симвастатин, розувастатин и т.д.), фибрат (клофибрат и т.д.), ингибитор скваленсинтетазы), лекарственное средство для лечения аномального поведения или супрессант для лечения дромомании из-за слабоумия (седативные средства, лекарственное средство от беспокойства и т.д.), ингибитор апоптоза, лекарственное средство от ожирения, лекарственное средство для лечения диабета, лекарственное средство от гипертензии, лекарственное средство от гипотензии, лекарственное средство от ревматизма (DMARD), противораковое лекарственное средство, лекарственное средство от заболевания паращитовидной железы (РТН), антагонист кальциевых рецепторов, половой гормон или его производное (прогестерон, эстрадиол, эстрадиол бензоат и т.д.), промотор дифференцировки нейронов, промотор регенерации нервов, нестероидные противоопухолевое лекарственное средство (мелоксикам, теноксикам, индометацин, ибупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, аспирин и т.д.), стероид (дексаметазон, кортизон ацетат и т.д.), антицитокиновое лекарственное средство (ингибитор TNF, ингибитор MAP киназы и т.д.), лекарственное средство на основе антитела, нуклеиновая кислота или нуклеиновокислотное производное, аптамерное лекарственное средство и т.п.
При комбинировании соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может достигаться превосходный эффект, такой как (1) дозу можно уменьшить по сравнению с отдельным введением соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства, (2) лекарственное средство, которое следует комбинировать с соединением по настоящему изобретению, может быть выбрано в соответствии с состоянием пациентов (состояние средней тяжести, тяжелый случай и т.п.), (3) может быть установлен более долгий период лечения путем выбора сопутствующего лекарственного средства, имеющего другое действие и механизм, отличные от соединения по настоящему изобретению, (4) устойчивый эффект лечения можно рассчитать путем выбора сопутствующего лекарственного средства, имеющего другое действие и механизм, отличные от соединения по настоящему изобретению, (5) синергический эффект может обеспечиваться путем совместного использования соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства и т.п.
Далее соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство, используемые в комбинации, указаны как комбинированное средство по настоящему изобретению.
При использовании комбинированного средства по настоящему изобретению время введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничивается, и соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическую композицию и сопутствующее лекарственное средство или его фармацевтическую композицию можно вводить субъекту одновременно или можно вводить в разное время. Дозу сопутствующего лекарственного средства можно определить в соответствии с клинически используемой дозой, и ее можно соответствующим образом выбрать в зависимости от субъекта, пути введения, заболевания, комбинации и т.п.
Способ введения сопутствующего лекарственного средства по настоящему изобретению конкретно не ограничивается, и достаточно, чтобы соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство объединяли при введении. Примеры такого введения включают следующие способы:
(1) введение одного препарата, полученного путем одновременной обработки соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были отдельно получены, одним и тем же путем введения, (3) введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, одним и тем же путем введения чередующимся образом, (4) одновременное введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были отдельно получены, разными путями введения, (5) введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были по- 37 036637 лучены отдельно, разными путями введения чередующимся образом (например, введение по порядку соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства или в обратном порядке) и т.п.
Комбинированное средство по настоящему изобретению обладает низкой токсичностью. Например, соединение по настоящему изобретению или(и) вышеуказанное сопутствующее лекарственное средство можно комбинировать с фармакологически приемлемым носителем согласно известному способу получения фармацевтической композиции, такой как таблетки (включая таблетку с сахарным покрытием и таблетку с пленочным покрытием), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкости, инъекции, суппозитории, средства с замедленным высвобождением и т.д. Эти композиции можно безопасно вводить пероральным путем или не перорально (например, местное, ректальное, внутривенное введение и т.д.). Инъекцию можно вводить внутривенно, внутримышечно, подкожно или интраорганным путем введения или непосредственно в место поражения.
Примеры фармакологически приемлемых носителей, используемых для получения комбинированного средства по настоящему изобретению, включают различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве веществ для получения препаратов. Для твердых препаратов можно использовать, например, эксципиент, смазывающее вещество, связующее и разрыхлитель. Для жидких препаратов можно использовать, например, растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, изотонический агент, буферный агент, успокаивающее средство и т.п. Подходящее количество обычного консерванта, антиоксиданта, красителя, подсластителя, адсорбента, смачивающего вещества и т.п. можно использовать по мере необходимости.
Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, светлую безводную кремниевую кислоту и т.п.
Примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п.
Примеры связующего включают кристаллическую целлюлозу, белый сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и т.п.
Примеры разрыхлителя включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилкрахмал, L-гидроксипропилцеллюлозу и т.п.
Примеры растворителя включают воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.п.
Примеры солюбилизирующего агента включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п.
Примеры суспендирующего агента включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, глицерин моностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.д.; и т.п.
Примеры изотонического агента включают глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит и т.п.
Примеры буферного агента включают буферные растворы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и т.п.
Примеры успокаивающего средства включают бензиловый спирт и т.п.
Примеры консерванта включают п-оксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п.
Примеры антиоксиданта включают сульфит, аскорбиновую кислоту, α-токоферол и т.п.
Массовое соотношение при смешивании соединения по настоящему изобретению с сопутствующим лекарственным средством в комбинированном средстве по настоящему изобретению может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от субъекта введения, пути введения, заболеваний и т.п.
Например, содержание соединения по настоящему изобретению в комбинированном средстве по настоящему изобретению различается в зависимости от формы препарата и обычно составляет от около 0,01 до около 100 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до около 50 мас.%, еще более предпочтительно от около 0,5 до около 20 мас.% в расчете на массу препарата.
Содержание сопутствующего лекарственного средства в комбинированном средстве по настоящему изобретению различается в зависимости от формы препарата и обычно составляет от около 0,01 до около 100 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до около 50 мас.%, более предпочтительно от около 0,5 до около 20 мас.% в расчете на массу препарата.
Содержание добавок, таких как носитель и т.п., в комбинированном средстве по настоящему изобретению различается в зависимости от формы препарата и обычно составляет от около 1 до около 99,99 мас.%, предпочтительно от около 10 до около 90 мас.% в расчете на массу препарата.
Когда соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство отдельно
- 38 036637 формулируют в препараты, их содержание аналогично указанному выше.
Примеры
Настоящее изобретение объясняется подробно ниже со ссылкой на примеры, экспериментальные примеры и примеры композиций, которые не следует рассматривать как ограничивающие, и возможны изменения изобретения в рамках объема настоящего изобретения.
В следующих примерах комнатная температура, как правило, означает от около 10 до около 35°С. Отношения, указанные для смесей растворителей, являются объемными отношениями, если не указано иное. % означает мас.%, если не указано иное.
В колоночной хроматографии на силикагеле NH означает использование аминопропилсилансвязанного силикагеля. В ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) С18 означает использование октадецилсвязанного силикагеля.
Отношения элюирующих растворителей являются объемными отношениями, если не указано иное.
В примерах используются следующие аббревиатуры.
т.пл. - температура плавления,
МС - масс-спектр,
М - молярная концентрация,
N - нормальность,
CDCl3 - дейтерохлороформ,
DMSO-d6 - дейтеродиметилсульфоксид,
1H ЯМР - протонный ядерный магнитный резонанс,
ЖХ/МС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия,
ESI - электрораспылительная ионизация,
APCI - химическая ионизация при атмосферном давлении,
ADDP - 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин,
DIPEA - N,N-диизоnропилэтилαмин,
DMF - N,N-диметилформамид,
DMA - N,N-диметилацетамид,
DMSO - диметилсульфоксид,
EDCI - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид,
HATU - 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат,
HOBt - 1-гидроксибензотриазол,
HOBt-H2O - 1-гидроксибензотриазол моногидрат,
IPA - 2-пропанол,
IPE - диизопропиловый эфир, p-TsOH-H2O - п-толуолсульфоновая кислота моногидрат,
TEA - триэтиламин,
THF - тетрагидрофуран.
1H ЯМР измеряли методом ЯМР с Фурье-преобразованием. Для анализа использовали ACD/SpecManager (торговое название) и т.п. Пики с очень слабыми протонами, такими как гидроксигруппа, аминогруппа и т.п., не описаны.
МС измеряли методом ЖХ/МС. В качестве способа ионизации использовали ESI способ или APCI способ. Данные указывают действительное измеренное значение (найдено). Как правило, наблюдают пики молекулярных ионов ([М+Н]+, [М-Н]- и т.п.). Например, в случае соединения, содержащего третбутоксикарбонильную группу, пик после элиминации трет-бутоксикарбонильной группы или третбутильной группы можно наблюдать в виде фрагментного иона. В случае соединения, содержащего гидрокси группу, пик после элиминации H2O можно наблюдать в виде фрагментного иона. В случае соли, как правило, наблюдают пик молекулярного иона или пик фрагментного иона свободной формы.
Единица концентрации образца (с) для оптического вращения ([a]D) представляет собой г/100 мл.
Значения элементного анализа (Анал.) описаны как рассчитанное значение (Рассчитано) и действительное измеренное значение (Найдено).
Порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с использованием Cu-Ka характеристического рентгеновского излучения от Rigaku Ultima IV, и описан характеристический пик.
Пример 1. (2s,4r)-2-((4-((2-Хлор-4-фторфенокси)метил)пиперидин-1 -ил)карбонил)-5-азаспиро [3.4]октан-6-он.
А) трет-Бутил 4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (2,50 г), 2-хлор-4-фторфенола (1,49 мл) и три-н-бутилфосфина (3,47 мл) в THF (50 мл) добавляли ADDP (3,52 г) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь пропускали через слой силикагеля/NH силикагеля и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,81 г).
- 39 036637
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,21-1,38 (2Н, м), 1,42-1,51 (9Н, м), 1,78-2,11 (3Н, м), 2,64-2,85 (2Н, м),
3,75-3,97 (2Н, м), 4,04-4,37 (2Н, м), 6,80-7,00 (2Н, м), 7,05-7,16 (1Н, м).
B) 4-((2-Хлор-4-фторфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид.
К раствору трет-бутил 4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (3,81 г) в этилацетате (30 мл) добавляли 4 N раствор хлористого водорода в этилацетате (22,2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Полученный осадок собирали, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,09 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-de) δ 1,43-1,62 (2Н, м), 1,84-1,98 (2Н, м), 2,01-2,17 (1Н, м), 2,83-2,97 (2Н, м), 3,23-3,36 (2Н, м), 3,93 (2Н, d, J=6,2 Гц), 7,13-7,26 (2Н, м), 7,39-7,48 (1Н, м), 8, 81 (2Н, шир.с).
C) Этил 3-(гидроксиимино)циклобутанкарбоксилат.
Смесь этил 3-оксоциклобутанкарбоксилата (25,6 г), гидроксиламин гидрохлорида (15,0 г), ацетата натрия (17,7 г) и этанола (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, осадок удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом/водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и пропускали через слой силикагеля и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (25,1 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,28 (3Н, т, J=7,2 Гц), 3,04-3,32 (5Н, м), 4,19 (2Н, кв., J=7,2 Гц), 7,73 (1Н, с).
D) Этил 3-нитроциклобутанкарбоксилат.
К смеси этил 3-(гидроксиимино)циклобутанкарбоксилата (5,00 г), динатрий гидрофосфата (45,2 г), гидропероксида мочевины (8,98 г) и ацетонитрила (60 мл) добавляли по каплям раствор трифторуксусного ангидрида (27,0 мл) в ацетонитриле (40 мл) в течение 20 мин при 80°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,8 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом/водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и пропускали через слой силикагеля и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,38 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,28 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,72-3,04 (5Н, м), 4,19 (2Н, кв., J=7,1 Гц), 4,774,92 (1Н, м).
E) Этил транс-3 -(3 -метокси-3 -оксопропил)-3 -нитроциклобутанкарбоксилат.
К раствору этил 3-нитроциклобутанкарбоксилата (0,560 г) и метилакрилата (0,349 мл) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,242 мл) при 0°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 20 мин. Реакцию гасили водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,180 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,28 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,24-2,33 (2Н, м), 2,41-2,50 (2Н, м), 2,56-2,66 (2Н, м), 2,99-3,11 (2Н, м), 3,15-3,29 (1Н, м), 3,68 (3Н, с), 4,18 (2Н, кв., J=7,2 Гц).
F) (2s,4r)-2-((4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)карбонил)-5-азаспиро[3.4]октан-6он.
К смеси этил транс-3-(3-метокси-3-оксопропил)-3-нитроциклобутанкарбоксилата (0,195 г), хлорида никеля(П) гексагидрата (0,179 г) и метанола (2 мл) добавляли борогидрид натрия (0,142 г) при -10°С 3 частями. Смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч и реакцию гасили водным раствором карбоната калия (0,416 г/1 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч и пропускали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в THF (2 мл), метаноле (2 мл), воде (1 мл). К раствору добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (0,752 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь подкисляли при помощи 6 М хлористоводородной кислоты (рН 4) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной карбоновой кислоты.
Смесь полученной карбоновой кислоты, 4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)пиперидин гидрохлорида (0,210 г), HOBt-H2O (0,138 г), EDCI (0,173 г), DIPEA (0,654 мл) и DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и пропускали через слой NH силикагеля и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из этилацетата/IPA/гептана с получением указанного в заголовке соединения (0,165 г).
- 40 036637
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,06-1,31 (2Н, м), 1,71-1,86 (2Н, м), 1,91-2,15 (5Н, м), 2,25-2,40 (4Н,
м), 2,54-2,67 (1Н, м), 2,91-3,07 (1Н, м), 3,12-3,26 (1Н, м), 3,60-3,73 (1Н, м), 3,83-3,99 (2Н, м), 4,34-4,48 (1Н, м), 7,12-7,21 (2Н, м), 7,38-7, 48 (1Н, м), 8,12 (1Н, с).
Пример 4. (2s,4s)-2-((4-(5-фтор-2-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер).
A) трет-Бутил 3-оксоциклобутанкарбоксилат.
К раствору 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты (250 г) в THF (1,5 л) добавляли трет-бутанол (228 г) и 4-диметиламинопиридин (148 г) при комнатной температуре и добавляли по каплям раствор N,N'дициклогексилкарбодиимида (497 г) в THF (0,5 л) в течение 30 мин и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и смесь промывали раствором 1 М хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли петролейным эфиром, смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (250 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,48 (9Н, с), 3,12-3,14 (1Н, м), 3,21-3,27 (2Н, м), 3,33-3,35 (2Н, м).
B) трет-Бутил 3-(гидроксиимино)циклобутанкарбоксилат.
К раствору трет-бутил 3-оксоциклобутанкарбоксилата (500 г) в этаноле (9 л) добавляли ацетат натрия (976 г) и гидроксиламин гидрохлорид (409 г) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (500 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,46 (9Н, с), 3,09-3,16 (5Н, м), 6,83 (1Н, шир.с).
C) (1 s,3s)-трет-Бутил 3 -(гидроксиметил)-3 -нитроциклобутанкарбоксилат.
К смеси гидропероксида мочевины (305 г) и ацетонитрила (2 л) добавляли по каплям раствор трифторуксусного ангидрида (454 мл) в ацетонитриле (1л) в течение 1 ч при -10°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли по каплям к раствору трет-бутил 3(гидроксиимино)циклобутанкарбоксилата (200 г) и динатрий гидрофосфата (1080 г) в ацетонитриле (2 л) в течение 30 мин при 80°С и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил 3-нитроциклобутанкарбоксилата (140 г).
К раствору полученного трет-бутил 3-нитроциклобутанкарбоксилата (300 г) в ацетонитриле (4 л) добавляли формальдегид (37%-ный водный раствор, 243 мл) при комнатной температуре и добавляли по каплям TEA (211 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (180 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,45 (9Н, с), 2,57-2,62 (м, 3Н), 2,79-2,86 (1Н, м), 2,92-2,96 (2Н, м), 4,02 (2Н, д, J=4,5 Гц).
D) (1 s,3s)-трет-Бутил 3 -амино-3 -(гидроксиметил)циклобутанкарбоксилат.
Смесь (1s,3s)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)-3-нитроциклобутанкарбоксилата (210 г), никеля Ренея (20,0 г) и IPA (2 л) подвергали гидрированию при 70°С при 50 бар в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали нпентаном с получением указанного в заголовке соединения (150 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,44 (9Н, с), 1,99-2,03 (2Н, м), 2,27-2,32 (2Н, м), 2,68 (1Н, квинт., J=8,6 Гц), 3,48 (2Н, д, J=4,5 Гц).
E) (2s,4s)-трет-Бутил 6-оксо-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат.
К раствору (1s,3s)-трет-бутил 3-амино-3-(гидроксиметил)циклобутанкарбоксилата (120 г) в THF (3,0 л) добавляли TEA (177 мл) при комнатной температуре с последующим добавлением по каплям раствора трифосгена (62,0 г) в THF (0,5 л) при -10°С и реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (110 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,45 (9Н, с), 2,46-2,53 (4Н, м), 2,72 (1Н, квинт., J=8,0 Гц), 4,34 (2Н, с), 5,80 (1Н, шир.с).
- 41 036637
F) (2s,4s)-6-Оксо-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-2-карбоновая кислота.
К (2s,4s)-трет-бутил 6-оксо-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилату (110 г) добавляли трифторуксусную кислоту (1 л), заранее охлажденную при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом три раза. Остаток перемешивали в н-пентане, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (76,0 г).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 2,33-2,39 (4Н, м), 2,73 (1Н, квинт., J=9,1 Гц), 4,34 (2Н, с), 8,09 (1Н, с), 12,24 (1Н, шир.с).
G) трет-Бутил 4-(5 -фтор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Смесь 2-бром-5-фторбензилбромида (23,1 г), иода (10 мг), магния (4,81 г) и диэтилового эфира (150 мл) нагревали с обратным холодильником до исчезновения цвета иода и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляли по каплям к раствору трет-бутил 4-ацетилпиперидин-1-карбоксилата (9,78 г) в диэтиловом эфире (30 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакцию гасили водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Дегазированную смесь полученного остатка, ацетата палладия (0,406 г), рацемического 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (1,13 г), карбоната калия (8,33 г) и толуола (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через небольшой слой из NH силикагеля. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,63 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,14-1,33 (2Н, м), 1,36 (3Н, с), 1,45 (9Н, с), 1,64-1,86 (3Н, м), 2,57-2,73 (2Н, м), 2,80 (1Н, д, J=16,0 Гц), 3,13 (1Н, д, J=16,1 Гц), 4,06-4,33 (2Н, м), 6,61 (1Н, дд, J=8,6, 4,2 Гц), 6,736,87 (2Н, м).
H) 4-(5-Фтор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-2-ил)пиперидин гидрохлорид.
К раствору трет-бутил 4- (5-фтор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (6,60 г) в метаноле (50 мл) добавляли 2 N раствор хлористого водорода в метаноле (98 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали в порошок с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (5,02 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,31 (3Н, с), 1,38-1,61 (2Н, м), 1,72-1,99 (3Н, м), 2,71-2,96 (3Н, м), 3,12-3,21 (1Н, м), 3,25-3,34 (2Н, м), 6,68 (1Н, дд, J=8,7, 4,2 Гц), 6,84-6,94 (1Н, м), 7,06 (1Н, дд, J=8,4, 2,7 Гц), 8,59 (1Н, шир.с), 8,86 (1Н, шир.с).
I) 4-(5-Фтор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-2-ил)пиперидин.
К суспензии 4-(5-фтор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-2-ил)пиперидин гидрохлорида (3,00 г) в THF (30 мл) добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (6,62 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали через слой NH силикагеля и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,35 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,17-1,34 (2Н, м), 1,36 (3Н, с), 1,57 (1Н, шир.с), 1,65-1,83 (3Н, м), 2,512,66 (2Н, м), 2,78 (1Н, д, J=16,0 Гц), 3,07-3,22 (3Н, м), 6,60 (1Н, дд, J=8,6, 4,2 Гц), 6,72-6,87 (2Н, м).
J) 4-(5-Фтор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-2-ил)пиперидин (оптический изомер).
Рацемат (3,40 г) 4-(5-фтор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-2-ил)пиперидина разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (торговое название), 50 мм в.д. х500 мм дл., изготовитель Daicel Chemical Industries, подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=850/150/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г), имеющего более долгое время удерживания.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,16-1,39 (5Н, м), 1,56 (1Н, с), 1,65-1,84 (3Н, м), 2,53-2,66 (2Н, м), 2,78 (1Н, д, J=16,0 Гц), 3,07-3,22 (3Н, м), 6,60 (1Н, дд, J=8,6, 4,2 Гц), 6,72-6,86 (2Н, м).
K) (2s,4s)-2- ((4-(5-фтор-2-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)-7-окса5-азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер).
Смесь (2s,4s)-6-оксо-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-2-карбоновой кислоты (43 мг), 4-(5-фтор-2-метил2,3-дигидробензофуран-2-ил)пиперидина (оптический изомер) (59,1 мг), HOBt-H2O (46,2 мг), EDCI (57,8 мг), DIPEA (0,158 мл) и DMF (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом/IPA. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и перекристаллизовывали из этилацетата/IPA/гептана с получением указанного в заголовке соединения (57 мг).
- 42 036637
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,95-1,18 (2Н, м), 1,28 (3Н, с), 1,61-1,91 (3Н, м), 2,23-2,43 (5Н, м),
2,77-3,06 (3Н, м), 3,16 (1Н, д, J=16,4 Гц), 3,76-3,89 (1Н, м), 4,35 (2Н, д, J=2,6 Гц), 4,39-4,51 (1Н, м), 6,66 (1Н, дд, J=8,7, 4,3 Гц), 6,81-6,91 (1Н, м), 7,01 (1Н, дд, J=8,3, 2,8 Гц), 8,01 (1Н, с).
Пример 49. (2s,4s)-2-((4-((2-хлор-4-(3-фторазетидин-1-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-6-он.
A) трет-Бутил 4-((4-бром-2-хлорфенокси)метил)пиперидин-1 -карбоксилат.
К суспензии 60% гидрида натрия (0,223 г) в DMA (10 мл) добавляли трет-бутил 4(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (1,00 г) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли 4-бром-2-хлор-1-фторбензол (0,679 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,78 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,11-1,26 (2Н, м), 1,39 (9Н, с), 1,68-1,81 (2Н, м), 1,86-1,98 (1Н, м), 2,62-2,89 (2Н, м), 3,89-4,03 (4Н, м), 7,08-7,15 (1Н, м), 7,44-7,51 (1Н, м), 7,64-7,68 (1Н, м).
B) трет-Бутил 4-((2-хлор-4-(3-фторазетидин-1-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-((4-бром-2-хлорфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (665 мг), 3фторазетидин гидрохлорида (238 мг), карбоната калия (908 мг) и L-пролина (76 мг) в DMSO (5 мл) добавляли иодид меди(I) (62,6 мг) при комнатной температуре. Смесь нагревали в условиях микроволнового облучения при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (248 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,07-1,26 (2Н, м), 1,39 (9Н, с), 1,68-1,97 (3Н, м), 2,64-2,86 (2Н, м), 3,72-3,88 (4Н, м), 3,90-4,16 (4Н, м), 5,29-5,61 (1Н, м), 6,36-6,43 (1Н, м), 6,53-6,58 (1Н, м), 6,96-7,04 (1Н, м).
С) (2s,4s)-2-((4-((2-хлор-4-(3 -фторазетидин-1 -ил)фенокси)метил)пиперидин-1 -ил)карбонил)-7-окса5-азаспиро[3.4]октан-6-он.
Смесь трет-бутил 4-((2-хлор-4-(3-фторазетидин-1-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (248 мг) и трифторуксусной кислоты (2 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин в сухой атмосфере с использованием трубки с хлоридом кальция. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Смесь полученного остатка, (2s,4s)-6-оксо-7-окса-5-αзаспиро[3.4]октан-2-карбоновой кислоты (106 мг), HATU (354 мг), TEA (0,864 мл) и DMF (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) и перекристаллизовывали из DMSO/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (191 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,98-1,25 (2Н, м), 1,69-1,86 (2Н, м), 1,88-2,05 (1Н, м), 2,22-2,45 (4Н, м), 2,55-2,65 (1Н, м), 2,89-3,09 (2Н, м), 3,70-3,90 (5Н, м), 4,02-4,17 (2Н, м), 4,30-4,43 (3Н, м), 5,28-5,60 (1Н, м), 6,37-6,44 (1Н, м), 6,54-6,59 (1Н, м), 6,95-7,05 (1Н, м), 8,04 (1Н, с).
Пример 51. (2s,4s)-2-((4-( 1,1 -дифенилэтил)пиперидин-1 -ил)карбонил)-7-окса-5-азаспиро [3.4]октан6-он.
А) трет-Бутил 4-(гидроксидифенилметил)пиперидин-1-карбоксилат.
К смеси дифенил(пиперидин-4-ил)метанола (10,0 г), TEA (6,76 мл) и THF (100 мл) добавляли дитрет-бутилдикарбонат (9,46 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали в порошок с нагретым этилацетатом/гептаном с получением указанного в заголовке соединения (13,1 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,24-1,55 (13Н, м), 2,05 (1Н, с), 2,48-2,81 (3Н, м), 3,98-4,30 (2Н, м), 7,167,23 (2Н, м), 7,24-7,35 (4Н, м), 7,42-7,50 (4Н, м).
B) трет-Бутил 4-(фтордифенилметил)пиперидин-1-карбоксилат.
К суспензии трет-бутил 4-(гидроксидифенилметил)пиперидин-1-карбоксилата (5,00 г) в толуоле (50 мл) добавляли трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (3,26 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,80 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,37-1,51 (13Н, м), 2,34-2,77 (3Н, м), 3,99-4,25 (2Н, м), 7,17-7,48 (10Н,
- 43 036637
м).
C) трет-Бутил 4-(1,1-дифенилэтил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-(фтордифенилметил)пиперидин-1-карбоксилата (1,69 г) в толуоле (15 мл) добавляли триметилалюминий (1,8 М раствор в толуоле, 5,08 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили метанолом и водным раствором сегнетовой соли при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (565 мг).
% ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,02-1,22 (2Н, м), 1,42 (9Н, с), 1,49-1,61 (2Н, м), 1,64 (3Н, с), 2,30-2,44 (1Н, м), 2,60-2,81 (2Н, м), 3,98-4,24 (2Н, м), 7,09-7,32 (10Н, м).
D) 4-(1,1-Дифенилэтил)пиперидин гидрохлорид.
К раствору трет-бутил 4-(1,1-дифенилэтил)пиперидин-1-карбоксилата (560 мг) в этилацетате (7 мл) добавляли 4 N раствор хлористого водорода в этилацетате (3,83 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный осадок собирали, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (411 мг).
% ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,24-1,43 (2Н, м), 1,48-1,66 (5Н, м), 2,66-2,79 (1Н, м), 2,87-3,02 (2Н, м), 3,17-3,28 (2Н, м), 7,10-7,38 (10Н, м), 8,49 (2Н, шир.с).
E) (2s,4s)-2-((4-( 1,1 -дифенилэтил)пиперидин-1-ил)карбонил)-7 -окса-5-азаспиро [3.4]октан-6-он.
Смесь (2s,4s)-6-оксо-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-2-карбоновой кислоты (198 мг), 4-(1,1дифенилэтил)пиперидин гидрохлорида (350 мг), HOBt-H2O (213 мг), EDCI (267 мг), DIPEA (0,727 мл) и DMF (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. К смеси добавляли воду и полученный осадок собирали, промывали водой и сушили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали в порошок с нагретым этанолом/водой с получением указанного в заголовке соединения (423 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,82-1,08 (2Н, м), 1,34-1,66 (5Н, м), 2,17-2,69 (6Н, м), 2,85-3,04 (2Н, м), 3,68-3,82 (1Н, м), 4,26-4,42 (3Н, м), 7,05-7,37 (10Н, м), 7,99 (1Н, с).
Пример 57. (2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-трифторфенокси)этил)пиперидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер).
A) 4-(1 -(2,3,6-трифторфенокси)этил)пиперидин.
Смесь трет-бутил 4-(1-((метилсульфонил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (1,82 г), 2,3,6трифторфенола (0,877 г), карбоната цезия (5,79 г) и DMF (10 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли 4 N раствор хлористого водорода в этилацетате (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,800 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,09-1,33 (5Н, м), 1,53-2,03 (4Н, м), 2,36-2,48 (2Н, м), 2,89-3,03 (2Н, м), 4,05-4,19 (1Н, м), 7,10-7,29 (2Н, м).
B) (2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-трифторфенокси)этил)пиперидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-6-он
Смесь 4-(1-(2,3,6-трифторфенокси)этил)пиперидина (167 мг), (2s,4s)-6-оксо-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-2-карбоновой кислоты (110 мг), EDCI (185 мг), HOBt (104 мг), TEA (0,448 мл) и DMF (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) и перекристаллизовывали из этилацетата/гексана с получением указанного в заголовке соединения (188 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,06-1,34 (5Н, м), 1,63-1,95 (3Н, м), 2,22-2,59 (5Н, м),2,86-3,11 (2Н, м), 3,76-3,92 (1Н, м), 4,10-4,23 (1Н, м),4,32-4,51 (3Н, м), 7,12-7,30 (2Н, м), 8,03 (1Н, с).
С) (2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-трифторфенокси)этил)пиперидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер).
Рацемат (800 мг) (2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-трифторфенокси)этил)пиперидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-она разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (торговое название), 50 мм в.д.х500 мм дл., изготовитель Daicel Chemical Industries, подвижная фаза: гексан/этанол=350/650) и соединение, имеющее более долгое время удерживания, перекристаллизовывали из этилацетата/гексана с получением указанного в заголовке соединения (394 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,06-1,34 (5Н, м), 1,63-1,95 (3Н, м), 2,22-2,59 (5Н, м),2,86-3,11 (2Н,
- 44 036637
м), 3,76-3,92 (1Н, м), 4,10-4,23 (1Н, м), 4,32-4,51 (3Н, м), 7,12-7,30 (2Н, м), 8,03 (1Н, с).
Пример 58. (2s,4s)-2-((4-(5-фтор-2-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)пиперидин-1ил)карбонил)-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-6-он.
А) трет-Бутил 4-((2-бром-5-фторфенил)ацетил)пиперидин-1-карбоксилат.
К смеси магния (0,134 г), иода (0,019 г) и диэтилового эфира (15 мл) добавляли по каплям раствор 1-бром-2-(бромметил)-4-фторбензола (1,18 г) в диэтиловом эфире (15 мл) в течение 30 мин при интенсивном перемешивании и поддержании внутренней температуры при 25-28°С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 10 мин. Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли раствор трет-бутил 4(метокси(метил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (1 г) в диэтиловом эфире (15 мл) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,977 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-de) δ 1,27-1,38 (2Н, м), 1,39 (9Н, с), 1,77-1,94 (2Н, м), 2,65-2,93 (3Н, м), 3,84-4,00 (2Н, м), 4,05 (2Н, с), 7,10 (1Н, тд, J=8,6, 3,2 Гц), 7,22 (1Н, дд, J=9,6, 3,2 Гц), 7,62 (1Н, дд, J=8,9, 5,5 Гц).
В) трет-Бутил 4-(3 -(2-бром-5-фторфенил)-1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1карбоксилат.
К смеси трет-бутил 4-((2-бром-5-фторфенил)ацетил)пиперидин-1-карбоксилата (977 мг), (трифторметил)триметилсилана (0,397 мл) и THF (10 мл) добавляли тетра-н-бутиламмонийфторид (1 М раствор в THF, 0,244 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество (трифторметил)триметилсилана (0,397 мл) и тетра-нбутиламмонийфторида (1М раствор в THF, 2,44 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение уикенда. Смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (245 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,20-1,33 (2Н, м), 1,38 (9Н, с), 1,73-1,93 (3Н, м), 2,53-2,69 (2Н, м), 3,11 (2Н, с), 4,03 (2Н, кв., J=7,1 Гц), 6,14 (1Н, с), 7,08 (1Н, тд, J=8,5, 3,2 Гц), 7,41 (1Н, дд, J=10,5, 3,1 Гц), 7,62 (1Н, дд, J=8,9, 5,7 Гц).
C) трет-Бутил 4-(5-фтор-2-(трифторметил)-2,3-дигидро-1 -бензофуран-2-ил)пиперидин-1 карбоксилат.
К смеси трет-бутил 4-(3-(2-бром-5-фторфенил)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1карбоксилата (245 мг), рацемического 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (64,9 мг), карбоната калия (216 мг) и толуола (15 мл) добавляли ацетат палладия (23,4 мг) в атмосфере аргона. Смесь нагревали с обратным холодильником при 120°С в течение 3 дней. Смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (50,0 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,10-1,29 (2Н, м), 1,38 (9Н, с), 1,55-1,75 (2Н, м), 2,12-2,31 (1Н, м), 2,73 (2Н, шир.с), 3,26-3,36 (1Н, м), 3,45-3,59 (1Н, м), 3,91-4,07 (2Н, м), 6,83-6,92 (1Н, м), 6,93-7,03 (1Н, м), 7,10 (1Н, дд, J=8,2, 2,7 Гц).
D) (2s,4s)-2-((4-(5-фтор-2-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-6-он.
трет-Бутил 4-(5-фтор-2-(трифторметил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (50,0 мг) растворяли в 4 N растворе хлористого водорода в этилацетате (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMF (5 мл) и добавляли (2s,4s)-6-оксо-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-2-карбоновую кислоту (22,0 мг), HOBt-H2O (23,6 мг), EDCI (29,5 мг) и DIPEA (0,081 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (42,0 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,09-1,32 (2Н, м), 1,55-1,80 (2Н, м), 2,18-2,45 (6Н, м), 2,86-3,06 (2Н, м), 3,25-3,37 (1Н, м), 3,45-3,56 (1Н, м), 3,83 (1Н, д, J=12,8 Гц), 4,27-4,48 (3Н, м), 6,84-6,91 (1Н, м), 6,937,03 (1Н, м), 7,07-7,15 (1Н, м), 8,02 (1Н, д, J=2,3 Гц).
Пример 62. (2s,4s)-2-((2-(2-хлор-4-фторфенокси)-7-αзаспuро[3,5]нон-7-ил)карбонил)-7-окса-5- 45 036637 азаспиро[3.4]октан-6-он.
A) Бензил 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилат.
К раствору 2-хлор-4-фторфенола (0,456 г) и бензил 2-((метилсульфонил)окси)-7азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата (1 г) в DMA (20 мл) добавляли карбонат калия (0,587 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (806 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,47-1,60 (4Н, м), 1,76-1,89 (2Н, м), 2,37-2,47 (2Н, м), 3,23-3,45 (4Н, м), 4,80 (1Н, квинт., J=6,7 Гц), 5,06 (2Н, с), 6,98 (1Н, дд, J=9,2, 5,0 Гц), 7,07-7,20 (1Н, м), 7,27-7,45 (6Н, м).
B) 2-(2-Хлор-4-фторфенокси)-7-азаспиро[3,5]нонан гидрохлорид.
К смеси бензил 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата (806 мг) и тиоанизола (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (9 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и добавляли 4 N раствор хлористого водорода в этилацетате (0,998 мл). Смесь растирали в порошок с этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,68-1,81 (4Н, м), 1,82-1,94 (2Н, м), 2,38-2,49 (2Н, м), 2,97 (4Н, д, J=18,5 Гц), 4,79 (1Н, квинт., J=6,8 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=9,2, 5,0 Гц), 7,16 (1Н, ддд, J=9,1, 8,2, 3,1 Гц), 7,43 (1Н, дд, J=8,3, 3,0 Гц), 8,65 (2Н, шир.с).
С) (2s,4s)-2-((2-(2-хлор-4-фторфенокси)-7-азаспиро[3,5]нон-7-ил)карбонил)-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-6-он.
Смесь (2s,4s)-6-оксо-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-2-карбоновой кислоты (55,9 мг), 2-(2-хлор-4фторфенокси)-7-азаспиро[3,5]нонан гидрохлорида (100 мг), HOBt-H2O (60,0 мг), EDCI (75 мг), DIPEA (0,205 мл) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (105 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,38-1,60 (4Н, м), 1,75-1,93 (2Н, м), 2,18-2,44 (6Н, м), 2,90-3,09 (1Н, м), 3,20-3,48 (4Н, м), 4,36 (2Н, д, J=4,0 Гц), 4,80 (1Н, квинт., J=6, 7 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=9,3, 5,1 Гц), 7,14 (1Н, тд, J=8,6, 3,1 Гц), 7,42 (1Н, дд, J=8,3, 3,0 Гц), 8,02 (1Н, с).
Пример 64. (2s,4s)-2-((4-((2-фтор-4-(2-фторэтил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)карбонил)-7-окса5-азаспиро[3.4]октан-6-он.
A) Метил 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)ацетат.
Смесь 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)уксусной кислоты (2,2 г), концентрированной серной кислоты (3 мл) и метанола (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°С. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,31 г).
MS: [M-H]- 182,9.
B) трет-Бутил 4-((2-фтор-4-(2-метокси-2-оксоэтил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (2,46 г), метил 2-(3-фтор-4гидроксифенил)ацетата (2,31 г) и три-н-бутилфосфина (3,41 мл) в THF (50 мл) добавляли ADDP (3,45 г) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой NH силикагеля, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,51 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,06-1,25 (2Н, м), 1,39 (9Н, с), 1,66-1,82 (2Н, м), 1,85-2,03 (1Н, м), 2,63-2,86 (2Н, м), 3,60 (3Н, с), 3,62 (2Н, с), 3,84-3,91 (2Н, м), 3,92-4,04 (2Н, м), 6,94-7,03 (1Н, м), 7,05-7,16 (2Н, м).
C) 2-(4-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторфенил)уксусная кислота.
Смесь трет-бутил 4-((2-фтор-4-(2-метокси-2-оксоэтил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (1000 мг), 2 М водного раствора гидроксида натрия (2,62 мл) и метанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали при помощи 1 М хлористоводородной кислоты при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (885 мг).
- 46 036637
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,05-1,23 (2Н, м), 1,40 (9Н, с), 1,67-1,80 (2Н, м), 1,86-2,01 (1Н, м),
2,59-2,94 (2Н, м), 3,51 (2Н, с), 3,86-3,91 (2Н, м), 3,92-4,04 (2Н, м), 6,94-7,02 (1Н, м), 7,04-7,15 (2Н, м),
12,32 (1Н, шир.с).
D) трет-Бутил 4-((2-фтор-4-(2-гидроксиэтил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
Смесь 2-(4-(( 1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)-3 -фторфенил)уксусной кислоты (885 мг), комплекса боран-THF (1 М раствор в THF, 5,06 мл) и THF (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Реакцию гасили раствором 1 М хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. THF выпаривали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (734 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,05-1,23 (2Н, м), 1,39 (9Н, с), 1,67-1,79 (2Н, м), 1,84-1,97 (1Н, м), 2,59-2,85 (4Н, м), 3,49-3,60 (2Н, м), 3,82-3,90 (2Н, м), 3,91-4,03 (2Н, м), 4,60 (1Н, т, J=5,3 Гц), 6,90-6,98 (1Н, м), 6,99-7,12 (2Н, м).
E) (2s,4s)-2-((4-((2-фтор-4-(2-фторэтил)фенокси)метил)пиперидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5-αзаспиро[3.4]октан-6-он.
К раствору трет-бутил 4-((2-фтор-4-(2-гидроксиэтил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (684 мг) в ацетонитриле (20 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,772 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч в сухой атмосфере с использованием трубки с хлоридом кальция. Реакцию гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Смесь полученного остатка и трифторуксусной кислоты (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин в сухой атмосфере с использованием трубки с хлоридом кальция. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка, TEA (1,35 мл) и (2s,4s)-6-оксо-7-окса-5-αзаспиро[3.4]октан-2-карбоновой кислоты (331 мг) в DMF (10 мл) добавляли HATU (883 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в сухой атмосфере с использованием трубки с хлоридом кальция. Реакционную смесь выливали в воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат). Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (90 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,99-1,22 (2Н, м), 1,69-1,84 (2Н, м), 1,93-2,09 (1Н, м), 2,25-2,43 (4Н, м), 2,55-2,65 (1Н, м), 2,82-2,89 (1Н, м), 2,90-3,09 (3Н, м), 3,74-3,85 (1Н, м), 3,86-3,91 (2Н, м), 4,31-4,42 (3Н, м), 4,51 (1Н, т, J=6,4 Гц), 4,67 (1Н, т, J=6,2 Гц), 6,96-7,19 (3Н, м), 8,04 (1Н, с).
Пример 95. (2s,4s)-2-((3-((3 -хлор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1 -ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он.
A) (3 -Хлор-4-(трифторметил)фенил)метанол.
Раствор 3-хлор-4-(трифторметил)бензойной кислоты (1,97 г) в THF (29,2 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере аргона. К этой смеси добавляли по каплям комплекс боран-THF (1 М раствор в THF, 17,6 мл) в течение 10 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакцию гасили метанолом при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали через небольшой слой силикагеля/NH силикагеля и отфильтрованное вещество концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,84 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,52-4,68 (2Н, м), 5,52 (1Н, т, J=5,8 Гц), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,63 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, J=8,1 Гц).
B) 3 -Хлор-4-(трифторметил)бензилметансульфонат.
К раствору (3-хлор-4-(трифторметил)фенил)метанола (1,84 г) и TEA (2,82 мл) в THF (30,7 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,43 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали через небольшой слой силикагеля и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,53 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,31 (3Н, с), 5,37 (2Н, с), 7,63 (1Н, дд, J=8,1, 0,8 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, J=8,1 Гц).
C) трет-Бутил 3-((3-хлор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (1,45 г) в DMF (15,7 мл) добавляли 60% гидрид натрия (0,402 г) в атмосфере аргона при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. К
- 47 036637 реакционной смеси добавляли по каплям раствор 3-хлор-4-(трифторметил)бензилметансульфоната (2,53 г) в DMF (5,23 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,66 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-de) δ 1,38 (9Н, с), 3,73 (2Н, дд, J=9,4, 3,4 Гц), 3,94-4,10 (2Н, м), 4,30-4,41 (1Н, м), 4,53 (2Н, с), 7,52 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,69 (1Н, с), 7,85 (1Н, д, J=8,1 Гц).
D) 3 -((3 -Хлор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидинтозилат.
Раствор трет-бутил 3-((3-хлор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-карбоксилата (340 мг) и pTsOH-H2O (194 мг) в этилацетате (4,65 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (351 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,29 (3Н, с), 3,89 (2Н, дд, J=12,1, 4,9 Гц), 4,10-4,22 (2Н, м), 4,38-4,52 (1Н, м), 4,58 (2Н, с), 7,11 (2Н, д, J=7,7 Гц), 7,42-7,49 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,73 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,58 (2Н, шир.с).
E) (2s,4s)-2-((3-((3-хлор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он.
Смесь 3-((3-хлор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидинтозилата (351 мг), (2s,4s)-6-оксо-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-2-карбоновой кислоты (137 мг), EDCI (169 мг), HOBt-H2O (135 мг), DIPEA (0,42 мл) и DMF (2,67 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали через небольшой слой NH силикагеля и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали IPE/этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (149 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,20-2,39 (4Н, м), 2,69-2,79 (1Н, м), 3,71 (1Н, дд, J=10,5, 3,7 Гц), 3,95 (1Н, дд, J=9,7, 3,7 Гц), 3,99-4,08 (1Н, м), 4,21-4,30 (1Н, м), 4,34 (2Н, с), 4,38-4,46 (1Н, м), 4,55 (2Н, с), 7,52 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,70 (1Н, с), 7,86 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,09 (1Н, с).
Пример 112. (2s,4s)-2-((4-((2-хлор-4-фторфенил)(дифтор)метил)пиперидин-1-ил)карбонил)-7-окса5-азаспиро[3.4]октан-6-он.
А) трет-Бутил 4-(2-хлор-4-фторбензоил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 2-хлор-4-фториодбензола (11,6 г) в THF (80 мл) добавляли по каплям комплекс хлорид изопропилмагния-хлорид лития (1,3 М раствор в THF, 34,8 мл) в течение 20 мин при -78°С и смесь перемешивали при -15°С в течение 1,5 ч. К этой смеси добавляли трет-бутил 4(метокси(метил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (6,16 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакцию гасили водным раствором хлорида аммония при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,41 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,46 (9Н, с), 1,54-1,71 (2Н, м), 1,79-1,94 (2Н, м), 2,72-2,94 (2Н, м), 3,173,31 (1Н, м), 4,01-4,19 (2Н, м), 7,01-7,09 (1Н, м), 7,17 (1Н, дд, J=8,5, 2,5 Гц), 7,39 (1Н, дд, J=8, 6, 5,9 Гц).
B) трет-Бутил 4- ((2-хлор-4-фторфенил)дифторметил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-(2-хлор-4-фторбензоил)пиперидин-1-карбоксилата (1,95 г) в толуоле (6 мл) добавляли трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (15,8 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакцию гасили водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали через слой NH силикагеля/силикагеля и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,63 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,36-1,67 (13Н, м), 2,41-2,75 (3Н, м), 4,07-4,28 (2Н, м), 6,99-7,08 (1Н, м), 7,20 (1Н, дд, J=8,3, 2,6 Гц), 7,51 (1Н, дд, J=8,9, 6,0 Гц).
C) 4-((2-Хлор-4-фторфенил)дифторметил)пиперидин гидрохлорид.
К раствору трет-бутил 4-((2-хлор-4-фторфенил)дифторметил)пиперидин-1-карбоксилата (1,63 г) в этилацетате (8 мл) добавляли 4 N раствор хлористого водорода в этилацетате (11,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный осадок собирали, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,18 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,57-1,76 (4Н, м), 2,67-2,97 (3Н, м), 3,23-3,34 (2Н, м), 7,34-7,44 (1Н, м), 7,59-7,70 (2Н, м), 8,93 (2Н, шир.с).
- 48 036637
D) (2s,4s)-2-((4-((2-хлор-4-фторфенил)(дифтор)метил)пиперидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-6-он.
Смесь (2s,4s)-6-оксо-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-2-карбоновой кислоты (0,570 г), 4-((2-хлор-4фторфенил)дифторметил)пиперидин гидрохлорида (1,00 г), HOBt-H2O (0,612 г), EDCI (0,766 г), DIPEA (2,09 мл) и DMF (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом/IPA. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали через слой NH силикагеля/силикагеля и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола/гептана с получением указанного в заголовке соединения (0,920 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,11-1,38 (2Н, м), 1,48-1,64 (2Н, м), 2,21-2,58 (5Н, м), 2,61-2,82 (1Н, м), 2,86-3,09 (2Н, м), 3,75-3,89 (1Н, м), 4,32-4,46 (3Н, м), 7,31-7,43 (1Н, м), 7,57-7,68 (2Н, м), 8,03 (1Н, с).
Пример 97. (2s,4s)-2-((3-((3-хлор-4-метилбензил)окси)азетидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он.
А) трет-Бутил 3 -((3 -хлор-4-метилбензил)окси)азетидин-1 -карбоксилат.
К раствору 3-хлор-4-метилбензойной кислоты (1,50 г) в THF (29 мл) добавляли по каплям комплекс боран-THF (1 М раствор в THF, 17,6 мл) в течение 10 мин в атмосфере аргона при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасили метанолом при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали через слой силикагеля и NH силикагеля. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (3-хлор-4-метилфенил)метанола (1,39 г).
К раствору полученного (3-хлор-4-метилфенил)метанола (1,39 г) и TEA (2,72 мл) в THF (30 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,37 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-хлор-4-метилбензилметансульфоната (2,23 г).
К раствору трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (1,40 г) в DMF (15 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 387 мг) в атмосфере аргона при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор полученного неочищенного 3-хлор-4метилбензилметансульфоната (2,08 г) в DMF (5,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,12 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,37 (9Н, с), 2,32 (3Н, с), 3,68 (2Н, д, J=5,3 Гц), 3,93-4,06 (2Н, м), 4,26-4,34 (1Н, м), 4,39 (2Н, с), 7,21 (1Н, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 7,33 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,39 (1Н, д, J=1,5 Гц).
В) 3-((3-Хлор-4-метилбензил)окси)азетидин 4-метилбензолсульфонат.
Раствор трет-бутил 3-((3-хлор-4-метилбензил)окси)азетидин-1-карбоксилата (2,12 г) и p-TsOH-H2O (1,42 г) в этилацетате (34 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем твердое вещество собирали и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,29 (3Н, с), 2,32 (3Н, с), 3,84 (2Н, дд, J=12,1, 5,1 Гц), 4,06-4,17 (2Н, м), 4,36-4,47 (3Н, м), 7,06-7,15 (2Н, м), 7,22 (1Н, дд, J=7,6, 1,6 Гц), 7,35 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,42 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,44-7,50 (2Н, м), 8,58 (2Н, шир.с).
С) (2s,4s)-2-((3-((3-хлор-4-метилбензил)окси)азетидин-1-ил)кaрбонил)-7-оксa-5-aзaспиро[3.4]октан6-он.
К раствору 3-((3-хлор-4-метилбензил)окси)азетидин 4-метилбензолсульфоната (400 мг), (2s,4s)-6оксо-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-2-карбоновой кислоты (196 мг) и HOBt-H2O (183 мг) в DMF (5,0 мл) добавляли EDCI (260 мг) и TEA (0,218 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали раствором 1 М хлористоводородной кислоты, 10%-ным водным раствором карбоната калия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали через NH силикагель и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из этанола/воды с получением указанного в заголовке соединения (290 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,19-2,41 (7Н, м), 2,64-2,80 (1Н, м), 3,60-3,69 (1Н, м), 3,85-4,05 (2Н, м), 4,17-4,28 (1Н, м), 4,31-4,43 (5Н, м), 7,21 (1Н, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 7,30-7,36 (1Н, м), 7,39 (1Н, д, J=1,3 Гц), 8,09 (1Н, с),
т.пл. 118°С,
- 49 036637 порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла (дифракционный угол 29): 5,3°, 10,6°, 15,5°,
16,5°, 17,9°, 18,3°, 21,3°, 22,0°, 22,9°.
Пример 6. (2s,4s)-2-((3-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он.
A) (2-фтор-4-(трифторметил)фенил)метанол.
К раствору 2-фтор-4-(трифторметил)бензойной кислоты (2,00 г) и 4-метилморфолина (1,59 мл) в THF (20 мл) добавляли хлорэтилформиат (1,20 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор борогидрида натрия (1,27 г) в воде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,26 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,62 (2Н, д, J=5,5 Гц), 5,49 (1Н, т, J=5,7 Гц), 7,54-7,64 (2Н, м), 7,667,78 (1Н, м).
B) 2-Фтор-4-(трифторметил)бензилметансульфонат.
К раствору (2-фтор-4-(трифторметил)фенил)метанола (1,26 г) и TEA (1,09 мл) в THF (30 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,553 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,77 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,30 (3Н, с), 5,41 (2Н, с), 7,64-7,72 (1Н, м), 7,75-7,86 (2Н, м).
C) трет-Бутил 3 -((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1 -карбоксилат.
К раствору трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (1,12 г) в DMF (20 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 311 мг) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли раствор 2-фтор-4-(трифторметил)бензилметансульфоната (1,77 г) в DMF (10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,73 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,37 (9Н, с), 3,71 (2Н, дд, J=9,1, 3,4 Гц), 3,98-4,09 (2Н, м), 4,38 (1Н, tt, J=6,4, 4,0 Гц), 4,57 (2Н, с), 7,57-7,77 (3Н, м).
D) 3-((2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин 4-метилбензолсульфонат.
Смесь трет-бутил 3-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-карбоксилата (1,73 г), pTsOH-H2O (1,04 г) и этилацетата (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (1,93 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,29 (3Н, с), 3,82-3,93 (2Н, м), 4,11-4,22 (2Н, м), 4,43-4,55 (1Н, м), 4,63 (2Н, с), 7,06-7,16 (2Н, м), 7,43-7,51 (2Н, м), 7,60-7,77 (3Н, м), 8,62 (2Н, шир.с).
E) (2s,4s)-2-((3-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он.
К смеси 3-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин 4-метилбензолсульфоната (1,00 г), (2s,4s)-6-оксо-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-2-карбоновой кислоты (406 мг), HOBt-H2O (436 мг), EDCI (546 мг) и DMF (10 мл) добавляли TEA (1,32 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и кристаллизовали из этилацетата/гексана с получением указанного в заголовке соединения (498 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,18-2,38 (4Н, м), 2,65-2,79 (1Н, м), 3,68 (1Н, дд, J=10,7, 3,9 Гц), 3,93 (1Н, дд, J=8,9, 3,6 Гц), 4,04 (1Н, дд, J=10,1, 6,7 Гц), 4,20-4,30 (1Н, м), 4,34 (2Н, с), 4,39-4,48 (1Н, м), 4,59 (2Н, с), 7,57-7,65 (1Н, м), 7,66-7,76 (2Н, м), 8,08 (1Н, с),
т.пл. 157°С, порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла (дифракционный угол 29): 4,8°, 14,5°, 16,6°, 17,4°, 19,9°, 22,6°, 26,0°, 26,5°.
Пример 93. (2s,4s)-2-((3-((2-метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он.
А) 1-(Бромметил)-2-метил-4-(трифторметил)бензол.
К раствору 2-метил-4-(трифторметил)бензойной кислоты (879 мг) в THF (7,0 мл) добавляли по кап
- 50 036637 лям комплекс боран-THF (1 М раствор в THF, 10,8 мл) в течение 30 мин при 0°С и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию гасили метанолом. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным солевым раствором и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и пропускали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (2-метил-4(трифторметил)фенил)метанола (895 мг).
К раствору (2-метил-4-(трифторметил)фенил)метанола (865 мг) в 1,2-диметоксиэтане (12 мл) добавляли по каплям трибромид фосфора (0,257 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили ледяной водой и смесь экстрагировали этилацетатом/гексаном. Экстракт промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали через слой силикагеля и NH силикагеля. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (932 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,47 (3Н, с), 4,50 (2Н, с), 7,37-7,59 (3Н, м).
B) трет-Бутил 3-((2-метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (633 мг) в DMF (9,0 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 190 мг) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин. К этой реакционной смеси добавляли по каплям раствор 1-(бромметил)-2-метил-4-(трифторметил) бензола (924 мг) в DMF (3,0 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасили льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой (два раза) и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,44 (9Н, с), 2,38 (3Н, с), 3,88 (2Н, дд, J=10,2, 4,1 Гц), 4,05-4,17 (2Н, м), 4,34 (1Н, tt, J=6,4, 4,3 Гц), 4,47 (2Н, с), 7,40-7,48 (3Н, м).
C) 3-((2-Метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин 4-метилбензолсульфонат.
Смесь трет-бутил 3- ((2-метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-карбоксилата (1,15 г), pTsOH-H2O (662 мг) и этилацетата (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,29 (3Н, с), 2,36 (3Н, с), 3,87 (2Н, дд, J=12,1, 5,3 Гц), 4,17 (2Н, дд, J=12,1, 6,4 Гц), 4,41-4,53 (1Н, м), 4,57 (2Н, с), 7,11 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,41-7,52 (2Н, м), 7,52-7,64 (3Н, м), 8,61 (2Н, шир.с).
D) (2s,4s)-2-((3-((2-метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он.
К раствору 3-((2-метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин 4-метилбензолсульфоната (250 мг), (2s,4s)-6-оксо-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан-2-карбоновой кислоты (102 мг), EDCI (138 мг) и HOBt-H2O (92,0 мг) в ацетонитриле (3,0 мл) добавляли по каплям TEA (0,200 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия/водой (1:1) и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) и кристаллизовали из этилацетата/IPE с получением указанного в заголовке соединения (173 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,17-2,43 (7Н, м), 2,66-2,83 (1Н, м), 3,70 (1Н, дд, J=10,5, 3,8 Гц), 3,94 (1Н, дд, J=9,0, 3,4 Гц), 4,00-4,12 (1Н, м), 4,21-4,31 (1Н, м), 4,34 (2Н, с), 4,39-4,48 (1Н, м), 4,53 (2Н, с), 7,447,71 (3Н, м), 8,10 (1Н, с),
т.пл. 129°С, порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла (дифракционный угол 29): 6,8°, 13,7°, 15,9°, 19,9°, 20,2°, 20,5°, 21,7°, 23,4°, 25,1°.
Соединения примеров 2, 3, 5, 7-48, 50, 52-56, 59-61, 63, 65-92, 94, 96, 98-111 и 113-130 в следующих таблицах получали в соответствии со способами, описанными в приведенных выше примерах, или аналогичными способами. Соединения примеров показаны в следующих табл. 1-1-1-13. МС в таблицах означает действительное измеренное значение.
- 51 036637
Таблица 1-1
ПРИМЕР IUPAC НАЗВАНИЕ Структура MC
1 (2s,4г)-2-((4-((2- хлор-4- фторфенокси)метил)пипер идин-1-ил)карбонил)-5азаспиро[3.4]октан-6-он CI г А о Д 0 0 Anh а#0 395, 2
2 (2r,4s)-2- ( (4- ( (2- хлор-4- фторфенокси)метил)пипер идин-1-ил)карбонил)-5азаспиро[3.4]октан-6-он а У А о А. Ж 0 \«NH T #0 395, 2
3 (2s,4s)-2- ( (4- ( (2- хлор-4- фторфенокси)метил)пипер идин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6- С! К А о А Ж 0 ДА 397,1
он
4 (2s,4s)-2-( (4 - (5-фтор- 389:2
2-метил-2,З-дигидро-1- 0
бензофуран-2- ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5- 00 Anh λ 0°
азаспиро[3.4]октан-6-он F
(оптический изомер)
5 (2r,4s)-2- ( (4-(5-фтор- 387,4
2-метил-2,З-дигидро-1- 0
бензофуран-2- ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-5- О. А А
азаспиро[3.4]октан-6-он
(оптический изомер)
6 (2s,4s)-2- ( (3- ( (2- — 403,3
фтор-4- 0
(трифторметил)бензил)оке и)азетидин-1 - F fJ#0' с,Ад™ А>=0
ил)карбонил)-7-окса-5- F F
азаспиро[3.4]октан-6-он
7 (2s, 4s) -2- ((4-(1- (2- хлор-4- фторфенокси)этил)пипер идин-1-ил)карбонил)7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6- Cl У А о 1 0χ z, 0 411,3
он
8 (2s, 4s) -2- ((4-((2,4дихлорфенил)(дифтор)мети л)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он С! z. tir Cl F# 0 ДН π 433, 1
9 (2s,4s)-2- ( (3- ( (2- = 403, 1
фтор-4- 0
(трифторметил)фенокси)ме тил)азетидин-1- Αό. F А A „ NH 0 0
ил) карбонил)-7-окса-5- F F
азаспиро[3.4]октан-6-он
10 (2s,4s)-2-( (3-(1-(2- 417,1
фтор-4- 0
(трифторметил)фенокси)эт ил)азетидин-1- Да F Аф# ’ χ,Α ^-0
ил)карбонил)-7-окса-5- А
азаспиро[3.4]октан-6-он
- 52 036637
Таблица 1-2
11 (2s, 4s) -2- ( (4-(1- (2- хлор-4- фторфенокси)этил)пипер идин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) 0 С! АаАА А х=° 411,2
12 (2s,4s)-2- ( (4-(1- (2- хлор-4- фторфенокси)этил)пипер идин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) о ? AYTAh A-ΑχΑΑ А А^ ° 411,2
13 (2s, 4s) -2- ( (3-(1- (2- фтор-4- (трифторметил)фенокси)эт ил)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5- V V.. А о о 417,1
азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер)
14 (2s, 4s) -2- ( (3-(1- (2фтор-4- (трифторметил)фенокси)эт ил)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) 0 ΑΆ f АТТ 1 % А 417,1
15 (2s, 4s)-2- ( (441-(2,4дифторфенокси)этил)пипер идин-1-ил)карбонил)-7окса-б- аз аспиро[3.4]октан-6-он 0 ) „ v? A-nh „ ^Α°χ^ΑΑ 395,2
16 (2s,4s)-2- ((4-(5,7дифтор-2-метил-2,3дигидро-1-бензофуран-2ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) о Г ΑΝΗ л F Q 1 J М VsO 0 Р 407,2
17 (2r,4s)-2- ( (4-(1-(4- хлор-2- фторфенокси)этил)пиперид ин-1-ил)карбонил)-5- азаспиро[3.4]октан-6-он 0 ’ι А о A J М О т 409, 2
18 (2s,4s)-2- ( (4-(1- (4- хлор-2- фторфенокси)этил)пиперид ин-1-ил)карбонил)-7окса-5- А-АхАА A +=° ДАТ и° сгА+ 411,1
- 53 036637
азаспиро[3.4]октан-6-он
19 (2s,4s)-2- ( (4-( (2хлор-4- (трифторметил)фенокси)ме тил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он о С' Д П ,ΝΗ Ργ ДО 447,1
20 (2s,4s)-2- ( (4-(1- (4фтор-2- метилфенокси)этил)пипе ридин-1-ил)карбонил) 7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6- он 1 ;-Д- ill 391,2
21 22 23 24 25 26 27 (2s,4s)-2- ( (4- (1- (2,4дифторфенокси) этил)пипе ридин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) (2s, 4s) -2- ( (4-(1- (2,4дифторфенокси) этил)пипе ридин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) (2s,4s)-2 - ((4 - ( (2-фтор- 4- метилфенокси)метил)пипе ридин-1-ил)карбонил)-7окса-З- аз аспиро[3.4]октан-6-он (2s,4s)-2- ( (4-( (2,4дихлорбензил)окси)пип еридин-1- ил)карбонил)-7-окса5-азаспиро[3.4]октан6-он (2s,4s)-2-( (4-( (2-хлор- 4- фторфенокси)метил)пипер идин-1-ил)карбонил)-8окса-5- азаспиро[3.5]нонан-6-он (2s,4s)-2 - ((4 - ( (2-фтор4- (трифторметил)фенокси)ме тил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он (2s,4s)-2-( (4-(7-хлор-5фтор- 2-метил-2,З-дигидро-1бензофуран-2- ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) YY А A’ U' Ъ Ь о о с Ъ b >=о До to А ° >=О >=о V-Q А у б у у d А н v Y А %'5 v v |> О ° ~ о о О η Я ° о S НН щ 1-3 395, 2 395, 2 377,2 413, 0 411,2 431,1 423, 1
- 54 036637
28 (2s,4s)-2- ( (4-(1- (2фтор-4- метилфенокси)этил)пипери дин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он 0 F Г Ч ТА ,ΝΗ Л°Л> М >=° AJ т ° 391,2
29 (2s,4s)-2- ( (4-(1- (2- хлор-4- фторфенокси)пропил)пипер идин-1-ил) карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он 0 Л V L° 425, 2
30 (2s,4s)-2-( (4- (1- (2хлор-4-фторфенокси)2,2,2- трифторэтил)пиперидин1-ил)карбонил)-7-окса5-азаспиро[3.4]октан-6он 0 С1 .NH хЛ°ЛЛ М' т=° н ч | Л 465, 1
Таблица 1-4
31 32 33 34 35 36 37 (2s,4s)-2- ( (4- (1- (4хлор-2- фторфенокси)этил)пипер идин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6он (оптический изомер) (2s,4s)-2- ( (4- (1- (4хлор-2- фторфенокси)этил)пипер идин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6он (оптический изомер) (2s,4s)-2- ( (4- (1- (4фтор-2- метилфенокси)этил)пипе ридин-1-ил)карбонил)7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6он (оптический изомер) (2s,4s)-2- ( (4- (1- (4фтор-2- метилфенокси)этил)пипе ридин-1-ил)карбонил)7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6он (оптический изомер) (2s,4s)-2- ( (4- (1- (2фтор-4- (трифторметил)фенокси)эт ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он (2s, 4s) -2- ( (4-(1- (2,3, 6трифторфенокси)этил)пипе ридин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (2s,4s)-2-((4-((2-хлор4-фторфенокси)метил)-4метилпиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он 0 F 1 Ύ ΓΛ .ΝΗ Л >=° 0 F A WNH о Лф Л χ° ί А г ° о 1оЛЛ М >=о Я J 1 Л F ЛЛ'ГЛН F И T L° лЛ л о а гЛАТЛлн Π η ι ’-о 411,2 411,2 391,2 391,2 445,3 413,2 411,1
38 (2s,4s)-2-( (4-(1-(2- хлор-4- фторфенокси)пропил)пипе о АоЛЛ % >=° Я ' т и° 425,2
- 55 036637
ридин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер)
39 (2s, 4s) -2- ( (4-(1- (2- хлор-4- фторфенокси)пропил)пипе ридин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) 0 425, 2
40 (2s,4s)-2- ( (4- (1(2,4,5- трифторфенокси)этил)пип еридин-1-ил)карбонил)7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он 0 F 413,2
Таблица 1-5
41 (2s,4s)-2-((3-((5-бром- 2-фтор-4- (трифторметил)фенокси)ме тил)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он о F r-мА . in Λ” F ОО F F Bf 481, 9
42 (2s, 4s) -2- ( (4-(1- (2хлор-4-фторфенокси)2,2,2- трифторэтил)пиперидин1-ил)карбонил)-7~окса5-азаспиро[3.4]октан6-он (оптический изомер) Ci o A μ о Оф L° F 465, 1
43 (2s, 4s) -2- ( (4-(1- (2хлор-4-фторфенокси)2,2,2- трифторэтил)пиперидин1-ил)карбонил)-7-окса5-азаспиро[3.4]октан6-он (оптический изомер) 0 ЬХ '4“ о XX L° 465, 1
44 (2s,4s)-2- ((4-((2-хлор4-фторфенокси)метил)-4этилпиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он 0 α -NH 425, 1
45 (2s,4s)-2- ( (4-(1- (2фтор-4- метилфенокси)этил)пипер идин-1-ил)карбонил)-7 окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) О < ι , Хфн Μ' φ Jo ' 0 391,2
46 (2s,4s)-2- ( (4- (1- (2фтор-4- метилфенокси)этил)пипери дин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) 0 'ф >=Q 391,2
47 (2s,4s)-2- ( (4- (1- (4циклопропил-2- фторфенокси)этил)пиперид ин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он X 417,2
- 56 036637
48 (2s,4s)-2-((4-((2-хлор4-фторфенокси)метил)-4(трифторметил)пиперидин1-ил)карбонил)-7-окса5-азаспиро[3.4]октан-6он о 9 «мн у X’ а0 465, 1
49 (2s,4s)-2-((4-((2-хлор4- (З-фторазетидин-1ил)фенокси)метил)пиперид ин-1-ил)карбонил)-7окса-б- аз аспиро[3.4]октан-6-он 0 ? хХуАн Хо YkJ М х о jfX L° 452,1
50 (2s,4s)-2-((4- (дифенилметил)пиперидин1-ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он 405, 2
Таблица 1-6
51 (2s,4s)-2-( (4-(1,1дифенилэтил)пиперидин-1ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он 0 419,2
52 (2s,4s)-2-((4-((2-хлор- 4- фторфенил)(дифтор)метил) -4-метилпиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он F'Y'x Cl F F 0 Xc \ AH 431,1
53 (2s,4s)-2-((4-(2-метил- 439, 2
5-(трифторметил)-2,3- 0
дигидро-1-бензофуран-2- о^· oY x°
ил)пиперидин-1- уХ
ил)карбонил)-7-окса-5-
азаспиро[3.4]октан-6-он
54 (2s,4s)-2- ( (4- (1(2,4,5- трифторфенокси)этил)пип еридин-1-ил)карбонил)7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) F γ Αζ° Υ f Ay ' F 0 413,2
55 (2s,4s)-2- ( (4- (1- (2,4,5- трифторфенокси)этил)пип F X 1 о 1 Y x 0 Y'NH v° 413,2
еридин-1-ил)карбонил)- F
7-окса-5-
азаспиро[3.4]октан-6-он
(оптический изомер)
56 (2s,4s)-2- ( (4- (1- (2,3,6- трифторфенокси)этил)пип еридин-1-ил)карбонил)7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) F f F 1 0 A XX 0 A J П nNH A 413,2
57 (2s,4s)-2- ( (4- (1- (2,3,6- трифторфенокси)этил)пип еридин-1-ил)карбонил)7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) xXT 0 X ~v° 413,2
58 (2s,4s)-2-((4-(5-фтор- 443,2
2-(трифторметил)-2,3- 0
дигидро-1-бензофуран- 2-ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6- oX F YV у V F λ ,,ΝΗ ‘-О
он
- 57 036637
59 (2s,4s)-2- ( (4-(1- (4фтор-2- (трифторметил)фенокси)эт ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он - 0 V oVr А А Λ ,ΝΗ ‘Ο 445,2
60 (2s,4s)-2- ( (4- (5-фтор2-(трифторметил)-2,3дигидро-1-бензофуран- 2-ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6он (оптический изомер) 0 Глг 0YF F ο A 443,2
Таблица 1-7
61 (2s,4s)-2- ( (4- (5-φτορ2-(трифторметил)-2,3дигидро-1-бензофуран2-ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6он (оптический изомер) 0 О мН 443,2
0-¾ ’-о
62 (2s,4s)-2- ( (2-(2-хлор-4- фторфенокси)-7- азаспиро[3.5]нон-7- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он F 0 Ν Ά,,ΝΗ 423, 1
63 (2s,4s)-2- ( (4- (2метил-6- (трифторметил)-2,3дигидро-1-бензофуран- 2-ил)пиперидин-1ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6- он о А. F V F -AAJ F '—' о ,,ΝΗ ‘--б 439, 2
64 (2s,4s)-2-((4-( (2-фтор- 4- (2- фторэтил)фенокси)метил)п иперидин-1-ил)карбонил)7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он 409, 1
65 (2s,4s)-2-( (3- ( (5циклопропил-2-фтор-4- (трифторметил)фенокси)ме тил)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он Λα А к A *~0 443,2
66 (2s,4s)-2-( (4-(1- (4фтор-2- (трифторметил)фенокси)эт ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) >3 0 445, 2
67 (2s,4s)-2-( (4-(1-(4фтор-2- (трифторметил)фенокси) эт ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) Ас 0 д Αν ’-Ό 445, 2
68 (2s,4з)-2- ( (4- (2метил-5- (трифторметил)-2,3дигидро-1-бензофуран- 2-ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6он (оптический изомер) ж 0 А 439, 2
- 58 036637
69 (2s,4s)-2- ( (4- (2- метил-5- (трифторметил)-2,3дигидро-1-бензофуран2-ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6он (оптический изомер) 0 /Ж о Χ7 u X F ) Z 439, 2
70 (2s,4s)-2- ( (4- (2метил-6- (трифторметил)-2,3дигидро-1-бензофуран- 2-ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6он (оптический изомер) ж оХД М’ F /X X 439, 2
Таблица 1-8
71 (2s,4s)-2- ( (4-(2-метил6-(трифторметил)-2,3дигидро-1-бензофуран-2ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) 0 г Z°-XX L x F nA X ‘'O F Жу F 439, 2
72 (2s,4s)-2-((3-( (2-фтор- 5-метил-4- (трифторметил)фенокси)ме тил)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он A 417,1
73 (2r,4s)-2-( (4-(1- (4- фтор-2- (трифторметил)фенокси)эт ил)пиперидин-1- X T Г лн fAx ' 443,2
ил)карбонил)-5азаспиро[3.4]октан-6-он
74 (2r, 4s) -2- ( (4-(1- (2,3,4- трифторфенокси)этил)пипе ридин-1-ил)карбонил)-5азаспиро[3.4]октан-6-он A h У о Ф О 411,2
75 (2s,4s)-2- ( (3- ( (2, 6дихлор-4- фторфенокси)метил)азетид ин-1-ил)карбонил)-7окса-б- аз аспиро[3.4]октан-6-он 0 α Γ-νΆ-λ ,y......- 3» 403, 0
76 (2s,4s)-2-( (3-( (2-хлор- 4- (трифторметил)фенокси)ме тил)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он 0 Cl нмЖ Ж Cy fJX X F F 419, 1
77 (2s,4s)-2- ( (4- (1- (2фтор-4- (трифторметил)фенокси)эт ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) .... u F ЖЖн Я Хж ж F F 445,2
78 (2s,4s)-2- ( (4- (1- (2фтор-4- (трифторметил)фенокси)эт ил)пиперидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) 0 X0 /у M’ F О T X 445, 2
- 59 036637
79 (2s,4s)-2- ( (3- ( (2,4дихлорфенокси) метил)азе тидин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он о ? мн а ciAi# ° 385, 0
80 (2s,4s)-2-( (4-(1(2,3,4- трифторфенокси)этил)пип еридин-1-ил)карбонил)7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он 413,2
Таблица 1-9
81 82 83 84 85 86 87 88 (2s,4s)-2- ( (4- (1- (2,3,4- трифторфенокси)этил)пип еридин-1-ил)карбонил)7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) (2s,4s)-2- ( (4- (1- (2,3,4трифторфенокси) этил)пипе ридин-1-ил)карбонил)-7окса-б- аз аспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) (2s,4s)-2-((3-((3,5бис (трифторметил)фенокси )метил)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он (2s,4s)-2-( (3-( (2-хлор4- (трифторметил)бензил)оке и)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он (2s, 4s) -2- ( (4-(1- (2,4,6- трифторфенокси)этил)пип еридин-1-ил)карбонил)7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (2s,4s)-2 -((3-( (5-этил2-фтор-4- (трифторметил)фенокси)ме тил)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он (2s, 4s) -2- ( (4-(1- (2,4,6- трифторфенокси)этил)пип еридин-1-ил)карбонил)7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) (2s,4s)-2- ( (4-(1-(2,4,6трифторфенокси)этил)пипе ридин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он (оптический изомер) Т J т 0 о 0 С! ON г—. NH 0 i Μ >=ο F JAJ A 0 F Г N T-Anh ЛА 0 ϊ nV aoaj Μ >=ο Η Ί Τ L° 413,2 413,2 453,2 419, 1 413,2 431,1 413,2 413,2
89 (2s,4s)-2- ( (3-( (2,4дихлорбензил)окси)азетид ин-1-ил)карбонил)-7окса-б- аз аспиро [3.4]октан-6-он α A. 1 Γ,Ν Π „мн AAA Η )=О Л A '° 382,9
- 60 036637
90 (2s,4s)-2-( (3- ( (3,4дихлорбензил)окси)азетид ин-1-ил)карбонил)-7окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он Н Я ио а 385, 1
Таблица 1-10
91 (2s,4s)-2-( (3-(2,2- дифтор-2-(2-фтор-4(трифторметил)фенил)этил )азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он 92 (2s,4s)-2-((3-((4- хлор-2-метилбензил)окси)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса- 5- азаспиро[3.4]октан- 6-он 93 (2s,4s)-2-((3-((2-метил- 4- (трифторметил)бензил)оке и)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он 94 (2s,4s)-2-( (3- ( (2,3- дифтор-4- метилбензил)окси)азет идин-1-ил)карбонил)7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6он О т R Ц ° У Ч 3 У У ° / О —\ о Ц О ° А 3 \ ч ц г -¼ Я 437,1 365, 1 399, 2 367,1 419, 1
95 (2s,4s)-2- ( (3- ( (3-хлор- 4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он
96 (2s,4s)-2-( (3- ( (2,3дифтор-4- (трифторметил)бензил)окси)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он 0 F гиЯ р 1 Г, ΓΤ.ΝΗ F KJ ° А 421,1
97 (2з,4з)-2-( (3- ( (3хлор-4-метилбензил)- окси)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса- 5- азаспиро[3.4]октан- 6-он 365, 1
98 (2з,4з)-2-( (3- ( (4хлор-3-метилбензил)- окси)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса- 5- азаспиро[3.4]октан- 6-он 0 дА- „ М Ж о JJ J *^о С! АЖ 365, 1
99 (2s,4з)-2- ( (3- (2,2дифтор-2-(З-фтор-4(трифторметил)фенил)этил)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он V Г“АП-Н И 437,2
100 (2s,4з)-2- ( (3- (2,2дифтор-2-(4-фтор-З(трифторметил)фенил)этил)азетидин-1- 434,9
ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он
- 61 036637
Таблица 1-11
101 (2s,4s)-2-( (3-( (2,5дифтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он F J. ΓΝ ΎΛ.ΝΗ 421,1
102 (2з,4з)-2-((3-( (3-хлор2-фтор-4- (трифторметил)бензил)- окси)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-б-он F F An 437,1
103 (2s,4з)-2- ( (3- (2- (2,3дифтор-4- (трифторметил)фенил)- 2,2- дифторэтил)азетидин-1ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-б-он СП'О NH 453, 0
104 (2з,4з)-2-( (3- ( (Z) -2- 435, 1
(2,З-дифтор-4- 0
(трифторметил)фенил)-2фторвинил)азетидин-1- F F η V
ил)карбонил)-7-окса-5- FT
азаспиро[3.4]октан-б-он
105 (2з,4з)—2 — ((3— ( (4-метил3-(трифторметил)- бензил)окси)азетидин-1ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-б-он A0' 0 399, 2
106 (2s,4з)-2-((3-((3,5- 403, 1
дихлор-4- о
фторбензил)окси)азетидин -1-ил)карбонил)-7-окса-
5-азаспиро[3.4]октан-б-
он
107 (2s,4з)-2- ( (3-( (2-хлор- 4-метилбензил)- окси)азетидин-1- a r A/A Χψφο 365, 1
ил)карбонил)-7-окса-5- yLy *~·ο
азаспиро[3.4]октан-б-он
108 (2з,4s)-2- ((3-( (3-метил- 4-(трифторметил)- бензил)окси)азетидин-1- 0 Απ.νη 399, 2
ил)карбонил)-7-окса-5-
азаспиро[3.4]октан-б-он
109 (2s,4s)-2-( (3-(2-(3хлор-4-метилфенил)-2,2дифторэтил)азетидин-1ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-б-он F F /ci л. X X 0 I Χγ „ 399, 1
110 (2s,43)-2-( (3-(2-(3- 453, 1
хлор-4-(трифторметил)- 0
фенил)-2,2- дифторэтил)азетидин-1- F F ci^x^XX Αχ С-ή- 0 L0
ил)карбонил)-7-окса-5-
азаспиро[3.4]октан-б-он
Таблица 1-12
111 (2s,4s)-2-( (3-( (Z) -2- (3хлор-4- (трифторметил)фенил)-2фторвинил)азетидин-1ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он 433,0
- 62 036637
112 (2s,4s)-2-((4-((2-хлор4-фторфенил)(дифтор)метил)пиперидин-1ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он f о C! F F 417,1
113 (2s,4s)-2-((3-((3,5- бис (трифторметил)бензил) окси)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он F A .NH 453,2
114 (2s,4s)-2-((3-((3,4- бис (трифторметил)бензил) окси)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он F' 0 A A 453,2
115 (2s,4s)-2- ( (3-( (2-фтор5-метил-4- (трифторметил)бензил)окси)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он F 0 1 Aja JI JJ c-o 417,1
116 (2s,4s)-2-((3-( (3-хлор4-(трифторметокси)бензил)окси)азетидин 1ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он Cl F J ржо 0 А ^А\ -·ΝΗ 435, 1
117 (2s,4s)-2-( (3-(2-(2- хлор-4- (трифторметил)фенил)- 2,2- дифторэтил)азетидин-1ил)карбонил)-7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он A t о А V О 453, 1
118 (2s,4s)-2- ( (3- (2- (4хлор-3- (трифторметил)фенил)- 2,2-дифторэтил)азетидин1-ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он cr V 27 А ·ΝΗ 453, 1
119 (2s,4s)-2-((3-((4-хлор3-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он F J fA cr 0 ΑνΛ·γΑ.νη Η' Λ 419, 1
120 (2s,4s)-2-( (3- ( ( (3- хлор-4- метилбензил)окси)- метил)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он cA О А°а Ад /=° 379, 2
Таблица 1-13
121 (2s,4s)-2-((3-(((4-хлор- 3-метилбензил)- окси)метил)азетидин-1ил)карбонил)-7-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он 0 c'n η яА-* 379,2
122 (2з,4з)-2- ( (3-( (2-хлор4-фторфенокси)- метил)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он о А °ч Я 369, 1
123 (2г,4г)-2-( (3- ( (3хлор-4-метилбензил)окси)азетидин-1- ил)карбонил)-7-окса5-азаспиро[3.4]октан6-он С| Аа° 365, 1
- 63 036637
2s,4s -2- (3-( 2хлор-4-фторбензил окси)пирролидин-1ил)карбонил)-/-окса5-азаспиро[3.4]октанхлор-4-фторбензил)окси)пиперидин-1ил)карбонил)-7-окса5-азаспиро[3.4]октанхлор-4-фторбензил)окси азетидин-1ил)карбонил)-7-оксаb-азаспиро[3.4]октан(2s,4s)-2- ( (3-( (2-хлор4-фторфенокси)метил)пирролидин-1ил)карбонил)- /-окса-5азаспиро[3.4]октан-6-он окса-5-азаспиро[3.4 окт2-ил)карбонил)пиперидин4-ил метокси -5(трифторметил)бензонитрил
5-хлор-2-((1-(( (2s,4s)азаспиро[3.4]окт-2ил)карбонил)пиперидин-4ил)метокси)бензонитрил
З-хлор-4-( (1-( ( (2s,4s)азаспиро[3.4]окт-2ил)карбонил)пиперидин-4ил)метокси)бензонитрил
Экспериментальный пример 1. Клонирование человеческого MGLL, кодирующего MAGL белок, и конструирование плазмиды экспрессии.
Человеческую кДНК MGLL получали при помощи ПЦР с использованием человеческого ORF Клона (DNAForm; Клон ID: 100004585) в качестве матрицы. Для ПЦР использовали два типа праймеров:
5'-ССАССАТСАТСАСССАТССАТСССАСАССАААСТТСССССА-3'
SEQ ID NO: 1 и
5'-TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCTCAGGGTGGGGACGCAGTTC-3'
SEQ ID NO: 2 и PrimeSTAR MAX ДНК Полимеразу (Takara Bio Inc.) и осуществляли (1) реакцию при 98°С в течение 1 мин, (2) 25 циклов реакции при 98°С в течение 10 с и 68°С в течение 10 с в виде одного цикла и (3) реакцию при 72°С в течение 1 мин. Полученный ПЦР продукт расщепляли при помощи Bam HI и Not I (Takara Bio Inc.), встраивали в Bam HI/Not I сайт pET21HH(V) (pET21a (Novagen), встроенный с использованием His x6 и TEV Протеаза распознающей последовательности) с использованием Ligation High (Toyobo Co., Ltd.) и вводили в ECOS™ JM109 (Nippon Gene Co., Ltd.), таким образом, была сконструирована плазмида экспрессии рЕТ21НН(V),His-hMGLLv2 для Escherichia coli.
Экспериментальный пример 2. Получение рекомбинантного полигистидин-меченого человеческого MAGL белка.
Рекомбинантный His-hMAGL белок получали путем трансформации ECOS™ Компетентных Е. coli BL21(DE3) (Nippon Gene Co., Ltd.) плазмидой pET21HH(V),His-hMGLLv2, полученной выше. Escherichia coli, полученные путем трансформации, инокулировали в 10 мл LB среды (1% пептона, 0,5% дрожжевого экстракта, 0,5% хлорида натрия, 0,01% ампициллина) и культивировали при 30°С в течение 16 ч. Полученную культуральную среду (5 мл) переносили в 2-л Sakaguchi колбу, содержащую 1 л основной ферментационной среды (1,05% М9 MEDIUM BROTH (AMRESCO LLC), 0,5% дрожжевого экстракта, 1,5% сорбита, 1,5% казаминовой кислоты, 0,024% сульфата магния, 0,01% антивспенивателя PE-L (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 0,01% ампициллина) и начинали встряхивание культуры при 37°С и 150 об/мин. Когда мутность культуральной среды достигала около 500 ед. Клетта, температуру культивирования понижали до 16°С, добавляли изопропил-β -D-тиогалактопиранозид (IPTG) до конечной концен
- 64 036637 трации 1 мМ и смесь снова культивировали в течение 19 ч. После завершения культивирования культуральную среду центрифугировали (4°С, 6000 об/мин, 10 мин) с получением His-hMAGLэкспрессирующих Escherichia coli. Затем His-hMAGL-экспрессирующие Escherichia coli суспендировали в 50 мМ Трис-HCl (рН 8,0, 100 мл), содержащей 1% Triton Х-100, 20 мМ имидазола, 3 мМ DTT, 5 ед./мл бензоназы (Merck) и 150 мМ NaCl, и суспензию достаточно охлаждали и подвергали ультразвуковому воздействию при АМПЛИТУДЕ=60%, 15 с/ON, 30 с/OFF в течение 3 мин с использованием ультразвукового дезинтегратора BRANSON 450 с 3/4 твердым измельченным рогом (Central Scientific Commerce, Inc.). Затем гомогенат центрифугировали (4°С, 6000 об/мин, 20 мин) и получали супернатант. В качестве устройства для очистки использовали АКТА explorer 10s (GE Healthcare Japan Corporation) при 4°С. К полученному супернатанту добавляли 5 М NaCl до конечной концентрации соли 0,3 М и смесь пропускали через и адсорбировали на 5 мл Ni-NTA Superflow Картриджах (QIAGEN), уравновешенных заранее буфером А (50 мМ Трис-HCl (рН 8,0), содержащим 0,05% TritonX-100, 1 мМ DTT, 300 мМ NaCl). Колонку достаточным образом промывали буфером А, содержащим 20 мМ имидазола, и His-hMAGL элюировали буфером А, содержащим имидазол при конечной концентрации 250 мМ. Элюат затем подвергали гель-фильтрации с использованием HiLoad 16/600 Superdex 200 пг (GE Healthcare Japan Corporation), уравновешенной 50 мМ Трис-HCl pH 8,0, содержащим 10% глицерина, 0,05% TritonX-100, 1 мМ DTT и 150 мМ NaCl. Элюированную фракцию концентрировали с использованием Amicon Ultra-15 10K (Merck Millipore) с получением очищенного His-hMAGL белка. Концентрацию белка измеряли с использованием набора ВСА Protein Assay Kit (Thermo Fisher Scientific) с использованием BSA в качестве стандарта.
Экспериментальный пример 3. Измерение ингибиторной активности в отношении MAGL.
His-hMAGL, полученный выше, разбавляли буфером для ферментной реакции (10 мМ Трис-HCl, рН 7,5, 1 мМ EDTA, 0,025 (мас./об.)% Triton X-100, 0,01% бычьего сывороточного альбумина) до концентрации 7,5 нг/мл. В каждую лунку 384-луночного аналитического планшета (Greiner 781280) добавляли раствор (5 мкл) испытываемого соединения, растворенного в диметилсульфоксиде (DMSO), который разбавляли вышеуказанным буфером для ферментной реакции, затем добавляли раствор His-hMAGL (5 мкл), разбавленный до концентрации 7,5 нг/мл, и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. Затем в каждую лунку добавляли 5 мкл 150 мкМ 2-арахидонилглицерина (Tocris Bioscience) и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем 10 мкл 2%-ной муравьиной кислоты (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавляли для остановки реакции. Затем добавляли ацетонитрил (50 мкл), содержащий 3 мкМ арахидоновой кислоты-d8 (Cayman Chemical Company), и смесь перемешивали.
Количество арахидоновой кислоты в полученной ферментной реакционной смеси рассчитывали путем измерения методом RapidFire-масс-спектрометрии с коррекцией на количество арахидоновой кислоты-d8. Высокопроизводительную твердофазную экстракцию в реальном времени осуществляли с использованием RapidFire 300™ системы (Agilent Technologies, Inc.). Образцы загружали на SPE C4 картридж (Agilent Technologies, Inc.) и обессоливали при помощи 0,2 (об./об.)% уксусной кислоты (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в ультрачистой воде/ацетонитриле (70/30, об./об.) при скорости потока 1,5 мл/мин, элюировали при скорости потока 0,5 мл/мин с 0,2(об./об.)% уксусной кислоты, растворенной в ацетонитриле/ультрачистой воде (90/10, об./об.), и инжектировали в масс-спектрометрическую часть. Иглу для инжекции промывали ультрачистой водой (500 мс) и ацетонитрилом (500 мс) для минимизации последующего загрязнения проб. Время всасывания (петлевой дозатор 5 мкл), время загрузки/очистки, время элюирования и время повторного уравновешивания доводили до 300, 3000, 4250 и 1000 мс соответственно, и общее время цикла доводили до около 10,0 с. RapidFire300 систему контролировали при помощи RapidFire UI программы, версия 3.6 (Agilent Technologies, Inc.).
Масс-спектрометрию полученного продукта осуществляли с использованием API4000™ тройного квадрупольного масс-спектрометра (АВ SCIEX), снабженного источником электрораспылительной ионизации (Turbolon Spray™) в отрицательном режиме для мониторинга выбранной реакции (SRM). Условия SRM показаны ниже. Параметры устройства оптимизировали следующим образом: температура капилляра 600°С, напряжение распылительной ионизации -4,5 кВ, газ для соударений 8, защищающий поток газа 15 ф/дюйм2 (1,055 кг/см2), газ ионного источника 160 ф/дюйм2(4,219 кг/см2), газ ионного источника 260 ф/дюйм2 (4,219 кг/см2). Масс-спектрометр контролировали при помощи Analyst™ программы, версия 1.5.1 (АВ SCIEX). Интегрирование площадей пиков анализировали с использованием программы интегрирования RapidFire, версия 3.6 (Agilent Technologies, Inc.).
Ингибирование MAGL (%) рассчитывали в соответствии со следующей формулой расчета.
(1-(количество продукции арахидоновой кислоты в группе добавления испытываемого соединения количество продукции арахидоновой кислоты в группе без добавления фермента)^(колнчество продукции арахидоновой кислоты в группе без добавления испытываемого соединения - количество продукции арахидоновой кислоты в группе без добавления фермента)) х 100.
Результаты показаны в следующих табл. 2-1 и 2-2.
- 65 036637
Таблица 2-1
Пример % ингибирования (10 мкМ) Пример % ингибирования (10 мкМ) Пример % ингибирования (10 мкМ)
1 90 41 101 81 100
2 100 42 101 82 100
3 101 43 100 83 100
4 100 44 101 84 100
5 100 45 100 85 100
6 100 46 100 86 100
7 100 47 100 87 100
8 100 48 100 88 100
9 100 49 101 89 100
10 100 50 101 90 100
11 100 51 101 91 100
12 100 52 100 92 100
13 100 53 101 93 100
14 100 54 101 94 100
15 100 55 100 95 100
16 100 56 100 96 100
17 100 57 100 97 100
18 101 58 100 98 100
19 101 59 100 99 . 100
20 100 60 100 100 100
21 100 61 100 101 100
22 101 62 100 102 100
23 100 63 100 103 100
24 100 64 101 104 100
25 100 65 101 105 100
26 101 66 100 106 100
27 101 67 100 107 100
28 100 68 100 108 100
29 101 69 101 109 99
30 101 70 101 110 100
31 101 71 101 111 100
32 100 72 101 112 100
33 101 73 100 113 100
34 101 74 101 114 100
35 101 75 100 115 100
36 101 76 100 116 100
37 100 77 101 117 100
38 100 78 101 118 100
39 100 79 100 119 100
40 101 80 101
Таблица 2-2
120 100 124 99 128 100
121 101 125 100 129 100
122 99 126 100 130 100
123 99 127 99
Как ясно видно из табл. 2-1 и табл. 2-2, соединение по настоящему изобретению обладает ингибиторной активностью в отношении MAGL.
Экспериментальный пример 4. Измерение интрацеребральных концентраций 2-AG и арахидоновой кислоты.
В качестве мыши использовали 8-недельных самцов C57BL/6J мышей (CLEA Japan, Inc.) (6 мышей/группа). Растворы для введения получали путем суспендирования испытываемых соединений (соединения 1 (соединение примера 6), соединения 2 (соединение примера 93) и соединения 3 (соединение примера 97)) в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Использовали дозу испытываемого соединения 3 мг/кг массы тела/10 мл. Испытываемые соединения вводили через желудочный зонд при 3 мг/кг массы тела. Головной мозг выделяли после введения испытываемого соединения (время выделения после введения испытываемого соединения показано в табл. 3) и экстрагировали полушария головного мозга. Полученное полушарие головного мозга замораживали на сухом льду и измеряли массу замороженной ткани.
Массу ткани головного мозга измеряли и ткань головного мозга гомогенизировали с 4-кратным количеством (об/мас.) изопропанола (IPA) и двукратно разбавляли при помощи IPA. К разбавленному образцу (200 мкл) добавляли раствор внутреннего стандарта (5 мкл) ([5,6,8,9,11,12,14,15-D8](57,87,117,147)5,8,11,14-эйкозатетраеновой кислоты (AA-d8, 0,5 нмоль/мл IPA) и [5,6, 8, 9, 11, 12, 14, 15D8] - (57,87,117,147)-5,8,11,14-эйкозатетраеноил-2-глицеринового эфира (2-AG-d8, 0,5 нмоль/мл IPA)) и смесь центрифугировали при 15000 об/мин в течение 5 мин. Супернатант инжектировали в систему жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии для осуществления количественного анализа.
Для жидкостной хроматографии использовали систему Shimadzu LC20A (Shimadzu Corporation). Разделение осуществляли методом градиентного элюирования с подвижной фазой А (10 ммоль/л
- 66 036637
HCOONH4/HCOOH (100:0,2, об/об)) и подвижной фазой В (этанол/IPA (3:2, об/об)) с использованием
Shim-pack XR-ODS (2,2 мкм, 2,0x30 мм, Shimadzu Corporation) с температурой колонки 50°С, скоростью потока 0,5 мл/мин. Условия градиента следующие: 0-1 мин, 1% В; 1-1,2 мин, 1-55% В; 1,2-2,7 мин, 5575% В; 2,7-3,5 мин, 75-99% В; 3,5-6 мин, 99% В; 6-8 мин, 1% В.
Для масс-спектрометрии использовали API5000 (АВ SCIEX). Элюат из жидкостной хроматографии непосредственно ионизировали методом турбораспыления, где (5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14эйкозатетраеновую кислоту (АА) и AA-d8 измеряли в режиме отрицательной ионизации, a (5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-эйкозатетраеноил-2-глицериновый эфир (2-AG) и 2-AG-d8 измеряли в режиме положительной ионизации. Условия детекции масс-спектрометра показаны в табл. 4.
Раствор для калибровочной кривой получали до концентрации 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000 нмоль/мл ацетонитрила. Эти растворы (10 мкл) смешивали с 200 мкл IPA и 5 мкл раствора внутреннего стандарта и смесь центрифугировали при 15000 об/мин в течение 5 мин и супернатант инжектировали в систему жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии для осуществления анализа. Калибровочную кривую строили при помощи линии регрессии с весовым коэффициентом 1/x2 и количественно подтверждали с точностью 100±20% и R2>0,99.
Результаты показаны в табл. 5.
Как ясно видно из табл. 5, соединения 1, 2 и 3 мигрировали в головной мозг при пероральном введения C57BL/6J мышам, и эти соединения существенно повышали интрацеребральную концентрацию 2AG и одновременно существенно снижали интрацеребральную концентрацию арахидоновой кислоты по сравнению с контролем.
Таблица 3
испытываемое соединение время выделения после введения испытываемого соединения (час)
соединение 1 1
соединение 2 1
соединение 3 1
Таблица 4
Параметры масс-спектрометра
Целевая молекула Поляр ность Q1 Q3 Время удержи вания (мсек) DP (V) ЕР (V) СЕ (V) СХР (V)
Арахидоновая кислота - 303,2 205, 2 25 -90 -11 -17 -15
Арахидоновая кислота-Ц8 - 311,4 267,4 25 -175 -10 -22 -17
2-арахидонил глицерин + 379, 3 95 25 181 10 91 14
2-арахидонил глицерин-Ц8 + 387,4 294,2 25 161 10 23 18
DP - потенциал декластеризации;
ЕР - входной потенциал;
СЕ - энергия расщепления;
СХР - потенциал на выходе из столкновительной ячейки.
Таблица 5
концентрация 2-AG (нмоль/г) концентрация арахидоновой кислоты (нмоль/г)
контроль 9, 9 163,5
соединение 1 124,5 31,7
соединение 2 125, 2 42, 6
соединение 3 131,9 60, 9
Примеры композиций.
Лекарственные средства, содержащие соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, можно получить, например, с использованием следующих композиций.
1. Капсула
- 67 036637 (1) соединение, полученное в Примере 1 10 мг (2) лактоза 90 мг (3) микрокристаллическая целлюлоза 70 мг (4) стеарат магния 10 мг капсула 180 мг
Общее количество вышеуказанных (1), (2) и (3) и 5 мг (4) смешивают, гранулируют и добавляют остальные 5 мг (4). Всю смесь заключают в желатиновую капсулу.
2. Таблетка (1) соединение, полученное в Примере 1 10 мг (2) лактоза 35 мг (3) кукурузный крахмал 150 мг (4) микрокристаллическая целлюлоза 30 мг (5) Стеарат магния 5 мг таблетка 230 мг
Общее количество вышеуказанных (1), (2) и (3), 20 мг (4) и 2,5 мг (5) смешивают и гранулируют и добавляют остальные 10 мг (4) и остальные 2,5 мг (5) и смесь прессуют с получением таблетки.
Промышленная применимость.
В соответствии с настоящим изобретением можно обеспечить соединение, обладающее ингибирующим MAGL действием, которое, как ожидают, будет полезным в качестве средства для профилактики или лечения нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Г ентингтона, амиотрофического бокового склероза, травматического повреждения головного мозга, глаукомы, рассеянного склероза и т.д.), тревожного расстройства, болей (например, воспалительной боли, раковой боли, нейрогенной боли и т.д.), эпилепсии, депрессии и т.п.
Настоящая заявка основана на патентной заявке № 2016-071181, поданной 31 марта 2016 г. в Японии, содержание которой полностью включено в настоящую заявку.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой (I) о
    f А 1 х—>=о (О
    X
    Rb где кольцо А представляет собой 3-14-членный неароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, где гетероцикл необязательно дополнительно замещен 1-3 заместителями, выбранными из (а) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) C6-14 арилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена, (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, (III) C3-10 циклоалкильной группы, (IV) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, где гетероциклическая группа необязательно замещена 1-3 атомами галогена, и (V) цианогруппы, (ii) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, (iii) атома галогена и (iv) C7-16 аралкилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена и (II) C1-6 алкильной группы, (b) C7-16 аралкилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена, (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы и (iii) необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы, (c) C2-6 алкенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена и (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, и
    - 68 036637 (ii) атома галогена, (d) C6-14 арилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (e) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, где гетероциклическая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы;
    кольцо D представляет собой С4-5 циклоалкан, n имеет значение 1 или 2,
    X представляет собой -O-, -СН2- или -О-СН2-, и
    Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода, или его соль.
  2. 2. Соединение или соль по п.1, где кольцо D представляет собой циклобутановое кольцо;
    n имеет значение 1;
    X представляет собой -O-; и
    Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
  3. 3. Соединение или соль по п.1, где кольцо А представляет собой (1) азетидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) бензилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, (2) пиперидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (a) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (I) атома галогена, (II) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы и (III) азетидинильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (ii) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (iii) атома галогена, и (b) дигидробензофурильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы, или (3) 7-азаспиро[3,5]нонановое кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) феноксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
    кольцо D представляет собой циклобутановое кольцо;
    n имеет значение 1;
    X представляет собой -O-; и
    Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
  4. 4. Соединение или соль по п.1, где кольцо А представляет собой (1) азетидиновое кольцо, дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из (а) бензилоксигруппы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена и (ii) необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы;
    кольцо D представляет собой циклобутановое кольцо;
    n имеет значение 1;
    X представляет собой -O-; и
    Ra и Rb оба представляют собой атомы водорода.
  5. 5. (2s,4s)-2-((3-((2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он или его соль.
  6. 6. (2s,4s)-2-((3-((2-Метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5- азаспиро[3.4]октан-6-он или его соль.
  7. 7. (2s,4s)-2- ((3-((3-Хлор-4-метилбензил)окси)азетидин-1-ил)карбонил)-7-окса-5-азаспиро[3.4]октан6-он или его соль.
  8. 8. Лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием в отношении моноацилглицерин-липазы (MAGL), содержащее соединение или соль по п.1.
    - 69 036637
  9. 9. Лекарственное средство по п.8, которое представляет собой средство для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, тревожного расстройства, боли, эпилепсии или депрессии.
  10. 10. Применение соединения или соли по п. 1 для получения средства для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, тревожного расстройства, боли, эпилепсии или депрессии.
  11. 11. Применение соединения или соли по п.1 для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, тревожного расстройства, боли, эпилепсии или депрессии.
  12. 12. Способ ингибирования моноацилглицерин-липазы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения или соли по п.1.
  13. 13. Способ профилактики или лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, тревожного расстройства, боли, эпилепсии или депрессии у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения или соли по п.1.
EA201892215A 2016-03-31 2017-03-30 Гетероциклические спиросоединения, ингибирующие моноацилглицерин-липазу EA036637B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016071181 2016-03-31
PCT/JP2017/014597 WO2017171100A1 (en) 2016-03-31 2017-03-30 Heterocyclic compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201892215A1 EA201892215A1 (ru) 2019-03-29
EA036637B1 true EA036637B1 (ru) 2020-12-02

Family

ID=58707980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892215A EA036637B1 (ru) 2016-03-31 2017-03-30 Гетероциклические спиросоединения, ингибирующие моноацилглицерин-липазу

Country Status (28)

Country Link
US (1) US10323026B2 (ru)
EP (1) EP3436444B1 (ru)
JP (1) JP6788683B2 (ru)
KR (1) KR102388440B1 (ru)
CN (1) CN109715613B (ru)
AR (1) AR108012A1 (ru)
AU (1) AU2017245125B2 (ru)
BR (1) BR112018068538B1 (ru)
CA (1) CA3019298C (ru)
CL (1) CL2018002777A1 (ru)
CO (1) CO2018009604A2 (ru)
DK (1) DK3436444T3 (ru)
EA (1) EA036637B1 (ru)
EC (1) ECSP18081909A (ru)
ES (1) ES2804580T3 (ru)
IL (1) IL261488B (ru)
MX (1) MX374833B (ru)
MY (1) MY194647A (ru)
PE (1) PE20190409A1 (ru)
PH (1) PH12018502101A1 (ru)
PL (1) PL3436444T3 (ru)
SG (1) SG11201807539UA (ru)
TN (1) TN2018000299A1 (ru)
TW (1) TWI738753B (ru)
UA (1) UA122435C2 (ru)
UY (1) UY37174A (ru)
WO (1) WO2017171100A1 (ru)
ZA (1) ZA201807249B (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
WO2017170830A1 (ja) 2016-03-31 2017-10-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
KR102359735B1 (ko) 2016-03-31 2022-02-08 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체
KR102359743B1 (ko) 2016-03-31 2022-02-07 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌 유도체
SG11201808237UA (en) 2016-04-01 2018-10-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Substituted indole compound derivatives as dengue viral replication inhibitors
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
US11407715B2 (en) 2017-05-22 2022-08-09 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
BR112019024311A2 (pt) 2017-05-22 2020-07-28 Janssen Pharmaceuticals, Inc. derivados de indolina substituídos como inibidores da replicação viral do dengue
ES2952332T3 (es) 2017-08-29 2023-10-30 H Lundbeck As Compuestos espirocíclicos y sus métodos de preparación y uso
CN111148746B (zh) 2017-09-29 2022-08-05 武田药品工业株式会社 杂环化合物
AR114136A1 (es) 2017-10-10 2020-07-29 Hoffmann La Roche Compuestos heterocíclicos
TW201936602A (zh) * 2017-11-28 2019-09-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新雜環化合物
TW201930300A (zh) * 2017-12-15 2019-08-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新雜環化合物
CN111566105A (zh) 2018-01-08 2020-08-21 豪夫迈·罗氏有限公司 作为MAGL抑制剂的八氢吡啶并[1,2-α]吡嗪类化合物
WO2020035425A1 (en) * 2018-08-13 2020-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors
HUE067912T2 (hu) 2018-08-13 2024-11-28 Hoffmann La Roche Új heterociklusos vegyületek, mint monoacil-glicerin-lipáz inhibitorok
CA3151516A1 (en) 2019-09-12 2021-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors
CN115066422B (zh) * 2020-02-10 2024-11-22 詹森药业有限公司 单酰基甘油脂肪酶调节剂
JP7729831B2 (ja) * 2020-03-26 2025-08-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子としてのアミノシクロブタン
AU2021241888A1 (en) * 2020-03-26 2022-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Azaspirocycles as monoacylglycerol lipase modulators
KR20220158060A (ko) * 2020-03-26 2022-11-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 조절제로서의 아릴 피페리딘
CA3190277A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Joerg Benz Heterocyclic compounds
US11434222B2 (en) 2020-11-13 2022-09-06 H. Lundbeck A/S MAGL inhibitors
CN117730081A (zh) 2021-05-08 2024-03-19 詹森药业有限公司 取代的螺环衍生物
WO2023019094A1 (en) * 2021-08-09 2023-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators for use in autism spectrum disorders
US20250084065A1 (en) 2021-12-29 2025-03-13 Psy Therapeutics, Inc. Inhibiting monoacylglycerol lipase (magl)
CN115925699B (zh) * 2022-02-25 2023-10-03 南京知和医药科技有限公司 具有镇痛活性的稠环化合物及其制备方法与用途
CN119137114A (zh) 2022-05-04 2024-12-13 H.隆德贝克有限公司 作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012054716A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv. Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2015099196A1 (en) * 2013-12-26 2015-07-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-(piperrazin-1-yl)-pyrrolidin-2-one compounds as monoacylglycerol lipase (magl) inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2345437T3 (es) * 2002-03-13 2010-09-23 Schering Corporation Antagonistas de nk1.
TW200902007A (en) * 2007-05-25 2009-01-16 Astrazeneca Ab Spirocyclopropyl piperidine derivatives
CA2759604A1 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Janssen Pharmaceutica Nv Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
PT2421852E (pt) 2009-04-22 2014-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Amidas de piperazinil azetidinil heteroaromáticas e aromáticas como inibidoras da lipase de monoacilglicerol
BRPI1014874A2 (pt) 2009-04-22 2016-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv piperazinil azetidinil amidas heteroaromáticas e aromáticas como inibidores de monoacilglicerol lipase
US8415341B2 (en) 2009-04-22 2013-04-09 Janssen Pharmaceutica, Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8877749B2 (en) * 2009-10-07 2014-11-04 Bristol-Myers Squibbs Company Spirocyclic compounds as modulators of chemokine receptor activity
WO2012030907A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv Di-azetidinyl diamide as monoacylglycerol lipase inhibitors
JP2013537920A (ja) 2010-09-27 2013-10-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としてのオキソピペラジン−アゼチジンアミド及びオキソジアゼピン−アゼチジンアミド
US8513423B2 (en) 2010-10-22 2013-08-20 Janssen Pharmaceutica, Nv Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
CN103841973A (zh) 2011-09-30 2014-06-04 詹森药业有限公司 用于治疗代谢疾病和相关失调的单酰甘油脂肪酶抑制剂
US8987247B2 (en) 2011-09-30 2015-03-24 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase inhibitors for the treatment of metabolic diseases and related disorders
NZ627750A (en) * 2012-01-06 2016-11-25 Abide Therapeutics Inc Carbamate compounds and of making and using same
CN106068264B (zh) * 2014-01-09 2019-06-21 默克专利有限公司 嘧啶吡唑基衍生物及其作为irak抑制剂的用途
EP3279191B1 (en) 2015-03-30 2020-09-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012054716A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv. Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2015099196A1 (en) * 2013-12-26 2015-07-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-(piperrazin-1-yl)-pyrrolidin-2-one compounds as monoacylglycerol lipase (magl) inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2804580T3 (es) 2021-02-08
TWI738753B (zh) 2021-09-11
EP3436444B1 (en) 2020-05-13
KR102388440B1 (ko) 2022-04-19
US20170283406A1 (en) 2017-10-05
TW201738226A (zh) 2017-11-01
EP3436444A1 (en) 2019-02-06
JP2019510026A (ja) 2019-04-11
ZA201807249B (en) 2020-01-29
AU2017245125A2 (en) 2018-10-18
CN109715613A (zh) 2019-05-03
ECSP18081909A (es) 2019-01-31
PE20190409A1 (es) 2019-03-14
SG11201807539UA (en) 2018-09-27
BR112018068538B1 (pt) 2023-12-12
CL2018002777A1 (es) 2018-11-30
AU2017245125A1 (en) 2018-10-18
DK3436444T3 (da) 2020-07-27
IL261488A (en) 2018-10-31
BR112018068538A2 (pt) 2019-04-24
WO2017171100A1 (en) 2017-10-05
PL3436444T3 (pl) 2020-10-19
MY194647A (en) 2022-12-09
TN2018000299A1 (en) 2020-01-16
JP6788683B2 (ja) 2020-11-25
MX2018011729A (es) 2019-01-10
AU2017245125B2 (en) 2020-10-22
CA3019298C (en) 2023-08-29
CO2018009604A2 (es) 2018-12-14
KR20180129849A (ko) 2018-12-05
CN109715613B (zh) 2021-07-30
MX374833B (es) 2025-03-06
UA122435C2 (uk) 2020-11-10
UY37174A (es) 2017-10-31
AU2017245125A9 (en) 2020-07-30
NZ746628A (en) 2025-05-02
US10323026B2 (en) 2019-06-18
PH12018502101A1 (en) 2019-07-08
EA201892215A1 (ru) 2019-03-29
CA3019298A1 (en) 2017-10-05
AR108012A1 (es) 2018-07-04
IL261488B (en) 2021-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10323026B2 (en) Heterocyclic compound
JP6832342B2 (ja) 複素環化合物
AU2018338855B2 (en) Heterocyclic compound
KR102490156B1 (ko) 헤테로시클릭 화합물
JPWO2017069173A1 (ja) 複素環化合物
RU2780892C2 (ru) Гетероциклическое соединение
HK1261846B (en) Heterocyclic compound
HK1261846A1 (en) Heterocyclic compound
WO2020067456A1 (ja) 複素環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM