[go: up one dir, main page]

EA027971B1 - Пирролбензодиазепины - Google Patents

Пирролбензодиазепины Download PDF

Info

Publication number
EA027971B1
EA027971B1 EA201490518A EA201490518A EA027971B1 EA 027971 B1 EA027971 B1 EA 027971B1 EA 201490518 A EA201490518 A EA 201490518A EA 201490518 A EA201490518 A EA 201490518A EA 027971 B1 EA027971 B1 EA 027971B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
attachment
point
groups
compound
Prior art date
Application number
EA201490518A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490518A1 (ru
Inventor
Филип Уилсон Ховард
Original Assignee
Медимьюн Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Медимьюн Лимитед filed Critical Медимьюн Лимитед
Publication of EA201490518A1 publication Critical patent/EA201490518A1/ru
Publication of EA027971B1 publication Critical patent/EA027971B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

Соединение, имеющее формулу Iгде Rимеет формулу IIгде Q представляет собой NRи Rвыбран из Н, метила и этила, а также линкеры лекарственного соединения и конъюгаты лекарственного соединения, полученные из указанного соединения.

Description

Настоящее изобретение относится к пирролбензодиазепинам (ΡΒΏ), в частности к димерам пирролбензодиазепина, имеющим С2-СЗ двойную связь и пропаргиловую группу в положении С2 на одном мономерном звене, и к их включению в конъюгаты направленного действия.
Уровень техники
Некоторые пирролбензодиазепины (ΡΒΏ) способны распознавать и связываться со специфическими последовательностями ДНК; предпочтительной последовательностью является РиОРи. Первый противоопухолевый антибиотик на основе ΡΒΏ, антрамицин, был открыт в 1965 г. (Ье1т§гиЬег е! а1., 1. Ат. Сйет. Зое, 87, 5793-5795 (1965); Ье1т£гиЪег е! ай, 1. Ат. Сйет. Зое, 87, 5791-5793 (1965)). После этого сообщалось о ряде природных ΡΒΏ, и были разработаны многочисленные способы синтеза их различных аналогов (ТйигзТоп е! а1., Сйет. Кеу. 1994, 433-465 (1994); АпТопом Ώ. апб ТйигзТоп Ώ.Ε., Сйет. Кеу. 2011 111 (4), 2815-2864). Члены данного семейства включают эббимицин (аййеутуст) (НосЫомзкц е! а1., 1. АпбЫобсз, 40, 145-148 (1987)), чикамицин (сйюатуст) (КотзЫ е! а1., 1. АпбЫобсз, 37, 200-206 (1984)), ПС-81 (патент Японии 58-180 487; ТйигзТоп е! а1., Сйет. Βπ!., 26, 767-772 (1990); Βозе е! а1., ТеТгайебгоп, 48, 751-758 (1992)), мазетрамицин (та/еТйгатуст) (КиттоТо е! а1., 1. АпбЫобсз, 33, 665-667 (1980)), неотрамицины А и В (пеоТйгатуст) (ТакеисЫ е! а1., 1. АпбЫобсз, 29, 93-96 (1976)), поротрамицин (рогоТйгатуст) (Тзипакама е! а1.), 1. АпбЫобсз, 41, 1366-1373 (1988)), протракарцин (ргоТйгасагст) (3Ыт17и, е! а1., 1. Апййюйсз, 29, 2492-2503 (1982); Ьап§1еу и ТйигзТоп, 1. Ог§. Сйет., 52, 91-97 (1987)), сибаномицин (ПС-102) (Нага е! а1., 1. АпбЫобсз, 41, 702-704 (1988); 1!оН, е! а1., 1. АпбЫобсз, 41, 1281-1284 (1988)), сибиромицин (зЫйотуст) (Ьейег, е! а1., 1. Ат. Сйет. Зос, 110, 2992-2993 (1988)) и томамицин (Тотатуст) (Апта е! а1., 1. АпбЫобсз, 25, 437-444 (1972)). ΡΒΠ имеют следующую общую структуру:
Они различаются числом, типом и положением заместителей как в ароматических кольцах А, так и пиррольных кольцах С, а также степенью насыщения кольца С. В кольце В присутствуют имин (Л=С), карбиноламин (ΝΗ-СЩОН)) или метиловый эфир карбиноламина (ΝΗ-СЩОМе)) в положении ΝΊΟ-СП, которое представляет собой электрофильный центр, ответственный за алкилирование ДНК. Все известные природные продукты имеют (З)-конфигурацию хирального центра С11а, что обеспечивает правозакрученную форму, если смотреть от кольца С в направлении кольца А. Такая форма придает им подходящую трехмерную конфигурацию для изоспиральности с малой бороздкой В-формы ДНК, что приводит к плотному соединению в месте связывания (Койп, Ιη АпбЫобсз III. 3рпп§ег-Уег1а£, Νεμ Уогк, рр. 3-11 (1975); Ниг1еу и №ебйат-УапПеуап!ег, Асс. Сйет. Кез., 19, 230-237 (1986)). Их способность образовывать аддукты в малой бороздке позволяет указанным соединениям влиять на процессинг ДНК, а, следовательно, и применять их в качестве противоопухолевых агентов.
Ранее было обнаружено, что биологическую активность указанных молекул можно усиливать путем объединения двух звеньев ΡΒΠ посредством их С8/С'-гидроксильных функциональных групп через гибкий алкиленовый линкер ^озе И.3. е! а1., 1. Ат. Сйет. Зос, 114, 4939-4941 (1992); ТйигзТоп И.Е. е! а1., 1. Ог§. Сйет., 61, 8141-8147 (1996)). Полагают, что димеры ΡΒΠ вызывают селективные повреждения последовательностей ДНК, такие как поперечные сшивки палиндромных участков 5'-Ρи-ΘАТС-Ρу-3' цепей ДНК (ЗтеШе М. е! а1., Β^осйет^з!гу, 42, 8232-8239 (2003); МагТт С. е! а1., Β^осйет^з!гу, 44, 41354147), что считается основной причиной, определяющей их биологическую активность. Одним из примеров димера ΡΒΠ, 302000 (310-136):
недавно вошел в фазу II клинических испытаний в области онкологии (Оге^зоп 3. е! а1., 1. Меб. Сйет., 44, 737-748 (2001); АПеу М.С., е! а1., Сапсег Кезеагсй, 64, 6700-6706 (2004); Наг!1еу ТА., е! а1., Сапсег Кезеагсй, 64, 6693-6699 (2004)).
Совсем недавно авторы настоящего изобретения обнаружили в ^О 2005/085251, димерные соединения ΡΒΠ, содержащие С2арильные заместители, такие как 302202 (2С-207):
и в Ж) 2006/111759, бисульфиты таких соединений ΡΒΠ, например 302285 (2С-423):
- 1 027971
Было показано, что указанные соединения являются очень подходящими цитотоксическими агентами (Но^агб ΡΑΥ. е! а1., Вюогд. Мед. Сйет. (2009), 19 (22), 6463-6466, άοΐ: 10.1016/|’.Ътс1.2009.09.012).
Благодаря особенности действия указанных высокоактивных соединений при поперечной сшивке ДНК указанные молекулы были получены в симметричной форме. Это обеспечивалось прямым синтезом, за счет либо получения фрагментов ΡΒΌ, уже содержащих линкерную группу димера, либо путем взаимодействия синтезированных фрагментов ΡΒΌ с линкерной группой димера.
В Ж9 2010/043880 описаны несимметричные димерные соединения ΡΒΌ, содержащиеарильные группы в положении С2 каждого мономера, где одна из трех указанных групп содержит заместитель, способный обеспечить якорь для связывания указанного соединения и другого фрагмента. В находящейся одновременно на рассмотрении международной заявке ΡΟΤ/ϋδ2011/032664, поданной 15 апреля 2011 г, опубликованной как Ж9 2011/130613, описано включение указанных соединений в конъюгаты направленного действия. В находящейся одновременно на рассмотрении международной заявке РСТ/и$2011/032668, поданной 15 апреля 2011 г, опубликованной как Ж9 2011/130616, описано несимметричное димерное соединение ΡΒΌ, содержащее арильную группу в положении С2 одного из мономеров, содержащих заместитель, способный обеспечить якорь для связывания указанного соединения и другого фрагмента, и другой мономер, содержащий неароматическую группу в положении С2. Также описано включение указанных соединений к конъюгаты направленного действия.
Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения разработали дополнительные несимметричные димерные соединения ΡΒΌ для включения в конъюгаты направленного действия, устраняющие потребность варильной группе, содержащей якорь. Указанная группа С2, содержащая заместитель, способный обеспечить якорь для связывания указанного соединения и другого фрагмента, в настоящем изобретении представляет собой пропаргиловую группу.
Настоящее изобретение включает соединение, имеющее формулу I
где
К2 имеет формулу II где О представляет собой ΝΚν и Κν выбран из Н, метила и этила;
К12 выбран из:
(la) фенильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОМе, Ν-Ме-пиперазинила и -ОСН2-О-;
(lb) метила, этила или пропила;
(ю)циклопропила;
(ΐά) р2' , где два из К21, К22 и К23 представляют собой Н, тогда как третий выбран из Н и
С1-3насыщенногоалкила;
К6, К6, К9 и К9 представляют собой Н;
К7 и К7 оба представляют собой С1-4алкилоксигруппу;
К10 и К11 образуют двойную связь азот-углерод между атомами азота и углерода, к которым они присоединены;
К представляет собой С3-7алкиленовую группу; и
Υ и Υ' представляют собой О.
Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения по первому аспекту изобретения для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания. Согласно второму аспекту также предложено соединение по первому аспекту изобретения для применения для лечения пролиферативного заболевания.
Специалисты в данной области техники могут легко определить, подходит ли исследуемый кандидат конъюгата для лечения пролиферативного состояния для любого конкретного типа клеток. Например, исследования, которые можно без труда применять для определения активности, обеспечиваемой конкретным соединением, описаны ниже в примерах.
Согласно третьему аспекту изобретение включает соединение формулы IV
- 2 027971
где К2, К6, К6, К7, К7, К9, К9, К12, К, Υ и Υ' такие, как определено для первого аспекта настоящего изобретения, и либо:
(а) К10 представляет собой карбаматную защитную группу азота и К11 представляет собой О-Рго!°, где РгоТ° представляет собой защитную группу кислорода; или (В) К10 представляет собой гемиаминальную защитную группу азота и К11 представляет собой оксогруппу.
Несимметричные димеры ΡΒΌ согласно настоящему изобретению получают при помощи способов, отличающихся от применявшихся ранее для получения симметричных димеров ΡΒΌ. В частности, авторами настоящего изобретения разработан способ, заключающийся в добавлении каждого заместителя С2 в ядро симметричного димера ΡΒΌ на разных стадиях способа.
Согласно четвёртому аспекту настоящее изобретение относится к конъюгатам, содержащим димеры ΡΒΌ, связанные с нацеливающим агентом, где указанный ΡΒΌ представляет собой димер формулы I (см. выше).
Согласно некоторым вариантам реализации конъюгаты имеют следующую формулу III:
Ι_-(Ι_υ-ϋ)ρ (III) где Е представляет собой звено лиганда (т.е. нацеливающий агент), ЬИ представляет собой звено линкера, а Ό представляет собой звено лекарственного соединения, представляющее собой димер ΡΒΌ (см. ниже). Индекс р представляет собой целое число от 1 до 20. Соответственно, конъюгаты содержат звено лиганда, ковалентно связанное по меньшей мере с одним звеном лекарственного соединения при помощи звена линкера. Звено лиганда, более подробно описанное ниже, представляет собой нацеливающий агент, который связывается с фрагментом-мишенью. Звено лиганда может, например, специфично связываться с компонентом клетки (агент, связывающийся с клеткой) или с другими целевыми молекулами-мишенями. Соответственно, в настоящем изобретении также предложены способы лечения, например, различных типов рака и аутоиммунных заболеваний. Указанные способы включают применение конъюгатов, где звено лиганда представляет собой нацеливающий агент, который специфично связывается с молекулой-мишенью, звено лиганда может представлять собой, например, белок, полипептид или пептид, такой как антитело, антигенсвязывающий фрагмент антитела или другой связывающий агент, такой как гибридный белок Ве.
Димер ΡΒΌ Ό имеет формулу I, за исключением того, что О выбран из группы, содержащей: О, δ, ΝΚν, где ΚΝ выбран из группы, содержащей Н и С1-2алкил.
Определения
Фармацевтически приемлемые катионы
Примеры фармацевтически приемлемых одновалентных и двухвалентных катионов описаны в публикации Βθγ^θ, еТ а1., 1 ΡΒαγμ. 8сг, 66, 1-19 (1977), содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Фармацевтически приемлемый катион может быть неорганическим или органическим.
Примеры фармацевтически приемлемых одновалентных неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочных металлов, такие как Να' и К+. Примеры фармацевтически приемлемых двухвалентных неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са2+ и М§2+. Примеры фармацевтически приемлемых органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (т.е. ΝΗ4+) и замещенные ионы аммония (например, ΝΗ3Κ+, ΝΗ2Κ2+, ΝΗΚ3+, ΝΚ4+). Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются ионы, полученные из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также из аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером распространенного четвертичного иона аммония является Ν^Η3)4 +.
Заместители
В настоящем описании выражение возможно замещенный относится к исходной группе, которая может быть незамещенной или замещенной.
Если не указано иное, в настоящем описании термин замещенный относится к исходной группе, которая содержит один или более заместителей. В настоящем описании термин заместитель используется в традиционном значении и относится к химическому фрагменту, который ковалентно присоединен или, если это возможно, конденсирован с исходной группой. Хорошо известен широкий ряд заместителей, и способы их получения и введения в разнообразные исходные группы также хорошо известны.
Примеры заместителей более подробно описаны ниже.
С1-12алкил: в настоящем описании термин С1-12алкил относится к одновалентному фрагменту, полученному в результате удаления атома водорода от атома углерода в углеводороде, содержащем от 1 до 12 атомов углерода, который может быть алифатическим или алициклическим и который может быть
- 3 027971 насыщенным или ненасыщенным (например, частично ненасыщенным, полностью ненасыщенным). Таким образом, термин алкил включает подклассы алкенил, алкинил,циклоалкил и т.д., описанные ниже.
Примеры насыщенныхалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (С3), этил (С2), пропил (С3), бутил (С4), пентил (С5), гексил (С6) и гептил (С7).
Примеры насыщенных линейных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (0), этил (С2), н-пропил (С3), н-бутил (С4), н-пентил (амил) (С5), н-гексил (С6) и н-гептил (С7).
Примеры насыщенных разветвленных алкильных групп включают изопропил (С3), изобутил (С4), втор-бутил (С4), трет-бутил (С4), изопентил (С5) и неопентил (С5).
С2-12алкенил: в настоящем описании термин С2-12алкенил относится к алкильной группе, содержащей одну или более двойных углерод-углеродных связей.
Примеры ненасыщенных алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил (винил, -СН=СН2), 1-пропенил (-СН=СН-СН3), 2-пропенил (аллил, -СН-СН=СН2), изопропенил (1-метилвинил, -С(СН3)=СН2), бутенил (С4), пентенил (С5) и гексенил (С6).
С2-12алкинил: в настоящем описании термин С2-12алкинил относится к алкильной группе, содержащей одну или более тройных углерод-углеродных связей.
Примеры ненасыщенных алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил (-С'.=СН) и 2-пропинил (пропаргил, -СН2-С=СН).
С3-12циклоалкил: в настоящем описании термин С3-12циклоалкил относится к алкильной группе, которая также является циклической группой; то есть представляет собой одновалентный фрагмент, полученный в результате удаления атома водорода из атома эпициклического кольца циклического углеводородного соединения (карбоциклического соединения), содержащий от 3 до 7 атомов углерода, включая от 3 до 7 атомов в кольце.
Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из насыщенных моноциклических углеводородных соединений: циклопропана (С3),циклобутана (С4),циклопентана (С5),циклогексана (С6),циклогептана (С7), метилциклопропана (С4), диметилциклопропана (С5), метилциклобутана (С5), диметилциклобутана (С6), метилциклопентана (С6), диметилциклопентана (С7) и метилциклогексана (С7);
ненасыщенных моноциклических углеводородных соединений: циклопропена (С3),циклобутена (С4),циклопентена (С5),циклогексена (С6), метилциклопропена (С4), диметилциклопропена (С5), метилциклобутена (С5), диметилциклобутена (С6), метилциклопентена (С6), диметилциклопентена (С7) и метилциклогексена (С7); и насыщенных полициклических углеводородных соединений: норкарана (С7), норпинана (С7), норборнана (С7).
С3-2огетероциклил: в настоящем описании термин С3-2огетероциклил относится к одновалентному фрагменту, полученному в результате удаления атома водорода из атома кольца гетероциклического соединения, при этом фрагмент содержит от 3 до 20 атомов в кольце, из которых от 1 до 10 атомов представляют собой гетероатомы кольца. Предпочтительно каждое кольцо содержит от 3 до 7 атомов, среди которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы кольца.
В указанном контексте префиксы (например, С3-20, С3-7, С5-6 и т.д.) обозначают количество атомов в кольце или диапазон количества атомов в кольце, включая атомы углерода и гетероатомы. Например, в настоящем описании термин С5-6гетероциклил относится к гетероциклильной группе, содержащей 5 или 6 атомов в кольце.
Примеры моноциклических гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из:
Ν1: азиридина (С3), азетидина (С4), пирролидина (тетрагидропиррола) (С5), пирролина (например, 3пирролина, 2,5-дигидропиррола) (С5), 2Н-пиррола или 3Н-пиррола (изопиррола, изоазола) (С5), пиперидина (С6), дигидропиридина (С6), тетрагидропиридина (С6), азепина (С7);
О1: оксирана (С3), оксетана (С4), оксолана (тетрагидрофурана) (С5), оксола (дигидрофурана) (С5), оксана (тетрагидропирана) (С6), дигидропирана (С6), пирана (С6), оксепина (С7);
δι: тиирана (С3), тиетана (С4), тиолана (тетрагидротиофена) (С5), тиана (тетрагидротиопирана) (С6), тиепана (С7);
О2: диоксолана (С5), диоксана (С6) и диоксепана (С7);
О3: триоксана (С6);
Ν2: имидазолидина (С5), пиразолидина (диазолидина) (С5), имидазолина (С5), пиразолина (дигидропиразола) (С5), пиперазина (С6);
Ν1Ο1: тетрагидрооксазола (С5), дигидрооксазола (С5), тетрагидроизоксазола (С5), дигидроизоксазола (С5), морфолина (С6), тетрагидрооксазина (С6), дигидрооксазина (С6), оксазина (С6);
Ν1δ1: тиазолина (С5), тиазолидина (С5), тиоморфолина (С6);
Ν2Ο1: оксадиазина (С6);
Ο1δ1: оксатиола (С5) и оксатиана (тиоксана) (С6) и
Ν1Ο1δ1: оксатиазина (С6).
Примеры замещенных моноциклических гетероциклильных групп включают группы, полученные
- 4 027971 из сахаридов в циклической форме, например из фураноз (С5), таких как арабинофураноза, ликсофураноза, рибофураноза и ксилофураноза, и пираноз (С6), таких как аллопираноза, альтропираноза, глюкопираноза, маннопираноза, гулопираноза, идопираноза, галактопираноза и талопираноза.
С5-20арил: в настоящем описании термин С5-2оарил относится к одновалентному фрагменту, полученному в результате удаления атома водорода от атома ароматического кольца ароматического соединения, который содержит от 3 до 20 атомов в кольце. Предпочтительно каждое кольцо содержит от 5 до 7 атомов в кольце.
В указанном контексте префиксы (например, С3-20, С5-7, С5-6 и т.д.) обозначают количество атомов в кольце или диапазон количества атомов в кольце, включая атомы углерода и гетероатомы. Например, в настоящем описании термин С5-6арил относится к арильной группе, содержащей 5 или 6 атомов в кольце.
Все атомы в кольце могут представлять собой атомы углерода, как в случае карбоарильных групп.
Примеры карбоарильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из бензола (т.е. фенил) (С6), нафталина (Сю), азулена (Сю), антрацена (С14), фенантрена (Сю), нафтацена (Сю) и пирена (С1б).
Примеры арильных групп, которые содержат конденсированные кольца, по меньшей мере одно из которых представляет собой ароматическое кольцо, включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из индана (например, 2,3-дигидро-1Н-индена) (С9), индена (С9), изоиндена (С9), тетралина (1,2,3,4-тетрагидронафталина (С10), аценафтена (С12), флуорена (С13), феналена (С13), ацефенантрена (С15) и ацеантрена (С!6).
Альтернативно, атомы кольца могут включать один или более гетероатомов, как в случае гетероарильных групп. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из:
Νί пиррола (азола) (С5), пиридина (азина) (С6);
Οι: фурана (оксола) (С5); δί тиофена (тиола) (С5);
Ν^: оксазола (С5), изоксазола (С5), изоксазина (С6);
Ν2ΟΙ: оксадиазола (фуразана) (С5);
Ν3Οι оксатриазола (С5);
Ν^: тиазола (С5), изотиазола (С5);
Ν2: имидазола (1,3-диазола) (С5), пиразола (1,2-диазола) (С5), пиридазина (1,2-диазина) (С6), пиримидина (1,3-диазина) (С6) (например, цитозина, тимина, урацила), пиразина (1,4-диазина) (С6);
Ν3: триазола (С5), триазина (С6) и
Ν4: тетразола (С5).
Примеры гетероарильных групп, содержащих конденсированные кольца, включают, но не ограничиваются ими:
С9 (содержащие 2 конденсированных кольца), полученные из бензофурана (Οι), изобензофурана (Οι), индола (ΝΙ), изоиндола (Νφ индолизина (Νφ индолина (Νφ изоиндолина (ΝΙ), пурина (Ν4) (например, аденина, гуанина), бензимидазола (Ν2), индазола (Ν2), бензоксазола (Ν^ι), бензизоксазола (ΝΙΟΙ), бензодиоксола (Ο2), бензофуразана (Ν2Οι), бензотриазола (Ν3), бензотиофурана (δί), бензотиазола (Ν^), бензотиадиазола (Ν2δ);
С10 (содержащие 2 конденсированных кольца), полученные из хромена (ΟΙ), изохромена (ΟΙ), хромана (ΟΙ), изохромана (ΟΙ), бензодиоксана (Ο2), хинолина (ΝΙ), изохинолина (ΝΙ), хинолизина (ΝΙ), бензоксазина (ΝΙΟΙ), бензодиазина (Ν2), пиридопиридина (Ν2), хиноксалина (Ν2), хиназолина (Ν2), циннолина (Ν2), фталазина (Ν2), нафтиридина (Ν2), птеридина (Ν4);
С11 (содержащие 2 конденсированных кольца), полученные из бензодиазепина (Ν2);
С13 (содержащие 3 конденсированных кольца), полученные из карбазола (ΝΙ), дибензофурана (ΟΙ), дибензотиофена (δΙ), карболина (Ν2), перимидина (Ν2), пиридоиндола (Ν2); и
С14 (содержащие 3 конденсированных кольца), полученные из акридина (ΝΙ), ксантена (ΟΙ), тиоксантена (δΙ), оксантрена (Ο2), феноксатиина (ΟΙδΙ), феназина (Ν2), феноксазина (ΝΙΟΙ), фенотиазина (ΝΙδΙ), тиантрена (δ2), фенантридина (ΝΙ), фенантролина (Ν2), феназина (Ν2).
Приведенные выше группы, по отдельности или как часть другого заместителя, могут быть замещены одной или более группами, выбранными из таких же групп и дополнительных заместителей, перечисленных ниже.
Галогены: -Р, -С1, -Вг и -I.
Гидрокси: -ОН.
Простой эфир: -ΟΚ, где К представляет собой заместитель простого эфира, например, С1-7. алкильную группу (которую также называют Сю7алкоксигруппой, как описано ниже), С3-20гетероциклильную группу (которую также называют С3-20гетероциклилоксигруппой) или С5-20арильную группу (которую также называют С5-20арилоксигруппой), предпочтительно С1-7алкильную группу.
Алкокси: -ΟΚ, где К представляет собойалкильную группу, например, С1-7алкильную группу. Примеры С1-7алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -ОМе (метокси), -ΟΕ1 (этокси), -Ο(πΡγ) (н- 5 027971 пропокси), -Ο(ίΡτ) (изопропокси), -О(иБи) (н-бутокси), -О(5Ви) (втор-бутокси), -О(1Ви) (изобутокси) и -О(ТВи) (трет-бутокси).
Ацеталь: -СН(ОК1)(ОК2), где К1 и К2 независимо представляют собой заместители ацеталя, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу, или в случае циклической ацетальной группы К1 и К2, взятые совместно с двумя атомами кислорода, к которым они присоединены, и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов в кольце. Примеры ацетальных групп включают, но не ограничиваются ими, -СН(ОМе)2, -СН(ОЕ1)2 и -СН(ОМе)(ОЕ1).
Гемиацеталь: -СН(ОН)(ОК1), где К1 представляет собой заместитель гемиацеталя, например, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры гемиацетальных групп включают, но не ограничиваются ими,
-СН(ОН)(ОМе) и -СН(ОН)(ОЕ1).
Кеталь: -СК(ОК1)(ОК2), где К1 и К2 такие же, как определены для ацеталей, и К представляет собой заместитель кеталя, отличный от водорода, например, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры кеталей включают, но не ограничиваются ими, -С(Ме)(0ме)2, -С(Ме)(ОЕ1)2, -С(Ме)(ОМе)(ОЕ1), -С(Е1)(ОМе)2, -С(Е1)(ОЕ1)2 и -С(Е1)(ОМе)(ОЕ1).
Гемикеталь: -СК(ОН)(ОК1), где К1 такой же, как определен для гемиацеталей, и К представляет собой заместитель гемикеталя, отличный от водорода, например, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры гемикеталей включают, но не ограничиваются ими, -С(Ме)(0н)(ОМе), -С(Е1)(ОН)(ОМе), -С(Мс)(0н)(ОЕ1) и -С(Е1)(ОН)(ОЕ1).
Оксогруппа (кето-, -он): =0.
Тион (тиокетон): =8.
Имино (иминная группа): =ΝΒ, где К представляет собой заместитель имина, например, водород, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно водород или С1-7алкильную группу. Примеры иминов включают, но не ограничиваются ими, =ΝΉ, =ΝМе, =ΝΠ и =ΝΡΗ.
Формил (карбальдегид, карбоксальдегид): -С(=О)Н.
Ацил (кето-): -С(=О)К, где К представляет собой заместитель ацила, например С1-7алкильную группу (которую также называют С1-7алкилацилом или С1-7алканоилом), С3-20гетероциклильную группу (которую также называют С3-20гетероциклилацилом) или С5-20арильную группу (которую также называют С5-20арилацилом), предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры ацильных групп включают, но не ограничиваются ими, -С(=О)СН3 (ацетил), -С(=О)СН2СН3 (пропионил), -С(=О)С(СН3)3 (т-бутирил) и С(=О)РН (бензоил, фенон).
Карбокси (карбоновая кислота): -С(=О)ОН. Тиокарбокси (тиокарбоновая кислота): -С(=8)8Н. Тиолокарбокси (тиолокарбоновая кислота): -С(=О)8Н. Тионокарбокси (тионокарбоновая кислота):
-С(=8)ОН. Имидокислота: -С(=МН)ОН. Гидроксамовая кислота: -С(=ХОН)ОН.
Сложный эфир (карбоксилат, сложный эфир карбоновой кислоты, оксикарбонил): -С(=О)ОК, где К представляет собой заместитель сложноэфирной группы, например, С1-7алкильную группу, С320гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются ими, -С(=О)ОСН3, -С(=О)ОСН2СН3, -С(=О)ОС(СНз)з и -С(=О)ОРН.
Ацилокси (обращенный сложный эфир): -ОС(=О)К, где К представляет собой заместитель ацилокси, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры ацилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -ОС(=О)СНз (ацетокси), -ОС(=О)СШСНз, -ОС(=О)С(СНз)з, -ОС(=О)РН и -ОС( О)С112РН.
Оксикарбонилокси: -ОС(=О)ОК, где К представляет собой заместитель сложноэфирной группы, например, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОС(=О)ОСНз, -ОС(=О)ОСН2СНз, -ОС(=О)ОС(СНз)з и -ОС(=О)ОРН.
Амино: -ОТ?К2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, например водород, С1-7алкильную группу (которую также называют С1-7алкиламино или ди-С1-7алкиламино), С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно Н или С1-7алкильную группу, или в случае циклической аминогруппы К1 и К2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов в кольце. Аминогруппы могут быть первичными (АН2), вторичными (-ЛНК1) или третичными (-МНК1К2), а также в случае катионной формы, могут быть четвертичными (-+ЛК1К2К3). Примеры аминогрупп включают, но не ограничиваются ими, АН2, АНСН3, АНС(СН3)2, -^СН3)2, -^СН2СН3)2 и АНР1т Примеры циклических аминогрупп включают, но не ограничиваются ими, азиридино, азетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино и тиоморфолино.
Амидная группа (карбамоил, карбамил, аминокарбонил, карбоксамид): -С(=О)ОТ?К2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп. Примеры
- 6 027971 амидогрупп включают, но не ограничиваются ими, -С(=О)\Н2, -С(=О)\НСНЗ, -С(=О)\(СНЗ)2, -С(=О)\НСН2СНЗ и -С(=О)\(СН2СНз)2, а также амидогруппы, в которых К1 и К2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую структуру, как, например, в случае пиперидинокарбонила, морфолинокарбонила, тиоморфолинокарбонила и пиперазинокарбонила.
Тиоамид (тиокарбамил): -С(=8)\К?К2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп. Примеры амидных групп включают, но не ограничиваются ими, -С(=8)\Н2, -С(=8)\НСНз, -С(=8)\(СНз)2 и -С(=8)\НСН2СНз.
Ациламидо (ациламино): -ΝΚ^(=Ο)Κ2, где К1 представляет собой заместитель амидной группы, например, водород, С1-7алкильную группу, СЗ-20гетероциклильную группу или С5_20арильную группу, предпочтительно водород или С1-7алкильную группу, и К2 представляет собой заместитель ацильной группы, например С1-7алкильную группу, СЗ-20 гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно водород или С1-7алкильную группу. Примеры ациламидогрупп включают, но не ограничиваются ими, -\НС(=О)СНЗ, -\НС(=О)СН2СНЗ и -\НС(=О)РН. К1 и К2, взятые вместе, могут образовывать циклическую структуру, например, как в сукцинимидиле, малеимидиле и фталимидиле:
сукцинимидил малеимидил фталимидил
Аминокарбонилокси: -ОС(=О)\К?К2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп. Примеры аминокарбонилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -ОС(=О)\Н2, -ОС(=О)\НМе, -ОС(=О)\Ме2 и -ОС(=О)№12.
Уреидогруппа: -Ν(К1)СΟΝК2К3, где К2 и Кз независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп, а К1 представляет собой заместитель уреидогруппы, например водород, С1-7алкильную группу, СЗ-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно водород или С1-7алкильную группу. Примеры уреидогрупп включают, но не ограничиваются ими, -\НСО\Н2, -\НСО\НМе, -\НСО\НЕ1, -\НСО\Ме2, -\НСО\ЕТ2, -\МеСО\Н2, -\МеСО\НМе, -\МеСО\1 Пд, -ΝΜеСΟΝΜе2 и -\МеСО\Е12.
Гуанидин: -\Н-С(=\Н)\Н2.
Тетразолил: пятичленное ароматическое кольцо, содержащее четыре атома азота и один атом углерода,
Иминогруппа: =\К, где К представляет собой заместитель иминогруппы, например, водород, С1-7алкильную группу, СЗ-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно Н или С1-7алкильную группу. Примеры иминогрупп включают, но не ограничиваются ими, =\Н, =\Ме и =ΝΕί.
Амидин (амидино): -С(=\К)\К2, где каждый К представляет собой заместитель амидиногруппы, например, водород, С1-7алкильную группу, СЗ-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно Н или С1-7алкильную группу. Примеры амидиногрупп включают, но не ограничиваются ими, -С(=\Н)\Н2, -С(=\Н)\Ме2 и -С(=\Ме)\Ме2.
Нитро: -\О2.
Нитрозо: -\О. Азидо: -\з.
Циано (нитрил, карбонитрил): -С\
Изоциано: -ΝΟ. Цианато: -ОС\.
Изоцианато: -\СО.
Тиоциано (тиоцианато): -8С\
Изотиоциано (изотиоцианато): -\С8.
Сульфгидрил (тиол, меркапто): -8Н.
Простой тиоэфир (сульфид): -8К, где К представляет собой заместитель простого тиоэфира, например, С1-7алкильную группу (которую также называют С1-7алкилтиогруппой), СЗ-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры С1-7алкилтиогрупп включают, но не ограничиваются ими, -8СНЗ и -8СН2СНЗ.
Дисульфид: -88-К, где К представляет собой заместитель дисульфида, например, С1-7алкильную группу, СЗ-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу (которую также называют С1-7алкилдисульфидом). Примеры С1-7алкилдисульфидных групп включают, но не ограничиваются ими, -88СНЗ и -88СН2СНЗ.
Сульфин (сульфинил, сульфоксид): -8(=О)К, где К представляет собой заместитель сульфиногруппы, например С1-7алкильную группу, СЗ-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сульфиновых групп включают, но не ограничиваются ими, -8(=О)СНЗ и -8(=О)СН2СНз.
Сульфон (сульфонил): -8(=О)2К, где К представляет собой заместитель сульфоновой группы, на- 7 027971 пример С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу, включая, например, фторированную или перфторированную С1-7алкильную группу. Примеры сульфоновых групп включают, но не ограничиваются ими, -8(=О)2СН3 (метансульфонил, мезил), -8(=О)2СР3 (трифлил), -8(=О)2СН2СН3 (эзил), -8(=О)2С4Р9 (нонафлил),
-8(=О)2СН2СР3 (трезил), -8(=О)2СН2СН2МН2 (таурил), -8(=О)2РН (фенилсульфонил, безил), 4метилфенилсульфонил (тозил), 4-хлорфенилсульфонил (хлозил), 4-бромфенилсульфонил (брозил), 4нитрофенил (нозил), 2-нафталинсульфонат (напсил) и 5-диметиламинонафталин-1-илсульфонат (дансил). Сернистая кислота (сульфино): -8(=О)ОН, -8О2Н. Сульфокислота (сульфо): -8(=О)2ОН, -8О3Н.
Сульфинат (сложный эфир сернистой кислоты): -8(=О)ОК; где К представляет собой заместитель сульфинатной группы, например, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сульфинатных групп включают, но не ограничиваются ими, -8(=О)ОСН3 (метоксисульфинил; метилсульфинат) и -8(=О)ОСН2СН3 (этоксисульфинил; этилсульфинат).
Сульфонат (сложный эфир сульфокислоты): -8(=О)2ОК, где К представляет собой заместитель сульфонатной группы, например, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сульфонатных групп включают, но не ограничиваются ими, -8(=О)2ОСН3 (метоксисульфонил; метилсульфонат) и -8(=О)2ОСН2СН3 (этоксисульфонил; этилсульфонат).
Сульфинилокси: -О8(=О)К, где К представляет собой заместитель сульфинилоксигруппы, например, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сульфинилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими,
-О8(=О)СН3 и -О8( О)СН;СН;.
Сульфонилокси: -О8(=О)2К, где К представляет собой заместитель сульфонилоксигруппы, например, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сульфонилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими,
-О8(=О)2СН3 (мезилат) и -О8(=О)2СН2СН3 (эзилат).
Сульфат: -О8(=О)2ОК; где К представляет собой заместитель сульфатной группы, например, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С17алкильную группу. Примеры сульфатных групп включают, но не ограничиваются ими, -О8(=О)2ОСН3 и -8О(=О)2ОСН2СЩ.
Сульфамил (сульфамоил; амид сернистой кислоты; сульфинамид): -8(=О)МК1К2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп. Примеры сульфамильных групп включают, но не ограничиваются ими, -8(=О)ХН2, -8(=О)ХН(СН3), -8(=О)Ы(СН3)2, -8(=О)МН(СН2СН3), -8(=О)\(СН;СН;); и -8(=О)МНРй.
Сульфонамидо (сульфинамоил, амид сульфокислоты, сульфонамид): -8(=О)2МК1К2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп. Примеры сульфонамидных групп включают, но не ограничиваются ими, -8(=О)2МН2, -8(=О)2МН(СН3),
-8(=О)2Ы(СН3)2, -8(=О);\Н(СН;СН;). -8(=О)2Ы(СН2СН3)2 и -8( О);\НРП.
Сульфамино: -МК18(=О)2ОН, где К1 представляет собой заместитель аминогруппы, определенный для аминогрупп. Примеры сульфаминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -№Н8(=О)2ОН и Ы(СН3)8(=О)2ОН.
Сульфонамино: -МК18(=О)2К, где К1 представляет собой заместитель аминогруппы, определенный для аминогрупп, и К представляет собой заместитель сульфонаминогруппы, например, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сульфонаминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -ЫН8(=О)2СН3 и
-Ы(СН3)8(=О)2С6Н5.
Сульфинамино: -МК18(=О)К, где К1 представляет собой заместитель аминогруппы, определенный для аминогрупп, и К представляет собой заместитель сульфинаминогруппы, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сульфинаминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -№Н8(=О)СН3 и
-М(СН3)8(=О)СбН5.
Фосфино (фосфин): -РК2, где К представляет собой заместитель фосфиногруппы, например, -Н, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7алкильную группу или С5-20арильную группу. Примеры фосфиновых групп включают, но не ограничиваются ими, -РН2, -Р(СН3)2, -Р(СН2СЩ)2, -Р(1-Ви)2 и -Р(РН)2.
Фосфо: -Р(=О)2.
Фосфинил (фосфиноксид): -Р(=О)К2, где К представляет собой заместитель фосфинила, например, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С17алкильную группу или С5-20арильную группу. Примеры фосфинильных групп включают, но не ограничиваются ими, -Р(=О)(СН3)2, -Р(=О)(СН2СН3)2, -Р(=О)(1-Ви)2 и -Р(=О)(РН)2.
Фосфоновая кислота (фосфоно): -Р(=О)(ОН)2.
Фосфонат (сложный эфир фосфоновой кислоты): -Р(=О)(ОК)2, где К представляет собой замести- 8 027971 тель фосфонатной группы, например, -Н, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С520арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7алкильную группу или С5-20арильную группу. Примеры фосфонатных групп включают, но не ограничиваются ими, -Р(=О)(ОСН3)2, -Р(=О)(ОСН2СН3)2, -Р(=О)(О1-Ви)2 и -Р(=О)(ОРН)2.
Фосфорная кислота (фосфоноокси): -ОР(=О)(ОН)2.
Фосфат (сложный эфир фосфоноокси): -ОР(=О)(ОК)2, где К представляет собой заместитель фосфатной группы, например, -Н, СА-алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7алкильную группу или С5-20арильную группу. Примеры фосфатных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОР(=О)(ОСН3)2, -ОР(=О)(ОСН2СН3)2, -ОР(=О)(О-1-Ви)2 и -ОР(=О)(ОРН)2.
Фосфористая кислота: -ОР(ОН)2.
Фосфит: -ОР(ОК)2, где К представляет собой заместитель фосфитной группы, например, -Н, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7алкильную группу или С5-20арильную группу. Примеры фосфитных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОР(ОСН3)2, -ОР(ОСН2СН3)2, -ОР(О-1-Ви)2 и -ОР(ОРН)2.
Фосфорамидит: -ОР(ОК1)-МК22, где К1 и К2 представляют собой заместители фосфорамидитной группы, например -Н, (возможно замещенную) С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7алкильную группу или С5-20арильную группу. Примеры фосфорамидитных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОР(ОСН2СН3)-Ы(СН3)2, -ОР(ОСН2СН3)-Ы(1-Рг)2 и -ОР(ОСН;СН;С\)-\(1-Рг);.
Фосфорамидат: -ОР(=О)(ОК1)-ПК22, где К1 и К2 представляют собой заместители фосфорамидатной группы, например, -Н, (возможно замещенную) С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7алкильную группу или С5-20арильную группу. Примеры фосфорамидатных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОР(=О)(ОСН2СН3)-Ы(СН3)2,
-ОР( О)(ОС1 РС1 Р)-\(1-РгР и -ОР( О)(ОС1 РС1 РС\)-\(1-РгР.
Алкилен
С3-12алкилен: в настоящем описании термин С3-12алкилен относится к бидентатному фрагменту, полученному в результате удаления двух атомов водорода, обоих от одного атома углерода или по одному от каждого из двух разных атомов углерода, в углеводороде, содержащем от 3 до 12 атомов углерода (если не указано иное), который может быть алифатическим или эпициклическим и который может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным. Таким образом, термин алкилен включает такие подклассы, как алкенилен, алкинилен,циклоалкилен и т.д., описанные ниже.
Примеры линейных насыщенных С3-12алкиленовых групп включают, но не ограничиваются ими, -(СН2)П-, где η представляет собой целое число от 3 до 12, например, -СН2СН2СН2- (пропилен), -СН2СН2СН2СН2- (бутилен), -СН2СН2СН2СН2СН2-(пентилен) и -СН2СН2СН2СН-2СН2СН2СН2- (гептилен).
Примеры разветвленных насыщенных С3-12алкиленовых групп включают, но не ограничиваются ими, -СН(СН3)СН2-, -СН(СН3)СН2СН2-, -СН(СН3)СН2СН2СН2-, -СН2СН(СН3)СН2-, -СН2СН(СН3)СН2СН2-, -СН(СН2СН3)-, -СН(СН2СН3)СН2- и -СН2СН(СН2СН3)СН2-.
Примеры линейных частично ненасыщенных С3-12алкиленовых групп (С3-12 алкениленовых и алкиниленовых групп) включают, но не ограничиваются ими, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН2-, -СН=СН-СН2СН2-, -СН=СН-СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-СН =СН-, -СН=СН-СН=СН-СН2-, -СН=СН-СН=СН-СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-СН=СН-, -СН=СН-СН2-СН2-СН=СН- и -СН.-С С-СН.-.
Примеры разветвленных частично ненасыщенных С3-12алкиленовых групп (С3-12 алкениленовых и алкиниленовых групп) включают, но не ограничиваются ими, -С(СН3)=СН-, -С(СН3)=СН-СН2-, -СН=СНСН(СН3)- и -С С-СН(СН;)-.
Примеры эпициклических насыщенных С3-12алкиленовых групп (С3-12циклоалкиленов) включают, но не ограничиваются ими,циклопентилен (например,циклопент-1,3-илен) ициклогексилен (например,циклогекс-1,4-илен).
Примеры эпициклических частично ненасыщенных С3-12алкиленовых групп (С3-12циклоалкиленов) включают, но не ограничиваются ими, циклопентенилен (например, 4-циклопентен-1,3илен),циклогексенилен (например, 2-циклогексен-1,4-илен; 3-циклогексен-1,2-илен; 2,5-циклогексадиен1,4-илен).
Защитные группы атома кислорода: термин защитные группы атома кислорода относится к фрагменту, который защищает гидроксигруппу, и такие группы хорошо известны в данной области техники. Большое число подходящих групп описано в Огеепе Τ.ν. апй \УШз С.М., РгоЮсйус Огоирз ш Огдашс 8уп1Ье818, 31'1 Еййюп, 1оЬп \УПсу & 8опз, 1пс., 1999 на стр. 23-100, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Классы групп, представляющие наибольший интерес, включают простые силильные эфирные группы (например, триметилсилильную группу (ТМ8), третбутилдиметилсилильную группу (ΤΒΌΜ8)), замещенные простые метиловые эфирные группы (например, тетрагидропиранильную группу (ТНР)) и сложноэфирные группы (например, ацетатную).
Карбаматные защитные группы атома азота: термин карбаматные защитные группы атома азота
- 9 027971 относится к фрагменту, который защищает атом азота иминной связи, и такие группы хорошо известны в данной области техники. Указанные группы имеют следующую структуру:
где К10 представляет собой К, определенный выше. Большое число подходящих групп описано в Огеепе Т.^. апб ΑιιΙδ О.М., РгоТесйуе Огоирз ΐη Ог^ашс δγηίΗεδΐδ, 3Γά Εάΐίΐοη, ΙοΗη ^йеу & δοηδ, 1пс., 1999, на стр. 503-549, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Гемиаминальные защитные группы атома азот: термин гемиаминальные защитные группы атома азота относится к группе, имеющей следующую структуру:
где К10 представляет собой К, определенный выше. Большое число подходящих групп описано в Огеепе Т.^. апб ΑιιΙδ О.М., РгоТесйуе Огоирз ΐη Огщпис δνηΐΗοδίδ, 3Γά Εάΐίΐοη, бойп ΑιΙευ & δοηδ, 1пс., 1999, на стр. 633-647, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Конъюгаты
В настоящем изобретении предложены конъюгаты, содержащие димер ΡΒΌ, связанный со звеном лиганда через звено линкера. Согласно одному из вариантов реализации звено линкера включает удлиняющее звено (А), специфичное звено (Б1) и звено-спейсер (Б2). Звено линкера связано одним концом со звеном лиганда, и другим концом с димерным соединением ΡΒΌ.
Согласно одному аспекту такой конъюгат представлен ниже формулой 111а Е (А1а-1Л-1_2У-О)р (Ша) где
Б представляет собой звено лиганда и
-А^-Б^-Б^- представляет собой звено линкера (БИ), где:
-А1- представляет собой удлиняющее звено, а представляет собой 1 или 2,
Б1 - представляет собой специфичное звено, δ представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 12,
-Б2- представляет собой звено-спейсер, у представляет собой 0, 1 или 2;
-Ό представляет собой димер ΡΒΌ и р представляет собой от 1 до 20.
Согласно другому аспекту такой конъюгат представлен ниже формулой ΙΙΙΒ ΙΛ
1_ - (А1 а- ΐΛ-ϋ)ρ (ШЬ)
Также его можно представить в виде |_ - (А1а- ΙΛ(- ΙΛ) -ϋ)ρ (1Ь) где
Б представляет собой звено лиганда и
-А1а-Б1з(Б2у)- представляет собой звено линкера (БИ), где
-А1- представляет собой удлиняющее звено, связанное с удлиняющим звеном (Б2), а представляет собой 1 или 2,
Б1 - представляет собой специфичное звено, связанное с удлиняющим звеном (Б2), δ представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 12,
-Б2- представляет собой звено-спейсер, у представляет собой 0, 1 или 2;
-Ό представляет собой димер ΡΒΌ и р представляет собой от 1 до 20.
Предпочтительные варианты реализации изобретения
Представленные ниже предпочтительные варианты реализации можно применять для всех аспектов настоящего изобретения, как описано выше, или они могут относиться к одному аспекту. Предпочтительные варианты реализации можно объединять в любых комбинациях.
Согласно одному из вариантов реализации указанный конъюгат имеет формулу
где Б, А1, а, Б1, δ, Б2, Ό и р такие, как описано выше.
Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда (Б) представляет собой связывающийся с клетками агент (СВА), который специфично связывается с молекулой-мишенью на поверхности клеткимишени. Ниже приведена формула соединения в качестве примера.
- 10 027971
о где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения (Ό), СВА представляет собой связывающийся с клетками агент, Ь1 представляет собой специфичное звено, А1 представляет собой удлиняющее звено, соединяющее Ь1 и связывающийся с клетками агент, Ь2 представляет собой звено-спейсер, которое представляет собой ковалентную связь, саморасщепляющуюся группу, или совместно с -ОС(=О) образует саморасщепляющуюся группу, при этом Ь2 является необязательным.
Согласно другому варианту реализации звено лиганда (Е) представляет собой связывающийся с клетками агент (СВА), который специфично связывается с молекулой-мишенью на поверхности клеткимишени. Ниже представлена формула соединения в качестве примера:
где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения (Ό), СВА представляет собой связывающийся с клетками агент, Е1 представляет собой специфичное звено, А1 представляет собой удлиняющее звено, соединяющее Е1 и связывающийся с клетками агент, Е2 представляет собой звено-спейсер, которое представляет собой ковалентную связь или саморасщепляющуюся группу, а представляет собой 1 или 2, § представляет собой 0, 1 или 2 и у представляет собой 0, 1 или 2.
Согласно вариантам реализации, проиллюстрированным выше, Е1 может представлять собой способное к расщеплению специфичное звено и может называться триггер, который при расщеплении активирует саморасщепляющуюся группу (или саморасщепляющиеся группы) в Е2, в случае если саморасщепляющаяся(иеся) группа(ы) присутствует(ют). Когда специфичное звено Е1 расщепляется или линкер (т.е. ковалентная связь) между Е1 и Е2 расщепляется, то саморасщепляющаяся группа высвобождает звено лекарственного соединения (Ό).
Согласно другому варианту реализации звено лиганда (Ъ) представляет собой связывающийся с клетками агент (СВА), который специфично связывается с молекулой-мишенью на поверхности клеткимишени. Ниже приведена формула соединения в качестве примера.
ΙΛ
СВА-А1а-1_2У-* где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения (Ό), СВА представляет собой связывающийся с клетками агент, Е1 представляет собой специфичное звено, связанное с Е2, А1 представляет собой удлиняющее звено, соединяющее Е2 и связывающийся с клетками агент, Е2 представляет собой саморасщепляющуюся группу, и а представляет собой 1 или 2, § представляет собой 1 или 2, и у представляет собой 1 или 2.
Согласно различным вариантам реализации, описанным в настоящем документе, природа Е1 и Е2 может изменяться в широких пределах. Указанные группы выбирают с учетом их характеристик, которые могут частично определяться условиями в том месте, в которое доставляется конъюгат. Если специфичное звено Е1 способно к расщеплению, то структуру и/или последовательность Е1 выбирают таким образом, чтобы оно расщеплялось под действием ферментов, присутствующих в целевом участке (например, в клетке-мишени). Также можно применять звенья Ь1, которые способны расщепляться в результате изменений рН (например, фрагменты, лабильные к действию кислоты или основания), температуры или под действием облучения (например, фотолабильные фрагменты). Звенья Ь1, способные расщепляться в восстановительных или окислительных условиях, также можно использовать в указанных конъюгатах.
Согласно некоторым вариантам реализации Е1 может содержать одну аминокислоту или непрерывную последовательность аминокислот. Последовательность аминокислот может представлять собой субстрат-мишень для фермента.
Согласно одному из вариантов реализации Е1 способен расщепляться под действием ферментов. Согласно одному из вариантов реализации фермент представляет собой эстеразу или пептидазу. Например, Е1 может расщепляться лизосомной протеазой, такой как катепсин.
Согласно одному из вариантов реализации Е2 присутствует и совместно с -С(=О)О-образует саморасщепляющуюся группу или саморасщепляющиеся группы. Согласно некоторым вариантам реализации -С(=О)О- также представляет собой саморасщепляющуюся группу.
Согласно одному из вариантов реализации, где Е1 способен расщепляться под действием фермента, и Е2 присутствует, фермент расщепляет связь между Е1 и Е2, в результате чего саморасщепляющаяся(иеся) группа(ы) высвобождает(ют) звено лекарственного соединения.
Е1 и Е2, в случае если присутствуют, могут быть связаны с помощью связывающей группы, выбранной из
-С(=О)ЫН-,
-С(=О)О-,
-ЫНС(=О)-,
-ОС(=О)-,
- 11 027971
-ОС(=О)О-,
-ЫНС(=О)О-,
-ОС(=О)ЫН-,
-ΝΗϋ(=Θ)ΝΗ и
-О- (гликозидная связь).
Аминогруппа в Ь1, которая связана с Ь2, может представлять собой Ν-конец аминокислоты или может быть получена из аминогруппы боковой цепи аминокислоты, например боковой цепи аминокислоты лизин.
Карбоксильная группа в Ь1, которая связана с Ь2, может представлять собой С-конец аминокислоты или может быть получена из карбоксильной группы боковой цепи аминокислоты, например боковой цепи аминокислоты глутаминовая кислота.
Гидроксигруппа в Ь1, которая связана с Ь2, может быть получена из гидроксигруппы боковой цепи аминокислоты, например, боковой цепи аминокислоты серин.
Согласно одному из вариантов реализации -С(=О)О- и к2 вместе образуют группу
где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения, волнистая линия означает место присоединения к Ь1, Υ представляет собой -Ν(Η)-, -О-, -ϋ(=Θ)Ν(Η)- или -С(=О)О- и η представляет собой от 0 до 3. Фениленовое кольцо возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, описанными в настоящем документе.
Согласно одному из вариантов реализации Υ представляет собой ΝΗ.
Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 0 или 1. Предпочтительно η представляет собой 0.
Если Υ представляет собой ΝΗ и η представляет собой 0, то саморасщепляющуюся группу можно назвать п-аминобензилкарбонильным линкером (РАВС).
Саморасщепляющаяся группа обеспечивает высвобождение звена лекарственного соединения (т.е. несимметричного ΡΒΌ), если активируется удаленный участок линкера, при этом разложение происходит согласно представленному ниже уравнению (при п=0):
где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения, Г* представляет собой активированную форму остатка линкера, высвобожденное звено лекарственного соединения не показано. Указанные группы обладают преимуществом, заключающимся в отделении места активации от лекарственного соединения.
Согласно другому варианту реализации -С(=О)О- и к2 вместе образуют группу, выбранную из:
где звездочка, волнистая линия, Υ и η такие, как определено выше. Каждое фениленовое кольцо возможно замещено одним, двумя или тремя заместителями, описанными в настоящем документе. Согласно одному из вариантов реализации фениленовое кольцо, содержащее заместитель Υ, является возможно замещенным, и фениленовое кольцо, не содержащее заместитель Υ, является незамещенным.
Согласно другому варианту реализации -С(=О)О- и к2 вместе, образуют группу, выбранную из
где звездочка, волнистая линия, Υ и η такие, как определено выше, Е представляет собой О, 8 или ΝΚ, Ό представляет собой Ν, СН или СК, а Г представляет собой Ν, СН или СК.
Согласно одному из вариантов реализации Ό представляет собой Ν. Согласно одному из вариантов реализации Ό представляет собой СН. Согласно одному из вариантов реализации Е представляет собой О
- 12 027971 или 8, Согласно одному из вариантов реализации Р представляет собой СН.
Согласно предпочтительному варианту реализации ковалентная связь между Ь1 и Ь2 представляет собой связь, лабильную к действию катепсина (например, способную к расщеплению).
Согласно одному из вариантов реализации Ь1 включает дипептид. Аминокислоты в дипептиде могут представлять собой любую комбинацию природных аминокислот и неприродных аминокислот. Согласно некоторым вариантам реализации дипептид содержит природные аминокислоты. Если линкер представляет собой линкер, лабильный к действию катепсина, то дипептид представляет собой участок расщепления, опосредованного катепсином. Дипептид, таким образом, является участком распознавания для катепсина.
Согласно одному из вариантов реализации группа -Х1-Х2- в дипептиде, -ΝΗ-Х^Х^СО-, выбрана из
-Рйе-Ьук-, -Уа1-А1а-, -Уа1-Ьук-, -А1а-Ьу8-, -Уа1-СИ-, -Рйе-Сй-, -Ьеи-СИ-, -11е-Сй-, -Рйе-Атд- и -Ттр-СИ-; где Сй представляет собой цитруллин. В указанном дипептиде -ΝΗ- представляет собой аминогруппу в Х1, а СО представляет собой карбонильную группу в Х2.
Предпочтительно группа -Х1-Х2- в дипептиде, -ΝΗ-Х^Х^СО-, выбрана из -Рйе-Ьук-, -Уа1-А1а-, -Уа1-Ьук-, -А1а-Ьук- и -Уа1-СИ-.
Более предпочтительно группа -Х1-Х2- в дипептиде, -ΝΗ-Х^Х^СО-, представляет собой -Рйе-Ьук-, Уа1-Сй или -Уа1-А1а-.
Другие требуемые комбинации аминокислот в дипептиде включают -С1у-С1у-, -Рто-Рто-и -Уа1-С1и-.
Можно применять другие комбинации аминокислот в дипептиде, включая комбинации, описанные в публикации Оийо\ус1ик с1 а1., содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Согласно одному из вариантов реализации боковая цепь аминокислоты является химически защищенной, если это необходимо. Защитная группа боковой цепи может представлять собой группу, описанную ниже. Последовательности защищенных аминокислот способны расщепляться под действием ферментов. Например, последовательность аминокислот в дипептиде, содержащем остаток Ьук с Восзащищенной боковой цепью, способна расщепляться под действием катепсина.
Защитные группы боковых цепей аминокислот хорошо известны в данной области техники и описаны в каталоге ШуаЬюсНст (Шуайюсйст Са1а1од). Дополнительные способы введения защитных групп представлены в Рто1есИуе дтоирк ш Огдашс 8уп1йек1к, Стеепе апб Аи1к.
Ниже приведены возможные защитные группы боковых цепей аминокислот, имеющих реакционноспособные функциональные группы в боковых цепях:
Атд: Ζ, МТт, Ток;
Акп: Тг1. Хап;
Акр: Βζΐ, ΐ-Ви;
Сук: Асм, Βζΐ, ΒζΙ-ОМе, Βζΐ-Ме, Ττΐ;
С1и: Βζΐ, ϊ-Βη;
С1п: Ττΐ, Хап;
Ηίκ: Βос, Όηρ, Ток, Ττΐ;
Ьук: Βос, Ζ-С!, Рмос, Ζ;
8ет: Βζΐ, Ί'ΒΙΛΙχ ΤΒ^Р8;
ТНг: Βζ;
Ттр: Βос;
Тут: Βζΐ, Ζ, Ζ-Βτ.
Согласно одному из вариантов реализации -Х2- опосредованно связан со звеном лекарственного соединения. Согласно указанному варианту реализации звено-спейсер Ь2 присутствует.
Согласно одному из вариантов реализации дипептид применяют в комбинации с саморасщепляющейся(имися) группой(ами) (звено-спейсер). Саморасщепляющаяся(иеся) группа(ы) может быть соединена с -Х2-.
Если саморасщепляющаяся группа присутствует, то -Х2- связан непосредственно с саморасщепляющейся группой. Согласно одному из вариантов реализации -Х2- связан с группой Υ саморасщепляющейся группы. Предпочтительно группа -Х2-СО- связана с Υ, где Υ представляет собой ΝΗ.
-Х1- связан непосредственно с А1. Согласно одному из вариантов реализации -Х1- связан непосредственно с А1. Предпочтительно группа -ΝΗ-Χ1- (Ν-конец Х1) связана с А1. А1 может содержать функциональную группу -СО- и, тем самым, образовывать амидную связь с -Х1-.
Согласно одному из вариантов реализации Ь1 и Ь2, взятые совместно с -ОС(=О)-, содержат группу -XIХ2-РАВС-. Группа РАВС связана непосредственно со звеном лекарственного соединения. В одном из примеров саморасщепляющаяся группа и дипептид вместе образуют группу -РЬе-^уκ-РАΒС-, которая показана ниже.
- 13 027971
где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения и волнистая линия означает место присоединения к остальной части Ь1 или место присоединения к А1. Предпочтительно волнистая линия означает место присоединения к А1.
Альтернативно саморасщепляющаяся группа и дипептид вместе образуют группу -Уа1-А1а-РАВС-, которая показана ниже:
о где звездочка и волнистая линия такие, как определено выше.
Согласно другому варианту реализации Ь1 и Ь2 совместно с -ОС(=О)- представляют собой
где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения, волнистая линия означает место присоединения кА1, Υ представляет собой ковалентную связь или функциональную группу, и Е представляет собой группу, которая способна к расщеплению и, тем самым, активировать саморасщепляющуюся группу.
Е выбирают таким образом, чтобы группа была способной к расщеплению, например, под действием света или фермента. Е может представлять собой -ΝΟ2 или глюкуроновую кислоту (например, βглюкуроновую кислоту). Первая из указанных групп может быть чувствительна к действию нитроредуктазы, а последняя к действию β-глюкуронидазы.
Группа Υ может представлять собой ковалентную связь.
Группа Υ может представлять собой функциональную группу, выбранную из
-С(=О)-, -ΝΗ-,
-Ο-, <(=Ο)ΝΗ-,
-С(=О)О-,
-ΝΗ^=Ο)-,
-ос(=О)-ОС(=О)О-,
-ΝΗ^=Ο)Ο-,
-Ο^=Ο)ΝΗ-,
-ΝΗ^=Ο)ΝΗ-,
-ΝΗ£(=Ο)ΝΗ,
-С(=О^С(=О)-,
8О2 и
-8-.
Группа Υ предпочтительно представляет собой -ΝΗ-, -СН2-, -О- и -8-.
Согласно некоторым вариантам реализации Е1 и Е2, взятые совместно с -ОС(=О)-, представляют собой
где звездочка означает место присоединения в звену лекарственного соединения, волнистая линия означает место присоединения к А, Υ представляет собой ковалентную связь или функциональную группу, и Е представляет собой глюкуроновую кислоту (например, β-глюкуроновую кислоту). Υ предпочтительно представляет собой функциональную группу, выбранную из -ΝΗ-.
Согласно некоторым вариантам реализации Е1 и Е2, взятые вместе, представляют собой
- 14 027971
где звездочка означает место присоединения к остатку Е или звену лекарственного соединения, волнистая линия означает место присоединения кА1, Υ представляет собой ковалентную связь или функциональную группу, и Е представляет собой глюкуроновую кислоту (например, β-глюкуроновую кислоту). Υ предпочтительно представляет собой функциональную группу, выбранную из -ΝΗ-, -СН2-, -О- и -8-.
Согласно некоторым дополнительным вариантам реализации Υ представляет собой функциональную группу, предложенную выше, где функциональная группа связана с аминокислотой, и аминокислота связана с удлиняющим звеном А1. Согласно некоторым вариантам реализации аминокислота представляет собой β-аланин. Согласно указанному варианту реализации аминокислоту можно рассматривать в качестве эквивалента удлиняющего звена.
Специфичное звено Ь1 и лиганд опосредованно связаны через удлиняющее звено.
Ь1 и А1 могут быть связаны посредством связывающей группы, выбранной из <(=Ο)ΝΗ-,
-С(=О)О-,
-Ν№(=Ο)-,
-ОС(=О)-, -ОС(=О)О-,
-N№(=0)0-, -Ο^=Ο)ΝΗ- и -КНС(=О)КН-.
Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к
- 15 027971 звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8. Согласно одному из вариантов реализации группа А1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда и А1 связаны посредством тиольного остатка лиганда и малеимидной группы в А1.
Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда и А1 связаны посредством
где звездочка означает место присоединения к остатку А1, Ь1, I/ или Ό, а волнистая линия означает место присоединения к остатку звена лиганда. Согласно указанному варианту реализации атом 8, как правило, получен от звена лиганда.
Согласно каждому из вариантов реализации, предложенных выше, можно применять альтернативную функциональную группу вместо группы, полученной из малеимида, показанной ниже:
где волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, как указано выше, и звездочка означает связь с остатком группы А1 или с Ь1, Ь2 или Ό.
Согласно одному из вариантов реализации группа, полученная из малеимида, замещена на группу
где волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда и звездочка означает связь с остатком группы А1 или с Ь1, Ь2 или Ό.
Согласно одному из вариантов реализации группа, полученная из малеимида, замещена на группу, которая, возможно взятая совместно со звеном лиганда (например, связывающегося с клетками агента), выбрана из <(=Ο)ΝΗ-,
-С(=О)О-,
-ЯНС(=О)-,
- 16 027971
-ОС(=О)-,
-ОС(=О)О-,
-№С(=О)О-,
-ОС(=О)№-,
-ΝΗ^=Ο)ΝΗ-,
-кнс(=о)кн,
-С(=О)№С(=О)-,
-8-,
-8-8-,
-С^С^О)-, ^(=ΟΚΗ2-, =Ν-ΝΗ- и -ΝΗ-Ν=.
Согласно одному из вариантов реализации группа, полученная из малеимида, замещена на группу, которая, возможно взятая совместно с лигандом, выбрана из
где волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда или связь с остатком группы А1, и звездочка означает другое место присоединения к звену лиганда или связь с остатком группы А1.
Другие группы, подходящие для связывания Ь1 со связывающимся с клетками агентом, описаны в АО 2005/082023.
Согласно одному из вариантов реализации удлиняющее звено А1 присутствует, специфичное звено Ь1 присутствует, и звено-спейсер Т2 отсутствует. Таким образом, Ь1 и звено лекарственного соединения напрямую соединены посредством связи, что эквивалентно тому, что согласно указанному варианту реализации Т2 представляет собой связь.
Ь1 и Г) могут быть связаны при помощи связывающей группы, выбранной из
-С(=О)№-,
-С(=О)О-,
-№С(=О)-,
-ОС(=О)-,
-ОС(=О)О-, -№С(=О)О-, -ОС(=О)№- и -ΝΗ^=Ο)ΝΗ-.
Согласно одному из вариантов реализации Ь1 и Г) предпочтительно соединены при помощи связи, выбранной из
-С(=О)ХИ- и
-№С(=О)-.
Согласно одному из вариантов реализации Ь1 содержит дипептид и один из концов дипептида связан с Ώ. Как описано выше, аминокислоты, входящие в состав дипептида, могут представлять собой любую комбинацию природных аминокислот и неприродных аминокислот. Согласно некоторым вариантам реализации дипептид содержит природные аминокислоты. Если линкер представляет собой линкер, лабильный к действию катепсина, то дипептид представляет собой участок расщепления, опосредованного катепсином. Дипептид, таким образом, является участком распознавания для катепсина.
Согласно одному из вариантов реализации группа -Х1-Х2- в дипептиде, -ΝΉΝ-Х^СО-, выбрана из
-Рйе-Ьуз-,
-Уа1-А1а-,
-Уа1-Ьуз-,
-А1а-Ьу5-,
-Уа1-Сй-,
-Рйе-Сй-,
-Ьеи-Сй-,
-11е-Сй-,
-Рйе-Аг§- и
-Тгр-Сй-;
где Сй представляет собой цитруллин. В указанном дипептиде -ΝΗ- представляет собой аминогруппу в Х1, а СО представляет собой карбонильную группу в Х2.
Предпочтительно группа -Х1-Х2- в дипептиде, -ΝΗ-Χι-Хз-СО-, выбрана из
-Рйе-Ьуз-,
-Уа1-А1а-,
-УаРЬуз-,
-А1а-Ьу5- и
-Уа1-Сй-.
- 17 027971
Более предпочтительно группа -Х1-Х2- в дипептиде, -ΝΗ-Х^Х^СО-, представляет собой -Рйе-Ьу§или -Уа1-А1а-.
Другие важные комбинации аминокислот в дипептиде включают -О1у-О1у-, -Рго-Рго-и -Уа1-О1и-. Можно применять другие комбинации аминокислот в дипептиде, включая описанные выше. Согласно одному из вариантов реализации Ь1-Э представляет собой / -ΝΗ-Χι-Χ2-00-ΝΗ- *, где -ΝΗ-Х^Хз-СО представляет собой дипептид, -ΝΗ- является частью звена лекарственного соединения, звездочка означает место присоединения к остатку звена лекарственного соединения, и волнистая линия означает место присоединения к остатку Ь1 или место присоединения к А1. Предпочтительно волнистая линия означает место присоединения к А1.
Согласно одному из вариантов реализации дипептид представляет собой валин-аланин, а Ь1-Э представляет собой
где звездочка, -ΝΗ- и волнистая линия такие, как определено выше.
Согласно одному из вариантов реализации дипептид представляет собой фенилаланин-лизин, и Ь1□ представляет собой
где звездочка, -ΝΗ- и волнистая линия такие, как определено выше.
Согласно одному из вариантов реализации дипептид представляет собой валин-цитруллин. Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ь2 или Ώ, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ώ, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой
О где звездочка означает место присоединения к Ώ, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ώ, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 7, предпочтительно от 3 до 7, более предпочтительно 3 или 7.
Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой
- 18 027971
где звездочка означает место присоединения к к или Ό, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к к2 или Ό, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к к или Ό, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группы А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к к или Ό, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группы Ь-А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к I), 8 представляет собой серосодержащую группу звена лиганда, волнистая линия означает место присоединения к остальной части звена лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группы Ь-А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к I), 8 представляет собой серосодержащую группу звена лиганда, волнистая линия означает место присоединения к остальной части звена лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
где звездочка означает место присоединения к Ό, 8 представляет собой серосодержащую группу звена лиганда, волнистая линия означает место присоединения к остальной части звена лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8,
- 19 027971 более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группы Ь-А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ό, волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 7, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группы Ь-А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ь или Ό, волнистая линия означает место присоединения к остатку звена лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группы Ь-А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ь2 или Ό, волнистая линия означает место присоединения к остатку лиганда и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группы Ь-А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ь или Ό, волнистая линия означает место присоединения к остатку звена лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группы Ь-А1-Ь1 представляют собой
где звездочка означает место присоединения к Ь2 или Ό, волнистая линия означает место присоединения к остатку звена лиганда, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации удлиняющее звено представляет собой ацетамидное звено, имеющее формулу /-οη2-οο-ν-*, где звездочка означает место присоединения к остатку удлиняющего звена, Ь1 или Ό, а волнистая линия означает место присоединения к звену лиганда.
Линкер-лекарственное соединение
Согласно другим вариантам реализации предложены лекарственные соединения, связанные с линкером, для конъюгации с лигандом. Согласно одному из вариантов реализации лекарственные соединения, связанные с линкером, предназначены для соединения со связывающимся с клетками агентом.
Согласно одному из вариантов реализации лекарственное соединение, связанное с линкером, имеет
- 20 027971 формулу
где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения, О1 представляет собой удлиняющее звено (А1) для образования связи со звеном лиганда, Б1 представляет собой специфичное звено, Б2 (звено-спейсер) представляет собой ковалентную связь или совместно с -ОС(=О)- образует саморасщепляющуюся(иеся) группу(ы).
Согласно другому варианту реализации лекарственное соединение, связанное с линкером, имеет формулу
О1-1_1-1_2- *, где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения, О1 представляет собой удлиняющее звено (А1) для образования связи со звеном лиганда, Б1 представляет собой специфичное звено, Б2 (звено-спейсер) представляет собой ковалентную связь или саморасщепляющуюся(иеся) группу(ы).
Б1 и Б2 являются такими, как определено выше. Выражение связывание с А1 можно рассматривать в данном случае как связывание с О1.
Согласно одному из вариантов реализации, когда Б1 содержит аминокислоту, боковая цепь этой аминокислоты может быть защищена. Можно использовать любые подходящие защитные группы. Согласно одному из вариантов реализации защитные группы боковой цепи способны удаляться совместно с другими защитными группами, присутствующими в соединении. Согласно другим вариантам реализации защитные группы могут быть расположены ортогонально по отношению к другим защитным группам, присутствующим в молекуле.
Подходящие защитные группы боковых цепей аминокислот включают группы, описанные в каталоге ΝουαΒκκΉεμ 2006/2007 ^оуаЪюейет Са1а1о§ 2006/2007). Защитные группы для линкера, лабильного к действию катепсина, также описаны в источнике Γ)ιιΒο\\τΉι1< е! а1.
Согласно конкретным вариантам реализации группа Б1 включает остаток аминокислоты Бу§. Боковая цепь этой аминокислоты может быть защищена при помощи Вос- или АПое-защитных групп. Восзащитная группа является более предпочтительной.
Функциональная группа О1 образует связывающую группу в результате взаимодействия со звеном лиганда (например, со связывающимся с клетками агентом).
Согласно одному из вариантов реализации функциональная группа О1 представляет собой или содержит аминокислоту, карбоновую кислоту, гидроксигруппу, тиольную или малеимидную группу для взаимодействия с соответствующей группой звена лиганда. Согласно предпочтительному варианту реализации О1 содержит малеимидную группу.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой алкилмалеимидную группу. Указанная группа подходит для взаимодействия с тиольными группами, в частности с тиольными группами цистеина, присутствующими в связывающемся с клетками агенте, например, присутствующими в антителе.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Б1, Б2 или Ό и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Б1, Б2 или Ό и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Б1, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 2, предпочтительно от 4 до 8, и более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
- 21 027971
где звездочка означает место присоединения к Ь1, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8, и более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, Ь2 или Ό и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, Ь2 или Ό и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 2, предпочтительно от 4 до 8 и более предпочтительно 4 или 8.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка означает место присоединения к Ь1, η представляет собой 0 или 1 и т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации η представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 8, предпочтительно от 4 до 8 и более предпочтительно 4 или 8.
В каждом из указанных выше вариантов реализации можно использовать альтернативную функциональную группу вместо малеимидной группы, показанной ниже:
где звездочка означает связь с остатком группы О.
Согласно одному из вариантов реализации группа, полученная из малеимида, замещена на группу
где звездочка означает связь с остатком группы О.
Согласно одному из вариантов реализации малеимидная группа замещена на группу, выбранную из -С(=О)ОН,
-ОН,
-νη2,
-δΗ,
-С(=О)СН2Х, где X представляет собой С1, Βг или I,
-СНО,
-ΝΗΝΗ2,
-С СН и
-N3 (азид).
- 22 027971
Согласно одному из вариантов реализации Ь1 присутствует и О1 представляет собой -\Н2, -\НМе, -СООН, -ОН или -8Н.
Согласно одному из вариантов реализации, когда Ь1 присутствует, О1 представляет собой -\Н2 или -\НМе. Каждая из групп может представлять собой Ν-конец последовательности аминокислот в Ь1.
Согласно одному из вариантов реализации Ь1 присутствует, О1 представляет собой -\Н2 и Ь1 представляет собой последовательность аминокислот -Х1-Х2-, как определено выше.
Согласно одному из вариантов реализации Ь1 присутствует, и О1 представляет собой СООН. Эта группа может представлять собой С-конец последовательности аминокислот в Ь1.
Согласно одному из вариантов реализации Ь1 присутствует и О1 представляет собой ОН. Согласно одному из вариантов реализации Ь1 присутствует и О1 представляет собой 8Н.
Группа О1 способна превращаться из одной функциональной группы в другую. Согласно одному из вариантов реализации Ь1 присутствует и О1 представляет собой -\Н2. Указанная группа способна превращаться в другую группу О1, содержащую малеимидную группу. Например, группу -\Н2 можно подвергать взаимодействию с кислотами или активированной кислотой (например, с Ν-сукцинимидными формами кислот) тех групп О1, содержащих малеимидную группу, показанных выше.
Группу О1, таким образом, можно превращать в функциональную группу, которая больше подходит для взаимодействия со звеном лиганда.
Как отмечалось выше, согласно одному из вариантов реализации Ь1 присутствует, а О1 представляет собой -\Н2, -\НМе, -СООН, -ОН или -8Н. В дополнительном варианте реализации указанные группы предложены в химически защищенной форме. Химически защищенная форма, таким образом, является предшественником линкера, который содержит функциональную группу.
Согласно одному из вариантов реализации О1 представляет собой -\Н2 в химически защищенной форме. Указанная группа может быть защищена карбаматной защитной группой. Карбаматная защитная группа может быть выбрана из группы, состоящей из: АПос, Етос, Вое, Тгое, Теое, СЬ/ и ΡΝΖ.
Предпочтительно, если О1 представляет собой -\Н2, то она защищена АПос- или Етос-группой.
Согласно одному из вариантов реализации, если О1 представляет собой -\Н2, то она защищена Етос-группой.
Согласно одному из вариантов реализации защитная группа является такой же, как и карбаматная защитная группа блокирующей (кэппирующей) группы.
Согласно одному из вариантов реализации защитная группа отличается от карбаматной защитной группы блокирующей группы. Согласно указанному варианту реализации предпочтительно, чтобы защитная группа была способна удаляться в условиях, при которых не происходит удаление карбаматной защитной группы блокирующей группы.
Химическую защитную группу можно удалять для получения функциональной группы, связывающейся со звеном лиганда. Указанная функциональная группа затем необязательно может быть превращена в другую функциональную группу, описанную выше.
Согласно одному из вариантов реализации активная группа представляет собой амин. Указанный амин предпочтительно представляет собой Ν-терминальный амин, входящий в состав пептида, а также может представлять собой Ν-терминальный амин, входящий в состав предпочтительных дипептидов согласно настоящему изобретению.
Активную группу можно подвергать взаимодействию с образованием функциональной группы, предназначенной для образования связи со звеном лиганда.
Согласно другим вариантам реализации линкер представляет собой предшественник линкера, содержащего активную группу. Согласно указанному варианту реализации линкер содержит активную группу, которая защищена с помощью защитной группы. Защитную группу можно удалить для получения линкера, содержащего активную группу.
Если активная группа представляет собой амин, то защитная группа может представлять собой защитную группу аминогруппы, например, описанную в источнике Огееп апб ШиК
Защитная группа предпочтительно расположена ортогонально по отношению к другим защитным группам, присутствующим в звене линкера.
Согласно одному из вариантов реализации защитная группа расположена ортогонально к блокирующей группе. Таким образом, защитная группа активной группы способна удаляться с сохранением блокирующей группы. Согласно другим вариантам реализации защитная группа и блокирующая группа способна удаляться в тех же условиях, что и, например, условия для удаления блокирующей группы.
Согласно одному из вариантов реализации звено линкера представляет собой
где звездочка означает место присоединения к звену лекарственного соединения, и волнистая линия
- 2З 027971 означает место присоединения к остатку звена линкера, если он присутствует, или место присоединения к О1. Предпочтительно волнистая линия означает место присоединения к О1.
Согласно одному из вариантов реализации звено линкера представляет собой
где звездочка и волнистая линия являются такими, как определено выше.
Другие функциональные группы, подходящие для применения для образования связи между Ь1 и связывающимся с клетками агентом, описаны в Ж') 2005/082023.
Звено лиганда
Звено лиганда может быть любым и включает белок, полипептид, пептид и непептидный агент, который специфично связывается с молекулой-мишенью. Согласно некоторым вариантам реализации звено лиганда может представлять собой белок, полипептид или пептид. Согласно некоторым вариантам реализации звено лиганда может представлять собой циклический полипептид. Указанные звенья лигандов могут включать антитела или фрагмент антитела, который содержит по меньшей мере один участок связывания с молекулой-мишенью, лимфокины, гормоны, факторы роста или любые другие связывающиеся с клетками молекулы или вещества, которые могут специфично связываться с мишенью.
Термины специфично связывается и специфичное связывание относятся к связыванию антитела или другого белка, полипептида или пептида с целевой молекулой (например, с антигеном). Как правило, антитело или другая молекула связывается с аффинностью, составляющей по меньшей мере примерно 1 χίθ7 М-1, при этом аффинность связывания с целевой молекулой по меньшей мере в два раза выше аффинности связывания с другими молекулами (например, БСА, казеина), отличными от целевой молекулы или родственной ей молекулы.
Примеры звеньев лигандов включают агенты, описанные для применения в документе Ж') 2007/085930, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Согласно некоторым вариантам реализации звено лиганда представляет собой связывающийся с клетками агент, который связывается с внеклеточной мишенью на поверхности клетки. Указанный связывающийся с клетками агент может представлять собой белок, полипептид, пептид или непептидный агент. Согласно некоторым вариантам реализации связывающийся с клетками агент может представлять собой белок, полипептид или пептид. Согласно некоторым вариантам реализации связывающийся с клетками агент может представлять собой циклический полипептид. Связывающийся с клетками агент также может представлять собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела. Таким образом, согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен конъюгат антителолекарственное средство (АОС).
Согласно одному из вариантов реализации антитело представляет собой моноклональное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело, полностью человеческое антитело или одноцепочечное антитело. Один из вариантов реализации антитела представляет собой фрагмент одного из представленных антител, имеющих биологическую активность. Примеры указанных фрагментов включают фрагменты РаЪ, РаЪ', Р(аЪ')2 и Ρν.
Антитело может представлять собой диатело, доменное антитело (ΌΑΒ) или одноцепочечное антитело.
Согласно одному из вариантов реализации антитело представляет собой моноклональное антитело.
Антитела для применения в настоящем изобретении включают антитела, описанные в документе Ж.) 2005/082023, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. Особенно предпочтительными являются антитела к опухолеассоциированным антигенам. Примеры указанных антигенов, известных в данной области техники, включают, но не ограничиваются ими, опухолеассоциированные антигены, представленные в Ж.) 2005/082023. См., например, стр. 41-55.
Согласно некоторым вариантам реализации указанные конъюгаты предназначены для направленного действия на опухолевые клетки через антигены, расположенные на поверхности клетки. Антигены могут представлять собой антигены, расположенные на поверхности клетки, которые сверхэкспрессируются или экспрессируются с отклонениями по времени или атипичными клетками. Предпочтительно антиген-мишень экспрессируется только пролиферирующими клетками (предпочтительно опухолевыми клетками); тем не менее, это явление редко наблюдают на практике. В результате, антигены-мишени, как правило, выбирают на основании дифференциальной экспрессии между пролиферирующими и здоровыми тканями.
Были разработаны антитела для направленного действия на определенные опухолеассоциированные антигены, включая: СпрТо, СО19, СО20, СО22, СО30, СО33, гликопротеин ΝΜΒ, СапАд, Нег2 (ΕγΒΒ2/Νοη), СО56 ^САМ), СО70, СО79, СО138, ΡδСΑ, ПСМА (простатспецифический мембранный антиген) ^8МА), ВСМА, Е-селектин, ΕρΗΒ2, меланотрансферин (Ме1апо1гап§£ег1п), Мис16 и ТМЕРР2.
Звено лиганда связано с линкером. Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда связа- 24 027971 но с А, входящим в состав звена линкера, если А присутствует.
Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда связано со звеном линкера посредством простой тиоэфирной связи.
Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда связано со звеном линкера посредством дисульфидной связи.
Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда связано со звеном линкера посредством амидной связи.
Согласно одному из вариантов реализации звено лиганда связано со звеном линкера посредством сложноэфирной связи.
Согласно одному из вариантов реализации связывание звена лиганда и звена линкера осуществляется посредством связывания тиольной группы остатка цистеина в звене лиганда и малеимидной группы в звене линкера.
Остатки цистеина в звене лиганда могут быть доступны для взаимодействия с функциональными группами звена линкера для образования связи. Согласно другим вариантам реализации, например, когда звено лиганда представляет собой антитело, тиольные группы антитела могут участвовать в образовании межцепочечных дисульфидных связей. Указанные межцепочечные связи можно превращать в свободные тиольные группы, например, путем обработки антитела ΌΤΤ до взаимодействия с функциональной группой звена линкера.
Согласно некоторым вариантам реализации остаток цистеина вводят в тяжелую или легкую цепь антитела. Положения, ввода цистеина в результате реакции замещения в тяжелых или легких цепях антитела, включают положения, описанные в публикации заявки υδ 2007/0092940 и публикации международной заявки АО 2008070593, содержание которых включено в настоящее описание.
Способы лечения
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в способе терапии. Также предложен способ лечения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количество соединения формулы I. Термин терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное для достижения благоприятного действия для пациента. Указанное благоприятное действие может представлять собой по меньшей мере облегчение по меньшей мере одного симптома. Фактическое количество вводимого соединения, а также скорость и длительность введения будут зависеть от характера и степени тяжести состояния, подвергаемого лечению. Назначения для лечения, например выбор дозировки, входят в компетенцию врачей общей практики и других лечащих врачей.
Соединение можно вводить индивидуально или в комбинации с другими способами лечения, например, одновременно или последовательно, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению. Примеры способов лечения и терапий включают, но не ограничиваются ими, химиотерапию (введение активных агентов, включая, например, лекарственные средства, оперативное вмешательство и лучевую терапию.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению и для применения согласно настоящему изобретению могут включать в дополнение к активному ингредиенту, т.е. к соединению формулы I, фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель, буфер, стабилизатор или другие вещества, хорошо известные специалистам в данной области техники. Указанные вещества должны быть нетоксичными и не должны снижать эффективность активного ингредиента. Конкретная природа носителя или другого вещества будет зависеть от способа введения, который может быть пероральным или представлять собой инъекцию, например кожную, подкожную или внутривенную.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть в форме таблеток, капсул, порошка или в жидкой форме. Таблетка может содержать твердый носитель или вспомогательное средство. Жидкие фармацевтические композиции, как правило, содержат жидкий носитель, такой как вода, минеральные, животные или растительные масла, минеральные или синтетические масла. В такую композицию может быть включен физиологический солевой раствор, раствор декстрозы или раствор другого сахарида, или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Капсула может включать твердый носитель, такой как желатин.
В случае внутривенной, кожной или подкожной инъекции или инъекции в место поражения, активный ингредиент должен находиться в форме водного раствора, подходящего для парентерального введения, который является апирогенным и имеет подходящие рН, изотоничность и стабильность. Специалисты в данной области техники смогут приготовить подходящие растворы с применением, например, изотонических разбавителей, таких как хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, лактированный раствор Рингера для инъекций. Консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки можно вводить при необходимости.
Соединения и конъюгаты можно применять для лечения пролиферативного заболевания и аутоиммунного заболевания. Термин пролиферативное заболевание относится к нежелательной или неконтролируемой клеточной пролиферации с избыточным содержанием клеток в организме или атипичных клеток, что представляет собой нежелательный процесс, например, неопластический или гиперпластиче- 25 027971 ский рост Ш νίΐΓο или ιη νίνο.
Примеры пролиферативных состояний включают, но не ограничиваются ими, доброкачественную, предопухолевую и злокачественную пролиферацию клеток, включая, но не ограничиваясь ими, неоплазмы и опухоли (например, гистиоцитому, глиому, астроцитому, остеому), раковые заболевания (например, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак желудочно-кишечного тракта, колоректальный рак, рак толстой кишки, карциному молочной железы, карциному яичников, рак простаты, рак яичек, рак печени, рак почек, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак мозга, саркому, остеосаркому, саркому Капоши, меланому), лейкозы, псориаз, заболевания костей, фибропролиферативные нарушения (например, соединительных тканей) и атеросклероз. Другие раковые заболевания, представляющие интерес, включают, но не ограничиваются ими, гематологические злокачественные опухоли, такие как лейкозы и лимфомы, например неходжкинскую лимфому и ее подтипы, такие как ДКВКЛ (диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома), лимфому маргинальной зоны, мантийной зоны и фолликулярную лимфому, лимфому Ходжкина, ОМЛ (острый миелобластный лейкоз) и другие раковые заболевания В- или Тклеток.
Примеры аутоиммунных заболеваний включают следующие: ревматоидный артрит, аутоиммунные демиелинизирующие нарушения (например, рассеянный склероз, аллергический энцефаломиелит), псориатический артрит, эндокринную офтальмопатию, увеоретинит, системную красную волчанку, тяжелую миастению, болезнь Грейвса, гломерулонефрит, аутоиммунные нарушения печени, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), анафилаксию, аллергические реакции, синдром Шегрена, сахарный диабет I типа, первичный билиарный цирроз, гранулематоз Вегенера, фибромиалгию, полимиозит, дерматомиозит, множественную эндокринную недостаточность, синдром Шмидта, аутоиммунный увеит, болезнь Аддисона, адреналит, тироидит, тироидит Хашимото, аутоиммунный тироидит, пернициозную анемию, атрофию желудка, хронический гепатит, волчаночный гепатит, атеросклероз, подострую кожную красную волчанку, гипопаратиреоз, синдром Дресслера, аутоиммунную тромбоцитопению, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитическую анемию, вульгарную пузырчатку, пузырчатку, герпетиформный дерматит, алопецию Ареата, пемфигоид, склеродермию, прогрессирующий системный склероз, СКЕ8Т-синдром (кальциноз, синдром Рейно, нарушение моторики пищевода, склеродактилия и телеангиэктазия), мужское и женское аутоиммунное бесплодие, анкилозирующий спондилит, язвенный колит, смешанное заболевание соединительной ткани, нодозный полиартериит, системный некротизирующий васкулит, атопический дерматит, атопический ринит, синдром Гудпасчера, болезнь Шагаса, саркоидоз, ревматическую лихорадку, астму, привычный выкидыш, антифосфолипидный синдром, легкое фермера, мультиформную эритему, посткардиотомный синдром, синдром Кушинга, аутоиммунный хронический активный гепатит, легкое птицевода, токсический эпидермальный некролиз, синдром Альпорта, альеволит, аллергический альвеолит, фиброзный альвеолит, интерстициальное заболевание легких, нодозную эритему, гангренозную пиодермию, трансфузионную реакцию, артериит Такаясу, ревматоидную полимиалгию, темпоральный артериит, шистосомоз, гигантоклеточный артериит, аскариаз, аспергиллез, синдром Самптера, экзему, лимфоматоидный гранулематоз, болезнь Бехчета, синдром Каплана, болезнь Кавасаки, лихорадку денге, энцефаломиелит, эндокардит, фиброз эндомиокарда, эндофтальмит, стойкую возвышающуюся эритему, псориаз, эритробластоз плода, эозинофильный фасциит, синдром Шульмана, синдром Фелти, филариаз, циклит, хронический циклит, гетерохромный циклит, циклит Фукса, нефропатию 1§А. пурпуру Геноха-Шенлейна, реакцию трансплантат против хозяина, отторжение трансплантата, кардиомиопатию, синдром Итона-Ламберта, рецидивирующий полихондрит, криоглобулинемию, макроглобулинемию Вальденстрема, синдром Эванса и аутоиммунную гонадную недостаточность.
Согласно некоторым вариантам реализации аутоиммунное заболевание представляет собой нарушение, связанное с В лимфоцитами (например, системную красную волчанку, синдром Гудпасчера, ревматоидный артрит и диабет I типа), ТЬ1-лимфоцитами (например, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, синдром Шегрена, тироидит Хашимото, болезнь Грейвса, первичный билиарный цирроз, гранулематоз Вегенера, туберкулез или заболевание трансплантат против хозяина) или ТН2лимфоцитами (например, атопический дерматит, системную красную волчанку, атопическую астму, риноконъюнктивит, аллергический ринит, синдром Оменна, системный склероз или хроническое заболевание трансплантат против хозяина). В целом, нарушения, связанные с дендритными клетками, включают нарушения, связанные с ТЬ1-лимфоцитами и ТН2-лимфоцитами. Согласно некоторым вариантам реализации аутоиммунное нарушение представляет собой нарушение иммунной системы, опосредованное Т-клетками.
Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 5 мг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 5 мг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 5 мг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,1 до при- 26 027971 мерно 4 мг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 3 мг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 3 мг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации количество вводимого конъюгата находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 2 мг/кг на дозу.
Другие формы
Если не указано иное, предложенные выше заместители включают хорошо известные ионные формы, соли, сольваты и защищенные формы указанных заместителей. Например, ссылка на карбоновую кислоту (-СООН) также включает анионную (карбоксилатную) форму (-СОО), соль или сольват кислоты, а также традиционные защищенные формы. Аналогично, ссылка на аминогруппу включает протонированную форму (-ΝΊ ΙΚ'Κ2). соль или сольват аминогруппы, например гидрохлоридную соль, а также традиционные защищенные формы аминогруппы. Аналогично, ссылка на гидроксильную группу также включает анионную форму (-О), соль или сольват указанной группы, а также традиционные защищенные формы.
Соли
Могут быть удобными или желательными получение, очистка и/или обращение с соответствующей солью активного соединения (конъюгата), например фармацевтически приемлемой солью. Примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в Еегец е! а1., ΕΡΗατμ.3Π., 66, 1-19(1977).
Например, если соединение является анионным или содержит функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может представлять собой -СОО), в данном случае возможно образование соли с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочных металлов, такие как Να' и К+, катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са2+ и М§2+, и другие катионы, такие как А13+. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (N11/) и замещенные ионы аммония (например, КН3К+, КН2К2 +, КНК3+, ΝΚ4+). Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются ионы, полученные из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также из аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером распространенного четвертичного иона аммония является ^СН3)4 +.
Если соединение является катионным или содержит функциональную группу, которая может быть катионной (например, -КН2 может представлять собой -ΝΙ13'), тогда возможно образование соли с подходящим анионом. Примеры подходящих неорганических анионов включают, но не ограничиваются ими, анионы, полученные из следующих неорганических кислот: хлороводородной, бромоводородной, йодоводородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой.
Примеры подходящих органических анионов включают, но не ограничиваются ими, анионы, полученные из следующих органических кислот: 2-ацетилоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспарагиновой, бензойной, камфорсульфокислоты, коричной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфокислоты, этансульфокислоты, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафталинкарбоновой, изетионовой, молочной, лактобионовой, лауриновой, малеиновой, яблочной, метансульфокислоты, муциновой, олеиновой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфокислоты, пропионовой, виноградной, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаниловой, винной, толуолсульфокислоты и валериановой. Примеры подходящих полимерных органических анионов включают, но не ограничиваются ими, анионы, полученные из следующих полимерных кислот: дубильной кислоты, карбоксиметил целлюлозы.
Сольваты
Могут быть удобными или желательными получение, очистка и/или обращение с соответствующим сольватом активного соединения. Термин сольват используют в настоящем изобретении в общепринятом значении для обозначения комплекса растворенного вещества (например, активного соединения, соли активного соединения) и растворителя. Если растворитель представляет собой воду, то сольват обычно называют гидратом, например моногидратом, дигидратом, тригидратом и т.д.
Карбиноламины
Изобретение включает соединения, в которых присоединение растворителя проходит по иминной связи фрагмента ΡΒΌ, что показано ниже, где растворитель представляет собой воду или спирт (КАОН, где КА представляет собой С1-4алкил):
Указанные формы можно назвать карбиноламинной и простой эфирной карбиноламинной формой ΡΒΌ. Равновесие в указанных реакциях зависит от условий, в которых находятся соединения, а также от природы самого фрагмента.
Указанные конкретные соединения можно выделить в твердом виде, например, путем лиофилизации.
- 27 027971
Выделение соединений формулы I
Не будучи связанными теорией, было обнаружено, что соединения формулы I, где К10 и К11 образуют двойную связь азот-углерод между атомами азота и углерода к которым они присоединены, склонны к обратимой димеризации в ходе выделения. Полагают, что указанная обратимая димеризация происходит вследствие обратимого добавления Р на одну молекулу с иминной связью другого соединения. Обработка метанолом, например в течение 1 ч, может способствовать выделению мономерной формы соединений формулы I.
Изомеры
Конкретные соединения могут существовать в одной или более конкретных геометрических, оптических, энантиомерных, диастереомерных, эпимерных, атропоизмерных, стереоизомерных, таутомерных, конформационных или аномерных формах, включая, но не ограничиваясь ими, цис- и транс-формы; Е- и Ζ-формы; с-, Т- и г-формы; эндо- и экзо-формы; Κ-, δ- и мезо-формы; Ό- и Ь-формы; ά- и 1-формы; (+) и (-)-формы; кето-, -енольные и -енолятные формы; син- и анти-формы; синклинальные и антиклинальные формы; α- и β-формы; аксиальные и экваториальные формы; конформации ванна, кресло, твист, конверт и полукресло; а также их комбинации, которые далее в целом называют изомерами (или изомерными формами).
Необходимо отметить, что за исключением описанного ниже для таутомерных форм, из термина изомеры, используемого в настоящем документе, специально исключены структурные (или конституционные) изомеры (т.е. изомеры, имеющие различные связи между атомами, а не только различное положение атомов в пространстве). Например, ссылку на метоксигруппу -ССИ3 не следует рассматривать как ссылку на ее структурный изомер, гидроксиметильную группу -СИ2СИ. Аналогично, ссылку на ортохлорфенил не следует рассматривать как ссылку на его структурный изомер, мета-хлорфенил. Тем не менее, ссылка на класс структур вполне может включать структурные изомерные формы, входящие указанный класс (например, С1-7алкил включает н-пропил и изопропил; бутил включает н-, изо-, втор- и трет-бутил; метоксифенил включает орто-, мета- и пара-метоксифенил).
Указанное выше исключение не относится к таутомерным формам, например кето-, -енольным и -енолятным формам, как, например, в случае следующих таутомерных пар: кето/енол (показано ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, нитрозо/гидроксиазо и нитро/ацинитро.
амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол,
Ν\ ζΟΗ Н+ < О’ с=с с=сх / \ н+ / \
Кето
Следует отметить, что в термин изомер специально включены соединения с замещением одного или более атомов изотопами. Например, Н может представлять собой любой изотоп, включая !Н, 2Н (Ό) и 3Н (Т); С может представлять собой любой изотоп, включая 12С, 13С и 14С; О может представлять собой любой изотоп, включая 16О и 18О и т.п.
Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение включает все указанные изомерные формы, включая (полностью или частично) рацемические и другие смеси. Способы получения (например, асимметрический синтез) и разделения (например, фракционная кристаллизация и хроматографические методы) указанных изомерных форм или известны из уровня техники, или легкодоступны за счет известной адаптации известным образом способов, описанных в настоящем документе, или известных способов.
Общие способы синтеза
Синтез соединений ΡΒΌ широко представлен в следующих источниках, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки:
а) \ΥΟ 00/12508 (стр.14-30);
В) \ΥΟ 2005/023814 (стр.3-10); с) \Υ() 2004/043963 (стр.28-29) и ά) \ΥΟ 2005/085251 (стр.30-39).
Способ синтеза
Конъюгаты согласно настоящему изобретению, где К10 и К11 образуют двойную азот-углеродную связь между атомами азота и углерода, к которым они присоединены, можно синтезировать из соединения формулы 2 где К2, К6, К7, К9, К6', К7', К9', К12,
X, X' и К являются такими, как определено для соединений формулы I, Ργο1ν представляет собой защитную группу атома азота для проведения синтеза, и Рго1° представляет собой защищенную кислородсодержащую группу для проведения синтеза или оксогруппу, пу- 28 027971 тем снятия защиты иминной связи при помощи стандартных методов.
Получаемое соединение может быть в карбиноламинной форме или простой эфирной карбиноламинной форме в зависимости от используемых растворителей. Например, если ΡγοΤΝ представляет собой Тгос, а ΡγοΤ° представляет собой защитную группу атома кислорода для проведения синтеза, то снятие защиты проводят с применением пары СЛЪ с получением соединения формулы (I). Если ΡγοΤΝ представляет собой δΕΜ или аналогичную группу, и Ριό1° представляет собой оксогруппу, тогда оксогруппу можно удалить путем восстановления, которое приводит к образованию промежуточного защищенного карбиноламина, который затем можно обработать для удаления δΕΜ-защитной группы, а с последующим удалением воды. Восстановление соединения формулы 2 можно проводить, например, при помощи супергидрида или тетраборгидрида лития, в то же время подходящим способом удаления δΕΜ-защитной группы является обработка силикагелем.
Соединения формулы 2, где присутствует двойная связь между С2' и С3', можно синтезировать из соединения формулы 3 а
где К2, К6, К7, К9, К6, К7, К9, X, X' и К являются такими, как определено для соединений формулы 2, путем сочетания с металлорганическим производным, содержащим К12, например, с борорганическим производным. Борорганическое производное может представлять собой боронат или бороновую кислоту.
Соединения формулы 2 можно синтезировать из соединения формулы 3Ъ
где К12, К6, К7, К9, К6, К7, К9, X, X' и К являются такими, как определено для соединений формулы 2, путем сочетания с алкином формулы 11а:
путем сочетания по Соногашира.
Соединения формул 3а и 3Ъ, где присутствует двойная связь между С2' и С3', можно синтезировать из соединения формулы 4
где К2, К6
К7, К9,
К , К , К , X, X' и К являются такими, как определено для соединений формулы
2, путем либо сочетания примерно с одним эквивалентом (например, от 0,9 или 1 до 1,1 или 1,2) металлорганического производного, например борорганического производного, содержащего К12 с получением соединения формулы 3Ъ, или сочетания примерно с одним эквивалентом (например, 0,9, или 1, или 1,1, или 1,2) алкина формулы 11а
путем сочетания по Соногашира с получением соединения формулы 3 а.
Сочетание металлорганического производного, например, борорганического производного, описанное выше, как правило, проводят в присутствии палладиевого катализатора, например Ρά(ΡΡΗ3)4, Ρ^(ΟСΟСΗ3)2, ΡάΟ2 или Ρά2(άΒπ)3. Реакцию сочетания можно проводить в обычных условиях, но также можно проводить в условиях микроволнового излучения.
Сочетание по Соногашира проводят с использованием двух катализаторов: палладиевый комплекс с нулевой валентностью и соль галогенида меди(1). Для реакции использовали комплексы фосфинпалладий, такие как тетракис (трифенилфосфин)палладий(О), однако комплексы палладия(11) также можно использовать, поскольку они восстанавливаются до палладия(О) благодаря использованию концевых алкинов в реакционной среде. Окисление трифенилфосфина до оксида трифенилфосфина может привести к образованию Ρά(Ο) ιη вки, если используются катализаторы, такие как бис(трифенилфосфин) палладий(11) хлорид. Напротив, галогениды меди(1) взаимодействуют с концевым алкином с получением ацетилида меди(1), который действует в качестве активированного вещества для реакций сочетания.
Реакционная среда должна быть основной, чтобы нейтрализовать галогенид водорода, полученный в качестве побочного продукта указанной реакции сочетания, таким образом, соединенияалкиламинов, такие как триэтиламин, диэтиламин или пиперидин иногда используют в качестве растворителей, а так- 29 027971 же ДМФА или эфир могут быть использованы в качестве растворителя. Иногда используются другие основания, такие как карбонат калия или карбонат цезия.
Две стадии реакции сочетания, как правило, проводят последовательно. Их можно проводить с проведением или без проведения очистки между двумя стадиями. Если очистку не проводят, то две стадии можно проводить в одном реакционном сосуде. Проведение очистки обычно требуется после второй стадии реакции сочетания. Очистку соединения от нежелательных побочных продуктов можно проводить путем колоночной хроматографии или ион-обменного разделения.
Синтез соединений формулы 4, где РгоТО представляет собой оксогруппу, а ΡγοΤν представляет собой 8ЕМ, подробно описан в документе Ж') 00/12508, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. В частности, в настоящем описании приведена ссылка на схему 7 на стр.24, где предложенное выше соединение обозначено как промежуточное вещество Р. Этот способ синтеза также описан в Ж') 2004/043963.
Синтез соединений формулы 4, где РгоТО представляет собой защищенную кислородсодержащую группу, описан в документе Ж') 2005/085251, в котором описан синтез, включенный в настоящее описание посредством ссылки.
Соединения формулы 3В, где присутствует одинарная связь между С2' и С3', могут быть синтезированы из соединения формулы 5 а
путем адаптации способов, описанных в указанных выше ссылках для синтеза соединения формулы 4, путем образования трифлата кето группы С2.
Соединения формулы 5а могут быть синтезированы из соединения формулы 6
Путем взаимодействия с примерно одним эквивалентом (например 0,9 или 1 То 1,1 или 1,2) подходящего реагента для образования алкена, например, реагентов Виттига (таких как илиды), реагентов Теббе и реагентов Хорнера-Уодсворта-Эммонса. Ссылка делается на описание на странице 16 в Ж') 2010/043877, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Соединения формулы 3В, где присутствует одинарная связь между С2' и С3', могут также быть синтезированы из соединения формулы 5В
путем взаимодействия подходящим реагентом для образования алкена, как описано выше. Соединения формулы 5В могут быть синтезированы из соединения формулы 6 путем селективного образования трифлата с использованием одного эквивалента (например, 0,9, или 1, или 1,1, или 1,2) агента для образования трифлата.
Соединения формулы 5В могут также быть синтезированы из соединения формулы 3 с
путем сочетания по Соногашира алкина формулы 11а. Указанные соединения можно затем использовать для синтеза соединения формулы 2, где присутствует одинарная связь между С2' и С3', путем взаимодействия с подходящим реагентом для образования алкена, как описано выше.
Соединения формулы I, где К10 и К10 представляют собой Н, и К11 и К11 представляют собой 8О2М, можно синтезировать из соединений формулы I, где К10 и К11 образуют двойную азот-углеродную связь между атомами азота и углерода, к которым они присоединены, путем присоединения подходящей бисульфитной соли или сульфинатной соли и последующей стадии соответствующей очистки. Дополнительные способы описаны в документе ОБ 2 053 894, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
Защитные группы атома азота для синтеза
Защитные группы азота для проведения синтеза хорошо известны в данной области техники. В настоящем изобретении особенно важны карбаматные защитные группы азота и гемиаминальные защитные группы азота.
- 30 027971
Карбаматные защитные группы азота имеют следующую структуру:
к'10-°^° где К10 представляет собой К, определенный выше. Большое число подходящих групп описано в Огеепе Τ.ν. апб νιιΐδ О.М., РгоЮсИус Огоирз ш Ог§ашс δνηΐΐιοδίδ. 3г<1 ΕόίΙίοη, Ιοίιη νίΐεγ & δοηδ, 1пс., 1999, стр. 503-549, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
Особенно предпочтительные защитные группы включают Тгос, Τοοα ΡΊηοα ΒОС, Ωοα Ηοο, ТсΒОС, 1-АДοс и 2-Α6οα
Другими возможными группами являются нитробензилоксикарбонил (например, 4нитробензилоксикарбонил) и 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил.
Защитные группы, которые можно удалить с помощью палладиевого катализа, например Αϋοα не являются предпочтительными.
Гемиаминальные защитные группы азота имеют следующую структуру:
где К10 представляет собой К, определенный выше. Большое число подходящих групп описано в качестве защитных групп амидной группы в Огеепе, Τ.ν. апД νυίδ, О.М., РгоЮсИус Огоирз ш Ог§ашс δνηΐΐιοδίδ, 31'1 ΕόίΙίοη, Ιοίιη νίΐεγ & δοηδ, 1пс., 1999, на стр. 633-647, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. Группы, описанные в настоящем документе, можно применять для соединений для применения согласно настоящему изобретению. Указанные группы включают, но не ограничиваются ими, δΕΜ, МОМ, МТМ, МЕМ, ΒОМ, нитро- или метоксизамещенный ВОМ и С13ССН2ОСН2-.
Защищенные группы кислорода для проведения синтеза
Защищенные группы кислорода для проведения синтеза хорошо известны в данной области техники. Большое число подходящих защитных групп кислорода описано в Огеепе Τ.ν. апД νηΐδ, О.М., Рго1ссИус Огоирз ш Ог§ашс δγηΐΗεδίδ, 3'1 ΕόίΙίοη, Ιοίιη νίΐεγ & δοηδ, 1пс., 1999, на стр. 23-200, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
Особенно важные классы таких групп включают простые силильные эфиры, простые метиловые эфиры, простые алкильные эфиры, простые бензиловые эфиры, сложные эфиры, ацетаты, бензоаты, карбонаты и сульфонаты.
Предпочтительные защитные группы атома кислорода включают ацетаты, ΤΒδ и ТНР.
Синтез конъюгатов лекарственного вещества
Конъюгаты могут быть получены так, как описано ранее. Линкеры, содержащие малеимидильную группу (А), пептидную группу (Ь1) и саморасщепляющуюся группу (Ь2) могут быть получены, как описано в патенте США № 6214345, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Линкеры, содержащие малеимидильную группу (А) и пептидную группу (Ь1) могут быть получены, как описано в публикации VО 2009/0117531, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Другие линкеры могут быть получены согласно ссылкам, приведенным в настоящем документе, или методам, известным специалисту в данной области техники.
Лекарственные соединения, связанные с линкером, могут быть получены согласно способам, известным в данной области техники. Связывание заместителей X на основе аминов (звено лекарственного соединения димера РЭБ) с активными группами звеньев линкера можно осуществить согласно способам, в целом, описанным в патентах США № 6214345 и 7498298; и VО 2009-0117531, или а также известны специалисту в данной области техники.
Антитела могут быть конъюгированы с лекарственными соединениями, связанными с линкером, как описано в ^οгоη^ηа е! а1., №11иге Β^οΐесЬηο1ο§у, 2003, 21, 778-784). Вкратце, антитела (4-5 мг/мл) в ΡΒδ, содержащем 50 нМ бората натрия при рН 7,4 восстанавливают гидрохлоридом трис(карбоксиэтил)фосфина (ТСЕР) при 37°С. Протекание реакции, в результате которой восстанавливаются межцепочечные дисульфиды, контролировали путем взаимодействия с 5,5'-дитиобис(2нитробензойной кислотой) и оставляли до достижения требуемого уровня тиолов/шАЪ. Затем восстановленное антитело охлаждали до 0°С и алкилировали 1,5 экв. малеимидного лекарственного соединения, связанного с линкером, на тиол антитела. Через 1 ч реакцию гасили путем добавления 5 экв. Νацетилцистеина. Гашеное лекарственное соединение, связанное с линкером, удаляли с помощью фильтрации в геле через колонку РЭ-10. Затем АЭС стерильно фильтровали через 0,22 мкм шприцевой фильтр. Концентрация белка может быть определена с помощью спектрального анализа при 280 и 329 нм, соответственно, с поправкой на поглощение лекарственного соединения при 280 нм. Эксклюзионную хроматографию можно использовать для определения чрезмерной агрегации антител, и КР-НРЬС (обращенно-фазовая высоко эффективная жидкостная хроматография) можно использовать для определения содержания оставшегося МАС-гашеного лекарственного соединения, связанного с линкером.
Дополнительные предпочтительные варианты реализации
Предложенные ниже предпочтительные варианты реализации можно применять ко всем аспектам
- 31 027971 изобретения, описанным выше, или они могут относиться к одному аспекту. Предпочтительные варианты реализации можно объединять в любой комбинации.
Согласно некоторым вариантам реализации К6, К7, К9, К10, К11 и Υ' предпочтительно являются такими же, как К6, К7, К9, К10, К11 и Υ соответственно.
Линкер в димере
Υ и Υ' предпочтительно представляют собой О.
К предпочтительно представляет собой С3-7алкиленовую группу, не содержащую заместителей. Более предпочтительно К представляет собой С3, С5 или С7 алкилен. Более предпочтительно К представляет собой С3 или С5 алкилен.
9 К6-К9
К9 предпочтительно представляет собой Н.
К6 предпочтительно выбран из Н, ОН, ОК, 8Η, ΝΗ2, нитрогруппы и галогена и более предпочтительно из Н или галогена, и более предпочтительно представляет собой Н.
К7 предпочтительно выбран из Н, ОН, ОК, 8Η, 8К, ΝΗ2, N1 ПК МКК' и галогена и более предпочтительно независимо выбран из Н, ОН и ОК, где К предпочтительно выбран из необязательно замещенных С1-7алкильной, С3-10гетероциклильной и С5-10арильной групп. Более предпочтительно К может представлять собой С1-4алкильную группу, которая может быть замещенной или незамещенной. Заместитель, представляющий интерес, представляет собой С5-6арильную группу (например, фенил). Особенно предпочтительными заместителями в положении 7 являются ОМе и ОС1 ПРИ. Другие важные заместители представляют собой диметиламино (т.е.- ΝΜε2); -(ОС^^ОМе, где р составляет от 0 до 2; азотсодержащие С6 гетероциклилы, в том числе морфолино, пиперидинил и Ν-метилпиперазинил.
Указанные предпочтительные варианты реализации относятся к К9, К6 и К7 соответственно.
К2 имеет формулу II
К2
где 9 выбран из ОН, 8Η и ΝΗν, и выбран из Н, метила и этила.
Согласно некоторым вариантам реализации р предпочтительно представляет собой ΝΗν. Согласно другим вариантам реализации р представляет собой ОН. Согласно дополнительным вариантам реализации К представляет собой 8Η.
К' предпочтительно выбран из Н и метила. Согласно некоторым вариантам реализации представляет собой Н. Согласно другим вариантам реализации К' представляет собой метил.
К12
Когда присутствует двойная связь между С2' и С3', К12 выбран из (а) С5-10арильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, простого эфира, С1-7алкила, С3-7гетероциклила и бисокси-С1-3алкилена;
(В) С1-5 насыщенного алифатическогоалкила;
(с) С3-6 насыщенногоциклоалкила;
в22 (ά) р2' , где каждый из К21, К22 и К23 независимо выбран из Н, С1-3насыщенного алкила, С2-3- алкенила, С2-3алкинила и циклопропила, где общее количество атомов углерода в группе К12 составляет не более 5;
(е) ~ и , где один из К25а и К25В представляет собой Н и другой выбран из фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена метила, метокси пиридила и тиофенила; и (ί) н - где К24 выбран из Н; С1-3насыщенного алкила; С2-3алкенила; С2-3алкинила;циклопропила; фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена метила, метокси; пиридила; и тиофенила.
Когда К12 представляет собой С5-10арильную группу, он может представлять собой С5-7арильную группу. С5-7арильная группа может представлять собой фенильную группу или С5-7гетероарильную группу, например фуранил, тиофенил и пиридил. Согласно некоторым вариантам реализации К12 предпочтительно представляет собой фенил. Согласно другим вариантам реализации К12 предпочтительно представляет собой тиофенил, например тиофен-2-ил и тиофен-3-ил.
Когда К12 представляет собой С5-10арильную группу, он может представлять собой С8-10арил, например хинолинильную или изохинолинильную группу. Хинолинильная или изохинолинильная группа может быть связана с ядром ΗΒΙ) через любой доступный атом кольца. Например, хинолинил может представлять собой хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7ил и хинолин-8-ил. Среди указанных групп хинолин-3-ил и хинолин-6-ил могут быть предпочтительны- 32 027971 ми. Изохинолинил может представлять собой изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил и изохинолин-8-ил. Среди указанных групп изохинолин-3-ил и изохинолин-6-ил могут быть предпочтительными.
Когда К12 представляет собой С5-10арильную группу, он может содержать любое число замещающих групп. Предпочтительно он содержит от 1 до 3 замещающих групп, при этом 1 и 2 являются более предпочтительными, замещенные одним заместителем, являются наиболее предпочтительными. Заместители могут находиться в любом положении.
Когда К12 представляет собой С5-7арильную группу, то единственный заместитель предпочтительно расположен у атома кольца, который не расположен рядом со связью с остатком соединения, т.е. предпочтительно находится в β- или γ-положении относительно связи с остатком соединения. Таким образом, если С5-7арильная группа представляет собой фенил, то заместитель предпочтительно находится в метаили пара-положениях и более предпочтительно в пара-положении.
Когда К12 представляет собой С8-10арильную группу, например хинолинил или изохинолинил, он может содержать любое число заместителей в любом положении хинолинового или изохинолинового колец. Согласно некоторым вариантам реализации он содержит один, два или три заместителя, которые могут быть расположены в проксимальном или дистальном кольце или на обоих кольцах (если содержит более одного заместителя).
К12 заместители, когда К12 представляет собой С5-10арильную группу. Если заместитель на К12, когда К12 представляет собой С5-10арильную группу, представляет собой галоген, то предпочтительно он представляет собой Р или С1, более предпочтительно С1.
Если заместитель на К12, когда К12 представляет собой С5-10арильную группу, представляет собой простую эфирную группу, то согласно некоторым вариантам реализации он может представлять собой алкоксигруппу, например С1-7алкоксигруппу (например, метокси, этокси), или согласно некоторым вариантам реализации он может представлять собой С5-7арилоксигруппу (например, фенокси, пиридилокси, фуранилокси). Алкоксигруппа может быть сама дополнительно замещена, например, аминогруппой (например, диметиламино).
Если заместитель на К12, когда К12 представляет собой С5-юарильную группу, представляет собой С1-7алкил, то он предпочтительно может представлять собой С1-4алкильную группу (например, метил, этил, пропил, бутил).
Если заместитель на К12, когда К12 представляет собой С5-10арильную группу, представляет собой С3-7гетероциклил, согласно некоторым вариантам реализации он может представлять собой С6 азотсодержащую гетероциклильную группу, например морфолино, тиоморфолино, пиперидинил, пиперазинил. Указанные группы могут быть связаны с остальной частью фрагмента ΡΒΌ через атом азота. Указанные группы могут быть дополнительно замещены, например, С1-4алкильными группами. Если С6 азотсодержащая гетероциклильная группа представляет собой пиперазинил, то указанный дополнительный заместитель может быть расположен на втором атоме азота в кольце.
Если заместитель на К12, когда К12 представляет собой С5-10арильную группу, представляет собой бис-окси-С1-3алкилен, то предпочтительно он представляет собой бис-оксиметилен или бис-оксиэтилен.
Особенно предпочтительные заместители, когда К12 представляет собой С5-10арильную группу, включают метокси, этокси, фтор, хлор, циано, бис-оксиметилен, метилпиперазинил, морфолино и метилтиофенил. Другим особенно предпочтительным заместителем в К12 является диметиламинопропилокси.
Особенно предпочтительные замещенные группы К12, когда К12 представляет собой С5-10арильную группу, включают, но не ограничиваются ими, 4-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-этоксифенил, 3этоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3,4-бисоксиметиленфенил, 4-метилтиофенил, 4-цианофенил, 4феноксифенил, хинолин-3-ил и хинолин-6-ил, изохинолин-3-ил и изохинолин-6-ил, 2-тиенил, 2-фуранил, метоксинафтил и нафтил. Другой возможной замещенной группой К12 является 4-нитрофенил. Группы К12, представляющие особый интерес, включают 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил и 3,4-бисоксиметиленфенил.
Когда К12 представляет собой С1-5 насыщенный алифатический алкил, он может представлять собой метил, этил, пропил, бутил или пентил. Согласно некоторым вариантам реализации он может представлять собой метил, этил или пропил (н-пентил или изопропил). Согласно указанным вариантам реализации он может представлять собой метил. Согласно другим вариантам реализации он может представлять собой бутил или пентил, которые могут быть линейными или разветвленными.
Когда К12 представляет собой С3-6насыщенный циклоалкил, он может представлять собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Согласно некоторым вариантам реализации он может представлять циклопропил.
Когда К12 представляет собой 21 ,22
22 23 каждый из К , К и К независимо выбран из Н, С1-3насыщенногоалкила, С2-3алкенила, С2-3ал- 33 027971 кинила ициклопропила, где общее количество атомов углерода в группе К12 составляет не более 5. Согласно некоторым вариантам реализации общее количество атомов углерода в группе К12 составляет не более 4 или не более 3.
Согласно некоторым вариантам реализации один из К21, К22 и К23 представляет собой Н, и две другие группы выбраны из Н, С1.3насыщенного алкила, С2-Залкенила, С2-3алкинила и циклопропила.
Согласно другим вариантам реализации два из К21, К22 и К23 представляют собой Н и другая группа выбрана из Н, С1.3насыщенногоалкила, С2.3алкенила, С2-3алкинила и циклопропила.
Согласно некоторым вариантам реализации группы, которые не представляют собой Н, выбраны из метила и этила. Согласно некоторым указанным вариантам реализации указанные группы, которые не представляют собой Н, представляют собой метил.
Согласно некоторым вариантам реализации К21 представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации К22 представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации К23 представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации К21 и К22 представляют собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации К21 и К23 представляют собой Н.
Согласно некоторым вариантам реализации К22 и К23 представляют собой Н.
'
Группой К , представляющая собой особый интерес, является Когда К12 представляет собой
один из К25а и К25В представляет собой Н и другой выбран из фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила. Согласно некоторым вариантам реализации группа, которая не представляет собой Н, представляет собой необязательно замещенный фенил. Если необязательный заместитель фенила представляет собой галоген, он предпочтительно представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам реализации указанная фенильная группа не замещена.
Когда К представляет собой
К24 выбран из Н; С1-3насыщенногоалкила; С2-3алкенила; С2-3алкинила; циклопропила; фенила, где фенил необязательно замещен группой, выбранной из галогена метила, метокси; пиридила; и тиофенила. Если необязательный заместитель фенила представляет собой галоген, он предпочтительно представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам реализации указанная фенильная группа не замещена.
Согласно некоторым вариантам реализации К24 выбран из Н, метила, этил, этенила и этинила. Согласно некоторым вариантам реализации К24 выбран из Н и метила.
Когда присутствует одинарная связь между С2' и С3', К12 представляет собой .к26а где К26а и К26В независимо выбраны из Н, Е, С1-4насыщенного алкила, С2-3алкенила, где алкильные и алкенильные группы необязательно замещены группой, выбранной из С1-4алкиламидо и С1-4алкил сложного эфира; или, когда один из К26а и К26В представляет собой Н, другой выбран из нитрила и С1-4алкил сложного эфира.
Согласно некоторым вариантам реализации оба К26а и К26В предпочтительно представляют собой Н.
Согласно другим вариантам реализации оба К26а и К26В предпочтительно представляют собой метил.
Согласно дополнительным вариантам реализации предпочтительно один из К26а и К26В представляет собой Н, и другой выбран из С1-4 насыщенногоалкила, С2-3алкенила, где алкильные и алкенильные группы необязательно замещены. Согласно дополнительному варианту реализации может быть также предпочтительным, чтобы указанная группа, которая не представляет собой Н, была выбрана из метила и этила.
М и Ζ
Предпочтительно М и М' представляют собой одновалентные фармацевтически приемлемые катионы, и более предпочтительно Να + ζ предпочтительно представляет собой 3.
Особенно предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения формулы 1а
где η представляет собой 1 или 3;
К1а представляет собой метил или фенил;
- 34 027971
Кк представляет собой Н, метил или этил; К12а выбран из
Дополнительной группой для К12а может быть:
Другими особенно предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения формулы ΙΒ
где η представляет собой 1 или 3;
К1В представляет собой метил или фенил и
Кк представляет собой Н, метил или этил.
Зй аспект
Предпочтительные варианты, указанные выше для первого аспекта, можно применять по отношению к соединениям данного аспекта в соответствующих случаях.
Когда К10 представляет собой карбаматную защитную группу азота, он может предпочтительно представлять собой Теос, Ртос и Тгос и более предпочтительно представлять собой Тгос.
Когда К11 представляет собой О-Рго4°, где Рго4° представляет собой защитную группу кислорода, Рго4° может предпочтительно представлять собой ТВ8 или ТНР и более предпочтительно представлять собой ТВ8.
Когда К10 представляет собой гемиаминальную защитную группу азота, он может предпочтительно представлять собой МОМ, ВОМ или 8ЕМ, и более предпочтительно представлять собой 8ЕМ.
Предпочтительные варианты для соединения формулы Ι применимы в соответствующих случаях к Ό в шестом аспекте изобретения.
Примеры
Общие методы проведения экспериментов для примера 1
Оптическое вращение измеряли на поляриметре АИР 220 (ВеШп^йат 84ап1еу Ый.), концентрации (с) представлены в виде г/100 мл. Температуру плавления измеряли при помощи цифрового измерителя температуры плавления (Е1ес!го1йегта1). ИК-спектры записывали на ИК спектрометре Регкш-Е1тег 8ресТгит 1000 РТ. Спектры 1Н и 13С ЯМР получали при 300 К на ЯМР спектрометре Вгикег Айуапсе при 400 и 100 МГц, соответственно. Химические сдвиги представлены относительно ТМ8 (δ = 0,0 ррт), сигналы обозначены как δ (синглет), й (дублет), Т (триплет), Й1 (двойной триплет), йй (дублет дублетов), ййй (двойной дублет дублетов) или т (мультиплет), константы спин-спинового взаимодействия даны в герцах (Гц). Данные масс-спектрометрического анализа (МС) получали на оборудования ^аТегз Мюготазз Ζρ, соединенного с ВЭЖХ хроматографом ^аТегз 2695 и детектором ^аТегз 2996 РИА. Использовались следующие параметры системы ^аТегз Мюготазз ΖΡ: капилляр (кВ), 3,38; конус (В), 35; экстрактор (В), 3,0; температура источника (°С), 100; температура десольватации (°С), 200; скорость потока подвижной фазы (л/ч), 50; расход десольватированного потока (л/ч), 250. Масс-спектрометрию высокого разрешения (НКМ8) проводили в системе ^аТегз Мюготазз РТОР С1оЬа1 в положительном ^-режиме с использованием наконечников из боросиликатного стекла с металлическим покрытием для введения образцов в прибор. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на алюминиевых пластинах с силикагелем
- 35 027971 (Мегск 60, Г254), а для флэш-хроматографии использовали силикагель (Мегск 60, 230-400 меш А8ТМ). За исключением НОВТ (^оуаВюскет) и реагентов на твердой подложке (АгдопаиТ) все остальные химические реактивы и растворители приобретали в 81§та-АЫпсй, и их применяли в поставляемом виде без дополнительной очистки. Безводные растворители получали путем перегонки в атмосфере сухого азота в присутствии соответствующего осушителя и хранили над молекулярными ситами 4А или над натриевой проволокой. Петролейный эфир представляет собой фракцию, кипящую при 40-60°С.
Соединение 1 синтезировали, как описано в Ж.) 2010/043880 (соединение 17), содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
Общие условия ЖХ/МС: ВЭЖХ (^аТегз АШапсе 2695) проводили с применением подвижных фаз: воды (А) (муравьиная кислота 0,1%) и ацетонитрила (В) (муравьиная кислота 0,1%). Градиент: начальный состав - 5% В, через1,0 мин, затем 5% В до 95% В, в течение 3 мин. Состав подвижной фазы сохраняли в течение 0,5 мин на уровне 95% В, а затем возвращали к уровню 5% В за 0,3 мин. Общее время градиентного анализа составляет 5 мин. Скорость потока: 3,0 мл/мин, 400 мкл вводили при помощи тройника с нулевым мертвым объемом в масс-спектрометр. Диапазон длин волн детектирования: 220-400 нм. Режим: диодная матрица (535 сканов). Колонка: Рйепотепех® Опух МопоШЫс С18 50 х 4,60 мм.
Пример 1.
(а) (8)-7-метокси-8-(3 -(((8)-1 -метокси-2-(3 -(метиламино)проп-1 -ин-1 -ил)-5,11 -диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-ил)окси)пропокси)-2-(А-метоксифенил)-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-5,11(1 ОН, 11 аН)-дион (2)
Смесь 1 (0,433 г, 0,40 ммоль), Си1 (0,008 г, 0,04 ммоль, 0,1 экв.), Х-метил-Х-(2-пропинил)амина (0,10 мл, 1,20 ммоль, 3 экв.) и РРН3 (0,021 г, 0,08 ммоль, 0,2 экв.) растворяли в безводном пиперидине (5 мл) в присутствии молекулярных сит в атмосфере аргона. Рй(РРй3)4 (0,046 г, 0,04 ммоль, 0,1 экв.) добавляли к указанной смеси и реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении и полученное коричневое твердое вещество очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент 96% ДХМ-4% метанол). Соединение 2 получали в виде коричневого твердого вещества (0,213 г, 53%); КГ 0,32 [10% метанол в ДХМ]; ЖХ-МС (5 мин) 3,35 мин, Е8+ 995,35.
(В) (8)-2-((2)-(((Е)-4-метокси-3 -(3 -(((8)-7 -метокси-2-(4-метоксифенил)-5 -оксо-5,11 а-дигидро-1 Нбензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-ил)окси)пропокси)бут-2-ен-1-ил)имино)метил)-4-(3-(метиламино)проп-1 -ин-1 -ил)-2,3 -дигидро-1 Н-пиррол-1 -карбальдегид (3)
Соединение 2 (0,041 г, 0,04 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (3,8 мл) в атмосфере аргона и охлаждали до -78°С на бане ацетон-лед. ЫЕ1;3ВН (0,25 мл 1М раствора в ТГФ, 0,35 ммоль, 6 экв.) добавляли к указанной смеси и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Реакцию гасили Н2О (3 мл) и после добавления солевого раствора (3 мл) водную фазу экстрагировали (ДХМ, 9 мл- метанол 1 мл), сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Неочищенное вещество растворяли в смеси этанола (3 мл), ДХМ (1,5 мл) и Н2О (1,5 мл) и к указанной смеси добавляли силикагель. Реакционную смесь перемешивали в течение четырех дней при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь фильтровали через воронку Бюхнера, промывая смесью ЭМС (140 мл) и метанола (15 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл), сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученное коричневое твердое вещество очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент 90% ДХМ-10% метанол). Соединение 3 получали в виде коричневого твердого вещества (0,029 г, 59%); КГ 0,11 [8% метанол в ДХМ]; ЖХ-МС (5 мин) 2,47 мин, Е8+ 702,28.
Общие методы проведения экспериментов для следующих примеров
Данные ЖХМС получали с использованием серий ЖХ/МС АдйепТ 1200 с квадрупольной массспектрометрией АдПепТ 6110, с ионизацией электроспреем. Подвижная фаза А - 0,1% уксусной кислоты в
- 36 027971 воде. Подвижная фаза В - 0,1% в ацетонитриле. Скорость потока 1,00 мл/мин. Градиент от 5% В повышают до 95% В в течение 3 мин, сохраняют на уровне 95% В в течение 1 мин и затем возвращают до 5% В в течение 6 с, общее время хроматографирования составляет 5 мин. Колонка: РНепотепех Оет1т-№Х 3 мкм С18, 30 х 2,00 мм. Хроматограммы основаны на УФ-обнаружении при 254 нм. Масс-спектры получали с использованием МС в положительном режиме. Значения химического сдвига протонного ЯМР измеряли по шкале дельта прт 400 МГц с использованием Вгикег АУ400. Использовали следующие сокращения: з, синглет; ά, дублет; Т, триплет; ср квартет; т, мультиплет; Вг, широкий. Константы взаимодействия представлены в Гц. Если не указано иное, колоночную хроматографию (посредством флеш процедуры) проводили на Мегск Ккзе1§е1 зШса (АгТ. 9385). Данные по масс-спектроскопии (МС) получали с использованием инструмента УаТегз М1сготазз ЬСТ, связанного с модулем разделения УаТегз 2795 НРЬС. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на алюминиевых пластинах с силикагелем (Мегск 60, Г254). Все остальные химические реактивы и растворители приобретали в ЗщтаЧАдпсН или Г1зНег 8скпТ1Йс и их применяли в поставляемом виде без дополнительной очистки.
Оптическое вращение измеряли на поляриметре АРР 220 (ВеШп^Нат 8Тап1еу ЬТд.), концентрации (с) представлены в виде г/100 мл. Температуры плавления измеряли при помощи цифрового измерителя температуры плавления (Е1есТгоТНегта1). ИК-спектры записывали на ИК-спектрометре Регкт-Е1тег 8ресТгит 1000 ГТ. Спектры 1Н и 13С ЯМР получали при 300 К на ЯМР спектрометре Вгикег Адуапсе при 400 и 100 МГц, соответственно. Химические сдвиги представлены относительно ТМ8 (δ = 0,0 ррт), сигналы обозначены как § (синглет), ά (дублет), Т (триплет), άΤ (двойной триплет), άά (дублет дублетов), άάά (двойной дублет дублетов) или т (мультиплет), константы спин-спинового взаимодействия даны в герцах (Гц). Данные масс-спектроскопии (МС) получали на оборудования УаТегз Мкготазз Ζρ, соединенного с ВЭЖХ хроматографом УаТегз 2695 и УаТегз 2996 РРА. Использовались следующие параметры системы УаТегз Мкготазз ΖΡ: капилляр (кВ), 3,38; конус (В), 35; экстрактор (В), 3,0; температура источника (°С), 100; температура десольватации (°С), 200; скорость потока подвижной фазы (л/ч), 50; расход десольватированного потока (л/ч), 250. Масс-спектроскопию высокого разрешения (НКМ8) проводили в УаТегз Мкготазз РТОГ О1оВа1 в положительном У-режиме с использованием наконечников из боросиликатного стекла с металлическим покрытием для введения образцов в прибор. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на алюминиевых пластинах с силикагелем (Мегск 60, Г254), а для флэш-хроматографии использовали силикагель (Мегск 60, 230-400 меш А8ТМ). За исключением НОВТ (ЖуаВюсНет) и реагентов на твердой подложке (Аг^опаиТ) все остальные химические реактивы и растворители приобретали в 81£та-АМпсН и их применяли в поставляемом виде без дополнительной очистки. Безводные растворители получали путем перегонки в атмосфере сухого азота в присутствии соответствующего осушителя и хранили над молекулярными ситами 4А или над натриевой проволокой. Петролейный эфир представляет собой фракцию, кипящую при 40-60°С.
Общие условия ЖХ/МС: ВЭЖХ (УаТегз АШапсе 2695) проводили с применением следующих подвижных фаз: воды (А) (муравьиная кислота 0,1%) и ацетонитрила (В) (муравьиная кислота 0,1%). Градиент: начальный состав - 5% В, 1,0 мин, затем 5% В - 95% В, 3 мин. Состав подвижной фазы сохраняли в течение 0,5 мин на уровне 95% В, а затем возвращали к уровню 5% В за 0,3 мин. Общее время градиентного анализа составляет 5 мин. Скорость потока: 3,0 мл/мин, 400 мкл вводили при помощи тройника с нулевым мертвым объемом в масс-спектрометр. Диапазон длин волн детектирования: 220-400 нм. Режим: диодная матрица (535 сканов). Колонка: РНепотепех® Опух МопоНТНк С18 50 х 4,60 мм.
Синтез основного промежуточного вещества
Соединение 4 синтезировали, как описано в УО 2010/043880 (соединение 6а), содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
(а) 1,1'-[[(Пропан-1,3-диил)диокси]бис[(11а8)-11-сульфо-1-метокси-2-оксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил) 1,2,3,10,11,11 а-гексагидро-5Н-пирроло[2,1 -с] [ 1,4]бензодиазепин-5,11 -дион]] (5)
Диол 4 (25,60 г, 29,9 ммоль, 1,0 экв.), ЖОАс (6,90 г, 84,1 ммоль, 2,8 экв.) и ТЕМРО (ΐ88 мг, 1,2 ммоль, 0,04 экв.) растворяли в ДХМ (326 мл) в атмосфере азота. Смесь охлаждали до -8°С и порциями
- 37 027971 добавляли ТССА (9,70 г, 41,7 ммоль, 1,40 экв.) в течение 20 мин, в ходе чего раствор становился темнокоричневым и светлел по ходу протекания реакции. Через 30 мин добавляли холодный ДХМ (200 мл) и смесь фильтровали через целит и затем промывали раствором гидрокарбоната натрия/тиосульфата натрия (1:1 об./об.; 200 мл х 2). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением бис-кетона 5 в виде губчатого желто/оранжевого вещества (25,5 г, 100%). ЖХ/МС (3,173 мин (Е8+)). т/ζ: 854,20 [М]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,32 (δ, 2Η), 7,25 (δ, 2Η), 5,50 (ά, 2Η, I = 10,1 Гц), 4,75 (ά, 2Η, 1 = 10,1 Гц), 4,60 (άά, 2Н, 1 = 9,9, 3,1 Гц), 4,31-4,18 (т, 6Н), 3,89-3,84 (т, 8Н), 3,78-3,62 (т, 4Н), 3,55 (άά, 2Η, 1 = 19,3, 3,0 Гц), 2,76 (άά, 2Н, 1 = 18,6, 10,2 Гц), 2,42 (р, 2Н, 1 = 5,8 Гц), 0,98-0,91 (т, 4Н), 0,00 (δ, 18н).
(В) 1,1 '-[[{Пропан-1,3 -диил)диокси] бис( 11 а8)-1 -метокси-2-[[{трифторметил)сульфонил]окси] -10((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,10,11,11 а-тетрагидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,4] -бензодиазепин-5,11дион] (6)
Безводный 2,6- лутидин (1,984 г, 17,864 ммоль, 6,22 экв.) вводили одной порцией в интенсивно перемешиваемый раствор бис-кетона 5 (2,45 г, 2,977 ммоль, 1,00 экв.) в сухом ДХМ (90 мл) при -45°С (сухой лед/ацетонитрил) в атмосфере азота. Безводный трифликовый ангидрид (5,040 г, 17,864 ммоль, 6,0 экв.), взятый из только что открытой ампулы быстро вводили по каплям, поддерживая температуру не выше -40°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -45°С в течение 1 ч, по окончании которого ТСХ (50/50 об./об. н-гексан/ЕТОАс) и ЖХМС показали завершение реакции исходного материала. Холодную реакционную смесь немедленно разбавляли ДХМ (100 мл) и, энергично встряхивая, промывали водой (1 х50 мл), 5% раствором лимонной кислоты (1х 100 мл), насыщенным №НСО3 (100 мл), солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью флешхроматографии (силикагель, элюирование градиентом 90:10 н-гексан/ЕТОАс об./об. до 60:40 нгексан/ЕТОАс об./об.) с получением бис-енолтрифлата 6 в виде желтой пены (2,097 г, 63%). ЖХ/МС (3,916 мин (Е8+)). т/ζ: 1117,24 [М]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСТ,) δ 7,33 (δ, 2Н), 7,26 (δ, 2Н), 7,14 (I, 2Н, 1 = 2,0 Гц), 5,51 (ά, 2Н, 1 = 10,1 Гц), 4,76 (ά, 2Н, 1 = 10,1 Гц), 4,62 (άά, 2Н, 1 = 11,0, 3,6 Гц), 4,32-4,23 (т, 4Н), 3,94-3,90 (т, 8Н), 3,81-3,64 (т, 4Н), 3,16 (άάά, 2Н, 1 = 16,4, 11,1, 2,3 Гц), 2,43 (р, 2Н, 1 = 5,9 Гц), 1,23-0,92 (т, 4Н), 0,02 (δ, 18Н).
Пример 2.
а ь с б е
к Л <х/ .о
(а) Соединения 7а-е (ι) Общая методика получения соединений 7с-й
Бороновую кислоту (1,0 экв.), триэтиламин (4,0 экв.) и (11а8,11а'8)-8,8'-(пропан-1,3диилбис(окси))бис(7-метокси-5,11 -диоксо- 10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11 а-тетрагидро1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепине-8,2-диил) бис(трифторметансульфонат) (6)(1,0 экв.) растворяли в смеси этанола, толуола и воды [3:6:1] (0,01 М) в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазировали в
- 38 027971 атмосфере азота в течение 5 мин, после чего добавили тетракис (трифенилфосфин)палладий(О) (0,04 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 60 до 70°С в течение 1 ч. Добавляли дихлорметан и промывали водой. Органический слой сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флешхроматографии (силикагель, элюирование градиентом, от 80/20 до 20/80 об./об. гексан/ этилацетат) с получением смеси восстановленного исходного материала, продукта и бис-замещенной примеси.
^)-7-метокси-8-(3-(^)-7-метокси-5,11-диоксо-2-((Е)-проп-1-енил)-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-5,11-диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2-ил трифторметансульфонат (7с)
2,06 г (1,84 ммоль) 6 привели к получению следующей смеси: 0,446 г (24%) 7с в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (3,885 мин (Εδ+)). т/ζ: 1009,31 [М]+.
0,057 г 6. ЖХ/МС (3,920 мин (Εδ+)). т/ζ: 1117,24 [М]+.
0,504 г бис-замещенной примеси в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (3,854 мин (Εδ+)). т/ζ: 901,41 [М]+.
^)-8-(3-(^)-2-(бензо[Д|[1,3]диоксол-5-ил)-7-метокси-5,11-диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-7-метокси-5,11диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2-илтрифторметансульфонат (7ά)
0,200 г (0,179 ммоль) 6 привели к получению следующей смеси:
0,075 г (38%) 7ά в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (3,851 мин (Εδ+)). т/ζ: 1089,28 [М]+.
0,024 г 6. ЖХ/МС (3,920 мин (Εδ+)). т/ζ: 1117,24 [М]+.
0,052 г бис-замещенной примеси в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (3,774 мин (Εδ+)). т/ζ: 1061,38 [М]+.
(ΐΐ) ^)-7-метокси-8-(3-(^)-7-метокси-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5,11-диоксо-10-((2(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-5,11-диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазепин-2-илтрифторметансульфонат (7е) (11ηδ. 11аЪ)-8,8'-(пропан-1,3-диилбис(окси))бис(7-метокси-5,11-диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8,2-диил)бис(трифторметансульфонат) (6) (2,00 г, 1,790 ммоль, 1,0 экв.), (4-метилпиперазин-1-ил)фенилбороновую кислоту (0,394 г, 1,790 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (0,574 мл, 4,117 ммоль, 2,3 экв.) солюбилизировали в смеси толуола/этанола/НЮ 6:3:1 (100 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь продували азотом и добавляли палладий-трифенилфосфин (20,7 мг, 0,0179 ммоль, 0,01 экв.). Реакционную смесь продували азотом и перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Все летучие вещества затем удаляли при пониженном давлении и твердый остаток разделяли между НЮ (200 мл) и этилацетатом (200 мл). Водный слой экстрагировали еще дважды этилацетатом (2x200 мл) до того, как объединенные органические вещества промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СНС13 100 То 95:5 об./об. СНС13/МеОН) с получением смеси восстановленного исходного материала, продукта и бис-замещенной примеси.
0,669 г (33%) 7е в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (2,751 мин (Εδ+)), т/ζ: 1144,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,37 (5, 1Н), 7,33-7,28 (т, 4Н), 7,12 (т, 1Н), 6,88 (ά, I = 8,8 Гц, 2Н), 5,51-5,49 (ά, I = 10,0 Гц, 2Н), 4,76-4,73 (άά, I = 10,0, 4,0 Гц, 2Н), 4,62-4,56 (т, 2Н), 4,30-4,22 (т, 4Н), 3,943,86 (т, 9Н), 3,81-3,71 (т, 3Н), 3,70-3,62 (т, 2Н), 3,26-3,22 (т, 4Н), 3,17-3,07 (т, 2Н), 2,66-2,55 (т, 4Н), 2,46-2,38 (т, 2Н), 2,35 (5, 3Н), 0,99-0,93 (т, 4Н), 0,00 (5, 18Н). 1,093 г 6. ЖХ/МС (3,917 мин (Εδ+)).
0,094 г бис-замещенной примеси в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (2,150 мин (Εδ+)). т/ζ: 1061,38 [М]+.
(В) Общая методика получения соединений 8а-е
Смесь подходящего монотрифлата со стадии (а)(1,0 экв.), и трифенилфосфина (0,2 экв.) растворяли в безводном пиперидине (0,05 М) в присутствии 4А молекулярных сих в атмосфере азота. Затем к указанной смеси добавляли пропаргиламин (6,0 экв.), йодид меди (0,1 экв.) и тетракис (трифенилфосфин)палладий(О) (0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали до температуры между 50 и 60°С в течение от 0,5 до 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученное коричневое мало очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ от 100 до 90:10 об./об. ДХМ/МеОН до 85:15 об./об. ДХМ/МеОН).
(ΐ) ^)-2-(3-аминопроп-1-инил)-7-метокси-8-(3-(^)-7-метокси-5,11-диоксо-2-((Е)-проп-1-енил)-10((2-{триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8илокси)пропокси)-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин5,11(10Н,11аН)-дион (8с)
- 39 027971
0,418 г (0,414 ммоль) 7с позволяло получить 0,150 г (40%) продукта в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (2,576 мин (Е8+)). μ/ζ: 914,42 [М]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 7,35-7,32 (м, 3Н), 6,84 (5, 1Н), 6,25-6,21 (ά, 1 = 14,9 Ш, 1Н), 5,72-5,65 (м, 1Н), 5,50-5,48 (б, 1 = 9,9 Гц, 2Н), 4,73-4,71 (м, 2Н), 4,51-4,48 (м, 2Н), 4,31-4,23 (м, 4Н), 3,93-3,86 (м, 7Н), 3,81-3,72 (м, 3Н), 3,70-3,60 (м, 5Н), 3,49-3,42 (м, 1Н), 2,95-2,83 (м, 2Н), 2,46-2,38 (м, 2Н), 1,83 (б, 1 = 6,7 Гц, 3Н), 1,76-1,69 (м, 2Н), 1,00-0,92 (м, 4Н), 0,00 (5, 18Н).
(ϋ) (8)-2-(3-аминопроп-1-инил)-8-(3-((8)-2-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-7-метокси-5,11-диоксо-10((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8илокси)пропокси)-1-метокси-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо [е]пирроло [1,2-а][1,4]диазепин-5,11(10Н, 11аН)-дион (86)
1,120 г (1,03 ммоль) 76 позволяло получить 0,507 г (50%) продукта в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (2,596 мин (Е8+)). μ/ζ: 944,2 [М]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 7,38 (5, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 6,94 (б, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 6,89 (бб, 1 = 8,1, 1,6 Гц, 1Н), 6,78 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 5,52-5,49 (бб, 1 = 10,0, 4,3 Гц, 2Н), 4,77-4,73 (бб, 1= 10,1, 6,1 Гц, 2Н), 4,61-4,58 (бб, 1 = 10,6,
3.4 Гц, 1Н), 4,53-4,49 (бб, 1 = 10,6, 3,4 Гц, 1Н), 4,31-4,24 (м, 4Н), 3,91-3,86 (м, 9Н), 3,81-3,74 (м, 2Н), 3,733,57 (м, 5Н), 3,14-3,07 (м, 1Н), 2,94-2,87 (м, 1Н), 2,46-2,39 (м, 2Н), 1,85-1,68 (м, 2Н), 1,02-0,93 (м, 4Н), 0,00 (5, 18Н).
(ΐϋ) (8)-2-(3-аминопроп-1-инил)-7-метокси-8-(3-((8)-7-метокси-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5,11-диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11а-тетрагидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил) 1Н-бензо [е]пирроло [1,2а][1,4]диазепин-5,11(10Н, 11аН)-дион(8е)
0,812 г (0,710 ммоль) 7е позволяло получить 0,227 г (30%) продукта в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (2,109 мин (Е8+)). μ/ζ: 1049,48 [М+Н]+.
(с) Общая методика получения соединений 9а-е
Подходящий дилактам 8ЕМ со стадии 5ΐερ (В)(1,0 экв.) солюбилизировали в ТГФ (0,02 М) и охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Супергидридный раствор (1М в ТГФ, 2,04 экв.) добавляли по каплям в течение 5 мин. Через 20 мин аликвоту промывали водой для анализов ЖХМС и ТСХ. Через 30 мин добавляли воду и удаляли ледяную баню. Органический слой экстрагировали ЕЮАс (2χ) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в смеси МеОН/ДХМ/вода (6:3:1) (0,01 М) и достаточном количестве силикагеля для получения густой перемешиваемой суспензии.
Через 5 дней суспензию фильтровали через воронку Бюхнера и промывали ДХМ/МеОН 9:1 до полного элюирования продукта. Органический слой промывали солевым раствором (2χ), сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СНС13 от 100 до 90:10 об./об. СНС13/МеОН) получали продукт.
(ΐ) (8)-2-(3-аминопропинил)-1-метокси-8-(3-((8)-1-метокси-5-оксо-2-((Е)-проп-1-енил)-5,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин5(11аН)-он (9с)
0,150 г (0,164 ммоль) 8с позволяло получить 0,29 г (28%) продукта в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (2,759 мин (Е8+)). μ/ζ: 1243,50 [2М]+.
(ϋ) (8)-2-(3-аминопроп-1-инил)-8-(3-((8)-2-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-7-метокси-5-оксо-5,11адигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-7-метокси-1Н-бензо[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазепин-5(11аН)-он (96)
0,250 г (0,251 ммоль) 86 позволяло получить 0,026 г (15%) продукта в виде темно-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (2,758 мин (Е8+)). μ/ζ: 1402,79 [2М]+.
(ΐϋ) (8)-2-(3 -аминопроп-1 -инил)-1-метокси-8-(3 -((8)-1 -метокси-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-оксо-5,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][ 1,4]диазепин-5 (11 аН)-он (9е)
0,227 г (0,217 ммоль) 8е позволяло получить 0,028 г (17%) продукта. ЖХ/МС (2,759 мин (Е8+)). μ/ζ:
657.4 [М-пиперазин]+.
После выделения было обнаружено, что указанные соединения в целом находятся в димерной форме (см. описание выше). Обработка в метаноле путем перемешивания в течение 1 ч позволяла определить мономерные формы указанных соединений. 9с: ЖХ/МС (1,52 мин (Е8+)). т/ζ: 622,4 [М+Н]+; 96: ЖХ/МС (1,51 мин (Е8+)). т/ζ: 702,5 [М+Н]+.
- 40 027971
Пример 3.
(а) Соединения 10а-е (ι) (9Н-флуорен-9-ил)метил ^)-1-(^)-1-(3-(^)-8-(3-(^)-2-(бензо[д][1,3]диоксол-5-ил)-7-метокси5.11 -диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5,10,11,11 а-тетрагидро-1 Н-бензо [е]пирроло [ 1,2а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-7-метокси-5,11 -диоксо-10-((2-(триметилсилил)этокси)метил)5.10.11.11 а-тетрагидро 1 Η-бензо [е]пирроло [1,2-а][1,4]диазепин-2-ил)проп-2-иниламино)-1 -оксопропан-2иламино)-3 -метил-1 -оксобутан-2-илкарбамат (10ά)
Гидрохлорид1-этил-3-(3'-диметиламинопропила)карбодиимида (0,0193 г, 0,101 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору 8ά (0,100 г, 0,101 ммоль, 1,0 экв.) и ΗΟ-Α1а-Vа1-Τтос (0,0415 г, 0,101 ммоль, 1,0 экв.) в сухом дихлорметане (6 мл) при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и затем промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и избыток дихлорметана удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флешхроматографии (силикагель; 70:1 об./об. ДХМ/МеОН до 50:1 об./об. ДХМ/МеОН). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,043 г, 31%). ЖХ/МС (3,785 мин (Εδ+)). т/ζ: 1385,01 [М-Н]+.
(Ъ) Соединения 11 а-е (ι) (9Н-флуорен-9-ил)метил (К)-1-(^)-1-(3-(^)-8-(3-(^)-2-(бензо[д][1,3]диоксол-5-ил)-7-метокси-5оксо-5,11 а-дигидро-Ш-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-7-метокси-5-оксо-5,11 адигидро-1 Η-бензо [е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазепин-2-ил)проп-2-иниламино)-1 -оксопропан-2-иламино)-3 метил-1 -оксобутан-2-илкарбамат (11ά)
Дилактам δΕΜ 10ά (0,063 г, 0,0455 ммоль, 1,0 экв.) солюбилизировали в ТГФ (2,7) и охлаждали до 78°С в атмосфере азота. Супергидридный раствор (1М в ТГФ, 0,093 мл, 2,04 экв.) добавляли по каплям в течение 5 мин. Через 20 мин аликвоту промывали водой для анализов ЖХМС и ТСХ. Через 30 мин добавляли воду и удаляли ледяную баню. Органический слой экстрагировали ΕίΟΑс (2x10 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили над ΜβδΟ4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в смеси МеОН/ДХМ/вода (6:3:1) (0,01М) и достаточном количестве силикагеля с получением густой перемешиваемой суспензии.
- 41 027971
Через 5 дней суспензию фильтровали через воронку Бюхнера и промывали ДХМ/МеОН 9:1 до полного элюирования продукта. Органический слой промывали солевым раствором (2х), сушили над М§8О4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СНС1З от 100 до 90:10 об./об. СНС1З/МеОН) получали продукт, (с) Соединения 12а-е (ι) (8)-2-амино-\-((8)-1-(З-((8)-8-(З-((8)-2-(бензо[б][1,З]диоксол-5-ил)-7-метокси-5-оксо-5,11адигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазепин-8-илокси)пропокси)-7-метокси-5-оксо-5,11 а-дигидро1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2-ил)проп-2-иниламино)-1-оксопропан-2-ил)-З-метилбутанамид (126)
Избыток пиперидина добавляли (0,01 мл, 0,1 ммоль) к раствору 8ЕМ-дилактам 11ά (1 мг, 0,0009 ммоль) в ДМФ (0,1 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 мин, по окончании которых реакция была завершена (контролировали по ЖХ/МС). Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (1 мл) и органическую фазу промывали Н2О (Зх 1 мл) до завершения удаления пиперидина. Органическую фазу сушили над М§8О4, фильтровали и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением неочищенного материала 126. ЖХ/МС (1,917 мин (Е8+)). т/ζ: 872,2 [М+Н]+
Пример 4. Определение цитотоксичности ιη уйго
Клетки К562 человеческого хронического миелоидного лейкоза выдерживали в среде КРМ1 1640, содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки и 2 мМ глутамина при З7°С во влажной атмосфере, содержащей 5% СО2, и инкубировали с определенной дозой лекарственного средства в течение 1 ч или 96 ч при З7°С в темноте. Инкубирование прекращали путем центрифугирования (5 мин, З00 д) и клетки промывали один раз средой, не содержащей лекарственное средство. После соответствующей обработки лекарственным средством клетки переносили в 96-луночные микротитрационные планшеты (104 клеток на лунку, 8 лунок на образец). Планшеты затем выдерживали в темноте при З7°С во влажной атмосфере, содержащей 5% СО2. Исследование основано на способности жизнеспособных клеток восстанавливать желтую растворимую соль тетразолия, бромида З-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолия (МТТ, АЫпсН-81§та), до нерастворимого пурпурного осадка формазана. После инкубирования планшетов в течение 4 дней (для достижения примерно 10-кратного увеличения числа контрольных клеток) 20 мкл раствора МТТ (5 мг/мл в фосфатном солевом буфере) добавляли в каждую лунку и планшеты дополнительно инкубировали в течение 5 ч. Планшеты затем центрифугировали в течение 5 мин при З00 г и отбирали среду из клеточной массы, оставляя в лунке 10-20 мкл. ДМСО (200 мкл) добавляли в каждую лунку и образцы перемешивали для достижения полного перемешивания. Затем определяли оптическую плотность при длине волны 550 нм на планшетном анализаторе ТйеЧек МиШзсап ЕБ18А и строили кривую зависимости доза-эффект. Для каждой кривой определяли значение 1С50 как дозу, необходимую для снижения итоговой оптической плотности до 50% относительно контрольного значения.
В этом исследовании соединение 1З имело значение 1С50, составляющее 0,5.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу I где .2
    К2 имеет формулу II где Ц представляет собой \К\ и К\ выбран из Н, метила и этила;
    К12 выбран из:
    (га) фенильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОМе Ν-Ме-пиперазинила и -ОСН2-О-;
    (ΐΒ) метила, этила или пропила;
    (1с) циклопропила;
    (ΐά)
    21 22 2З где два из К , К и К представляют собой Н, тогда как третий выбран из Н и С1-Знасыщенного ал- 42 027971 кила;
    К6, К6, К9 и К9 представляют собой Н;
    К7 и К7 оба представляют собой С1-4алкилоксигруппу;
    К представляет собой С3-7алкиленовую группу; и Υ и Υ' представляют собой О.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К7 и К7 оба представляют собой °СΗ3.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что представляет собой Н или метил.
  4. 4. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения пролиферативного заболевания.
  5. 5. Соединение формулы IV
    9 А А* 7 7’ О 0’ 19 где К, К, К, К, К, К, К, К , К, Υ и Υ' такие, как определено в любом из пп.1-3, и либо:
    (а) К10 представляет собой карбаматную защитную группу азота и К11 представляет собой О-РгоТ°, где РгоТ° представляет собой защитную группу кислорода; или (В) К10 представляет собой гемиаминальную защитную группу азота и К11 представляет собой оксогруппу.
  6. 6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что К10 представляет собой 2,2,2-трихлорэтилкарбонат (Тгос) и/или К11 представляет собой О-трет-бутилдиметилсилиловый эфир (ΟΤΒδ).
  7. 7. Соединение по п.5, отличающееся тем, что К11 представляет собой оксо и К10 представляет собой [2-(триметилсилил)этокси]метилацеталь (δΕΜ).
  8. 8. Соединение по любому из пп.5-7, отличающееся тем, что К10 и К11 представляют собой такие же группы, как К10 и К11 соответственно.
  9. 9. Конъюгат, имеющий формулу III
    Ι_-(Ι_υ-ϋ)ρ (III) где Ь представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела,
    Ьи представляет собой звено линкера формулы -А1-Ь1-, где Ь1 представляет собой дипептид и А1 выбран из где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к Ь, а η представляет собой от 0 до 6;
    где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к Ь, а η представляет собой от 0 до 6;
    где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к Ь, η представляет собой 0 или I и т представляет собой от 0 до 30; или где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к Ь, η представляет собой 0 или I, т представляет собой от 0 до 30, р представляет собой от I до 20 и
    Ό представляет собой звено лекарственного соединения, представляющее собой димер пирролбензодиазепина (ΡΒΌ) по любому из пп.1-3, где Ьи связан с Ό через заместитель в К2.
  10. 10. Конъюгат по п.9, отличающийся тем, что А1 представляет собой где звездочка означает место присоединения к Ь1, волнистая линия означает место присоединения к η представляет собой 0 или I и
    - 43 027971 т представляет собой от 0 до 30.
  11. 11. Конъюгат по любому из пп.9 или 10, отличающийся тем, что Ь1 представляет собой дипептид, который выбран из группы, состоящей из валин-аланина, валин-цитруллина и фенилаланин-лизина.
  12. 12. Применение конъюгата по любому из пп.9-11 для лечения пролиферативного заболевания или аутоиммунного заболевания.
EA201490518A 2011-09-20 2012-09-20 Пирролбензодиазепины EA027971B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161536669P 2011-09-20 2011-09-20
PCT/EP2012/068506 WO2013041606A1 (en) 2011-09-20 2012-09-20 Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490518A1 EA201490518A1 (ru) 2014-08-29
EA027971B1 true EA027971B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=47137669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490518A EA027971B1 (ru) 2011-09-20 2012-09-20 Пирролбензодиазепины

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9399641B2 (ru)
EP (1) EP2751120B1 (ru)
JP (1) JP6170494B2 (ru)
KR (1) KR101860174B1 (ru)
CN (1) CN103987718A (ru)
AU (1) AU2012311505B2 (ru)
BR (1) BR112014006703A8 (ru)
CA (1) CA2849039C (ru)
EA (1) EA027971B1 (ru)
MX (1) MX341524B (ru)
SG (1) SG11201400770SA (ru)
WO (1) WO2013041606A1 (ru)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
CN103068405A (zh) 2010-04-15 2013-04-24 西雅图基因公司 靶向吡咯并苯并二氮杂卓结合物
EP2558475A1 (en) 2010-04-15 2013-02-20 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
CN103987718A (zh) 2011-09-20 2014-08-13 斯皮罗根有限公司 作为非对称二聚体pbd化合物用于内含在靶向结合物中的吡咯并苯并二氮杂卓
CA2850373C (en) 2011-10-14 2019-07-16 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
BR112014008981A2 (pt) 2011-10-14 2017-05-02 Spirogen Sàrl pirrolobenzodiazepinas
JP6170497B2 (ja) 2011-10-14 2017-07-26 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン
JP6399930B2 (ja) 2011-10-14 2018-10-03 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート
EP3095797B1 (en) 2012-02-24 2020-05-20 AbbVie Stemcentrx LLC Anti dll3 antibodies and methods of use thereof
EP2839860B1 (en) 2012-10-12 2019-05-01 MedImmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
RS57694B1 (sr) 2012-10-12 2018-11-30 Adc Therapeutics Sa Pirolobenzodiazepin - anti-psma konjugati antitela
KR101995621B1 (ko) 2012-10-12 2019-07-03 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 피롤로벤조디아제핀-항-cd22 항체 컨주게이트
PT3470086T (pt) * 2012-10-12 2021-02-01 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas
WO2014057072A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Spirogen Sàrl Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
EP2906297B1 (en) 2012-10-12 2017-12-06 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
AU2013328625B2 (en) 2012-10-12 2016-12-15 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2014057114A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates
DK2906298T3 (en) 2012-10-12 2018-12-17 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
BR112015014669B1 (pt) 2012-12-21 2023-09-26 Medimmune Limited Compostos pirrolobenzodiazepinas, conjugados compreendendo os mesmos e uso destes para tratar uma doença proliferativa
AU2013366490B9 (en) * 2012-12-21 2018-02-01 Medimmune Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases
US9968687B2 (en) * 2013-02-22 2018-05-15 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-DLL3 antibody drug conjugates
US9649390B2 (en) 2013-03-13 2017-05-16 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
BR112015023070B1 (pt) 2013-03-13 2022-06-07 Genentech, Inc. Conjugados e compostos de pirrolobenzodiazepinas, composição farmacêutica que compreende os mesmo, bem como seus usos para o tratamento de uma doença proliferativa
BR112016004242A8 (pt) 2013-08-28 2018-06-12 Stemcentrx Inc Métodos para conjugação sítio-específica de anticorpos e composições
WO2015028850A1 (en) * 2013-09-02 2015-03-05 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Novel cytotoxic agents for conjugation of drugs to cell binding molecule
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015052535A1 (en) * 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054984A1 (en) * 2013-10-11 2016-08-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
KR102356814B1 (ko) 2013-10-15 2022-01-28 씨젠 인크. 개선된 리간드-약물 컨쥬게이트 약물동력학을 위한 peg화된 약물-링커
HK1222577A1 (zh) * 2013-12-16 2017-07-07 Genentech Inc. 擬肽化合物及其抗體藥物偶聯物
EP3082875B1 (en) * 2013-12-16 2020-11-25 Genentech, Inc. Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof
MY180257A (en) 2014-01-27 2020-11-26 Pfizer Bifunctional cytotoxic agents
AU2015218633A1 (en) 2014-02-21 2016-09-01 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-DLL3 antibodies and drug conjugates for use in melanoma
US10450363B2 (en) 2014-03-20 2019-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Stabilized fibronectin based scaffold molecules
JP6531166B2 (ja) 2014-09-10 2019-06-12 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
KR102508173B1 (ko) 2014-09-12 2023-03-10 제넨테크, 인크. 항-her2 항체 및 면역콘주게이트
ES2807182T3 (es) 2014-11-21 2021-02-22 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos frente a CD73 y sus usos
WO2016081746A2 (en) 2014-11-21 2016-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
EA037590B1 (ru) 2014-11-25 2021-04-19 Бристол-Майерс Сквибб Компани Связывающиеся с pd-l1 полипептиды на основе 10fn3 домена для визуализации
WO2016083468A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
AU2016206798A1 (en) 2015-01-14 2017-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
CN107231804B (zh) 2015-01-14 2019-11-26 百时美施贵宝公司 亚杂芳基桥连苯并二氮杂*二聚体、其缀合物及制备和使用方法
WO2016144608A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies conjugatable by transglutaminase and conjugates made therefrom
CA2923862C (en) 2015-03-20 2024-02-13 Pfizer Inc. Bifunctional cytotoxic agents containing the cti pharmacophore
GB201506389D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
RS63897B1 (sr) 2015-05-29 2023-02-28 Bristol Myers Squibb Co Antitela protiv ox40 i njihova primena
WO2016205176A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates
BR112017027258A2 (pt) 2015-06-23 2018-08-28 Bristol-Myers Squibb Company dímeros de benzodiazepina macrocíclicos, conjugados dos mesmos, preparação e usos
KR102818445B1 (ko) 2015-09-23 2025-06-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 글리피칸-3-결합 피브로넥틴 기반 스캐폴드 분자
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
JP2019505575A (ja) 2015-12-21 2019-02-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 部位特異的な結合のための変異型抗体
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
SG10201913033UA (en) 2016-03-04 2020-03-30 Bristol Myers Squibb Co Combination therapy with anti-cd73 antibodies
WO2017165851A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Seattle Genetics, Inc. Process for the preparation of pegylated drug-linkers and intermediates thereof
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
US10143695B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US10526294B2 (en) 2016-06-24 2020-01-07 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2018048975A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
AU2017343565A1 (en) 2016-10-10 2019-05-30 Cellerant Therapeutics, Inc. Isoquinolidinobenzodiazepine (IQB)-1(chloromethyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indole (CBI) dimers
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
PL3544636T3 (pl) 2017-02-08 2021-12-06 Adc Therapeutics Sa Koniugaty pirolobenzodiazepina-przeciwciało
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US11730822B2 (en) 2017-03-24 2023-08-22 Seagen Inc. Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof
SMT202200490T1 (it) 2017-04-18 2023-01-13 Medimmune Ltd Coniugati di pirrolobenzodiazepina
PL3612234T3 (pl) 2017-04-20 2024-09-02 Adc Therapeutics Sa Terapia skojarzona z koniugatem anty-AXL przeciwciało-lek
EP3630833A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
BR112019026564A2 (pt) 2017-06-14 2020-06-30 Adc Therapeutics Sa regimes de dosagem para a administração de um adc anti-cd19
SMT202200225T1 (it) 2017-08-18 2022-07-21 Medimmune Ltd Coniugati di pirrolobenzodiazepina
CA3126646A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate
ES2920123T3 (es) 2017-11-14 2022-08-01 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina
WO2019104289A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
EP3727463A1 (en) 2017-12-21 2020-10-28 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
SG11202009308WA (en) 2018-03-28 2020-10-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp DRUG CONJUGATES OF cMET MONOCLONAL BINDING AGENTS, AND USES THEREOF
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3887397A1 (en) 2018-11-28 2021-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
FI3886914T3 (fi) 2018-11-30 2023-05-26 Bristol Myers Squibb Co Glutamiinin sisältävän kevytketjun c-terminaalisen jatkeen käsittävä vasta-aine, sen konjugaatteja, ja menetelmiä ja käyttöjä
KR20210102334A (ko) 2018-12-12 2021-08-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트랜스글루타미나제 접합을 위해 변형된 항체, 그의 접합체, 및 방법 및 용도
AU2020242747B2 (en) 2019-03-15 2025-09-18 Medimmune Limited Azetidobenzodiazepine dimers and conjugates comprising them for use in the treatment of cancer
US20240377413A1 (en) 2019-09-16 2024-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Dual capture method for analysis of antibody-drug conjugates
WO2021080608A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Medimmune, Llc Branched moiety for use in conjugates
AU2023298568A1 (en) 2022-06-30 2025-01-09 Toray Industries, Inc. Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005085251A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-15 Spirogen Limited 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepines
WO2010043880A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Spirogen Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepine-dimers for treatment of proliferative diseases
WO2011130616A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases

Family Cites Families (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361742A (en) 1964-12-07 1968-01-02 Hoffmann La Roche 5-oxo-1h-pyrrolo-[2, 1-c][1, 4]-benzodiazepin-2-crylamides
US3523941A (en) 1967-03-06 1970-08-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds and process for their preparation
US3524849A (en) 1967-10-27 1970-08-18 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein
FR2027356A1 (en) 1968-12-30 1970-09-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzodiazepinone antibiotics
IL33558A (en) 1968-12-30 1973-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Antibiotic pyrrolo-benzodiazepine compound,its derivatives and processes for their production
JPS4843755B1 (ru) 1969-06-26 1973-12-20
JPS5382792U (ru) 1976-12-10 1978-07-08
JPS585916B2 (ja) 1977-12-27 1983-02-02 株式会社ミドリ十字 新規ベンゾジアゼピン系化合物
JPS5615289A (en) 1979-07-17 1981-02-14 Green Cross Corp:The Novel benzodiazepinnbased compound 3
JPH0353356Y2 (ru) 1981-02-06 1991-11-21
CA1184175A (en) 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
CA1173441A (en) 1981-02-27 1984-08-28 Hoffmann-La Roche Limited Imidazodiazepines
CA1185602A (en) 1981-02-27 1985-04-16 Emilio Kyburz Imidazodiazepines
JPS58180487A (ja) 1982-04-16 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗生物質ｄｃ−８１およびその製造法
JPS58180487U (ja) 1982-05-28 1983-12-02 松下電工株式会社 光線式報知器の組立体
US4427588A (en) 1982-11-08 1984-01-24 Bristol-Myers Company Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin
US4427587A (en) 1982-11-10 1984-01-24 Bristol-Myers Company Total synthesis of antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B
JPS59152329A (ja) 1983-02-17 1984-08-31 Green Cross Corp:The 局所障害抑制剤
FR2586683B1 (fr) 1985-08-29 1988-07-01 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
JP2660201B2 (ja) 1988-08-05 1997-10-08 塩野義製薬株式会社 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬
FR2676230B1 (fr) 1991-05-07 1993-08-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
FR2696176B1 (fr) 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
GB9316162D0 (en) 1993-08-04 1993-09-22 Zeneca Ltd Fungicides
EP1093600B1 (en) 1998-07-08 2004-09-15 E Ink Corporation Methods for achieving improved color in microencapsulated electrophoretic devices
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
GB9818732D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
WO2000012508A2 (en) 1998-08-27 2000-03-09 Spirogen Limited Pyrrolbenzodiazepines
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
JP5010089B2 (ja) 2000-09-19 2012-08-29 スピロジェン リミテッド Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのアキラルアナログの組成物およびその使用方法
US6362331B1 (en) 2001-03-30 2002-03-26 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of antitumor agents
US6660856B2 (en) 2002-03-08 2003-12-09 Kaohsiung Medical University Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
EP2353611B1 (en) 2002-07-31 2015-05-13 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
US20040138269A1 (en) 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
GB0226593D0 (en) 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
WO2006113909A2 (en) 2005-04-19 2006-10-26 Seattle Genetics, Inc. Humanized anti-cd70 binding agents and uses thereof
EP1608664B1 (en) 2003-03-31 2009-01-28 Council of Scientific and Industrial Research Non-cross-linking pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
GB0416511D0 (en) 2003-10-22 2004-08-25 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
WO2005040170A2 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
KR101520209B1 (ko) 2003-11-06 2015-05-13 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
AU2005216251B2 (en) 2004-02-23 2011-03-10 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
GB0404578D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0404574D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Amino acids
GB0404577D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
DE102004010943A1 (de) 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
WO2005085260A1 (en) 2004-03-09 2005-09-15 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
FR2869231B1 (fr) 2004-04-27 2008-03-14 Sod Conseils Rech Applic Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine
GB0410725D0 (en) * 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
CN101065151B (zh) 2004-09-23 2014-12-10 健泰科生物技术公司 半胱氨酸改造的抗体和偶联物
JP2006203186A (ja) 2004-12-24 2006-08-03 Showa Denko Kk 熱電半導体合金の製造方法および熱電変換モジュールならびに熱電発電装置
WO2006111759A1 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
DE602006006199D1 (de) 2005-10-05 2009-05-20 Spirogen Ltd 4-ä4-(5-oxo-2,3,5,11a-tetrahydro-5h-pyrrolo ä2, 1-cüä1,4übenzodiazepin-8-yloxy)-butyrylaminoü-1h-pyrrol-2-carbonsäurealkylesterderivate und verwandte verbindung zur behandlung einer proliferativen erkrankung
US20070154906A1 (en) 2005-10-05 2007-07-05 Spirogen Ltd. Methods to identify therapeutic candidates
ATE527262T1 (de) * 2006-01-25 2011-10-15 Sanofi Sa Neue tomaymycin derivate enhaltende zytotoxische mittel
KR101528939B1 (ko) 2006-07-18 2015-06-15 사노피 암 치료를 위한 ｅｐｈａ2에 대한 길항제 항체
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
WO2008050140A2 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Spirogen Limited Compounds for treatment of parasitic infection
EP2609932B1 (en) 2006-12-01 2022-02-02 Seagen Inc. Variant target binding agents and uses thereof
US8465883B2 (en) 2007-07-11 2013-06-18 The Regents Of The University Of California Nanostructured polymer membranes for proton conduction
PL2019104T3 (pl) 2007-07-19 2014-03-31 Sanofi Sa Środki cytotoksyczne obejmujące nowe pochodne tomaymycyny i ich zastosowanie terapeutyczne
GB0722088D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0722087D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Polyamides
ES2523033T3 (es) * 2008-03-18 2014-11-20 Seattle Genetics, Inc. Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina
GB0813432D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819097D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
EP3360879A1 (en) 2009-02-05 2018-08-15 ImmunoGen, Inc. Benzodiazepine derivatives as cytotoxic agents
FR2949469A1 (fr) 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2013505944A (ja) 2009-09-24 2013-02-21 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド Ｄｒ５リガンド薬物結合体
EP2534158B1 (en) 2010-02-09 2014-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Benzylpyrrolidinone derivatives as modulators of chemokine receptor activity
RS52983B (sr) 2010-04-15 2014-02-28 Spirogen Sárl Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
CN103068405A (zh) 2010-04-15 2013-04-24 西雅图基因公司 靶向吡咯并苯并二氮杂卓结合物
RS58620B1 (sr) 2011-02-15 2019-05-31 Immunogen Inc Metodi pripremanja konjugata
MX364707B (es) * 2011-05-08 2019-05-06 Legochem Biosciences Inc Conjugados de proteina-agente activo y método para su preparación.
CN103987718A (zh) 2011-09-20 2014-08-13 斯皮罗根有限公司 作为非对称二聚体pbd化合物用于内含在靶向结合物中的吡咯并苯并二氮杂卓
CN103797073B (zh) * 2011-09-29 2016-07-06 道康宁东丽株式会社 可固化有机硅组合物及其固化产物
CA2850373C (en) 2011-10-14 2019-07-16 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
SI2750713T1 (sl) 2011-10-14 2016-01-29 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati
JP6170497B2 (ja) 2011-10-14 2017-07-26 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン
JP6399930B2 (ja) 2011-10-14 2018-10-03 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート
WO2013053872A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Spirogen Sàrl Synthesis method and intermediates useful in the preparation of pyrrolobenzodiazepines
BR112014008981A2 (pt) 2011-10-14 2017-05-02 Spirogen Sàrl pirrolobenzodiazepinas
CA2872205C (en) 2012-04-30 2020-07-21 Ucl Business Plc Pyrrolobenzodiazepines
CA2871172C (en) 2012-04-30 2020-08-25 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines
US20140030279A1 (en) 2012-07-09 2014-01-30 Spirogen Sarl Anti-cd22 antibodies and immunoconjugates
WO2014011519A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-cd79b antibodies
AR091961A1 (es) 2012-08-02 2015-03-11 Genentech Inc Inmunoconjugados y anticuerpos anti-etbr (receptor de endotelina b)
KR101995621B1 (ko) 2012-10-12 2019-07-03 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 피롤로벤조디아제핀-항-cd22 항체 컨주게이트
RS57694B1 (sr) 2012-10-12 2018-11-30 Adc Therapeutics Sa Pirolobenzodiazepin - anti-psma konjugati antitela
DK2906298T3 (en) 2012-10-12 2018-12-17 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2014057114A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates
AU2013328625B2 (en) 2012-10-12 2016-12-15 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP2906297B1 (en) 2012-10-12 2017-12-06 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2014057118A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
SI2906252T1 (sl) 2012-10-12 2017-10-30 Adc Therapeutics Sa Pirolobenzodiazepin-anti-HER2 protitelesni konjugati
WO2014057072A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Spirogen Sàrl Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
EP2839860B1 (en) 2012-10-12 2019-05-01 MedImmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
PT3470086T (pt) 2012-10-12 2021-02-01 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas
AU2013366490B9 (en) 2012-12-21 2018-02-01 Medimmune Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases
BR112015014669B1 (pt) 2012-12-21 2023-09-26 Medimmune Limited Compostos pirrolobenzodiazepinas, conjugados compreendendo os mesmos e uso destes para tratar uma doença proliferativa
US9968687B2 (en) 2013-02-22 2018-05-15 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-DLL3 antibody drug conjugates
JP6444902B2 (ja) 2013-03-13 2018-12-26 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びその結合体
US9649390B2 (en) 2013-03-13 2017-05-16 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
BR112015023070B1 (pt) 2013-03-13 2022-06-07 Genentech, Inc. Conjugados e compostos de pirrolobenzodiazepinas, composição farmacêutica que compreende os mesmo, bem como seus usos para o tratamento de uma doença proliferativa
JP2016518382A (ja) 2013-04-26 2016-06-23 ピエール、ファーブル、メディカマン Ａｘｌ抗体薬物複合体および癌の治療のためのその使用
EP3054984A1 (en) 2013-10-11 2016-08-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015052535A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
HK1222577A1 (zh) 2013-12-16 2017-07-07 Genentech Inc. 擬肽化合物及其抗體藥物偶聯物
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005085251A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-15 Spirogen Limited 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepines
WO2010043880A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Spirogen Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepine-dimers for treatment of proliferative diseases
WO2011130616A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2849039A1 (en) 2013-03-28
AU2012311505A1 (en) 2014-05-01
US9399641B2 (en) 2016-07-26
WO2013041606A1 (en) 2013-03-28
CA2849039C (en) 2018-09-18
EP2751120B1 (en) 2018-08-22
MX2014003349A (es) 2015-04-10
BR112014006703A8 (pt) 2018-01-09
BR112014006703A2 (pt) 2017-04-11
KR101860174B1 (ko) 2018-05-21
MX341524B (es) 2016-08-24
EP2751120A1 (en) 2014-07-09
AU2012311505B2 (en) 2016-09-29
KR20140064961A (ko) 2014-05-28
US20150158869A1 (en) 2015-06-11
EA201490518A1 (ru) 2014-08-29
JP2014527974A (ja) 2014-10-23
CN103987718A (zh) 2014-08-13
JP6170494B2 (ja) 2017-07-26
SG11201400770SA (en) 2014-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027971B1 (ru) Пирролбензодиазепины
EA028457B1 (ru) Пирролобензодиазепины
JP7123635B2 (ja) ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート
EA027386B1 (ru) Пирролобензодиазепины
EA026643B1 (ru) Пирролбензодиазепины и конъюгаты направленного действия
KR101687054B1 (ko) 증식성 질환 치료용 피롤로벤조디아제핀
EA024118B1 (ru) Конъюгаты пирролбензодиазепина направленного действия
EP2906249B1 (en) Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
CN105102068A (zh) 吡咯并苯并二氮杂卓-抗体结合物
HK1195073B (en) Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates
HK1195073A (en) Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates