[go: up one dir, main page]

EA022299B1 - ПИРРОЛИДИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MetAP-2 - Google Patents

ПИРРОЛИДИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MetAP-2 Download PDF

Info

Publication number
EA022299B1
EA022299B1 EA201300442A EA201300442A EA022299B1 EA 022299 B1 EA022299 B1 EA 022299B1 EA 201300442 A EA201300442 A EA 201300442A EA 201300442 A EA201300442 A EA 201300442A EA 022299 B1 EA022299 B1 EA 022299B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
carboxylic acid
chloro
oxo
fluorobenzylamide
Prior art date
Application number
EA201300442A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300442A1 (ru
Inventor
Тимо Генрих
Франк Ценке
Мишель Кальдерини
Дьордье Мусиль
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201300442A1 publication Critical patent/EA201300442A1/ru
Publication of EA022299B1 publication Critical patent/EA022299B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы Iв которой R, R, Rи Rимеют значения, указанные в п.1, являются ингибиторами метионинаминопептидазы и могут применяться для лечения опухолей.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы I к4
в которой К1 означает фенил, бензил, нафтил или бифенил, каждый из которых не замещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством На1, СЯ, ЯНСОА, ΝΗ§Θ2Λ, §О2Л и/или СОЯН2, А или (СН2)пНе!;
К2 означает [С(К4)2]пАг2, (СН2)пСус, СН[В(ОН)2]СН2Не!, ЛЛ, СН(С=СН)фенил, А или (СН2)п11е1;
К3 означает ОН, Ν3, ЯН2 или Р;
К4 означает Н или алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома С;
К2 и К4 вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов С, где одна группа СН2 также может быть заменена на ЯН, ΝΑ, Ν-СОА, ЯДСНДиАг3, Я-(СН2)пНе!2, СН-А, СН-О-(СН2)пАг3, Ν-ЗОзА или О и/или может быть замещена посредством А;
Не1 означает пиридазинил, пиразолил, бензимидазолил, пиридил, дибензофуранил, карбазолил, индолил, дигидроиндолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил, хроманил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пуринил, нафтиридинил, пиримидинил, индазолил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, бензотиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 1,3-бензодиоксолил, бензоксазолил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил,
1.2- оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-3-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А, ОА, СООА, СОА, СНО, (СН2)пСОЯН2, (СН2)пСОЯНА, (СНД.СОХА, 8О2А, ΜΙδΟ-λ, =О и/или Не!1;
Не11 означает пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиперазинил, морфолинил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, тетрагидропиранил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил,
1.3- оксазинан-3-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А и/или ОА;
Не12 означает пиридил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил или тиадиазол;
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на Р, С1, Вг, ОН, СНО, СЯ и/или СОЯН2 и/или в котором одна или две группы СН и/или СН2, не расположенные рядом, могут быть заменены на О, N и/или ΝΡ4 или Сус;
Аг2 означает фенил, который не замещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством А, На1, СЯ, ОН и/или ОА;
Аг3 означает фенил, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством На1, ОН, ОА и/или А;
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С;
На1 означает Р, С1, Вг или I; п означает 0, 1, 2, 3 или 4, и его фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Объектом настоящего изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности тех, которые могут применяться для получения лекарственных средств.
Было обнаружено, что соединения формулы I и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью.
В частности, они демонстрируют регулирующее, модулирующее и/или ингибирующее действие на металлопротеазы, предпочтительно на метионинаминопептидазу (Ме!АР), особенно на подтип Ме1АР-2. Они могут применяться в качестве лекарственных средств против рака, а также в качестве лекарственных средств, которые положительно влияют на жировой обмен, а также в качестве лекарственных средств против воспаления.
Было обнаружено, что δ-энантиомер соединений в соответствии с изобретением значительно более активен по отношению к Ме!АР-2, чем его зеркальное отображение (К-энантиомер).
Другие гидроксилзамещенные пирролидиноны известны из:
2еЙ8сЬг1Й Гиг ЯаШгГогксЬипд, В: СЬетюа1 8шепсе8 (1994), 49(11), 1586-95.
Апа1уйса СЫшюа Ас!а (1987), 202, 167-74.
1оигпа1 оГ Е1ес1гоапа1уЦса1 СЬепийгу апб 1п1егГас1а1 Е1ес1госЬет151гу (1988), 239(1-2), 161-73.
2еЙ8сЬг1Й Гиег Яа!игГог. Рай В: Апогд. СЬет. Огд. СЬет (1978), 33В(12), 1540-6.
1. СЬет. 8ос. (1965), (Ос!.), 5556-62.
1. СЬет. 8ос. (1965), (Ос!.), 5551-6.
\УО 01/79157 описывает замещенные гидразиды и Ν-алкоксиамиды, которые обладают ингиби- 1 022299 рующей активностью в отношении Ме!АР-2 и могут применяться для ингибирования ангиогенеза, в частности для лечения заболеваний, таких как, например, рак, развитие которого зависит от ангиогенеза.
АО 02/081415 описывает ингибиторы Ме!ЛР-2, которые могут применяться для лечения рака, гемангиомы, пролиферативной ретинопатии, ревматоидного артрита, атеросклеротической неоваскуляризации, псориаза, неоваскуляризации глаза и ожирения.
АО 2008/011114 описывает соединения в качестве ингибиторов ангиогенез и ингибиторов Ме!ЛР-2, которые могут применяться для лечения лимфоидного лейкоза и лимфомы.
Действие соединений в соответствии с изобретением против рака заключается, в частности, в их действии против ангиогенеза. Доказано, что ингибирование ангиогенеза полезно при более чем 70 заболеваниях, таких как, например, рак яичников (Р. §рше11а е! а1. 1. Сатйюуакс. РЬагтасо1. 2004, 44, 8. 140), рак молочной железы (А. МотаЪЬо е! а1. Стй. Кеу. Оисо1./Неша!о1. 2004, 49, 91), рак предстательной железы (В. №сЬо1коп е! а1. Сапсег Ме1ак1ак. Кеу. 2001, 20, 297), диабетическая слепота, псориаз и дегенерация желтого пятна (Е. Ν§ е! а1. Сап. 1. ОрЬ!Ьа1то1. 2005, 23, 3706).
Протеазы регулируют множество различных клеточных процессов, в частности модуляцию пептидов и белков, в частности превращение белков, созревание белков и процессинг сигнальных белков, разрушение аномальных белков и деактивацию/активацию регуляторных белков. В частности, аминотерминальная модификация образующихся пептидов представляет собой наиболее часто встречающуюся модуляцию. Аминопротеазами являются металлопротеазы, которые отщепляют аминокислоты от незащищенных Ν-концов пептидов или белков, что может быть осуществлено либо со-, либо посттрансляционным способом. Метионинаминопептидаза (Ме!АР) отщепляет терминальный метионин образующихся пептидов, в частности, если предпоследняя аминокислота является небольшой и незаряженной (например О1у, А1а, 8ег, ТЬг, Уа1, Рго или Сук).
Во многих процессах заболевания ангиогенез либо является центральным фактором такого заболевания, либо оказывает усугубляющие влияние на развитие заболевания. В случаях рака, например, ангиогенез приводит к увеличению опухоли в размерах и возможности к проникновению в другие органы. Другими заболеваниями, при которых играет важную роль ангиогенез, являются псориаз, артроз, артериосклероз и глазные болезни, такие как диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, связанная со старением, покраснение радужной оболочки или неоваскулярная глаукома и, кроме того, воспаления. Соединения формулы I, на которых основано настоящее изобретение, композиции, которые содержат эти соединения, и описанные способы, таким образом, могут применяться для лечения этих заболеваний.
Соответственно, соединения в соответствии с изобретением или их фармацевтически приемлемые соли вводят для лечения рака, включая солидные карциномы, такие как, например, карциномы (легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря или ободочной кишки), миелоидные заболевания (например, миелоидный лейкоз) или аденомы (например, ворсинчатая аденома ободочной кишки).
Опухоли, кроме того, включают моноцитарный лейкоз, опухоли мозга, мочеполовой системы, лимфатической системы, желудка, карциному гортани и легкого, включая аденокарциному легкого и мелкоклеточную карциному легкого, карциному поджелудочной железы и/или молочной железы.
Настоящее изобретение, следовательно, относится к соединениям в соответствии с изобретением в качестве лекарственных средств и/или лекарственным средствам для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к применению соединений в соответствии с изобретением для лечения и/или профилактики указанных заболеваний. Можно показать, что соединения в соответствии с изобретением обладают антиканцерогенным действием. Соединения в соответствии с изобретением вводят пациенту, страдающему заболеванием, например, для ингибирования роста опухоли, для уменьшения воспаления, связанного с лимфопролиферативным заболеванием, для ингибирования отторжения трансплантата или неврологического повреждения вследствие восстановления тканей и т.д. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны для профилактических или терапевтических целей. В данном контексте термин лечение используется в отношении как предотвращения заболеваний, так и лечения уже имеющихся состояний. Предотвращение пролиферации/жизнеспособности достигается путем введения соединений в соответствии с изобретением до развития заболевания с явной клинической картиной, например для предотвращения роста опухоли. Альтернативно, соединения применяются для лечения существующих заболеваний путем стабилизации или улучшения клинических симптомов у пациента.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, коровы, собаки, кошки и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.
Восприимчивость конкретной клетки к обработке соединениями в соответствии с изобретением может быть определена путем тестирования ίη νίΙΐΌ. Как правило, культуру клеток инкубируют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение времени, которого достаточно для того, чтобы позволить активным агентам вызвать некроз клеток или ингибирование пролиферации клеток, жизнеспособности или миграции клеток, обычно в диапазоне приблизительно между 1 ч
- 2 022299 и 1 неделей. Тестирование ίη νίίτο может быть осуществлено с использованием культивируемых клеток из биопсийного образца. Затем определяют количество клеток, оставшихся после обработки. Доза варьируется в зависимости от конкретно применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента, и т.д. Терапевтической дозы обычно достаточно для уменьшения популяции нежелательных клеток в целевой ткани, в то время как жизнеспособность пациента сохраняется. Лечение, как правило, продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто значительного сокращения, например по меньшей мере приблизительно 50% сокращения клеточной нагрузки, и может быть продолжено до тех пор, пока в организме, по существу, не будут обнаруживаться нежелательные клетки.
Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением вызывают специфичное ингибирование Мс1АР-2. Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно демонстрируют выгодную биологическую активность, которую можно обнаружить в тестах, описанных, например, в данном документе. В таких тестах соединения в соответствии с изобретением демонстрируют и вызывают ингибирующее действие, которое обычно документируется посредством 1С50 значений в пригодном диапазоне, предпочтительно в микромолярном диапазоне и более предпочтительно в наномолярном диапазоне.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением могут применяться для достижения аддитивного или синергетического действия в определенных существующих методах химиотерапии и радиотерапии рака и/или для восстановления эффективности определенных существующих методов химиотерапии и радиотерапии рака.
Соединения в соответствии с изобретением также могут применяться для лечения ожирения. Непп К. Ьупеп еί а1. в ОЬеЩу. νοί. 18, Νο. 12, 2241-2246 (2010) описывают применение фумагиллина, ингибитора ΜеίАΡ-2, для уменьшения жировой ткани.
Применение ингибиторов Ме1АР-2 (соединений типа фумагиллина) для лечения ожирения также описывается в АО 2011/085201 А1.
Соединения в соответствии с изобретением также могут применяться для лечения малярии. X. СЬет еί а1. в СЬетМгу & Βίοίοβν, νοί. 16, 193-202 (2009) описывают применение фумагиллина, ингибитора ΜеίАΡ-2, для лечения малярии.
Соединения в соответствии с изобретением также могут применяться для лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы. Применение ингибиторов Ме1АР-2 (соединений типа фумагиллина) для лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы описывается в АО 2011/085198 А1.
Под соединениями формулы I также подразумевают оптически активные формы (стереоизомеры) и фармацевтически применимые соли. Выражение эффективное количество означает количество лекарственного средства или фармацевтического активного соединения, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую стремится получить или ожидает, например, исследователь или врач. Кроме того, выражение терапевтически эффективное количество означает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминация заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий или также уменьшение прогрессирования заболевания, состояния или расстройства.
Выражение терапевтически эффективное количество также охватывает количества, которые являются эффективными для повышения нормальной физиологической функции.
Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, например смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.
Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически примененимым солям и к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически применимых солей и стереоизомеров, который отличается тем, что:
а) соединение формулы II
в которой К1 и К3 имеют значения, указанные в п.1;
Ь означает С1, Вг, I или свободную или реакционноспособную функционально модифицированную ОН группу, подвергают реакции с соединением формулы III
Κ2-ΝΗΕ4 III в которой К2 и К4 имеют значения, указанные в п.1, и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его (ее) солей.
Выше и ниже радикалы К1, К2 и К3 имеют значения, указанные для формулы I, если специально не указано иное.
А означает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и содержит
- 3 022299
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С. А предпочтительно означает метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил,
1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-,
2.3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или
1.2.2- триметилпропил, кроме того, предпочтительно, например, трифторметил. А предпочтительно означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на Р, С1, Вг и/или ОН.
Кроме того, А предпочтительно означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на Р, С1, Вг, ОН, СНО, СЫ и/или СОЫН2 и/или в котором одна или две группы СН и/или СН2, не расположенные рядом, могут быть заменены на О, N и/или ΝΚ4 или Сус.
А особенно предпочтительно означает алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.
Циклический алкил предпочтительно означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
К1 предпочтительно означает фенил, бензил, нафтил или бифенил, каждый из которых не замещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством На1, СЫ, ЫНСОА, ЫН8О2А, 8О2А и/или СОЫН2, А или (СН2)пНе!.
К2 предпочтительно означает [С(К4)2]пАг2, (СН2)пСус, -С-Аг2· СН(С=СН)фенил, А или (СН2)пНе!.
К3 предпочтительно означает ОН, Ν3, ЫН2 или Р.
К4 предпочтительно означает Н, метил, этил или пропил.
Аг2 означает, например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-трифторметилфенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, мили п-гидроксифенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-цианофенил, кроме того, предпочтительно
2.3- , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, п-йодфенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.
Аг2, кроме того, предпочтительно означает фенил, который не замещен или моно-, ди-, три-, тетраили пентазамещен посредством А, На1, СЫ, ОН и/или ОА.
Не! означает пиридазинил, пиразолил, бензимидазолил, пиридил, дибензофуранил, карбазолил, индолил, дигидроиндолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил, хроманил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пуринил, нафтиридинил, пиримидинил, индазолил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, бензотиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 1,3-бензодиоксолил, бензоксазолил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил,
1.2- оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-3-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А, ОА, СООА, СОА, СНО, (СН2)пСОЫН2, 8О2А, ΝΙΙ8ΟΑ. =О и/или Не!1.
Не! особенно предпочтительно означает дигидроиндолил, бензофуранил, дигидробензофуранил,
2.3- дигидробензо-1,4-диоксинил, хроманил, оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, фуранил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиридил, бензотиазолил,
2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил, хинолил, изохинолил или пирролидинил, каждый из которых не замещен или моно- или дизамещен посредством А, СООА, СОА, СНО, (СН2)пСОЫН2, (СН2)пСОЫНА, (СН2)пСОЫА2, 8О2А, ЫН8О2А, =О и/или пирролидинила.
Независимо от дальнейших замещений Не!1 означает пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиперазинил, морфолинил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, тетрагидропиранил,
1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-3-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А и/или ОА.
Не!1 особенно предпочтительно означает имидазолил, тиазолил или пирролидинил, каждый из которых не замещен или монозамещен посредством А.
На1 предпочтительно означает Р, С1 или Вг, но также I, особенно предпочтительно Р или С1.
Для всего изобретения все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или различными, т.е. они независимы друг от друга.
Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.
Соответственно, изобретение, в частности, относится к соединениям формулы I, в которой по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных вы- 4 022299 ше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть изображены с помощью следующих подформул 1а-1£, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не определенные более подробно, имеют значения, указанные для формулы I, но в которых:
в 1а К1 означает фенил, бензил, нафтил или бифенил, каждый из которых не замещен или моно-, ди, три-, тетра- или пентазамещен посредством На1, ΟΝ, ΝΗί'ΌΛ. ΝΗ§Θ2Λ, 8О2А и/или ΟΘΝΗ2; А или (СН.Л.Не!
V в 1Ь: К2 означает [С^ЫпАт2, (СН)пСус, С11|В(О11);|С1 ΡΙ 1е! -о**. СН(С=СН)фенил, А или (СЩпНей в 1с: К3 означает ОН, Ν3, ЯН2 или Р.
в И: Не! означает пиридазинил, пиразолил, бензимидазолил, пиридил, дибензофуранил, карбазолил, индолил, дигидроиндолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил, хроманил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пуринил, нафтиридинил, пиримидинил, индазолил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, бензотиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 1,3-бензодиоксолил, бензоксазолил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил,
1.2- оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-3-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А, ОА, СООА, СОА, СНО, (СН^СО^^ (СН2)пСОННА, (СΗ2)пСОNА2, 8О2А, НН8О2А, =О и/или Не!1.
в 1е: Не!1 означает пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиперазинил, морфолинил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, тетрагидропиранил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил,
1.3- оксазинан-3-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А и/или ОА.
в 1£: К1 означает фенил, бензил, нафтил или бифенил, каждый из которых не замещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством На1, ΟΝ, ЯНСОА, НН8О2А, 8О2А и/или СОЯН2; А или (СН2)пНе!;
V
К2 означает [С(К4)2]пАг2, СН[В(ОНЬ]СН2Не!, (СНХСус, -с'Аг2· СН(С=СН)фенил, А или (СНзРНе!;
К3 означает ОН, Ν3, ЯН2 или Р;
К4 означает Н или алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома С;
К2 и К4 вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов С, где одна группа СН2 также может быть заменена на ЯН, КА, Ν-СОА, ^(СН^Ат3, ^(СН2)пНе!2, СН-А, СН-О-(СН2)пАг3, А8О2А или О и/или может быть замещена посредством А;
Не! означает пиридазинил, пиразолил, бензимидазолил, пиридил, дибензофуранил, карбазолил, индолил, дигидроиндолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил, хроманил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пуринил, нафтиридинил, пиримидинил, индазолил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, бензотиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 1,3-бензодиоксолил, бензоксазолил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил,
1.2- оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-3-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А, ОА, СООА, СОА, СНО, (СН^СО^^ (СН2)пСОКНА, (СΗ2)пСОNА2, 8О2А, МШО-А =О и/или Не!1;
Не!1 означает пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиперазинил, морфолинил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, тетрагидропиранил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил,
1.3- оксазинан-3-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А и/или ОА;
Не!2 означает пиридил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил или тиадиазол;
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на Р, С1, Вг, ОН, СНО, СОА, СООА, ΟΝ, СОNА2, СОКНА и/или ΟΌΝ^ и/или в котором одна или две группы СН и/или СН2, не расположенные рядом, могут быть заменены на О, Ν и/или ΝΗ1 или Сус;
Аг2 означает фенил, который не замещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством А, На1, ΟΝ, ОН и/или ОА;
Аг3 означает фенил, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством На1, ОН, ОА и/или А;
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С;
На1 означает Р, С1, Вг или I;
- 5 022299 η означает 0, 1, 2, 3 или 4, и включают их фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения, кроме того, получают методами, известными рег 8е, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НоиЬепХУеук Мейюйеп йег отдашксйеп СНепие [Методы органической химии], Оеог§-ТПете-Уег1ад, Штутгарт), более точно, при реакционных условиях, которые являются известными и пригодными для указанных реакций. Также в данном случае можно использовать варианты, которые известны рег 8е, но которые не упомянуты здесь более подробно.
Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы II с соединением формулы III.
Соединения формулы II и формулы III в общем известны. Однако, если они являются новыми, то они могут быть получены с помощью методов, известных рег 8е.
В соединениях формулы II Ь предпочтительно означает С1, Вг, I или свободную или реакционноспособную модифицированную ОН группу, такую как, например, активированный сложный эфир, имидазолид или алкилсульфонилокси, содержащий 1 -6 атомов С (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси) или арилсульфонилокси, содержащий 6-10 атомов С (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси).
Реакцию успешно проводят предпочтительно в присутствии дегидратирующего агента, такого как, например, карбодиимид, такой как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ОССГ'), 1,1'-карбонилдиимидазол или ^3-диметиламинопропил-№-этилкарбодиимид (ΌΑΡΕΟ) и, кроме того, ангидрид пропанфосфоновой кислоты Т3Р (ср. Лпдете. СНет. 92, 129 (1980)), дифенилфосфорилазид или 2-этоксиэтоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, необязательно в присутствии Ν-гидроксибензотриазола.
Реакцию осуществляют в инертном растворителе и обычно проводят в присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно органического основания, такого как ОГРЕЛ, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин.
Также может быть полезным добавление гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочно-земельного металла или другой соли слабых кислот и щелочных или щелочно-земельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия.
В зависимости от применяемых условий время реакций находится в интервале между несколькими минутами и 14 днями, реакционная температура находится в интервале между приблизительно -15 и 150°, обычно между 40 и 130°, особенно предпочтительно между 60 и 110°С.
Пригодными инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен,
1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые простые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.
Особое предпочтение отдают гликолевым простым эфирам, таким как монометиловый эфир этиленгликоля, ТГФ, дихлорметану и/или ДМФА.
Фармацевтические соли и другие формы.
Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей конечной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы I получают, главным образом, с использованием традиционных способов. Если соединение формулы I содержит карбоксильную группу, то одна из его пригодных солей может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид
- 6 022299 натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этилат калия и пропилат натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например галогеноводородами, такими как хлороводород, бромоводород или йодоводород, другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат, и т.п.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами, их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(111), железа(11), лития, магния, марганца(111), марганца(П), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые происходят от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как СцСд-алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди-Ц-Сд-алкилсульфаты, например диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; Сю-С^-алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил-Ц-Сд-алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.
Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт свободных оснований формы с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Свободные основные формы в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях; однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим свободным основным формам для целей настоящего изобретения.
Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуют с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метил-Э-глюкамин и прокаин.
Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт свободной кислотной формы с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Свободная кислотная форма может быть регенерирована путем приведения в контакт солевой формы с кислотой и выделения свободной кислотной формы из- 7 022299 вестным способом. Свободные кислотные формы в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях; однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим свободным кислотным формам для целей настоящего изобретения.
Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных солевых форм включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
В свете вышеописанного можно увидеть, что выражение фармацевтически приемлемая соль в контексте данного описания подразумевает активное соединение, которое включает соединение формулы I в форме одной из своей соли, особенно в том случае, если указанная солевая форма обеспечивает указанному активному соединению улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного соединения или любой другой солью указанного активного соединения, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного соединения может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному соединению, которым оно ранее не обладало, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного соединения в отношении его терапевтической активности в организме.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически применимые производные и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного соединения на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного соединения на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного соединения. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.
Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например путем объединения активного соединения с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).
Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Таким образом, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.
Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею желатиновых капсул определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Дополнительно, при желании или необходимости, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, природных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают
- 8 022299 олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.
Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичной спиртовой среды. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичной среде. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.
Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.
Соединения формулы I и их соли также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы I и их соли также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для длительного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активное соединение может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в РЬагтасеиЬса1 КекеагсЬ, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активное соединение может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активное соединение может быть приготовлено с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные кап- 9 022299 ли, в которых активное соединение растворено или суспендировано в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.
Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, т.е. путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.
Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.
Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое требует лечения, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Однако эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения неопластического роста, например карциномы ободочной кишки или молочной железы, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки.
Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, где количество может вводиться в виде однократной дозы в день или обычно в виде ряда частичных доз (таких как, например, в виде двух, трех, четырех, пяти или шести) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением рег 8е. Также предполагается, что подобные дозы пригодны для лечения других состояний, указанных в настоящем описании.
Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере одно дополнительное активное соединение лекарственного средства.
Изобретение относится к применению соединения формулы I по пп.1, 2 и их фармацевтически применимых солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях для лечения опухолей, метастазов опухолей, пролиферативных заболеваний мезангиальных клеток, гемангиомы, пролиферативной ретинопатии, ревматоидного артрита, атеросклеротической неоваскуляризации, псориаза, неоваскуляризации глаза, остеопороза, диабета и ожирения, лимфоидного лейкоза, лимфомы, малярии и гипертрофии предстательной железы.
- 10 022299
Применение
Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных соединений для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения и контроля заболеваний. Эти заболевания включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию (или ангиогенез), которая способствует росту солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением, и т.п.), воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.п.) и пролиферативные заболевания мезангиальных клеток.
Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения развития опухолей, опухолевых заболеваний и/или метастазов опухолей.
Опухолевое заболевание предпочтительно выбирают из группы, включающей опухоль плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани, легкого, кожи, моноцитарный лейкоз, аденокарциному легкого, мелкоклеточную карциному легкого, рак поджелудочной железы, глиобластому, карциному молочной железы, острый миелобластный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, ходжскинскую лимфому, неходжскинскую лимфому.
Также охватывается применение соединений по п.1 в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения остеопороза, диабета и ожирения.
Также охватывается применение соединений по п.1 в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, в которое вовлечен ангиогенез.
Заболевание этого типа, в которое вовлечен ангиогенез, представляет собой заболевание глаз, такое как васкуляризация сетчатки, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, связанная со старением, и т.п.
Ангиогенное заболевание предпочтительно выбирают из группы, включающей диабетическую ретинопатию, артрит, рак, псориаз, саркому Капоши, гемангиому, миокардиальный ангиогенез, неоваскуляризацию атеросклеротических бляшек, ангиогенные заболевания глаз, хороидальную неоваскуляризацию, ретролентальную фиброплазию, дегенерацию желтого пятна, отторжение трансплантированной роговицы, покраснение радужной оболочки, нейроглазную глаукому, синдром Остера-Веббера.
Пролиферативное заболевание мезангиальных клеток предпочтительно выбирают из группы, включающей гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, злокачественный нефросклероз, синдром тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата, гломерулопатию.
Применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний также входит в объем настоящего изобретения. Примеры таких воспалительных заболеваний включают ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, отсроченную реакцию гиперчувствительности и т.п.
Воспалительные заболевания предпочтительно выбирают из группы, включающей воспалительное заболевание кишечника, артрит, атеросклероз, астму, аллергии, воспалительное заболевание почек, рассеянный склероз, хроническое обструктивное заболевание легких, воспалительные заболевания кожи, заболевания пародонта, псориаз, иммунное заболевание, стимулируемое Т-клетками.
Воспалительное заболевание кишечника предпочтительно выбирают из группы, включающей язвенный колит, болезнь Крона, неспецифический колит.
Иммунное заболевание, стимулируемое Т-клетками, предпочтительно выбирают из группы, включающей аллергический энцефаломиелит, аллергический неврит, отторжение трансплантата, реакцию трансплантат против хозяина, миокардит, тиреоидит, нефрит, системную красную волчанку, инсулинозависимый сахарный диабет.
Заболевание из группы артрита предпочтительно выбирают из ревматоидного артрита, остеоартрита, синдрома Каплана, синдрома Фелти, синдрома Шегрена, анкилозирующего спондилита, болезни Стилла, хондрокальциноза, метаболического артрита, ревматической атаки, болезни Рейтера, синдрома Уисслера.
Воспалительное заболевание почек предпочтительно выбирают из группы, включающей гломерулонефрит, поражение клубочков, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз Вегенера, почечный васкулит, 1§А нефропатию, идиопатическую клубочковую болезнь.
Воспалительное заболевание кожи предпочтительно выбирают из группы, включающей псориаз, атопический дерматит, контактную чувствительность, акне.
Также охватывается применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния у млекопитающего, в котором, следуя указанному методу, терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком
- 11 022299 лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и может быть определено специалистом в данной области техники без чрезмерных усилий. Настоящее изобретение также охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения ретинальной васкуляризации.
Также охватывается применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения и/или борьбы с индуцированным опухолью заболеванием у млекопитающего, в котором, следуя указанному методу, терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и может быть определено специалистом в данной области техники без чрезмерных усилий.
Раскрытые соединения формулы I могут вводиться в комбинации с другими терапевтическими средствами, включая противораковые агенты. Как используется в настоящем изобретении, термин противораковый агент относится к любому средству, которое вводят пациенту, страдающему раком, с целью лечения рака.
Соединения формулы I также могут вводиться вместе с другими хорошо известными терапевтическими средствами, которые выбирают ввиду их особой пригодности для состояния, подлежащего лечению. Соединения согласно настоящему изобретению также пригодны для комбинации с известными противораковыми агентами. Эти известные противораковые агенты включают следующие: модуляторы эстрогенового рецептора, модуляторы андрогенового рецептора, модуляторы ретиноидного рецептора, цитотоксические агенты, антипролиферативные агенты, ингибиторы пренил-протеин-трансферазы, ингибиторы НМО-СоЛ редуктазы, ингибиторы ВИЧ протеазы, ингибиторы обратной транскриптазы и другие ингибиторы ангиогенеза. Соединения согласно настоящему изобретению особенно пригодны для введения одновременно с радиотерапией. Выражение модуляторы эстрогенового рецептора относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание эстрогена с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов эстрогенового рецептора включают, но не ограничиваются только ими, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, ЬУ353381, ΤΥ117081, торемифен, фулвестрант,
4-[7-(2,2-диметил-1 -оксопропокси-4-метил-2)-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенил] -2Н-1 -бензопиран-3 ил]фенил 2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и 8Н646.
Выражение модуляторы андрогенового рецептора относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание андрогенов с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов андрогенового рецептора включают финастерид и другие ингибиторы 5а-редуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и абиратерон ацетат.
Выражение модуляторы ретиноидного рецептора относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание ретиноидов с рецептором, независимо от механизма. Примеры таких модуляторов ретиноидного рецептора включают бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту, 9-цис-ретиноевую кислоту, α-дифторметилорнитин, ГВХ23-7553, транс-Х-(4'-гидроксифенил)ретинамид и Ν-4-карбоксифенилретинамид. Выражение цитотоксические агенты относится к соединениям, которые приводят к смерти клетки главным образом путем прямого действия на функционирование клетки или ингибируют или препятствуют миозису клетки, включая алкилирующие агенты, факторы некроза опухоли, интеркалирующие агенты, ингибиторы микротубулина и ингибиторы топоизомеразы.
Примеры цитотоксических агентов включают, но не ограничиваясь только ими, тирапазимин, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тазонермин, лонидамин, карбоплатин, алтретамин, преднимустин, дибромдулцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, импросульфан тозилат, трофосфамид, нимустин, диброспидиум хлорид, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофулвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор(2метилпиридин)платину, бензилгуанин, глуфосфамид, ОРХ100, (транс,транс,транс)-бис-мю-(гексан-1,6диамин)му-[диаминплатина(П)]-бис-[диамин(хлор)платина(П)]тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-деамино-3'-морфолино-13-деоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, ΜΕΝ10755 и 4-деметокси-3-деамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (см. νθ 00/50032).
Примеры ингибиторов микротрубулина включают паклитаксел, виндезин сульфат, 3',4'-дидегидро4'-деокси-8'-норвинкалеукобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мивобулин изетионат, ауристатин, цемадотин, РРК109881, ВМ8184476, винфлунин, криптофицин, 2.3.4.5.6-пентафтор^-(3-фтор-4метоксифенил)бензолсульфонамид, ангидровинбластин, ^^диметил-Ь-валил-Ь-валил-^метил-Ьвалил-Ь-пролил-1-пролин-трет-бутиламид, ΤΌΧ258 и ВМ8188797.
Ингибиторами топоизомеразы являются, например, топотекан, гикаптамин, иринотекан, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-О-эксобензилиденчартреузин, 9-метокси^^-диметил-5-нитропиразоло[3,4,5к1]акридин-2-(6Н)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н,12Н- 12 022299 бензо[6е]пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-10,13(9Н,15Н)дион, луртотекан, 7-[2-(Ν-π3θπροππΛамино)этил]-(20§)камптотецин, ВЖ1350. В№П100, ВЖ0915. ВЖ0942. этопозид фосфат, тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-деоксиэтопозид, ОЬ331, ^[2-(диметиламино)этил]-9-гидрокси-5,6диметил-6Н-пиридо[4,3-Ь]карбазол-1-карбоксамид, азулакрин, (5а,5аВ,8аа,9Ь)-9-[2-^-[2-(диметиламино)этил]-^метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]-5,5а,6,8,8а,9-гексогидрофуро(3',4':6,7)нафто(2,3-6)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси-8-метоксибензо[с]фенантридиний, 6,9-бис-[(2-аминоэтил)амино]бензо[д]изохинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропиламино)7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6Н-пиразоло[4,5,1-6е]акридин-6-он, Ч|1-|2-(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9Н-тиоксантен-4-илметил]формамид, ^(2-(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид, 6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7Н-индено[2,1-с]хинолин-7-он и димесна.
Антипролиферативные агенты включают антисмысловые РНК и ДНК олигонуклеотиды, такие как 03139, ΘΌΝ698, ΚνΑδΚΚΑδ, ОЕМ231 и ΙΝΧ3001 и антиметаболиты, такие как, например, эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин окфосфат, гидрат фостеабина натрия, ралтитрексед, палтитрексид, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-деокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторметилен2'-деоксицитидин, ^[5-(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-№-(3,4-дихлорфенил)мочевина, №-[4-деокси-4-^2-[2(Е),4(Е)-тетрадекадиеноил]глициламино]-Е-глицеро-В-Е-манногептопиранозил]аденин, аплидин, эктеинасцидин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3Нпиримидино[5,4-Ь]-1,4-тиазин-6-ил-(8)-этил]-2,5-тиеноил-Ь-глутаминовая кислота, аминоптерин, 5-фторурацил, аланозин, сложный эфир 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14окса-1,11-диазатетрацикло(7.4.1.0.0)тетрадека-2,4,6-триен-9-илуксусной кислоты, свайнсонин, лометрексол, дексразоксан, метиониназа, 2'-циано-2'-деокси-№-палмитоил-1-В-О-арабинофуранозил цитозин и 3-аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон.
Антипролиферативные агенты также включают моноклональные антитела к факторам роста, отличающиеся от тех, которые перечислены для ингибиторов ангиогенеза, такие как трастузумаб, и подавляющие опухоли гены, такие как р53, которые могут быть доставлены с помощью переноса генов, опосредованного рекомбинантным вирусом (см., например, патент США № 6069134).
Доказательство действия фармакологических ингибиторов на пролиферацию/жизнеспособность опухолевых клеток в условиях ίη νίίΓΟ.
1. Предпосылки.
В описании настоящего опыта описано ингибирование активными соединениями пролиферации опухолевых клеток/жизнеспособности опухолевых клеток.
Клетки высевают при пригодной плотности клеток в микротитровальные планшеты (96-луночный формат) и добавляют тестируемые вещества в виде серийных концентраций. После культивирования в течение четырех последующих дней в среде, содержащей сыворотку, пролиферация опухолевых клеток/жизнеспособность опухолевых клеток может быть определена с помощью тест-системы А1атаг В1ие.
2. Экспериментальная методика.
2.1. Культура клеток.
Например, коммерчески доступные линии клеток карциномы ободочной кишки, линии клеток яичника, линии клеток предстательной железы или линии клеток молочной железы и т.п.
Клетки культивируют в среде. При интервалах в несколько дней клетки отсоединяют от чашек для культивирования с помощью раствора трипсина и высевают при подходящем разведении в свежую среду. Клетки культивируют при 37° и 10% СО2.
2.2. Высевание клеток.
Определенное количество клеток (например, 2000 клеток) на культуру/лунку в объеме 180 мкл культуральной среды высевают в микротитровальные планшеты (культуральные планшеты на 96 лунок), используя многоканальную пипетку. После этого клетки культивируют в СО2 термостате (37°С и 10% СО2).
2.3. Добавление тестируемых веществ.
Тестируемые вещества растворяют, например, в ДМСО и после этого используют в соответствующей концентрации (если это является желательным, в серийных разведениях) в среде для культивирования клеток. Стадии разведения могут адаптироваться в зависимости от эффективности активных соединений и желательного диапазона концентрации. К тестируемым веществам добавляют среду для культивирования клеток в соответствующих концентрациях. Добавление тестируемых веществ к клеткам можно осуществлять в день высевания клеток. Для этого в каждом случае 20 мкл раствора вещества из планшета с предварительным разведением добавляют к культурам/лункам. Клетки культивируют дополнительно в течение 4 дней при 37°С и 10% СО2.
2.4. Измерение параметров цветной реакции.
В каждом случае добавляют 20 мкл реагента А1атаг В1ие на лунку и микротитровальные планшеты инкубируют, например, дополнительно в течение 7 ч в СО2 термостате (при 37°С и 10% СО2). Планшеты анализируют на планшет-ридере с флуоресцентным фильтром при длине волны 540 нм. Планшеты мож- 13 022299 но осторожно встряхивать непосредственно перед измерением.
3. Оценка.
Значение абсорбции контрольной среды (без использования клеток и тестируемых веществ) вычитают из всех других значений абсорбции. Контроли (клетки без тестируемого вещества) устанавливают равными 100% и все другие значения абсорбции представляют относительно этих значений (например, в % от контроля).
Расчет:
100 * (значение с клетками и тестируемым веществом - значение контрольной среды) (значение с клетками - значение контрольной среды)
Значения 1С50 (50% ингибирование) определяют с помощью статистических программ, таких как, например, Κδ 1. 1С50 данные для соединений в соответствии с изобретением представлены в табл. 1.
Таблица 1
Материал № заказа Производитель
Микротитровальные планшеты 167008 №тс для культивирования клеток (планшет Ыипс(оп ЗигГаое на 96 лунок)
ϋΜΕΜ Р04-03550 Рап Вю1есЬ
РВ5 (1 Ох) Дульбекко 14200-067 Сйзсо
планшеты на 96 лунок (полипропилен) 267334 Ыипс
А1атагВ1ие™ ВиР012В Зего1ес
РСЗ 1302 Рап Вю1есЬ СтЬН
Трипсин/ΕϋΤΑ р-р 10х 1.2153 В1ОсЬгот АС
75см2 культур, сосуды 353136 Βϋ Ра1соп
А2780 93112519 ЕСАСС
Со1о205 СС1222 АТСС
МСР7 НТВ22 АТСС
РСЗ С ВЫ 435 АТСС
Определение ингибирования пролиферации ингибиторами метионинаминопептидазы 2 в ВгйИ тесте на пролиферацию (клеточный анализ).
Ингибирование пролиферации определяют путем включения бромдезоксиуридина (ВгбИ) в эндотелиальные клетки пупочной вены человека (НИУЕС, РготоСе11, С-12200). НИУЕС культивируют при 37°С и 5% СО2 в минимальной среде (РготоСе11, С-22200) с дополнительной смесью (РготоСе11, С-39225). После отсоединения клеток при помощи трипсина/ΕΌΤΆ определяют число живых клеток и клетки высевают с плотностью 1000 клеток/лунку в общем объеме 175 мкл (лунки покрывают заранее либо дополненной культуральной средой в течение 1-2 ч при 37°С, либо 1,5% желатином в течение 0,5-2 ч при 37°С). После культивирования в течение 24 ч добавляют тестируемые вещества в различных концентрациях (например, в конечных концентрациях 30 мкМ-0,03 нМ, шагами с 10-кратным разбавлением) и объемом 25 мкл. ДМСО концентрацию поддерживают постоянной на уровне 0,3%. После культивирования в общей сложности в течение 48 или 72 ч добавляют 20 мкл бромдезоксиуридина (КосЬе, # 11647229001, разбавленный 1:1000 в культуральной среде, конечная концентрация 10 мкМ) и культивирование продолжают в течение дополнительных 20-24 ч. После инкубирования с тестируемыми веществами в общей сложности в течение 72 или 96 ч культуральную среду удаляют и осуществляют иммуногистохимическое определение для детектирования включения ВгбИ (ВгбИ ЕЬ18А, КосЬе, # 11647229001). С этой целью клетки обрабатывают в течение 30 мин при комнатной температуре фиксатором и потом инкубируют с меченным пероксидазой анти-Вгби антителом (разбавленным 1:100 в буфер для разведения антитела) в течение 60 мин при комнатной температуре. После трехкратного промывания ΌΡΕδ буфером 1-кратной концентрации (ОЬсо, # 14200) ферментативную реакцию инициируют в ТМВ субстратном растворе. Нарастание окрашивания останавливают через 15 мин путем добавления 25 мкл 1 М раствора серной кислоты. Определение оптической плотности осуществляют в рамках 5 мин путем измерения при длине волны 450 нм. Используемые контроли представляют собой лунки, содержащие ДМСО-обработанные клетки (100% контроль), или пустые лунки (значение для холостой пробы).
- 14 022299
Чувствительность этого теста в отношении ингибиторов метионинаминопептидазы проверяют и подтверждают с использованием ингибитора - фумагиллина.
Измерение активности ΜеίАΡ-2.
Активность Ме1АР-2 определяют с помощью сочетания ферментативных реакций. В качестве субстрата используют трипептид Ме1-Агд-8ег (МА8). Освобожденный метионин сперва превращается в Ме!,,,. и Н2О2 с помощью Ь-аминооксидазы (ААО). На второй стадии пероксидаза (ΡΟΌ) с помощью Н2О2 катализирует окисление лейкокрасителя дианизидина до дианизидинаокс, увеличение содержания которого детектируют фотометрически при длине волны 450 нм.
Активность МеίАΡ-2 может быть зарегистрирована непрерывно в виде кинетики. Реакционная схема иллюстрирует, что 1 моль дианизидинаокс образуется на 1 моль метионина. Следовательно, активность фермента МеίАΡ-2 может быть вычислена непосредственно в виде Δ абсорбции на единицу времени. Классификация активности МеίАΡ-2 (моль Ме1/единица времени) возможна с помощью коэффициента затухания дианизидинаокс.
Изменение в затухании на единицу времени изображают графически и в визуально линейной области реакции осуществляют расчет наклона. Активности соединений обобщены в табл. 1.
Измерение растворимости.
Определение путем измерения растворимости во встряхиваемой колбе.
Приготовление элюента:
Элюент А: 2 мл диэтиламина, для синтеза +
1000 мл метанола, υΟίΓΟδΰΙν
Элюент В: 5 г ацетата аммония, для анализа + мл метанола, иСпгозоН/ +
905 мл сверхчистой воды
Примеры растворителя.
Буфер: 3,954 г моногидрата дигидрофосфата натрия + 6,024 г хлорида натрия + 950 мл сверхчистой воды, рН устанавливают с использованием 0,1 М ΝαΟΗ или 0,1 М НС1.
Подготовка образцов.
Образцы встряхивают при 37°С и 450 об/мин в течение 24 ч.
Примерно через 7 ч значение рН образцов проверяют и регулируют при необходимости.
Также проверяют, присутствует ли образец все еще в избытке.
Незадолго до окончания времени встряхивания 24 ч вновь проверяют значение рН образцов и наличие осадка.
Отделение сверхчистой воды: Μί11ίΟ дгаФеШ, ΜίΠίροιτ, прибор: Ρ3ΡΝ37462Ό.
Встряхивающее устройство: ΤίΜίχ контроль, ВиЫег.
Инкубационный колпак: ТН 15 ВиЬ1ег.
рН метр: прибор 766 СаНтаОс Ктск: рН 1. рН электрод: ПтЬ-аЬ 423 Мей1ег.
ХИАД-МС (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия): (М+Н)+. Рацемические конечные продукты соединений в соответствии с изобретением или рацемические промежуточные соединения могут быть легко разделены как в аналитическом, так и в препаративном масштабе с помощью хиральной ЖХВР или СКЖХ колонки.
ЯМР спектр снимают после добавления дейтерированной трифторуксусной кислоты.
Методы.
Условия анализа ЖХВР-МС.
1. Колонка: Асциту ВЕН С-18 (2,1x100 мм, 1,7 мкм).
2. Подвижная фаза: А - 5 мМ ацетат аммония в воде, В - ацетонитрил.
3. Режим потока: градиент
- 15 022299
% А % В
0.0 0.3 90 10
1.0 0.3 90 10
2.0 0.3 85 15
4.5 0.3 45 55
6.0 0.3 10 90
8.0 0.3 10 90
9.0 0.3 90 10
10.0 0.3 90 10
4. Скорость потока: 0,3 мл/мин.
5. УФ макс: 254,0 нм.
6. Температура колонки: 30°С.
7. Подготовка образцов: ацетонитрил + вода.
*ЖХВР: Ьа СНгот итЕ
СЬготоШе РегЕогтапсе КР18-е 100-4,6 мм.
Градиент: смесь ацетонитрил/Н2О, содержащая 0,01% муравьиной кислоты.
Метод: С’НготоШН/С’НготоШН (удлиненная).
Скорость потока: 3 мл/мин.
Колонка: ХВпйде С8, 3,5 мкм, 4,6x50 мм.
Растворитель А: вода + 0,1% ТФУ; растворитель В: ацетонитрил + 0,1% ТФУ.
Скорость потока: 2 мл/мин.
Градиент: 0 мин: 5% В, 8 мин: 100% В, 8,1 мин: 10%.
Детектирование при 254 нм.
Разделение энантиомеров.
Разделение на СИга1се1 ОИ-Н с помощью смеси н-гептан/этанол = 70/30.
Вещество растворяют в 10 мл смеси н-гептан/ЕкОН = 1/1 и разделяют посредством колонки 5x25 см СЫга1се1 ОИ с 20 мкм материалом при скорости потока 100 мл/мин смеси н-гептан/этанол = 70/30.
Выше и ниже все температуры указаны в °С. В следующих примерах обычная обработка означает, что при необходимости добавляют воду, рН, при необходимости, устанавливают на значение между 2 и 10, в зависимости от строения конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметан, фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации.
Т.пл.: температура плавления.
Масс-спектрометрия (МС): ЭИ (ионизация электронным ударом) М+.
ББА (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)+.
ЭРИ (электрораспылительная ионизация) (М+Н)+.
ХИАД-МС (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия) (М+Н)+.
Схемы синтеза для получения соединений формулы I.
- 16 022299
a) Путь 1: Кислоту превращают в соответствующий амид в реакции амидного сочетания и затем окисляют по углероду между двумя карбоксильными группами, используя третичный бутилгидропероксид в щелочной среде с получением спирта (с последующим разделением энантиомеров с помощью хроматографии).
b) Путь 2: Альтернативно, было обнаружено, что при тех же окислительных условиях, как описано для пути 1 для амида, этиловый сложный эфир исходной кислоты не может быть окислен. Однако это становится возможным в присутствии хлорида церия. Производное хлора, полученное с 30% выходом, может быть разделено на энантиомеры аналогично спиртам и затем дериватизировано далее (дальнейшие реакции здесь не показаны, тем не менее, продуктами являются далее, например, А39, А43 и А61).
c) Однако применение фторида церия не дает аналогичные производные фтора. Реакция соединения спирта с ΌΆδΤ (трифторид диэтиламиносеры) в дихлорметане приводит к требуемому фторсодержащему аналогу. Исследование подтверждает инверсию на центре асимметрии, которая ожидается из соображений, относящихся к механизму реакции фторирования спиртов с использованием ΌΆδΤ.
- 17 022299
На схеме й) показано, каким образом могут быть получены Ν-ариллактамкарбоновые кислоты. Этот путь синтеза может быть легко осуществлен, если азотсодержащее соединение представляет собой жидкость. Было обнаружено, что совместное плавление исходных веществ, если азотсодержащее арильное соединение не представляет собой жидкость, не имеет преимущества. Однако целевой продукт получается в случае, если азотсодержащее арильное соединение расплавляют и сложный эфир дикарбоновой кислоты (кислоты Мельдрума) добавляют к этому расплаву.
θ)
Схема е) показывает путь получения Ν-алкариллактамкарбоновой кислоты.
Схема £) показывает еще один альтернативный путь, который осуществляют с целью обеспечить арильные радикалы на азотсодержащем лактаме, в котором аналогичное азотсодержащее соединение не является жидкостью. В данном случае азотсодержащий лактам сочетают с арилгалогенидом, причем эта стадия предпочтительно катализируется соединениями переходных металлов.
- 18 022299
Пример 1.
Синтез (2-тиофен-2-илэтил)амида 3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (А65) [аналогично схеме синтеза а); путь 1].
а) (2-Тиофен-2-илэтил)амид 2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты
200 мг 1-фенил-2-оксо-3-пирролидинкарбоновой кислоты, 155 мг гидрохлорида 2-тиофенэтиламина, 550 мг гидрохлорида Ы-(3-диметиламинопироил)-Ы'-этилкарбодиимида, 190 мг гидроксибензотриазола, 132 мкл триэтиламина и 5 мл ДМФА объединяют в микроволновом сосуде. После того как сосуд закупоривают с использованием перегородки, смесь нагревают при помощи микроволнового излучения (Ешгук Ор!1Ш18ег, Рег8опа1 СЬеш18!гу) (160°С, 5 мин). К партии добавляют воду. Образуется осадок. Воду добавляют до тех пор, пока не прекратится дальнейшее образование осадка. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и сушат.
Выход: 239 мг.
Внешний вид: белое твердое вещество.
Чистота: 100% (220 нм, УФ-след ЖХ-МС).
ЖХ-МС: 315 (М+Н).
ЖХВР: 3,03 (В.у./мин).
ЖХВР метод: 1_100_2 (прибор: ЬаСЬгот).
Колонка: СЬготоШЬ РегГогтапсе КР18е 100-3 мм.
Скорость потока: 2 мл/мин (помпа: П-7100).
Растворитель А: вода + 0,05% НСООН.
Растворитель В: ацетонитрил + 0,04% НСООН.
Длина волны: 220 нм (детектор: Ь-7455).
Градиент: 0-0,2 мин: 99% А, 0,2-3,8 мин: 99% А -> 100% В, 3,8-4,4 мин: 100% В, 4,4-4,5 мин: 100% В -> 99% А, 4,5-5,1 мин: 99% А.
ЖХ-МС метод: (прибор: АдПеп! 1100 серии).
Колонка: СЬготоШЬ 8реей Кой КР18е-50-4,6.
Скорость потока: 2,4 мл/мин.
Растворитель А: вода + 0,05% НСООН.
Растворитель В: ацетонитрил + 0,04% НСООН.
Длина волны: 220 нм.
Градиент: 0-2,8 мин: 4% В - 100% В, 2,8-3,3 мин: 100% В.
Ь) (2-Тиофен-2-илэтил)амид 3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (А65)
100 мг амида, полученного в соответствии с а), растворяют в 10 мл трет-бутанола и добавляют 60 мг трет-бутилгидропероксида (70% в воде) и 0,2 мл этилата натрия (20% в этаноле). Смесь затем перемешивают при 90°С течение 4 ч. Партию упаривают практически досуха. К остатку добавляют воду и ЭА (этилацетат) и смесь экстрагируют при встряхивании. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют с отсасыванием и упаривают досуха в вакууме с получением 80 мг продукта. Остаток растворяют в ДМСО и очищают с помощью препаративной ЖХВР. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают досуха в вакууме с получением 57 мг (54%) А65.
Внешний вид: белое твердое вещество.
Чистота: 100% (220 нм, УФ-след ЖХ-МС).
ЖХ-МС: 331 (М+Н).
ЖХВР: 2,88 (В.у./мин).
ЖХВР метод: 1_100_2 (прибор: ЬаСЬгот).
Колонка: СЬготоШЬ РегГогтапсе КР18е 100-3 мм.
Скорость потока: 2 мл/мин (помпа: П-7100).
Растворитель А: вода + 0,05% НСООН.
Растворитель В: ацетонитрил + 0,04% НСООН.
Длина волны: 220 нм (детектор: Ь-7455).
Градиент: 0-0,2 мин: 99% А, 0,2-3,8 мин: 99% А -> 100% В, 3,8-4,4 мин: 100% В, 4,4-4,5 мин: 100%
- 19 022299
В -> 99% А, 4,5-5,1 мин: 99% А.
ЖХ-МС метод: (прибор: ЛдПеШ 1100 серии).
Колонка: СЬтотоШЪ §рееб Коб КР18е-50-4,6.
Скорость потока: 2,4 мл/мин.
Растворитель А: вода + 0,05% НСООН.
Растворитель В: ацетонитрил + 0,04% НСООН.
Длина волны: 220 нм.
Градиент: 0-2,8 мин: 4% В - 100% В, 2,8-3,3 мин: 100% В.
Метод преп. ЖХВР: 15_35_10_50 мл_етрйпб_о_едш.М (прибор: Адбей 1100 серии). Колонка: СЬготоШЪ Ргер Коб КР18е.
Скорость потока: 50 мл/мин.
Растворитель А: ацетонитрил + 0,1% ТФУ.
Растворитель В: вода + 0,1% ТФУ.
Длина волны: 220 нм.
Градиент: 1-15% АСЫ за 2 мин, 15-35% АСЫ за 8 мин, сбор с 2 до 11 мин.
Разделение рацемата на энантиомеры.
Аналитическое разделение на Сйга1се1 ОЭ-Н с помощью смеси н-гептан/этанол = 70:30.
мг рацемата растворяют в 10 мл смеси н-гептан/ЕЮН = 1:1 и разделяют с помощью 5x25 см колонки Сйга1се1 ОИ с 20 мкм веществом при скорости потока 100 мл/мин смеси н-гептан/этанол = 70:30. Собирали и упаривали 2 фракции.
Фракция 1: т=20 мг энантиомера 1: энантиомерно чистый.
Фракция 2: т=20 мг энантиомера 2: соотношение энантиомеров: 0,6% энантиомера 1:99,4% энантиомера 2.
Пример 2.
Получение 3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты [промежуточное соединение для схемы синтеза Ь); путь 2].
Тионилхлорид (5,8 г) добавляют по каплям при 0°С к раствору 2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты (5 г) в 5 мл этанола и смесь перемешивают при 80°С в течение 4 ч. После завершения реакции растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя и высушивающего вещества дает этил 2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксилат, который является достаточно чистым для дальнейших реакций.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 7,82-7,81 (ΐ, 1=2 Гц, 1Н), 7,56-7,54 (т, 1Н), 7,43-7,39 (ΐ, 1=8 Гц, 1Н), 7,24-7,21 (т, 1Н), 4,17-4,12 (т, 2Н), 3,92-3,73 (т, 3Н), 2,39-2,27 (т, 2Н), 1,22-1,14 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС: масса, найдено (М+1, 234).
Метод: А - 0,1% ТФУ в Н2О, В - 0,1% ТФУ в ацетонитриле: скорость потока - 2,0 мл/мин.
Колонка: X Впбде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм) + методика.
Κΐ (мин): 3,360, площадь: 98,577%.
- 20 022299
Гептагидрат хлорида церия (1,59 г) добавляют к раствору этил 2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоксилата (5 г) в 10 мл изопропанола и пропускают газообразный О2 в течение 15 мин, смесь затем оставляют перемешиваться в течение 14 ч.
Все летучие компоненты затем удаляют в вакууме и партию очищают с помощью хроматографии.
Полученный этил 3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксилат анализируют с помощью хиральной ЖХВР и последствии разделяют на энантиомеры.
К-энантиомер элюируется по истечении Κΐ (мин) 8,197. δ-энантиомер элюируется по истечении Κΐ (мин) 11,240.
(СЫга1рак ΆΌ-Η (250x4,6) мм, 5 мкм; н-гексанЛРА = 60:40).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6): δ [м.д.] 7,67-7,65 (ά, 1=8 Гц, 2Н), 7,42-7,38 (т, 2Н), 7,20-7,17 (т, 1Н), 6,53 (5, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,91-3,80 (т, 2Н), 3,92-3,79 (т, 2Н), 2,58-2,51 (т, 1Н), 2,17-2,10 (т, 1Н), 1,191,16 (ΐ, 1=8 Гц, 2Н).
ЖХМС: масса, найдено (М+1, 250).
Метод: А - 0,1% ТФУ в Н2О, В - 0,1% ТФУ в ацетонитриле: скорость потока - 2,0 мл/мин.
Колонка: X Впйде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм) + методика.
Κΐ (мин): 2,973, площадь: 98,698%.
ЫОН/Н2О (750 мг) добавляют к раствору этил (3)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоксилата (1,5 г) в ТГФ/Н2О = 3:1 и смесь перемешивают в течение 4 ч.
Растворитель затем удаляют в вакууме и партию подкисляют с использованием 1,5н. НС1. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия с получением (3)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] 7,68-7,65 (т, 2Н), 7,42-7,37 (т, 2Н), 7,20-7,15 (т, 1Н), 6,53 (5, 1Н), 3,87-3,81 (т, 2Н), 2,56-2,51 (т, 1Н), 2,13-2,07 (т, 1Н).
ЖХМС: масса, найдено (М+1, 222).
Метод: А - 0,1% ТФУ в Н2О, В - 0,1% ТФУ в ацетонитриле: скорость потока - 2,0 мл/мин.
Колонка: X Впаде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм) + методика.
Κΐ (мин): 1,970, площадь: 98,63%.
Хиральная ЖХВР:
Метод: н-гексанГРА: 60:40; скорость потока - 1,0 мл/мин.
Колонка: СЫга1рак АЭ-Н (250x4,6) мм, 5 мкм.
Κΐ (мин): 9,794, площадь: 98,698%.
Амидное сочетание.
ΕΌΟ (3 экв.) и НОВТ (1,5 экв.) добавляют к раствору полученной выше кислоты (1 экв.) и амина (1,2 экв.) в сухом ДМФА (3 мл/ммоль) и смесь нагревают в микроволновой печи при 160°С в течение 20 мин. После завершения реакции растворитель удаляют в вакууме и очищают с помощью хроматографии.
- 21 022299
Пример 3.
Получение (2-тиофен-2-илэтил)амида (§)-1 -(3 -хлорфенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -
3-Хлоранилин (10,45 г) добавляют к циклопропилзамещенной кислоте Мельдрума (6,6-диметил-5,7диоксаспиро[2.5]октан-4,8-диону; 7 г) в сухом дихлорметане и смесь перемешивают при КТ в течение 14 ч. Партию затем промывают 10% раствором ΝαΟΗ и водную фазу подкисляют с использованием 1н. НС1 до тех пор, пока не образуется бесцветный осадок. Этот осадок отфильтровывают и сушат в вакууме.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 12,89 (5, 1Н), 7,83-7,82 (ί, 1=2 Гц, 1Н), 7,57-7,54 (т, 1Н), 7,437,39 (ΐ, 1=8 Гц, 1Н), 7,23-7,20 (т, 1Н), 3,92-3,79 (т, 2Н), 3,63-3,59 (т, 1Н), 2,36-2,25 (т, 2Н).
ЖХМС: масса, найдено (М+1, 240).
Метод: А - 0,1% ТФУ в Н2О, В - 0,1% ТФУ в ацетонитриле: скорость потока - 2,0 мл/мин.
Колонка: X Впбде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм) + методика.
Κί (мин): 3,073, площадь: 98,91%.
Кислоту (0,2 г), полученную в соответствии с а), растворяют в сухом дихлорметане. Затем добавляют 2-тиофенэтиламин (127 мг), триэтиламин (25 мг) и Т3Р (399 мг) и партию перемешивают в течение 14 ч. Смесь подвергают водной обработке и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, упаривают и хроматографируют на силикагеле.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 8,36-8,35 (ί, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,85-7,84 (б, 1=2 Гц, 1Н), 7,56-7,54 (бб, 1=2, 6,2 Гц, 1Н), 7,43-7,39 (ί, 1=8 Гц, 1Н), 7,33-7,32 (бб, 1=2, 4 Гц, 1Н), 7,22-7,20 (бб, 1=2, 6 Гц, 1Н), 6,95-6,92 (т, 2Н), 3,90-3,79 (т, 2Н), 3,54-3,50 (т, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 2,96-2,93 (ί, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,29-2,23 (т, 2Н).
ЖХМС: масса, найдено (М+1, 349).
Метод: А - 0,1% ТФУ в Н2О, В - 0,1% ТФУ в ацетонитриле: скорость потока - 2,0 мл/мин.
Колонка: X Впбде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм) + методика.
Κί (мин): 4,417, площадь: 99,65%.
Амид, полученный в соответствии с Ь), растворяют в трет-бутаноле (100 мг). Добавляют раствор трет-бутилгидропероксида (70% экв.) (0,051 г) и этилат натрия (20% в этаноле; 39 мг) и смесь перемешивают при 70°С течение 1 ч. После завершения реакции растворитель удаляют в вакууме и добавляют воду до тех пор, пока не образуется бесцветный осадок. Этот осадок отфильтровывают и хроматографируют. Энантиомеры получают с помощью хиральной препаративной ЖХВР.
Энантиомер, который элюируется по истечении Κί (мин) 5,419, является активным соединением А37 с δ-конфигурацией; (СЫга1рак ΛΌ-Н (250x4,6) мм, 5 мкм; н-гексан/ΙΡΑ = 60:40).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 8,13 (ί, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,89 (ί, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,61 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,43 (ί, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,33 (бб, 1=5,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,25 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,94 (бб, 1=5,0, 3,5 Гц, 1Н), 6,88 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 3,91-3,75 (т, 2Н), 3,46-3,33 (т, 2Н), 2,95 (ί, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,08 (6ϊ, 1=13,2, 8,2 Гц, 1Н).
ЖХМС: масса, найдено (М+1, 365).
Метод: А - 0,1% ТФУ в Н2О, В - 0,1% ТФУ в ацетонитриле: скорость потока - 2,0 мл/мин.
Колонка: X Впбде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм) + методика.
Κί (мин): 4,055, площадь: 99,02%.
ЖХВР >99,25%.
Метод: А - 0,1% ТФУ в Н2О, В - 0,1% ТФУ в ацетонитриле: скорость потока - 2,0 мл/мин.
- 22 022299
Колонка: X Впйде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм).
Κΐ (мин): 4,102.
Хиральная ЖХВР.
Метод: н-гексан:1РА = 60:40; скорость потока - 1,0 мл/мин.
Колонка: СЫга1рак АЭ-Н (250x4,6 мм, 5 мкм).
Κΐ (мин): 5,419, площадь: 100%.
Пример 4.
Получение (2-тиофен-2-илэтил)амида (8)-3-фтор-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (А86).
300 мг этил (К)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксилата растворяют в сухом дихлорметане, при -78°С медленно добавляют 244 мг ΌΑδΤ и смесь перемешивают в течение дополнительных 4 ч. После завершения реакции партию выливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, водную фазу экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. Высушивающее вещество и растворитель удаляют и остаток (180 мг) затем подвергают последующей реакции без дополнительной очистки.
ЖХмС: масса, найдено (М+1, 252).
Метод: А - 0,1% ТФУ в Н2О, В - 0,1% ТФУ в ацетонитриле: скорость потока - 2,0 мл/мин.
Колонка: X Впйде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм) + методика.
Κΐ (мин): 3,745, площадь: 93,764%.
мг ЫОН/Н2О добавляют к раствору 180 мг этил (8)-3-фтор-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоксилата в ТГФ/Н2О = 3:1 и смесь перемешивают при КТ в течение 4 ч. После завершения реакции партию нейтрализуют с использованием 1,5н. НС1. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя в вакууме дает 90 мг (§)-3-фтор-2-оксо1 -фенилпирролидин-3 -карбоновой кислоты.
ЖХМС: масса, найдено (М+1, 222).
Метод: А - 0,1% НСООН, В - МеОН: скорость потока - 1,0 мл/мин.
Колонка: АЬаиЬк ОС18 (50x4,6 мм, 5 мкм) + методика.
Κΐ (мин): 1,948, площадь: 90,84%.
230 мг ΕΌΟ, 65 мг ΗОВΐ добавляют к раствору 90 мг (§)-3-фтор-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты и 61 мг 2-тиофен-2-илэтиламина в сухом ДМФА и смесь нагревают в микроволновой печи при 160°С в течение 20 мин. После завершения реакции все летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии с получением 23 мг А86.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] 8,72 (к, 1Н), 7,69 (ά, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,50-7,40 (т, 2Н), 7,33 (άά, 1=5,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,23 (ΐ, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,94 (άά, 1=5,1, 3,4 Гц, 1Н), 6,89 (ά, 1=3,4 Гц, 1Н), 3,97 (άά, 1=9,2, 3,3 Гц, 1Н), 3,92 (άά, 1=6,2, 3,4 Гц, 1Н), 3,48-3,37 (т, 2Н), 2,98 (ΐ, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,77-2,62 (т, 1Н), 2,47-2,35 (т, 2Н).
19Р ЯМР (377 МГц, ДМСОШ6): δ [м.д.] - 158,16.
ЖХМС: масса, найдено (М+1, 333).
Метод: А - 0,1% ТФУ в Н2О, В - 0,1% ТФУ в ацетонитриле: скорость потока - 2,0 мл/мин.
- 23 022299
Колонка: X Впйде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм) + методика.
К! (мин): 4,147, площадь: 97,65%.
ЖХВР >97%:
Метод: А - 0,1% ТФУ в Н2О, В - 0,1% ТФУ в ацетонитриле: поток - 2,0 мл/мин.
Колонка: X Впйде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм).
К! (мин): 4,209.
Пример 5.
Получение (3-хлор-5-фторбензил)амида (8)-3-амино-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (А91а).
Пример 6.
6.1. Синтез этил 2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксилата.
При температуре 0°С к раствору 2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (5 г) в этаноле добавляют тионилхлорид (5,8 г) и партию перемешивают при 80°С в течение 4 ч. После завершения реакции партию концентрируют в вакууме, остаток вносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия с получением этил 2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксилата (4,5 г, 79%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 7,82-7,81 (!, 1=2 Гц, 1Н), 7,56-7,54 (т, 1Н), 7,43-7,39 (!, 1=8 Гц, 1Н), 7,24-7,21 (т, 1Н), 4,17-4,12 (т, 2Н), 3,92-3,73 (т, 3Н), 2,39-2,27 (т, 2Н), 1,22-1,14 (!, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХ/МС: 233,0 (М+Н на 1,234 мин).
ЖХВР.
Метод: А - 0,1% ТФУ в Н2О, В - 0,1% ТФУ в АС№ поток - 2,0 мл/мин.
Колонка: X Впйде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм) + методика.
К! (мин): 3,360, площадь: 98,577%.
6.2. Синтез этил (8)- и (К)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксилата и этил 3-хлор-2оксо-1 -фенилпирролидин-3 -карбоксилата.
Гептагидрат хлорида церия(111) (1,59 г) добавляют к раствору этил 2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоксилата (5 г) в изопропаноле и пропускают О2 в течение 15 мин. Партию перемешивают при КТ в
- 24 022299 течение 12 ч. После завершения реакции растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Этил 3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксилат (2,7 г) анализируют при помощи хиральной ЖХВР и очищают с помощью этого метода. Вещество, которое элюируется при К! (мин) 8,197, представляет собой К-энантиомер (1,2 г), а вещество, которое элюируется при Κί (мин) 11,240, представляет собой 8-энантиомер (1,2 г) (СЫга1рак ΑΌ-Η (250x4,6 мм, 5 мкм); нгексан/изопропанол = 60:40). 8-энантиомер необходимо использовать далее для синтеза спиртовых производных.
В этой реакции окисления этил 3-хлор-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксилат также образуется в виде рацемата с выходом 20%. Перед разделением спиртов на энантиомеры их отделяют (1 г) с помощью хроматографии на силикагеле, а также используют в рацемической форме на следующей стадии.
6.3. Синтез этил 3-азидо-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксилата.
Ν;·ιΝ3 (58 мг, 0,89 ммоль) добавляют к раствору этил 3-хлор-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоксилата (0,2 г, 0,74 ммоль) в сухом ΌΜΕ (5 мл). Реакционный раствор перемешивают при 75°С под азотом в течение 14 ч. После завершения партию разбавляют этилацетатом и экстрагируют водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, концентрируют и остаток далее используют непосредственно на следующей стадии (200 мг, 97%).
Тонкослойная хроматограмма: гексан/этилацетат = 7:3, Кг: 0,4.
ЖХ/МС: 275,0 (М+Н на 1,275 мин).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ [м.д.] 7,67-7,65 (т, 2Η), 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,26-7,23 (т, 1Н), 4,304,22 (т, 2Н), 3,95-3,92 (т, 2Н), 2,68-2,63 (т, 1Н), 2,16-2,10 (т, 1Н), 1,22 (ί, 1=7,08 Гц, 3Н).
6.4. Синтез 3-азидо-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты.
ЫОН (91 мг, 2,1 ммоль) добавляют к раствору этил 3-азидо-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоксилата (0,2 г, 0,7 ммоль) в ТГФ (2 мл) и Н2О (1 мл) и партию перемешивают при КТ в течение 20 ч. После завершения реакции все летучие компоненты удаляют в вакууме, остаток разбавляют водой и подкисляют с использованием 1,5н. раствора НС1. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. Сушка в вакууме дает в качестве продукта бесцветное твердое вещество (150 мг, 84%).
Тонкослойная хроматограмма: гексан/этилацетат = 7:3, Кг: 0,4.
ЖХ/МС: 247,0 (М+Н на 1, 247 мин).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ [м.д.] 7,68-7,66 (т, 2Н), 7,45-7,41 (т, 2Н), 7,25-7,21 (т, 1Н), 3,953,89 (т, 2Н), 2,64-2,59 (т, 1Н), 2,13-2,05 (т, 1Н).
6.5. Синтез (3-хлор-5-фторбензил)амида 3-азидо-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (А150).
3-Хлор-5-фторбензиламин (97 мг, 0,61 ммоль) и Εί3Ν (0,24 мл, 1,8 ммоль) и далее Т3Р (0,6 мл,
1,8 ммоль) добавляют при 0°С к раствору 3-азидо-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,61 ммоль) в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре под азотом в течение 4 ч. После завершения реакции добавляют воду и смесь экстрагируют до полного извлечения дихлорметаном. Объединенные органические фазы потом промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением продукта в виде бесцветного твердого вещества (150 мг, выход 63%).
Тонкослойная хроматограмма: хлороформ/метанол = 9,5:0,5), Кг: 0,3.
ЖХ/МС: 388,1 (М+Н на 1, 388 мин).
- 25 022299
ЖХВР: К! 5,12 мин (ЖХВР чистота 95,15%, 95,46%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ [м.д.] 9,13 (!, 1=6,08 Гц, 1Н), 7,70-7,68 (т, 2Н), 7,43 (!, 1=8,64 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (т, 1Н), 7,24-7,20 (т, 2Н), 7,09 (б, 1=9,80 Гц, 1Н), 4,42-4,34 (т, 2Н), 3,95-3,89 (т, 2Н), 2,612,58 (т, 1Н), 2,28-2,22 (т, 1Н).
6.6. Синтез (3-хлор-5-фторбензил)амида 3-амино-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (А151).
Ε!3Ν (0,1 мл, 0,75 ммоль) и далее пропандитиол (0,08 мл, 0,75 ммоль) добавляют к раствору (3-хлор-5-фторбензил)амида 3-азидо-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,25 ммоль) в 2 мл метанола. Партию перемешивают при КТ течение 12 ч. После завершения реакции все летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток очищают на силикагеле.
Следующие соединения получают аналогично.
№ Структура / название Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) б [м.д.] ЖХ-МС; в.у.; [М+Н*]*
АГ 8.65(1, 7 = 6.1, 1Н), 7.70(6,7 4.005 мин
= 8.3, 2Н), 7.47 (э, 1Н), 7.40 ((, [389.0 +
^ = 7.8, ЗН), 7.26(6,7 = 4.8, 392.0)
2Н), 7.17(1,7=7.3, 1Н>, 6.73 %
О V7 (в, 1Н), 4.34(66, 7= 15.2, 6.5,
XX Вг 1Н), 4.24(66, 7= 15.3, 6.0, 1Н), 3,85 (1,7 = 68, 2Н), 2.62
З-Бромбензиламид (3)-3-гидрокси-2- -2.52 (т, 1Н), 2.11 (61,7 = 12.9, 7.8, 1Н)
оксо-1 -фенилпиррол идин-3-
карбоновой кислоты
А2 8.16-8.11 (ГЛ, 1Н), 7.68 (6. 7 3 513 мин
= 7.7, 2Н), 7.43-7.33 (т, 2Н), [372.3]
7.18(6,7=7.5, 1Н), 6.68 (з, 1Н), 6.66 (в, 1Н), 3.83 (т, 2Н), %
3.56-3.47 (Л1.2Н), 2.85 (т, 2Н), 2.55 (т, 1Н). 2.13-2.01
ζΊΓ (т, 1Н), 1.22 (5, 9Н)
[2-(5-трет-Бутилоксазол-2-
ил)этал]амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1-
фенилпиррол идин-3-карбоновой
КИСЛОТЫ
АЗ 8 22 (1,7 = 6 0, 1Н), 7.68 (6,7 2.679 мин
НО I? Ν=Ν = 1.1, 1Н), 7.66(6,7=1.0, [345.3]
1Н), 7.42 - 7.36 (т, 2Н), 7.21 -7.12 (т, 1Н), 6.65(3, 1Н), %
4.78-4.60 (т, 2Н), 3.80 (666,
7=15.3, 8.7,5.2, 2Н), 3.76-
ί 3.65 (Ш, 1Н). 3.56- 3.42 (ПО,
1Н), 2.81 (Ц, 7 = 7.6, 2Н), 2.42
[2-(5-Эгилтетразол-2-ил)этил]амид (666, 7=12.8, 7.1,3.8, 1Н),
(5)-3-гидрокси-2-оксо-1 - 2.05 (61,7=12.9, 8.0, 1Н),
фенилпирролидин-З-карбоновой 1.25(1,7=7.6, ЗН)
КИСЛОТЫ
А4 но ί? 8.65(1,7 = 6.2, 1Н), 7.69 (66,7 3.886 мин
о Л = 8.7, 1.1, 2Н), 7.43 — 7.37 (т, [345.0]
ν-'λ'Ν 2Н), 7.33 (1, 7 = 7.6, 2Н), 7.27 %
Г \ н γ γ (66, 7 = 6.6, 2.1, 1Н), 7.22 (6,7
лл = 7.5, 1Н>, 7.18(66,7=10.5, 4.2, 1Н), 6.73(3, 1Н), 4.35(66,
7= 15.2, 6.6, 1Н>,4.25 (66, 7 =
З-Хлорбензиламид (5)-3-гидрокси-2- 15.4, 6.1, 1Н), 3.90-3.80 (т, 2Н), 2.61 -2.54 (т, 1Н), 2.11 (61, 7= 13.0, 7.8, 1Н)
оксо-1 -фенилпирропидин-3карбоновой кислоты
А5 8.51 (1, 7 = 6.0, 1Н), 7.69(66,7 3.309 мин
= 8.6, 0.9, 2Н), 7.45-7.34 (т, [311.3]
2Н), 7.32 - 7.24 (т, 4Н), 7.20 %
/ ч/ у Н (61,7=14.8, 4.6, 2Н), 6.68(3,
1Н), 4.33 (66, 7= 15.1,6.5, 1Н), 4.27 (66, 7=15.1,6.2,
Бензилам ид (8)-3-гидрокси-2-оксо-1 - 1Н), 3.92-3.74 (т,2Н), 2.63
фенилпирролидин-З-карбоновой - 2.52 (т, 2Н), 2.11(61,7 =
КИСЛОТЫ 12.9, 7.9,1Н)
- 26 022299
Α6·
'Ά7'
З-Дифторметоксибензиламид (5)-3гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин3-карбоновой кислоты
З-Фторбензипамид (8)-3-гидрокси-2· оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты
З-Трифторметоксибензиламид (8)-3гцдрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин3-карбоновой кислоты
3-(2-Метилимидазол-1-ил)бензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты
[2-(5-трет-Бутил-1,2,4-оксадиазол -3ил)этил]амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1фенил пиррол иди н-3-кэрбоновой кислоты
8.63 (I, 4 = 6.3, 1Н), 7.777.60 (т, 2Н), 7.45 - 7.30 (т, ЗН), 7.22-7.10 (т, ЗН), 7.07 (8, 1Н), 7.02(0,7=9.8, 1Н), 6.72(5, 1Н), 4.35 (66,7=15.4, 6.5, 1Н), 4.27 (66, 7=15.4,
6.2, 1Н), 3.85 (66, 7 = 8.7, 5.5, 2Н), 2.64 - 2.52 (т, 1Н),2.20 -2.05(т, 1Н)
3.927 мик (377.0] %
3.522 мин [329.0] %
8.64(1,7=6.4, 1Н), 7.69(66,7 = 8.7, 1.1,2Н), 7.43-7.37 (т, 2Н), 7.33(16,7 = 7.9, 6.1, 1Н). 7.21 - 7.14 (т, 1Н), 7.10(6,7 = 7.4, 2Н), 7.08 - 6.99 (т, 2Н), 6.73 (в, 1Н), 4.37 (66, 7= 15.5, 6.6,1Н), 4.26(66, 7 = 15.4,
6.1,1Н), 3.92 - 3.75 (т, 2Н), 2.63-2.54 (т, 1Н), 2.12(61,7 = 12.9, 7.7, 1Н)
8.70(1, 7 = 6.4, 1Н), 7.70(6,7 = 1.1, 1Н), 7.68 (6, 7= 1.0, 1Н), 7.46 - 7.36 (Гп, ЗН), 7.29 (6,7=7.9, 1Н), 7.25(8, 1Н), 7.22 — 7.14 (т, 2Н), 6.73 (з, 1Н), 4.38 (66, 7 = 15.5, 6.6, 1Н), 4.30 (66, 7= 15.5, 6.1,
(400 МГц, СОС13) δ [м.д ] 7.66 (66, 7 = 8.7, 1.0, 2Н), 7.61 (Ьг. 5, 1Н), 7.45-7.36 (ГП, 2Н), 7.21 (1, 7 = 7.4, 1 К), 4.18(16,7 = 9.2, 7.0, 1Н), 3.84 (16, 7 = 9.2, 1.2, 1Н), 3.78-3.60 (т, 2Н), 3.07-2.88 (т, 2Н), 2.74 (666, 7= 12.7, 6.9, 1.3, 1Н), 2.26 (61, 7 = 12.7, 9.3,1Н), 1.45(8, 9Н), 1.33-1.18 (пп, 2Н), 0.89(8,1Н)
4.362 мин [395.0] %
3.549 мин [373.3] %
- 27 022299
- 28 022299
Ά16 '—'они [2-(2-Метилтиазол-4-ил)этил]амид (8)3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты 8.10(1,7=5.9, 1Н), 7.69(0,7 = 7.8, 2Н), 7.40 (1,7=8.0, 2Н), 7.17(1, 7= 7.4, 1Н), 7.14(5, 1Н), 6.62(5, 1Н), 3.83 (00,7 = 12.2, 5.5, 2Н), 3.50-3.35 (гл, 2Н), 2.82 (1, 7 = 7.2, 2Н), 2.61 (5, ЗН), 2.53 (гп. 1Н), 2.07(01, 7= 12.9, 8.0, 1Н) ЖХВР 7.206 мин
Ά17 З'Л 8.20 (1,7 = 6.0, 1Н), 7.71 (0,7 2.143 мин
= 3,3, 1Н), 7.69 (0,7 = 7.8, [332.0]
/К ° ° 2Н), 7.59(0, 7 = 3.3, 1Н), 7,45 -7.36 (т, 2Н), 7.17(1, 7 = 7.4, 1Н), 6.65(5, 1Н), 3.83(1,7 = 6.3, 2Н), 3.52 (01,7=13.7, 6.8, 1Н), 3.47-3.35 (т, 2Н), 3.15 %
(2-Тиазол-2-илэтил)амид (8)-3- (1, 7 = 7.1, 2Н), 2.56-2.51 (т,
гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин- 1Н), 2.07 (01,7=12.9, 7.9, 1Н)
З-карбоновой кислоты
А18 /К θ θ /-з 8.07(1,7=5.9, 1Н), 7.73- 3.887 мин
7.65 (гл, 2Н), 7.40 (00,7 = [345.3]
10.8, 5.3, 2Н), 7.17(1,7 = 7.4, %
ί хДх 1Н), 6.64(0,7 = 3.3, 1Н), 6.63
К/н (з, 1Н), 6.59(00, 7=3.3, 1.1,
/у'он 1Н), 3.91-3.75 (т, 2Н), 3.30
[2-(5-Метилтиофен-2-ил)этил]амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты -3.33 (ПЛ, 1Н), 3.15 (т, 1Н), 2.85 (1, 7 = 7.4, 2Н), 2.53 (т, 1Н), 2.34 (8, ЗН), 2.07 (01,7 = 12.9, 8.0, 1Н)
Ά19 8.10 (1, 7= 5.7, 1Н), 7.79- ЖХВР:
л, \ /Г 7.65 (т, 2Н), 7.53(0,7 = 2.1, 6.550 мин
9 η р о Ν-ν 1Н), 7.40(1,7 = 8.0, 2Н), 7.17
КК Д Κι/”'' (1,7=7 4, 1Н), 6.65 (5, 1Н),
‘-/Ун 5.97 (0,7 = 21, 1Н), 4.09 (1,7
К/'он = 6.4,2Н), 3.82(00,7 = 8,5,
[2-(3-Метилпиразол-1 -ил)этил]амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой 5.4,2Н), 3.48 (пл, 1Н), 3.40 (пл, 1Н>, 2.52 (т, 1Н), 2.14(5, ЗН), 2.06 (01,7=12.9, 7.9, 1Н)
КИСЛОТЫ
А20 8.64 (1,7 = 6.0,1Н), 7.69 (00,7 4.002 мин
ГН ,? У/ = 8.7, 1.0, 1Н), 7.45 (10, 7 = [363.0]
Ук 7.9, 1.6, 1Н), 7.43-7.37 (т, 1Н), 7.31(10, 7=7.5,1.5, 1Н), 7.18(10,7=7.7, 1.8, 1Н), 6.75 (5,1Н), 4.41 (00,7=15.6, 6.0, 1Н), 4.33 (00,7= 15,5,6.0, 1Н), 3.90 - 3.80 (т, 1Н), 2,62 -2.55(т, 1Н), 2.12(01,7 = 12.9, 8.0,1Н) %
кк-он З-Хлор-2-фторбенэиламид (3)-3гидрокси-2-оксо-1 -фенилл ирролидин3-карбоновоЙ кислоты
- 29 022299
А2Т XX 0 о V (400 МГц. СОСУ б [м.д.] 7.68 -7.59 (т,2Н), 7.42 - 7.36 (т, 2Н), 7.36-7.29 (т, 2Η), 7.24 -7.18 (т. 1Η), 6.88(16,7 = 8.8, 1.8, 1Н), 4.65 (66, 7 =
сХьУ
'--X ОН Г 14.6, 6.5, 1Н), 4.50(66, 7 =
3-Хлор-2,6-дифтОрбензиламид (5)-3- 14.6, 5.6, 1Н), 4.20 (16, 7=9.2,
гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин- 6.9, 1Н), 3.81 (16, 7=9.2, 1.2,
3-карбоновой кислоты 1Н), 2.72 (666, 7= 12.7, 6.9, 1.2, 1Н). 2.25 (61, 7= 12.7, 9.3, 1Н)
А22 Р 8.66(1, 7 = 6.3, 1Н), 7.78- ЖХВР
7.67 (т, 2Н), 7.53-7.44 (т, 2Н), 7.40(1,7 = 8 0, 2Н), 7.16 (66, 7=16.7, 8.2, 2Н), 6.78 (ε, 1Н>, 4.39 (66, 7= 15.8, 6.6, 7.301 мин
ХУ он \ 1Н), 4.26 (66, 7 = 15.9, 6.0,
Вг 1Н>, 3.86 (66, 7 = 8.0, 5.1, 2Н),
5-Бром-2-фторбензиламид (5)-3гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин- 2.64 - 2.54 (т, 1Н), 2.13(61, 7 = 13.0, 7.6, 1Н)
3-карбоновой кислоты
А23 8.67 (1,7 = 6.3, 1Н), 7.69(6,7 4.094 мин
П П\ Ά\ = 8.4, 2Н), 7.59(6, 7 = 6.9, [409.0 +
1Н), 7.40 (1,7 = 7.8, 2Н), 7.31 410.0]
(6,7=7.3, 2Н), 7.18(1,7 = 7.4, %
^Вг 1Н), 6.72 (5, 1Н), 4.33 (66, 7 = 15.1,6.7, 1Н>, 4.22(66,7 =
З-Бром-4-фторбензиламид (5)-3- 15.2, 6.0.1Н), 3.85 (1,7 = 6,8,
гидрокси-2-оксо-1-фенилпиррол иди н- 2Н), 2.62-2.52 (т, 1Н), 2.11
3-карбоновой кислоты (61,7=13.3, 7.8, 1Н)
А24 8.67(1,7 = 6.3, 1Н),8.48 (6,7 1.872 мин
θ-χ+σ = 1.8,1Н), 8.42 (66, 7 = 4.7, [312.3]
1.5, 1Н), 7.69(6, 7 = 7.9, 2Н), 7.65 (66, 7= 12.9, 5.0, 1Н), 7.46 - 7.36 (гл, 2Н), 7.32 (66, 7 = 7.8,4.8, 1Н), 7.17(1.7 = 7.4, %
X/ 'он
(Пирцдин-З-илметил)амид (8)-3- 1Н), 7.00 (5, 1Н), 6.71 (ε, 1Н),
гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин- 4.37 (66,7= 15.2, 6.5, 1Н),
3-карбоновой кислоты 4.28 (66, 7= 15.2, 6.1, 1Н), 3.94 - 3.78 (т, 2Н), 2.632.53 (т, 1Н), 2.11 (61,7= 12.9, 7.8, 1Н)
А25 8.44 (1,7=5.6, 1Н), 7.70(6,7 ЖХВР
_ О ί| Ί 0 0 Ν—/ = 8.1,2Н), 7.41 (66, 7= 15.5, 7.4, ЗН), 7.17(1, 7 = 7.4, 1Н), 6.75(8, 1Н), 6.47(6,7=7.3, 1Н), 6.28(6,7 = 8.4, 1Н), 4.31 9.533
ХХонН - 4.17 (т, 2Н), 3.93 - 3.77 (т, 2Н), 3.37 (т, 4Н), 3.03-2.95
(6-П ирролидин-1 -илпиридин-2- (т, 1Н), 2.64 - 2.57 (т, 1Н),
илметил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 - 2.12(61, 7= 13.0, 8.0, 1Н).
фенилпирролидин-3-карбоновой 2.01-1.83 (т, 4Н), 1.09 —
КИСЛОТЫ 0.89 (т, 1Н)
- 30 022299
А26 (Пиридин-2-илметил)амид (3)-3гидрокси-2-оксо-1-фениппирролидин3-карбоновой кислоты 8.63 (1, 4 = 5.2, 1Н), 8.51 (4, 4 = 3.8, 1Н), 7.77 (1, 4= 7.5, 1Н), 7.71 (4,4=8.5, 1Н), 7,42(1,4 = 7.6, 2Н), 7.33 (4,4 = 77, 1Н), 7.30 - 7.24 (гл, 1Н),7.19 (1,4 = 7.2, 1Н), 6.79(5, 1Н), 4.46 (44,4= 16.5, 6.4,1 К), 4.38 (44, 4= 16.1,6.0, 1 К), 3.88 (т, 2Н), 2.62 (гл, 1Н), 2.16 (т, 1Н) 1.959 мин [312.3)
А27 θγΥ/Χί З-Метилбензиламид (8)-3-гидрокси-2оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 8.46(1,4 = 6.2, 1Н), 7.70 (4, 4 = 7.8, 2Н), 7.46 - 7.35 (т, 2Н), 7,17(1,4 = 7.3, 2Н), 7.07 (4, 4 = 4.4, 2Н), 7.02 (4, 4 = 7 8, 1Н), 6.68(5, 1Н), 4.29 (44,4 = 15.0, 6.5, 1Н), 4.23(44,4 = 15.1,6.2, 1Н), 3.96 - 3.74 (гл, 2Н), 2.64 - 2.52 (т, 1Н), 2.26 (5, ЗН), 2.11 (41, 4 = 12.8, 7,8, 1Н) 3.763 мин [325.3]
А28 З-Трифторметилбензиламид (3)-3гидро кси-2 -оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 8.74(1,4=6.3, 1Н), 7.69(4,4 = 7.8, 2Н), 7.63(8,14), 7.54 (44, 4= 13.3, 6.1, ЗН), 7.40 (1, 4=8.0, 2Н), 7.17 (1,4 = 7.4, 1Н), 6.74(5, 1Н), 4.43 (44, 4 = 15.5, 6.5, 1Н), 4.33(44,4 = 15.4, 6.1.1Н), 3.94 - 3.76 (т, 2Н), 2.57 (41,4=11.8, 5.7, 1Н), 2.12(41,4=13.0, 7.8, 1Н) 4.260 мин [379.0] %
А29 Вг Вг З-Бромбензипамид (3)-1-(4бромфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (400 МГц, СРС13) δ [м.д.] 7.58 (4,4 = 91, 1Н), 7.52 (4,4 = 9.1, 1Н), 7.42(4, 4 = 4.6, 1Н), 7.22 (44, 4 = 4.8, 1.4, 1Н), 4.50 -4.36 (т, 1Н), 4.20 (44, 4 = 16.1, 9.2, 1Н), 3.83(1, 4 = 9.2, 1Н), 3.66 (5, 1Н), 2.78(44,4 = 12.8, 6.9, 1Н), 2.29(41,4 = 12.8, 9.4, 1Н) 4.583 мин [467.0 + 469.0 + 472.0] %
АЗО о η Υ оо /—' КУК (2-Тиофен-2-илэтил)амид (3)-1-(4бромфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.11(5, 1Н), 7.68 (4,4 = 9.0, 2Н), 7.58 (4, 4 = 9.0, 2Н), 7.32 (4, 4=5.1, 1Н), 6.98 - 6.90 (т, 1Н), 6.89(5, 1Н), 6.66 (5, 1Н), 3.88-3.76 (гл, 2Н), 3.36(4,4 = 5.9, 2Н), 2.95 (1, 4 = 7.3, 2Н), 2.53(8, 1Н), 2.07 (41,4=12.4, 7.6, 2Н) 4.127 мин [409.0 + 410.0] %
- 31 022299
АЗГ ,г 8.08(1, 7 = 6.0, 1Н), 7.507.41 (т, 1Н), 7.41 -7.36 (т, 3.539 мин [367.0]
О О рУ 1Н), 7.33 (сМ, 7=5.1, 1.2, 1Н), %
1 ХХ 7.20-7.13 (т, 1Н), 6.94 (66, 7 = 5.1, 3.4, 1Н), 6.89(6,7= 2.4,
к/он 1Н), 6.66 (5, 1Н), 3.81 -3.65
(2-Т иофен-2-илэтил)амид (8)-1 -(2,4- (т, 2Н), 3.49-3.35 (пп, 2Н), 2 96 {1, </= 7.4, 2Н), 2.57 -
дифторфенип)-3-гидрокси-2- оксопирролидин-3-карбоновой 2.52 (т, 1Н), 2.13(666, 7 = 12.9, 8.4, 7.3, 1Н)
кислоты
А32 о (400 МГц, СОСЦ δ (м.д ] 7.67 3.623 мин
Р-ч /у. -7.59{т, 1Н), 7.18(66, 7 = [349.0]
Ύί ,9 9 5.1, 1.1, 1Н), 7.10(66, 7 = %
XX 11.7, 5.7, 1Н), 6.96 (66, 7 = 5.1, 3.4, ОН), 6.87(6,7=3.4,
—/он 1Н), 4.17 (16, 7 =9.2, 6.9, 1Н),
(2-Тиофен-2-илэтил)амид (5)-1-(4фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 3.80 (1, 7= 9.2, 1Н), 3.55 (66, 7 = 13.1,6.7, 2Н), 3.07(1,7 = 6.7, 1Н), 2.71 (66, 7= 13.4, 6.3, 1Н), 2.25 (61,7=12.7, 9.3,
1Н)
АЗЗ г υ
N о ЖХВР
σ 7.19 мин
(2-Тиофен-2-илэтил)амид (8)-3гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-
3-карбоновой кислоты
А34 о н 8.24(1, 7 = 6.1,1 Н), 7.68(6,7 3.564 мин
но νΝ\ = 7.8, 2Н), 7.39 (1,7 = 8.0, 2Н), [373.3]
Λ -7 О I X 7.17(1, 7 = 7.4, 1Н), 6.66(5, 1Н), 3.82 (66, 7 = 7.8, 5.7, 2Н), 3.64 - 3.49 (т, 1Н), 3.41 (16,7 = 13.0, 6.6, 2Н), 3.12-3.01 (т, 2Н), 2.06 (61,7=12.8, 7.9, %
°т Ν-
и 1Н), 1.28(3, 9Н)
[2-(3-трет-Бутил-1,2,4-оксадиаЭОЛ-5ил)этил]амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1-
фенилпирролидин-3-карбоновой
кислоты
А35 0 н 8.23 (1, 7 = 6.0, 1Н), 7.70(6, 7 2.631 мин
НО О... / -Ν т \ = 1.1, 1Н), 7.68 (6, 7 = 0.8, [361.0]
>\ 1Н), 7.46 - 7.35 (т, 2Н), 7.17 (1, 7=7.4, 1Н), 6.66 (5, 1Н), %
X οΛ-'Ν 3.90-3.74 (т, 2Н), 3.51 (61, 7
О 5\ ' = 13.4, 6.7, 1Н), 3.46-3.36
\—N (т, 1Н), 3.21 (1,7=6.9, 2Н), 3.02 (4,7=7.5, 2Н), 2.07 (61,7
(2-(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2- = 12.9, 8.0, 1Н), 1.27 (1,7 =
ил)этил]амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 - 7.5, ЗН)
фенилпирролиди н-3- карбоновой
кислоты
- 32 022299
А36 О н <~С? 0 Ό3 З-Тиазол-2-илбензиламид (5)-3гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 8.68(1,4 = 6.4, 1Н), 7.92(40 = 3.2,1Н), 7.85 (5, 1Н), 7.81 (4(0 = 7.6, 1.4, 1Н), 7.78 (40 = 3.2,1Н), 7.70 (440=8.7, 1.0, 2Н), 7.47- 7.35 (т, 4Н), 7.24- 7.13 (гл, 1Н), 6.72(8, 1Н), 4.45-4.29 (т, 2Н), 3.95 - 3.72 (т, 2Н), 2.64 -2.55 (т, 1Н), 2.13(41, 4= 12.9, 7.8, 1Н) 3.457 мин [394.0] %
А37” О К ХТ Ъ (2-Тиофен-2-илэтил)амид (5)-1-(3хлорфенип)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.13(10 = 5.8,1Н), 7.89(10 = 2.0, 1Н), 7.61 (40 = 8.2, 1Н), 7.43 (10 = 8.1, 1Н), 7.33 (44, 4 = 5.0, 1.0, 1Н), 7.25(40 = 8.0, 1Н), 6.94 (44, 4= 5.0, 3.5, 1Н), 6.88(4, 4=3.5, 1Н), 6.69(5, 1Н), 3.91-3.75 (т, 2Н), 3.46 -3.33 (гл, 2Н), 2.95 (10 = 7.4, 2Н), 2.08 (410= 13.2, 8.2, 1Н)
“А38 θΉθλ-ΝΗ З-Бромбензиламид (5)-1-(4фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.66((0 = 6.4, 1Н>, 7.777.69 (т, 2Н), 7.46(8, 1Н), 7.44 -7.36(т, 1Н), 7.29-7.21 (т, 4Н), 6.73(8,1Н), 4.34 (440 = 15.3,6.6, 1Н), 4.24 (440 = 15.4, 6.1,1Н), 3.84 (10 = 6.9, 2Н), 2.61 — 2.52 (т, 2Н), 2.11 (410=12.8, 7.7, 1Н) 4.130 мин [409.0 + 410.0] %
А39 Н у Вг З-Бромбензиламид (5)-3-хлор-2-оксо1 -фенйллирролйдин-3-карбоновой кислоты 9.03 (10 = 6.0, 1Н), 7.68 (8, 1Н), 7.66(8, 1Н), 7.49 (8, 1Н), 7.46 - 7.39 (т, ЗН), 7.33 7.27 (т, 2Н), 7.24 (44, 4 = 13.6, 6.2,1Н), 4.41 (44,4 = 15.4, 6.3, 1Н), 4.33 (440 = 15.4, 6.0,1Н), 4.07-3.87 (т, 2Н), 3.04(41, 4=14.8, 7.6, 1Н), 2.57-2.51 (т, 1Н) 5.006 мин [407.0 + 409.0]
- 33 022299
- 34 022299
А44 °χ\ Η (2-Пиразол-1-илэтил)амид (5)-3гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 8.11 (1,7 = 5.9, 1Н), 7.747.63 (Л1, ЗН), 7.44 (6,7= 1.4, -ГН), 7.43- 7.37 (Л1.2Н), 7.18 (66,7=10.6,4.2, 1Н), 6.65 (а, 1Н), 6.21 (1,7 = 2 0, 1Н>, 4.20 (1,7=6.4, 2Н), 3.82(66, 7 = 8.4, 5.4, 2Н), 3.52 (т„ 1Н), 3.42 (т, 1Н), 2.06 (т, 1Н) 2.376 мин [315.0] %
А45 О 7.85(3, 1Н), 7.68(66, 7=8.7, 1.990 мин
ЦНС? 1.0, 2Н), 7.44-7.34 (т, 2Н), [318.3]
у-— ' О (2-Пирролидин-1-илэтил)амид (5)-3гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 7.17(66, 7 = 10 6, 4.2, 1Н), 6.65 (з, 1Н), 3.93-3.76 (лп, 2Н), 3.20 (Яб, 7=13.1,6.3, 2Н), 2.52 (Л), ЗН), 2.46 (т, 4Н), 2.07(61,7 = 12.9, 8.0, 1Н), 1.67 (т, 4Н) %
А46” О 8.66(1,7 = 6.2, 1Н), 7.69(66,7 4.169 мин
О НО 'у—ν = 8.7, 1,0, 2Н), 7.43-7.33 (т. [381.0]
СХ/л, С1 3-Хлор-2,4-дифторбензиламид (5)-3гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты ЗН), 7.30 (16, 7 = 8.8, 1.5, 1Н), 7.18(1,7 = 7.4, 1Н), 6.74(3, 1Н), 4.38 (66, 7= 15.3, 6.2, 1Н), 4.30 (66, 7=15.6, 6.2, 1Н), 3.90-3.80 (т, 2Н), 2.63 -2.52 (т, 1Н), 2.11 (61, 7 = 13.0, 7.7, 1Н) %
А47 V” „ НО У—N 8.68(1, 7 = 6.4, 1Н), 7.69(66, 7 4.128 мин
= 8.7, 1.0, 2Н), 7.46(66, 7 = [363.0]
С1 З-Хлор-4-фторбензиламид (5)-3гидрокси-2-оксо-1-фениллирролидин3-карбоновой кислоты 7 3,2.1, 1Н), 7.43-7.36 (т, 2Н), 7.34(6,7 = 9.3, 1Н), 7.30 -7.22(т, 1Н), 7.17(1,7=7.4, 1Н), 6.73 (з, 1Н), 4.33(66, 7 = 15.2, 6.8,1Н), 4.22(66,7 = 15.3, 6.1, 1Н), 3.85(66, 7 = 8.6, 5.6, 2Н), 2.63 - 2.52 (т, 1Н), 2.11 (61, 7= 13.0, 7.6, 1Н) %
А48 О 8,72 (1,7=6.4, 1Н), 7.69 (66,7 4.052 мин
О НО 'у—N = 8.7, 1.0, 2Н), 7.45-7.33 (т, [363.0]
Сг ^ С1 З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 2Н), 7.27 (61,7=8.8,2.1, 1Н), 7.18(66, 7= 13.0, 4.5, 2Н), 7,10(6,7=9.0, 1Н), 6.76 (з, 1Н), 4.38(66, 7= 15.7, 6.6, 1Н), 4.24(66, 7= 15.9, 6.0, 1Н), 3.89-3.82 (т, 2Н), 2.62 -2.54 (т, 1Н), 2.12(61, 7 = 12.9, 7.6, 1Н) %
- 35 022299
А49 О НО У-н 8.67 ((,7 = 6.3, 1Н), 7.70 (сМ, 7 = 8.7, 1.1, 2Н), 7.44-7.31 (гл, 3.985 мин [363.0]
С1 5-Хлор-2-фторбензипамид (8)-3гидрокси-2-оксо-1 -фанилпирролидин3-карбоновой кислоты 4Н), 7.26 - 7.14 (т, 2Н), 6.78 (6,1Н), 4.39 (66,7=15.7, 6.6, 1Н), 4.26 (66, 7 = 15.7, 5.8, 1Н), 3.91-3.81 (гл, 2Н), 2.63 — 2.54 (гл, 1Н), 2.13(61, 7 = 13,0, 7.7, 1Н) %
А50 О 8.68((, 7 = 6,4, 1Н), 8.00 (66, 7 4.587 мин
о но К-Н = 6.7, 2.7, 1Н), 7.68 (666, 7 = [441.0]
С1 Вг З-Бромбензиламид (5)-1-(3-хлор-4фторфенил)-3-гидрокси-2- оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 9,1,4 2,2.8, 1Н), 7.47(66, 7 = 12.1, 6.1, 2Н), 7.44-7.39 (т, 1Н), 7.32-7.19 (т, 2Н), 6.78 (5, 1Н>, 4.34 (66, 7=15.4, 6.6, 1Н), 4.24(66,7= 15.3, 6.1, 1Н), 3.92-3.77 (т, 2Н), 2.61 -2.52 (т,1Н), 2.10(666,7 = 19.9, 12.4, 6.8, 1Н) %
Α5Γ О 8,13(1,7 = 6.0, 1Н), 7.99(66, 7 4.148 мин
(2-Т иофек-2-илэтил)амид (3)-1-(3хлор-4-фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты = 6.7,2.7,1Н), 7.75-7.63 (т, 1Н), 7.48 (6,7 = 91,1Н), 7.33 (66, 7 = 5.1, 1.1, 1Н), 6.94 (66, 7= 5.1, 3.4, 1Н), 6.88(6,7 = 3.3, 1Н), 6.69 (з, 1Н), 3.893.75 (т, 2Н), 3.46-3.35 (т, 1Н), 2.95 ((,7 = 7.3, 2Н), 2.07 (61,7=13.0, 7.9, 1Н) [383.0]%
А52 о н 8.63(1,7 = 6.4, 1 К), 7.50- 4.207 мин
7.44 (т, 2Н), 7.44 - 7.36 (т, [427.0 +
А Вг З-Бромбензиламид (3)-1-(2,4дифторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 2Н), 7.30- 7.24 (т, 2Н), 7.16 (666, 7 = 8.2,2.9, 1.5, 1Н), 6.75(3, 1Н), 4.35 (66, 7=15.3, 6.6, 1Н), 4.26 (66,7= 15.4, 6.1, 1Н), 3.83 - 3.66 (т, 2Н), 2.64-2.55 (т, 1Н), 2.232.13 (гл, 2Н) 428.0] %
- 36 022299
А53 Η 8.69(1,4 = 6.3, 1Н), 8.00 (6,4 = 7.5, 1Н), 7.95(1,4 = 7.2, 2Н), 7.62 - 7.49 (пт, 4Н), 7.43 (66, 4 = 12.9, 7.3, 2Н), 7.31 (ф4 = 7.7, 1Н), 7.26((, 4 = 7.7, 1Н), 6.84(5,1Н), 4.40(66, 4=15,4, 6.6, 1Н), 4.33 (66, 4=15.4, 6,2, 1Н), 3.91 -3.75 (гл, 2Н), 2.69 (666, 4=12.7, 7.4,3 2, 1Н), 2.40 - 2.29 (пт, 1Н) 4 364 мин [439.0 + 442.0] %
но «—‘Ν X11 З-Бромбензиламид (β) нафталин-1 -ил-2-оксог карбоновой ки 9 Вг -З-гвдрокси-1- тирролидин-3- споты
Ά54 0 н —N 8.69(1, 4 = 6.4, 1Н), 8.10 — 4.622 мин
°\НО-/ 8.04 (пт, 2Н), 7.95 (6, 4 = 9.7, [441.0 +
/ 1Н), 7.90 (66, 4 = 8.1,2.9, 2Н), 442.0]
9 7.54 - 7.43 (гл, ЗН), 7.43 7.39 (пт, 1Н), 7.28 (1,4=1.9, 1Н), 6.78(5, 1Н), 4.36 (66, 4 = 15.4, 6.6, 1Н). 4.26 (66, 4 = %
Вг 15.4, 6.2, 1Н), 3.99(66, 4 =
З-Бромбензиламид (3)-3-гидрокси-1- 8.5, 5.6,2Н), 2.70-2.57 (пт,
кафталин-2-ил-2-оксопи ррол идин-3- 2Н), 2.18 (61, 4= 12.9, 7.6, 1Н)
карбоновой кислоты
А55 о н — N 8.14(1,4=5.9, 1Н), 8.08- 4.264 мин
0 Х/ 8.02 (т,2Н), 7.94 (6,4 = 8.7, [381.0]
к 1Н), 7.93-7.87 (т, 2Н), 7.54 -7.49 (т, 1Н), 7.49 - 7.44 (т, %
о 1Н), 7.33 (66,4 = 5.1, 1.2, 1Н), 6.95 (66, 4=51, 3.4, 1Н), 6.90 (6, 4 = 2.6, 1Н), 6.69(8, 1Н),
4.01-3.93 (ПП, 2Н), 3.38 (66,4
(2-Тиофен-2-илэтил)амид (5)-3- = 17.0, 10.5, 2Н), 3.30 — 3.22
гидрокси-1-нафталин-2-ил-2- (т, 1Н), 2.97(1,4=7.4, 2Н),
оксопиррол идин-3-карбо новой 2.61 -2.52 (т, 2Н), 2.13(61,4
кислоты = 12.8, 7.8, 1Н)
А56 8.68 (1, 4 = 6.2, 1Н), 7.99(66, 4 4.602 мин
= 6.7, 2.7, 1Н), 7.75-7.63 (т, [415.0 +
\ Ζ-Ν но V к 1Н), 7.48(6,4 = 9.1, 1Н), 7.46 417.0]
>—( н ми # С|-Х\\ 0 УУС| -7.42(т, 1Н), 7.30 (1,4 = 6.5, 1Н>, 7.18(1,4=8.0, 1Н>, 6.83 %
\=/ (8, 1Н), 4.40(66, 4= 15.6, 6.4,
1Н), 4.32 (66, 4= 15.6, 6.2,
З-Хлор-2-фторбензиламид ($)-Х(3* 1Н), 3.90-3.81 (т, 2Н), 2.63
хлор-4-фторфенил)-3-гидрокси-2- -2.53(т, 1Н), 2.12(61, 4 =
оксопиррол идин-3-карбоновой 13.0, 7.7, 1Н)
кислоты
А57” 0 8.67(1,4 = 6.2, 1Н), 7.88 (1,4 = 4.525 мин
р 2.0, 1Н), 7.61 (66,4=8.3,1.3, [397.0 +
Х-рХ -Ν 1Н), 7.48-7.41 (т, 1Н), 7.32 398.0 +
-7.27 (т,1Н), 7.25 (66,4 = 399.0]
/Гу-С1 7.9, 1.3, 1Н), 7.19(61,4 = 8.3, %
4.2, 1Н), 6.80 (5, 1Н), 4.40 (66,
З-Хлор-2-фторбензиламид (3)-1-(3хлорфенил)-3-гидрокси-2оксопиррол идин-3-карбоновой кислоты 4=15.7, 6.7, 1Н), 4.32 (66, 4 = 15.6, 5.8, 1Н), 3.86(1,4 = 6.8, 2Н), 2.63-2.51 (т, 1Н), 2.12 (61, 4=13.0, 7.7, 1Н)
- 37 022299
Ά58 О α~\3 ° О.р З-Хлор-2-фторбензиламцд (5)-1-(4фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.65 (1, 7=6.2, 1Н), 7.767.65 (т,2Н), 7.52 - 7.36 (т, 1Н), 7,33-7.28 (т, 1Н). 7.27 -7.22 (т,2Н), 7.18(16,7 = 7.9, 0.9, 1Н), 6.76(5, 1Н), 4.40 (РР, 7= 15.7, 6.3, 1Н), 4.33 (РР, 7= 15.3, 6.2, 1Н), 3.84 (РР, 7 = 8.7, 5.6, 2Н), 2.63 2.51 (т, 2Н), 2.11 (Р1, 7= 12.9, 7.7, 1Н) 4.129 мин [381.0] %
Ά59 Ц о-о ΗΝ-ν=Α А ОН 0 О (Тиофен-2-илметил)амид (5)-3гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 8.58 (1, 7 = 6.2, 1Н), 7.70 (Р, 7 = 1.1, 1Н), 7.68 (Р, 7=1.0, 1Н), 7.45-7.33 (т, ЗН), 7.22 - 7.14 (т, 1Н), 6.99 - 6.87 (т, 2Н), 6.66 (8,1Н), 4.44 (Р, 7 = 6.4, 2Н), 3.91 -3.78 (т, 2Н), 2.59-2.52 (т, 1 К), 2.09 (Р1, 7 = 12.9, 8.5, 1Н) 3.373 мин [317.0] %
Ά60 Οχ н 0 (Бензотиазоп-2-илметил)амцд (5)-3гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 9.03(1,7 = 6.2, 1Н), 8.05 (Р, 7 = 8.0, 1Н), 7.93 (Р, 7 = 7.9, 1Н), 7.70 (Р, 7=7.7, 2Н), 7.53 - 7.46 (т, 1Н), 7.44 - 7.35 (т, ЗН), 7.18(1,7 = 7.4, 1Н), 6.81 (8, 1Н), 4.72 (РР, 7=16.2, 6.2, 1Н), 4.65 (РР, 7=16.2,6.1, 1Н), 3.86 (РР, 7=9.7, 5.5, 2Н), 2.60 (РР, 7 = 12.1,7.6, 1Н), 2.16 (Р1, 7= 12.7, 7.8, 1Н) 3.462 мин [368.0] %
Α61 Оха ° н <э (2-Тиофен-2-илэтил)амид (5)-3-хлор2-оксо-1-фенил пиррол ид ин-3карбоновой КИСЛОТЫ 8.51 (5, 1Н), 7.67 (Р, 7= 1.1, 1Н), 7.65 (Р, 7 = 0.8, 1Н), 7.43 (1,7 = 8.0, 2Н), 7.32 (РР, 7 = 5.1, 1.2, 1Н), 7.23 (1, 7 = 7.4, 1Н), 6.94 (рр, 7 =5.0, 3.4, 1Н), 6.89 (р, 7= 3.3, 1Н), 4.06 — 3.82 (т, 2Н), 3.54-3.35 (т, ЗН), 2.97 (Р1, 7 = 20.8, 7.4, ЗН) 4.522 мин [349.0] %
Α62 Ц о чО О О (Фуран-2-илметил)амид (5)-3гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 8.37 (ε, 1Н), 7.70 (Р, 7= 1.1, 1Н), 7.68 (С, 7=0.9, 1Н), 7.54 (рр, 7= 1.8, 0.8, 1Н), 7.44 — 7.37 (т, 2Н), 7.17(1,7=7.4, 1Н), 6.68 (8, 1Н),6.37(РР, 7 = 3.2, 1.8, 1Н), 6.21 (р, 7 = 2.4, 1Н), 4.28 (Р, 7 = 6.6, 2Н), 3.89 -3.82 (т, 2Н), 2.60-2.53 (т, 1Н), 2.09 (Ρΐ, 7= 12.9, 8.4, 1Н) 2.863 мин [301.0] %
- 38 022299
А63 оЧ ζ (З-Метилбутал)амид З-гидрокси-2оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 7.86 (Ьг. 1, 4= 5.9, 1Н), 7.69 (61, 4 = 9.0, 1.7, 2Н), 7.447.37 (гп, 2Н), 7.22-7.12 (т, 1Н). 6.56 (8, 1Н), 3.96-3.72 (т, 2Н), 3.11 (66, 4 = 14.4, 6.2, 2Н), 2.57-2.52 (т, 1Н), 2.14 -1.98 (т, 1Н), 1.56 (6р, 4 = 13.3,6.7, 1Н), 1.33(66, 4 = 14.5, 7.0,2Н), 0.87 (6, 4 = 2.2, ЗН), 0.86 (6, 4=2.2, ЗН) 1.978 мин [291.10]
А64 онР (Фуран-2-илметил)амид З-гидрокси-2оксо-1-фенилпирролидин-Зкарбоновой кислоты 8.35(1, 4 = 6.0, 1Н), 7.70(66,4 = 8.7,10, 2Н), 7.55(66, 4 = 1.7, 0.8, 1Н), 7.47-7.35 (т, 2Н), 7.18(1,4 = 7.4, 1Н), 6.67 (з, 1Н), 6.38 (66, 4 = 3.1,1.9, 1Н), 6.22(66, 4 = 3.1,07, 1Н), 4.29 (6, 4 = 6.2, 2Н), 3.93 3.80 (т, 2Н), 2.56(666,4 = 12.8,7.3, 4.1, 1Н), 2.18-2.04 (т, 1Н) 1.716 мин [301.10]
А65 Г>^0 СПф (2-Тиофен-2-илэтил)амид 3-гидрокси2-оксо-1-фениллирролидин-3карбоновой кислоты 8.08(1,4=5.9, 1Н), 7.71 (з, 1Н>, 7.69(6, 4 = 8.8, 1Н), 7.48 -7.37 (т, 2Н), 7.33 (61,4 = 10,3, 5.1, 1Н), 7.23-7,13 (т, 1Н), 6.96 (66, 4 = 5.0, 3.5, 1Н), 6.90(1,4=7.1, 1Н), 6.61 (6,4 = 17.5, 1Н), 3.91-3.80 (т, 2Н), 3.48 - 3.38 (т, 1Н), 3.33 - 3.22 (т, ЗН), 2.98 (1, 4 = 7.3, 2Н), 2.58-2.52 (т, 1Н), 2.10 (т, 1Н)
А66 (2-Фуран-2-илэтил)амид З-тидрокеи-2оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 8.06(1,4=5.9, 1Н), 7.70(1,4 = 1.5, 1Н), 7.68(1,4=1.6, 1Н), 7.52(66,4= 1.8, 0.7, 1Н), 7.44 -7.37 (т, 2Н), 7.22-7.14 (т, 1Н), 6.62 (8, 1Н), 6.35(66,4 = 3.1,1.9, 1Н), 6.16(66, 4=3.1, 0.7, 1Н), 3.92 - 3.76 (т, 2Н), 3.40(16, 4= 13.7, 7.4, 1Н), 2.79(1,4=7.3, 2Н), 2.53 (66,4 = 6.7, 3.6, 1Н), 2.15-2.00 (т, 1Н) 1.814 мин [315.10]
А67 Ф ° п, Р З-Хлор-2-фторбензипамид (К)-1-(4фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.65(1, 4 = 6.3, 1Н), 7.787.68 (т, 2Н), 7.45 (16, 4=8.0, 1.6, 1Н), 7.33-7.28 (т, 1Н), 7.27-7.22 (т, 2Н), 7.18 (16,4 = 7.9,0,8, 1Н), 6.75 (6, 4=4.2, 1Н), 4.40 (66, 4= 15.6, 6.3, 1Н), 4.33 (66, 4 = 15.6, 5.9, 1Н), 3.89-3.79 (т, 2Н), 2.62 -2.52 (т, 1Н), 2.11 (61, 4 = 13.0, 7.7, 1Н) 4.138 мин [381.0] %
- 39 022299
А68 З-Хлор-2-фторбензиламид (К)-1-(3хлорфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.67(1,7=6.3, 1Н), 7.88(1,7 = 2.1, 1Н), 7.61 (0(1,7 = 8.3, 1.3, 1Н), 7.50 - 7.40 (т. 2Н). 7.32 -7.27 (т, 1Н), 7.25 (666, 7 = 8.0, 2 0,0.8, 1Н), 7.19(1(1,7 = 8.0, 0.9, 1Н), 6.80(5, 1Н), 4.40 (66,7=15.5,6.4, 1Н), 4.32 (66, 7=15.7, 5.9, 1Н), 3.86(1, 7 = 6.9, 2Н), 2.62-2.53 (т, 1Н), 2.12(61,7=13.0,7.7, 2Н) 4.523 мин [397.0] %
А69 /=1 8.14(1,7=5.9, 1Н), 8.09- 4.214 мин
8.04 (т, 2Н), 7.94 (6, 7 = 8.7, [381Ό]
X 1Н), 7.92-7.87 (т, 2Н), 7.51 (66, 7 = 10.9, 4.2, 1Н), 7,47 (66, 7=10 8, 4.2, 1Н), 7.33 (66,7= 5.1, 1.2, 1Н), 6.95(66, %
) ДЧ
ИЧ он ° 7 = 5.1,3.4, 1Н), 6.90 (6, 7 =
н О 2.5, 1Н), 6.69(5, 1Н), 4.04-
(2-Тиофен-2-илэтил)амид (К)-3гидрокси-1 -нафталин-2-ил-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 3.88 (т, 2Н), 3.48-3,35 (т, 1Н>, 3.29(6, 7= 5.9, 1Н>, 2.97 (1,7 = 7.3, 2Н), 2.63-2.52 (т, 1Н), 2.13 (61, 7=12.8, 7.9, 1Н)
А70 Вг 8.69(1,7 = 6.3, 1Н), 8.05(5, 4.629 мин
1Н), 7,95(6,7=9.7, 1Н), 7.90 [441.0]
о 0-Со (66, 7 = 8.0, 3.1,2Н), 7.55 — 7.44 (т, ЗН), 7.44 - 7.39 (т, 1Н), 7.28(5, 1Н), 6.76(8, 1Н), 4.36(66, 7= 15.4, 6.6, 1Н), %
? Х-у
Ν—/ ОН ° 4.26(66, 7= 154,6,2, 1Н),
н Ь 3.99 (1, 7 = 7.0, 2Н), 2.70 -
2.56 (т, 1Н), 2.18(61,7=13.1,
З-Бромбензиламид (Р)-З-гид рокси-1 нафталин-2-ил-2-оксопирролидин-3- 7.8,1Н)
карбоновой кислоты
А71 О, н о НО /—N 8.69(1,7 = 6.4, 1Н), 8.02- 4.394 мин
7.98 (т, 1Н), 7.95 (1,7 = 7.5, [439.0 +
ίί γ ч у 1 2Н), 7.61 - 7.49 (т, 4Н), 7.45 442.0]
ХгХ Ό (6, 7=7.3, 1Н), 7.41 (66,7 = 5.5,4.2, 1Н), 7 31 (6,7 = 7 8, 1Н), 7.26(1,7 = 7.7, 1Н>, 6 82 (5, 1Н), 4.40 (66, 7= 15.1,6.6, 1Н), 4.33 (66, 7=15.3, 6,3, 1Н), 3.86 (66, 7= 16,3, 7.4, 1Н), 3.79 (16,7=8.8, 3.3, 1Н), 2.69(666, 7= 12.9, 7.5, 3.1, %
г Вг З-Бромбензиламид (5)-3-гидрокси-1 нафталин-1-ил-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты
1Н>, 2.34(61, 7= 12.9,8.5, 1Н)
- 40 022299
А72 Ν-ρξί0 Е З-Бромбензиламид (Р)-1-(2,4дифторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-З-карбоновой кислоты 8.64(1,7 = 6.5, 1Н), 7.507.44 (т, 2Н), 7.44 - 7.37 (т, 2Н), 7.26 (88, 7 = 4.1,2.2,2Н), 7.17(1, 7 = 8.6, 1Н), 6.75 (з, 1Н), 4.35 (88, 7 = 15.4, 6.5, 1Н), 4.26 (88, 7=15.4, 6.1, 1Н), 3.81-3.66 (гл, 2Н), 2.64 -2.56(т, 1Н), 2.22 - 2.13 (т, 1Н) 4.055 мин [425.0 + 427.0] %
А73 Вг __у С1 О'-ό ΗΝΡν0 О З-Бромбензиламид (Р)-1-(3-хлор-4фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.68 (1, 7=6.4, 1Н), е.оо(аа, 7 = 6.7,2.7,1Н), 7.68 (ааа, 7 = 9.1.4.2, 2.8, 1Н), 7.47 (аа, 7 = 12.2, 6.0,2Н), 7.45-7.35 (т, 1Н), 7.33- 7.22 (т, 2Н), 6.78 (β, 1Н), 4.34 (аа, 7= 15.3, 6.6, 1Н), 4.24(88, 7= 15.4, 6.1, 1Н),3.93-3.82 (т, 2Н), 2.62 -2.51 (т, 2Н), 2.11 (81,7 = 12.9, 7.7, 1Н) 4.586 мин [441.0] %
А74“ о' ¥ З-Хлор-4-фторбензиламид (Р)-3гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 8.68(1,7 = 6.4, 1Н), 7.74 — 7.65 (т, 2Н), 7.47 (88, 7=7.3, 2.1, 1Н), 7.40 (818, 4 = 6.3, 4.2, 2.1, 2Н), 7.34(8, 7=9.3,1Н), 7.27 (ааа, 7=8.5, 4.8, 2.1, 1Н), 7.17(1, 7 = 7.4, 1Н), 6.73 (5, 1Н), 4,33(88, 7= 15.1, 6.7, 1Н), 4.22 (88, 7= 15.2, 6.3, 1Н), 3.85 (88, 7 = 8.5, 5.6, 2Н>, 2.62 - 2.53 (т, 1Н), 2.182.04 (т, 1Н). 4.124 мин [363.0] %
А75 о АА Бенэиламид (К)-3-гидрокси-2-оксо-1 фен илпирролидин-3-карбоновой кислоты 8.52(1,7 = 6.2, 1Н), 7 757.64 (т, 2Н), 7.45-7.35 (т, 2Н), 7.33 - 7.14 (гл, 6Н), 6.68 (®, 1Н), 4.33 (88, 7= 15.0, 6.5, 1Н), 4 27 (88, 7=15.0, 6.2, 1Н), 3.92-3.79 (гл, 2Н), 2.62 -2.53(т, 1Н), 2.17 — 2.05 (т, 1Н)
А76 З-Бромбензиламид (Р)-1-(4бромфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (400 МГц, СОС1Э) б [м.Д-1 7.60 -7.55(т, 1Н), 7.55 — 7.47 (т, 1Н), 7.42 (1, 7 = 3.5, 1Н), 7.23 -7.17(т, 1Н), 4.51 -4.33 (т, 1Н), 4,19(18, 7=9.1,7 0, 1Н), 3.82(1,7= 8.7, 1Н), 3.77 (8, 1Н), 2.78 (88, 7=12.8, 5.9, 1Н), 2.29 (81,7=12.8, 9.3, 1Н) 4.596 мин [467.0 + 469.0 + 472.0] %
- 41 022299
А77 О Π ι 00 /— (2-Τи0фен-2-илэтил)амид (Ρ)-1 -(4бромфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (400 МГц. СОСЩ δ [м.д.] 7.61 - 7.54 (гл, 2Н), 7.54 - 7.49 (т, 2Н), 7.18 (с!с1, 5.1,1.2, 1Н), 7.07(5, 1Н), 6.96 (с1с1. -У = 5.1, 3.4, 1Н), 6.87 (66, 4 = 3.4, 1.0, 1Н>, 4.18(16,4=9.2,6.9,1Н), 3.80 (И, 4 = 9.2, 1.2, 1Н), 3.55 (66, 4= 13.0, 6.6, ЗН), 3.07 (1, 4=6.9, 2Н), 2.71 (666, 4 = 12.8,6.9, 1.2, 1Н), 2.25(61,4 = 12.7, 9.4, 2Н) 4.133 мин [409.0 + 412.0] %
А78 ’ΎΊ ·· ач..... (2-Тиофен-2-и лэтил)амид (К)-1 -(4фторфен ил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (400 МГц, СОС1Э) δ [м.д.] 7.69 -7.58 (т, 2Н), 7.18(66, 4 = 5 1, 1.1, 1Н), 7.15-7.04 (т, 2Н), 6.96 (66, 4 = 5.1, 3.4, 1Н), 6,87 (6,4 = 2 6, 1Н), 4.17(16,4 = 9.2, 7.0, 1Н), 3.79(66, 4 = 9 2, 8.1, 1Н), 3.58(5, 1Н), 3.55 (Ч, 4 = 6.6, 2Н), 3.07 (1, 4 = 6.8, 2Н), 2.80 - 2.64 (т, 1Н),2.25 (61, 4 = 12.8, 9.3, 1Н) 3.624 мин [349.0] %
А79 Вг З-Бромбензиламид (Р)-3-гидрокси-2оксо-1 -фенилл ирролидин-3карбоновой кислоты 8.65 (5, 1Н), 7.70(6, 4 = 8 2, 2Н), 7.45(6, 4=12,1, 1Н), 7.43 (5, ЗН), 7.26(6,4 = 3.8, 2Н), 7.17(1,4 = 7.1, 1Н), 6.73 (5.1Н), 4.34 (66, 4= 15 1, 6.5, 1Н), 4.24(66, 4=15.5,6.1, 1Н), 3.85(1,4 = 6.7, 2Н), 2.56 (66, 4=13.0, 6.4, 1Н), 2.192.05 (т, 1Н)
А80 -Цо-О ηΎοηο о З-Бромбензиламид (5)-1-(3хлорфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.68(1,4 = 6.4, 1Н), 7.90(1,4 = 2.1,1Н), 7.62(66, 4 = 8 0, 1.7, 1Н), 7.42 (666,4=7.9, 7.2, 2.1, ЗН), 7.30 - 7.22 (т, ЗН), 6.77(5, 1Н), 4.34 (66, 4 = 15.4, 6.6, 1Н), 4.24 (66, 4 = 15.4, 6.1, 1Н), 3.92-3.79 (т, 2Н), 2.63-2.52 (т, 1Н), 2.12 (61, 4 = 13.0, 7.8, 1Н) 4.547 мин [423.0 + 424.0] %
А81” О VηοΥ-ν -/а ° АА Вг З-Хлор-2-фторбензиламид (5)-1-(4бромфенил)-3-гидрокси-2оксопиррол идин-3- карбоновой кислоты 8.66 (1, 4 = 6.2, 1Н), 7.747.64 (т, 2Н), 7.64-7.56 (т, 2Н), 7 52 - 7,41 (т, 1Н), 7 30 (1,4=73, 1Н), 7.18 (1, 4 = 7.9, 1Н), 6.78 (5, 1Н), 4.40 (66, 4 = 15.4, 6.5, 1Н), 4.32 (66, 4 = 15.5, 6.2, 1Н), 3.91 - 3.76 (т, 2Н), 2.63-2.52 (т, 1Н), 2.12 (61, 4= 12.9, 7.7, 1Н) 5.804 мин [438.7 + 440.0] %
- 42 022299
А82 .//ΐ, З-Хлор-2-фторбенэиламид (3)-1-(2,4дифторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.63 (1, 7 = 6.3, 1Н), 7.51 7.36 (пп, ЗН), 7.30(4, 7 = 6.6, 1Н), 7.16 (66, 7 = 13.5, 5.4, 2Н), 6.77 (8, 1Н), 4.42 (66,7 = 15.6, 6.4, 1Н), 4.34 (66,7 = 15.5, 6.0, 1Н), 3.84 - 3.67 (т, 2Н), 2.72 - 2.56 (т, 1Н), 2.17 (61, 7= 13.0, 7.6, 1Н) 4.073 мин [399.0] %
А83 Λ/0 нЧ оно о (5-Метип-1,3,4-оксадиазол-2илметил)амид (8)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты 8.69((,7 = 6.0, 1Н), 7.737.63 (т, 2Н), 7.40 (66, 7 = 10.8, 5.3, 2Н), 7.17(1, 7=7.4, 1Н), 6.75(8, 1Н), 4.51 (66,7 = 16.1.6.1, 1Н), 4.42 (66, 7 = 16.1, 5.8, 1Н), 3.92-3.76 (т, 2Н), 2.59-2.52 (т, 1Н), 2.45 (8,34),2.12(61,7=13.0,7.9, 1Н) 2.188 мин [317.0]%
А84” о О (3-Метилтиофен-2-илметип)амид (5)3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты 8.45(1, 7=6.1, 1Н), 7.747.66 (т, 2Н), 7.46 - 7.37 (Ш, 2Н), 7.25(6, 7 = 5.1, 1Н), 7.22 - 7.14 (т, 1Н), 6.79 (6, 7= 5.1, 1Н), 6.64(8, 1Н), 4,39(66, 7 = 15.2, 6.4, 1Н), 4.33(66, 7 = 15.4, 6.4, 1Н), 3.84 (666, 7 = 14.2, 9.2, 3.7, 2Н), 2.60-2.52 (т, 1Н), 2.16 (з, ЗН), 2.09 (61, 7= 12.9,8.5, 1Н) 3.541 мин [331.0] %
А85 ,/ν λ==:\ нм/бн о О (Тиазоп-2-илметип)амид (8)-3гидрокси-2-оксо-1-фекиллирролидин3-карбоновой кислоты 8.89(1,7 = 6.2, 1Н), 7.70(16,7 = 3.2, 1.0, ЗН), 7.60(6, 7= 3.3, 1Н), 7.40 (66,7=10.7, 5.3, 2Н), 7.18(1, 7= 7.4, 1Н), 6.76 (з, 1Н), 4.59(66, 7= 16.0, 6.4, 1Н), 4.54(66, 7= 16.0, 6.3, 1Н), 3.92- 3.80 (т, 2Н), 2.61 -2.52 (лп, 1Н), 2.13(61, 7 = 12.9, 8.0,1Н) 2.356 мин [318.0]
А86 ν/ρ о н 0 (2-Тиофен-2-илэтил)амид (З)-З-фтор2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты ,аР ЯМР (377 МГц, ДМСО) δ [м.д.} -158.16; 1Н ЯМР 400 МГц, ДМСО-66) δ {м.д.] 8.72 (5, 1Н), 7.69(6,7 = 7.7, 2Н), 7.50-7.40 (т, 2Н), 7.33 (66, 7 = 5.1,1.2, 1Н), 7.23 (1, 7 = 7.4, 1Н), 6.94 (66,7 = 5.1, 3.4, 1Н), 6.89(6, 7 = 3.4, 1Н), 3.97 (66, 7 = 9.2, 3.3, 1Н), 3.92 (66, 7 = 6.2, 3.4,1Н), 3.48 - 3.37 (т, 2Н), 2.98 (1, 7 = 7.3, 2Н), 2.77-2.62 (т, 1Н). 2.47 -2.35(т, 2Н)
- 43 022299
А87
З-Бромбензиламид (К)-1-(3хлорфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
8.68(1,4 = 6.3, 1Н>, 7.90(1,4 = 2.1,1Н), 7.62 (444, 4= 8.3,
2.1, 0.8,1Н), 7.48- 7.44 (т, 1Н), 7.44 - 7.38 (т, 2Н>, 7.31 -7.20(т, ЗН), 6.78 (8, 1Н), 4.34(44,4 = 15.3, 6.6, 1Н), 4.24 (44, 4= 15.3, 6.1, 1Н), 3.92 — 3.77 (т, 2Н), 2.64 — 2.53 (т, 1Н), 2.12(41,4 = 13.0, 7.8, 1Н)
4.487 мин [422.8 + 424.8] %
”А88
А89
А90
А91
З-Хлор-2-фторбензилам ид (К)-1 -(2,4дифторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты _
8.63(1, 4 = 6.3, 1Н), 7.517.36 (т, ЗН), 7.30 (44,4 = 10.7, 3.9, 1Н), 7.20-7.13 (т, 2Н), 6.78(5, 1Н), 4.41 (44, 4 = 15.6, 6.4, 1Н), 4.34(44,4 = 15.6, 6.1, 1Н), 3.84-3.66 (т, 2Н), 2.61 (444,4=12.8, 7.4,
4.2, 1Н), 2.17 (444, 4 = 13.0,
8.2, 7.0, 1Н)
4.075 мин [399.0] %
З-Хлор-2-фторбензиламид (К)-1-(4бромфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
8.66 <1,4 = 63, 1Н), 7.737,63 (т, 2Н), 7.63 - 7.56 (т, 2Н), 7.45 (1,4 = 6 8,1Н), 7.30 (1,4 = 6.5, 1Н), 7.18(1,4=7.9, 1Н), 6.78 (з, 1Н>, 4.40(44,4 =
15.5, 6.3, 1Н), 4.32 (44, 4 =
15.6, 5.8,1Н), 3.87-3.80 (т, 2Н), 2.62 - 2.53 (т, 2Н), 2.12 (41, 4= 13.0, 7,7,1Н)
5.804 мин [438.7+440. 0] %
(2-Тиофен-2-илэтил)амид (К)-1бекзил-З-гидрокси-2-оксопирролидин3-карбоновой кислоты
Н (2-Тиофен-2-илэтил)амид (8)-1бензил-З-гидрокси-2-оксопирролидин3-карбоновой кислоты
8.02(1,4=6.0, 1Н), 7.387.31 (т, ЗН), 7.26(1,4 = 6.8, ЗН), 6.94(44, 4 = 5.1, 3.4, 1Н), 6.90(44, 4=3.4, 1.0, 1Н), 6.45 (5, 1Н), 4.48(4, 4=15.2, 1Н), 4.36(4,4=15.2, 1Н), 3.40 (444,4=14.0, 10.2,4.9,1Н), 3.30-3.16 (т, ЗН), 2.95 (1,4 =
7.4, 2Н), 2.37 (444,4= 12.9,
7.7, 3.5, 1Н), 1.93(444,4 =
13.0, 8.7, 7.0, 1Н)_
8.02(1,4 = 6 0, 1Н), 7.37 —
7.31 (т, ЗН), 7.27(44, 4 = 10.2,4.6, ЗН), 6.94(44,4 = 5.1,3 4, 1Н), 6.89(44,4 = 3.3, 1.0, 1Н), 6.45 (5, 1Н), 4.48(4, 4=15.3, 1Н), 4.36 (4,4=15.2, 1Н), 3.46- 3.38 (т, 2Н), 3.30 -3.18(т, 4Н), 2.95 (1,4=7.4, 2Н), 2.37 (444,4=12.8, 7.6,
3.4, 1Н), 1.93 (444, 4= 12.9,
8.7, 7.0, 1Н)
- 44 022299
А91а (3-Хлор-5-фторбензил)амид (8)-3амино-2-оксо-1 -фенилпирролиди н-3карбоновой кислоты
1) ЖХВР 2) ЖХ-МС; в.у,; [М+Н+]
А92 'Я Г- -П 0 0Н 0 (5-Метилфуран-2-илметил)амид (8)-3гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 8.27(1, 4=6.1, 1Н), 7.69 (44, 4 = 8.7, 1.0, 2Н), 7.47-7.33 (т, 2Н), 7.17 (1, 4 = 7.4, 1Н), 6.67 (5, 1Н), 6.07 (4,4= 3.0, 1Н), 5.96 (64, 4= 3.0, 1.0, 1Н), 4.22 (4,4 = 6 0, ЗН), 3.94- 3.73 (т, 2Н), 2.60 — 2.55 (гп, 1Н), 2,21 (5, ЗН), 2.15-2.03 (т, 1Н) 1) 3.342 мин 2) [313.1]
А93 0 00 ΗΝ-~ΥΪ Я X ОН О о (З-Мети лфуран-2-ил метил )амид (5)-3гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 8.23(4,4 = 5.4, 1Н), 7.69 (46, 4 = 8.7, 1.0, 2Н), 7.45(6, 4 = 1.8, 1Н), 7.44 - 7.37 (т, 2Н), 7.17 (1,4 = 7.4, 1Н), 6.63 (з, 1Н), 6.24(4,4=1.8, 1Н), 4.24 (44,4 = 5,9, 2.6, 2Н), 3.903.78 (т, 2Н), 2.56 - 2.53 (т, 1Н), 2.13- 2.03 (т, 1Н), 1.97 (5, ЗН) 1) 3.326 мин 2) [313]
А94 Ν—X ОН 0 Н О (4-Метилтиофен-2-илметил)амид (5)З-гидрокеи-2-о кео-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты 8.52(1,4 = 6.2, 1Н), 7.70(46, 4 = 5.4, 3.4, 2Н), 7.44-7.37 (т, 2Н), 7.22-7.14 (т, 1Н), 6.94 -6.90(т, 1Н), 6.76(3, 1Н), 6.66(3, 1Н), 4.45 - 4.30 (т, 2Н), 3.93- 3.78 (гп, 2Н), 2.56 -2.51 (т, 1Н), 2.13(5, ЗН), 2.12-2.05 (т, 1Н) 1) 3.666 мин 2) 3.762 мин [331.0]
’Ά95 Ά ο-υ ΗΝΎόΗ О о (5-Метилтиофен-2-илметил)амид (8)3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты 8.48 (1, 4 = 6.2, 1Н), 7.69(44, 4 = 8.7, 1.1, 2Н), 7.44 - 7.36 (т, 2Н), 7.23-7.09 (т, 1Н), 6.71 (4,4 = 3.3, 1Н), 6.65 (5, 1Н), 6.63-6.54 (т, 1Н), 4.444.28 (т, 2Н), 3.92-3.76 (т, 2Н), 2.57-2.51 (т, 1Н), 2.36 (4,4 = 0.8, ЗН), 2.15-2.04 (т, 1Н) 1) 3.653 мин 2) 2.553 1331.2]
- 45 022299
А96 Ρ- ο -Ο ° Ρ 3,5-Дифторбензиламид (5)-1-(3хлорфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.75(1,7 = 6,3,1Н), 7.88(1,7 = 2 1.1Н), 7.62 (666,7= 8.4, 2.1, 0.8, 1Н), 7.44 ((, 7=8.2, 1Н), 7.25 (666, 7 = 8.1,2.0, 0.8, 1Н), 7.07(6,7=9.4, 2.4, 1Н), 6.97 (66, 7=8.6, 2.1, 2Н), 6.82(5, 1Н), 4.38(66,7= 15.8, 6.7,1Н), 4.24 (66, 7= 15.8, 6.1, 1Н>, 3.92 - 3.80 (т, 2Н), 2,63 - 2.54 (т, 1Н), 2.13(61,7 = 13.0, 7.6, 1Н) 1) 4.352 мин 2) 4.344 мин [381.0]
А97 0 8.77(1,7 = 6.3, 1Н), 7.90(1,7 = 1)4.888
2,1, 1Н), 7.62(666, 7 = 8.3, МИН
° УЛ-С| 2.1,0.8, 1Н>, 7.45 (6,7 = 2.0, 2) 3.373
С1 1Н), 7.43 (1,7 = 6.1, 1Н), 7,31 мин [415.0
(6,7=1.9, 2Н), 7.25 (666,7 = + 416.0]
А УХ 8.0, 2.0, 0.8, 1Н), 6.82(5, 1Н),
С1 4.36 (66, 7 = 15.7, 6.7, 1Н),
3,5-Дихлорбензиламид (3)-1-(3- 4.23 (66, 7= 15.7, 6.0, 1Н),
хлорфенил)-3-гидрокси-2- 3.94-3.79 (т, 2Н),2.62 —
оксолиррол идин-3-карбоновой 2.54 (т, 1Н), 2.21 - 2.08 (т,
КИСЛОТЫ 1Н)
А98 онР 8.73(1,7=6.4, 1Н), 7,76- 1)3.930
7.67 (т, 2Н), 7.30-7.19 (т, мин
м—V Ν^\ 2Н), 7.06(11,7 = 9.4, 2.3, 1Н), 2) 3.935
о Н^СУР 7.02 -6.93 (Ш, 2Н), 6.78 (5, 1Н), 4.39 (66, 7= 15.8, 6.7, 1Н), 4.24(66, 7=15.9, 6.0, 1Н), 3.84 (66, 7 = 8.0, 5.7, 2Н), мин [365.0]
АА
Ρ Р 2.59 (61,7=11.9, 5.7, 1Н).
3,5-Дифторбензиламид (3)-1-(4фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой 2.12(61,7= 13.0, 7.6, 1Н)
кислоты
А99 . онР 8.74(1,7 = 6.4, 1Н), 7.77- 1)4.566
ЛУХ 7.68 (т, 2Н), 7.45(1,7=1.9, МИН
Ν—/ N—\ 1Н), 7.32(6, 7= 1.9, 2Н), 7.28 2)4.563
Ζ-Х А н \-тт -7.22(т, 2Н), 6.78 (8,1Н), мин [397.0
П ° У Vе' 4.36 (66, 7=15.7, 6.7, 1Н), + 399.0]
хх А 4.23 (66,7= 15.7, 6.0, 1Н),
Ρζ г С1 3.90-3.79 (т, 2Н), 2.61 2.52 (т,1Н), 2.11 (61, 7= 13.0,
3,5-Дихлорбензиламид (3)-1-(4фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой 7.6,1Н)
КИСЛОТЫ
- 46 022299
А100 онР 8.72 (1, 7 = 6.4, 1Н), 7.73- 1) 3.829
7.67 (т, 2Н), 7.43-7.37 (т, МИН
θ '· Дд 2Н), 7,18(66,7=10.5, 4.2, 2) 3.472
1Н), 7.06 («,7=9.4, 2.4, 1Н), 7.00-6.95 (т, 2Н), 6.77 (5, 1Н), 4.39 (44, 7 = 15.9, 6.8, мин [347.2]
1Н). 4.24(44,7= 15.8, 6.0,
Р 1Н), 3.86(44,7 = 8.0, 5.7, 2Н),
3,5-Дифторбензиламид (5)-3- 2.63-2.55 (т, 1Н), 2.18-
гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин- 2.07 (т, 1Н).
3-карбоновой кислоты
А101 ОН,9 8.74(1,7 = 6.4, 1Н), 7.70(46,7 1)4.431
= 8.7, 1.0, 2Н), 7.45(1,7=1.9, МИН
ί 7 Ν''\ 1Н), 7.44 — 7.36 (т, 2Н), 7.32 2)4.451
А н-уу, (6,7=1.9, 2Н), 7.18(1,7=7.4, мин [379.0
1Н), 6,77(5, 1Н), 4.37(46,7 = + 381.3]
Уд г 15.6, 6.7, 1Н), 4.23 (44,7 =
С1 15.7, 6.0, 1Н), 3.90-3.78 (т,
3,5-Дихлорбензиламид (З)-З-гидрокси- 2Н), 2.63-2.53 (т, 1Н), 2.12 (41,7= 13.0, 7.7, 1Н)
2-ОКСО-1 -фенилпиррол цдин-3-
карбоновой кислоты
А102 он,? 8.76(1,7=6.3, 1Н), 7.89(1,7 = 1)4.630
2.1,1Н), 7.62 (664, 7 = 8.3, МИН
ί-7 и—ч--ч 2.1,0.7, 1Н), 7.44 ((,7 = 8.2, 2) 4.624
/Ν4 н Уу-Р | 0 АГ 1Н), 7.30-7.22 (т, 2Н), 7.20 мин [397.0
(5,1Н), 7.09(4,7 = 9.6,1Н), 6.82(5, 1Н), 4.37(66, 7= 15.8, + 399.0]
' ' С1 6.7, 1Н), 4.24(46,7=15.8,
З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-1-(3- 6.0, 1Н), 3.93-3.81 (т, 2Н),
хлорфенил)-3-гидрокси-2- 2.63 - 2.54 (т, 1Н), 2.18-
оксопиррол идин-3-карбоновой 2.08 (т, 1Н)
КИСЛОТЫ
А103 ОН/9 8.73(1,7 = 6.4, 1Н), 7.79- 1) 4.245
ДУГ 7.64 (т, 2Н), 7.26 (646, 7 = МИН
Ν—/ N—\ 12.3, 7.1,2.1, ЗН), 7.20(8, 2)4.354
ГУ х° н (ГА 1Н), 7.10(4, 7 = 9.3, 1Н), 6.77 (5, 1Н), 4.38(66, 7 = 15.8, 6.7, мин [381.0]
УД УА 1Н), 4,24 (66, 7= 15.8, 6.1,
Р / 1Н), 3.94 - 3.73 (т,2Н), 2.64
С1 -2.53(т, 1Н), 2.12(41,7 =
З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-1-(4- 13.1, 7.7, 1Н)
фторфенил)-3-гидрокси-2- оксолирролидин-3-карбоновой
КИСЛОТЫ
А104 О 8.70 (1, 7 = 6.4, 1Н), 7.27 (41, 7 1)4.066
,—N НО = 6.2, 2.9, 2Н), 7.20 (5, 1Н), МИН
7.11 (4,7 = 2.5, 1Н), 7.09(4, 7 2) 4.019
/н о П = 2.6, 1Н), 6.87 (4, 7 = 8.8, мин [421.0]
А У? 1Н), 6.72 (5, 1Н), 4.37 (46,7 = 15.9, 6.7, 1Н), 4.27-4.19 (т,
5Н), 3.82-3.74 (т, 2Н), 2.59
С1 -2.51 (т,1Н), 2.07(61, 7 =
З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-1-(2,3- 12.9,7.6, 1Н)
дигидробензо-1,4-диоксим-6-ил)-3-
ГИД ро кси-2-ο ксопиррол ИДИН-3-
карбоновой кислоты
- 47 022299
А105'' χ ” й С1 Оч_/ З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-1бенэо-1,3-диоксол-5-ил-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.71 (1, 7 = 6.4, 1Н), 7.40(6, 7 = 2.2, 1Н), 7.27 (61,7 = 8.7, 2.1, 1Н), 7.20 (5, 1Н), 7.09(6, 7=8.9, 1Н), 7.04(66,7=8.5, 2.2, 1Н), 6.94(6,7 = 8.5, 1Н), 6.73(8, 1Н), 6.02 (8,2Н), 4.37 (66, 7 = 15,8, 6.8, 1Н), 4.23 (66, 7= 15,8, 5.9, 1Н), 3.79 (66,7 = 7.5, 6.1, 2Н), 2.612.52 (пп, 1Н), 2.08 (61, 7= 12.9, 7.6, 1Н) 1) 4.062 мин 2) 4.044 мин [407.0]
А106 О 8.85(66, 7 = 4.2, 1.7, 1Н), 8.79 1) 3.027
.—N НО (1,7 = 6.4, 1Н), 8.36(6,7 = 7.6, МИН
1Н), 8.32 (66, 7 = 9.2, 2.5, 1Н), 2) 3.099
ζΧн ° 1 Ί X и С1 З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3- ГИДРОКСИ-2-ОКСО-1-хинолин-билпирролидин-3-карбоновой кислоты 8.12 (6, 7 = 2.5, 1Н), 8,05 (6,7 = 9.2, 1Н), 7.53(66, 7=8.3, 4,2, 1Н), 7.28 (61,7=8.8, 2.1, 1Н), 7.22(5, 1Н), 7.11(6,7 = 9.7, 1Н), 6.87(5, 1Н), 4.39(66, 7=15.8, 6.6, 1Н), 4.26 (66,7 = 15.8, 6.1, 1Н), 4.05-3.96 (т, 2Н), 2.64 (61,7 = 6.9, 5.8, 1Н), 2.20(61, 7 = 13.0, 7.6, 1Н) мин [414.0]
А107” О 8.59 (1, 7 = 6.4, 1Н), 7.31- 1)2.869
7.23 (т, 1Н), 7.19(8, 1Н), 7.09 МИН
(6, 7 = 9.8, 1Н), 6.46(5, 1Н), 2) 2.950
Υ НХ С1 З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3гидрокси-1-метил-2-оксопирролидин3-карбоновой кислоты 4.36(66,7= 15.7, 6.8, 1Н), 4.21 (66,7=15.8, 5.8, 1Н), 2.76(5, ЗН), 2.45-2.40 (т, 1Н), 2.00-1.88 (т, 1Н) мин [301.0]
А108 О 8.57(1,7 = 6.4, 1Н), 7.26(61,7 = 8.8, 2.2, 1Н), 7.18(5, 1Н), 1) 3.482 МИН
С / 7.13-7.01 (т, 1Н), 6.44(8, 2) 3.504
Ρ 'Ά ΐ н но Ч 0 ? С! \ З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3гидрокси-2-оксо-1-пропил пирролидин3-карбоновой кислоты 1Н), 4.36(66, 7=15.8, 6.8, 1Н), 4.21 (66,7= 15.8, 6.0, 1Н), 3.27- 3.16 (т, 1Н), 3.11 (61,7= 13.5, 6.8, 1Н), 2.472.39 (т, 1Н), 1.94(666, 7 = 13.0, 8.3, 6.9, 1Н), 1.47 (К, 7 = 7.3, 2Н), 0.80 (1,7=7 4, ЗН) мин [329.0]
А109 О ,1 9.79(5,1Н), 7.80-7.69 (т, 1)3.689
4Н), 7.34 - 7.24 (т, 4Н), 7.08 МИН
(66, 7 = 10.6,4.2, 1Н), 7.02 (8, 2) 3.653
X н о Фениламид (5)-1-(4-фторфенил)-3гцдрокси-2-оксопирролидин-Зкарбоновой кислоты 1Н), 3,89 (66, 7 = 8.2, 5,5, 2Н), 2.76-2.61 (т, 1Н), 2.19(61, 7 = 13.1, 7.7, 1Н) мин [315.0]
- 48 022299
А110 0 /—η ΊίΚ Ν-У Н 0 Ц А (1 -Метил-1 Н-пиразол-4-ил)амид (5)-1 (4-фторфенил)-3-гцдрокси-2оксопиррол идин-3-карбоновой кислоты 10,11(5,1Н), 7,90(5,1Н), 7.73 (00, 7= 9.1, 4.9, 2Н), 7.59 (5, 1Н), 7.25(1, 7=8.9, 2Н), 6.87 (5, 1Н), 3.88(00, 7= 12.2, 5.5, 2Н), 3.76 (5, ЗН), 2.722.58 (т,2Н), 2.23 - 2.07 (т, 1Н) 1) 2.516 мин 2) 2.576 мин [319.2]
А11Г А г? С1 З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-1-(2,3дигидробензо-1,4-диоксин-6-ил)-3гидрокси-2-оксопирролиди н-3карбоновой кислоты 8.70 (1, 7 = 6.4, 1Н), 7.28 (00, 7 = 4.6, 2.4, 1Н), 7.26 (0, 7 = 3.5, 1Н), 7.20(5, 1Н), 7.11 (0,7 = 2.5, 1Н), 7.09 (0,7 = 2.6, 1Н), 6.86(0,7 = 8.8, 1Н), 6.72(5, 1Н), 4.37(00,7= 15.8, 6.8, 1Н), 4.27-4.18 (т, 5Н), 3.84 -3.72(т, 2Н), 2.55 (00,7 = 13.1, 6.1, 1Н), 2.07 (01, 7 = 13.0, 7.6, 1Н) 1) 4.069 мин 2) 4.025 мин [421.0]
А112 й % С1 З-Хлор-5-фторбензиламид (Е)-1бензо-1,3-диоксол-5-ил-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.71 (1, 7 = 6.3, 1Н), 7.40(0, 7 = 2.1, 1Н), 7.27 (0,7 = 8.7, 1Н), 7.20(5, 1Н), 7.09(0, 7 = 9.4, 1Н), 7.04 (00, 7 = 8.5,2.1, 1Н), 6.94 (0, 7=8.5, 1Н), 6.74 (5, 1Н), 6.02(5, 2Н), 4.37 (00, 7=15.7, 6.7, 1Н), 4.23(00, 7 = 15.7, 6.0, 1Н), 3.79(1,7 = 6.8, 2Н), 2.63-2.52 (т, 1Н), 2.15 -2.02(т, 1Н) 1) 4.060 мин 2) 4.199 мин [407.0]
А113 'V·/ С1 З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3гидрокси-1-метил-2-оксопирролидин3-карбоновой кислоты 8.59(1,7 = 6.3, 1Н), 7.26(01,7 = 8.8,2.2,1Н), 7.19(5, 1Н), 7.09(0, 7= 9.7, 1Н), 6.46 (з, 1Н), 4.36 (00,7= 15.8, 6.8, 1Н), 4.21 (00,7=15.8, 6.0, 1Н), 3.37-3.28 (т, 5Н), 2.47 -2.41 (т, 1Н), 2.01 -1.85 (т, 1Н) 1) 2.867 мин 2) 2.950 мин [301.0]
А114 О С1 \ З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3гидрокси-2-оксо-1-пропилпирролидин3-карбоновой кислоты 8.57(1,7 = 6.4, 1Н), 7.26(01, 7 = 8.8,2.2, 1Н), 7.18(5, 1Н), 7.08(0, 7 = 9.7, 1Н), 6.44 (5, 1Н), 4.36 (00, 7 = 15.8, 6.8, 1Н), 4.21 (00, 7=15.8, 6.0, 1Н), 3.26- 3.17 (т, 1Н), 3.11 (01,7=13.4, 6.8, 1Н), 2.47 — 2.39 (т, 1Н), 2.02-1.86 (т, 1Н), 1.47(11, 7=7.3, 2Н), 0.80 (1, 7 = 7.4, ЗН) 1) 3.482 мин 2) 3,505 мин [329.0]
- 49 022299
А115 φ ° ο С1 З-Хлор-5-фторбензиламид 3-φτορ-2Оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 9.26(1, 4 = 5.6,1Н), 7.70 (66,4 = 8.7, 1.0, 2Н), 7.49-7.41 (т, 2Н), 7 30 (61,4 = 8.8, 2.1, 1Н), 7.28-7.23 (т, 1Н), 7.21 (6,4 = 4.1, 1Н), 7.10(6, 4=9.6, 1Н), 4.44 (66,4= 15.8, 6.5, 1Н), 4.29(66, 4=15,8, 5.9, 1Н), 4.05-3.89 (т, 2Н), 2.79 (166, 4=14.1,7.5, 3.8, 1Н), 2.57 - 2.39 (т, 7Н) 1) 4.729 мин 2) 4.799 мин [365Ό]
Α116 Ρ Ν—ΖθΗ 0 Η 0 З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3гидрокеи-1-(2-метилпиридин-4-ил)-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 1) 2.958 мин 2) 2.911 мин [378.0]
Α117 Ν—он Η 0 З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-1 -этил3-гид рокси-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты 1) 3.123 мин 2) 3.218 мин [315.0]
Α118“ А4 Η Ό З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-1-этилЗ-гидрокси-2-оксопирролидин-Зкарбоновой кислоты 1) 3.122 мин 2) 3.218 мин [315.0]
Α119 сЛк Ο'θ Φ 0 Н О З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3-фтор2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 1) 4.729 мин 2) 4.819 мин [365.0]
Α120 •А?4 м о З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-З-фтор2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 1) 4.718 мин 2) 4.799 мин [365.0]
- 50 022299
Следующие соединения получали аналогично:
3-хлор-5-фторбензиламид (8)-3-гидрокси-1-изобутил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (А121)
-хлор-5-фторбензиламид (δ)-1 -(2-амино-1-метилэтил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоновой кислоты (А122)
-хлор-5-фторбензиламид (δ)-1 -(2-диметиламино-1 -метилэтил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 карбоновой кислоты (А123)
-хлор-5 -фторбензиламид (δ)-1 -(2-аминоэтил) -3 -гидрокси-2 -оксопирролидин-3 -карбоновой кисло ты (А124)
-хлор-5-фторбензиламид (δ)-1 -(2-диметиламиноэтил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоновой кислоты (А125)
-хлор-5 -фторбензиламид карбоновой кислоты (А126) (8)-1-(3 -диметиламинопропил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -
3-хлор-5-фторбензиламид (8)-3-гидрокси-1-(3-гидроксипропил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (А127)
-хлор-5-фторбензиламид (8)-3 -гидрокси-1-(3 -метоксипропил)-2-оксопирролидин-3 -карбоновой кислоты (А128)
- 51 022299
3-хлор-5-фторбензиламид слоты (А129) (8)-3 -гидрокси-1 -(2-метоксиэтил)-2-оксопирролидин-3 -карбоновой ки-
3-хлор-5-фторбензиламид кислоты (А130) (8)-1-(2-формиламиноэтил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоновой
3-хлор-5-фторбензиламид кислоты (А131) (8)-1-(2-ацетиламиноэтил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоновой
3-хлор-5-фторбензиламид оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (А132) (8)-1-[1 -(ацетиламинометил)циклопропил] -3 -гидрокси-2-
3-хлор-5-фторбензиламид (§)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-уреидоэтил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (А133)
-хлор-5-фторбензиламид (§)-1 -(1Н-бензимидазол-5-ил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 карбоновой кислоты (А134)
3-хлор-5-фторбензиламид (§)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)пирролидин3-карбоновой кислоты (А135)
3-хлор-5-фторбензиламид (§)-3-гидрокси-2-оксо-1-((8)-2,2,2-трифтор-1формиламинометилэтил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (А136)
- 52 022299
-хлор-5-фторбензиламид 1 -(3 -карбамоилфенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоновой кислоты (А137)
-хлор-5-фторбензиламид 1 -(2-карбамоилфенил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоновой кислоты (А138)
трет-бутил {2-[(8)-3 -(3 -хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 ил]этил}карбамат (А140)
3-хлор-5-фторбензиламид 1-(3-цианофенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (А141)
3-хлор-5-фторбензиламид 1-(2-цианофенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (А142),
3-хлор-5-фторбензиламид 1-(4-цианофенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (А143),
1-(3-амино-3-оксопропил)-Ы-[(3-хлор-5-фторфенил)метил]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3карбоксамид (А144)
N-[(3 -хлор-5-фторфенил)метил] -3 -гидрокси-1-[3 -(метиламино)-3 -оксопропил] -2-оксопирролидин-3 карбоксамид (А145)
-(4-амино-4-оксобутил)-Ы-[(3 -хлор-5-фторфенил)метил] -3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 карбоксамид (А146),
Ы-[(3-хлор-5-фторфенил)метил]-3-гидрокси-1-[4-(метиламино)-4-оксобутил]-2-оксопирролидин-3карбоксамид (А147),
-хлор-5-фторбензиламид 1 -(2-цианоэтил)-3 -гидрокси-2-оксопирролидин-3 -карбоновой кислоты (А148)
- 53 022299
3-хлор-5-фторбензиламид 1-(3-цианопропил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (А149),
3-хлор-5-фторбензиламид 3-гидрокси-1-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (А152)
3-(3 -хлор-5 -фторбензиламид)-1 -этиламид 3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1,3 -дикарбоновой кислоты (А153)
-(3 -хлор-5-фторбензиламид)-1 -фениламид 3 -гидрокси-2-оксопирролидин- 1,3-дикарбоновой кислоты (А154)
3-азидоА-[(3-хлор-5-фторфенил)метил]-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксамид (А155), 3-хлор-5-фторбензиламид 3-гидрокси-2-оксо-1-п-толилпирролидин-3-карбоновой кислоты (А156)
-хлор-5 -фторбензиламид 1 -карбамоилметил-3 -гидрокси-2 -оксопирролидин-3 -карбоновой кислоты (А157)
(3§)-1-[(1§)-2-амино-1-метил-2-оксоэтил]А-[(3-хлор-5-фторфенил)метил]-3-гидрокси-2-
(3 §)-[(1К)-2-амино-1 -метил-2-оксоэтил] -N-[(3 -хлор-5 -фторфенил)метил] -3 -гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоксамид (А159),
3-трифторметил-5-фторбензиламид 3-гидрокси-2-оксо-1-(4-фторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (А160),
3,5 -(бис-трифторметил)бензиламид 3 -гидрокси-2 -оксо-1 -фенилпирролидин-3 -карбоновой кислоты (А161).
- 54 022299
Следующие соединения получают аналогично:
№ Структура 1 название Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) б[м.д.1 ЖХ-МС; в.у., [М+НГ
А162” О 8.82 (1,7 = 6.3, 1Н), 7.76- 4.57 МИН
но 'А- N \ Ч / \_к 7.70 (т, 2Н), 7.53 (ε, 1Н), 7.51 (8, 2Н), 7.43(6, 7= 9.5, 1Н), 7.28 - 7.22 (т, 24),6.79(8, 1Н), 4.46 (66, 7=15.8, 6.7, 1Н), 4.32 (66, 7=15.9,6.0, 1Н), 3.84 (1,7 = 6.8, 2Н), 2.63 [415]
у О
/Ур \ -2.54 (гл, 1Н), 2.12(61,7 =
Р Р р 13.1, 7.6, 1Н).
З-Фтор-5-трифторметилбензиламид (3)-1 -(4-фторфенил )-3-гидрокси-2оксопиррол идин-3-карбоновой
КИСЛОТЫ
А163 О 8.90(1,7 = 6.3, 1Н), 7.96 (6, 7 5.09 мин
= 4.1,31-1), 7.76-7.70 (т, 2Н), [465]
р у 0 7.30 - 7.20 (т, 2Н), 6.81 (з, 1Н), 4.55(66, 7= 15.9, 6.7, 1Н), 4.40(66, 7= 16.0, 6.0, 1Н), 3.90 - 3.79 (т, 2Н), 2.64
-2.54(т, 1Н), 2.12 (61, 7 =
ДР Р ρ р 13.0, 7.5,1Н).
3,5-бис-Т рифторметилбензиламид (8)-1 -(4-фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой
КИСЛОТЫ
А164 о 8.81 (1, 7 = 6.3, 1Н), 7.70(1,7 = 4.48 мин;
\\ 1.6, 1Н), 7.68(6, 7= 1.0, 1Н), [397]
7.52 (6,7 = 7.8, 2Н), 7.43(6,7
Хй нН0Х А 0 О = 8.8, 2Н), 7.21 — 7.12 (т, 1Н). 6.78 (з, 1Н>, 4.47(66,7= 16.0, 6.8, 1Н), 4.32(66, 7= 15.8, 6.0,1Н), 3.86 (66,7 = 8.3, 5.7,
/Др 2Н>, 2.58(61,7 = 6.7, 5.8, 1Н),
Р Р 2.12 (61,7= 13.1, 7.6, 1Н).
З-Фтор-5-трифторметилбензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1- фенилпирролидин-3-карбоноеой
кислоты
А165 о 8.90 ((,7 = 6,4, 1Н), 7.96 (6,7 5.02 мин
ρ р ЗАхх = 6.2, ЗН), 7.69 (66, 7 = 8.7, [447]
1.0, 2Н), 7.40(66, 7=10.7,
ρ-ΧΎ иноМ 5.3, 2Н), 7.17(1, 7=7.4, 1Н), 6.80(3, 1Н), 4.55 (66, 7 = 15.9,
λ /А 6.6, 1Н), 4.40(66, 7=15.9,
5.9, 1Н), 3.92-3.77 (т, 2Н),
/Ар 4-' Ε Е 2.58 (666, 7 = 12.0, 7.4, 4.4,
1Н), 2.12 (61, 7= 13.0, 7.6,
3,5-бис-Т рифторметилбензиламид (3)-3-гидрокси-2-окСО-1 фенил пирролидин-3-карбоновой 1Н).
кислоты
- 55 022299
А166 Ρ Λν ζ^„Χ) 8.74(8, 1Н), 7.69(6,4=8.0, 2Н), 7,39(1,4=7.9, 2Н), 7.28 (6, 4 = 8.7, 1Н), 7.17(66, 4 = 14.5, 7.2, 2Н), 7.09 (6, 4=9.3, 1Н), 4.35(66, 4=15.7, 6.2, 1Н), 4.26(66, 4=15.7, 5.8, 1Н), 3.89-3.78 (т, 2Н), 2.57 (Ьг.з, 2Н), 2.06 (61,4=12.7, 7.8, 1Н). 3.53 мин (362]
ΠΓ4^Τ< = Ο \\ ΝΗ, υ 0 *
З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3амино-2-оксо-1-фенилпирролцдин-3-
карбоновой кислоты
А167 8.73(1,4 = 6.3, 1Н), 7.69(66, 4 4.15 мин
ίχ = 8.7, 1.0, 2Н), 7.43-7.38 (т, 2Н), 7.27(61, 4= 8.8,2.1, 1Н), 7.21-7.15 (т, 2Н), 7.127,08 (т, 1Н), 6.77 (8, 1Н), 4.38 [363]
С1 ΗΝ^/Τ\. (66,4 = 15.7, 6.7, 1Н), 4.24
\\он 0 (66, 4=15.7,6.1, 1Н), 3.89-
о 3.83 (го, 2Н), 2.63-2.54 (т,
З-Хлор-5-фторбензиламид (β)-3гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 1Н), 2.12 (61, 4=13.1,7.7, 1Н).
А168 Р 8.77 (8, 1Н), 7.69 (6,4=7 8, 3.53 мин
αίχ ρ'θ 2Н), 7.40 (1, 4 = 8,0, 2Н), 7.30 -7.25 (т, 1Н), 7.22 - 7.13 (Ш, 2Н), 7.09(6, 4=9.3, 1Н), 4.35 (66, 4= 15.6, 6.0, 1Н), 4.27 (66, 4= 15.9, 5.9, 1Н), 3.893.81 (т, 2Н), 2.14-2.03 (т, 1Н). [362]
О
З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-3амино-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты
А169” Р 9.13 (8, 1Н), 7,69 (6, 4= 7.7, 5,11 мин
Χ) Χ^νΧ) 2Н), 7.46 - 7,40 (т, 2Н), 7.31 (6, 4=9.1, 1Н), 7.26 — 7.18 (т, 2Н), 7.09(6, 4=8.6, 1Н), 4.36 (66,4= 11.5, 6.2, 2Н), 3.92 (6, 4= 7.5, ЗН), 1,23 (8, ЗН). [368]
ίχ NN °
о \\ - V N
З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3азидо-2-оксо-1-фениллирролидин-3карбоновой кислоты
- 56 022299
А170 ΗΝΆ\^Η ο ο З-Хлор-2-фторбензиламид (5)-3гидрокси-1 -(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты 8.62 (4,4=6.0, 1Н), 8.01 (в, ОН), 7.63 (5, 1Н), 7.45(1, 4 = 7.0, 1Н), 7.30 (1, 4 = 6.7, 1Н), 7.18(1, 4 = 7.9, 1Н), 6.69(5, 1Н), 4.39 (66, 4 = 15.2, 6.1, 1Н), 4.31 (66, 4=15.6, 6.2, 1Н), 3.68 (66, 4 = 14.7, 5.9, 2Н), 2.59 (66, 4 = 8.9, 4.3, 1Н), 2.17-2.07 (т, 1Н) 3.12 мин [367]
А171 Ρ 8.57 (4,4=6 3, 1Н), 7.09- 2,70 мин
I | 7.02 (т, 1Н), 6.97 (6, 4 = 6.7, [329]
1Н), 6.47(5, 1Н), 4.37(66, 4 =
Г н / 15.9,6.8, 1Н), 4.21 (66,4 =
чАч ЗА \ ί 15.9, 5.9, 1Н), 3.39 (666,4 =
Ρ Ά л“х· 13.4, 10.5, 5.4, 4Н), 3.23 (5,
ί_/ он ® ЗН), 2.48-2.38 (т, 1Н), 1.98
N—\ч 1 н О -1.89 (т, 1Н).
3,5-Д ифторбензил амид (5)-3гид рокси-1 -(2-метоксиэтил )-2оксопирролидин-3-карбоновой
КИСЛОТЫ
А172 С1 8.72 (1, 4 = 6.4, 1Н), 7.60 - 4.42 мин
ρΆχ η 7.55 (т. 2Н), 7.27(61,4 = 8.8, 2.2, 1Н>. 7.20 (66, 4 = 4.9, 3,3, ЗН), 7.10(6, 4=9,7,1Н), 6.73 [377.3]
\\_ί (з, 1Н), 4.37(66, 4= 15.8, 6.7, 1Н), 4.23(66, 4 = 15.8, 6,0,
θ 1Н), 3.82(66, 4=7.5,6.1, 2Н),
З-Хлор-5-фторбензиламид (8)-3гидрокси-2-оксо-1-п-толилпирролидин3-карбоновой кислоты 2.63 - 2.54 (т, 1Н), 2.28(5, ЗН), 2.10(61,4= 13.0, 7.6, 1Н).
А173 С1 8.55(1,4 = 6.4, 1Н), 7.26(61,4 4.19 мин
Ν-Д ОН О о = 8.8, 2.2, 1Н), 7.18(5, 1Н), 7.09(6,4=9.7, 1Н), 6.42(5, 1Н), 4.35(66, 4=15.8, 6.7, 1Н), 4.20(66, 4= 15.8, 6.0, 1Н), 3.68(666, 4= 11.8, 8,0, 3.8,1Н), 3.32-3.21 (т, ЗН), 2.46 - 2.36 (т, 1Н), 1.981.83 (т, 1Н), 1.80-1.67 (пп, [369.3]
З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-1- циклогексил-З-гидрокси-2- оксопирролидин-3-карбоновой 2Н), 1.66-1.50 (т, ЗН), 1.50 -1.21 (т, 4Н), 1.19-0.99 (т, 2Н).
кислоты
- 57 022299
А174 С1 8.71 (1,7 = 64,1Н), 8.01(«, 3.17 мин
1Н), 7.63(6, 7 = 0.6, 1Н), 7.27 [367]
X. Ν-- (61,7 = 8.8, 2.2,1Н), 7.19(5,
1Н), 7.09 (6, 7 = 9.6, 1Н),6.70
гЛЛ X, (5, 1Н), 4.36(66, 7=15.8, 6.7. 1Н), 4.23 (66, 7=15.7, 6.1,
Ν—Ζ ОН 0 н О 1Н), 3.75- 3.62 (гл, 2Н), 2.60 (666, 7=12.2, 7.7,43, 1Н), 2.18-2.05 (пп, 1Н).
З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-3гидрокси-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)2-оксопирролидин-З-карбоновой
КИСЛОТЫ
А175 С! , 8.72(1, 7 = 6.3, 1Н), 7.50 (6,7 4.45 мин
= 6.5,2Н), 7.31 - 7.24 (пп, 2Н), 7.20(5, 1Н), 7.10(6,7 = 9.7, 1Н), 7.00(6, 7=7.3,1Н), 6.74 (5, 1Н), 4.38(66, 7=15.8, 6.7, [377]
4—\ / 1Н), 4.23(66, 7= 15.7, 6.0, 1Н), 3.83(66, 7=8.0, 5.6, 2Н),
о7 но 0 2.63 - 2.53 (гл, 1Н), 2.11 (61,7
З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3гидрокси-2-оксо-1 -мтолилпирролидин-3-карбоновой = 13.0, 7.6, 1Н).
КИСЛОТЫ
“А176“ 8.62(1, 7 = 6.1, 1Н), 8.01 (5, 3.11 мин
1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.45(1,7 = 7.4, 1Н), 7.30(1,7 = 6.9, 1Н), 7.18(1,7=7.9, 1Н), 6.69 (5, [367]
е 2 1Н), 4.39(66, 7= 15.6, 6.8,
нЧ он° 1Н), 4.31 (66, 7=15.6, 6.2,
о 1Н), 3.82(5, ЗН), 3.74 — 3.60
З-Хлор-2-фторбензиламид (К)-3- (т, 2Н), 2.64-2.57 (ηη, 1Н),
гидрокси-1-( 1 -метил-1 Н-пираэол-4-ил)2-оксопирролидин-З-карбоновой 2.13 (и1, «У ™ 13.0, 7.5, 1Н).
кислоты
А177 С1 8.55(1, 7 = 6.3, 1Н), 7.26 (61, 7 4.19 мин
= 8.8, 2.1, 1Н), 7.18(5, 1Н), 7.09 (6, 7 = 9.6, 1Н), 6.42(8, 1Н), 4.35(66, 7= 15.7, 6.7, [369]
1Н), 4.20 (66, 7=15.7, 5.9, 1Н), 3.68(11, 7= 11.8, 3.7, 1Н),
й~<?онХо 3.31-3.21 (т, 2Н), 2.452.36 (т, 1Н), 1.98-1.84 (пп, 1Н), 1.80-1.68 (т, 2Н), 1.66
З-Хлор-5-фторбензиламид (П)-1- циклогексил-З-гидрокси-2- оксопирролидин-3-карбоновой -1.50 (т, ЗН), 1.50-1.20 (т, 5Н), 1.15-1.01 (т, 1Н).
КИСЛОТЫ
- 58 022299
А178 л '-я сИЭ Л * 0 но О З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-3гид рокси-2 -о ксо-1 -мтолилпиррол иди н-3-карбоновой кислоты 8.72(1, 7=6.4, 1Н), 7.50(0,7 = 6.4, 2Η), 7.31 - 7.24 (ш, 2Η), 7.20 (ε, 1Η), 7.10(0,7=9.7, 1Н), 7.00(0,7 = 7,6, 1Н), 6.74 (а, 1Н), 4.38 (00,7 = 15.8, 6.8, 1Н), 4.23 (00,7= 15.7, 6.0, 1Н), 3,83(1,7 = 6.8, 2Н), 2.62 -2.52 (гл, 1Η), 2.31 (8, ЗН), 2.11 (01,7=13.0, 7.6,1Н). 4.45 мин [377]
А179 Νχ ΗΝ. Д—Ζ ϊ 0н о З-Хпор-5-фторбензиламид (3)-1-(2цианофенил )-3-гидрокси-2оксоп ирролидин-3-карбо новой кислоты 8.74(1,7 = 6.5, 1Н), 7.92 (00,7 = 8.0, 1.5,1Н), 7.84 - 7.74 (т, 1Н), 7.51 (000, 7 = 6.3, 3.7, 1.1, 2Н), 7.27(00, 7=8.8, 2.2, 1Н), 7.21(5, 1Н), 7.11(0,7 = 8.8, 1Н), 6.87(8, 1Н). 4.39(00, 7=15.7, 7.0, 1Н), 4.26 (00, 7 = 15.8, 6.2, 1Н), 3.97-3.76 (т, ЗН), 2.69-2.56 (т, 2Н), 2.28 -2.14 (пп, 1Н). 3.87 мин [388]
А180 ЛЛ V он 0 0 З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-1-(4цианофенил)-3-гидрокси-2оксолирролидин-3-карбоновой кислоты 8.79(8, 1Н), 7.91 (ч, 7 = 9.1, 4Н), 7.27(0,7 = 8.7, 1Н), 7.19 (8, 1Н), 7.08(5, 1Н), 6.88 (8, 1Н), 4.37(00,7=15.6, 6.2, 2Н), 4.23 (00,7=15.7, 5.8, 2Н), 3.90(00, 7= 11.5, 5.7, 2Н), 2.63- 2.57 (т, 2Н), 2.15 (01, 7 = 11.6, 7.4, 2Н). 4.15 мин [386.3]
А181 С1 З-Хлор-5-фторбензиламид (8)-3гидрокси-1-(6-метилпиридин-3-ил)-2оксопирролидин-З-карбоновой кислоты 8.76 (4,7=5.2, 1Н), 8.01 (85, 7 = 8.5, 2.7, 1Н), 7.32-7.24 (т, 1Н), 7.20(5, 1Н), 7.09(0, 7 = 8.7, 1Н), 6.81 (8, 1Н), 4.37 (00, 7=15.8,6.7, 1Н), 4.24 (00, 7= 15.7, 6.0, 1Н), 3.86 (00, 7=8.5, 5.7, 1Н), 2.60(01, 7 = 6.8, 5.8, 1Н), 2.45(8, ЗН), 2.14(01,7=12.9, 7.4, 1Н). 2.88 мин [378]
- 59 022299
А182 С1 8.69(1,7 = 6.4, 1Н), 7.327.17 (т, 6Н), 7.11 (6, 7 = 9.7, 4.17 мин [377]
н <4^ -Ν \_/ 1Н), 6.70(8, 1Н), 4.41 (66, 7 = 15.9,6.7, 1Н), 4.24 (66,7 =
15.8, 6.0, 1Н), 3.68(66, 7 = 8.3, 6.3, 2Н), 2.65-2.57 (т,
ДС' О 1Н), 2.19(61,7=13.0, 7,6,
О он 1Н), 2.11 (8, ЗН).
З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-3гидрокси-2-оксо-1-о-толилпирролидин3-карбоновой кислоты
А183” X) 8.02(1,7=5.9, 1Н), 7.69(66,7 3.79 мин
= 8.7, 1.0, 2Н), 7.44-7.37 (т, 2Н), 7.35-7.28 (т, 1Н), 7.17 [343.3]
(1,7 = 7.4, 1Н), 7.09-6.97 (т, ЗН), 6.62(5, 1Н), 3.86-3.79 (т, 2Н), 3.42 - 3.34 (т, 1Н),
Лв-<Х0 2.77(1,7 = 7.3, 2Н), 2.472.37 (т, 2Н), 2.05 (61, 7= 12.8,
о 7.9,1Н).
]2-(3-Фторфенил)этил]амид (3)-3гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин3-карбоновой кислоты
А 184 Р Ζ4 8.00 (1, 7= 5.8, 1Н>. 7.72- 3.78 мин
V/ 7.66 (т, 2Н), 7.43-7.37 (т, 2Н), 7.23 (66, 7 = 8.6, 5.7, 2Н), 7.17 (1, 7 = 7.4, 1Н), 7.08(1, 7 = [343]
X
8.9, 2Н), 6.61 (8, 1Н), 3.863.67 (т, 2Н), 3.31 -3.13 (т, 2Н), 2.73(1,7 = 7.4, 2Н), 2.47
\ /г θ -2.41 (т, 1Н), 2.05(61, 7 =
Ν—ά ОН Н А 12.8,7.9, 1Н).
О
[2-(4-Фторфенил)этил]амид (3)-3гидрокси-2-о ксо-1-фениллирролидин3-карбоновой кислоты
А185 п 8.00 (1, 7 = 6.0, 1Н), 7.69(66, 7 3.64 мин
9 = 8.7, 1.0, 2Н), 7.44-7.37 (т, 2Н), 7.33-7.24 (т, 2Н), 7.18 [325.3]
Луу
4'Ν (666, 7= 13.8, 7.8. 1.7, 4Н), 6.62 (5, 1Н), 3.89- 3.77 (т,
V
2Н), 3.40-3.34 (т, 2Н), 2.74
Ν- Η он (1,7 = 7 5, 2Н), 2.47 —2.40 (т, 1Н), 2.06(61,7=12.9, 7.9,
о 1Н).
Фенэтиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой
КИСЛОТЫ
- 60 022299
А186 Р Ν,:, Д¥) ΗΝΎν° З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-1-(2цианофенил)-3-гидрокси-2оксолирролидин-3-карбоновой кислоты 8.74 (1, 7 = 6.3, 1Н), 7.92 (88,7 = 8.0, 1.5,1Н), 7.82- 7.76 (т, 1Н), 7.55-7.48 (т, 2Н), 7.27 (8,7 = 8.8,1Н). 7.21 (8,1Н), 7.11 (8, 7 = 9.7, 1Н), 6,87 (8, 1Н), 4.39 (88,7= 15.8, 6.8, 1Н), 4.26 (88,7= 15.7, 5.9, 1Н), 3.96- 3.83 (т, 2Н), 2.62 (т, 1Н), 2.27-2.17 (т, 1Н). 3.87 мин [388]
А187 З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-1-(4цианофенил)-3-гидрокси-2оксопиррол идин-3-карбоновой кислоты 8.79 (1, 7=6.5, 1Н). 7.91 (д, 7 = 9.1,4Н), 7.27 (8,7=8.7, 1Н), 7.19(8, 1Н), 7.09(8,7 = 8.8, 1Н), 6.89 (8, 1Н), 4.37 (88, 7=15.8, 6.7, 1Н), 4.24(88,7 = 15.9, 6.0, 1Н), 3.90(1,7 = 6.5, 2Н), 2.64 - 2.56 (т, 1Н), 2.20 -2.10 (т, 1Н). 4.14 мин [386.3]
А188 С1 О °н З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3гидрокси-1-(6-метилпиридин-3-ил)-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.76(4,7 = 5.2, 1Н), 8.01 (88, 7 = 8.5, 2.7, 1Н), 7.32-7.24 (т, 1Н), 7.20(8, ОН), 7.09(8,7 = 8.9, 1Н), 6.81 (δ, 1Н), 4.37 (88,7= 15.8, 6.7, 1Н), 4.24 (88,7= 15.7, 6.1, 1Н), 3.86 (88, 7 = 8.5, 5.7,1Н), 2.60(81, 7 = 6.8, 5.7, 1Н), 2.45(3, ЗН), 2.14(81,7= 12.9, 7.4, 1Н). 2.88 мин [378]
А189 С1 <Мн'° З-Хлор-5-фторбензиламцд (Е)-Згид рокси-2 -оксо-1-п-то л ил пиррол идин3-карбоновой кислоты 8.72 (1,7 = 6.3, 1Н), 7.57(8,7 = 8.5, 2Н), 7.27 (81, 7 = 8.8, 2.1, 1Н), 7.23-7.18 (т, ЗН), 7.10(8,7 = 9.8, 1Н), 6.73 (5, 1Н), 4.38(88, 7=15.8, 6.8, 1Н), 4.23(88, 7=15.7, 6.1, 1Н), 3.86- 3.79 (т, 2Н), 2.62 -2.53 (т, 1Н), 2.28 (8, ЗН), 2.10(81,7=13.0, 7.6, 1Н). 4.44 мин [377]
- 61 022299
А190 С| Μ ДО нЧон н 0 З-Хлор-5-фторбензиламцд (В)-3гидрокси-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты 8.71 (1,7=64, 1Н), 8 01 (5, 1Н), 7.63 (6, 7= 0.5,1 Н), 7.31 -7.23(ш, 1Н), 7.19 (5, 1Н), 7.09 (6, 7 = 9.7, 1Н), 6.70(8, 1Н), 4.37 (66,7=15.8, 6.6, 1Н). 4.23(66,7= 15.9, 5.9, 1Н), 3.82 (6, ЗН), 3.74 — 3.62 (т, 2Н), 2.60 (666, 7=12.1, 7.6, 4.2, 1Н), 2.13(666, 7 = 13.1,8.5, 6.7, 1Н). 3.19 мин [367]
А191* С! 8.69(1, 7 = 6.4, 1Н), 7.31- 4.17 мин
л г Ί 7.17 (т, 6Н), 7.11 (6,7 = 9.7, [377]
1Н), 6.70(8, 1Н), 4.41 (66, 7 =
X. X н Χ 7 15.9, 6.7, 1Н), 4.24 (66, 7 =
15.8, 6.0, 1Н), 3.68(66, 7 =
ί £?° 8.3,5.3, 2Н), 2.66 - 2.55 (т,
0 ®Η 1Н), 2.19 (61, 7 = 13.0, 7.6,
З-Хлор-5-фторбензиламид (Β)-3гидрокси-2-оксо-1-о-толилпирролидин3-карбоновой кислоты 1Н), 2.11 (з, ЗН).
Ά192 Ο ΝΗ2 8.76(1, 7 = 6.4, 1Н), 7.95 (Ьг. 6, 3.2 мин
1Н), 7.91 (6,7 = 8 8, 2Н), 7.79 (6,7=8 9, 2Н), 7.33 (Ьг. 5, 1Н). 7.27(6,7 = 8.7,1Н), 7.20 [406]
(δ, 1Н), 7.10(6, 7=9.2, 1Н),
Ν-4θΗ θ 6.82(8, 1Н), 4.38(66, 7= 15.8, 6.9, 1Н), 4.24(66,7= 15.8,
Ο 6.0, 1Н), 3.89(66, 7 = 9.3, 5.1,
З-Хлор-5-фторбензиламид (8)-1-(4- 2Н), 3.37 (гл, 1Н), 2.64-2.55
карбамоипфенил)-3-гидрокси-2оксоп ирролидин-3-карбоновой (т,2Н), 2.19-2.08 (т, 1Н).
КИСЛОТЫ
Ά193 С! 8.78(1,7 = 6.3, 1Н), 8.16(8, 4.16 мин
ι г Ί 1Н), 8.08(61,7 = 7.4, 2.0, 1Н), [388.3]
7.68 - 7.59 (т, 2Н), 7.27(66, 7
Г О да = 8.8, 2.0, 1Н>, 7.19(8, 1Н),
рдада чч 7.09(6,7=9.5, 1Н), 6.86(8,
1да° 1Н), 4.38(66, 7= 15.6, 6.7, 1Н), 4.24 (66, 7= 15.7, 6.0,
н 0 1Н), 3.96 - 3.84 (т, 2Н), 2.59
З-Хпор-5-фторбензиламид (8)-1-(3- (666,3= 11.8, 7.1,4.5, 1Н),
цианофенил )-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой 2.14(61, 7= 13.1, 7.9, 1Н).
кислоты
- 62 022299
А194 С1 8.78(1,4 = 6.4, 1Н), 8.16(6, 4 4.14 мин
ρυΟ? ууАХ = 1.5,1Н), 8.08 (41,4 = 7.5, 2.1, 1Н), 7.68-7.59 (т, 2Н), 7.27(41,4=8.8, 2.1, 1Н), 7.19 (в, 1Н), 7.09(6, 4 = 9.6, 1Н), [388.1]
/ лЧ Ч 6.86 (5, 1Н), 4.38(64, 4= 15.8,
МЧонО N 6.7, 1Н), 4.24(46, 4= 15.7,
н \\ 0 З-Хлор-5-фторбензиламид (Р )-1-(3цианофенил)-3-гидрокс и-2оксопирролидин-3-карбоновой 6.0, 1Н). 3.96-3.83 (т, 2Н), 2.59(466, 4= 11.8, 7.1,4.6, 1Н), 2.14(61, 4=13.0, 7.7, 1Н).
кислоты
А195 С1 8.58 (1, 4 = 6.3, 1Н), 7,26 (41,4 3,1 мин
= 8.7, 2.1, 1Н), 7.18(3, 1Н), 7.09(4,4=9.7, 1Н), 6.47(3, [371]
1Н), 4.35(64,4= 15.8, 6.7, 1Н), 4.21 (46, 4= 15.8, 6.0, 1Н), 4.02-3.83 (пл, ЗН), 3.38
Ιί^~ О О °н (66, 4=11.9, 9.7, 2Н), 2.462.38 (гл, 1Н), 1.92 (41,4=13.0,
З-Хлор-5-фторбекзиламид (8)-3- 7.4, 1Н), 1.69 (т, 2Н), 1.57-
гидрокси-2-оксо-1 -(тетрагидропиран-4ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты 1.40 (т, 2Н).
А196 Р 8.08 (1, 4= 5.9, 1Н), 7.68(4,4 3.74 мин
СЧа = 7.7, 2Н), 7.43 - 7.36 (т, 2Н), 7.25 (41, 4 = 7.3, 4.6, 2Н), 7.13 (444, 4= 15.4, 11.1,4.2, ЗН), 6.60(3, 1Н), 3.86 - 3.76 (т, [343]
У ; \_ О но О 2Н), 3.45 -3.19 (т, 2Н), 2.852.71 (т, 2Н), 2.48-2.39 (т,
[2-(2-Фторфенил)этил]амид (5)-3- 1Н), 2.05(41,4=12.9, 8.0,
гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 1Н).
А197 А ΝΗ, С1 I 2 9.00(6,4 = 2.4, 1Н), 8.80 (1,4 3.18 мин
= 6.3, 1Н), 8.28(44,4 = 8.7, 2.5, 1Н), 8.07 (4,4=8.6, 2Н), 7,60(5,14), 7.28 (4,4=8.8, 1Н), 7.20(3, 1Н), 7.10(4,4 = 9.2, 1Н), 6.91 (з, 1Н), 4.38(44, [407]
οθκ 0 4=15.8,6.7,1Н), 4.25(44,4 =
Амид 5-[(3)-3-(3-хлор-5фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-1 -ил]лиридин-2карбоновой кислоты 15 7,6.0,1Н), 4.03-3.88 (т, 2Н), 2.69-2.58 (т, 1Н),2.24 -2.12(111, 1Н).
А198 С1 8.62(1,4 = 6.3, 1Н), 8.04(5, 3.36 мин
1Н), 7.65(4,4 = 0.4, 1Н), 7.50 -7.42 (гл, 1Н), 7,30(1,4 = 6.5, 1Н), 7.18(1, 4 = 7.9, 1Н), 6.68 (з, 1Н), 4.39 (44,4=15.6,6.3, 1Н), 4.31 (46,4= 15.6, 5.9, 1Н), 4.11 (я, 4= 7.3, 2Н), 3.75 - 3.62 (т, 2Н), 2.60 (466, 4 = 12.0, 7.6, 4.2, 1Н), 2.18-2.06 (т, 1Н), 1.33 (1,4=7.3, ЗН). [381.3]
„ИЛ З-Хлор-2-фторбензиламид (5)-1-(1-
этил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-гид рокси-2-
оксопирролидин-3-карбоновой
КИСЛОТЫ
- 63 022299
А199 о он υ (1-Фенилциклопропил)амид (8)-3гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролиди н3-карбоновой кислоты 8.64 (з, 1Н), 7.69(44,4 = 8.7, 1,0, 2Н), 7.44 - 7,36 (т, 2Н), 7.26 — 7.18 (т, 2Н), 7.187.09 (т, ЗН), 6.67 (з, 1Н), 3.88 - 3.76 (Л1,2Н), 2,61-2 51 (лп, 1Н), 2.10(41,4=13.0,7.8, 1Н), 1.29- 1.18 (т, 4Н). 3.61 мин 1337]
А200 С1 8.63 (1, 4=6.2,1Н), 8.03(3, 3.61 мин
У р К / 1Н), 7.66(5, 1Н), 7.49-7.42 [395.3]
ίιΓ ζ-.. А/Ч (Л1, 1Н), 7.30(44, 4= 10.4, 4.1,
1Н), 7.19(41, 4= 8.6, 4.3, 1Н), 6.69(3, 1Н), 4.49 (4д, 4=13 3,
6.6, 1Н), 4.39(44, 4= 15.6,
о °н 6.4, 1Н), 4.31 (44, 4= 15.5,
6.1,1Н), 3.76-3.62 (т, 2Н),
3- Хлор-2-фторбензиламид (5)-3гидро кси-1 -(1-изопропил-1 Н-л иразол- 4- ил )-2-о ксопирролидин-3-карбоновой 2,59 (444, 4 = 12.0, 7.6,4.2, 1Н), 2.12 (444, 4 = 18.7,11.3, 6.3, 1Н>, 1.38(4,4 = 6.7, 6Н)
КИСЛОТЫ
А201 Р 8.71 (1, 4 = 6.4, 1Н), 8.03 (4, 4 3.37 мин
У Г=Ч / = 0.5, 1Н), 7.66(4, 4 = 0.5, [379.2]
р-ЧЛ н 1Н), 7.07 (К, 4 = 9.4, 2.4, 1Н), 7.01 - 6.93 (т, 2Н), 6.69 (з,
1Н), 4.55 - 4.43 (т, 1Н), 4.38
(44, 4= 15.9, 6.8, 1Н), 4.23
0 он (44, 4= 15.8, 6.0, 1Н), 3.76-
3,5-Дифторбензиламцд (5)-3- 3.61 (т, 2Н), 2.61 (444,4 =
гид рокси-1 -(1 -изопропил-1 Н-пи разол- 12.2, 7.6,4.3, 1Н), 2.13 (444, 4
4-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой = 13.1, 8.5, 6.8,1Н), 1.38(4,4
кислоты = 6.7, 6Н).
А202 Ск с /=\ 8.06 (1, 4 = 6.0, 1Н), 7.68 (44, 4 4.31 мин
ХУ о 0 = 8.7, 1.0, 2Н), 7.44 - 7 35 (т, 2Н), 7.24(41,4 = 8 9,2.2, 1Н), [377]
ЧУ а °н 7.20- 7.13 (т, 2Н), 7.08 (44, 4 = 9.7, 1.4,1Н),6.63 (з, 1Н), 3.81 (44,4 = 7.8, 5.8,2Н), 3.45 - 3.35 (т, 2Н), 2.78 (1, 4 = 6.9, 2Н), 2.43 (41,4=12.8, 5.6,
[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид [5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой 1Н), 2.05 (41,4=12.9, 7.8, 1Н).
КИСЛОТЫ
'Ά203 С' р 8.70(1, 4=6.2, 1Н), 7.94(4,4 4.89 мин
чУЧ = 8.6, 2Н), 7.77 (4,4 = 8 7, 2Н), 7.49 - 7.42 (т, 1Н), 7.30 (1,4 = 6.5, 1Н), 7.18(44,4 = 8.2, 7.5, 1Н), 6.85(3, 1Н), 4.40 (44,4= 15.6,6.5, 1Н), 4.33 [431]
Лнб3 (44,4=15.6, 6,0, 1Н), 3.91
(44,4 = 8.6, 5.6,2Н), 2.60(41,
З-Хлор-2-фторбензиламид (5)-3гидрокси-2-оксо-1 -(4- 4 = 6.7, 5.6, 1Н), 2.15 (41,4 = 13.1, 7.8, 1Н).
трифторметилфенил)пирролидин-3карбоновой кислоты
- 64 022299
А204 Ο ,. Γι 'Ли оно θ ((15,2П)-2-Фенилциклопропил)амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты 8.25 (6,4=5.2,14),7.69(66, 4 = 8.7, 1.0, 2Н), 7.44-7.37 (ш, 2Н), 7.24 (66, 4 = 10.3, 4.6, 2Н), 7.20 - 7.06 (т, 4Н), 6.62 (в, 1Н), 3.87-3.81 (т, 2Н), 2,88 (16, 4 = 8.3,4.9, 1Н), 2.61 -2.51 (т, 1Н), 2.13-2.00 (т, 2Н), 1.40-1.32 (гл, 1Н), 1.13 (61, 4= 7.9, 5.8, 1Н). 3.85 мин [337.3]
Ά205 С1 9.00(6,4 = 2.1, 1Н), 8.80(1,4 3.18 мин
= 6.3, 1Н), 8.28 (66,4 = 8.7, 2.6, 1Н), 8.07(6,4=8.6, 2Н), 7.60(8, 1Н), 7.28(61,4 = 8.8, 2.1, 1Н), 7.20(8, 1Н), 7.10(6, 4=9.6, 1Н), 6.90(5, 1Н), 4.38 [407]
0 НО 0 (66, 4=15.8, 6.7, 1Н), 4.25
Амид 5-((Р)-3-(3-хлор-5- (66,4=15.6, 6.0, 1Н), 4.01 -
фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2- 3.90 (т, 2Н), 2.68 - 2.58 (т.
оксопиррол идин-1 -ил]пиридин-2карбоновой кислоты 1Н), 2.23-2.13 (т, 1Н).
А206 С’ к, А р ГА 8.63(1,4 = 6,3,1Н), 8.03(6,4 = 0.5,1Н), 7.66 (6, 4=0.5, 1Н), 7.49 - 7.42 (т, 1Н), 7.34 -7.26(т, 1Н), 7.18(16, 4 = 7 9,0.8, 1Н), 6.68(5, 1Н), 4.54 -4.43 (т, 1Н), 4.39 (66, 4 = 15.6, 6.4, 1Н), 4.31 (66,4 = 15.6, 6.0, 1Н), 3.75 - 3.62 (т, 2Н), 2.60 (666,4 = 11.9,7.5, 4.2,1Н), 2.20-2.07 (т, 1Н), 1.38 (6. 4 = 6.7, 6Н). 3.62 мин [395.3]
/ь/ '
/А о о он З-Хлор-2-фторбензиламид (К)-3-
гидрокси-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-
4-ил)-2-оксопирролцдин-3-карбоновой
КИСЛОТЫ
А207 8.71 ¢1,4 = 6.4, 1Н), 8.03 (8, 3.38 мин
Α... Α/νΑ 1Н), 7.66 (®, 1Н), 7.29-6.83 [379.2]
γΊι /Ά'·'' \ (т, ЗН), 6.67 (6, 4=14.3, 1Н),
А А й \ ι 4.55-4,43 (т, 1Н), 4.38(66, 4
= 15.8, 6.7, 1Н), 4.23 (66,4 =
ЭН 15.8, 6.0, 1Н), 3.77 - 3.62 (т,
0 2Н), 2.61 (666, 4=12.2, 7.6,
3,5-Дифторбензиламид (Ρ)-3- 4.4, 1Н), 2.12(666,4= 19.8,
гидрокси-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол- 11.8, 6.7, 1Н), 1.38(6,4 = 6.7,
4-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой 6Н).
кислоты
А208 С! /'-г, 8.58(1, 4 = 6.5, 1Н), 7.26(61, 4 3.1 мин
А г·''' - А = 8.7, 2.1, 1Н), 7.18 (5, 1Н), 7.09(6, 4=9.7, 1Н), 6.47(5, 1Н), 4,35 (66, 4=15.9,6.9, 1Н), 4.21 (66,4=15.7, 6.0, 1Н), 4.00 - 3.84 (т, ЗН), 3.44 -3.34 (т, ЗН), 2.47 - 2.38 (т, [371]
1Н), 1.96-1.87 (т, 1Н), 1.78
З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-3- -1.61 (т,2Н), 1.53-1.41 (т,
гидрокси-2-оксо-1 -(тетрагидропиран-4ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты 2Н).
- 65 022299
Агоэ о он З-Хлор-2-фторбензиламид (Р)-1-(1этил-1 Н-пиразол-4-ил )-3-гидрокси-2оксопирропидин-3-карбоновой кислоты 8.62(1, 7 = 6.3, 1Н), 8.04 (в, 1Н), 7.65(6, 7=0.4, 1Н), 7.50 -7.41 (пп, 1Н), 7.30(1,7 = 6.5, 1Н), 7.18(1,7 = 7.9, 1Н),6.68 (8, 1Н), 4.39 (66,7= 15.6, 6.3, 1Н), 4.31 (66,7= 15.6, 5.9, 1Н), 4,11 (д, 7=7.3, 2Н), 3.76 -3.62 (гл, 2Н), 2.60(666, 7 = 12.0, 7.6, 4.2, 1Н), 2.20-2.06 (т, 1Н), 1.33(1,7 = 7.3, ЗН). 3.35 мин [381]
“Α21Ο а К. 8.71 (1,7 = 6.4, 1Н), 8.01 (6,7 3.66 мин
л ч = 8.8,1Н), 7.62(8, 1Н), 7.39 [446]
О Г'гА (6,7=8.7, 1Н). 7.30 - 7.24 (т,
1Н), 7.20 (5, 1Н), 7.10(6,7 = 10.0,1Н), 6.72 (ε, 1Н), 4.38 (66, 7= 15.8, 6.7, 1Н), 4.23
бон 0 (66,7= 15.8,6.0, 1Н), 4.09 (1,
З-Хлор-5-фторбензиламид 1-(1- 7 = 8.6, 2Н), 3.81 (1,7 = 6 9,
ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-ил)-3- 2Н), 3.15(1,7 = 8.4, 2Н), 2.63
гидрокси-2-оксопирролидик-З- -2.52(т, 1Н), 2.14(5, ЗН),
карбоновой кислоты 2.09(66, 7=13.8,6.2,1Н).
А21Г Р 8.70(1, 7 = 6.2, 1Н), 8.04 (8, 3.06 мин
1Н), 7.65(8, 1Н), 7.06(1, 7 = 9.4, 1Н), 6.97(6,7 = 6.5, 2Н), 6.69 (5, 1Н), 4.38 (66, 7 = 15.8, 6.8, 1Н), 4.23 (66, 7= 15.8, 5.9, 1Н), 4.11 (4,7 = 7.2, 2Н), [365]
о он 0 3.77 - 3.60 (т, 2Н), 2.61 (666,
3,5-Дифторбензиламид (3)-1-(1 -этил- 7= 12.3, 7.6,4.4, 1Н), 2.21 -
1 Н-пиразол-4-ил)-3-гидрокси-2- 2.07 (т, 1Н), 1.33 (1, 7 = 7.3,
оксопиррол идин-3-карбоно вой ЗН).
КИСЛОТЫ
“А212 8.12(1,7 = 6.0, 1Н), 7.68(66, 7 4,18 мин
= 8.7, 1.0, 2Н), 7.45-7.36 (т, ЗН), 7.28 - 7.22 (т, 1Н), 7.15 (61,7=16.5, 7.6, 2Н), 6.60 (5, 1Н), 3.80(66, 7=7.9, 5.7, 2Н), [3773.]
Х-Чч
С! р Ч 3.39 (16, 7= 13.8, 7.2, 1Н),
о он 3.31 - 3.20 (т, 1Н), 2.82 (66, 7
[2-(3-Хлор-2-фторфенил)этил]амид = 10.6, 6.7, 2Н), 2.47-2.37
(5)-3-гидрокси-2-6ксо-1 - (т, 1Н), 2.04(61,7=12.9, 7.9,
фенилпирролидин-3-карбоновой 1Н).
КИСЛОТЫ
А213 0Ι р 8.78(1,7=6.3, 1Н), 7.94(6, 7 $$
гХч Д-р = 8.6, 2Н), 7.78 (6,7=8,7, 6.299 мин
2Н), 7.27 (61,7=8.8, 2.2, 1Н), 7.20(5, 1Н), 7.09 (6,7=8.9, 1Н), 6.86 (5,1Н), 4.38(66, 7 = 15.8,6.7, 1Н), 4.24 (66,7 = [429.0]
V;
0 нб 0 15.8, 6.1, 1Н), 3.97-3.86 (т,
З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3- 2Н), 2.64-2.55 (лп, 1Н),2.15
гидрокси-2-оксо-1-(4трифторметилфенил)пирролидин-3карбоновой кислоты (61, 7= 13.1, 7.7, 1Н).
- 66 022299
А214 Ρ 8.77(1,4 = 6.4, 1Н), 7.94(6,4 $$
0 [ρ = 8.6, 2Н), 7.78 (6, 4=8.8, 6.055 мин
Χχ /00 2Н), 7.12-7.02 (т, 1Н),6.98 (6, 4 = 6.6, 2Н), 6.86(8, 1Н), 4.39 (66, 4=15,7, 6.8, 1Н), 4.25 (66, 4=15.9, 6.1, 1Н), [413.0]
0 ΗΟ 0 3.92 (66, 4 = 8.7, 5.7, 2Н), 2.61
3,5-Дифторбензиламид (5)-3- (61, 4 = 6.7,5.7, 1Н), 2.16 (61, 4
гидрокси-2-оксо-1 -(4трифторметилфенил)пирролцдин-3карбоновой кислоты = 13.0, 7.6, 1Н).
А215 Ν 8.73 (1, 4= 6.4, 1Н), 7.75- 3.352 мин
7.66 (т, 4Н), 7.61 (6, 4 = 7.9, 1Н), 7.56 —7.48 (т, 1Н), 7.45 -7.36(т, 2Н), 7.18 (1,4 = 7.4, 1Н), 6.76(8, 1Н), 4.41 (66,4 = 15.5, 6.7, 1Н), 4.29(66, 4 = 15.6, 6.1, 1Н), 3.85(66,4 = [336.2]
ό „
их <до
X ОН 7.6, 6.0, 2Н), 2.64 - 2.54 (пп,
0 1Н), 2.12 (61, 4= 13.0, 7.7,
З-Цианобензиламид (8)-3-гидрокси-2оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 1Н).
А216 ,О 8.70(1,4 = 6.2, 1Н), 7.94 (6,4 4.879 мин
= 8.6, 2Н), 7.77 (6, 4 = 8.8, 2Н), 7.51 - 7.42 (т, 1Н), 7.30 (1,4 = 6.5, 1Н), 7.18(1,4 = 7.9, 1Н), 6.85 (δ, 1Н), 4.40(66, 4 = 15.6, 6.3, 1Н), 4.33 (66, 4 = [431.0]
У/ 7, 15.5,6.1, 1Н), 3.91 (66,4 =
о но υ 8.6, 5.6, 2Н), 2.60 (61, 4 = 6.6,
З-Хлор-2-фторбензиламид (Р)-3гидрокси-2-оксо-1 -(4трифторметилфенил)пирролидин-3карбоновой кислоты 5.7, 1Н), 2.15 (61, 4 = 13.0, 7.8, 1Н).
А217” С1 8.78 (1,4 = 6.3, 1Н), 7.94(6, 4 $$
Л г. = 8.6, 2Н), 7.78 (6, 4 = 8.7, 6.301 мин
2Н), 7.27 (61, 4 = 8.8,21, 1Н), 7.20 (8, 1Н), 7.09 (6, 4=9.6, 1Н), 6.86 (8, 1Н), 4.38 (66,4 = 15.7, 6.7, 1Н), 4.24 (66, 4 = [429.0]
УтХ
о но ° 15.8, 6.1, 1Н), 3.97 — 3.84 (т,
З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-3- 2Н), 2.65-2.56 (т, 1Н), 2.15
гидрокси-2-оксо-1-(4трифторметилфенил)лирролидин-3карбоновой кислоты (61,4=13.1,7.7,1Н).
А218 Г X 8.77 (1, 4 = 6.4, 1Н), 7.94 (6, 4 4.69 Мин
= 8.7, 2Н), 7,78(6, 4=8.8, 2Н), 7.11- 7.03 (т, 1Н), 6.98 (6, 4 = 6.6, 2Н), 6.86 (δ, 1Н), [415]
АЛ 4.39 (66, 4 = 15.8, 6.7, 1Н),
4.24(66, 4=15.8, 6.0, 1Н),
О он υ 3.91 (66, 4=8.7, 5.7, 2Н), 2.61
3,5-Дифторбензиламид (Р)-3- (61, 4 = 6.8, 5.8, 1Н), 2.16(61, 4
гидрокси-2-оксо-1 -(4трифторметилфенил)пирролидин-3карбоновой кислоты = 13.0, 7.6, 1Н).
- 67 022299
А219 Ρ 0-\_в А г йчо 0 НО 0 [2-(3,5-Дифторфенип)этил]амид (3)-1 (4-фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.05(1, 7=6.0, 1Н), 7.757.68 (т, 2Н), 7.28-7.20 (т, 2Н), 7.03(6,7=9.5, 2.3, 1Н), 6.98-6.92 (т, 2Н), 6.63(5, 1Н), 3.80 (66, 7=7.8, 5.7, 2Н), 3.42-3.25 (т, 2Н), 2.78(1,7 = 7.0, 2Н). 2.44(61,7=12.8, 5.6, 1Н), 2.04(61,7=12.9, 7.8, 1Н). 4.22 мин [379.3]
А220 Р 0 НО 0 р [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]ам ид (Р)-3-гидрокси-2-оксо-1-(3трифторметилфенил)пирролидин-3карбоновой кислоты 8.21 (5, 1Н), 8.11 (1, 7 = 6.0, 1Н), 7.87(6, 7 = 8.1,1 Н), 7.65 (1,7 = 8.0, 1Н), 7.54 (6,7 = 7.8, 1Н), 7.23(61,7 = 8.9, 2.2, 1Н), 7.15(5, 1Н), 7.07(6,7=9,5, 1Н), 6.70(8,1Н), 3.94-3.82 (т, 2Н), 3.43-3.34 (т, 2Н), 3.30 (8, 1Н), 2.78(1,7 = 6.9, 2Н), 2.47-2.41 (т, 1Н), 2.08 (61,7=13.2, 8.5, 1Н). 5.09 мин [445]
Ά221 С! УтЧ 0 НО 0 [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (Н)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(4трифтор метил фен ил)лирролидин-3карбоновой кислоты 8.10(1,7 = 6.0, 1Н), 7.93 (6,7 = 8.6, 2Н), 7.77 (6,7 = 8.8, 2Н), 7.24 (61,7 = 8.9, 2.1, 1Н), 7.15(8, 1Н), 7.07(6,7 = 9.0, 1Н), 6.72 (8,1Н), 3.93-3.81 (т,2Н), 3.43-3.33 (т, 2Н), 2.78 (1, 7 = 6.9, 2Н), 2.48 2.41 (т, 1Н), 2.08 (61, 7 = 12.8, 8.0, 1Н). ЖХВР: 5.066 мин, чистота 99.06%
А222” СлсА 0 НО о [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (К)-1 -(3-фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирропидин-3-карбоновой кислоты 8.08(1,7 = 6.0, 1Н), 7.69 (61, 7 = 12.0, 2.2, 1Н), 7.51-7.39 (т, 2Н), 7.23 (61, 7 = 8.9, 2.2, 1Н), 7.15(6,7= 1.5, 1Н), 7.10 -7.05(т, 1Н), 7.04 - 6.98 (т, 1Н), 6.68 (8, 1Н), 3.87-3.76 (т, 2Н), 3.45 - 3.34 (лп, 1Н), 2.78(1,7=6.9, 2Н), 2.43(666, 7=12.8, 7.2, 4.1, 1Н), 2.05 (61, 7= 12.9, 7.9, 1Н). 4.58 мин [395]
А223 Р И кН 0 НО 0 [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (3)-1-(4-фторфенил)-3-гидрокси-2- оксолирролидин-3-карбоновой кислоты 8.06(1,7=6.0, 1Н), 7.757.68 (т, 2Н), 7.28-7.21 (т, ЗН), 7.16(5, 1Н), 7.08(66, 7 = 9.7,1.4,1 Н), 6.63 (5,1Н), 3.80 (66, 7 = 7.6, 6.0, 2Н), 3.443.34 (т, 1Н), 2.78(1, 7 = 7.0, 2Н), 2.43 (61,7=12.7, 5.5, 1Н), 2.04 (61, 7 = 12.9, 7.8, 1Н). 4.4 мин [395]
- 68 022299
А224 С| о^ю ° Η’Ν [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (5)-1 -(З-карбамоилфенил)-З-гидрокси2-о ксопиррол идик-3-карбоновой кислоты 8.08 (ί, 7 = 6.0, 1Н), 8.057.99 (гл, 2Н), 7.94 (66,7=8.2, 1.4, 1Н), 7.67(6, 7 = 7,8, 1Н), 7.47((,7=8.0, 1Н), 7.42(5, 1Н), 7.24(6(,7=8.9, 2.1, 1Н), 7.16(5, 1Н), 7.08(44,7 = 9.7, 1.4, 1Н), 6.66(8,1Н), 3.893.83 (лп, 2Н), 3.42-3.34 (т, 1Н), 2.78(1,7 = 7.0, 2Н), 2.44 (66, 7=12.3, 6.0,1Н), 2.07 (61, 7=12.9, 7.8, 1Н). 3.44 мин [420]
А225” ИД З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-3гидрокси-2-оксо-1-(3трифторметилфенил)пирролидин-3карбоновой кислоты 8.80 ((,7 = 6.4, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 7.89(6,7=8.3, 1Н), 7.66 {(, 7 = 8.0, 1Н), 7.54(6,7=7.8, 1Н), 7.27(4(, 7=8.7, 2.1, 1Н), 7.20 (5, 1Н), 7.09 (4, 7 = 9.6, 1Н), 6.89(5, 1Н), 4.38 (44, 7 = 15.8, 6.7, 1Н), 4.24(46,7 = 15.8, 6.0, 1Н), 4.00-3.84 (т, 2Н), 2.60 (444,7=11.8, 7.2, 4.4, 1Н), 2.15(41,7=13.1,7.7, 1Н). 4.89 мин [431]
А226 Ь-у/Я Р ° НО хо к З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-1-(3фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.75(1, 7 = 6.5, 1Н), 7.69 (61,7 = 11.9, 2.2, 1Н), 7.46 (41,7 = 15.0, 8.6, 2Н), 7.27(46,7 = 8.8, 2.1, 1Н), 7.20 (5, 1Н), 7.09 (4, 7 = 8.8, 1Н), 7.03 (1, 7 = 7.9, 1Н), 6.82 (5, 1Н), 4.37(66,7 = 15.4.6.6, 1Н), 4.24(46,7 = 15.8.5.7, 1Н), 3,92-3.79 (т, 2Н), 2.58 (41,7 = 6.8, 5.7, 1Н), 2.13(41, 7= 13.1, 7.7, 1Н). 4.39 мин [381]
А227 р 0 Н0 0 [2-(3,5-Дифторфенил)этил]амид (5)-3гидрокси-2-оксо-1 -фенилпиррол идин3-карбоновой кислоты 8.05(1, 7 = 6.0, 1Н), 7.68(41,7 = 9 0,1.7, 2Н), 7.43-7.36 (т, 2Н), 7.21 — 7.13 (гл, 1Н). 7.03 (й, 7 = 9.5, 2.3, 1Н), 6.996.92 (т, 2Н), 6.63(5, 1Н>, 3.82 (64,7 = 7.7, 5.9,2Н), 3.413.34 (т, 2Н), 2.78 (1, 7= 7.0, 2Н), 2.44 (41, 7 = 12.8, 5.5, 1Н), 2.05(41,7=12.9, 7.8, 1Н). 3.97 мин [361.3]
А228 ду г /Ио 0 θΗ 2-Хлор-3,6-дифторбензиламид (5)-1(4-фторфенил )-3-гидро кси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.22 (!, 7 = 5.5, 1Н), 7.70(664, 7 = 10.7, 5.4, 3.0, 2Н), 7.43 (16, 7 = 9.0,4.7, 1Н), 7.33-7.20 (т, ЗН), 6.65(5, 1Н), 4.50(46, 7=15.0, 5.1, 1Н), 4.43(64,7 = 14.5, 4.5, 1Н), 3.89-3.76 (т, 2Н), 2.52 (т, 1Н), 2.07(61, 7 = 12.9, 8.4, 1Н). 4.01 мин [399]
- 69 022299
А229 ¢1 8.62(1,7 = 6.2, 1Н), 8.04(3, ЖХВР
1 Η,Ν αχ 1Н), 7.66 (з, 1Н), 7.51 -7.43 2.866
(Ш,2Н), 7.31 (1, 7 = 6.5, 1Н), МИН,
7.23(5,1Н), 7.18(1,7=7.9, чистота
1Н), 6.70 (з, 1Н), 4.74 (з, 2Н), 96.09 %
γΛ 4.40 (00,7 = 15.7, 6.2, 1Н),
0 ОН 0 4.36-4.29 (т, 1Н),3.77-
З-Хлор-2-фторбензиламид (8)-1-(1- 3.64 (т, 2Н), 3.49-3.39 (т,
карбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-3- 1Н), 3.16 (0,7=5 2,1Н), 2.61
гидрокси-2-оксопирролидин-З- (ООО, 7= 12.1, 7.5, 4.3, 1Н),
карбоновой кислоты 2.20- 2.09 (т, 1Н).
А230 Г 4.17 мин
[354.3]
Α ή -А
о но о
трет-Бутил 4-[(Р)-3-(3.5дифторбензилкарбамоил)-3-гидрокси2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1карбоксилат
А231 СГ 8.75((,7 = 6.4, 1Н),8.07- 3.32 мин
8.00 (т, 2Н), 7.99-7.92 (т, 1Н), 7.67 (0, 7 = 7.9, 1Н), 7.48 [4061
Д-Л (/О >-ΝΗ2 (1, 7 = 8,0, 1Н), 7.42(3, 1Н),
ΐ ° НО о /Г г 7.27 (01, 7 = 8.8, 2.2, 1Н), 7.20
З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-1-(3карбамоилфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (5, 1Н). 7.10 (0,7 =9.7, 1Н), 6.80(5, 1Н), 4.38(00, 7= 15.8, 6.7, 1Н), 4.25(00,7=15.7, 6.0, 1Н), 3.94 - 3.84 (пп, 2Н), 2.65 - 2.54 (т, 1Н), 2.14 (01, 7 = 13.0, 7.6, 1Н).
А232 Р 11.12(5,1Н), 8.69 (0,7 = 67, 5.09 мин
1Н), 7.70 (з, 1Н), 7.41-7.38 (т,2Н), 7.38 - 7.35 (пп, 1Н), 7.27(0,7=8.8, 1Н), 7.22 (з, [445]
С! /Г-: У ЛГ 1Н), /.12 (с1, 3 — 9.6, 1Н). 6.69
О НО о Р (3, 1Н), 6.42(5, 1Н), 4.40(00,
[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид 7= 15.8, 7.1, 2Н), 4.25 (00, 7 =
(5)-3-гидрОКси-2-оксо-1-(3- 15.8, 5.8, 2Н), 3.91-3.84 (т.
трифторметил фен ил)пирропидин-3- 2Н), 2.64-2.55 (т, 2Н), 2.14
карбоновой кислоты (1, 7 = 6.6, 1Н), 2.12-2.08(т, 1Н>.
А233 Р 8.11 (1,7 = 6.0, 1Н), 7.93(0,7 ЖХВР
= 8.6,2Н), 7.77 (0,7 = 87, 5.068
2Н), 7.24 (01, 7 = 8.9, 2.1, 1Н), 7.15(5, 1Н), 7.08 (00,7=9.3, МИН, чистота
1.8, 1Н), 6.75 (з, 1Н), 3.94- 99.04 %
О НО 0 3.81 (пп, 2Н), 3.44-3.34 (т,
[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид 2Н), 2.78(1, 7 = 6.9, 2Н), 2.47
(8)-3-гидрокси-2-о ксо-1 -(4- -2.41 (т, 1Н), 2.08(01, 7 =
трифторметилфенил)пирролидин-3карбоновойкислоты 12.8, 7.9, 1Н).
- 70 022299
А234” ο-о α КАЧ ρ О но о [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (3)-1 -(3-фторфенил )-3-гид рокси-2оксопирролидин-3- карбоновой кислоты 8.08(1,7 = 6.0, 1Н), 7.69 (01,7 = 12.0, 2.2, 1Н), 7.46(100, 7 = 16.3,110, 5.1, 2Н), 7.23 (01, 7 = 8.9, 2.1, 1Н), 7.15(3, 1Н), 7.08 (00, 7 = 9.3, 1.8, 1Н), 7.05 -6.98 (гл, 1Н), 6.68 (з, 1Н), 3.89- 3.70 (т, 2Н), 3.443.33 (т, 2Н), 2.78 (1, 7 = 6.9, 2Н), 2.46 - 2.38 (т, 1Н), 2.05 (01, 7=13.0, 8.0, 1Н). 4.59 мин [395]
А235 укУ Р З-Хлор-5-фторбензиламид (8)-3гидрокси-2-оксо-1 -(3трифторметилфенил)лирролидин-3карбоновой кислоты 8.80(1, 7 = 6.1, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 7.89(0,7=8.2,1Н), 7.66 (1,7 = 8.0, 1Н), 7.55 (0,7=7 7, 1Н), 7.27(0,7=8.7, 1Н), 7.20 (в, 1Н), 7.09(0, 7 = 9.6, 1Н), 6.90 (ε, 1Н), 4.38(00, 7= 15.7, 6.7, 1Н), 4.24 (00, 7= 15.8, 5.8, 1Н), 3.98 - 3.86 (т, 2Н), 2.64 - 2.55 (т, 1Н), 2.222.07 (т, 1Н), 4.89 мин [431]
А236 к/А 0 НО 0 трет-Бутил 4-((3)-3-(3,5дифторбензилкарбамоил)-3-гидрокси2-оксолирролидин-1-ил]пиперидин-1карбоксилат 8.57(0,7 = 6.6, 1Н), 7.07(0,7 = 9.2,1Н), 6.97 (0,7 = 6.6, 2Н), 6.47 (5,1Н), 4.36 (00,7 = 15.9, 6.7, 2Н), 4.21 (00,7 = 16.0, 6.0, 1Н), 4.00(00, 7 = 17.8, 12.9, ЗН), 3.94 - 3.84 (т, 2Н), 1.97-1.86 (гл, 2Н), 1.59 -1.48 (т, 4Н), 1.39 (з, 9Н), 1.23 (5, 1Н), 1.14(1, 7= 7.5, 2Н). 4.17 мин [354.3]
”Α237” МаА З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-1-(3карбамоилфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3- карбоновой кислоты 8.75(1,7 = 6.4, 1Н), 8.078.00 (т, 2Н). 7.99 - 7.93 (т, 1Н), 7.67(0, 7 = 7.9, 1Н), 7.48 (1, 7 = 8.0,1Н), 7.42(5, 1Н), 7.27 (01,7 =8.8, 2.2,1Н>, 7.20 (8, 1Н), 7.10(0,7=9.7, 1Н), 6.80 (з, 1Н), 4.38(00, 7= 15.8, 6.7, 1Н), 4.25 (00,7= 15.7, 6.0, 1Н), 3.94 - 3.86 (гл, 2Н), 2.64 - 2.56 (т, 1Н), 2.14 (01, 7 = 13.0, 7.6, 1Н). 3.25 мин [406]
Α238 ХУи/О р 7 0 НОо Р З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-1-(3фторфенил)-3-гидрокси-2оксолирролидин-3-карбоновой кислота! 8.77(1,7 = 6.3, 1Н), 7.70 (01,7 = 11.9, 2.2, 1Н), 7.55-7.42 (т, 2Н), 7.29(01,7=8.8, 2.1, 1Н), 7.21 (з, 1Н), 7.11 (0, 7 = 9.6, 1Н), 7.04 (10, 7= 8.1, 1.6, 1Н), 6.83(5, 1Н), 4.39 (00, 7 = 15.7, 6.7, 1Н), 4.25(00,7 = 15.7,6.0, 1Н), 3.93-3.83 (т, 2Н), 2.64 - 2.55 (т, 1Н), 2.14 (01,7= 13.1,7.7, 1Н). 4.4 мин [381]
- 71 022299
- 72 022299
А244 С1, . + да-ΝΗ нодаХ ф [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (К)-З-гид ро кси-1-(6-метилпиридин-Зил)-2-оксоп ирропидин-3-карбоновой кислоты 8.75(6,7 = 2.6, 1Н), 8.08(1, 7 = 5.9, 1Н). 8.00(66, 7 = 8.5, 2,7, 1Н), 7.29(6,7=8.5, 1Н), 7.23(61,7=8.9, 2.1, 1Н), 7.15 (8, 1Н), 7.08(66, 7=9.7, 1.4, 1Н], 6.67(8, 1Н), 3.88-3.77 (гл, 2Н), 3.44-3.35 (т, 1Н), 2.78(1, 7 = 6.9, 2Н), 2.44 (8, ЗН),2.43(т, 1Н), 2.07(61,7 = 12.9, 7.8,1Н). 3.09 Мин [392.3]
А245 Ь., да О но о [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (К)-1-(4-карбамоилфенил)-3-гидрокси- 2-оксопирропидин-З-карбоновой кислоты 8.09 (1,7 = 6.0, 1Н), 7.95(8, 1Н), 7.91 (6,7=89, 2Н), 7.77 (6,7 = 8.9, 2Н), 7.33(5, 1Н), 7.24 (61, 7 = 8.8, 2.1, 1Н), 7.16 (8, 1Н), 7.08(6, 7= 9.0, 1Н), 6.68 (8, 1Н), 3.91 - 3.79 (ш, 2Н), 3.43 — 3.35 (т, 2Н), 2.78 (1, 7 = 6.9, 2Н), 2.47 - 2.38 (т, 1Н), 2.06 (61,7=12.8, 7.9, 1Н). 3.42 мин [420]
А246 Я су, Γχο О НО О З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-1-(1ацетил-1,2,3,4-тетрагидрохиколин-6ил)-3-гидрокси-2-оксолирролидин-3карбоновой кислоты 8.72(1,7=6.2, 1Н), 7.49(8, 2Н), 7.30 - 7.24 (т,1Н), 7.20 (5, 1Н), 7.09(6,7=9.4, 1Н), 6.75 (8, 1Н), 4.38(66, 7=15.9, 6.7, 1Н), 4.23 (66, 7= 15.7, 6.3, 1Н), 3.83 (1, 7 = 6.7, 2Н), 3.65 (1, 7= 6.4, 2Н), 2.70 (1, 7 = 6.5,2Н), 2.56 (66, 7= 12.7, 5.9, 1Н), 2.14(5, ЗН), 2.10 (66, 7= 12.9, 7.8, 2Н), 1.90-1.81 (т, 2Н). 3.89 мин [460.3]
'Ά247'’ X» О НО о З-Хлор-5-фторбензиламид (17)-1хроман-6-ил-3-гидрокси-2оксопирролидин-З-карбоновой кислоты 8.69(1, 7 = 6.4, 1Н), 7.36(66, 7 = 8 8,2.7,1Н), 7.31 (6,7=2.6, 1Н), 7.27 (61, 7 =8.8, 2.1, 1Н), 7.20 (5, 1Н), 7.09 (6, 7 =9.6, 1Н), 6.74 (6, 7 = 8.8, 1Н), 6.68 (5, 1Н), 4.37(66,7= 16.0, 6.9, 1Н), 4.23 (66, 7 =15.8,6.0, 1Н), 4.14-4.07 (т, 2Н), 3.81 -3.74 (т, 2Н), 2.73 (1, 7= 6.4, 2Н), 2.60-2.51 (т, 1Н), 2.08 (61, 7= 13.0, 7.6, 1Н), 1.951.86 (т, 2Н). 4.41 мин [419.3]
- 73 022299
А248 С1 8.70 (1, 7 = 6.4, 1Н), 8.03(5, 3.78 мин
гАА л /ы ζ 1Н), 7.66 (в, 1Н), 7.27(61, 7 = 8.8, 2.1,ΙΗ), 7.19(8,1Н), 7,09 (6,7 = 9.6,1Н>, 6.69 (8,1Н), [395]
4.48 (61,7=13.3, 6.7,1Н), 4.36 (66, 7=15.7, 6.7, 1Н),
К; V 0 НО о
4.23(66, 7=15.7, 6.0, 1Н),
3- Хлор-5-фторбензипамид (5)-3гидро кси-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол- 4- ил )-2-о ксолирролидин-3-карбоновой 3.74 - 3.63 (т, 2Н), 2.60 (666, 7=12.1,7.6, 4.2,1Н), 2.172.09 (т, 1Н), 1.38 (6, 7 = 6.7, 6Н).
кислоты
А249 С! 8.71 (1, 7 = 6.4, 1Н), 8.05(6, 7 4.07 мин
= 8.7, 1Н), 7.62 (δ, 1Н), 7.40 (6,7=8.4, 1Н), 7.27 (66, 7 = 8.7, 2.2, 1Н), 7.20 (з, 1Н), 7.10 (6,7=8.8,1Н), 6.72(3, 1Н), 4,38(66, 7=15.5, 6.7, 1Н), 4.23(66, 7=15.8, 5.9, 1Н), [460]
0 НО о
З-Хпор-5-фторбензиламид (5)-3- 4.08(1,7 = 8.5, 2Н), 3.84-
гидро кси-2-оксо-1-(1-пропионил-2,3- 3.79 (т, 2Н), 3.15(1,7 = 8.5,
дипадро-1 Н-ицдол-5-ил)пирролидин-3- 2Н), 2.61 -2.52 (т, 2Н), 2.46
карбоновой кислоты — 2.41 (т, 2Н), 2.10(61,7 = 13.0, 7.4, 1Н), 1.07—1.02 (т, ЗН).
А250 С1 11.12(3, 1Н), 8.69(6,7=6.7, 3.94 мин
рАЭ аач 1Н), 7.70 (з, 1Н), 7.44-7.34 (т, ЗН), 7.27(6,7=8.8, 1Н), 7.22 (з, 1Н), 7.12(6,7 = 9.5, 1Н), 6.69 (8,1Н), 6.42(3, 1Н), [402]
ν \ / 4.40 (66, 7= 15.8, 7.1, 1Н>, 4.25 (66, 7= 15.8, 5.8, 1Н),
А* 0 НО 0
З-Хлор-5-фторбензиламид (8)-3гид рокси-1 -(1 Н-индол-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоновой 3.90-3.84 (т, 2Н), 2.642.55 (ГЛ, 2Н), 2,12(61,7=12.9, 7.6, 1Н).
КИСЛОТЫ
А25Г С1 N .О 12.06(3, 1Н), 10.10(3, 1Н), 3.38 мин
ι АГ Υ 8.70 (1,7 = 6.3, 1Н), 7.65 (з, [432]
а АА/ 1Н), 7.47 (з, 1Н), 7.43(66, 7 =
ΥΥΙ н ( у 8.6, 2.4, 1Н), 7.27 (61, 7 = 8.7,
2.1, 1Н), 7.20(3, 1Н), 7.09 (6,
Ан 0 7 = 8.9, 1Н), 7.03(5, 2Н), 6.85
(6, 7 = 8.6, 1Н), 6.72(3, 1Н),
З-Хлор-5-фторбензиламид (8)-3- 4.37 (66, 7 = 15.7, 6.8, 1Н),
гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- 4.23 (66, 7= 15.7, 6.1, 1Н),
тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин- 3.79(1, 7 = 6.8, 1Н), 2.87(1,7 =
3-карбоновой кислоты 7.6,1Н), 2.61 -2.52 (т, 1Н), 2.43(66, 7 = 8.3,6.7, 2Н>, 2.09 (61,7= 12.9, 7.6,1Н).
- 74 022299
А252 С1 А Аг°> 8.69 (1, 7 = 6.3, 1Н), 7.53(3, 1Н), 7.32 (66, 7= 8.6, 2 2, 1Н), 4.06 мин [405]
ίι /и-'Ύ-Υ-'' 7.27(6,7 = 8.7, 1Н), 7.20(8,
гч-ч 3 1 и ( У 1Н), 7.10(6,7 = 9.2, 1Н), 6.77
Р (6, 7=8.6, 1Н), 6.69(5, 1Н),
/бн 0 4.52 (1, 7 = 8.7, 2Н), 4.38 (66, 7
о ип = 15.7, 6.7, 1Н), 4.23(66, 7 =
З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-1-(2,3- 15.7, 6.1,1Н), 3.82-3.76 (гл,
дигидробензофуран-5-ил)-3-гид рокси- 2Н), 3.18(1, 7=8.7, 2Н), 2.62
2-оксопи рролидин-3-карбоновой -2.52 (т, 1Н), 2.09(61,7 =
кислоты 12.9, 7.6,1Н).
А253 4 -п 8.71 (1,7 = 6 3, 1Н), 7.64(6,7 3.99 мин
С1 I з<° / о = 2.0, 1Н), 7.46 (66, 7 = 8.6, [482]
2 1, 1Н), 7.29-7.23 (т, 2Н),
ΓΊι ί Г > 7.20 (8,1Н), 7.09(6,7 = 9.6,
X ί 1Н), 6.74(5, 1Н), 4.38(66, 7 =
, V-1 15.7, 6.6, 1Н), 4.23 (66, 7 =
гД° 15.8, 6.0, 1Н), 3.94((,7=8.5,
0 он 2Н), 3.85-3.78 (т, 2Н), 3.13
З-Хлор-5-фторбензиламид З-гидрокси- (1,7=8 4, 2Н), 2.96(5, 2Н),
1-( 1-м етансульфонил-2,3-ди гидро-1 Н- 2.61-2.53 (т, 1Н), 2.11(61,7
ИНДОЛ-5-ИЛ )-2-о ксопирролидин-3карбоновой кислоты = 13.0, 7.7,1Н).
А254 С! / / 0=\ \ ΝΗ 10.02(8,1Н), 8.73 (з, 1Н), 3.53 мин
7.93 (5, 1Н), 7.48-7.43 (пл, [420]
у 1Н), 7.34-7.24 (т, ЗН), 7.20
'У (б, 1Н), 7.09 (6, 7 = 9.7, 1Н), 6.78(5,1Н), 4.38 (66, 7= 15.7, 6.2, 1Н), 4.24(66, 7= 15.7, 5.3, 1Н), 3.81 (66, 7 = 8.3, 5.6, 2Н), 2.62 - 2.53 (т, 1Н), 2.12
0 НО 0 (пл, 1Н), 2.03(8, ЗН).
З-Хлор-5-фторбензиламид 1-(3- ацетиламинофенил)-3-гидрокси-2- оксопирролидин-З-карбоновой
кислоты
А255 С1 8.78(1,7 = 6.4,14), 8.03- 3.76 мин
7.98 (т, 2Н), 7.97-7.92 (т, [445]
2Н), 7.27(61,7 = 8.8, 2.1, 1Н), 7,20(5, 1Н), 7.10 (6, 7= 9.6, 1Н), 6.86(8, 1Н), 4.38 (66, 7 =
Ο НО ° 15 7, 6.7, 1Н), 4.24 (66, 7 = 15.7, 6.0, 1Н), 3.97-3.87 (т,
З-ллор-5-фторбензиламид З-гидрокси- 2Н) 2 65-2 58 (т 1Н) 2 16
1 -[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты (т,1Н). ' '
- 75 022299
А256 С1 3- Хлор-5-фторбензиламид (К)-3гидрокси-1 -(1 -иэолропил-1 Н-лираэол- 4- ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 3.71 мин [395]
*А257 Р’ 8.71 (1,4 = 64, 1Н), 8.05(6,4 4.00 мин
= 8.6, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.40 [460]
(6, 4= 8.5, 1Н), 7.27 (61,4 = 8.9, 2.2, 1Н), 7.20(6, 1Н), 7.10 (6, 4 = 9.5, 1Н), 6.72(5, 1Н),
ν Т 4.38(66, 4=15.7, 6.7, 1Н),
З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3гидрокси-2-оксо-1 -(1 -пропионил-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)пирролидин-3карбоноеой кислоты 4.23 (66, 4= 15.6, 6.0, 1Н), 4.08 (1, 4 = 8.6, 2Н), 3.84 3.79 (т, 2Н). 3.15(1,4 = 8.5, 2Н), 2.61-2.52 (т, 2Н), 2.45 (6, 4 = 7.4, 2Н), 2.15-2.06 (т.
1Н), 1.07-1.02 (т, ЗН).
А258 С1 11.12(5, 1Н), 8.70(1,4 = 6.4, 3.94 мин
Ο'θ'4’ ТН), 7.70(5, 1Н), 7.45-7.34 (т, ЗН), 7.27 (6, 4 = 8.6, 1Н), 7.22(5, 1Н), 7.12(6.4=9.6, 1Н), 6.69(8, 1Н), 6.42(5, ТН). 4.40(66, 4=15.4, 6.6, 1Н), [402]
ΗΆ
о он 0 4.30 - 4.23 (т, 1Н), 3.87 (1, 4 =
З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3- 6.7,2Н), 2.63-2.56 (т, 1Н),
гидрокси-1-(1 Н-индол-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоновой 2.12(61, 4 = 12.9, 7.6, 1Н).
КИСЛОТЫ
А259 С! 8.69 (1, 4 = 6.4, 1Н), 7.55- 4.05 мин
7.52 (т, 1Н), 7.32 (66, 4 = 8.6, [405]
Хн /-- /X ГХ. X 2.4, 1Н), 7.27(61, 4 = 8.8, 2.2,
1Н), 7.20(5, 1Н), 7.10(6, 4 = 9.7, 1Н), 6.77 (6, 4 = 8.6, 1Н),
6.69(5,1Н), 4.52(1,4 = 8.7,
о он 2Н), 4.38 (66,4= 15.7,6.7,
З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-1 -(2,3- 1Н), 4.23 (66,4=15.8, 6.0,
дигидробензофуран-5-ил)-3-гидрокси- 1Н), 3.78 (66, 4 = 7.5, 6.1,2Н),
2-оксопирролидин-З-карбоновой 3.18(1,4=8.7, 2Н), 2.60-
КИСЛОТЫ 2.52 (т, 1Н), 2.09(61, 4 =12.9, 7.6,1Н).
- 76 022299
А260'' С1 ! 8.78(1,7 = 6.3,1Н), 8.00- 4.98 мин
7.93 (т, ЗН), 7.27 (61, 7 = 8.8, 1439]
// Г ¥о° 2.1, 1Н), 7.20(5, 1Н), 7.09 (6,
н /''Ν''/-..--·'1 7 = 9.8, 1Н), 6.88(5, 1Н), 4.38
\--Ν \ (66,7=15.4, 6.6, 1Н), 4.24
(66, 7=15.8, 5.9, 1Н), 3.92(1,
0 0Н ° 7 = 6.1, 2Н), 2.60 (61, 7 = 7.1,
З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3гидрокси-1-(4метансульфонилфенил)-2оксопирролидин-З-карбоноеой 5.8, 1Н), 2.21-2.12 (т, 1Н).
КИСЛОТЫ
'Ά261 о. 8.05(1,7 = 6.0, 1Н), 8.00(6,7 3.83 мин
= 8.8, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.427.34 (т, 1Н), 7.24(61,7 = 8.8, 2.1, 1Н), 7.16 (5, 1Н), 7.08(6, [460.3]
2 УгЧ 7=9.1, 1Н), 4.09(1,7 = 8.6,
О НО О 2Н), 3.81 - 3.74 (т, 2Н), 3.43
[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этип]амид 1- -3.23(т, 4Н), 3.15(1,7=8.5,
(1 -ацетил-2,3-дигид ро-1 Н-индол-5-ил)- 2Н), 2.77 (1,7=7 0, 2Н), 2.46
З-гидрокси-2-сжсопиррол идин-3- -2.37(т, 1Н), 2.14(5, ЗН),
карбоновой кислоты 2.03(61, Э= 12.7, 7.8, 1Н).
А262 ,С| И /х° 10.54(8, 1Н), 8.76(1,7 = 6.4, 3.03 мин
да о да ХУТ О он 1Н), 8.66-8.63 (т, 1Н), 8.13 -8.05 (т, 2Н), 7.27 (61,7 = 8.8, 2.1, 1Н), 7.20(8, 1Н), 7.10 (6, 7 = 9.6, 1Н), 6.80 (ε, 1Н), 4.38 (66, 7 = 15.7, 6.8, 1Н), 4.24 (66, 7= 15.8,6.1, 1Н), 3.92 - 3.81 (т, 2Н), 2.60 (666, [421]
З-Хлор-5-фторбензиламид 1-(6ацетиламинопиридин-3-ил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-Зкарбоновой кислоты 7=12.0, 7.1,4 8, 1Н), 2.14 (61, 7=13.0, 7.6, 1Н), 2.07(8, ЗН).
А263 οι / 8.78 (1,7 = 6.4, 1Н), 8.00- 5.01 мин
7.92 (т, ЗН), 7.27 (61, 7 = 8.8, 2.1, 1Н), 7.20(8, 1Н), 7.09(6, [439]
Άΐ <Ύ^ 7 = 8.8,1Н), 6,88(5, 1Н), 4.38 (66, 7=16.1,6.7, 1Н), 4.24
(66, 7=15.8, 6.0, 1Н), 3.92(1,
О он ° 7 = 6.1, 2Н), 3.19(5, ЗН), 2.65
З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3- -2.57 (т, 1Н), 2.16(61,7 =
гидрокси-1-(4- метансульфонилфенил)-2- оксопирролидин-З-карбоновой 13.1, 7.7, 1Н).
КИСЛОТЫ _
- 77 022299
А264 00 о он ° З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-3гид рокси-1 -(1 -метансупьфонил-2,3дигидро-1 Н-индол-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.70 (1,7 = 6.3,1Н), 7.64 (6,7 = 2.0, 1Н), 7.46(66,7 = 8.6, 2.1, 1Н), 7.29-7.23 (пл, 2Н), 7.20(3, 1Н>, 7.09(6, 7 = 9.6, 1Н), 6.74(5, 1Н), 4.38(66,7 = 15.8, 6,6, 1Н), 4.23(66,7 = 15.8, 6.0, 1Н), 3.94 (1, 7 = 8.5, 2Н), 3.85- 3.78 (т, 2Н), 3.13 (1,7 = 84, 2Н), 2.96(8, 2Н), 2.61-2.53 (т, 1Н), 2.11 (61,7 = 13.0, 7.7,1Н). $$$ 10.55 МИН, чистота 100%
А265 ? \=° 8.72(1, 7=6.3, 1Н>, 7.64(6,7 $$$
= 2.0, 1Н), 7.46 (66, 7 = 8.6, 6.50 мин,
0 2.1, 1Н), 7.29- 7.23 (т, 2Н), чистота
7.21 ($, 1Н), 7.09(6,7 = 9.6, 1Н), 6.74(8, 1Н), 4.38 (66, 7 = 15.7,6.6, 1Н), 4.23(66, 7 = 100%
0 ОН 0 15.7, 6.0, 1Н), 3.94(1, 7=8.5,
З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-3- 2Н), 3.85-3.78 (т, 2Н), 3.13
гидрокси-1-(1-метанеульфонил-2,3- (1,7=8 4, 2Н), 2 96(з, 2Н),
дигидро-1 Н-иидол-5-ил)-2- 2.61 - 2.53 (т, 1Н), 2.11 (61, 7
оксопирролидин-З-карбоновой = 13.0, 7.7, 1Н).
КИСЛОТЫ
А266 С1 8.78(1,7=6.4, 1Н), 8.04- $$$
^вГА/Л 7.98 (т, 2Н), 7.97-7.91 (т, 14.31
2Н>, 7.27 (61, 7= 8.8, 2.1, 1Н), 7.20(5, 1Н), 7.10(6,7 = 9.6, 1Н), 6.86 (5, 1Н), 4.38(66, 7 = МИН, чистота 100%
15.7,6.7, 1Н), 4.24 (66, 7 =
о но о 15.7,6.0, 1Н>, 3.97-3.87 (т,
З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3гцдрОкси-1 -[4-<5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-фенил]-2оксопирролидин-3-карбоновой 2Н), 2.65-2.58 (т, 1Н),2.17 -2.15(т, 1Н).
кислоты
А267 С| / 8.79(1,7=6.4, 1Н), 8.00 (гл, $$$
2Н), 7.97-7.92 (т, 2Н), 7 27 5.54 мин,
(61,7 = 8.8,2.1,1Н), 7.20 (5, чистота
1Н), 7.10 (6, 7 = 9,6, 1Н), 6.86 (5, 1Н), 4.38 (66,7= 15.7, 6.7, 89%
0 НО О 1Н), 4.24(66, 7= 15.7, 6.0, 1Н), 3.97 - 3.87 (пл, 2Н), 2.65
З-Хлор-5-фторбензилэмид (5)-3гидрокси-1-(1-метансульфонил-2,3дигидро-1 Н-индол-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоновой -2.58 (т,1Н), 2.16 (т,1Н).
КИСЛОТЫ
- 78 022299
А268 ΟΙ х 8.79(1, 7 = 6.4,1Н), 8.32 (5, 1Н), 7.99(6, 7=7.7, 1Н), 7.71 4.99 мин [441]
4 (61,7=15.6, 7,8,2Н), 7.27(6, 7=8.9, 1Н), 7.20(8, 1Н), 7.10
(6,7 = 9.6, 1Н), 6.87(5, 1Н), 4.37(66,7= 16.1,6.7, 1Н),
/г ’ 4.25 (66, 7= 15.7, 6.1, 1Н),
о но о 3.93 (1,7 = 6.9, 2Н), 3.23(8,
З-Хлор-5-фторбензиламид (З)-З- ЗН), 2.64 - 2.57 (т, 2Н), 2.45
гидрокси-1-(3- - 2.38 (т, 1Н), 2.16(61, 7 =
метансульфонилфенил)-2- 13.3, 7.9, 1Н).
оксопирролидин-3-карбоновой
КИСЛОТЫ
А269 Р 8.74 (66, 7 = 7.5, 4.6, 2Н), 8.01 2.49 мин
А /Г (66, 7=8.5, 2.7, 1Н), 7.30(6,7 = 8.5, 1Н), 7.07(11,7=9.4,2.4, [362]
р.Т:Д н /X 1Н),6.99 (1,7 = 6.4, 2Н), 6.81
(5, 1Н), 4.38(66, 7= 15.8, 6.8, 1Н),4.25 (66, 7=15.9, 6.1,
П0н ° 1Н), 3.87 (1,7 = 6 8, 2Н), 2.64
3,5-Дифторбензиламид (3)-3гидрокси-1-(6-метилпиридин-3-ил)-2оксопиррол идин-3-карбоновой -2.55 (т, 1Н), 2.45 (8, ЗН), 2.14(61,7= 13.0, 7.5, 1Н).
КИСЛОТЫ
“А270 I Г й О 9.96 (5, 1Н), 8.71 (1,7 = 6 5, 3.37 мин
/т 1Н), 7.66-7.55 (т, 4Н), 7.27 (6,7 = 8.5, 1Н), 7.20(5, 1Н), 7.09(6, 7 = 9.2, 1Н), 6.73(5, 1Н), 4.38 (66,7= 15.4, 6.6, 1Н), 4.23(66, 7= 15.7, 5.9, 1Н), 3.81 (1,7 = 6.8, 2Н), 2,62 [420]
г-ХХ Зч
V: 0 0 он
З-Хлор-5-фторбенэиламид (5)-1-(4- -2.53 (т, 2Н), 2.16-2.05 (т,
ацетиламинофенил)-3-гидрокси-2- оксопирролидин-3-карбоновой 2Н), 2.02 (з, ЗН).
КИСЛОТЫ
А271” С1 °Г 9.84(5, 1Н), 8.73(1,7 = 6.4, 3.72 мин
1Н), 7.67(8, 1Н), 7.35(66, 7 = [456]
С\ Ί\ΙΗ 3.9, 2.1, 2Н), 7,27(61,7 = 8.8,
2.2, 1Н), 7.20 (8, 1Н>, 7.09(6,
\ н . 7 = 8.9, 1Н), 7.05-7.00 (т,
X θ но г О 1Н), 6.79(5, 1Н), 4.37(66, 7 = 15.7, 6.7, 1Н), 4.24(66, 7 = 15.7, 6.0, 1Н), 3.87-3.77 (т, 2Н), 2.99(5, ЗН), 2.63-2.53
З-Хлор-5-фторбензиламид (8)-3- (т,1Н), 2.12(61, 7=13.0, 7.8, 1Н).
гидрокси-1-(3-
метансульфониламинофенил)-2- оксопирролидин-3-карбоновой
КИСЛОТЫ
- 79 022299
А272 4. Ρ .+4 З-Хлор-5-фторбензиламид 3-гидрокси1-[3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил ίφΟΗΗπΙΥοκοοπΜρροπΜΛΜΗ-θкарбоновойкислоты 8.79(1, 4 = 6.4, 1Н), 8.44 (1,4 = 1.8, 1Н), 7.84- 7.76 (т,2Н), 7.63(1,4 = 8.0, 1Н), 7.27(41,4 = 8.7,2.1,1Н), 7.21 (8,1Н), 7.10 (4, 4 = 9.5, 1Н), 6.86 (а, 1Н), 4.38(44,4=15.8, 6.7, 1Н), 4.25 (44, 4=15.7,6.0, 1Н), 3.99 - 3.84 (т, 2Н), 2.65 -2.60 (т,1Н), 2.59 (8, ЗН), 2.22-2.10 (т, 1Н). 3.80 мин [445]
А2731 3,5-Дифторбензиламид (К)-Згидрокси-1-(6-метилпиридин-3-ил)-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.74(44,4 = 7.6, 4.7, 2Н), 8.01 (44, 4= 8.5, 2.7, 1Н), 7.30 (4, 4 = 8.5, 1Н), 7.07 (11,4=9.3, 2.3, 1Н), 6.99 (1, 4 = 6.4, 2Н), 6.81 (5, 1Н), 4.38(44, 4= 15.9, 6.7, 1Н), 4.25 (44,4= 15.8,6.0, 1Н), 3.87 (1, 4 = 6.8, 2Н), 2.65 -2.56 (т,1Н), 2.45(8, ЗН), 2.14 (41, 4 = 13.1, 7.5, 1Н). 2.48 мин [362]
А274 0 НО 0 З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-1-(1ацетип-1Н-индол-5-ил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.73(1,4 = 6.4, 1Н), 8.31 (4,4 = 9.0,1Н), 7.92(4,4 = 2.1, 1Н), 7.88 (4, 4=3.8, 1Н), 7.65 (44,4=9,0, 2.2, 1Н), 7.27 (41, 4 = 8.8, 2.1, 1Н), 7.21 (8, 1Н), 7.11 (4,4=9.6, 1Н), 6.76(4,4 = 4.0, 2Н), 4.39(44,4=15.7, 6.7, 1Н), 4.25 (44,4=15.7, 6.1, 1Н), 3.91 (1,4 = 6.8, 2Н), 2.64 (5, ЗН), 2.62 - 2.55 (т, 1Н), 2.14 (41, 4 = 12.9, 7.5, 1Н). 4.10 мин [444]
А275 У гуЪ 0 но θ З-Хлор-5-фторбензиламид 3-гидрокси2-оксо-1-(1-пропионил-1 Н-индол-5ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты 8.72(1, 4 = 6.4, 1Н), 8.34(4,4 = 9.0,1Н), 7.94-7.90 (т,2Н), 7.66(44,4 = 9.0,2,2, 1Н), 7.27 (4! 4 = 8.8, 2.1, 1Н), 7.21 (5, 1Н), 7.11(4,4=9.7,1Н), 6.76 (4,4 = 4.3, 2Н), 4.39(44,4 = 15.7, 6.7, 1Н), 4.25 (44, 4 = 15.7, 6.0,1Н), 3.91 (1,4 = 6.8, 2Н), 3.06 (д, 4 = 7.3, 2Н), 2.61 (41, 4= 11.9, 5.7, 1Н), 2.14(41, 4= 13.0, 7.6, 1Н), 1.17 (1, 4 = 7.3, ЗН). 4.42 МИН [458]
- 80 022299
А276 ?' Ло кк 100° 8.72 (1, 4 = 6.4, 1Н), 7.94(6, 4 = 2.0, 1Н), 7.84(6, 4 = 9.0, 1Н), 7.71 (66, 4 = 9.1, 2.1, 1Н), 4.24 мин [480.0]
7.59 (6,4 = 3 6, 1Н), 7.30-
7.25 (т, 1Н), 7.21 (8, 1Н), 7.11 (6, 4 = 8.9,1Н), 6.86(6, 4 =
0 он ° 3.6, 1Н), 6.76(8, 1Н), 4.39(66,
З-Хлор-5-фторбензиламид 3-гидрокси- 4= 15.7, 6.6, 1Н), 4.25(66, 4 =
1-(1-метансульфокил-1Н-индол-5-ил)- 15.7,5.9, 1Н), 3.95-3.85 (т,
2-оксолирролидин-З-карбоновой 2Н), 3.41 (ε, ЗН), 2.65-2.57
КИСЛОТЫ (т, 1Н), 2.15(61, 4=13.1,7.6, 1Н),
А277 С1 ы 10.56(8, 1Н), 8.74(1,4 = 6.5, 3.26 мин
1Н), 8.57 (э, 1Н), 8.11(66,4 = [457]
Г ) Α Λ N О 9.0,2.7, 1Н), 7.27 (6, 4=8.7,
Яд 1Н), 7.20 (8, 1Н), 7.10(6,4 = 9.8, 1Н), 7.02 (6, 4 = 8.9, 1Н),
Хон 0 З-Хлор-5-фторбензиламид 3-гидрокси1-(6-метансульфониламинопиридин-3ил)-2-оксопирролцдин-3-карбоновой кислоты 6.80 (8,1 К), 4.38(66, 4= 15.9, 6.7, 2Н), 4.24(66,4= 15.7, 5.8, 1Н), 3.88 — 3.82 (т, 2Н), 3.28(5, ЗН), 2.60 (66, 4= 13.0, 6.2, 2Н), 2.15(66,4= 14.3, 6.5, 2Н).
А278” С1 8.72 (1,4 = 6 3, 1Н), 8.31 (6, 4 4.09 мин
= 9.0, 1Н), 7.92(6, 4 = 2.0, 1Н), 7.88 (6, 4 = 3.8, 1Н), 7.65 (66, 4 = 9.0, 2.1, 1Н), 7.30 — 7.24 (т, 1Н), 7.21 (5, 1Н), 7.11 [444]
лн (6, 4=9.7, 1Н), 6.76 (6, 4 =
О но ° 5.1, 2Н), 4.39(66, 4=15.8,
З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-1-(1- 6.7, 1Н),4.25 (66, 4= 15.7,
ацетил-1 Н-индол-5-ил)-3-гид рокси-2- 6.0, 1Н>, 3.91 (1, 4=6.8, 2Н),
оксопиррол идин-3-карбоновой 2.64 (5, ЗН), 2.60 (66, 4= 12.6,
КИСЛОТЫ 6.2, 1Н), 2.14 (61, 4=13.1,7.6, 1Н).
А279 /С| 8.73 (1,4 = 6.4, 1Н), 8.12(3, 4.34 мин
/Я О \ 1Н), 7.94 (66, 4= 10.1, 1.4, [486.1]
рЯ ) 0 1Н), 7.82 (666, 4=12.4,9.1,
2.0, 1Н), 7.75(6,4=9.2, 1Н), 7.27(61,4 = 8.8, 2.1, 1Н), 7.21
л оно о (5, 1Н), 7.11 (6, 4 = 9.6, 1Н), 6.76 (6, 4 = 0.7, 1Н), 5.84 (66,
З-Хлор-5-фторбензиламид 3-гидрокси- 4=9.6, 2.4, 1Н), 4.39 (66,4 =
2-оксо-1 -[1 -(тетра гидропиран-2-ил)- 15.8,6.7,1Н), 4.25 (66,4 =
1 Н-индазол-5-ил]пирролидин-3- 15.7,6.0, 1Н), 3.90 (66,4 =
карбоновой кислоты 17.8,11.2, ЗН), 3.74(666, 4 = 11.5, 9.3, 5.3, 1Н), 2.68-2.56 (т, 1Н), 2.47-2.33 (т, 1Н), 2.15(61,4=13.0, 7.5, 1Н), 2.09-1.92 (т, 2Н), 1.861.67 (т, 1Н), 1.57 (66, 4 = 8.0, 4.6, 2Н).
- 81 022299
- 82 022299
“А285 А % ОНО 0 З-Хлор-5-фторбенэиламид (Р)-1-(1формил-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-ил)З-гидрокси-2-оксолирролидин-Зкарбоновой кислоты 9,00 (э, 1Н), 8.71 (1,7=6.4, 1Н), 7.63(6, 7= 12.9, 1Н>, 7.45 (1, 7 = 4.7, 1Н), 7.27 (61,7 = 8.8, 2.1, 1Н), 7.20(8,1Н), 7.10(6,7=9.1,1Н), 6.73 (8, 1Н), 4.38 (66, 7= 15.7, 6.7, 1Н), 4.24(66, 7=15.7, 6.0, 1Н), 3.82 (66,7=8.2, 5.6, 2Н), 3.14 (61,7=17,1,5.1, 2Н), 2.57(61,7 = 6.6,5.6, 1Н), 2.11 (61,7=13.0, 7.6, 1 К). 3.52 мин [432.0]
А286” С| 8.71 ((, 7 = 6.4, 1Н), 7.68 (Ьг. 5, 4.198 мин
Д оео 1Н), 7.59 (8, 1Н), 7.45-7.40 (т, 1Н), 7.27 (61,7=8.8, 2.2, 1Н), 7.20(8, 1Н), 7.10(6,7 = 9.6, 1Н), 6.73(8, 1Н), 4.38(66, 7 = 15.7,6.7, 1Н), 4.24(66, 7 = 15.8, 6.0, 1Н), 3.96(1,7 = 8.7, 2Н), 3.81 (1,7 = 6.9, 2Н), 3.73 (5, ЗН), 3.11 (1, 7=8.6, 2Н), [462]
Ν-^ΟΗΟ Метил 5-[3-(3-хлор-5-
фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2оксолирролидин-1-ил]-2,3дигидроиндол-1 -карбоксилат 2.56 (61, 7 = 17.8, 5.5, 1Н), 2.10 (61, 7 = 12.9, 7.6, 1Н).
А287 р1 6 8.70(1, 7=6.4, 1Н), 8.02(6, 3.56 мин
Хх о-се й“^но З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-3гид ро кси-1 -(1-метилкарбамоилметил1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты 7 = 4.6, 1Н), 7.72(6,7=1.8, 1Н), 7.43 (66, 7=8.9, 2.0, 1Н), 7.36 (6, 7 = 8.9, 1Н), 7.34(6,7 = 3.1, 1Н>, 7.27(61,7 = 8.7, 2.1, 1Н), 7.22(5, 1Н), 7.11 (6, 7 = 9.7, 1Н), 6.74 (ε, 1Н), 6.44 (66, 7=3.1,0.6,1Н), 4.79(8, 2Н), 4.39(66, 7=15.8, 6.8, 1Н), 4.25 (66,7= 15.7, 6.0, 1Н), 3.87(1,7 = 6.8, 2Н), 2.64 -2.55(т, 4Н), 2.13 (61, 7 = 12.9, 7.5, 1Н). [473]
А288” 8.64 (6, 7 = 8.7, 1Н), 7.70 (66, 3.91
7 = 8.7, 1.0, 2Н), 7.47 (6,7 = МИН
7.2, 2Н), 7.44 - 7.33 (т, 5Н), 7.33-7.27 (т, 1Н), 7.227.14 (т, 1Н), 6.71 (8,1Н), 6.02 -5.63(т, 1Н), 3.85 (16, 7 = 8.8, 5.2, 2Н), 3.50(6,7=2.5, 1Н), 2.55-2.50 (т, 1Н), 2.09 (61,7=13.0, 7.8, 1Н). [335]
ЙО>н\>
(1-Фенилпроп-2-инил)амцд (5)-3-
гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-
3-карбоновой кислоты
- 83 022299
А289 С1 о 8.69(1,4 = 6.3, 1Н), 8.00(6,4 3.56 мин
Α оФ = 4.5, 1Н), 7.72(6,4 = 2.0, 1Н), 7.43(66, 4=8.9, 2.0, 1Н), 7.36 (6, 4 = 9.0, 1Н), 7.34(6,4 = 3.1, 1Н), 7.27 (61, 4 = 8.7, [473]
2.1,1Н), 7.22(8, 1Н), 7.11 (6, 4 = 9.0,1Н), 6.71 (8, 1Н). 6.44 (6, 4=3.1, 1Н), 4.79(8, 2Н),
З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3- 4.39(66, 4= 15.8, 6.8, 1Н),
гидрокси-1 -(1 -метил карбамоипметил- 4.25 (66, 4= 15.6, 5.9, 1Н),
1 Н-индол-5-ил)-2-оксопиррол идин-3карбоновой кислоты 3.87 (1, 4 = 6.7, 2Н>, 2.652.55 (т,4Н), 2.13(61,4=12.9, 7.5, 1Н).
А290 А Ф ОНО о 8.69(1,4 = 6.3, 1Н), 7.80(6, 4 3.78 мин
= 8.8, 1Н), 7.51 (6, 4 = 2.1, 1Н), 7.32 - 7.24 (ли, 2Н), 7.20 (δ, 1Н), 7.10(6, 4 = 8.8, 1Н), 6.68(8,1Н), 6.61 (1,4 = 5.5, 1Н), 4.38(66,4= 15.7, 6.7, 1Н), 4.23 (66,4=16.0, 6.1, 1Н), 3.86(1,4=8.7, 2Н), 3.79 (66, 4 = 8.6, 5.7, 2Н), 3.183.08 (т, 4Н), 2.60-2.51 (т, 2Н), 2.09 (61,4= 13.0, 7.6, 1Н), 1.07(1, 4 = 7.1, ЗН). [475]
Этиламид 5-[(5)-3-(3-хлор-5фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-1-ил]-2,3дигидроиндол-1-карбоновой кислоты
“А291“ 6 8.69(1,4=6.4, 1Н), 7.80 (6, 3.78 Мин
4=8.8,1Н), 7.51 (6, 4 = 2.0, 1Н), 7.32-7.23 (Ш, 2Н), 7.20 (8, 1Н), 7.10(6,4 = 9.7, 1Н), 6.68(5,1Н), 6.61 (1,4 = 5 5, 1Н), 4.38 (66, 4= 15.8, 6.8, [475]
/но о
Этиламид 5-[(Р)-3-(3-хлор-5- 1Н), 4.23 (66,4= 15.8,6.0,
фторбензилкарбамоил)-3-гид рокси-2- 1Н), 3.86 (1, 4 = 8.7, 2Н), 3.79
оксолирролидин-1 -ип]-2,3дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (66, 4 = 8.6, 5.7, 2Н), 3,20 — 3.06 (т, 4Н), 2.55 (61, 4 = 6.8, 5.7, 1Н), 2.09(61, 4=12.9, 7.6, 1Н), 1.07(1, 4 = 7.1, ЗН).
А292 /—\ 8.17(1,4=5.7, 1Н), 7.68 (61,4 1.94
О Ν—ι = 9.0, 1.7, 2Н), 7.44 - 7.35 (т. МИН
^Αιη 2Н), 7.22-7.13(т, 1Н), 6.60 (8, 1Н), 3.89 - 3.77 (т, 2Н), [348]
Тн 3.63-3.51 (т, 4Н). 3.14(66,4 = 12.8, 6.8, 2Н), 2.58 -2.51
о он ° (т, 1Н), 2.40-2.20 (т, 6Н),
(3-Морфолин-4-илпропил)амид (5)-3гидрокси-2-о кео-1 -фениллирролидин3-карбоновой кислоты 2.07 (т, 1Н), 1.58 (р, 4 = 6.8, 2Н).
- 84 022299
А293 оно ° (2,3-Дигидробензо-1,4-диоксин-5илметил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпиррол иди н-3-карбо новой кислоты 3.47 мин [369]
А294 2-Хлорбензиламид (3)-3-гидрокси-2оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 8.59(10 = 6.3, 1Н), 7.70(610 = 9.0, 1.7, 2Н), 7.44 - 7.24 (т, 6Н), 7.21 -7.14 (т, 1Н), 6.79 (5, 1Н), 4.41 (44,4= 16.2, 6.5, 1Н), 4.31 (440= 16.1, 6.1, 1Н), 3.86(440 = 8.5, 5.6, 2Н), 2.65 - 2.57 (т, 1Н), 2.14 (61, 4 = 12.9, 7.7, 1Н). 3.82 мин [345]
А295 о0н ° (Бензо-1,3-диоксол-5-илметил)амид (8)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты 3.36 мин [355]
А296 .0 00 ί он [3-(2-0 ксолирролидин-1-ил)пропил]амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты 8.01 (10 = 6.1, 1Н), 7.69(460 = 8.7,1.0, 2Н), 7.40(640 = 10.8, 5.3, 2Н), 7.17 (10= 7.4, 1Н), 6.61 (5, 1Н), 3.90-3.77 (т, 2Н), 3.32 - 3.29 (т, 2Н), 3.16 (т, 2Н), 3.05 (т, 2Н), 2.53 (4440=11.8,6.6, 3.5, 2Н), 2.20 (10= 8.1,21-1), 2.07 (т, 1Н), 1.95-1.85 (т, 2Н), 1.59 (р,4 = 6.9, 2Н) 2.35 мин [346]
- 85 022299
“А297 ДА о он 8.44(1, 4 = 6.3, 1Н), 7.69(66,4 = 8.7, 1.1, 2Н), 7.44 - 7.36 (т, 2Н), 7.34-7.28 (т, 2Н), 7.18 (6, 4 = 7.7, ЗН), 6.66 (5, 1Н), 4.27 (6, 4 = 6.4, 1Н), 4.24 (6, 4 = 6.3,1Н), 3.86 (т, ЗН), 2.612.52 (т,1Н),2.10(61, 4= 12.9, 7.8, 1Н), 1.25 (6, 9Н). 4.76 МИН [367]
4-трет-Бутилбензиламид (3)-3гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидик3-карбоновой кислоты
А298 ΓΝΧ) «ДА О он 7.69 (61,4 = 9.0, 1.7, 2Н), 7.52 (6, 4 = 8.7.1Н), 7.44 - 7.36 (т, 2Н), 7.19-7.14 (т, 1Н), 6.59 (6, 4= 1.0, 1Н), 3.92-3.70 (т, ЗН), 2.58-2.50 (т, 1Н), 2.07 (т, 1Н). 1,54 -1-14 (т, 5Н), 1.06 (66,4 = 6.6, 4.2, ЗН), 0.84 (61,4=11.5, 7.2, ЗН). 3.43 мин [291]
(1 -Метилбутил)амид (5)-3-гидрокси-2оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты
А299 о ОН м 2-Фторбензиламид (5)-3-гидрокси-2оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 8.53(1, 4 = 6.3,1Н), 7,737.66 (т,2Н), 7.43- 7.37 <т, 2Н), 7.34 (1, 4 = 7.8, 1Н), 7.31 -7.25(т, 1Н), 7.20 — 7.11 (т, ЗН), 6.73(3, 1Н), 4.38 (66, 4 = 15.6, 6.4, 1Н), 4.31 (66,4 = 15.5, 5.9, 1Н), 3.91-3.80 (т, 2Н), 2.58 (666, 4= 12.9, 7.0, 4.5,1Н), 2.12(61,4=13.0, 7.7, 1Н>. 3.51 мин [329]
А300 СЧ.О / ί Αί оно о (5)-3-Г идрокси-3-(морфолин'4карбонил)-1 -фенилл ирролидин-2-он 7.71—7.65 (т, 2Н), 7.40 (66. 4 = 10.8. 5.3, 2Н). 7.17(1,4 = 7.4, 1Н), 6.77(3,1Н), 4.09 (т, 1Н), 3.78 (т, 2Н), 3.73 - 3.62 (т, 2Н), 3.59 (т, 5Н), 2.722.63 (т, 1Н), 2.11 (61,4= 12.6, 8.9, 1Н). 2.38 мин [291]
А301” Уо А оЧн 0 (З-Изопролоксипропил)амид (3)-3гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 7.94(1, 4 = 5.8, 1Н), 7.68(61, 4 = 9.0,17, 2Н), 7.43- 7.34 (т, 2Н), 7.22-7.12 (т, 1Н), 6.59 (δ, 1Н), 3.89-3.76 (т, 2Н), 3.49 (гелт, 4 = 6.1, 1Н), 3.36(1, 4 = 6.2, 2Н), 3.14 (р, 4 = 6.6, 2Н), 2.56- 2.50 (т, 1Н), 2.12 -1.98 (т, 1Н). 1.63 (р, 4 = 6.5, 2Н), 1.06 (66, 4 = 6.1, 3.0, 6Н). 3.05 мин [321]
- 86 022299
А302 2- Трифторметилбензиламид (3)-3гидрокси-2-оксо-1 -фен илпиррол иди н- 3- карбоновой кислоты 4.20 мин 1379]
АЗОЗ О оАУО н° & Бензилэтиламид (3)-3-гидрокси-2оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 7.70(0,7 = 8.0, 2Н), 7.437.37 (т,2Н), 7.37-7.26 (т, ЗН), 7.25-7.14 (т, ЗН), 6.75 (8, 1Н), 4,98(00,7 = 78.2, 15.8,1Н), 4.49 (00,7 = 48.6, 15.3, 1Н), 3.83(00,7= 19.3, 9.9, 1Н), 3.75-3.56 (т, 2Н), 3.10(000, 7=23.0, 13.8, 6.1, 1Н), 2.77-2.61 (т, 1Н), 2.24 -2.09 (т, 1Н), 1.15(1,7 = 6.8, 2Н), 0.90(1,7 = 6.9, 1Н). 4.22 мин [339]
А304 ОхН Χ+Ν-Χ® оУ Цикпопентиламид (3)-3-гидрокси-2оксо-1 -фен илпиррол идин-3карбоновой кислоты 7.72-7.66 (т, 2Н), 7.63 (0,7 = 7.8, 1Н), 7.43 — 7.36 (гп, 2Н), 7.20-7.13 (т, 1Н), 6.59 (в, 1Н), 4.06-3.95 (т, 1Н). 3.89 -3.77(т, 2Н), 2.56-2.51 (т, 1Н), 2.11-2.01 (т, 1Н), 1.79 (т, 2Н), 1.70-1.58 (т, 2Н), 1.54-1.37 (т, 4Н). 3.07 мин [289]
А305 Α <γθ у/ί ν оно о Изобутиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1- фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты 7.87(1,7 = 6.1, 1Н), 7.68(01,7 = 9.0, 1.8, 2Н), 7.43 - 7.36 (пп, 2Н), 7.20 - 7.14 (т, 1Н), 6.61 (8, 1Н), 3.94 - 3.74 (т, 2Н), 2.98-2.85 (гл, 2Н), 2.53 (000, 7=12.3, 7.1,3.7, 1Н). 2.152.03 (т, 1Н), 1.75 (0р, 7 = 13.5, 6.8, 1Н). 0.82(00,7 = 6.7, 3.2, 6Н). 3.00 мин [277]
А306 Чу О ОН ν [1-(4-Хлорфенил)этил]амид (3)-3гидрокеи-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 8.28 (1, 7 = 7.6, 1Н), 7.72 — 7.64 (т, 2Н), 7.43-7.31 (т, 6Н), 7.17 (И, 7 = 7.4, 4.4, 1Н). 6.69(0, 7=9.2, 1Н), 4.984.86 (т, 1Н), 3.87- 3.75 (т, 2Н), 2.58 (000,7 = 22.2, 11.9, 7.8, 1Н), 2.47-2.37 (го, 1Н), 2.09 (000,7=15.9,13.8, 8.0, 1Н), 1.40 (00,7 = 7.0, 2.2, ЗН). 4.18 мин [359]
- 87 022299
А307 Бутилметиламид (8)-3-гидрокси-2оксо-1-фенилпиррол иди н-3карбоновой кислоты 7.68 (00, 7= 8.7, 1.0, 2Н), 7.43 - 7.35 (т, 2Н), 7.20 - 7.12 (т, 1Н), 6.57(5, 1Н), 3.79(1,7 = 8.6, 1Н), 3.71 -3.45 (т, 2Н), 3.22 (т, 1Н), 3.18 (т, 2Н), 2.77 (т, 1Н), 2.60 (т,1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.52 (т, 1Н), 1.49-1.38(т, 1Н), 1.23 (т, 2Н), 0.87 (т, ЗН). 3.64 мин [291]
АЗОВ Уг.....'А оно о (З)-З-Гидрокси-1 -фенил-3-(пиперидин1-карбонил)пирролидин-2-он 7.71—7.64 (т, 2Н), 7.39 (00, 7 = 10.8, 5.3, 2Н), 7.16(1,7 = 7.4, 1Н), 6.64(5, 1Н), 3.88 (5, 1Н), 3.81 - 3,74 (т, 1Н), 3.64 (т, 2Н), 3.52 (т, 1Н), 3.26 (т, 1Н), 2.60 (т, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.53 (т,6Н). 3.18 мин [289]
А309 Ун ^Κι-УУ Онб О трет-Бугиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо1 -фенилпиррол идин-3-карбоновой кислоты 7.72 - 7.65 (т, 2Н), 7.43 7.36 (т, 2Н), 7.21-7.14 (т, 1Н), 7.03(8, 1Н), 6.70(5, 1Н), 3.90 - 3.75 (т, 2Н), 2.55 2.50 (т, 1Н), 2.05(000,7 = 12.9, 8.7, 7.6, 1Н), 1,28(5, 9Н). 3.10 мин [277]
А310” ''ΑίΚ Бутиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты 7.89(1, 7=5.9, 1Н), 7.68(01,7 = 9.0, 1.7, 2Н>, 7.44 — 7.36 (т, 2Н), 7.20-7.13 (гп, 1Н),6.58 (5, 1Н), 3.92-3.77 (т,2Н), 3.08(00,7=13.2, 6.9, 2Н), 2.57 - 2.50 (т, 1Н), 2.12 2.01 (гп, 1Н), 1.45-1.34 (т, 2Н), 1.25 (Од, 7 =14.1, 7.2, ЗН), 0.85 (1,7=7.3, ЗН). 3.07 мин [277]
АЗП [3)-3-(4-Ацетилпипе разин-1 карбонил )-3-гидрокси-1 фенилпирролиди н-2-он 7.68(00,7 = 8.7,1.0, 2Н), 7.43 -7.36(т, 2Н), 7.21 -7.13 (т, 1Н), 7.02(0, 7=15.9,1Н), 6.82 (8, 1Н), 4.09 (т, 1Н), 3.79 (ГП, 1Н), 3.72 — 3.53 (т, 4Н), 3.44 (т,2Н), 3.24 (т, 1Н), 3.16(0,7=5.2, 1Н), 2.69 (00, 7=12.5, 5.9, 1Н), 2.13 (01, 7 = 12.6, 9.0, 1Н), 2.01 (8, ЗН). 2.30 мин [332]
- 88 022299
А312 °НО о Этиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1- фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты 7.94(1,7=5.7,1Н), 7,727.65 (т, 2Н), 7.43- 7.34 (т, 2Н), 7.21 -7.13 (т, 1Н), 6.56 (з, 1Н), 3.90- 3.75 (т, 2Н), 3.17-3.05 (т, 2Н), 2.572.51 (т, 1Н), 2.07(666, 7 = 12.9, 8.5, 7.4, 1Н), 1.02 (1,7 = 7.2, ЗН). 2.15 мин [249]
А313 °н^% Дипропиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо1 -фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты 7.68 (61, 7 = 9.0, 1.7, 2Н), 7.42 -7.34 (т, 2Н>, 7.19-7.13 (т, 1Н), 6.55 (в, 1Н), 3.79(16, 7 = 9.2, 1.9, 1Н), 3.62(61, 7=9.3, 6.8, 1Н), 3.51 (1,7 = 7.9, 2Н), 3.21-3.05 (т, 2Н), 2.58 (666, 7=12.6,6.6, 1.9, 1Н), 2,13 (61, 7= 12.7, 8.8, 1Н), 1.61 (рб, 7 = 13.2, 7.4, 2Н), 1.51-1.38 (т, 2Н), 0.81 (61,7=12.3, 7.4, 6Н). 4.04 мин [305]
А314 АА (2-Пиридин-3-илэтил)амид (3)-3гидрокси-2-оксо-1 -фенил пирролидин3-карбоновой кислоты 8.42(6,7=1.7,1Н), 8.40(66, 7 = 4.8, 1.6, 1Н), 8.07(1, 7 = 6.0,1Н), 7.68 (66, 7 = 8.7, 1.0, 2Н), 7.65 - 7.57 (т, 2Н), 7.43 -7.35 (т, 2Н), 7.29(666,7 = 7,8,4.8,0,7, 1Н), 7.22-7.13 (т, 1Н), 6.62 (5,1Н), 3.873.75 (т, 2Н), 3.44 - 3.20 (т, 2Н), 2.77 (1, 7= 7.1, 2Н), 2.44 (т, 1Н), 2.10-1.99 (т, 1Н). 1.88 мин [326]
А315 Ά о он ° (5)-3-Гидрокси-3-(4изопропилпиперазин-1 -карбонил)-! фенилпиррол идин-2-он 7,70- 7.64 (т, 2Н), 7.42 — 7.36 (т, 2Н), 7.19-7.12 (т, 1Н), 6.67 (в, 1Н), 3.98 (т, 1Н), 3.77 (т,1Н), 3.65 (т, 2Н), 3.59 —3.37 (т, 2Н), 2.63 (пп, 2Н), 2.46-2.30 (т, 4Н), 2.11 (61,7=12.7, 8.9,1Н), 0.96 (6, 7 = 6.5, 6Н). 2.18 мин [332]
А316 Άο-Ό ОНО о (5)-3-Гидрокси-3-(4-метилпиперидин1 -карбон ил)-1-Фенилпирролиди н-2-он 7.67 (61, 7 = 12.0, 6.1,2Н), 7.43-7.35 (т, 2Н), 7.197.12 (т, 1Н), 6.64(5, 1Н), 4.61 (т, 1Н), 4.26 (т, 1Н), 3,843.72 (т, 1Н), 3.65 (т, 1Н), 2.92 (т, 1Н), 2.60 <т,2Н), 2,11 (61, 7 = 12.6, 8.8, 1Н), 1,62 (т, ЗН), 1.19 (т,2Н), 0.89(6, 7 = 6.1, ЗН). 3.69 мин [303]
- 89 022299
А317 Оно' о Изобугилметиламид (3)-3-гидрохси-2оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 7.71 -7.64 (гл, 2Н), 7.427.35 (ш, 2Н), 7.19-7.12 (т, 1Н), 6.58 (в, 1Н), 3.81 (т, 1Н), 3.62 (т,1Н), 3.17(5, ЗН), 3.10 (т, 1Н), 2.77 (5, 1Н), 2.672.57 (т, 1Н), 2.12 (61, 4= 12.8, 8.7, 1Н), 2.03- 1.80 (т, 1Н), 0.81 (6, 7 = 6.0, 6Н). 3.55 мин [291]
А318 8 09 (1,7 = 60,1Н), 7.72- 4.00 мин
7.66 (т, 2Н), 7.43-7.37 (т, ЗН), 7.34-7.30 (т, 1Н), 7.28 [359]
Г ΝΧ / - 7.21 (т, 2Н), 7.20 - 7.14 (т,
1Н), 6.60 (5, 1Н), 3.85 — 3.77
оно 0 (гл, 2Н), 3.46 - 3.34 (т, 1Н), 3.28 (т, 1Н), 2.93-2.78 (т,
[2-(2-Хлорфенил)этил]амцд (5)-3- 2Н), 2.47-2.41 (т, 1Н), 2.06
гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты (61, 7= 12.9, 7.9, 1Н)
А319 /^=\ 7.72 - 7.66 (т, 2Н), 7.39 (1, 7 = 4.10 мин
да ,1 7.9, 2Н), 7.34-7.12 (т, 6Н), 6.68 (5, 1Н), 3.88 (т, 1Н), 3.77 [339]
(т, 1Н), 3.69 - 3.47 (т, 1Н),
Ζ^= V 3.40-3.33 (т, 1Н), 3.16 (т,
ОНО О 1Н), 3.03-2.88 (т, 1Н), 2.89 (8, ЗН), 2.80-2.72 (гл, 1Н),
Метилфенэтиламид (3)-3-гцдрокси-2- 2.51 (т, 1Н), 2.09 (61, 7= 12.7,
оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 8.8,1Н).
А320 7.88 (66, 7= 17.7, 8.2, 1Н), 3.74 мин
н да 7.73 - 7.66 (т, 2Н), 7.44 7.36 (т, 2Н), 7.18 (16, 7 = 7.3, ]353]
1.1, 1Н), 7.13-7.05 (т, 2Н),
° =—V 6.86(1,7 = 7.4, 1Н), 6.81 -
ОНО О 6.77 (т, 1Н), 6.75 (6, 7= 1.6, 1Н), 4.24-4.11 (т, 1Н), 4.11
Хроман-З-иламид (5)-3-гидрокси-2- -4.01 (т, 1Н), 3.97-3.79 (т,
оксо-1-фен ил пиррол и дин-3- ЗН), 3.00-2.78 (т, 2Н), 2.57
карбоновой кислоты (т, 1Н), 2.09 (т, 1Н).
А321 / 7.73 - 7.67 (т, 2Н), 7.50 (в, 3.71 мин
1Н), 7.40(66,7= 10.8, 5.3, [331]
/—ч V Г \ 2Н), 7.33 (8, 1Н), 7.17(1, 7 =
7.4, 1Н), 6.98 (6, 7 = 4.4,, 1Н),
но о 6 75 (пл, 1Н), 4.95 (т, 1Н),
и 4.45 (т. 1Н), 3.81 (т, 1Н), 3.67 (т, 1Н), 3.23-3.11 (т,
Метилтиофен-З-илметиламид (3)-3гцдрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 2Н), 2.69(8, ЗН), 2.15(61,7 = 12.7,8.8, 1Н).
- 90 022299
А322 Α- V оно о Цикпобутиламид (8}-3-гидрокси-2оксо-1 -фенилп ирролидин-3карбоновой кислоты 8.08(6, 7 = 8.4,1Н), 7.68 (66, 7= 8.7, 1.0, 2Н>, 7.43-7.36 (т, 2Н), 7.17(1, 7 = 7.4, 1Н), 6.59(5, 1Н), 4.29-4.13 (т, 1Н), 3,89 - 3.75 (пп, 2Н), 2.57 -2.50 (т, 1Н), 2.16-1.99 (гл, 5Н), 1.65-1.52 (т, 2Н). 2.73 мин [275]
А323 о^но 0 Циклопентилметиламид (8)-3гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 7.67 (6, 7 = 7.9, 2Н), 7.39 (66, 7=10.7, 5.3, 2Н), 7.16 (1,7 = 7.4, 1Н), 6.61 (т, 1Н), 3.78 (пп, 1Н), 3.65 (т, 1Н), 3.05 (т, 1Н), 2.65 (5, ЗН), 2.59 (66, 7 = 12.8, 4.9,1Н), 2.14 (т,1Н), 1.80 (т, 1Н), 1.61 (т, ЗН), 1.50 (т,4Н). 3.62 мин [303)
А324 У Циклогексилметиламид (8)-3гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин3-карбоноеой кислоты 7.84(1,7 = 6.2, 1Н). 7.68(61,7 = 3.1, 1.7, 2Н), 7.43-7.35 (т, 2Н), 7.16 (66, 7= 10.6, 4.2, 1Н), 6.60 (з, 1Н), 3.90-3.75 (пп, 2Н), 3.01-2.86 (т, 2Н), 2.58-2.50 (т, 1Н), 2.06(666, 7=23.3, 17.6,11.7,1Н), 1.64 (гл, 5Н), 1.44(666, 7= 10.9, 9.2, 5.5, 1Н), 1.21-0.99 (т, ЗН), 0.93-0,75 (т, 2Н). 3.97 мин [3171
А325 ОНО о 2-Метоксибензиламид (З)-З-гидрокси2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 8.25(1, 7 = 6.2, 1Н), 7.727.66 (т, 2Н), 7.44-7.35 (пп, 2Н), 7.25-7.14 (т, ЗН), 6.96 (6, 7= 7.8, 1Н), 6.88(1,7 = 7 4, 1Н), 6.73 (δ, 1Н), 4.30 (66,7 = 15.8, 6.4, 1Н), 4,24(66, 7 = 15.8, 6.1, 1Н), 3.86 (т, 2Н), 3 79(5, ЗН), 2.59 (666,7 = 12.7, 7.1,4.3, 1Н), 2.12(61,7 = 12.9, 7.8, 1Н). 3.58 мин [341]
А326 А (1,2-Диметилпропил)амид (8)-3гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин3-карбоновой кислоты - 3.33 мин [291]
- 91 022299
А327 онб О (З-Метилбутил)амцд (3)-3-гидрокси-2оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 7.87 (1, 7 = 5.9, 1Н), 7.68 (61, 7 = 8.9, 1.7, 2Н), 7.43-7.36 (т, 2Н), 7.20-7.14 (т, 1Н), 6.57 (8, 1Н), 3.86 (61, 7=8.9, 0.7, 1Н), 3.83-3.77 (т, 1Н), 3.10 (66,7= 14.4, 6.3, 2Н), 2.562.50 (01, 1Н), 2.07(666,7 = 12.9, 8.5, 7.6, 1Н), 1.54 (6р, 7 = 13.3, 6.7, 1Н), 1.32(66, 7 = 14.5, 7.0, 2Н), 0.85(66, 7 = 6.6, 2.2, 6Н). 3.53 мин [291]
А328 8.41 (1,7=6.3, 1Н), 7.69(61,7 3.41 мин
= 9.0, 1.7, 2Н), 7.44 —7.34 (т, 2Н), 7.23 - 7.16 (т, ЗН), 6.89 -6.82 (т, 2Н), 6.65 (8, 1Н), 4.25 (66, 7 = 14.8,6.5, 1Н), 4.20 (66, 7 = 14.8, 6.3, 1Н), [341]
ОНО о
4-Метоксибензиламид (8)-3-гцдрокси2оксо-1-фениллирролидин-3карбоновой кислоты 3.91 - 3.79 (т, 2Н), 3.71 (з, ЗН), 2.55(666, 7= 12.8, 7.4, 3.9, 1Н), 2.14-2.05 (Ш, 1Н).
’Ά329 7.82((,7=5.7, 1Н), 7.71- 3.01 мин
\ Г 1 7.66 (т, 2Н), 7.43 - 7.36 (т, [307]
2Н), 7.21-7.14 (т, 1Н), 6.67
ο~\ н да1? (8,1Н), 3.90-3.76 (οι, 2Н),
У-к 3.40(1,7 = 6.2, 2Н), 3.34(6, 7
Уг да = 6.6, 2Н), 3.29 (66, 7 = 9.7,
О ОН 3.8,1Н), 3.26 - 3.16 (т,1Н),
(2-Пропоксиэтил)амид (З)-З-гидрокси2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 2.56-2.51 (т, 1Н), 2.142.01 (т, 1Н), 1.54- 1.45 (т, 2Н), 0.85 (1, 7 = 7.4, ЗН).
АЗЗО 8.00 (1,7=5 9, 1Н), 7.69(66, 7 4.01 мин
= 8.7, 1.0, 2Н), 7.44-7.36 (т, 2Н), 7.29-7.23 (т, 2Н), 7.22 -7.11 (т, 4Н), 6.60(8, 1Н), 3.93 - 3.76 (пп, 2Н), 3.183.03 (т, 2Н), 2.59-2.51 (т, ЗН), 2.08 (61,7=12.9,7.9, [339]
сдан п.
ида°
Д он 1Н), 1.73(61,7=14.7, 7.2,
о 2Н).
(З-Фенилпропил)амид (З)-З-гцдрокси2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты
Α331 о-, г 7.68 (66, 7 = 8.7, 1.0, 2Н), 7.43 3.07 мин
-7.36(01, 2Н), 7.29-7.14(01, 6Н), 6.70(3, 1Н), 4.01 (т, 1Н), 3.78(1,7 = 8.4, 2Н), 3.66 (16,7 = 9.4, 6.7, 2Н), 3.54 (т, 1Н), 3.37 (т, 1Н), 2.78-2.69(01, [394]
О^о
<3 он 2Н), 2.69 - 2.60 (т, 1Н), 2.57 -2.50 (го, 2Н), 2.47-2.27 (т,
(5)-3-Гидрокси-3-(4фенэтилпиперазин-1 -карбонил)-1фенилпирролидин-2-он ЗН), 2.11 (61, 7= 12.5, 8.9, 1Н).
- 92 022299
А332 бон 0 [2-(3,4-Диметоксифенил )этил]ам ид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбо новой кислоты 7.92 (1, 7 = 6.0, 1Н), 7.727.66 (т, 2Н), 7.44-7.36 (т, 2Н), 7.21- 7.14 (т, 1Н), 6,84 (0, 7=8.2, 1Н), 6.80 (0,7 = 1.9, 1Н), 6.71 (00, 7= 8.1, 1.9, 1Н), 6.61 ($, 1Н), 3.89-3.78 (т, 2Н), 3.73 (з, ЗН), 3.70 (в, ЗН), 3.30-3.20 (т, 2Н), 2.67 (1,7 = 7.3, 2Н), 2.53-2.46 (т, 1Н), 2.06(01,7=12,9, 7.9, 1Н). 3.28 мин [385]
АЗЗЗ ν 0 р ΪΛ 04 00 Η 0 II ОН о 8.71 (1, 7 = 6.4, 1Н), 7.72 — 7.64 (т, 4Н), 7.48 (0,7 = 8.0, 2Н), 7.44 — 7.37 (т, 2Н), 7.17 (1,7=7.4,1Н), 6.73 (8,1Н), 4.42(00,7= 15.6, 6.6, 1Н), 4.34(00,7= 15.6, 6.1, 1Н), 3.88 - 3.82 (т, 2Н), 2.58 (000, 7= 12.8,6.9, 4.7, 1Н), 2.12 (01, 7= 12.9, 7.7, 1Н). 4.29 мин [379]
4-Трифторметилбензиламид (5)-3гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин3-карбоновой кислоты
А334 О-мЩ /-γθ (3)-3-[4-(2-Фторфенил)пиперазин-1карбонил]-3-гидро кси-1 фенилпирролцдин-2-он 7.72 - 7.66 (т, 2Н), 7.43 7.36 (т, 2Н), 7.20-6.93 (т, 5Н), 6.81 (з, 1Н), 4.21 (з, 1Н), 3.92 (з, 1Н), 3.83 - 3.74 (т, 1Н), 3.68 (10,7=9.4, 6.6, 2Н), 3.51 (Ьг. т,, 1Н), 2.99 (Ьг. т, 4Н), 2.75-2.67 (т, 1Н), 2.15 (01, 7= 12.6, 9.0, 1Н). 4.08 мин [384 + 385]
А335 θ' π лз° (З)-ЗТидрокси-1 -фенил-3-(4-пиридинЗ-илметилпиперазин-1 карбонил )пирролидин-2-он 8.50 (0,7=1.6, 1Н), 8.46(00, 7 = 4.8,1.7, 1Н), 7.71 (01,7 = 7.8, 1.9, 1Н), 7.68(0, 7= 1.1, 1Н), 7.66 (0, 7= 1.0, 1Н), 7.42 -7.33 (т, ЗН), 7.20- 7.13 (т, 1Н), 7.00 (з, 1Н), 6.70(3, 1Н), 4.08 (т, 1Н), 3.77 (т, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 3.52 (з, 2Н), 3.16 (0,7 = 5 3, 1Н), 2.68-2.60 (т, 1Н), 2.39 (з, ЗН), 2.30 (т, 1Н), 2.15-2.04 (т, 1Н). 1.99 мин [381]
- 93 022299
А336 Υ 0 α 6 7.71 -7.67 (т, 2Н),7.467.36 (пл, ЗН), 7.27 - 7.22 (т, 1Н), 7.21 -7.13{т, 2Н), 7.09 (6, 7=7.6, 1Н), 6.81 (5, 1Н), 4.22 (т, 1Н), 3 93(т, 1Н), 3.80(1,7 = 8.4,1Н), 3.68(16,7 = 9.4,6.6,2Н), 3.50 (т, 1Н), 4.81 мин [434.0]
3 35 (т, 1Н), 3.27 (т, ЗН),
Τ он 2.77 — 2.67 (т, 1Н), 2.15(61, 7
0 = 12.6, 8.9, 1Н).
(5)-3-Γидрокси-1-фенил-3-[4-{3- трифторметилфенил)пиперазин-1- карбонил]пирролидин-2-он
А337 «ΟΡ) 0) 7.67 (66, 7 = 8.7,1.0, 2Н), 7.38 (61,7=10.6, 2.0,4Н), 7.357.30 (т,2Н), 7.19-7.11 (т, 3.20 мин [414.0]
Υ-Ν 1Н), 6.69 (5, 1Н), 4.03 (т, 1Н),
ООН ° 3.77 (пл, 2Н), 3.65 (пл, 2Н), 3.54 (т, 1Н), 3.47 (8, 2Н), 2.68 -2.60 (т, 1Н), 2.38 (т, ЗН),
(3)-3-[4-(4-Хлорбензил)пиперазин-1карбонил]-3-гид рокси-1 фенил пиррол идин-2-он 2.29- 2.18 (т, 1Н), 2.10(61,7 = 12.6, 8.9, 1Н).
АЗ 38” 7.71—7.66 (т, 2Н), 7.42- 4.28 мин
7.35 (т, 2Н), 7.35 (5, 4Н), 7.30 [395]
-7.24 (т, 1Н), 7.16(1,7=7.4,
о-мм /М 1Н), 6.71(8,1Н), 4.52(8, 2Н),
4.34 (т, 1Н),4.08(т, 1Н),
М/ νΤ о 3.86 (т, 1Н), 3.82-3.72 (т,
X о =о 1Н), 3.64 (т ЗН), 3.33-3.18 (т, 1Н), 3.02 (т, 1Н), 2.63
(8)-3-(4-Бенэилоксипиперидин-1 - (66, 7= 12.6, 5.8, 1Н), 2.12(61, 7=12.6, 8.9, 1Н), 1.88 (т,
карбон ил )-3-гидрокси-1фенилпирролидин-2-он 2Н), 1.47 (т, 2Н).
А339 7.68 (66, 7 = 8.7, 1.0, 2Н), 7.50 2.98 мин
0 о (66, 7=7.4, 1.9, 1Н), 7.43 (66, 7= 7.7, 1.5, 1Н), 7.41-7.36 [414]
(т, 2Н), 7.34 (66, 7 = 7.4, 1.5,
1Н), 7.31 (66, 7 = 2.9, 2.0, 1Н), 7.28 (66, 7 = 7.5,1.9, 1Н), 7.16 (1, 7 = 7.4,1Н), 6.71 (8, 1Н),
4.04 (пл, 1Н), 3.78(1,7 = 8.4,
О 2Н), 3.65 (пл, 1Н),3.58 (8, 2Н), 3.35 (т, 2Н), 2.69 - 2.59 (пл,
(5)-3-[4-(2-Хлорбензил)липеразин-1- 1Н), 2.47-2.27 (т, 4Н), 2.11
карбонил]-3-гидрокси-1- фениллирролидин-2-он (61,7=12.6, 8.9, 1Н).
- 94 022299
А340 /''ίΓ'Ч ООН ° (8)-3-Гидрокси-3-[4-(4- метоксибензил)пиперазин-1карбонил]-1 -фенилпирролиДин-2-он 7.69- 7.64 (т, 2Н),7.427.35 (т, 2Н), 7.21 (440 = 6.7, 4,8, 2Н), 7.16(ς40=2.3, 1,3, 1Н), 6.90-6.85 (т, 2Н), 6.68 (ε, 1Н), 4.01 (т, 1Н), 3.77 (т, 1Н), 3.72 (ε, ЗН), 3.65 (т, 2Н), 3.54 (т, 1Н), 3.40(8, 2Н), 2,68 -2.59 (т, 1Н),2.30(т,4Н), 2.10(610= 12.6, 8.8, 1Н). 2.92 мин [410]
А341 оПн 0 (5)-3-Г идрокси-3-(4метансульфонилпиперазин-1 карбонил)-) -фениллирролидин-2-он 7.71—7.66 (т, 2Н), 7.427.36 (т, 2Н), 7.19- 7.14 (т, 1Н), 6.84 (8, 1Н), 4.20 (т, 1Н), 3.79 (10 = 8.5, ЗН), 3.66 (140 = 9.4, 6.6, 1Н), 3.36 (т, 1Н), 3.10 (т, 4Н), 2.88 (з, ЗН), 2.74 -2.65 (т, 1Н), 2.14(610 = 12.7, 9.0, 1Н). 2.68 мин [368]
А342 Λ /у-О б он 0 (1-Метоксиметилпролил)амид (δ)-3гидро кси-2 -оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты 7.69 (640 = 8.7,1.0, 2Н), 7.51 (10 = 8.5, 1Н), 7.40 (10 = 7.7, 2Н), 7.17(10=7.4, 1Н), 6.67 (40 = 2.6,1Н), 3.91 — 3.68 (т, ЗН), 3.38-3.32 (т, 1Н), 3.30 -3.25 (т, 1Н), 3.24 (40 = 2.2, ЗН), 2.60-2.50 (т, 2Н), 2.09 (4д0= 12.9, 7.8, 1Н), 1.581.33 (т, 2Н), 0.81 (Д0=7.5, ЗН), 2.77 мин + 2.83 мин [307]
А343 оШ= 4-Хлорбензиламид (5)-3-гидрокси-2оксо-1-фенилпирролидин-Зкарбоновой кислоты 8.60(10 = 6.3, 1Н), 7.69(410 = 8.9, 1.7, 2Н), 7.43-7.33 (т, 4Н), 7.31—7.25 (т, 2Н), 7.21 -7.13(т, 1Н), 6.70(3, 1Н). 4.31 (440= 15.2, 6.5, 1Н), 4.24 (440= 15.2, 6.2, 1Н), 3.91 -3.76(т, 2Н), 2.56 (444, и = 12.8, 7.1,44, 1Н), 2172.04 (т, 1Н). 3.93 мин [345.0]
А344 Ур н0Л<уЬ [1 -[[(ЗЗ)-З-Г цдрокси-2-окСО-1 фенилпиррол идин-3-карбонил]амино]2-(3-тиенил)этил]бороновая кислота ЖХВР 3.53 мин
А345 С1 ОНО О З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-3гидрокси-1-(1 -метил-2-ο ксо-1,2,3,4тетрагид рохинолин-6-ил )-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 8.72(10 = 6.3, 1Н), 7.58(660 = 8.8,2.4, 1Н), 7.54(3, 1Н), 7.30-7.24 (т, 1Н), 7.20(3, 1Н), 7.11 (40 = 8.7, 2Н), 6.73 (з, 1Н), 4.38 (460=15.8,6 7, 1Н). 4.24 (460=15.8, 6.0, 1Н), 3.63(10 = 6.8, 2Н), 3.24 (8, ЗН), 2.87 (10 = 7.3, 2Н), 2.63-2.51 (т, ЗН), 2.13(61, 4 = 13.0, 7.6, 1Н). 3.67 мин [446]
А346” З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3гидрокси-1-(1-метил-2-ο ксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты 3.67 мин [446]
- 95 022299
ЖХМС.
Метод: А - 0,1% ТФУ в Н2О, В - 0,1% ТФУ в АС№ поток - 2,0 мл/мин. Колонка: X Впйде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм),+ методика.
Время %В 0 05
8.0 100
8.1 100
8.5 05
05 $
ЖХ-МС метод: (прибор: Адйеп! 1100 серии).
Колонка: СЪготоШЪ §реей Кой КР18е-50-4,6.
Скорость потока: 2,4 мл/мин.
Растворитель А: вода + 0,05% НСООН.
Растворитель В: ацетонитрил + 0,04% НСООН.
Длина волны: 220 нм.
Градиент: 0-2,8 мин: 4% В-100% В, 2,8-3,3 мин: 100% В.
$$
Метод: А - 10 мМ NН4НСОз, В - АС№ поток- 1,0 мл/мин.
Колонка: X Впйде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм) методика уе.
Время %В 0 05
8.0 100
8.1 100
8.5 05
05
ЖХВР.
Метод: А - 0,1% ТФУ в Н2О, В - 0,1% ТФУ в АС№ поток - 2,0 мл/мин. Колонка: X Впйде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм) + методика.
Время %В 0 5
8.0 100
8.1 100
8.5 5
5 $$$
Метод: изопропанол: поток-0,8 мл/мин.
Время работы: 20 мин.
Колонка: СЫга1рак АО.
- 96 022299
Таблица 2
Ингибирование МеΐАР-2 1С50 соединений формулы I в соответствии с изобретением
Соединение № Юю фермент Соединение № 1Сзо фермент
АГ’ А А16 В
”А2” С А17 А
”АЗ” В А18 А
А4” А А19 В
А5 А А20 А
А6 8 Α2Γ А
А7” А А22 А
АЗ В А23 А
А9 В А24 В
А10 С А25 С
АН А А26” С
А12 С А27 А
”А13 С А28 А
А14 С А29 А
А15 с АЗО А
АЗГ А А46 А
А32” А А47 А
АЗЗ А А48 А
”А34 С А49” А
А35 С А50 А
”А36 В Α5Γ А
”А37 А А52 А
А38 А А53 С
А39 С А54 А
А40 А А55 А
А41 В А56 А
А42 С А57 А
А43 С А58 А
А44 В А59 А
А45 С А60 С
А6Г С А7Г А
А62 А А72 С
А63 А А73” В
А64 В А74” С
А65 А А75 С
А66 А А76 С
А67 В А77 В
А68 В А78 В
А69 А А79 С
”А70 С А80”
А8Г А23Г В
А82” -Ά233 А
А83 А240 А
А84 А250” А
А162” А А253 А
- 97 022299
Ά163 С Ά254 А
Ά164 А Ά260 А
А165 С А261 А
Ά170 А Ά267 А
Ά171 В А270 А
Ά172 А А279 А
А173 А А282 А
Ά180 А А283 А
А181 А А284 А
А192 А А285 С
Ά193 А А286 А
А200 А А287 А
А211 А А288 А
А215 А А290 А
А220 В Ά292 С
А295 В А310 А
А298 В А316 В
’АЗОО с Ά320” А
АЗОГ В Ά32Γ' С
А302 А А323 В
’АЗОЗ С А324 А
А305 В А326 В
Ά307 10 Ά329 В
Ά308 с ’АЗЗЗ С
ТС, нМ-1 мкМ = А, мкМ-10 мкМ = В, >10 мкМ = С.
Следующие примеры относятся к лекарственным средствам.
Пример А. Флаконы для инъекций.
Значение рН раствора 100 г активного соединения формулы I и 5 г Ыа2НРО4 в 3 л бидистиллированной воды устанавливают на 6,5, используя 2н. соляную кислоту, стерилизуют фильтрацией, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного соединения.
Пример Б. Суппозитории.
Смесь 20 г активного соединения формулы I расплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливают в пресс-формы и охлаждают. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного соединения.
Пример В. Раствор.
Раствор приготавливают из 1 г активного соединения формулы I, 9,38 г ЫаН2РО4-2Н2О, 28,48 г Ыа2НРО4-12Н2О и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливают на 6,8 и объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.
Пример Г. Мазь.
500 мг активного соединения формулы I смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д. Таблетки.
Смесь 1 кг активного соединения формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывают для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного соединения.
Пример Е. Драже.
Таблетки спрессовывают аналогично примеру Д и затем покрывают обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример Ж. Капсулы.
кг активного соединения формулы I помещают в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного соединения.
Пример З. Ампулы.
Раствор 1 кг активного соединения формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного соединения.

Claims (8)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I к4 в которой К1 означает фенил, бензил, нафтил или бифенил, каждый из которых не замещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством На1, ίΝ, ИНСОА, ΝΗδΟ2Α, §О2А и/или ί'.ΌΝΗ2. А или (СН2)пНер
У
К2 означает [С(К4)2]пАг2, (СН2)пСус, СН[В(ОН)2]СН2Нер -С-Аг2> СН(С СН)фенил. А или (СН2)пНер
К3 означает ОН, Ν3, ИН2 или Р;
Κ4 означает Н или алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома С;
К2 и К4 вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов С, где одна группа СН2 также может быть заменена на ИН, ИА, Ν-СОА, ^(СН^Аг3, ^(СН^Не^, СН-А, СН-О-(СН2)пАг3, Ν-ЗОзА или О и/или может быть замещена посредством А;
Не1 означает пиридазинил, пиразолил, бензимидазолил, пиридил, дибензофуранил, карбазолил, индолил, дигидроиндолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил, хроманил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, хинолинил, изохинолинил, изоиндолил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пуринил, нафтиридинил, пиримидинил, индазолил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, бензотиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 1,3-бензодиоксолил, бензоксазолил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-3-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А, ОА, СООА, СОА, СНО, (^^^Ν^ (СН+.СОХНА. (СΗ2)пСΟNΑ2, δΟ-А. \1УО;А. =О и/или Не?;
Не? означает пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиперазинил, морфолинил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, тетрагидропиранил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3оксазинан-3-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А и/или ОА;
Не? означает пиридил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил или тиадиазол;
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на Р, С1, Вг, ОН, СНО, СN и/или СОПН2 и/или в котором одна или две группы СН и/или СН2, не расположенные рядом, могут быть заменены на О, Ν и/или ΝΕ'1 или Сус;
Аг2 означает фенил, который не замещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством А, На1, ΟΝ, ОН и/или ОА;
Аг3 означает фенил, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством На1, ОН, ОА и/или А;
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С;
На1 означает Р, С1, Вг или I; п означает 0, 1, 2, 3 или 4, и его фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
2. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы:
- 99 022299
Соединение № Струкгура/название Α Τ' снР </'· Р ' ' Вт З-Бромбензиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты “А2 АХ А [2-(5-трет-Бутилоксазол-2-ил)этил]амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты АЗ” о НО Д Ν=Ν [2-(5-Этилтетразол-2-ил)этил]амид (8)-3-гидрокси-2-оксо-1 > фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты А4“ З-Хлорбензиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-Зкарбоновой кислоты “А5 уХо Бензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-Зкарбоновой кислоты А6 уупуу З-Дифторметоксибензиламид (5)-3-гцдрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А7 о°Х -О' З-Фторбензиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-Зкарбоновой кислоты А8 „»} З-Т рифторметоксибенэиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты “А9 но л ΗΛ θΧΡΤίΎ 3-(2-Метилимидазол-1-ил)бензиламид (8)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты
- 100 022299
А10 О ζ у д Ч Ν''Υ__4 О ОН Η N 12-(5-трет-Бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]эмид (3)-3-гидрокси-2оксо-1-фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты А11 ЧуЧ (2-Циклопентилэтил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1фен илпирролидин-3-карбоновой кислоты ”А12 Уг о ОН Η N [2-(5-Циклопентил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]амид (8)-3-гидрокси-2оксо-1 -фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А13” О 0 / ХУ X ОН н Ч [2-(5-Этилтетразол-1 -ил)этил]амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А14 <4 О О /-8 [2-(5-Метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)этил]амид (5)-3-гцдрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А15 у- у № ч Ч у ОН Η N [2-(5-Трифторметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил]амид (З)-З-гидрокси2-оксо-1 -фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты
- 101 022299
А16 α у® '—' онн [2-(2-Метилтиазол-4-ил)этип)амид (8)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты Ά17” 5^4, [01 Р 9 Χ=Ν 0^νΛ0 ν' (2-Тиазол-2-илэтил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты А18 (ГУ р ° Гб- Λ-δ ибУ [2-{5-Метилтиофен-2-ил)этил]амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 фениллирролидин-3-карбоновой кислоты А19 ίΧΑ Ρ θ Г г /ν~ν 0йб [2-(3-Метилпиразол-1 -ил)этил]амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенил пиррол иди н-3-карбоновой кислоты А20 0 η ^бб 0 С! З-Хлор-2-фторбензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А21 \ С| -Ь Р 3-Хлор-2,6-дифторбензиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирропидин-3-карбоновой кислоты А22 г 0 к 00 ^бб 0 Вг 5-Бром-2-фторбензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты
- 102 022299
А23 Вг З-Бром-4-фторбензиламид (8)-3-гидрокси-2 -оксо-1 фенилпирропидин-З-карбоновой кислоты А24 Ауо (Пиридин-З-илметил)амид (8)-3-гадрокси-2-оксо-1 фенилпиррол идин-3-карбоновой кислоты А25 о ΖΧ Ν—' ι, η о о Л—А Ха (6-Пирролидин-1 -иллиридин-2-илметил)амид (5)-3-гидрокси-2-оксо1-фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты А26 Χχο (Пиридин-2-илметил)амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты А27 ууу З-Метилбензиламцд (3)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидик-3карбоновой кислоты А28 αύΑ З-Трифторметилбензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А29 рХХ в/ '--/-Вг З-Бромбензиламид (5)-1 -(4-бромфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
- 103 022299
АЗО ’Хх η КК (2-Т иофен-2-илэтил)амид (3)-1 -(4-бромфенил)-3-гидрокси-2оксопирропидин-3-карбоновой кислоты А31 ХО),.....° о/ (2-Т иофен-2-илэтил)амид (3)-1 -(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2оксолирролидин-3-карбоновой кислоты А32 У 00 А (2-Тиофен-2-илэтил)амид (8)-1-(4-фторфенил)-3-гидрокеи-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты АЗЗ оно (2-Т иофен-2-ипэтил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А34 η Н Ж К Ά [2-(3-трет-Бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]амид (5)-3-гидрокси-2оксо-1 -фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты АЗЗ 0 н Χ-Ν но г \ .-» λ О [2-{5-Этил-1,3,4-тиадиээол-2-ил)этил]амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты
- 104 022299
”А36 Ο Η -Ν .:-1 σ З-Тиазол-2-илбензиламид (3 фенилпирролидин-3-кар X Аз Νχ 1-3-гидрокси-2-оксо-1 боновой кислоты А37 О Н А χΓ (2-Тиофен-2-илэтил)амид (3)-1-(3 оксопирролидин-3-карб -хлорфенил )-3-гидрокси-2оновой кислоты А38 X —ΝΗ ди З-Бромбензиламид (3)-1 -(4-фторфенил )-3-гидрокси-2оксопирролидин-З-карбоновой кислоты А39 0 0 СЬ/ гя Н N 'Ό Вг З-Бромбензиламид (3)-3-хлор-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты А40 ч н Ίχ X (2-Тиофен-2-илэтил )ам ид (Р)-1 -(3-хлорфенил )-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А41 Я XX'·'' Г Вг
- 105 022299
З-Бромбензиламид (Р)-1 -(4-фторфенил)-3-гидрокси-2оксолирролидин-3-карбоновой кислоты А42 НО ί? Ν-Ν [2-(5-Этилтетразол-2-ил)этил]амид (К)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты А43 °Λ Н АН РА у РУ Г Вг З-Бромбензиламид (Р)-3-хлор-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты А44 р н °УЧ к А и о (2-Пиразол-1-илэтил)амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты Ά45 0 0 НО К \ А/ ~ΝΗ 0 (2-Пирролидин-1 -илэтил)амид (5)-3-гидрокси-2-окео-1 фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты А4б“ Ч Н 0 но рй С 0-0 дх С! 3-Хпор-2,4-дифторбензиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидйн-3-карбоновой кислоты
- 106 022299
- 107 022299
А52” н 0 НО Д- Ν Л-α рАу V Вг З-Бромбензиламид (3)-1 -(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А53 ... А У 9 З-Бромбензиламид (К)-3-гидрокси-1 -нафталин-1 -ил-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А54 Чн аУя Вг З-Бромбензиламид (3)-3-гидрокси-1 -нафталин-2-ил-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты ”А55 о н о но Υ-Ν ссА (2-Т иофен-2-илзтил)амид (5)-3-гидрокси-1-нафтапин-2-ил-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А56 УУ °Уу З-Хлор-2-фторбензиламид (3)-1 -(3-хлор-4-фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А57 0 УУВ НоУ-Ν У) 0 у З-Хлор-2-фторбензиламид (3)-1 -(3-хлорфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
- 108 022299
А58 с|Х> ° У Р З-Хлор-2-фторбензиламид (3)-1 -(4-фторфенил )-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А59 Ч оХХ ΗΝ -Ζ \ У 1 он о О (Т иофен-2-илметил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фениллирролидин- 3-карбоновой кислоты А60 Οχ ГнХ) нъ (Бензотиазол-2-илметил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А6Г н ъ (2-Т иофен-2-илэтил)амид (5)-3-хлор-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты А62 0 О'У ΗΝ~Χ6η ° 0 (Фуран-2-илметил )амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирропидин3-карбоновой кислоты АбЗ оно θΟΟχ (З-Метилбутил)амид 3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты
- 109 022299
- 110 022299
А70 Вг ό ΖτθΟ З-Бромбензиламид (К)-3-гидрокси-1 -нафталин-2-ил-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А71 о, н п НО /—N X Вг З-Бромбенэиламид (3)-3-гцдрокси-1-нафталин-1-ил-2оксопирропидин-3-карбоновой кислоты А72 Вг ό о<'Х р З-Бромбензиламид (К)-1 -(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2оксолирролидин-3-карбоновой кислоты А73 Ц о-Сг нм-<Уо О З-Бромбензиламид (В)-1 -(3-хлор-4-фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А74 о*·' ¥· З-Хлор-4-фторбензиламцд (К)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А75 Бензиламид (К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фениллирролидин-3-
- 111 022299
карбоновой кислоты А76 0-¾¼ Вг '-' Вг З-Бромбензиламид (К)-1 -(4-бромфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А77 Χί (2-Тиофен-2-илэтил)амид (Р)-1-(4-бромфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты ”А78 ЧйХ (2-Т иофен-2-илэтил)амид (Р)-1 -(4-фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А79 А Вг З-Бромбензиламид (Р)-3-гидрокси-2-окео-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты А8О 0 0 3-Бромбензиламцд (3)-1-(3-хлорфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А81 0 С1 А/ ° О, Вг З-Хлор-2-фторбензиламид (3)-1-(4-бромфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
- 112 022299
А82 0 0¾ З-Хлор-2-фторбензиламид (5)-1 -(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А83 Чд 0-0 Й0ОНО О (5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-илметил)амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А84 00 04 5—\ X N07 ΗΝ00Η О О (3-Метилтиофен-2-илметил)амид (5)-3-гадрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А85 Ч'\. нм-ЧьЧо О (Тиазол-2-илметил)амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты “А86 Χό N0 р 0 нЛ (2-Тиофен-2-илэтил)амид (3)-3-фтор-2-оксо-1 -фен илп ирролидин-3карбоновой кислоты А87 X оХ Й0ОН 0 0 З-Бромбензиламид (Р)-1-(3-хлорфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
- 113 022299
А88 З-Хлор-2-фторбензиламид (ГС)-1-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А891' Вг З-Хлор-2-фторбензиламид (Р)-1 -(4-бромфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-З-карбоновой кислоты А90 О.М, (2-Тиофен-2-ипэтил)амид (К)-1-бензил-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А9Т 9 <χθ А А ОН нА (2-Тиофен-2-илэтил)амид (5)-1-бензил-3-гидрокси-2-оксопирролидин3-карбоновой кислоты А91а (3-Хлор-5-фторбензил)амид (5)-3-амино-2-оксо-1 фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты А92” АА о ° (5-Метилфуран-2-илметил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты А93 Уро о (3-Метилфуран-2-илметил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты
- 114 022299
А94 А Ν-/ ОН 0 Н О (4-Метилтиофен-2-илметил)амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты “А95 X βΆ ΗΝΥόΧο о (5-Метилтиофен-2-илметил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты А96 О Ах ° Ах Р 3,5-Дифторбензиламид (8)-1-(3-хлорфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А97 О а-уА Ха ч ° Гу С1 3,5-Дихлорбензиламид (5)-1 -(3-хпорфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты ”А98 гА° Л у- 3,5-Дифторбензиламид (5)-1 -(4-фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А99 (А 0 0 0-с| Р С1 3,5-Дихлорбензиламид (8)-1 -(4-фгорфенил)-3-гидрокси-2оксопирролцдин-3-карбоновой кислоты
- 115 022299
А100 онР К П0-Т, О ° ν Р 3,5-Дифторбензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновойкислоты А101” он,? сУV С1 3,5-Дихлорбензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты А102 он? ДК--УуР С1-УЧ 0 у/ С1 З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-1 -(3-хлорфенил)-3-п1дрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А103 сЯ° А ° С1 З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-1-(4-фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А104“ О /0 ,9'Х, 9 °х З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-1-(2,3-дигидробензо-1,4-диоксин-6ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А105 Х · 9. С1 О-Х З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-1 -бензо-1,3-диоксол-5-ил-3-гидрокси2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты
- 116 022299
А106 0 Х-, да да С! З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 -хинолин-6илпирролидин-3-карбоновой кислоты А107 ц......А С1 З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-3-гидрокси-1 -метил-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А108 О ^чдададада да да С! \ З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 пролилпирролидин-3-карбоновой КИСЛОТЫ А109 О Ο-Χτχχ Фениламид (5)-1 -(4-фторфенил )-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты А110 (1-Метил-1 Н-лиразол-4-ил)амид (3)-1 -(4-фторфенил )-3-гидрокси-2оксолирролидин-3-карбоновой кислоты А11Г да да С1 З-Хлор-5-фторбензипамид (В)-1 -(2,3-дигидробензо-1,4-диоксин-6ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
- 117 022299
А112 С1 З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-1 -бензо-1,3-диоксол-5-ил-3-гидрокси2-оксопирролйДин-З-карбоновой кислоты А113 ......'к С1 З-Хлор-5-фторбензиламцд (К)-3-гидрокси-1 -метил-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А114 С1 \ З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3-гидрокси-2-оксо-1 пропилпирролидин-3-карбоновой кислоты А115 АА °АО С1 З-Хлор-5-фторбензиламид 3-фтор-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты А116 и А °н ° о З-Хлор-5-фторбензиламцд (3)-3-гидрокси-1 -(2-метилпиридин-4-ил)2-оксопирролидин-З-карбоноаой кислоты А117 А А ν4 он н О З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-1 -этил-З-гидрокси-2-оксолирролидин3-карбоновой кислоты
- 118 022299
А118 АЧ н о З-Хлор-5-фторбенэиламид (Р)-1-этил-3-гидрокси-2-оксопиррогидин3-карбоновой кислоты А119” Аа Н О З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-3-фтор-2-оксо-1 -фенилпирролидин-Зкарбоновой кислоты А120 Р РР З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3-фтор-2-оксо-1 -фенилпирролидин-Зкарбоновой кислоты А150 (З-Хлор-б-фторбензил)амид 3-азидо-2-оксо-1 -фенилпирролидин-Зкарбоновой кислоты А151” (З-Хлор-б-фторбензил)амид 3-амино-2-оксо-1-фениллирролидин-3карбоновой кислоты А162 О е--У~~~‘,А~'~н н° Αν X ” ь Р г Р З-Фтор-5-трифторметилбензиламид (3)-1-(4-фторфенил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты А163 /хУх, Д-Р Р 3,5-бис-Т рифторметилбензиламид (3 )-1 -(4-фторфенил )-3-гидрокси2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты
- 119 022299
А164 О уч'дА'н ноГу < ° о Р Р З-Фтор-5-трифторметилбензиламиД (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А165 0 р р Ау рАА\ ЙноАм 1 ь Р Р 3,5-бис-Т рифторметилбензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты 'Ά166'' ΝΝΗ, υ о З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3-амино-2-оксо-1-фениллирролидин3-карбоновой кислоты А167” А сА α А 0 З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А168 А уА У о З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3-амино-2-оксо-1-фенилпирролидин3-карбоновой кислоты
- 120 022299
”А169 Ля0 Ич ον Уг З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3-азидо-2-оксо-1-фенилпирролидин3-карбоновой кислоты А 170'' 0 £0 ΗΝΆ\6η 0 о З-Хлор-2-фторбензиламид (3)-3-гцдрокси-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А17Г р I Ν-0Η° н 0 3,5-Дифторбензиламид (5)-3-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А172 С1 О 0н ° З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 -птолилпирролидин-3-карбоновой кислоты А173 С1 ν—/он О 0 З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-1 -циклогексил-З-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
- 121 022299
А174 С! , А 0- Ν—/он70 н ъ З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3-гидрокеи-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)-2-оксопирролидин-3-карбоковой кислоты А175 Д Λ Дм ^<2? О Н0 0 З-Хлор-5-фторбензиламид (Э)-3-гидрокси-2-оксо-1 -мтолилпирролидин-3-карбоновой кислоты А176 ОАа О З-Хлор-2-фторбензиламид (К)-3-гидрокси-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)-2-окоопирролидин-3-карбоновой кислоты А177 С1 р-АА С00 йДд*’0 З-Хпор-5-фторбензиламид (К)-1 -циклогексил-З-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А178 С1 А О но О З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -мтолилпирролидин-3-карбоновой кислоты
- 122 022299
А179 Ρ А ч с|АЧ ΗΝ. У— X он о З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-1 -(2-цианофенил)-3-гвдрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А180 Р м дг α ι \_л ΗΝχΖΑ Ι\ΟΗ 0 0 З-Хпор-5-фторбензиламид (3)-1 -(4-цианофенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты ”А18Г С! у рХч 0 0Н ° З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-3-гидрокси-1 -(6-метилпиридин-З-ил)2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты А182 С1 А м Н ЛуА^ —-Ν ί <ΓΆ° З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -отолиппирролидин-3-карбоновой кислоты А183 '4 α° А—ΑΑ η Λ 0Η ο [2-(3-Фторфенил)этил]амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты
- 123 022299
А184 Ρ Д '—\ /г0 ν4 он η л [2-(4-Фторфенил)этил]амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А185 9 Н<\ ОН О Фенэтиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты А186 -,: З-Хлор-5-фторбеизиламид (К)-1 -(2-цианофенип)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А187 Лу ΗΝΥΓθ 0 З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-1 -(4-цианофенил)-3-гидрокси-2оксопирролидик-3-карбоновой кислоты А188 АД о он З-Хлор-5-фторбензиламид (Р()-3-гидрокси-1 -(6-метиппиридин-З-ил)2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты
- 124 022299
А189 С1 Д ° З-Хлор-5-фторбензиламцд (К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -птол илпирролцдин-3-карбоновой кислоты “А190” С! .. АХ н о З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-3-гидрокси-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновоЙ кислоты А191 С! ΆΑ λα 0 он З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -отолилпирролидин-3-карбоновой кислоты А192” с щ, ν-Α'οη о 0 З-Хлор-5-фторбензиламид (3 )-1 -(4-карбамоилфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты -А193 ,: · N А он Н о З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-1-(3-цизнофенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А194 С1 АА 4 о З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-1 -(3-цианофенил)-3-гидрокси-2-
- 125 022299
оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А195 Λ,Γ·° 00х о о он З-Хпор-5-фторбензиламид (5)-3-гидрокси-2-окео-1 (тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты “А196'1 С0-Й Щн-О оУЛ [2-(2-Фторфенип)этил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А197 ΝΗ, Λ,χΉ Амид 5-[(3)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-1-ил(пиридин-2-карбоновой кислоты А198 ЛсЛ' ΧΧ 'ο 0 °н З-Хлор-2-фторбензиламид (5)-1-(1 -этил- 1Н-лиразол-4-ил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты А199 Он Г„Х) пн О ОН и (1 -Фенилциклопропил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидик-3-карбоновой кислоты А200'' Ну4 /Г: '' о о °н З-Хлор-2-фторбензиламид (8)-3-гидрокси-1-(1-изопропил-1Нпиразол-4-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
- 126 022299
А201 ° 3,5-Дифторбензиламид (3)-3-гидрокси-1-(1-изопропил-1Н-пиразол-4ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А202 у,р Чр ίί он [2-(3-Хлор-5-фторфенил)зтил]амид (8)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты А203 оно ° З-Хлор-2-фторбензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1-(4трифторметилфенил)п ирропидин-3-карбоновой кислоты А204 Р „п оно 0 ((15,2Р)-2-Фенилциклопролил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А205 С1 ч р Н_в ^»чк° кН о но 0 Амид 5-[(Р)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-1 -ил]пиридин-2-карбоновой кислоты А206 ХА ΰ он З-Хлор-2-фторбензиламид (Р)-3-гидрокси-1 -(1-изопропил-1 Нлиразол~4-ил)-2-оксопирролидин-3-кзрбоновой кислоты
- 127 022299
А207 ό' °н 3,5-Дифторбензиламид (Р)-З-гид рокси-1 -(1 -изопропил · 1 Н-лиразол-4ил)-2-оксопирролидин-3-кзрбоновой кислоты А208 чч О он З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-3-гидрокси-2-оксо-1 (тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты А209 ί' , к Ν-У α·-'Μ О он З-Хлор-2-фторбензиламид (К)-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты А210 2 он 0 З-Хлор-5-фторбензиламид 1-(1-ацетил-2,3-дигидро-1 Н-ицдол-5-ил)З-гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты Α21Γ Р о он 0 3,5-Дифторбензиламид (5)-1-(1-этил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-гидрокси-2океопирролидин-З-карбоновой кислоты А212 ЯэЧ О он [2-(3-Хлор-2-фторфенил)этил]амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты
- 128 022299
А213 α р-СД о Η0 0 З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(4трифторметилфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты А214 Р рТд л онЗ 0 3,5-Дифторбензиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(4трифторметилфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты А215 N '1' η Дп /'и '1 н \ 1 X ОН З-Цианобензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролцдин-Зкарбоновой кислоты “А216 С1 / X \—N ОНО 0 З-Хлор-2-фторбензиламид (Р)-Зтидрокси-2-оксо-1 -(4трифторметилфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты А217 С! и р-<Д_ оно 0 З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3-гидрокси-2-оксо-1-(4трифторметилфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты Ά218 Р л -я 0^4 ООН 0 3,5-Дифторбензиламид (Р)-3-гидрокси-2-оксо-1-(4трифторметилфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты
- 129 022299
А219 Ρ А υϊλΧΤ Ρ О НО 0 [2-(3,5-Дифторфенил)этил]амид (3)-1-(4-фторфенил)-3-гидрокси-2оксолирролидин-3-карбоновой кислоты А220 А С! о но О Р [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (Р)-3-гидрокси-2-оксо-1-(3трифторметилфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты А221 Р Р А С1 οζ НО Хо [2-(3-Хлор-5-фторфен ил)этил]амид (К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(4трифторметилфенил)пирролиди н-3-карбоновой кислоты А222 Р А С! /тч О но 0 [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (К)-1 -(З-фторфенил)-З-гидрокси2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты А223 Р А сг о Н0 О [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (3)-1 -(4-фторфенил)-3-гидрокси2-оксоп ирролидин-3-карбоновой кислоты А224” Р ГА 0- \-й фАфо С1 οΆ ° Η*Ν [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (5 )-1 -(3-карбамои лфенил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты А225 С1 А АА Р °жРо гу З-Хлор-5-фторбензиламид (Н)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(3трифторметилфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты
- 130 022299
“А226 С! 0 )—/ Р 0 у З-Хлор-5-фторбенэилэмид (К)-1-(3-фторфенил)-3-гидрокси-2оксолирролидин-З-карбоновой кислоты А227 Р А Су-О р оно 0 [2-(3,5-Дифторфенил)этил]амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирропидин-3-карбоновой кислоты А228 0У р 0 о о он 2-Хлор-3,6-дифторбензиламид (3)-1 -(4-фторфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты ”А229 С1 А η2ν р Αχ»>· Н / ГГ 7''-7 -Ν \_/ О0Н 0 З-Хпор-2 -фторбензиламид (3)-1-(1-карбамоилметил-1 Н-пиразол-4ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А230 X 'Г1; О но о трет-Бутил 4-[(К)-3-(3,5-дифторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат А231 С1 н ΧΆ 0ЖА О З-Хлор-5-фторбензиламид (Н)-1 -(3-карбамоилфенил)-3-гцдрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А232 Р 0 Ά200 С1 Д; Ά О НО о Р [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил1амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(3-
- 131 022299
трифторметилфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты А233 да г/ дада-Ч да-дагда о Н0 0 [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(4трифторметипфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты А234 ода οι мда р О но о [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (3)-1 -(3-фторфенил )-3-гидрокси2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты А235” дадада ΑΖ О но О Р Р З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1-(3трифторметилфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты А236 /χ/да4 дада^ о но о трет-Бутил 4-[(5)-3-(3,5-дифторбензилкарбамоил)-3-гцдрокси-2оксолиррол иди н-1 -ил]пиперидин-1 -карбоксилат А237 ООО- З-Хлор-5-фторбензиламид (8)-1 -(3-карбамоилфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А238” Ъ-иО, р 0 но ъ р З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-1 -(3-фторфенил )-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А239 Р α мда 0 но о [2-(3-Хлор-5-фторфенил)зтил]амид (3)-3-гидрокси-1 -(6метилпиридин-3-ил)-2-оксолирролидин-3-карбоновой кислоты
- 132 022299
А240 Ρ ГД ,^Ν С! /Г ΓΛ, о но о [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (3)-3-гидрокси-1-(1-изолропил1 Н-пиразол-4-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А241 Р ΝΗ. А -Я ΑνΑΑ° С! О НО О [2-(3-Хпор-5-фторфенил)этил]амид (3)-1 -(4-карбамоилфенил)-3гидрокси-2-оксопирропидин-З-карбоновой кислоты ‘Ά242 С1 О. А А АО ΟΗό Ρ З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-1-(1-ацетил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты А243 С! А А н -Ν.\—,ί ООН 0 З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-1-хроман-б-ил-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А244 а -Ρ о А νΝΗ «У °А дч ί I т [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (К)-3-гидрокси-1 -(6метилпиридин-3-ил)-2-оксопирролццин-3-карбоновой кислоты А245 Р νκ, :А'х сг -й ч-Сг° Р/Ч О но 0 [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид (К)-1 -(4-карбамоилфенил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты
- 133 022299
А246 О НО О З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-1 -{1 -ацетил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты А247 С1 ,х-' «у О НО о З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-1 -хроман-6-ил-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты “А248 С1 Υ Ί З-Хпор-5-фторбензиламид (3)-3-гидрокси-1-( 1 -изопропил-1 Нпиразол-4-ил)-2-оксолирролидин-3-карбоновой кислоты А249 О НО о З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-3-гцдрокси-2-оксо-1-(1-пропионил-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты А250 С1 р-О дч-н ЙА О НО о З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-3-гидрокси-1-(1 Н-индол-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А251 С! ^^,N^0 о он ° З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты
- 134 022299
А252 ГТ о 0 он З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты А253 с! Λ о Α,,ν 0 он З-Хлор-5-фторбензиламид 3-гидрокси-1-(1-метансульфонил-2,3дигмдро-1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролцдин-3-карбоновой кислоты А254 X А ° НО о З-Хлор-5-фторбензиламид 1-(3-ацетиламинофенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А255 С1 ойл З-Хлор-5-фторбензиламид З-гидрокси-1 -[4-{5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А256 •0-8 чуб З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3-гидрокси-1 -(1 -изопропил-1 Нпиразол-4-ил)-2-оксолирролидин-3-карбоновой кислоты А257” С1 о А ПгД 'ЧА'‘ 0 но 0 З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3-гидрокси-2-окео-1-(1-пропионил-2,3дигидро-1 Н-индол-5-ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты
- 135 022299
А258 С1 Я-ка НА □АЛ З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2окоолирролидин-3-карбоновой кислоты А259 С! А ХгЛ З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-1 -(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты А260 -Хв Хн° З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3-гидрокси-1 -(4метансульфонилфенил')-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А261 с\ А О НО О [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]амид 1 -(1-ацетил-2,3-дигидро-1 Ниндол-5-ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А262 С| ί! /х° А. к X аа о он З-Хлор-5-фторбензиламид 1 -(б-ацетиламинопиридин-З-ил)-Згидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты А263 рХ-8 яХ° <ПЯ° З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-3-гидрокси-1 -(4метансульфонилфен ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
- 136 022299
А264 С1 Р-А \=О АА'’'* 0 Чч / он' ° З-Хлор-5-фторбензиламид (К)-3-гидрокси-1-(1-метансульфонил-2,3дигидро-1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А265 С1 Λ \=о уА0 аа_ У З-Хлор-5-фторбензипамид (5)-3-гидрокси-1-(1-метансульфонил-2,3дигидро-1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А266 С1 А /А -у-У у ι А 0 НО о З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-3-гидрокси-1-[4-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-фекил]-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А267 С1 А_ уАА 0 Н0 О З-Хлор-5-фторбензиламид (8)-3-гидрокси-1 -(1 -метансульфонил-2,3дигидро-1 Н-индол-5-ил)-2-оксолирролидин-3-карбоновой кислоты А268 С1 А у ^АД А -я \ \ / // \\ 0 НО о З-Хлор-5-фторбензиламид (8)-3-гидрокси-1 -(3метансульфонилфенил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А269 Р рА у 3,5-Дифторбензиламид (3)-3-гидрокси-1 -{6-метилпиридин-3-ил)-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
- 137 022299
А270 А АгД АЦмД 0 он З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-1 -(4-ацетиламинофенил)-3-гидрокси2-оксолиррол иди н-3-карбоновой кислоты А271 А | У-0-М О не % З-Хлор-5-фторбензиламид (5)-3-гидрокси-1-(3- метансульфониламинофенил)-2-оксопирропидин-3-карбоновой кислоты А272 А- А .уА З-Хлор-5-фторбензиламид 3-гидрокси-1-[3-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-фенил1-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А273 Ϋ·¥°' 3,5-Дифторбензиламид (Р)-3-гидрокси-1 -(6-метилпиридин-З-ил )-2оксопирропидин-3-карбоновой кислоты А274 О НО О З-Хлор-5-фторбензиламид (3)-1-( 1 -ацетил-1 Н-индол-5-ил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты А275 Ύ _пг°А о но о З-Хлор-5-фторбензиламид 3-гидрокси-2-оксо-1 -(1 -пропионил-1 Ниндол-5-ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты
- 138 022299
А276 Ч ΥγΝ' Ό Ч4_н уЧУУ лЛ З-Хлор-5-фторбензиламид З-гцдрокси-1 -(1 -метансульфонил-1Ниндол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А277” С1 и Ч ГУЧ З-Хлор-5-фторбензиламид 3-гидрокси-1-(6метаксульфониламинопиридин-3-ил)-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты А278 УУ 0 но 0 З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-1-(1-ацетип-1 Н-индол-5-ип)-3гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты А279 Ч У> \ ι оно о З-Хлор-5-фторбензиламид 3-гидрокси-2-оксо-1-[1 -(тетрагидропиран2-ил)-1 Н-индазол-5-ил]пирролидин-3-карбоновой кислоты А280 т° оЧЧ З-Хлор-5-фторбензиламид (8)-1 -(б-ацетиламинопиридин-З-ил)-Згидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты А281 УУ’ ΰ ОН З-Хлор-5-фторбензиламид (К )-1-(6-а цетилам инопиридин-3-ил )-3гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоновой кислоты
- 139 022299
А282 Η Λ З-Хлор-5-φτ ил)-3-гидрок мА орбензиламид (5)-1-(1 -формил-2,3-дигидро-1 Н-ицдол-5си-2-оксолирролидин-З-карбоновой кислоты А283” С1 н ΓνΑΑ АД ООН ° З-Хлор-5-фторбензиламид З-гидрокси-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А284 /С' А^ /νΑ° <-йч ОНО О З-Хлор-5-фторбензиламид 3-гидрокси-1-(1 -метип-2-оксо-1,2,3,4тетрагцдрохинолин-6-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоновоЙ кислоты А285 С1 ^=0 да АА оно ° З-Хлор-5-фторбензипамид (Р)-1 -(1-формил-2,3-дигидро-1 Н-ицдол-5ил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты А286” С1 Уо Ν-ΖοΗθ Н О Метил 5-[3-(3-хлор-5-фторбензил карбамоил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-1-ил]-2,3-дигидроиндол-1-карбоксилат
- 140 022299
А287 У аУ З-Хлор-5-фторбензиламид (8)-3-гидрокси-1-(1метилкарбамоилметил-1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты 'Ά288 н Ьно 0 (1-Фенилпр0п-2-инил)амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А289 ,с| А А сХх 'и о З-Хлор-5-фторбензиламид (Р)-3-гидрокси-1-(1метилкарбамоилметил-1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3карбоновой кислоты А290 ОНО о Этиламид 5-[(3)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидроксИ'2оксолирролидин-1-ил1-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты А291 Α» χχΑ <?но О Этиламид 5-[(Р)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2океопирролидин-1-ил]-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты А292 Ол η X (3-Морфолин-4-илпропил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты
- 141 022299
А293 оно ° (2,3-Дигидробензо-1,4-диоксин-5-илметил)амид (5)-3-гидрокси-2оксо-1 -фенилпиррол идин-3-карбоновой кислоты А294 сУрг0 ΖθΗ ° 2-Хлорбензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты А295 (Бензо-1,3-диоксол-5-илметил)амид (8)-3-гидрокси-2-оксо-1Фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты А296” он [3-(2-Оксопирролидин-1-ил)-пропил]амид (5)-3-гидрокси-2-окоо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А297 ΗΝΜ И он 4-трет-Бутилбензиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты
- 142 022299
А298 У (1-Метилбутил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролиди н-3карбоновой кислоты А299 чч о он 2-Фторбензиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты ”А300 Оо-о у·} \\ оно о (3)-3-Гидрокси-3-(морфолин-4-карбонил)-1-фенилпирролидин-2-он А301 ООН ° (З-Изопропоксипропил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А302 оИГ° 2-Т рифторметилбензиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фекилпирролидин-3-карбоновой кислоты АЗОУ но I Бензилэтиламид (8)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-
- 143 022299
карбоновой кислоты АЗ 04 ОчН ζ^Ν-0 Циклопентилам ид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты А305 ОНО О Изобутиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты 'Ά306” Ъ, с.о [1-(4-Хлорфенил)этил]амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1' фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты “А307 Бутилметиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты АЗО8 Оно о (5)-3-Гидрокси-1-фенил-3-(пиперидин-1-карбонил)лирролидин-2-он А309 ^ΝΗ оно О трет-Бутиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты А310 6 0Н °
- 144 022299
Бутиламид (3)-3-гидрокси-2оксо-1ч|>енилпирролидин-3-карбоновой кислоты А311 /да (3)-3-(4-Ацетиллиперазин-1 -карбонил)-3-гидро кси-1 фенилли рропидин-2-он А312 ΜΝ°нб о Этиламид (8)-3-гидрокси-2-оксо-1-фениппирролидин-3-кар6оновой кислоты А313 °НО о Дипропиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты А314” (2-Пиридин-3-илэтил)амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А315 <УоЧ° (5)-3-Гидрокси-3-(4-изопропилпиперазин-1 -карбонил)-1 фенил пирропидин-2-он А316 Чд-° оно о (З)-З-Г идрокси-3-(4-метилпиперидин-1 -карбонил)-1 фенилпирролидин-2-он
- 145 022299
А317 °ηΥο Изобутил метиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты А318” оно 0 [2-(2-Хлорфени л)этил]амид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А319 О ι Уы-О ОНО 0 Метилфенэтиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилл ирролидин-3карбоновой кислоты А320 У/А н Уы-Уд о-/ Ν\ \ / ОНО θ Хроман-З-иламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоновой кислоты А321 / ~У- X но I Метилтиофен-З-илметиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А322 ’-ЦггуО лЧ оно о Циклобутиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты А323 оно 0 Цикпопентилметиламид (5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин3-карбоновой кислоты
- 146 022299
- 147 022299
АЗЗО ΊΓ он 0 (З-Фенилпропил)амид (5}-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты А331 ':\у ί он (З)-З-Гидрокси-3-(4-фенэтилпиперазин-1 -карбонип)-1 фенилпирролцдин-2-он А332 /он 0 [2-(3,4-Диметоксифенил )этил]амид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-З-карбоновой кислоты АЗЗЗ V 0 р Ух г ι У; ° и он о 4-Т рифторметилбензиламид (3)-3-гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты А334 Χ-ο.χ0 /он ° (3)-3-[4-(2-Фторфенил)пиперазин-1 -карбонил]-3-гидрокси-1 фенилпирролидин-2-он А335 Αν У у А»
- 148 022299
3. Способ получения соединения формулы I по пп.1, 2 и его фармацевтически применимых солей и стереоизомеров, отличающийся тем, что соединение формулы II в которой К1 и К3 имеют значения, указанные в п.1; и Ь означает С1, Вг, I или свободную или реакционноспособную функционально модифицированную ОН группу, подвергают реакции с соединением формулы III в которой К2 и К4 имеют значения, указанные в п.1, и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его (ее) солей.
4. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы I по пп.1, 2 и/или его фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
5. Применение соединения формулы I по пп.1, 2 и его фармацевтически применимых солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для лечения опухолей, метастазов опухолей, пролиферативных заболеваний мезангиальных клеток, гемангиомы, пролиферативной ретинопатии, ревматоидного артрита, атеросклеротической неоваскуляризации, псориаза, неоваскуляризации глаза, остеопороза, диабета и ожирения, лимфоидного лейкоза, лимфомы, малярии и гипертрофии предстательной железы.
(5)-ЗТидрокси-1-фенил-3-(4-пиридин-3-илметилпилеразин-1- карбонил)пирролидин-2-он А336 Мм П он 0 (З)-З-Гид рокси-1 -фенил-3-[4-(3-трифторметилфенил)липерэзин-1 карбонил)пирролидин-2-он А337 ООН ° (3)-3-[4-(4-Хлорбензил)пиперазин-1-карбонил]-3-гидрокси-1- фенилпирролидин-2-он А338 О. иЭ О-М) < Ϊ 0/Ν ί он (3)-3-(4- Бенз ило кси пиперидин-1-карбон ил )-3-гидрокси-1фенилпирролидин-2-он А339 А о мм О (3)-3-[4-(2-Хлорбензил )пилеразин-1 -карбон ил]-3-гидрокси-1 фениллирролидин-2-он А340” Мм* ГА /μΥΥ ООН 0 (5)-3-Гидрокси-3-[4-(4-метоксибензил)пилеразин-1 -карбонил]-1фенилпирролидин-2-он А341 <Нн 0 (5)-3-Гидрокси-3-(4-метансульфонилпиперазин-1-карбонил)-1-
- 149 022299 и его фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
6. Применение по п.5, где опухолевое заболевание выбирают из группы, включающей опухоль плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовид- 150 022299 ной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани, легкого, кожи; моноцитарный лейкоз, аденокарциному легкого, мелкоклеточную карциному легкого, рак поджелудочной железы, глиобластому, карциному молочной железы, острый миелобластный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, ходжскинскую лимфому, неходжскинскую лимфому.
7. Применение соединения формулы I по пп.1, 2 и/или его физиологически приемлемых солей для лечения опухолей, где терапевтически эффективное количество соединения формулы I вводят в комбинации с соединением из группы, включающей 1) модулятор эстрогенового рецептора, 2) модулятор андрогенового рецептора, 3) модулятор ретиноидного рецептора, 4) цитотоксический агент, 5) антипролиферативный агент, 6) ингибитор пренил-протеин-трансферазы, 7) ингибитор НМС-СоА редуктазы, 8) ингибитор ВИЧ-протеазы, 9) ингибитор обратной транскриптазы и 10) другие ингибиторы ангиогенеза.
8. Применение соединения формулы I по пп.1, 2 и/или его физиологически приемлемых солей для лечения опухолей, где терапевтически эффективное количество соединения формулы I вводят в комбинации с радиотерапией и соединением из группы, включающей 1) модулятор эстрогенового рецептора, 2) модулятор андрогенового рецептора, 3) модулятор ретиноидного рецептора, 4) цитотоксический агент, 5) антипролиферативный агент, 6) ингибитор пренил-протеин-трансферазы, 7) ингибитор НМС-СоА редуктазы, 8) ингибитор ВИЧ-протеазы, 9) ингибитор обратной транскриптазы и 10) другие ингибиторы ангиогенеза.
EA201300442A 2010-10-13 2011-09-14 ПИРРОЛИДИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MetAP-2 EA022299B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010048374A DE102010048374A1 (de) 2010-10-13 2010-10-13 Pyrrolidinone als MetAP-2 Inhibitoren
PCT/EP2011/004608 WO2012048775A1 (de) 2010-10-13 2011-09-14 Pyrrolidinone als metap-2 inhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300442A1 EA201300442A1 (ru) 2013-11-29
EA022299B1 true EA022299B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=44677838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300442A EA022299B1 (ru) 2010-10-13 2011-09-14 ПИРРОЛИДИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MetAP-2

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8895535B2 (ru)
EP (1) EP2627631B1 (ru)
JP (1) JP5931885B2 (ru)
KR (1) KR101803126B1 (ru)
CN (1) CN103153951B (ru)
AR (1) AR083402A1 (ru)
AU (1) AU2011316199B2 (ru)
BR (1) BR112013008886B1 (ru)
CA (1) CA2814369C (ru)
CY (1) CY1117287T1 (ru)
DE (1) DE102010048374A1 (ru)
DK (1) DK2627631T3 (ru)
EA (1) EA022299B1 (ru)
ES (1) ES2563317T3 (ru)
HR (1) HRP20160249T1 (ru)
HU (1) HUE027149T2 (ru)
IL (1) IL225626A0 (ru)
MX (1) MX2013004004A (ru)
PL (1) PL2627631T3 (ru)
RS (1) RS54629B1 (ru)
SG (1) SG189853A1 (ru)
SI (1) SI2627631T1 (ru)
WO (1) WO2012048775A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8575349B2 (en) * 2010-11-22 2013-11-05 International Flavors & Fragrances Inc. Derivatives of 1-alkyl-6-oxo-piperidine-3-carboxylic acids and 1-alkyl-5-oxo-pyrrolidine-3-carboxylic acids and their uses as cooling compounds
JP6042060B2 (ja) * 2011-09-26 2016-12-14 サノフイ ピラゾロキノリノン誘導体、その調製および治療上の使用
ES2527188T3 (es) * 2011-09-26 2015-01-21 Sanofi Derivados de pirazolquinolinona, su preparación y su uso terapéutico
DE102012006884A1 (de) * 2012-04-04 2013-10-10 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide als MetAP-2 Inhibitoren
HK1223927A1 (en) * 2013-09-12 2017-08-11 Sumitomo Chemical Company, Limited Nitrogen-containing saturated heterocyclic compound
NZ728847A (en) * 2014-08-04 2023-05-26 Merck Patent Gmbh Pyrrolidinone derivatives as metap-2 inhibitors
WO2017004797A1 (en) * 2015-07-08 2017-01-12 Eli Lilly And Company Pyrrolidinone compounds
WO2017084096A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-26 Eli Lilly And Company Pyrrolidinone compounds
US20190330167A1 (en) * 2016-06-21 2019-10-31 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Activators of hiv latency
WO2018098781A1 (en) * 2016-12-01 2018-06-07 Eli Lilly And Company Pyrrolidinone compounds
JP7169592B2 (ja) * 2017-09-27 2022-11-11 国立大学法人 鹿児島大学 Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた鎮痛薬
CN108409630B (zh) * 2018-02-07 2021-01-15 宁波大学 一种水相中3-羟基-2-吲哚酮衍生物的制备方法
EP3914590B1 (en) * 2019-01-22 2022-09-28 Merck Patent GmbH Heterocyclic derivatives
KR20220028030A (ko) 2019-07-03 2022-03-08 메르크 파텐트 게엠베하 (s)-3-히드록시-1-(1h-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드의 제조 방법
CN112480100B (zh) * 2019-09-11 2022-10-14 康威(广州)生物科技有限公司 吡咯烷酮衍生物
CN110759843A (zh) * 2019-09-30 2020-02-07 东北师范大学 一种氟叠氮取代的四元杂环化合物的制备和应用
US20230248695A1 (en) 2020-07-09 2023-08-10 Merck Patent Gmbh Combinations of cancer therapeutics
CN112851561A (zh) * 2021-01-29 2021-05-28 南京艾美斐生物医药科技有限公司 一种nr6a1蛋白受体抑制剂及其制备和应用
JP2024512610A (ja) * 2021-03-28 2024-03-19 キャンウェル バイオテック リミテッド Ｍｅｔａｐ－２阻害剤、医薬組成物、及びそれらの治療方法
WO2023144053A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Merck Patent Gmbh Heterocyclic derivatives

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004037787A1 (de) * 2002-10-18 2004-05-06 Basf Aktiengesellschaft 1-phenylpyrrolidin-2-on-3-carboxamide
WO2006127396A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Par2-modulating compounds and their use
EP1864971A1 (en) * 2005-03-31 2007-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic/therapeutic agent for diabetes
WO2010007114A2 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh New chemical compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
UY26664A1 (es) 2000-04-14 2001-11-30 Abbott Lab Hidrazidas y alcoxiamidas inhibidoras de la angiogénesis.
US20070161570A1 (en) 2000-11-01 2007-07-12 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methionine aminopeptidase-2 inhibitors and methods of use thereof
JP2004535377A (ja) 2001-04-03 2004-11-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｍｅｔａｐ２を阻害する方法
US20030225054A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Jingwu Duan Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents
JP2006104280A (ja) 2004-10-04 2006-04-20 Toyo Tire & Rubber Co Ltd 高熱伝導性加硫ゴム成形体及びダイアフラム
MX343135B (es) 2010-01-08 2016-10-25 Zafgen Corp * Compuestos de tipo fumagilol y métodos de realización y uso de los mismos.
US8815309B2 (en) 2010-01-08 2014-08-26 Zafgen, Inc. Methods of treating a subject with benign prostate hyperplasia

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004037787A1 (de) * 2002-10-18 2004-05-06 Basf Aktiengesellschaft 1-phenylpyrrolidin-2-on-3-carboxamide
EP1864971A1 (en) * 2005-03-31 2007-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic/therapeutic agent for diabetes
WO2006127396A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Par2-modulating compounds and their use
WO2010007114A2 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh New chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN103153951B (zh) 2016-05-25
MX2013004004A (es) 2013-04-24
JP2013544781A (ja) 2013-12-19
HUE027149T2 (en) 2016-10-28
KR101803126B1 (ko) 2017-11-29
JP5931885B2 (ja) 2016-06-08
CA2814369A1 (en) 2012-04-19
AR083402A1 (es) 2013-02-21
RS54629B1 (sr) 2016-08-31
AU2011316199A1 (en) 2013-05-02
SI2627631T1 (sl) 2016-04-29
EP2627631B1 (de) 2015-12-16
EP2627631A1 (de) 2013-08-21
US20130296274A1 (en) 2013-11-07
CY1117287T1 (el) 2017-04-26
DK2627631T3 (en) 2016-02-01
BR112013008886B1 (pt) 2021-07-13
KR20130143053A (ko) 2013-12-30
PL2627631T3 (pl) 2016-04-29
SG189853A1 (en) 2013-06-28
AU2011316199B2 (en) 2015-07-23
CN103153951A (zh) 2013-06-12
CA2814369C (en) 2019-01-15
HK1186179A1 (zh) 2014-03-07
HRP20160249T1 (hr) 2016-04-08
EA201300442A1 (ru) 2013-11-29
ES2563317T3 (es) 2016-03-14
IL225626A0 (en) 2013-06-27
WO2012048775A1 (de) 2012-04-19
US8895535B2 (en) 2014-11-25
DE102010048374A1 (de) 2012-04-19
BR112013008886A2 (pt) 2016-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022299B1 (ru) ПИРРОЛИДИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MetAP-2
CN104245675B (zh) 作为MetAP‑2抑制剂的环酰胺
EP3930849B1 (en) Thiazole derivatives as protein secretion inhibitors
KR101782668B1 (ko) 인산화 효소 억제제와 이를 이용한 종양을 치료하는 방법.
US20050171171A1 (en) Amide derivatives as FLT-3 modulators
EP2454258A1 (de) Heterocyclische verbindungen als autotaxin-inhibitoren
JP2002503245A (ja) イミダゾリル−環式アセタール
US20060241109A1 (en) PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
EA017585B1 (ru) Производные хиназолинамида
AU2008310117A1 (en) Imidazole derivatives
KR20070002085A (ko) 염증 질병을 치료하기 위한 ｐｇｄ２ 수용체 길항제
US6719520B2 (en) Method and compounds
US8822688B2 (en) Imidazo[1,2-a]pyridine derivative
HK1186179B (en) Pyrrolidinones as metap2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD TM