EA026520B1 - Трансдермальная терапевтическая система для введения активного вещества (варианты) и способ ее изготовления - Google Patents
Трансдермальная терапевтическая система для введения активного вещества (варианты) и способ ее изготовления Download PDFInfo
- Publication number
- EA026520B1 EA026520B1 EA201300704A EA201300704A EA026520B1 EA 026520 B1 EA026520 B1 EA 026520B1 EA 201300704 A EA201300704 A EA 201300704A EA 201300704 A EA201300704 A EA 201300704A EA 026520 B1 EA026520 B1 EA 026520B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- active substance
- layer
- polymer
- polyisobutylene
- average molecular
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 177
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 156
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 124
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 92
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims abstract description 86
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 66
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims abstract description 65
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 claims abstract description 49
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 claims abstract description 18
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical group CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 91
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 90
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 56
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 42
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 40
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 38
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 32
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 30
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 29
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 22
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 19
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 17
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 13
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 13
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 12
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims description 8
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 7
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000010030 laminating Methods 0.000 claims description 3
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 30
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 16
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 13
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 13
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical group CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 5
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 5
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 4
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 4
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 4
- LMAUULKNZLEMGN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CCC1=CC(C)=CC(C)=C1 LMAUULKNZLEMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEXBEKLLSUWSIM-UHFFFAOYSA-N 2-Butyl-4-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC(C)=CC=C1O FEXBEKLLSUWSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUMACXVDVNRZJZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C(C)=C RUMACXVDVNRZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate group Chemical group C(C=C)(=O)[O-] NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002318 adhesion promoter Substances 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- BOQSSGDQNWEFSX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C)=C BOQSSGDQNWEFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYBIZMNPXTXVMV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=C LYBIZMNPXTXVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C(C)=C WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAAPRQODJPXAHC-UHFFFAOYSA-N Coniferyl benzoate Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CCOC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 LAAPRQODJPXAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAAPRQODJPXAHC-AATRIKPKSA-N coniferyl benzoate Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\COC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 LAAPRQODJPXAHC-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010386 dodecyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- CYKDLUMZOVATFT-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=O)OC=C CYKDLUMZOVATFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- OQILCOQZDHPEAZ-UHFFFAOYSA-N octyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC OQILCOQZDHPEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 2
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- SJMYWORNLPSJQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(C)(C)C SJMYWORNLPSJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid Chemical compound C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKVCWXRLKHBEKW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)C SKVCWXRLKHBEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPAORDVBZRVVNQ-RNQWEJQRSA-N 4-[(z,2r)-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2,3-dimethylbut-3-enyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](C)C(\C)=C/C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 OPAORDVBZRVVNQ-RNQWEJQRSA-N 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 101001130171 Homo sapiens L-lactate dehydrogenase C chain Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031357 L-lactate dehydrogenase C chain Human genes 0.000 description 1
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000002174 Styrene-butadiene Substances 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAXXETNIOYFMLW-COPLHBTASA-N [(1s,3s,4s)-4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl] 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](OC(=O)C(=C)C)C[C@H]1C2(C)C IAXXETNIOYFMLW-COPLHBTASA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical group O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N butadiene-styrene rubber Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1 MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- OIWOHHBRDFKZNC-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC1CCCCC1 OIWOHHBRDFKZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229940119545 isobornyl methacrylate Drugs 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical group NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011115 styrene butadiene Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для введения активного вещества через кожу, где указанная система пригодна для периода применения в течение по меньшей мере трех суток, включающей слои, расположенные в следующем порядке по отношению друг к другу: a) покровный слой; b) слой с активным веществом, содержащий полимерный матрикс, включающий активное вещество; c) адгезивный слой, содержащий контактное адгезивное средство, состоящее из смеси одного или нескольких полиизобутиленов и одного или нескольких полибутенов; и d) съемный слой.
Description
Область техники, к которой относится изобретение Задачей настоящего изобретения является система для трансдермального введения активного вещества, такого как ривастигмин, его физиологически совместимой соли, гидрата, сольвата или производного, пригодных для терапевтического применения в течение периода нескольких суток.
Предшествующий уровень техники
Ривастигмин представляет собой фенилкарбамат, конкретно (§)-Ы-этил-3-[(1-диметиламино)этил]Ν-метилфенил-карбамат формулы I.
СНз СН3
Он является ингибитором холинэстеразы, действующим на центральную нервную систему, и таким образом, является активным веществом для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
Ривастигмин может быть представлен в виде свободного основания, но также в виде соли присоединения кислоты, гидрата, сольвата, или другого производного. Эти производные охвачены в настоящем изобретении обозначением ривастигмин, если не указано иное.
Предпочтительной формой для введения ривастигмина является чрескожное введение посредством трансдермальной терапевтической системы, то есть трансдермального пластыря. Типично трансдермальный пластырь является маленьким самоклеящимся бандажом, содержащим доставляемое активное вещество. Эти бандажи могут иметь различные формы и размеры. Самым простым типом является адгезивный монолит, содержащий запас активного вещества на носителе (покровном слое). Этот запас активного вещества обычно сформирован в форме слоя активного вещества в фармацевтически приемлемом чувствительном к давлению адгезивном средстве или контактном адгезивном средстве, и находится в контакте с участком кожи, где активное вещество доставляется в организм пациента посредством трансдермальной диффузии. Более сложные пластыри являются многослойными ламинатами или пластырями с запасом активного вещества, где дополнительный адгезивный слой может располагаться между слоем активного вещества и кожей.
Одна форма введения ривастигмина с помощью трансдермальных пластырей уже была описана в основном патенте на ривастигмин, ОВ 2203040. Трансдермальный пластырь, раскрытый в нем, состоит из покровного слоя и слоя активного вещества. В дополнение к активному веществу ривастигмину в слое активного вещества содержатся гидрофильный полимер, не-набухающий акрилатный полимер и пластификатор.
После публикации ОВ 2203040 были разработаны и описаны другие трансдермальные терапевтические системы (ТТС), содержащие ривастигмин в качестве активного вещества. В νθ 02/03969 описана ТТС, в которой матриксный слой, содержащий активное вещество, дополнительно включает высокодисперсный диоксид кремния для повышения проницаемости кожи.
В патентных заявках νθ 2008/021113 и ЕР 2016939 раскрыты пластыри с более сложной структурой, предназначенные для обеспечения введения различных активных веществ на протяжении периода до семи суток. Эти пластыри между слоями, содержащими активное вещество и адгезивный слой, дополнительно содержат мембрану, контролирующую доставку активного вещества. Однако в слое активного вещества пластыря присутствуют свободные гидроксильные группы, поскольку в слое активного вещества присутствует многоатомный спирт.
В ΌΕ 19918106 слой активного вещества содержит самоклеящийся полимер, содержащий звенья акриловой кислоты или метакриловой кислоты с определенным содержанием карбоксильных групп, для повышения водопоглощающей способности, а также устойчивости контактных адгезивных средств с акриловой кислотой к влаге.
νθ 2007/064407 А1 раскрывает ТТС с адгезивным слоем на основе силикона для достижения улучшения с точки зрения адгезивных свойств, устойчивости, и безопасности лечения ривастигмином. В соответствии с νθ 2007/064407 А1 особо предпочтительно, чтобы резервуарный слой содержал антиоксидант (стр. 7, параграф 4). Соответственно, все рецептуры в примерах содержат антиоксидант витамин Е. Используемый Эиго1ак® 387-2353 является полиакрилатом, содержащим карбоксильные группы. В соответствии с νθ 2007/064407 А1 резервуарный слой предполагает содержание различных веществ для усиления проникновения, например, таких как глицерин, жирные кислоты и т.д. (стр.7, параграф 5). Эти вещества часто содержат свободные гидроксильные или карбоксильные группы, которые, таким образом, присутствуют в полимерном матриксе резервуарного слоя. νθ 2007/064407 А1 не рассматривает специально стабильность ривастигмина. В частности, νθ 2007/064407 А1 не учит выбору определенных полимеров для полимерного матрикса резервуарного слоя для предотвращения деградации ривастигмина.
И8 2008/0044461 А1 раскрывает рецептуры ТТС с донепезилом (см. примеры). Также упоминается ривастигмин (п.7 формулы изобретения). υδ 2008/0044461 А1 не раскрывает какого-либо слоя активного вещества с полимерным матриксом. Скорее, высвобождение контролируется с помощью мембраны (так называемых мембранных пластырей), а не через полимерную структуру, в которую встроено активное
- 1 026520 вещество (так называемые матриксные пластыри). Далее, существенной характеристикой υδ 2008/0044461 А1 является то, что резервуарный слой содержит гелеобразующий агент и усилитель проникновения (см. п.1 формулы изобретения). В качестве усилителей проникновения применяются спирты (см. [0053]). Целлюлозные полимеры применяются в качестве гелеобразующих агентов (см. [0055]). Таким образом, усилители проникновения и гелеобразующие агенты являются соединениями со свободными гидроксильными группами, присутствующими в ТТС в резервуарном слое.
И8 2007/0259028 А1 раскрывает рецептуры ТТС с донепезилом (см. примеры). Также упоминается ривастигмин (п.3 формулы изобретения). Существенной характеристикой υδ 2007/0259028 А1 является то, что резервуарный слой содержит многоатомный спирт, например глицерин. То есть, в соответствии с υδ 2007/0259028 А1, свободные гидроксильные группы неизбежно присутствуют в полимерном матриксе резервуарного слоя.
υδ 2004/0086552 А1 раскрывает рецептуры ТТС с активным веществом, которое можно выбрать из очень длинного списка (см. [0070]-[0095]). Раскрыты матриксные пластыри и мембранные пластыри (см. [0057] и [0058] соответственно). Для матриксных частиц υδ 2004/0086552 А1 не учит выбору определенных полимеров для матрикса, для стабилизации активного вещества.
υδ 6689379 В1 раскрывает рецептуры ТТС с частным адгезивным слоем. Ривастигмин также упоминается в качестве возможного активного вещества. Предпочтительно слой активного вещества, как предполагается, содержит соединение с гидроксильными группами, см. п.10 формулы изобретения. υδ 6689379 В1 не учит выбору определенных полимеров для полимерного матрикса резервуарного слоя для предотвращения деградации ривастигмина.
Однако патент ЕР 1047409 упоминает общую проблему при применении ривастигмина с помощью ТТС. Было установлено, что в присутствии кислорода активное вещество восприимчиво к разрушению. В трансдермальной композиции, раскрытой в ОВ 2203040, ривастигмин разрушается, в соответствии с описанием в ЕР 1047409 также, несмотря на образование закрытого полимерного матрикса, вокруг активного вещества в герметичной упаковке композиции. В ЕР 1047409 проблема низкой устойчивости ривастигмина решается добавлением антиоксиданта в фармацевтическую композицию.
На сегодняшний день коммерческие ТТС с ривастигмином обеспечивают только непрерывное применение в течение 24 ч. Одной задачей настоящего изобретения является контроль высвобождения в течение продолжительного интервала времени. При трансдермальном применении ривастигмина в течение продолжительного времени обеспечивается: (1) достаточная химическая стабильность активного вещества ривастигмина; (2) достаточная физическая стабильность (в частности, холодная текучесть) системы; и (3) достаточная стабильность системы на протяжении периода применения.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение терапевтических композиций, содержащих ривастигмин, для трансдермального применения, пригодных для терапевтического применения в течение нескольких суток.
Сущность изобретения
Было установлено, что ривастигмин в трансдермальных пластырях достаточно стабилен, если полимерный матрикс слоя активного вещества не содержит свободных гидроксильных групп или свободных карбоксильных групп. Настоящее изобретение основано, среди прочего, на выборе специальных полимеров для полимерного матрикса, чтобы предотвратить или свести к минимуму, соответственно, деградацию ривастигмина.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает достаточно стабильную ТТС, содержащую ривастигмин, и способ её получения.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения направлен на ТТС для введения ривастигмина в течение периода нескольких суток, содержащую покровный слой; слой с активным веществом, включающий ривастигмин; мембрану на слое с активным веществом, контролирующую высвобождение ривастигмина; адгезивный слой и съемный слой, где слой с активным веществом не содержит свободных гидроксильных групп или свободных карбоксильных групп. Таким образом, первый аспект настоящего изобретения направлен на трансдермальную терапевтическую систему для введения активного вещества через кожу, содержащую слои, расположенные в следующем порядке по отношению друг к другу:
(a) покровный слой;
(b) слой с активным веществом на покровном слое, содержащий полимерный матрикс, включающий активное вещество;
(c) мембрана на слое с активным веществом, контролирующая высвобождение ривастигмина;
(ά) адгезивный слой на мембране, содержащий контактное адгезивное средство; и (е) съемный слой на адгезивном слое, характеризующуюся тем, что активным веществом является ривастигмин или его физиологически совместимая соль, гидрат, или сольват; где полимер(ы) на слое с активным веществом не содержат каких-либо свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп и представляет собой по меньшей мере один полимер и/или сополимер, выбранный из группы, состоящей из полиакрилатов, акрилат-винилацетатных сополимеров, полиизобутилена, стирол-бутадиеновых сополимеров, и их смесей.
Далее, настоящее изобретение обеспечивает применение полимеров или сополимеров без каких- 2 026520 либо свободных гидроксильных групп или свободных карбоксильных групп в ТТС, содержащей ривастигмин, и ТТС для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
Хотя в \νϋ 2008/021113 адгезивные материалы полиизобутилен, полиакрилат и адгезивные средства на основе силикона описаны как в равной мере пригодные, нами было установлено, что полиизобутилены наилучшим образом подходят в качестве адгезивного средства для адгезивного слоя, и что свойства данного адгезивного средства дополнительно улучшаются при добавлении полибутена в качестве клеящего средства. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает ТТС, содержащую активное вещество и обладающую улучшенными адгезивными свойствами, и способ её получения.
Таким образом, второй аспект настоящего изобретения направлен на трансдермальную терапевтическую систему для введения активного вещества через кожу, включающую слои, расположенные в следующем порядке по отношению друг к другу:
(a) покровный слой;
(b) слой с активным веществом, содержащий полимерный матрикс, включающий активное вещество;
(c) адгезивный слой, содержащий (1) полиизобутилен или смесь нескольких полиизобутиленов, и (2) полибутен или смесь нескольких полибутенов; и (б) съемный слой, характеризующуюся тем, что активным веществом является ривастигмин или его физиологически совместимая соль, гидрат, или сольват, и где мембрана, контролирующая высвобождение активного вещества, расположена между слоем с активным веществом и адгезивным слоем; где полимер(ы) из полимерного матрикса не содержит каких-либо свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп и представляет собой по меньшей мере один полимер и/или сополимер, выбранный из группы, состоящей из полиакрилатов, акрилат-винилацетатных сополимеров, полиизобутилена, стиролбутадиеновых сополимеров, и их смесей.
Третий аспект настоящего изобретения направлен на ТТС для введения ривастигмина через кожу, содержащую покровный слой; слой с активным веществом, включающий ривастигмин; адгезивный слой, усовершенствованный в соответствии со вторым аспектом, и съемный слой для применения ривастигмина на протяжении периода по меньшей мере двух (например, двух или трех) суток, в котором мембрана, контролирующая высвобождение ривастигмина, располагается между слоем с активным веществом и адгезивным слоем. Таким образом, третий аспект настоящего изобретения направлен на трансдермальную терапевтическую систему для введения активного вещества через кожу, содержащую слои, расположенные в следующем порядке по отношению друг к другу:
(a) покровный слой;
(b) слой с активным веществом на покровном слое, содержащий 30-50 мас.% активного вещества и 50-70 мас.% полимерного матрикса, относительно общей массы слоя с активным веществом; где полимерный матрикс по существу состоит из акрилатного полимера без гидроксильных групп и без карбоксильных групп, или по существу состоит из акрилатного сополимера без гидроксильных групп и без карбоксильных групп, и где активное вещество является ривастигмином или его физиологически совместимой солью, гидратом, или сольватом;
(c) мембрана на слое с активным веществом, контролирующая высвобождение ривастигмина;
(б) адгезивный слой на мембране, состоящий из 1% диоксида кремния и 99 мас.% смеси полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой М\у около 40,000 г/моль, полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой М\у около 400,000 г/моль, полибутенового полимера со средней молекулярной массой Мп около 2,500 г/моль и полибутенового полимера со средней молекулярной массой ΜΝ около 6,000 г/моль или состоящий из 100 мас.% указанной смеси полиизобутиленовых и полибутеновых полимеров; и (е) съемный слой на адгезивном слое.
Вышеупомянутые аспекты изобретения могут быть произвольно объединены друг с другом. Активным веществом в настоящем изобретении является ривастигмин или его физиологически совместимая соль, гидрат или сольват.
Осуществление изобретения Определения
Антиоксидант в настоящем изобретении является фармацевтически приемлемым соединением или композицией, тормозящим, ингибирующим, прерывающим и/или замедляющим процессы окисления. В частности, антиоксиданты включают следующие вещества: токоферолы и их сложные эфиры, сезамол из кунжутного масла, кониферил бензоат из бензойной смолы, нордигидрогваяковую смолу и гвайяретовую кислоту (НДГК), галлаты (метил-, этил-, пропил-, амил-, бутил-, лаурил- галлаты), бутилированный гидроксианизол (БГА, также называемый бутил-п-крезолом); аскорбиновую кислоту и её соли и сложные эфиры (например, аскорбил-пальмитат), эритробовую кислоту (изо-аскорбиновую кислоту) и её соли и сложные эфиры; монотиоглицерин, натрия формальдегид сульфоксилат, натрия метабисульфит, натрия бисульфит, натрия сульфит, калия метабисульфит, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, пропионовую кислоту.
- 3 026520
Термин токоферол также включает сложные эфиры токоферола. Известным токоферолом является альфа-токоферол. Термин альфа-токоферол включает сложные эфиры альфа-токоферола (например, альфа-токоферол ацетат).
Полимерный матрикс является твердой или полутвердой композицией, имеющей трехмерную структуру, включающую полимер или смесь полимеров. Полимерный матрикс также обозначается как полимерный каркас, поскольку трехмерная каркасная структура, как правило, обеспечивается полимером или смесью полимеров. Другие вещества, например активное вещество, могут быть встроены в полимерный матрикс. Предпочтительно, активное вещество равномерно распределяется в полимерном матриксе.
Далее характеристики ТТС в соответствии с настоящим изобретением описаны более подробно; если не установлено иное, соответствующие разъяснения индивидуальных характеристик относятся ко всем из предыдущих аспектов настоящего изобретения.
Далее, предшествующие аспекты настоящего изобретения могут быть произвольно объединены с другими предпочтительными вариантами осуществления. Так, например, в предпочтительной ТТС слой с активным веществом свободен от токоферолов, а полимер(ы) из полимерного матрикса указанного слоя с активным веществом не содержат ни гидроксильных групп, ни карбоксильных групп. Кроме того, в данном варианте осуществления мембрана, контролирующая высвобождение ривастигмина, предпочтительно находится между слоем с активным веществом и адгезивным слоем, и ТТС пригодна для применения в течение периода по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, или по меньшей мере четырех суток, например от двух до семи, от трех до шести, или от четырех до пяти суток.
В ТТС в соответствии с настоящим изобретением активное вещество ривастигмин является достаточно стабильным. Достаточно стабильное означает, что примеси активного вещества после одного месяца хранения при 40°С и относительной влажности воздуха 75% в целом составляют не более 1 мас.%, предпочтительно не более 0,5 мас.%, на основе необходимого содержания активного вещества в рецептуре. Примеси активного вещества в рецептуре являются продуктами деградации активного вещества ривастигмина и примесями, внесенными с активным веществом в рецептуру (например, следами промежуточных продуктов производства активного вещества).
Стабильность и количество примесей, соответственно, можно определить, как описано в примере 4. Предпочтительно общее содержание продуктов распада/примесей спустя три месяца хранения при 40°С и относительной влажности воздуха 75% составляет менее 1 мас.%, предпочтительно менее 0,6 мас.%. Также предпочтительно общее содержание продуктов распада/примесей спустя шесть месяцев хранения при 40°С и относительной влажности воздуха 75% составляет менее 1 мас.%. Также предпочтительно общее содержание примесей спустя один месяц хранения при 25°С и относительной влажности воздуха 60% составляет менее 0,25 мас.%. Кроме того, предпочтительно общее содержание примесей спустя три и спустя шесть месяцев хранения при 25°С и относительной влажности воздуха 60% составляет менее 0,5 мас.%. Указание мас.% примесей всегда относится к необходимому содержанию активного вещества в рецептуре, если не установлено иное.
Период применения ТТС в соответствии с изобретением предпочтительно составляет по меньшей мере двое или по меньшей мере трое суток. В специальном варианте осуществления ТТС в соответствии с изобретением пригодна для периода применения от 2 до 4, от 2 до 5, от 2 до 6, от 2 до 7, или от 3 до 8 суток.
Предпочтительно слой с активным веществом, более предпочтительно вся ТТС, не содержит токоферола. В другом варианте осуществления слой с активным веществом, предпочтительно вся ТТС, не содержит токоферола и бутилированного гидроксианизола (БГА, также называемого бутил-п-крезолом). В другом варианте осуществления слой с активным веществом, предпочтительно вся ТТС, не содержит токоферола, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола. В частном варианте осуществления слой с активным веществом, предпочтительно вся ТТС, не содержит следующих антиоксидантов: токоферолов и их сложных эфиров, сезамола из кунжутного масла, кониферил бензоата из бензойной смолы, нордигидрогваяковой смолы и гвайяретовой кислоты (НДГК), галлатов (метил-, этил-, пропил-, амил-, бутил-, лаурил-галлатов), бутилированного гидроксианизола (БГА, также называемого бутил-п-крезолом); аскорбиновой кислоты и её солей и сложных эфиров, аскорбил-пальмитата, эритробовой кислоты (изо-аскорбиновой кислоты) и её солей; монотиоглицерина, натрия формальдегида сульфоксилата, натрия метабисульфита, натрия бисульфита, натрия сульфита, калия метабисульфита, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, пропионовой кислоты. В частном варианте осуществления слой с активным веществом, более предпочтительно вся ТТС, совсем не содержит антиоксидантов.
Однако возможно, что в ТТС из настоящего изобретения могут присутствовать антиоксиданты, если они не оказывают отрицательного на активность ТТС. Здесь необходимо отметить, что для стабилизации ривастигмина в соответствии с одним аспектом из настоящего изобретения антиоксиданты не являются необходимыми. Однако антиоксиданты можно также применять для других целей в ТТС в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, возможно, хотя это не является предпочтительным, что ТТС в соответствии с настоящим изобретением содержит антиоксиданты, например токоферолы, такие как альфа-токоферол и его сложные эфиры, бутилированный гидрокситолуол и бутилированный
- 4 026520 гидроксианизол.
Общее количество антиоксидантов в ТТС из настоящего изобретения типично составляет менее 1 мас.% или менее 0,1 мас.%, более предпочтительно менее 0,05 мас.%, наиболее предпочтительно менее 0,01 мас.%, на основе общей массы рецептуры (без покровного и съемного слоя).
Структура ТТС
Структура ТТС в соответствии с настоящим изобретением включает несколько слоев. Покровным слоем на одном конце ТТС является тот, который удален от кожи. Слой с активным веществом находится на стороне покровного слоя, обращенного при использовании к коже человека. Далее адгезивный слой находится на стороне слоя с активным веществом, который обращен к коже человека при применении. Перед использованием ТТС съемный слой находится на стороне адгезивного слоя, обращенного к коже человека при использовании, его удаляют непосредственно перед использованием ТТС. Предпочтительно мембрана, контролирующая высвобождение активного вещества, присутствует между слоем активного вещества и адгезивным слоем.
Площадь ТТС в соответствии с изобретением не ограничивается конкретно. Обычно площадь составляет около 5-40 см2, но вполне может быть больше или меньше.
В одном варианте осуществления площадь покровного слоя ТТС в соответствии с изобретением соответствует, по меньшей мере, площади слоя с активным веществом или адгезивного слоя соответственно. Однако она также может быть больше площади слоя с активным веществом, так чтобы не только полностью охватывать слой с активным веществом, но также выходить за края слоя с активным веществом. Однако в таком варианте осуществления площадь адгезивного слоя должна быть равной площади покровного слоя, или сторона покровного слоя, обращенная к коже, должна иметь дополнительный адгезивный слой, для обеспечения прилипания к коже всей поверхности ТТС, обращенной к коже. В другом варианте осуществления покровный слой отчасти меньше площади слоя с активным веществом и/или адгезивного слоя.
Слой с активным веществом
Слой с активным веществом ТТС в соответствии с настоящим изобретением содержит активное вещество, предпочтительно ривастигмин, встроенный в полимерный матрикс. В соответствии с первым аспектом изобретения полимерный матрикс по существу не содержит полимеров или сополимеров, имеющих свободные гидроксильные группы или свободные карбоксильные группы. Предпочтительно полимерный матрикс по существу не содержит свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп. Предпочтительно полимерный матрикс по существу не содержит свободных аминогрупп, свободных гидроксильных групп, и свободных карбоксильных групп. Предпочтительно полимерный матрикс образован из полимеров и/или сополимеров, по существу не содержащих свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп. Еще более предпочтительно полимерный матрикс сформирован из полимеров и/или сополимеров, не содержащих аминогрупп, свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп.
Подходящими полимерами или сополимерами без свободных функциональных групп, образующими полимерный матрикс, являются, в частности, полиакрилаты, сополимеры акрилата-винилацетата, полиизобутиленовые и стирол-бутадиеновые сополимеры, которые могут присутствовать по отдельности или в виде смеси.
Можно применять подходящие полиакрилатные полимеры, по существу не содержащие свободных функциональных групп (гомополимеры, сополимеры, и блок- сополимеры) на основе сложных эфиров акриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты. В качестве мономеров для получения подходящих полиакрилатов можно применять, в частности, н-бутилакрилат, н-бутилметакрилат, этилакрилат, 2-этилгексилакрилат, этилметакрилат, метилакрилат, метилметакрилат, трет-бутилакрилат, секбутилакрилат, трет-бутилметакрилат, циклогексилметакрилат, 2-этилгексилметакрилат, изоборнилметакрилат, изобутилметакрилат, изопропилакрилат, изопропилметакрилат и смеси этих мономеров. Эти мономеры являются сложными эфирами акриловой или метакриловой кислоты, соответственно, несущими линейные, разветвленные или циклические алифатические С1-С12 заместители без других свободных функциональных групп. Винилацетат также можно применять в качестве сомономера вместе по меньшей мере с одним из этих мономеров для получения полиакрилата.
Предпочтительно полимерный матрикс состоит из одного или нескольких полиакрилатов, по существу, не содержащих свободных функциональных групп. Более предпочтительно полимерный матрикс состоит из полиакрилатов, приготовленных полимеризацией сложных эфиров акриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты. В частном варианте осуществления полимерный матрикс состоит из полиакрилатов, приготовленных посредством полимеризации сложных эфиров акриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты, со сложными эфирами акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты, выбранными из группы, состоящей из н-бутилакрилата, н-бутилметакрилата, этилакрилата, 2-этилгексилакрилата, этилметакрилата, метилакрилата, метилметакрилата, третбутилакрилата, сек-бутилакрилата, трет-бутилметакрилата, циклогексилметакрилата, 2-этилгексилметакрилата, изоборнилметакрилата, изобутилметакрилата, изопропилакрилата, изопропилметакрилата, и их смесей. В другом варианте осуществления полимерный матрикс по существу состоит из полиакри- 5 026520 латов, приготовленных посредством сополимеризации сложных эфиров акриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты с винилацетатом, где сложные эфиры акриловой кислоты и/или сложные эфиры метакриловой кислоты выбраны из группы, состоящей из н-бутилакрилата, нбутилметакрилата, этилакрилата, 2-этилгексилакрилата, этилметакрилата, метилакрилата, метилметакрилата, трет-бутилакрилата, сек-бутилакрилата, трет-бутилметакрилата, циклогексилметакрилата, 2этилгексилметакрилата, изоборнилметакрилата, изобутилметакрилата, изопропилакрилата, изопропилметакрилата, и их смесей.
Особо предпочтительными являются сополимеры, приготовленные из исходных мономеров 2этилгексилакрилата и винилацетата, например, сополимера акрилата- винилацетата, приготовленного из 50% из каждого из исходных мономеров 2-этилгексилакрилата и винилацетата (Лиго-Так® 87-4098). Также предпочтительным является акрилатный полимер Эиго-Так® 87-9088 (также акрилатный полимер без свободных функциональных групп), поставляемый Непке1. В частном варианте осуществления для полимерного матрикса применяют акрилатный полимер Энго-Так 87-900А или Эиго-Так® 87-9301.
Общая доля мономеров, содержащих свободные гидроксильные группы или свободные карбоксильные группы (например, акриловой кислоты, метакриловой кислоты, и сложных эфиров акриловой кислоты или метакриловой кислоты, соответственно, которые несут функциональные группы, в частности, сложные эфиры, содержащие гидроксильные группы) составляет менее 1 мас.%, предпочтительно менее 0,5 мас.%, более предпочтительно менее 0,2 мас.%, на основе смеси мономеров, из которых приготовлен полимерный матрикс. В частном варианте осуществления общая доля указанных мономеров составляет менее 0,1 мас.%. В частном варианте осуществления в смеси мономеров не содержится свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп.
Конечно, ТТС, содержащая полиакрилаты, по существу, свободные от гидроксильных групп и карбоксильных групп, в качестве полимерного матрикса, содержащего активное вещество, уже описана в \УО 03/017988 А1, но не в связи с активным веществом ривастигмином. Предмет, описанный в \УО 03/017988, состоит в решении проблемы применения вещества с низкой активностью в ТТС. В соответствии с этим описанием указанная задача решается с помощью полимерных матриксов, которые в идеале свободны от гидроксильных групп или карбоксильных групп. В данном описании не упоминается активное вещество ривастигмин, не говоря об эффекте повышения стабильности ривастигмина.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения слой с активным веществом по существу не содержит полимеров или сополимеров, включающий свободные гидроксильные группы или свободные карбоксильные группы. Предпочтительно слой с активным веществом по существу не содержит свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп. Более предпочтительно активное вещество по существу не содержит свободных аминогрупп, свободных гидроксильных групп, и свободных карбоксильных групп. В частном варианте осуществления адгезивный слой также по существу не содержит полимеров или сополимеров, включающих свободные гидроксильные группы или свободные карбоксильные группы. Предпочтительно адгезивный слой по существу не содержит свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп. Более предпочтительно, адгезивный слой по существу не содержит свободных аминогрупп, свободных гидроксильных групп, и свободных карбоксильных групп.
Предпочтительно слой с активным веществом содержит 30-50 мас.% ривастигмина и 50-70 мас.% полимерного матрикса на основе общей массы слоя с активным веществом. В особо предпочтительном варианте осуществления ТТС в соответствии с изобретением слой с активным веществом содержит примерно 40 мас.% ривастигмина и примерно 60 мас.% полимерного матрикса. Предпочтительно слой с активным веществом в дополнение к активному веществу и полимерному матриксу не содержит дополнительных компонентов. Однако возможно, чтобы в слое с активным веществом дополнительно содержались добавки, известные в данной области техники. Так, например, пластификаторы или гелеобразующие агенты могут дополнительно присутствовать в слое с активным веществом.
Абсолютное количество ривастигмина зависит от различных факторов, в частности от размера используемой ТТС, массовой основы, и концентрации активного вещества в слое с активным веществом. Массовые основы сухого матрикса слоя с активным веществом предпочтительно находятся в диапазоне 20-100 г/м2, более предпочтительно в диапазоне 25-80 г/м2, и еще более предпочтительно в диапазоне 3070 г/м2. Слой с активным веществом может иметь толщину (толщину в сухом состоянии) в диапазоне 20400 мкм или 30-200 мкм, или 40-100 мкм. Возможны также иные значения толщины, чем вышеупомянутые.
Промежуточная мембрана
Предпочтительно, мембрана в соответствии с одним аспектом из настоящего изобретения, которая располагается между слоем с активным веществом и адгезивным слоем, и контролирует высвобождение активных веществ (также обозначаемая как контрольная мембрана), состоит из полиолефина, например, такого как полипропилен (например, Се1датй® 2400), или особо предпочтительно, из полиэтилена (например, СоТгап™ 9719 или СоТгап™ 9720), или более предпочтительно, из полиэтилена с содержанием винилацетата от 4,5 до 19% (например, СоТгап™ 9707, СоТгап™ 9702, СоТгап™ 9728). Далее, мем- 6 026520 браны могут иметь пористость до 90% (например, 8о1иро®т 10Р05А, Се1датй® 2400).
Могут применяться пористые мембраны или когерентные мембраны.
Пористость пористых мембран может составлять до 90%. Предпочтительными пористыми мембранами являются:
8о1иро®т 10Р05А (полиэтилен, пористость 83%, толщина 60 мкм)
Сс1дагй® 2400 (полипропилен, пористость 41%, толщина 25 мкм) Предпочтительными когерентными мембранами являются
СоТтаи™ 9719 (полиэтилен, толщина 43,2 мкм)
СоТтаи™ 9720 (полиэтилен, толщина 76,2 мкм)
СоТгап™ 9707 (полиэтилен с 4,5% винилацетата, толщина 50,8 мкм)
СоТгап™ 9702 (полиэтилен с 9,0% винилацетата, толщина 50,8 мкм)
СоТгап™ 9728 (полиэтилен с 19,0% винилацетата, толщина 50,8 мкм)
Обычно мембрана имеет толщину от 0,01 до 0,15 мм. Предпочтительная толщина мембраны составляет от 0,025 до 0,080 мм.
В соответствии с изобретением предпочтительно применять когерентную мембрану, по существу, состоящую из полиэтилена толщиной примерно от 40 до 80 мкм (например, СоТгап™ 9720). В соответствии с изобретением также предпочтительно применять когерентную мембрану, по существу, состоящую из полиэтилена примерно с 19,0% винилацетата (например, СоТгап™ 9728). В соответствии с изобретением также предпочтительно применять когерентную мембрану, по существу, состоящую из полиэтилена, с толщиной примерно от 40 до 50 мкм (например, СоТгап™ 9719).
Мембрана является существенным компонентом рецептуры для обеспечения контролируемой доставки активного вещества в течение нескольких суток. Доставку лекарства можно контролировать за счет доли винилацетата в мембране, среди прочего.
Адгезивный слой
Предпочтительно адгезивный слой ТТС в соответствии с настоящим изобретением содержит полиизобутилен в виде контактного адгезивного средства, и необязательно полибутилен для улучшения адгезивности. Полиизобутилен является самоклеящимся контактным адгезивным средством, которое не затвердевает и таким образом, сохраняет свои адгезивные свойства в течение продолжительного периода. Предпочтительно используют полиизобутилены с различными средними молекулярными массами в виде смеси. Полиизобутилен доступен с различными средними молекулярными массами. Термин средняя молекулярная масса в сочетании с полиизобутиленом в настоящей заявке относится к так называемому вязкостному среднему Μν. Вязкостное среднее Μν определяли из вязкости раствора полиизобутилена в изооктане при 20°С. В качестве измерительного устройства применяли вискозиметр ИЬЬе1оШе. Вязкостное среднее Μν рассчитывали с помощью следующего уравнения:
Μν = 0-65 / ао χ 1 : Υ у 3.06
Определение внутренней вязкости Ц. необходимой для получения вязкостного среднего Μν, проводили с помощью соотношения Шульца-Бляшке из измеренной удельной вязкости η3Ρ и концентрации раствора.
® =Ч5р/с(1 +0.31 χη )ст3/е (соотношение Шульца-Бляшке)
Удельная вязкость η3Ρ = ί/ίο - 1, где ΐ и ίο являются временем потока раствора или растворителя (каждый с поправкой Хагенбаха-Куэтта), соответственно, а с является концентрацией раствора в г/см3. Необязательно, можно дополнительно учитывать указание ΌΙΝ 53728.
Подходящие средние молекулярные массы Μν полиизобутилена находятся, например, в диапазоне около 40,000 г/моль - 4,000,000 г/моль. Возможной смесью является смесь (1) полиизобутилена со средней молекулярной массой Μν около 40,000 г/моль (например, Оррапо1® В10, поставляемого ВА8Р), и (2) полиизобутилена со средней молекулярной массой Μν более примерно 1,000,000 г/моль (например, Оррапо1® В100, поставляемый ВА8Р, со средней молекулярной массой Му около 1,110,000 г/моль). Рядовой специалист в данной области техники может смешать вещества с различной молекулярной массой в подходящем отношении, чтобы достичь необходимых свойств адгезивного слоя.
Полиизобутилен в адгезивном слое может иметь распределение по молекулярной массе с первым относительным максимумом от 30,00 до 100,000 г/моль и вторым относительным максимумом от 300,000 до 500,000 г/моль. Более предпочтительно первый относительный максимум находится от 35,000 до 50,000 г/моль, и независимо, второй относительный максимум находится между 350,000 и 450,000 г/моль. Наиболее предпочтительно первый относительный максимум составляет примерно 40,000 г/моль, и независимо, второй относительный максимум составляет примерно 400,000 г/моль.
Полиизобутиленовую смесь в контактном адгезивном средстве можно получить путем смешивания первого полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой Μν от 30,000 до 100,000 г/моль и второго полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой Μν от 300,000 до 500,000 г/моль. Предпочтительно первый полиизобутиленовый полимер имеет среднюю молекулярную массу Μν от 35,000 до 50,000 г/моль, наиболее предпочтительно примерно 40,000 г/моль. Предпочтительно второй
- 7 026520 полиизобутиленовый полимер имеет среднюю молекулярную массу Μν от 350,000 до 450,000 г/моль, наиболее предпочтительно примерно 400,000 г/моль.
Наиболее предпочтительной смесью является смесь из: (1) полиизобутилена со средней молекулярной массой Μν около 40,000 г/моль (например, Оррапо1® В10 δΡΝ, поставляемого ΒΆ8Ρ) и (2) полиизобутилена со средней молекулярной массой Μν около 400,000 г/моль (например, Оррапо1® В50 δΡ, поставляемого ΒΆ8Ρ).
Соотношение двух полиизобутиленовых полимеров в смеси может варьировать. Массовое отношение первого полиизобутиленового полимера ко второму полиизобутиленовому полимеру в смеси может составлять от 10:1 до 1:10, предпочтительно от 2:1 до 1:2, наиболее предпочтительно от 3:2 до 2:3. В особо предпочтительных вариантах осуществления полиизобутиленовый полимер из контактного адгезивного средства составляет от 40 до 60 мас.% от Оррапо1® В10 (например, Оррапо1® В10 δΡΝ) и от 60 до 40 мас.% от Оррапо1® В508Р.
Предпочтительно адгезивный слой, усовершенствованный в соответствии с настоящим изобретением, дополнительно содержит полибутен. Подходящие средние молекулярные массы ΜΝ полибутена находятся, например, в диапазоне примерно от 500 до 10,000 г/моль. Кроме того, полибутен присутствует в смеси с различными молекулярными массами. Предпочтительной смесью является смесь из (1) полибутена со средней молекулярной массой ΜΝ около 900 г/моль (например, 1пйоро1® Н-100, со средней молекулярной массой ΜΝ = 910 г/моль, поставляемого 1пео§) и (2) полибутена со средней молекулярной массой ΜΝ около 6,000 г/моль (например, 1пйоро1 Н-18000, поставляемого 1пео§).
Другой предпочтительной смесью является смесь (1) полибутена со средней молекулярной массой ΜΝ около 900 г/моль (например, 1пйоро1® Н-100, со средней молекулярной массой ΜΝ = 910 г/моль, поставляемого 1пео§) и (2) полибутена со средней молекулярной массой ΜΝ около 2,500 г/моль (например, 1пйоро1® Н-1900, поставляемого 1пео§).
Особо предпочтительной является смесь (1) полибутена со средней молекулярной массой ΜΝ около 2,500 (например, 1пйоро1® Н-1900, поставляемого 1пео§) и (2) полибутена со средней молекулярной массой ΜΝ около 6,000 г/моль (например, 1пйоро1 Н-18000). Рядовой специалист в данной области техники может смешать вещества с различной молекулярной массой в подходящем отношении, чтобы достичь необходимых свойств адгезивного слоя с точки зрения адгезивности и скорости высвобождения активного вещества в системе.
Соотношения двух полибутенов в адгезивном слое могут варьировать. Массовое отношение первого полибутена ко второму полибутену в смеси предпочтительно составляет от 2:1 до 1:2, наиболее предпочтительно от 3:2 до 2:3. В особо предпочтительном варианте осуществления полибутеновый полимер в адгезивном слое состоит из 40 масс.% полибутена со средней молекулярной массой ΜΝ около 2,500 г/моль и 60 мас.% полибутена со средней молекулярной массой ΜΝ 6,000 г/моль.
Средняя молекулярная масса ΜΝ является среднечисленной молярной массой, которую можно определить в соответствии с Американским стандартом ΑδΤΜ Ό3536-91 или ΑδΤΜ Ό5296-05.
Компоненты адгезивного слоя, усовершенствованного в соответствии с настоящим изобретением, полиизобутилен и полибутен, предпочтительно присутствуют в массовом отношении от 4:1 до 1:2, более предпочтительно от 3:1 до 1:2. Например, полиизобутилен и полибутен могут присутствовать в массовом отношении около 1:1. В другом варианте осуществления полиизобутилен и полибутен присутствуют в массовом отношении около 7:3.
Предпочтительно адгезивный слой содержит примерно от 10 до 90 мас.%, предпочтительно примерно от 25 до 75 мас.%, наиболее предпочтительно примерно от 40 до 70 мас.%) полиизобутилена (например, около 50-70 мас.%), на основе общей массы адгезивного слоя. Эти пропорции указывают на общее содержание полиизобутилена или полиизобутиленовой смеси в адгезивном слое. Предпочтительно адгезивный слой также содержит примерно от 5 до 80 мас.%, предпочтительно примерно от 15 до 60 мас.%, наиболее предпочтительно примерно от 25 до 50 мас.% полибутена (например, около 50 мас.% или около 30 мас.%), на основе общей массы адгезивного слоя. Эти пропорции указывают на общее содержание полибутена или полибутеновой смеси, соответственно, в адгезивном слое.
В предпочтительном варианте осуществления адгезивный слой не содержит акрилатного полимера и акрилатного сополимера.
Толщина адгезивного слоя (толщина в сухом состоянии) не ограничивается конкретно. Она может быть в диапазоне примерно 10-300 мкм или в диапазоне 70-140 мкм. Абсолютное количество адгезивного слоя может составлять около 10-50 г/м2 или 20-40 г/м2, но не ограничивается ими.
В целом, адгезивный слой содержит 60-100 мас.%) контактного адгезивного средства (например, полиизобутилена), или смеси контактных адгезивных средств, соответственно, включая усилитель адгезивности (например, полибутен). Другими подходящими компонентами адгезивного слоя являются пластификаторы и гелеобразующие агенты.
Подходящие пластификаторы известны в данной области техники, предпочтительными являются минеральное масло, нейтральной масло, парафин, льняное масло, октил-пальмитат, сквален, сквалан, силиконовое масло, изобутил-миристат, изостеариловый спирт, и/или олеиловый спирт; более предпоч- 8 026520 тигельными являются минеральное масло, нейтральное масло и/или парафин. Минеральные масла являются бесцветными прозрачными углеводородами. Их получают из фракций при дистилляции нефти, которые кипят при температуре выше 300°С, и освобождают от твердых углеводородов посредством охлаждения. С помощью подходящего фракционирования можно получить минеральные масла, которые являются жидкими при температуре тела, то есть примерно при 35-37°С, и являются твердыми при низких температурах, в частности при температурах ниже 20°С. Предпочтительно выбирать минеральное масло с точкой ожижения примерно 30-35°С. Особо предпочтительными являются парафины и минеральные масла, которые соответствуют требованиям Европейской Фармакопеи и/или Фармакопеи США 32-ΝΕ 27.
В целом, пластификатор присутствует в адгезивном слое в количестве в диапазоне 0-40 мас.% или 1-10 мас.% или в диапазоне 2-5 мас.%, например 2 мас.%, на основе общей массы адгезивного слоя.
Предпочтительно гелеобразующим агентом является гелеобразующий агент с корпускулярной структурой и высокой концентрацией полярных групп на его поверхности. Это обеспечивается, соответственно, высоким натяжением на поверхности раздела масел, что частично компенсируется агломерацией частиц в гелевые каркасы. Соответственно гелевые каркасы всегда являются более твердыми при увеличении разницы полярности между маслами и поверхностью агента, формирующего каркас. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительно применять высокодисперсный диоксид кремния или пирогенную кремниевую кислоту в качестве гелеобразующего агента. Размер частиц предпочтительно находится в нанометровом диапазоне, и находится, например, в диапазоне 400-1500 нм, в частности, в диапазоне 500-1000 нм. Пирогенная кремниевая кислота, например, поставляется под наименованием САВ-О-8Ш® и является известным загустителем минеральных масел. Другим примером подходящего гелеобразующего агента является бентонит. Кроме того, в качестве гелеобразующего агента можно применять натрия карбомер.
Гелеобразующий агент предпочтительно применяют в количестве 0-4,0 мас.%, более предпочтительно 0,1-2,0 мас.%, еще более предпочтительно 0,5-2,0 мас.%, на основе массы адгезивного слоя.
В особо предпочтительном варианте осуществления ТТС в соответствии с настоящим изобретением, адгезивный слой состоит из 99,5 мас.% смеси полиизобутилена с различной молекулярной массой и полибутена с различной молекулярной массой и 0,5 мас.% гелеобразующего агента, предпочтительно высокодисперсного диоксида кремния или пирогенной кремниевой кислоты, на основе общей массы адгезивного слоя.
Покровный слой
Предпочтительно покровный слой из ТТС в соответствии с настоящим изобретением является окклюзионным, то есть завершающим. В предпочтительном варианте осуществления такие покровные слои могут состоять из полиолефинов, в частности, полиэтилена, или полиэфиров, а также полиуретанов. Кроме того, предпочтительно можно применять слои, содержащие несколько различных полимеров, расположенных один на другом. Подходящие материалы включают полиолефин, целлофан, ацетат целлюлозы, этилцеллюлозу; сополимеры винилацетата-винилхлорида, содержащие пластификаторы; сополимеры этилена-винилацетата, полиэтилен-терефталат, нейлон, полиэтилен, полипропилен, поливинилиден-хлорид, сополимеры этилена-метакрилата; бумагу, которую необязательно можно покрыть оболочкой; ткани, алюминиевую фольгу, и композиционные материалы из полимеров и металлов. Предпочтительной является полиэфирная фольга, такая как фольга из полиэтилена терефталата. Как общеизвестно в предшествующей области техники, толщина заднего слоя может составлять, например, от 10 до 100 мкм, например около 40 мкм (номинальная толщина). Особо предпочтительной является композиционная фольга из пигментированного ПЭ, ПЭТФ и алюминия.
Съемный слой
В соответствии с настоящим изобретением на адгезивном слое находится съемный слой, также обозначаемый как высвобождаемая прокладка. Предпочтительно указанный съемный слой готовят из полимерного материала, который необязательно также может быть металлизирован. Примерами предпочтительно применяемых материалов являются полиуретаны, поливинилацетат, поливинилиден-хлорид, полипропилен, поликарбонат, полистирол, полиэтилен, полиэтилен-терефталат, полибутилентерефталат, а также бумага, необязательно покрытая соответствующими полимерами. Предпочтительно, съемный слой является слоем, покрытым фторполимером, или силиконизированным на одной или обеих сторонах. Особо предпочтительной является обычная покрытая фторполимером или силиконизированная полиэфирная фольга, такая как силиконизированные на одной стороне коммерческие продукты Рпше1шет 100 мкм и Рет1а81С ЬР 75 мкм (Ьоратех, ΝΣ и Рег1еп Соиуетбид АО, Швейцария), или покрытые фторполимером на одной стороне продукты, например, такие 8со1сЬРак 1022 (3М Эгид беПуегу).
Другие аспекты и варианты осуществления
Особо предпочтительным вариантом осуществления ТТС в соответствии с настоящим изобретением является ТТС для введения активного вещества через кожу, включающая:
a) покровный слой;
b) слой с активным веществом на покровном слое, содержащий 30-50 мас.% активного вещества и 50-70 мас.% полимерного матрикса, на основе общей массы слоя с активным веществом, где полимерный матрикс по существу состоит из акрилатного полимера без гидроксильных групп и без карбоксиль- 9 026520 ных групп, или по существу состоит из акрилатного сополимера без гидроксильных групп и без карбоксильных групп, и где активным веществом является ривастигмин или его физиологически совместимая соль, гидрат, сольват или производное;
с) мембрана на слое с активным веществом, контролирующая высвобождение ривастигмина; ά) адгезивный слой на мембране, состоящий из 0-1 мас.% диоксида кремния и 99-100 мас.% смеси полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой Μν около 40,000 г/моль, полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой около 400,000 г/моль, полибутенового полимера со средней молекулярной массой Μν около 2,500 г/мл и полибутенового полимера со средней молекулярной массой Μν около 6,000 г/моль; и
е) съемный слой на адгезивном слое.
В частности, количество антиоксиданта во всей рецептуре в данном варианте осуществления без оболочки и съемного слоя составляет менее 0,1 мас.%, предпочтительно менее 0,01 мас.%.
В особо предпочтительном варианте осуществления ТТС в соответствии с настоящим изобретением не содержит антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из витамина Е и его сложных эфиров, бутилированного гидрокситолуола и бутилированного гидроксианизола.
Предпочтительно ТТС в соответствии с настоящим изобретением имеет, по существу, линейный профиль проникновения. Здесь проникновение является, по существу, линейным на протяжении периода по меньшей мере 24 ч, предпочтительно по меньшей мере 48 ч, более предпочтительно по меньшей мере 72 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 96 ч или по меньшей мере 120 ч, или по меньшей мере 144 ч, или по меньшей мере 168 ч. Проникновение можно определить с помощью тестов проникновения как таковых, известных специалистам в данной области техники, например, с помощью теста проникновения ίη νίίτο в соответствии с ОЕСЭ ОиГОЕЬЕПЕ РОК ТНЕ ΤΕ8ΤΙΝΟ ОР СНЕМ1САЬ8. δΚίη ЛЬкогрΐίοη: ίη νίίτο шеОюб Τе5ί Ошбе1ше 428. (Указание ОЕСЭ по анализу химикатов. Абсорбция кожей: ίη νίίτο метод, Указание по анализу 428). Принято 13 апреля 2004: 1-8. Предпочтительно, термин по существу линейный означает, что скорость проникновения, выраженная в количестве, проникающем за единицу времени на единицу площади, существенно не меняется на протяжении длительного интервала времени, так что профиль проникновения имеет, по существу, линейную кривую. Однако, в частности, в начальной фазе, может возникнуть так называемый период латентности, когда проникновение не достигает постоянной скорости, и кроме того, скорость проникновения может снизиться во время очень позднего периода, из-за очень сильной разгрузки системы.
В частном варианте осуществления средняя скорость высвобождения ίη νίνο составляет от 0,1 до 2 мг/сутки/см2, предпочтительно от 0,2 до 1 мг/сутки/см2 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,3 мг/сутки/см2.
Другой аспект настоящего изобретения направлен на обеспечение способа изготовления ТТС в соответствии с настоящим изобретением.
Способ включает:
ί) приготовление компонента, содержащего слой с активным веществом, который включает покровный слой и слой с активным веществом, который находится на стороне покровного слоя, предназначенной быть стороной, обращенной к коже;
тт) приготовление компонента, содержащего адгезивный слой, включающего съемный слой и адгезивный слой на съемном слое, и необязательно мембрану, контролирующую высвобождение активного вещества;
ттт) ламинирование один на другом компонентов из (ί) и (тт) так, чтобы покровный и съемный слои в поперечном сечении готовой ТТС представляли противоположные самые внешние слои.
Один вариант осуществления способа включает:
ί) нанесение и необязательно последующую сушку пленки из композиции, образующей слой с активным веществом, необязательно в форме раствора или дисперсии в подходящей среде, на стороне покровного слоя, предназначенного быть стороной, обращенной к коже, и необязательно обеспечение обратной стороны из мембраны, контролирующей высвобождение активного вещества;
тт) нанесение и необязательно последующую сушку пленки из композиции, образующей адгезивный слой, необязательно в форме раствора или дисперсии в подходящей среде, на съемном слое; и ίίί) ламинирование одного на другом компонентов из (ί) и (тт) так, чтобы покровный и съемный слои в поперечном сечении готовой ТТС представляли противоположные самые внешние слои.
Другой вариант осуществления способа включает:
ί) нанесение и необязательно последующую сушку пленки из композиции, образующей слой с активным веществом, необязательно в форме раствора или дисперсии в подходящей среде, на силиконизированной съемной фольге (промежуточной прокладке), и обеспечение обратной стороны из покровного слоя;
ίί) снятие силиконизированной съемной фольги (промежуточной прокладки) и обеспечение обратной стороны из мембраны, контролирующей высвобождение активного вещества;
ттт) нанесение и, необязательно, последующую сушку пленки из композиции, образующей адгезивный слой, необязательно в форме раствора или дисперсии в подходящей среде, на съемном слое; и
- 10 026520 ίν) ламинирование одного на другом компонентов из (ίί) и (ίίί) так, чтобы покровный и съемный слои в поперечном сечении готовой ТТС представляли противоположные самые внешние слои.
Изготовление предпочтительной ТТС можно выполнять вначале путем дисперсии или растворения, соответственно (если полимер еще не является растворенным), компонентов для слоя с активным веществом, то есть активного вещества (предпочтительно, ривастигмина) и полимера или сополимера, образующего матрикс, соответственно, или их смеси, в органическом растворителе, таком как гептан или этилацетат. Обычно полимер или сополимер, образующий матрикс, или их смесь, уже присутствуют в растворителе. Таким образом, в соответствии с изобретением применяют полимер и/или сополимер, как указано выше в связи с ТТС в соответствии с изобретением, то есть полимер и/или сополимер без гидроксильных групп и без карбоксильных групп. Варианты осуществления полимерного матрикса, упомянутые выше, предпочтительно применяют в соответствии со способом из настоящего изобретения. При получении слоя с активным веществом предпочтительно применяют летучий органический растворитель. Затем указанную смесь наносят на покровный слой в виде однородного слоя и сушат. В случае нанесения мембраны, контролирующей высвобождение активного вещества, после сушки слоя с активным веществом её можно нанести на сторону слоя с активным веществом, противоположную покровному слою, вместо промежуточной прокладки. Предпочтительно обеспечивается компонент для защиты слоя с активным веществом с фольгой, предпочтительно силиконизированной полиэфирной фольгой, также обозначаемой как промежуточная прокладка, которую наносят на сторону слоя с активным веществом, противоположную покровному слою.
Альтернативно или эквивалентно, вначале смесь можно также нанести на промежуточную прокладку и высушить, затем нанести покровный слой на сторону слоя с активным веществом, противоположную промежуточной прокладке. Промежуточную прокладку удаляют непосредственно перед объединением компонента слоя с активным веществом с компонентом, содержащим адгезивный слой. Необязательно, после удаления промежуточной прокладки можно также установить контрольную мембрану перед установкой адгезивного слоя.
На отдельном этапе адгезивный слой готовят путем диспергирования смеси полимеров, образующей контактное адгезивное средство (и растворенное в органическом растворителе), предпочтительно полиизобутилена с различной молекулярной массой, необязательно вместе с усилителем адгезивности, гелеобразующим агентом и/или пластификатором в органическом растворителе, таком как гептан. Однако предпочтительно, чтобы контактное адгезивное средство и усилитель адгезивности и/или пластификатор растворяли в органическом растворителе, а затем в этом растворе диспергировали гелеобразующий агент. Затем указанную смесь наносят на съемную пленку и позволяют высохнуть. Варианты осуществления адгезивного слоя, упомянутые выше, предпочтительно применяют в соответствии со способом по настоящему изобретению.
Компоненты, полученные на этих двух этапах способа, затем ламинируют вместе, а именно, предпочтительно так, чтобы адгезивный слой был нанесен непосредственно на слой с активным веществом. В вариантах осуществления, где применяют мембрану, адгезивный слой наносят на мембрану. Затем перфорируют куски необходимого размера из готовой ламинированной фольги и пакуют.
На отдельных этапах способа органические растворители, необходимые для растворения или диспергирования соответствующих компонентов, удаляют, подвергая продукты воздействию повышенных температур, необязательно также с применением парциального вакуума.
Другой аспект настоящего изобретения направлен на применение полимера или сополимера, не содержащего аминогрупп, гидроксильных групп и карбоксильных групп, в ТТС, содержащей ривастигмин, пригодной для периода применения в течение по меньшей мере трех суток (например, двух, трех, четырех, пяти, шести, или семи суток). Предпочтительно применение полиакрилатов, сополимеров акрилатавинилацетата, полиизобутилена, и стирол-бутадиеновых полимеров, как определено выше. В соответствии с изобретением, эти полимеры или сополимеры представляют полимерный матрикс слоя с активным веществом, в котором встроено активное вещество ривастигмин.
Другой аспект настоящего изобретения направлен на применение полимера или сополимера, не содержащего свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп, для стабилизации ривастигмина в ТТС, или для снижения деградации ривастигмина в ТТС. Другой аспект настоящего изобретения направлен на применение полимера или сополимера, не содержащего свободных аминогрупп, свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп, для стабилизации ривастигмина в ТТС, или для снижения деградации ривастигмина в ТТС.
Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением применяют такие полиакрилаты и полиакрилатные сополимеры, не содержащие аминогрупп, гидроксильных групп и карбоксильных групп, как сополимеры акрилата и винилацетата.
В особо предпочтительном варианте осуществления в соответствии с изобретением применяют сополимер акрилата-винилацетата Иито-Так® 87-4098.
В другом особо предпочтительном варианте осуществления в соответствии с изобретением применяют акрилатный полимер Иито-Так® 87-9088.
- 11 026520
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению полиизобутилена и полибутена в качестве исключительных компонентов контактного адгезивного средства/усилителя адгезивности в адгезивном слое ТТС, пригодной для периода применения в течение по меньшей мере двух, или по меньшей мере трех суток. Здесь, в соответствии с предыдущими аспектами из настоящего изобретения, полиизобутилен и полибутен предпочтительно присутствуют в виде смесей с различными средними молекулярными массами.
Другой аспект настоящего изобретения направлен на обеспечение ТТС в соответствии с изобретением для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Здесь, ТТС в соответствии с изобретением предпочтительно готовят для периода применения в течение по меньшей мере двух или по меньшей мере трех суток. Также возможны более длительные периоды применения.
Далее описаны предпочтительные варианты осуществления ТТС в соответствии с настоящим изобретением в следующих экспериментальных примерах, и определены их свойства стабильности.
Описание фигур 1-9
Далее параметр п указывает на число выполненных повторных измерений, из которых получены усредненные результаты.
Фиг. 1 - схематическое изображение ТТС с ривастигмином с мембраной на поперечном разрезе (не в масштабе).
Фиг. 2 - график, демонстрирующий максимальную холодную текучесть слоев с активным веществом спустя 9 недель при хранении при 25°С и относительной влажности 60%, и при 40°С и относительной влажности 75% (п = 2).
Фиг. 3 - график, демонстрирующий адгезивность адгезивных слоев, приготовленных в соответствии с примерами (п = 3).
Фиг. 4 - профиль проникновения ривастигмина из Ехе1оп® (п = 6) ίη νίίτο.
Фиг. 5 - профили проникновения ривастигмина ш νίίτο из двухслойных ламинатов с мембраной и без мембраны (п = 4).
Фиг. 6 - профили проникновения ривастигмина ш νίίτο из двухслойных ламинатов с адгезивными слоями на основе полиакрилатного адгезивного средства (п = 4).
Фиг. 7 - профили проникновения ривастигмина ш νίίτο из двухслойных ламинатов с различными мембранами и адгезивными слоями, по сравнению с Ехе1оп® (п > 4).
Фиг. 8 - профили проникновения ривастигмина ш νίίτο из двухслойных ламинатов с различными мембранами (п > 4).
Фиг. 9 - профиль высвобождения ривастигмина ш νίίτο из двухслойных ламинатов с различными мембранами (п > 4).
Примеры
Компоненты, используемые в следующих примерах рецептур, более подробно описаны ниже. Таблица 1. Обобщение компонентов из примеров рецептур
| Обозначение компонента | Химическое описание | Функция |
| Риго-Так® 87-4098 | Сополимер акрилата/ винилацетата | Матриксный полимер |
| Риго-Так® 87-9088 | Акрилатный сополимер | Матриксный полимер |
| СаЪ-О-ЗП'*' | Пирогенный диоксид кремния | Гелеобразующий агент |
| Оррапо1® ВЮ | Полиизобутилен (Му ~ 4x104 г/моль) | Контактное адгезивное средство |
| Оррапо1® В50 ЗР | Полиизобутилен (Му ~ 4x10’ г/моль) | Контактное адгезивное средство |
| Ιηάοροί Н-100, Н-1900, Н-6,000, Н-18,000 | Полибутен (Ми = 910, 2,500, 4,200 или 6,000 г/моль) | Клейкое средство |
| Еиагави* Е100 | Акрилатный сополимер | Матриксный полимер |
Пример 1. Приготовление различных рецептур слоя с активным веществом
Г отовили три различных рецептуры слоя с активным веществом, содержащие ривастигмин. Описание компонентов различных рецептур приведено в табл. 2.
Таблица 2. Используемые слои с активным веществом
Образец
010Κ.ΙΡΤΡ5
011ΚΙΡΤΡ8
012ΚΙΡΤΡ8
Слой с активным веществом ®
40% ривастигмин; 60% РТ®87-9088 % ривастигмин; 60% РТ®> 87-4098 40 % ривастигмин; 60% Еи4гаш1® Е10054
Масса матрикса, мг/10 см2_
64_
На фиг. 2 показаны результаты анализа стабильности (холодной текучести) предшествующих резервуарных рецептур. Рецептура с ΌΤ® 87-9088 (010ΚΙΌΤΌ8) спустя 9 недель хранения показала наименьшую холодную текучесть, и таким образом, является особо пригодной в качестве агента, формирующего матрикс для слоя с активным веществом.
Пример 2.
Готовили шесть различных рецептур адгезивного слоя. Описание компонентов различных рецептур приведено в табл. 3.
- 12 026520
Таблица 3. Используемые адгезивные слои
| Образец | Адгезивный слой (А) | Матриксный слой, мг/10 см2 |
| 019В.ЮТО8 | 17,91% Оррапо1® ΒΙΟ 3ΡΝ; 31,84% Оррапо1® В508Р; 29,85% Ιηάοροί® Н-100; 19,90% Ιηάοροί® Н-1900; 0,50% СаЬ-О-ЗН® М5Р | 30 |
| 005ΚΙΟΤΏ8 | 24,88% Оррапо!® В10 8ΡΝ; 24,88% Оррапо1® В508Р; 24,88% Ιηάοροί® Н-100; 24,88% Ιηάοροί® Н-1900; 0,50% СаЬ-0-8Ц® М5Р | 32 |
| 013К.ГОТО8 | 24,88% Оррапо1® В10 8ΡΝ; 24,88% Оррапо1® В508Р; 24,88% Ιηάοροί® Н-100; 24,88% Ιηάοροί® Н-6000; 0,50% СаЪ-О-ЗП® М5Р | 32 |
| 014КЮТОЗ | 24,88% Оррапо]® В10 5ΡΝ; 24,88% Оррапо1® В503Р; 24,88% Ιηάοροί® Н-100; 24,88% Ιηάοροί® Н-18000; 0,50% СаЬ-О-311® М5Р | 30 |
| 015КГОТР8 | 29,85% Оррапо!® В10 8ΡΝ; 19,90% Оррапо1® В508Р; 19,90% Ιηάοροί® Н-1900; 29,85% Ιηάοροί® Н-18000; 0,50% СаЬ-О-ЗП® М5Р | 35 |
| СООбЮУТОЗ | 64,5% Оррапо1® В10 3ΡΝ/Β503Ρ (4/6); 35,0% парафин; 0,5% СаЬо-0-δίΙ® | 30 |
На фиг. 3 показаны результаты анализа адгезивности приготовленных адгезивных слоев. Они показали, что при добавлении Ιηάοροί® к адгезивному средству Оррапо1® адгезивность существенно улучшается, по сравнению с применением парафина. Далее адгезивность может быть дополнительно повышена и контролироваться путем специфического выбора молекулярных масс используемых полимеров.
Пример 3.
Наконец, готовили шесть различных образцов рецептур ТТС. Описание состава различных образцов приведено в табл. 4.
Таблица 4. Используемые образцы
| Образец | Слой с активным веществом | Адгезивный слой (А) | Мембрана | Масса матрикса, мг/10 см* |
| 015/017 ΚΙΟΤϋδ без мембраны | 40% ривастигмин; 60% ЦТ® 87-9088 | 29,85% Оррапо1® В10 8ΡΝ 19,90% Оррапо1® В503Р 19,90% Ιηάοροί® Н-1900 29,85% Ιηάοροί® Н-18000 0,50% Сар-О-ЗП М5Р | 015КГОТО8 (А): 35 017КЮТО5 (К): 60 | |
| 015/017 КЮТО8 СоТгап 9719 | 40% ривастигмин; 60% ЦТ® 87-9088 | 29,85% Оррапо!® В10 5ΡΝ 19,90% Оррапо1® В508Р 19,90% Ιηάοροί® Н-1900 28,85% Ιηάοροί® Н-18000 0,50% Сар-О-8И М5Р | СоТгап1М 9719 | 015КГОТО5 (А): 35 017МОТО5 (К): 60 |
| 009/010 КИЭТОЗ Се1§агй 2400 | 40% ривастигмин; 60% ЦТ® 87-9088 | 10% Ривастигмин; 90% ЦТ® 87-2516 | Се1§аг4* 2400 | 009К10Т05 (А): 33 010КГОТ08 (К): 64 |
| 009/010 КГОТО8 ЗоШрог 10Р05А | 40% ривастигмин; 60% ЦТ8 87-9088 | 10% ривастигмин; 90% ЦТ* 87-2516 | 8о1ирог® 10Р05А | 009КЮТ08 (А); 33 010КЮТ05 (К): 64 |
| 029/030 КЮТО8 8о1ирог 10Р05А | 40% ривастигмин; 60% ЦТ® 87-9088 | 20% Оррапо1® В10 8ΡΝ 30% Оррапо,® В505Р 30% Ιηάοροί® Н-100 20% Ιηάοροί® Н-1900 | 8о1ирогн: 10Р05А | 029КЮТО8 (А): 34 030КЮТЭ8 (К): 61 |
| 028/030 КГОТП5 СоТгап 9719 | 40% ривастигмин; 60% ЦТ* 87-9088 | 30% Оррапо1® В10 8ΡΝ 20% Оррапо1®В505Р 20% Ιηάοροί® Н-1900 30% Ιηάορο1®Η-18000 | СоТгап,м 9719 | 028К.ГОТО8 (А): 28 озокютпз (К): 61 |
| 070/071 КЮ'ГОЗ СоТгап 9720 | 40% ривастигмин; 60% ЦТ® 87-9088 | 30% Оррапо1® В10 3ΡΝ 20% Оррапо1® В505Р 20% Ιηάοροί® Н-1900 30% Ιηάοροί® Н-18000 | СоТгап1®1 9720 | 070КЮТ08 (А): 30 071КШТОЗ (К): 60 |
Способ приготовления
1. Приготовление слоя с активным веществом
Вначале добавляли акрилатное адгезивное средство, затем ривастигмин и этилацетат. Затем компоненты смешивали с достаточным количеством этилацетата с помощью мешалки, так чтобы сформировалась распределяемая однородная масса для покрытия.
Однородную массу наносили на силиконизированную фольгу (промежуточную прокладку) тонким слоем. Матриксную пленку сушили при 60°С в течение 20 мин и при 80°С в течение 5 мин, а затем присоединяли покровный слой из ПЭТ.
Затем промежуточную прокладку удаляли, и она поддерживала контрольную мембрану.
2) Приготовление адгезивного слоя и всего ламината.
Г отовили навески полиизобутиленовых адгезивных средств и перемешивали. Затем добавляли гептан и СаЬ-О-δίΙ®, и перемешивали до получения однородной массы.
Массу наносили на съемную пленку (промежуточную прокладку) тонким слоем и затем удаляли
- 13 026520 растворители при 60°С/20 мин и 80°С/5 мин. После сушки на ламинат содержал слой активного вещества.
Из полученного ламината перфорировали пластыри подходящего размера.
3) Тест проникновения ίη νίίτο в коже мышей.
Проводили анализы проникновения в коже мышей ίη νίίτο, с рецептурами, приготовленными в один день, с образцами из табл. 4 и коммерческим продуктом Ехе1оп® ΤΌδ.
Результаты этих анализов приведены на фиг. 4-7. На фиг. 4 показан профиль проникновения ривастигмина из коммерческого Ехе1оп ΤΌδ. Кривая на фиг. 4 ясно демонстрирует, что скорость доставки ривастигмина существенно снижается уже спустя 24 ч. Таким образом, эта система не обеспечивает постоянной и однородной доставки в течение периода применения более 24 ч.
На фиг. 5 показано, что постоянная и однородная доставка активного вещества в течение нескольких суток достигается только со вставленной мембраной.
Образцы рецептур 009/010ΚΙΌΤΌ8 Се1дагб® 2400 и 009/010ΚΙΌΤΌ8 §о1иро®г 10Р05А, содержащие полиакрилат и агент, образующий матрикс для адгезивного слоя, к удивлению, имели кинетику, схожую с Ехе1оп® ΤΌδ (см. фиг. 4 и 6). Это показывает, что полимеры из группы полиакрилатов и их сополимеров не являются пригодным агентом, образующим матрикс для адгезивного слоя, поскольку они не обеспечивают достаточного контроля доставки активного вещества в течение периода применения нескольких суток, даже со вставленной мембраной.
На фиг. 5 и 7 показано, что комбинация мембраны, контролирующей высвобождение активного вещества, и адгезивного слоя на основе смеси полиизобутилена/полибутена позволяет контролировать доставку лекарственного средства на протяжении интервала времени нескольких суток.
Фиг. 8 показывает, что с двумя рецептурами 'Ό008ΚΙΌΤΌδ и 070/071 ΚΙΌΤΌδ ^Τιπη 9720 достигается однородный линейный профиль проникновения в течение периода семи суток. Таким образом, эти рецептуры особо пригодны в качестве пластырей для применения в течение 5, 6 и 7 суток. Рецептура С008КГОТО§ получена из клинического образца и имеет тот же самый состав, как у рецептуры I (060/062ΚI^Τ^§-Сοΐ^аη 9719), описанной в примере 4.
4) Высвобождение ίη νίΐΐΌ
Высвобождение ίη νίίΐΌ определяли с помощью Метода с блоком дисков в соответствии с Европейской Фармакопеей 5,0 <2,9,4>.
Фиг. 9 демонстрирует, что рецептуры ’Ό008ΚΙΌΤΌ§ и 070/071 ΚΙΌΤΌδ ΓΑΤη-ιη 9720 проявляют однородное высвобождение активного вещества в течение по меньшей мере семи суток.
Пример 4. Анализ стабильности
В соответствии со способом, упомянутым выше, готовили еще две рецептуры.
Таблица 5
| Рецептура I (060/062КЮТП8 Со(гап9719) | Рецептура II (058/062К10Т08 Со1гап9728) | |
| Слой с активным веществом 60 г/м2 | Ривастигмин (40%) от® 87-9088 (60%) | Ривастигмин (40%) ϋΤ® 87-9088 (60%) |
| Мембрана | СоТгап™ 9719 | СоТгап™ 9728 |
| Адгезивный слой 30 г/м2 | ОррапоГ В10 3ΡΝ (30%) ОррапоГ В50 8Р (20%) ΙηάοροΙ® Н-1900 (20%) ΙηάοροΙ® Н-18000 (30%) | ОррапоГ В10 3ΡΝ (30%) ОррапоГ В50 8Р (40%) ΙηάοροΙ® Н-1900 (30%) |
Перфорированную ТТС герметизировали в пакетах из алюминиевой композиционной фольги и хранили в течение по меньшей мере одного месяца при 25°С и относительной влажности воздуха 60%, или при 40°С и относительной влажности воздуха 75% соответственно. Затем определяли содержание примесей, образованных в результате разрушения ривастигмина, посредством ВЭЖХ и УФ-абсорбции.
ТТС в соответствии с настоящим изобретением продемонстрировала отличную стабильность на протяжении нескольких месяцев. После хранения были выявлены лишь очень малые количества примесей/продуктов разрушения, хотя слой с активным веществом не содержал каких-либо антиоксидантов. Это было достигнуто путем применения полимерного матрикса без гидроксильных групп и без карбоксильных групп.
Результаты обобщены в следующей табл. 6.
- 14 026520
Т аблица 6
| Температура | Исходно | 1 месяц | 2 месяца | 3 месяца | ||
| Образец | °С/% ОВ | |||||
| Чистота | 060/062К1ЭТ ϋ8 СоТгап97 19 | 25/60 40/75 | Прим. 1:0,04% (<ПО); Прим. 4: 0,02% (<ПО); Прим. 5: 0,05% (<ПО); -> Сумма: 0,0% | Прим. 1:0,05% (<ПО); Прим. 4: 0,06% (<ПО); Прим. 5: 0,14%; -> Сумма: 0,14% Прим. 1:0,04% (<ПО); ОВУ=0,85: 0,06% (<ПО); Прим. 2: 0,02% (<ПО); Прим. 4: 0,11%; Прим. 5: 0,23% (<ПО); γ Сумма: 0,34% | Прим. 1: 0,02% (<ПО); Прим. 4: 0,07% (<ПО); Прим. 5: 0,18%; -> Сумма: 0,18% | Прим. 1:0,02% (<ПО); ОВУ=0,84: 0,01% (<ПО); Прим. 2: 0,02% (<ПО); Прим. 4: 0,06% (<ПО); Прим. 5: 0,17%; -> Сумма: 0,17% |
| п=3 | 058/062ВЮТ ϋδ СоТгап97 28 | 25/60 40/75 | Прим. 1: 0,04% (<ПО); Прим. 4: 0,02% (<ПО); Прим. 5: 0,05% (<ПО); -> Сумма: 0,0% | Прим. 1: 0,05% (<ПО); Прим. 4: 0,05% (<ПО); Прим. 5: 0,15%; -> Сумма: 0,15% Прим. 1: 0,05% (<ПО); ОВУ=0,85: 0,04% (<ПО); Прим. 2: 0,03% (<ПО); Прим. 4: 0,09% (<ПО); Прим. 5: 0,22%; -> Сумма: 0,22% | Прим. : 0,02% (<ПО); Прим. 4: 0,06% (<ПО); Прим. 5: 0,18%; —> Сумма: 0,18% | Прим. 1: 0,02% (<ПО); ОВУ=0,84: 0,02% (<ПО); Прим. 2: 0,02% (<ПО); Прим. 4: 0,09% (<ПО); Прим. 5: 0,18%; Сумма: 0,18% |
ПО = предел отчетности (предел обнаружения) ОВУ = относительное время удержания (ВЭЖХ)
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Трансдермальная терапевтическая система для введения активного вещества через кожу, включающая слои, расположенные в следующем порядке по отношению один к другому:a) покровный слой;b) слой с активным веществом, содержащий полимерный матрикс, включающий активное вещество;c) мембрана, контролирующая высвобождение активного вещества; й) адгезивный слой, содержащий контактное адгезивное средство; и е) съемный слой;где активным веществом является ривастигмин или его физиологически совместимая соль, гидрат, или сольват; характеризующаяся тем, что полимер(ы) из полимерного матрикса не содержит каких-либо свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп и представляет собой по меньшей мере один полимер и/или сополимер, выбранный из группы, состоящей из полиакрилатов, акрилатвинилацетатных сополимеров, полиизобутилена, стирол-бутадиеновых сополимеров и их смесей.
- 2. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, характеризующаяся тем, что слой с активным веществом не содержит каких-либо свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп.
- 3. Трансдермальная терапевтическая система по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что:(ί) она не содержит каких-либо токоферолов;(ίί) она не содержит какого-либо антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из токоферолов, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола или (ίίί) она не содержит никакого антиоксиданта.
- 4. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-3, характеризующаяся тем, что контактное адгезивное средство содержит полиизобутилен или смесь нескольких полиизобутиленов и необязательно полибутен или смесь нескольких полибутенов.
- 5. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-4, характеризующаяся тем, что контактное адгезивное средство состоит по меньшей мере из двух полиизобутиленов с различными средними молекулярными массами и по меньшей мере двух полибутенов с различными средними молекулярными массами, где первый полиизобутиленовый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу Мм около 40,000 г/моль, а второй полиизобутиленовый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу Мм около 400,000 г/моль, и/или где первый полибутеновый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу Мп в диапазоне 700-2,800 г/моль, а второй полибутеновый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу Мп в диапазоне 2,200-6,500 г/моль.
- 6. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-5, в которой слой с активным веществом содержит 30-50 мас.% активного вещества и 50-70 мас.% полимерного матрикса относительно общей массы слоя с активным веществом.
- 7. Трансдермальная терапевтическая система для введения активного вещества через кожу, содержащая слои, расположенные в следующем порядке по отношению один к другому:a) покровный слой;b) слой с активным веществом, содержащий полимерный матрикс, включающий активное вещество;c) адгезивный слой, содержащий (1) полиизобутилен или смесь нескольких полиизобутиленов и (2) полибутен или смесь нескольких полибутенов; ий) съемный слой;- 15 026520 где активным веществом является ривастигмин или его физиологически совместимая соль, гидрат, или сольват, и где мембрана, контролирующая высвобождение активного вещества, расположена между слоем с активным веществом и адгезивным слоем;характеризующаяся тем, что полимер(ы) из полимерного матрикса не содержит каких-либо свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп и представляет собой по меньшей мере один полимер и/или сополимер, выбранный из группы, состоящей из полиакрилатов, акрилат-винилацетатных сополимеров, полиизобутилена, стиролбутадиеновых сополимеров, и их смесей.
- 8. Трансдермальная терапевтическая система по п.7, характеризующаяся тем, что адгезивный слой содержит по меньшей мере два полиизобутилена с различными средними молекулярными массами и по меньшей мере два полибутена с различными средними молекулярными массами, где первый полиизобутиленовый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу Му около 40,000 г/моль, а второй полиизобутиленовый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу М\у около 400,000 г/моль, и/или где первый полибутеновый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу Мп в диапазоне 700-2,800 г/моль, а второй полибутеновый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу Мп в диапазоне 2,200-6,500 г/моль.
- 9. Трансдермальная терапевтическая система по п.7 или 8, характеризующаяся тем, что мембрана, контролирующая высвобождение активного вещества, по существу состоит из полиэтилена или полиэтилена и винилацетата.
- 10. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.7-9, характеризующаяся тем, что:(ί) она не содержит токоферолов;(ίί) она не содержит какого-либо антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из токоферолов, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола, или (ίίί) она не содержит никакого антиоксиданта.
- 11. Трансдермальная терапевтическая система для введения активного вещества через кожу, включающая:a) покровный слой;b) слой с активным веществом на покровном слое, содержащий 30-50 мас.% активного вещества и 50-70 мас.% полимерного матрикса относительно общей массы слоя с активным веществом, где полимерный матрикс по существу состоит из акрилатного полимера без гидроксильных групп и без карбоксильных групп, или по существу состоит из акрилатного сополимера без гидроксильных групп и без карбоксильных групп, и где активное вещество является ривастигмином или его физиологически совместимой солью, гидратом, или сольватом;c) мембрану на слое с активным веществом, контролирующую высвобождение ривастигмина;ά) адгезивный слой на мембране, состоящий из 1% диоксида кремния и 99 мас.% смеси полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой М\у около 40,000 г/моль, полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой М\у около 400,000 г/моль, полибутенового полимера со средней молекулярной массой Мп около 2,500 г/моль и полибутенового полимера со средней молекулярной массой М· около 6,000 г/моль или состоящий из 100 мас.% указанной смеси полиизобутиленовых и полибутеновых полимеров;е) съемный слой на адгезивном слое.
- 12. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-11, характеризующаяся тем, что она пригодна для применения в течение по меньшей мере 7 суток.
- 13. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-12, характеризующаяся тем, что она демонстрирует, по существу, линейное проникновение через кожу активного вещества в течение периода по меньшей мере 48 ч, по результатам анализа с применением теста проникновения через кожу ίη νίίτο.
- 14. Способ изготовления трансдермальной системы по любому из пп.1-13, включающий:ί) приготовление компонента, содержащего слой с активным веществом, который включает покровный слой и слой с активным веществом, который находится на стороне покровного слоя, предназначенной быть стороной, обращенной к коже;ίί) приготовление компонента, содержащего адгезивный слой, включающего съемный слой и адгезивный слой на съемном слое, и мембрану, контролирующую высвобождение активного вещества;ш) ламинирование один на другом компонентов из (ί) и (ίί) так, чтобы покровный и съемный слои в поперечном сечении готовой ТТС представляли противоположные самые внешние слои.
- 15. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-13, предназначенная для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
- 16. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-13, в которой средняя скорость высвобождения активного вещества ίη νίνο составляет от 0,1 до 2 мг/сутки/см2 и/или по меньшей мере 0,3 мг/сутки/см2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10194968.3A EP2468274B1 (de) | 2010-12-14 | 2010-12-14 | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung eines Wirkstoffs |
| PCT/EP2011/072812 WO2012080365A1 (de) | 2010-12-14 | 2011-12-14 | Transdermales therapeutisches system zur verabreichung eines wirkstoffs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201300704A1 EA201300704A1 (ru) | 2014-01-30 |
| EA026520B1 true EA026520B1 (ru) | 2017-04-28 |
Family
ID=43836835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201300704A EA026520B1 (ru) | 2010-12-14 | 2011-12-14 | Трансдермальная терапевтическая система для введения активного вещества (варианты) и способ ее изготовления |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10660863B2 (ru) |
| EP (2) | EP2468274B1 (ru) |
| JP (1) | JP6043296B2 (ru) |
| KR (1) | KR101842309B1 (ru) |
| CN (3) | CN113244199A (ru) |
| AU (2) | AU2011343363B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013014616B1 (ru) |
| CA (2) | CA3065240C (ru) |
| CY (2) | CY1116638T1 (ru) |
| DK (2) | DK2468274T3 (ru) |
| EA (1) | EA026520B1 (ru) |
| ES (2) | ES2545094T3 (ru) |
| HK (1) | HK1243336A1 (ru) |
| HR (2) | HRP20201880T1 (ru) |
| HU (2) | HUE027916T2 (ru) |
| LT (1) | LT2651410T (ru) |
| MX (1) | MX345344B (ru) |
| MY (1) | MY183873A (ru) |
| PL (2) | PL2468274T3 (ru) |
| PT (2) | PT2468274E (ru) |
| RS (2) | RS54173B1 (ru) |
| SI (2) | SI2468274T1 (ru) |
| SM (2) | SMT202000638T1 (ru) |
| WO (1) | WO2012080365A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201303965B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102012000369A1 (de) * | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer |
| DE102012016317A1 (de) | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Jenabatteries GmbH | Redox-Flow-Zelle zur Speicherung elektrischer Energie |
| WO2014028049A1 (en) * | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Dow Corning Corporation | Multi - layer transdermal drug delivery system |
| WO2014111790A2 (en) * | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Zydus Technologies Limited | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine |
| US20240082065A1 (en) * | 2016-07-08 | 2024-03-14 | Moteah Williams | Waterproof and transparent wound barrier and method of manufacturing same |
| WO2018038022A1 (ja) | 2016-08-22 | 2018-03-01 | 救急薬品工業株式会社 | 貼付剤 |
| JP7193863B2 (ja) * | 2017-07-19 | 2022-12-21 | 帝國製薬株式会社 | リバスチグミン含有経皮吸収型製剤 |
| DE102018120505A1 (de) * | 2017-10-20 | 2019-04-25 | Amw Gmbh | Verhinderung der Kristallisation von Wirkstoffen in transdermalen Darreichungssystemen |
| DE102017127433A1 (de) * | 2017-11-21 | 2019-05-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices |
| JP2021517572A (ja) * | 2018-03-13 | 2021-07-26 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む経皮治療システム |
| CN111885992B (zh) * | 2018-05-17 | 2023-12-08 | 松下知识产权经营株式会社 | 生物体贴附用选择性透过膜、透皮吸收套件和美容方法 |
| EP3871877A1 (en) | 2018-08-08 | 2021-09-01 | Danapak Flexibles A/S | Improved films and laminates for use in packaging reactive compounds |
| KR102710072B1 (ko) | 2018-08-31 | 2024-09-24 | 에스케이케미칼 주식회사 | 장기 투여용 리바스티그민 패취 |
| KR102823139B1 (ko) | 2018-08-31 | 2025-06-19 | 에스케이케미칼 주식회사 | 장기 투여용 리바스티그민 패취 |
| WO2021005118A1 (en) * | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system comprising an active agent-containing layer comprising an acrylic polymer and a skin contact layer comprising a silicone gel adhesive |
| CN113616625B (zh) * | 2021-08-26 | 2023-05-30 | 大连科翔科技开发有限公司 | 一种卡巴拉汀的长效透皮贴剂 |
| DE102021128912A1 (de) * | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag. | Okklusives pflaster mit flexibler backing |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19918106A1 (de) * | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit neutralisierten Acrylathaftklebern |
| WO2007064407A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Novartis Ag | Transdermal therapeutic system |
| US20080175890A1 (en) * | 2004-10-21 | 2008-07-24 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems |
| WO2009009651A1 (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Agile Therapeutics, Inc. | Dermal delivery device with ultrasonic weld |
| EP2016939A1 (en) * | 2006-05-08 | 2009-01-21 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Transdermally absorbable preparation comprising anti-dementia agent |
| WO2009026135A2 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Alza Corporation | Controlled transdermal bisoprolol delivery system |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU201906B (en) | 1987-03-04 | 1991-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2142871A1 (en) * | 1992-08-25 | 1994-03-03 | Jesus Miranda | Printed transdermal drug delivery device |
| JPH0912448A (ja) * | 1995-04-28 | 1997-01-14 | Read Chem Kk | 薬物放出制御型経皮吸収製剤 |
| GB9800526D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| US6348210B1 (en) * | 1998-11-13 | 2002-02-19 | Alza Corporation | Methods for transdermal drug administration |
| DE10033853A1 (de) | 2000-07-12 | 2002-01-31 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid |
| DE10103860B4 (de) * | 2001-01-30 | 2004-12-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung carboxylgruppenhaltiger, nichtsteroidaler Antiphlogistika, sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10141652B4 (de) | 2001-08-24 | 2011-04-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung |
| DE10141650C1 (de) * | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
| CN101146523B (zh) * | 2004-10-21 | 2010-12-29 | 杜雷科特公司 | 透皮给药系统 |
| CA2634975A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Coloplast A/S | A layered adhesive construct having a mouldable layer as skin contact surface |
| CN101304735A (zh) * | 2006-01-12 | 2008-11-12 | Lts勒曼治疗系统股份公司 | 用于挥发性和/或热不稳定的物质的经皮治疗体系 |
| US9248104B2 (en) * | 2006-08-17 | 2016-02-02 | Core Tech Solutions, Inc. | Transdermal methods and systems for treating Alzheimer's disease |
| DE102006054731B4 (de) * | 2006-11-21 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie |
| EP2255802B1 (en) * | 2008-02-27 | 2018-01-17 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Adhesive skin patch and packaged product |
| US20090291127A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Jianye Wen | Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same |
| JP2010126450A (ja) * | 2008-11-25 | 2010-06-10 | Lintec Corp | 経皮吸収貼付剤 |
| US8962014B2 (en) * | 2009-12-22 | 2015-02-24 | Acino Ag | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof |
-
2010
- 2010-12-14 DK DK10194968.3T patent/DK2468274T3/en active
- 2010-12-14 PL PL10194968T patent/PL2468274T3/pl unknown
- 2010-12-14 HU HUE10194968A patent/HUE027916T2/en unknown
- 2010-12-14 ES ES10194968.3T patent/ES2545094T3/es active Active
- 2010-12-14 SI SI201031006T patent/SI2468274T1/sl unknown
- 2010-12-14 PT PT101949683T patent/PT2468274E/pt unknown
- 2010-12-14 RS RS20150562A patent/RS54173B1/sr unknown
- 2010-12-14 EP EP10194968.3A patent/EP2468274B1/de active Active
-
2011
- 2011-12-14 SI SI201131933T patent/SI2651410T1/sl unknown
- 2011-12-14 PL PL11799413T patent/PL2651410T3/pl unknown
- 2011-12-14 RS RS20201478A patent/RS61155B1/sr unknown
- 2011-12-14 KR KR1020137016047A patent/KR101842309B1/ko active Active
- 2011-12-14 CA CA3065240A patent/CA3065240C/en active Active
- 2011-12-14 CA CA2817461A patent/CA2817461C/en active Active
- 2011-12-14 PT PT117994137T patent/PT2651410T/pt unknown
- 2011-12-14 AU AU2011343363A patent/AU2011343363B2/en active Active
- 2011-12-14 CN CN202110438860.3A patent/CN113244199A/zh active Pending
- 2011-12-14 MX MX2013005581A patent/MX345344B/es active IP Right Grant
- 2011-12-14 EP EP11799413.7A patent/EP2651410B1/de active Active
- 2011-12-14 SM SM20200638T patent/SMT202000638T1/it unknown
- 2011-12-14 BR BR112013014616-8A patent/BR112013014616B1/pt active IP Right Grant
- 2011-12-14 MY MYPI2013001975A patent/MY183873A/en unknown
- 2011-12-14 DK DK11799413.7T patent/DK2651410T3/da active
- 2011-12-14 HR HRP20201880TT patent/HRP20201880T1/hr unknown
- 2011-12-14 HU HUE11799413A patent/HUE052137T2/hu unknown
- 2011-12-14 CN CN201180059614.1A patent/CN103269698B/zh active Active
- 2011-12-14 CN CN201710451001.1A patent/CN107412202A/zh active Pending
- 2011-12-14 JP JP2013543774A patent/JP6043296B2/ja active Active
- 2011-12-14 ES ES11799413T patent/ES2836483T3/es active Active
- 2011-12-14 US US13/994,242 patent/US10660863B2/en active Active
- 2011-12-14 WO PCT/EP2011/072812 patent/WO2012080365A1/de not_active Ceased
- 2011-12-14 EA EA201300704A patent/EA026520B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-12-14 LT LTEP11799413.7T patent/LT2651410T/lt unknown
-
2013
- 2013-05-30 ZA ZA2013/03965A patent/ZA201303965B/en unknown
-
2015
- 2015-07-31 SM SM201500184T patent/SMT201500184B/xx unknown
- 2015-08-19 HR HRP20150881TT patent/HRP20150881T1/hr unknown
- 2015-08-25 CY CY20151100738T patent/CY1116638T1/el unknown
-
2017
- 2017-08-11 AU AU2017213569A patent/AU2017213569B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-28 HK HK18102858.7A patent/HK1243336A1/zh unknown
-
2020
- 2020-04-28 US US16/860,210 patent/US20200289426A1/en not_active Abandoned
- 2020-11-25 CY CY20201101121T patent/CY1123712T1/el unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19918106A1 (de) * | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit neutralisierten Acrylathaftklebern |
| US20080175890A1 (en) * | 2004-10-21 | 2008-07-24 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems |
| WO2007064407A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Novartis Ag | Transdermal therapeutic system |
| EP2016939A1 (en) * | 2006-05-08 | 2009-01-21 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Transdermally absorbable preparation comprising anti-dementia agent |
| WO2009009651A1 (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Agile Therapeutics, Inc. | Dermal delivery device with ultrasonic weld |
| WO2009026135A2 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Alza Corporation | Controlled transdermal bisoprolol delivery system |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA026520B1 (ru) | Трансдермальная терапевтическая система для введения активного вещества (варианты) и способ ее изготовления | |
| DK2515886T3 (en) | Transdermal therapeutic system for administration of rivastigmine or derivatives thereof | |
| CA2161004C (en) | Active ingredient patch | |
| AU2014239687A1 (en) | Transdermal drug delivery system containing rivastigmine | |
| US10076502B2 (en) | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof | |
| HK1187247A (en) | Transdermal therapeutic system for administering an active substance | |
| HK1187247B (en) | Transdermal therapeutic system for administering an active substance | |
| HK1170945A (en) | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof | |
| HK1170945B (en) | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KG MD TM |