EA025870B1

EA025870B1 - Применение фармацевтической композиции, содержащей апоморфин

Info

Publication number: EA025870B1
Application number: EA201400067A
Authority: EA
Inventors: Майкл Дей; Джоэль Ричард; Мария-Мадлен Бароннет; Натали Мондоли; Лорен Берточчи; Иеремия Харнетт
Original assignee: Британния Фармасьютикалс Лимитед
Priority date: 2011-07-11
Filing date: 2012-07-11
Publication date: 2017-02-28
Also published as: MX2021010046A; JP2014518285A; US20140128422A1; KR20140072861A; US20180098981A1; AU2012283381B2; WO2013007381A1; EA201400067A1; ECSP14013200A; IL230308A; CU24159B1; CA2841807A1; US20160310480A1; GT201400003A; NI201400003A; GEP20196969B; MX389600B; CR20140005A; CN103826612B; DOP2014000003A

Abstract

Изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей апоморфин в качестве активного фармацевтического ингредиента, сорастворитель, антиоксидант, воду, имеющей pH выше 4. Фармацевтическая композиция пригодна для парентерального введения для лечения болезни Паркинсона.

Description

Изобретение относится к фармацевтической композиции в форме раствора, содержащего апоморфин в качестве активного фармацевтического ингредиента, и, более предпочтительно, к фармацевтическому составу для парентерального введения.

Апоморфин представляет собой фармацевтически активный ингредиент, который используется для уменьшения периодов выключения (ой ер18обе8) у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона. В настоящее время выпускаются три вида растворов апоморфина: раствор для подкожной инфузии, выпускаемый на рынке под торговой маркой Аро-до® РР8, раствор для периодических подкожных инъекций (болюсное введение), выпускаемый на рынке под торговой маркой Аро-до® в ампулах; и раствор апоморфина для периодических подкожных инъекций (болюсное введение), выпускаемый на рынке под торговой маркой Арокуп®. Эти три выпускаемые настоящее время на рынке раствора присутствуют в диапазоне значений рН 3,0-4,0.

Однако эти составы вызывают реакции на месте инъекции. В связи с этим медицинские меры предосторожности для их введения заключаются в изменение места инъекции каждые 12 ч, и для болюсного введения изменение заключается в повороте места инъекции.

Кроме того, парентеральное подкожное введение активного фармацевтического ингредиента (АР1), составленного в кислых условиях может привести к образованию осадка ίη δίΐιι и химическому разложению в физиологических условиях и рН. Низкое значение рН состава, а также потенциальное образование осадка и разложение лекарственного средства в физиологических условиях, может вызвать местную реакцию подкожного участка, такую как покраснение, травление, местные уплотнения и узелки, которые являются болезненными и доставляющими дискомфорт. Такое проявление является типичным в случае приема апоморфина в виде подкожной инфузии (8С).

Чтобы увеличить местную переносимость лечения, заявитель обнаружил новый состав со значением рН близким к физиологическому значению рН, позволяющий избежать локального образования осадков ίη 811и, увеличить химическую стабильность состава и повысить концентрацию препарата, позволяя сократить инъекционный объём. Объектом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции в виде раствора, включающей:

ί) апоморфин в качестве активного вещества, ίί) смешивающийся с водой сорастворитель, ίίί) антиоксидант, в частности антиоксидант, который растворим в смеси, состоящей из апоморфина и сорастворителя и ίν) воду, где рН композиции является выше чем 4.

Если не указано иное, следующие определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых здесь для описания изобретения.

Термин сорастворитель, как используют в настоящей заявке, относится к

a) растворителю или смеси растворителей, который позволяет вводить активный ингредиент в виде композиции для получения необходимой дозы в подходящем объеме и соответствует критериям применимости (вводимости); или

b) растворимым в воде твердым веществам, что допускает включение активного ингредиента в композицию, чтобы получить необходимые дозы в подходящем объеме и соответствует критериям применимости (вводимости).

Термин антиоксидант означает фармацевтически приемлемое соединение, обладающее антиоксидантными свойствами с целью предотвращения окислительного разложения активного вещества и предотвращения окислительного разложения наполнителей.

Термин поверхностно-активное вещество, используемый здесь, относится к соединению или наполнителю с поверхностно-активными свойства, в основном используемом в настоящих составах для улучшения растворимости активного ингредиента в воде, помогающему защитить активное вещество от разложения и ограничить образование осадка активного ингредиента ίη νίΙΐΌ. если одного только сорастворителя является недостаточным.

Термин рН модификатор, используемый здесь, относится к соединению или наполнителю, используемому, главным образом, для регулировки значения рН состава.

Композиция согласно настоящему изобретению включает апоморфин в качестве активного фармацевтического ингредиента (АР1) (или активного вещества). Апоморфин АР1 может быть в виде соли или свободного основания.

Согласно настоящему изобретению предпочтительным является, чтобы апоморфин находился в виде соли. Соли апоморфина, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли органических кислот, например уксусной, метансульфоновой, арилсульфоновой, молочной, лимонной, винной, янтарной, глутаминовой, аскорбиновой кислоты, или фармацевтически приемлемые соли неорганических кислот, например соляной, бромисто-водородной, фосфорной, серной, азотной кислот.

Согласно другому предпочтительному воплощению изобретения апоморфин находится в форме

- 1 025870 свободного основания.

Согласно другому предпочтительному воплощению изобретения апоморфин находится в виде соли, предпочтительно апоморфин находится в форме гидрохлорида апоморфина.

В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению количество апоморфина как активного ингредиента предпочтительно составляет от 10 до 70 мг/мл. В другом предпочтительном воплощении это количество составляет от 10 до 65 мг/мл. В еще другом предпочтительном воплощении количество апоморфина как активного ингредиента выбирается из 10, 20, 30, 40, 50 и 60 мг/мл.

Композиция согласно настоящему изобретению включает сорастворитель, который позволяет получать необходимые критерии применимости (вводимости) фармацевтической композиции. Сорастворитель представляет собой растворитель или смесь растворителей или растворимое в воде твердое вещество. Сорастворитель является смешивающимся с водой (т.е. смешивается, по крайней мере, в концентрации 5% в воде при 25°С) или растворимым в воде соответственно. Он может быть выбран, например, из спирта или полиола, такого как диолы, триолы, маннитол, или полиэфир, или их смеси. Когда сорастворителем является спирт, он может быть выбран, например, из этанола, изопропанола. Когда сорастворителем является полиол, он может представлять собой, например, диол такой как пропиленгликоль, или триол, такой как глицерин, или может иметь более чем 3 гидроксильные группы, например маннитол, мальтитол или производные циклодекстрина, такие как гидроксипропил-в-циклодекстрин (ΗΡβΟΌ) или сульфобутил-в-циклодекстрин (δΒβί',Ό). Когда сорастворитель представляет собой полиэфир, он может быть выбран, например, из полиоксиэтилен гликолей или производных полиоксиэтилен гликолей, таких как полиоксиэтилен гликоль 400, 8о1и1о1® Η815, СтешорЬот® ЕЬР.

В предпочтительном воплощении сорастворитель выбирают из спирта, или полиола, или полиэфира, или их смеси и более предпочтительно из полиолов и полиэфиров или их смеси. В другом предпочтительном воплощении сорастворитель выбирают из диолов, триолов, производных циклодекстринов, полиэтиленгликолей и производных полиэтиленгликолей или их смесей. В более предпочтительном воплощении сорастворитель выбирают из пропиленгликоля, глицерина, гидроксипропил-в-циклодекстрина (ΗΡβΟΌ), сульфобутил-в-циклодекстрина (δΒβΟΌ), производных полиэтиленгликолей или их смесей.

В предпочтительном воплощении количество сорастворителя составляет между 0,1 до 80% (мас.:мас.) от композиции и более предпочтительно от 0,2 до 70% (мас.:мас.).

Композиция согласно настоящему изобретению включает также антиоксидант. Указанный антиоксидант предпочтительно растворим в смеси, состоящей из апоморфина и со-растворителя(ей). Он может быть выбран, например, из кислот и их солей, витаминов и их производных, аминокислот, сульфитов или поглотителей свободных фенольных радикалов. Когда антиоксидант представляет собой кислоту или ее соли, она может быть выбрана, например, из аскорбиновой кислоты или ее солей, такой как аскорбат натрия, изоаскарбиновой кислоты или ее солей, например изоаскарбат натрия, лимонной кислоты или ее солей, например цитрат натрия, молочной кислоты, яблочной кислоты. Когда антиоксидант представляет собой витамин или производное витамина, он может быть выбран, например, из токоферола (витамин Е), рибофлавина (витамин Β2), токоферол-РЕО-сукцината (производное витамина), тролокса (производное витамина). Когда антиоксидант представляет собой аминокислоту, он может быть выбран, например, из цистеина, триптофана, гистидина, селеноцистеина, Ν-ацетилцистеина, таурина, глутатиона и глутатионглутатиона. Когда антиоксидант представляет собой сульфит, он может быть выбран, например, из сульфита натрия, метабисульфита натрия. Когда антиоксидант представляет собой поглотитель свободных фенольных радикалов, он может быть выбран, например, из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, коричной кислоты.

В предпочтительном воплощении антиоксидант выбирают из кислот и их солей, витаминов и производных витаминов, аминокислот, сульфитов или поглотителей свободных фенольных радикалов и, предпочтительно, из кислот и их солей и сульфитов.

В более предпочтительном воплощении антиоксидант выбирают из аскорбиновой кислоты и метабисульфита натрия, предпочтительно аскорбиновой кислоты.

В другом предпочтительном воплощении антиоксидант представляет собой аскорбиновую кислоту и соотношение (мас.:мас.) апоморфин/антиоксидант находится между 1:0,01 и 1:3,0, предпочтительно между 1:0,03 и 1:2,0, предпочтительно между 1:0,05 и 1:0,50.

В другом предпочтительном воплощении антиоксидант представляет собой метабисульфит натрия и соотношение (мас.:мас.) апоморфин/антиоксидант находится между 1:0,01 и 1:0,50, предпочтительно между 1:0,03 и 1:0,30, предпочтительно между 1:0,09 и 1:0,11. В более предпочтительном воплощении антиоксидант представляет собой метабисульфит натрия и соотношение (мас.:мас.) апоморфин/антиоксидант составляет 1:0,10.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать другие добавки, обычно используемые в таких фармацевтических композициях, такие как поверхностно-активные вещества, рН модификаторы.

Композиция согласно настоящему изобретению может включать поверхностно-активное вещество или их смесь. Поверхностно-активное вещество может быть выбрано, например, из семейства полиокси- 2 025870 этиленовых сорбитановых эфиров жирных кислот или производных полиэтиленгликоля или полоксамеров. Когда поверхностно-активное вещество выбирают из семейства полиоксиэтиленовых сорбитановых эфиров жирных кислот, оно может быть выбрано, например из полиоксиэтилена (80) сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурата, полиоксиэтилен (40) сорбитан монолаурата, полиоксиэтилен (60) сорбитан моностеарата. Когда поверхностно-активное вещество представляет собой производные полиэтиленгликоля, оно может быть выбрано, например, из полиэтиленгликолиевых эфиров жирных кислот, такого как полиэтиленгликоль-660-12-гидроксистеарат (8о1и1о1® Н§ 15), полиэтиленгликолевых производных касторового масла, такого как Стеторйог® ЕЬР.

В предпочтительном воплощении поверхностно-активное вещество необязательно присутствует в композиции. В другом предпочтительном воплощении поверхностно-активное вещество присутствует в композиции. В еще одном предпочтительном воплощении поверхностно-активное вещество в композиции имеет гидрофильно-липофильный баланс (НЬВ) между 8 и 20 и более предпочтительно между 12 и 17.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению поверхностно-активное вещество присутствует в композиции и поверхностно-активное вещество выбирают из семейства полиоксиэтиленовых сорбитановых эфиров жирных кислот или производных полиэтиленгликоля или полоксамеров. В более предпочтительном воплощении поверхностно-активное вещество выбирают из полиоксиэтилен (80) сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурата, полиэтиленгликолевых производных касторового масла и производных полиэтиленгликоля и более предпочтительно из Сгеторйот® ЕЬР или полиэтиленгликоль-660-12-гидроксистеарата (8о1и1о1® Н§ 15).

В предпочтительном воплощении со-растворитель присутствует в композиции согласно настоящему изобретению, и соотношение (мас.:мас.) апоморфин:со-растворитель в композиции находится между 1:0,1-1:40 и, желательно, между 1:0,2 и 1:30.

Значение рН композиции составляет больше чем 4. В предпочтительном воплощении рН композиции находится между 4 и 7 и, желательно, между 5 и 7. В более предпочтительном воплощении рН композиции находится между 5,5 и 6,5. В более предпочтительном воплощении рН композиции выбирают из 5,8; 5,9; 6,0; 6,1 или 6,2.

В предпочтительном воплощении в композиции необязательно присутствует рН модификатор. В другом предпочтительном воплощении в композиции присутствует рН модификатор. рН модификатор может быть выбран, например, из гидроксида натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия, гидроксида магния и, если необходимо, из кислот, таких как соляная кислота.

В предпочтительном воплощении в композиции присутствует рН модификатор, и он выбирается из гидроксида натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия или гидроксида магния.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению являются пригодными для введения парентеральным путем. В предпочтительном воплощении композицию по настоящему изобретению вводят подкожно, предпочтительно путем подкожной инфузии.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению показывает низкую вязкость и легко вводится парентерально через 27 Саиде (С) иглы и, более предпочтительно, через 290 иглы.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть полезна в лечении для уменьшения периодов выключения у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона.

В предпочтительном воплощении композиция по настоящему изобретению предназначена для использования в качестве лекарственного средства, например для уменьшения периодов выключения у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона.

Настоящее изобретение далее относится к применению композиции в соответствии с изобретением в качестве инъекционного раствора, в частности в качестве инъекционного раствора при лечении болезни Паркинсона.

Кроме того, изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как описано выше, причем указанный способ определяется с помощью следующих стадий в указанном ниже порядке:

необязательное поверхностно-активное вещество взвешивают с последующим взвешиванием сорастворителя в том же контейнере;

антиоксидант, взвешивают (отдельно) и растворяют в дегазированной воде;

раствор антиоксиданта добавляют отдельно к со-растворителю или к смеси со-растворителя с поверхностно-активным веществом при перемешивании;

некоторое количество дегазированной воды добавляют и затем раствор доводят до рН около 7,5 ± 0,5, более предпочтительно близко к рН 7;

апоморфин взвешивают и вводят в вышеуказанный раствор, перемешивают до полного растворения;

рН контролируют и при необходимости регулируют в соответствии с требуемыми значениями рН в диапазоне рН 4-7, предпочтительно 5-7, используя модификатор рН;

и, наконец, оставшееся количество дегазированной воды добавляют для достижения требуемого объёма.

- 3 025870

Раствор предпочтительно защищают от света. Дегазированную воду предварительно получают путем циркуляции и барботирования сухого газообразного азота в растворе в течение по крайней мере 30 мин, уровень кислорода в растворе контролируют с помощью оксиметра.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, обычно понимаемое специалистом области, связанной с данным изобретением.

Следующие примеры представлены для иллюстрации вышеуказанных методик и не должны рассматриваться как ограничивающие объём изобретения.

Экспериментальная часть

Пример 1. Получение раствора с концентрацией гидрохлорида апоморфина 40 мг/мл, пропиленгликоля (РС) (45%), аскорбиновой кислоты (АА) (0,4%), поверхностно-активного вещества полисорбата (Р880) (0,3%), рН 6.

100 мл раствора гидрохлорида апоморфина с концентрацией 40 мг/мл получают в соответствии со следующим способом:

0,3 г Р§80 взвешивают в колбе, 45,0 г РС добавляют в колбу, содержащую Р880; в стакане взвешивают 0,4 г АА или 0,4 г аскорбата натрия; 5 г дегазированной воды для инъекций (ΑΡΙ) добавляют к АА или аскорбату натрия, и АА или аскорбат натрия растворяют в дегазированной воде при перемешивании магнитной мешалкой;

раствор аскорбиновой кислоты добавляют в колбу, содержащую РС и Р§80. Стакан, содержащий раствор АА, промывают 5 г дегазированной воды ΑΡΙ. Эту ΑΡΙ промывку добавляют в раствор, содержащий РС, Р§80 и АА. Раствор гомогенизируют при перемешивании магнитной мешалкой.

г дегазированной воды для инъекций ΑΡΙ добавляют в колбу, содержащую Р880, РС и АА и раствор гомогенизируют при перемешивании на магнитной мешалке. Затем рН доводят до значения 7,5 ± 0,5 с помощью 1М раствора ΝαΟΗ (чтобы быть как можно ближе к рН 7,0);

г гидрохлорида апоморфина взвешивают в стеклянном флаконе. Гидрохлорид апоморфина помещают в колбу, содержащую носитель, поддерживающий значение рН на уровне 7,0. Стеклянный флакон с гидрохлоридом апоморфина промывают 3 г дегазированной воды ΑΡΙ. Промывную воду ΑΡΙ добавляют к раствору апоморфина. Гидрохлорид апоморфина растворяют при перемешивании с помощью магнитной мешалки до полного растворения гидрохлорида апоморфина;

рН раствора апоморфина затем доводят до рН 6,0 ± 0,2 с помощью 0,1М раствора ΝαΟΗ; раствор гидрохлорида апоморфина выдерживают при перемешивании с помощью магнитной мешалки во время введения 0,1М раствора №ОН;

дегазированную ΑΡΙ добавляют к раствору гидрохлорида апоморфина для того, чтобы достичь окончательного веса 104,8 г раствора гидрохлорида апоморфина;

раствор гидрохлорида апоморфина гомогенизируют при перемешивании на магнитной мешалке и проверяют окончательное значение рН.

Пример 2. Исследование стабильности растворов апоморфина при концентрациях 30 и 40 мг/мл.

Содержание апоморфина и примесей было проанализировано с помощью ВЭЖХ методов. Характеристики метода ВЭЖХ для определения содержания апоморфина являются следующими:

Оборудование для ВЭЖХ: АШапсе 2695 УУа1егв

Колонка: УМС СЮЗ-А 5 пкм, 46 х 150 мм, 200 А

Подвижная фаза: 750 мл буфера: 0,03 М К₂НР0₄ рН 3

250 мл метанола

0,75 г, Ь-винной кислоты

Растворитель для разбавления: метабисульфит натрия 0,1% (ЗМ)

0,1М раствор НС1

Барботируют гелием по крайней мере 30 минут

Скорость потока: Детектирование:

Время пробега: Температура:

Транспортера: 5’С

Стандартный раствор: Впрыскиваемый объём:

мл/мин

УФ при 210 нм мин

Колонки: температура окружающей среды 0,05 мг/мл мкл

Время удерживания:

8.5 мин

Характеристики метода ВЭЖХ, используемого для определения примесей апоморфина, являются следующими:

- 4 025870

А1Папсе 2695 УУаТегз

УМС Οϋδ-Α 5 мкм, 46 х 150 мм, 200 А

850 мл буфера: 0,01 М К_аНР0₄ рН 3

Оборудование для ВЭЖХ:

Колонка:

Подвижная фаза:

125 мл метанола 0,75 г, ί-винной кислоты Растворитель для разбавления 0,1М раствор НС!

Барботируют гелием по крайней мере 30 минут

0,1% <ЗМ)

Скорость потока: Детектирование:

Время пробега: Температура:

Транспортера: 5°С

Стандартный раствор: Впрыскиваемый объем: Время удерживания:

мл/мин

УФ при 273 нм

110 мин

Колонки: температура окружающей среды 0,0025 мг/мл мкл ортохинона: - 10 мин.

примеси А2: ~27 мин; примеси А1: ~28 мин; апоморфин: ~35 мин.

Содержание примесей, которое определяют путём вычисления площади под кривой, представляет критерии, используемый для оценки стабильности прототипов.

Степень окраски оценивают при помощи Еиг.РЬагшасорое1а цветового теста.

Следует отметить, что шкала цветов (от 1 до 7) обратно пропорциональна интенсивности цвета, т.е. 7 означает бесцветный водный раствор, в то время как 1 означает сильно окрашенный раствор. Материалы и препараты, используемые для выполнения этого теста, представляют собой цветные контрольные растворы, полученные в соответствии с Еиг.РЬагшасорое1а.

Каждый нижеописанный состав (от 1 до 6) и их вспомогательные данные по стабильности приведены в следующей табл. 1.

Состав 1: 30 мг/мл апоморфин, 35% РО, 0,2% Р8 80, 0,3% 8М, рН 6,0.

Состав 2: 30 мг/мл апоморфин, 35% РО, 0,2% Р8 80, 0,3% АА, рН 6,0.

Состав 3: 30 мг/мл апоморфин, 35% РО, 0,3% АА, рН 6,0.

Состав 4: 40 мг/мл апоморфин, 45% РО, 0,4% АА, рН 6,0.

Состав 5: 40 мг/мл апоморфин, 45% РО, 0,3% Р8 80, 0,4% АА, рН 6,0.

Состав 6: 30 мг/мл апоморфин, 20% НРрСБ, 0,2% Р8 80, 0,3% 8М, рН 6,0.

(РО: пропиленгликоль; Р8 80: полисорбат 80; НРрСБ: гидроксипропил-р-циклодекстрин; 8М: метабисульфит натрия; АА: аскорбиновая кислота).

Заголовки столбцов для таблиц являются следующими: рН;

степень окраски, отмеченная как цвет;

содержание апоморфина отмечено как Оцен. содержание (мг/мл), поскольку данные были получены без использования эталонного стандарта апоморфина;

общее количества примесей отмечено как Общие прим. (%).

Таблица 1

Состав	рМ	Цвет	Г' · “ ¹ □цен содержание (мг/мл)	Общие прим (%)
	ТО	ТЗ месяца (2Г С)	ТЗ месяца С)	ТО	Т 3 месяца {25· е>	ТЗ месяца <40* С)	ТО	ТЗ месяца {26* С1	Т 3 месяца (40* С)	то	Т 3 месяца {25’С)	Т3 месяца (40· С)
1	6.0	57	55	<04	«03	«аУ2	29.9	290	28.9	«0.1	«0.1	«0.1
2	6,1	6-0	60	<34	«аз	«авз	292	303	30.1	<0.1	«0 1	<01
3	61	60	60	«34	«аз	«авз	30-4	302	30-1	<0.1	<01	<01
4	60	61	61	«34	«аз	«авз	407	40Л	399	<0.1	<01	<0 1
5	60	61	6.1	«34	«ύ&3	«авз	40 5	397	399	«оз	<01	<01
6	60	58	5 7	СУ6	КЗ/ЙУЗ	«ЯУ1	306	310	303	<0.1	02	06

Пример 3. Ιη У1Уо тестирование.

Фармакокинетические профили (ФП) выбранных прототипов были оценены на крысах. Для каждого прототипа были использованы шесть канюлированных крыс. Животные получали подкожную инъекцию препарата в дозе 1 мг/кг в первом месте инъекции, подкожную инъекцию соответствующего переносчика во втором месте инъекции и подкожную инъекцию физиологического раствора в третьем месте инъекции. Инъекцированные объемы находятся в диапазоне от 0,03 до 0,2 мл/кг в зависимости от концентрации препарата (от 0,5 до 30 мг/мл). Образцы крови собирают за 3-часовой период. Концентрацию в плазме определяют с помощью ВЭЖХ-МС/МС и рассчитывают параметры ФП.

Для того чтобы оценить местную переносимость испытываемых составов, ткани из 3 участков инъекций были собраны от каждой крысы и исследованы патологоанатомом. Балльную оценку от 0 до 4 (0: нет эффекта, 1: минимальный эффект, 2: небольшое эффект, 3: умеренный эффект, 4: сильный эффект)

- 5 025870 приписывают для каждого участка и выводят переносимость.

Следующие препараты вводили крысам (болюсные инъекции).

Эталон: Аро-до® РР8 5 мг/мл, рН 3,3.

Тест 1: 29,12 мг/мл апоморфин, 20% 8ΒβΟΟ, 0,3% 8М, рН 5,9.

Тест 2: 10 мг/мл апоморфин, 0,2% Р8 80, 0,1% 8М, рН 4,2.

Тест 3: 29,36 мг/мл апоморфин, 0,2% Р8 80, 30% РО, 0,3% 8М, рН 6,0.

Тест 4: 29,36 мг/мл апоморфин, 20% НРвСЭ, 0,2% Р8 80, 0,3% 8М, рН 5,9.

Тест 5: 29,36 мг/мл апоморфин, 0,2% Р8 80, 30% РО, 0,3% 8М, рН 4,1.

(РО: пропиленгликоль; Р8 80: полисорбат 80; 8Ββί'.Ό: сульфобутиловый эфир-в-циклодекстрина; НРвСЭ: гидроксипропил-β-циклодекстрин; 8М: метабисульфит натрия).

Эти выбранные прототипы сопоставляют с эталонным раствором (АРО-до®) в отношении профиля ФП и местной переносимости.

Фиг. 1 (детали фазы поглощения тестируемых составов (1 мг/кг, подкожно у крыс)) показывает профиль апоморфина в плазме в течение первых 14 мин с целью получения параметров ФП фазы поглощения;

фиг. 2 (ФП профили тестируемых составов (1 мг/кг, подкожно у крыс)) - общий профиль апоморфина в плазме в течение 3-часового периода.

Параметры ФП указанных тестируемых составов у крыс (1 мг/кг - 8С) представлены в табл. 2.

Таблица 2

Параметры	АРО-до®	Тест 1	Тест 2	ТестЗ	Тест 4	Тест 5
Концентрация (мг/ахл)	5.0	29.1	юл	29,4	29.4	29-4
рН	3,3	5,9	4.2	6.0	Ь9	4 1
Стах (кг/мл)	242	150	211	191	357	182
Ттах (них)	5	11	4	4	5	9
АИС (нг.ч^кл)	104	98	99	85	136	из
Бнодостуген. (К)	Эталон	94	95	82	130	100

С_тах: максимальное значение концентрации апоморфина в сыворотке крови крыс.

Т_тах: время после введения для концентрации апоморфина вплоть до значения С_тах.

АИС: площадь под кривой профиля ФП ко времени.

Общее воздействие апоморфина для тестируемых выше составов было очень близким по отношению к эталону, и никаких значительных различий ФП нельзя было наблюдать для пяти испытанных составов, которые являются значительно более концентрированными, чем эталонный АРО-до® состав. Следовательно, каждый из них демонстрирует приемлемый профиль с точки зрения ФП.

Пример 4. Местная переносимость.

Результаты местной переносимости тестируемых составов у крыс (1 мг/кг - 8С) представлены в табл. 3.

Таблица 3

Параметр	АРО-до®	Гест 1.	Тест 2	ТестЗ	Т*ст4	Тест 5
Концентрация (мг/мл)	50	29,1	100	29.4	29.4	29-4
рН	33	5,9	4,2	ВО	5.9	4.1
Оценка переноси- мости	состав	2 7	2,4	3-7	2.3	3.0	3.2
плацебо	03	00	0.5	03	0.2	0.0

Примечание: оценка переносимости для солевого раствора составляет 0,1.

Тот же уровень переносимости, что и для эталонного Аро-Оо®, наблюдается для 5 тестируемых составов, которые имеют концентрацию от 2 до 6 раз выше, чем в эталонном составе (от 10 до 30 мг/мл для тестируемых составов по сравнению с 5 мг/мл для эталонного состава).

Таким образом, с использованием состава в соответствии с настоящим изобретением пациенты смогут получить лучшее лечение, основанное на 6-кратном уменьшении вводимого объема, препарата с более физиологически приемлемым значением рН, и препарат, который, как правило, является более переносимым, чем эталонный АРО-до®.

Пример 5. Исследование 14-дневной подкожной инфузии ίη у1уо ФП профили выбранных прототипов оценивают на крысах. Подкожные микронасосы имплантируют 6 крысам для каждого прототипа. Микронасосы имплантируют подкожно в поясничном отделе позвоночника для непрерывной инфузии в лопаточной области. Животные получали подкожную инфузию препарата в дозе 6 мг/кг/день (0,3 мг/кг/ч) из соответствующих составов апоморфина для животных в течение 20-часового периода/день в течение 14 дней. Образцы крови собирают в следующие моменты времени:

1-й день - 0 ч, 6 ч после начала инфузии (8О1) и 20 ч после начала инфузии (8О1);

7-й день - 20 ч после начала инфузии (8О1);

14-й день - 0 ч, 20 ч после начала инфузии (8О1).

Концентрации в плазме определяют с помощью НРЬС-Е81-М8/М8 метода и рассчитывают пара- 6 025870 метры ФП.

Для того чтобы оценить местную переносимость испытываемых составов, ткани из места инъекции отбирают у каждой крысы и исследовались патологоанатомом. Балльную оценку от 0 до 4 (0: нет эффекта, 1: минимальный эффект, 2: небольшое эффект, 3: умеренный эффект, 4: сильный эффект) приписывают для каждого участка и выводят переносимость.

Составы вводят крысам следующим образом (инфузионный раствор для инъекций).

Тест 1 (Эталон): Аро-до® РР8 5 мг/мл, рН 3,3

Тест 2: 30 мг/мл Апоморфин, РС 35%, 0,2% Р8 80, 8М 0,3%, рН 6.0.

Тест 3: 30 мг/мл Апоморфин, РС 35%, 0,2% Р8 80, 0,3% АА, рН 5,8.

Тест 4: 30 мг/мл Апоморфин, РС 35%, 0,3% АА, рН 5,9.

Тест 5: 40 мг/мл Апоморфин, РС 45%, 0,4% АА, рН 5,9.

Тест 6: 40 мг/мл Апоморфин, РС 45%, 0,3% Р8 80, 0,4% АА, рН 5,9.

(РС: пропиленгликоль; Р8 80: полисорбат 80; 8М: метабисульфит натрия; АА: аскорбиновая кислота).

Выбранные прототипы сопоставляют с эталонным раствором (АРО-до®, тест 1) относительно профиля ФП и местной переносимости.

Параметры ФП тестированных составов у крыс (6 мг/кг/день - 8С непрерывной инфузией) через 1 день, 7 и 14 представлены в табл. 4.

Таблица 4

Параметр	Тест 1 (эталон)	Тест 2	ТестЗ	Тест 4	Тест 5	Тест б
Концентрация (мг/мл)	4.58	28.9	29.6	30.4	395	37.2
рН	3 3	60	5.8	5.9	5.9	5.9
Смаке (нт/мл) в 1 день	1295	17 16	13.43	12.19	13.51	10.02
Смаке (нг/мл) на 7 день	10 35	13 01	979	11.53	7.17	9.25
Смаке (нт/мл) ва 14 день	15.21	968	8 73	7.30	2.76	9.54

С,,,,^: обозначение максимальной концентрации апоморфина в плазме в стационарных условиях. Значение в 1-й день были вычислены как среднее всех значений концентрации, полученных спустя 6 и 20 ч после начала инфузии (8О1) (2 временные точки образца). На 7-й инфузионной день С_макс, означает среднее всех значений концентрации на 7-й день (одна временная точка образца). На 14-й инфузионной день означает среднее всех значений концентрации спустя 20 ч после начала инфузии (8О1), т.е. в конце инфузии (ЕОЬ) (одна временная точка образца).

Данные о воздействии апоморфина из тестированных выше составах были сходными по отношению к эталону.

Параметры ФП этих испытанных составов у крыс (6 мг/кг/день - 8С непрерывной инфузии) на 14-й день представлены в табл. 5.

Таблица 5

Параметр	Тест 1 (эталон)	Тест 2	ТестЗ	Тест 4	Тест 5	Тест б
Концентрация (мг/мл)	4.5В	269	296	30.4	39.5	37.2
рН	3.3	6.0	5.8	5.9	5.9	59
Смаке (нг/мл) на 14 день	15.2	9,68	8.73	7.30	276	9.54
лис (нг.ч/мл)	277	210	178	183	75	173

С_макс соответствует средней концентрации, полученной спустя 20 ч после начала инфузии (8О1). Никаких серьезных различий ФП нельзя было наблюдать для указанных пяти тестовых составов.

Следовательно, все испытываемые составы показывают приемлемый профиль с точки зрения ФП. Пример 6. Тест на местную переносимость в течение 14-дневной подкожной инфузии.

Местная переносимость тестированных составов при подкожной инфузии в течение 20 ч в сутки у крыс при 6 мг/кг/д представлена в табл. 6. Эталонную переносимость устанавливают на 14-й день инфузии, т.е. в конце инфузии (ЕОЬ).

- 7 025870

Таблица 6

Паранетр	Тест 1 (эталоя)	Тест 2	ТестЗ	Тест 4	Тест 5	Тест 6
Концентрация (мт/мл)	4 58	28.9	296	30.4	395	37,2
рН	3.3	80	5.8	5 9		5.9
Эталонная переносимость	3.0	2в	2.3	2.7	24	2 6

Тот же уровень переносимости, что и для эталонного АРО-до® (тест 1) был получен с использованием тестируемых составов, которые показывают в 6-8 раз более высокую концентрацию.

Таким образом, с использованием состава в соответствии с настоящим изобретением пациенты смогут получить лучшее лечение, основанное на в 6-8 раз меньшем вводимым объемом препарата с более физиологически приемлемым рН, при этом препарат, как правило, является более переносимым, чем эталонный АРО-до®.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение фармацевтической композиции в виде раствора, содержащего: ί) апоморфин в качестве активного ингредиента;

ίί) смешивающийся с водой со-растворитель, ίίί) антиоксидант, ίν) воду, где значение рН композиции имеет значение выше чем 4 в качестве раствора для инъекций при лечении болезни Паркинсона.
2. Применение композиции по п.1, в которой количество активного ингредиента составляет от 10 до 70 мг/мл, предпочтительно 10-65 мг/мл.
3. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой количество сорастворителя составляет от 0,1 до 80%, предпочтительно от 0,2 до 70%.
4. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой сорастворитель выбран из спирта, или полиола, или простого полиэфира, или их смеси, предпочтительно из полиолов и простых полиэфиров или их смесей.
5. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой сорастворитель выбран из диолов, триолов, полиэтиленгликолей или их смеси.
6. Применение композиции по одному из предыдущих пунтов, в которой сорастворитель выбран из пропиленгликоля, глицерина, полиоксиэтиленгликоля 400 или их смеси.
7. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой антиоксидант выбран из кислот и их солей, витаминов, аминокислот, сульфитов или поглотителей свободных фенольных радикалов и, предпочтительно, из кислот и их солей и сульфитов.
8. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой антиоксидант выбран из аскорбиновой кислоты и метабисульфита натрия.
9. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, где композиция дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.
10. Применение композиции по п.9, в которой поверхностно-активное вещество имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (НЬВ) от 8 до 20 и более предпочтительно от 12 до 17.
11. Применение композиции по п.9 или 10, в которой поверхностно-активное вещество выбрано из полиоксиэтилен сорбитанового(ых) эфира(ов) жирных кислот или полоксамеров.
12. Применение композиции по одному из пунктов пп.9 или 10, в которой поверхностно-активное вещество выбрано из полиоксиэтилен (80) сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурата или полиэтиленгпиколь-660-12-гидроксистеарата.
13. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой соотношение (мас.:мас.) апоморфин:сорастворитель составляет от 1:0,1 до 1:40, предпочтительно от 1:0,2 до 1:30.
14. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой рН композиции составляет от 4 до 7, предпочтительно между 5 и 7.
15. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов, в которой композиция дополнительно содержит рН модификатор.
16. Применение композиции по п.15, в которой рН модификатор выбран из гидроксида натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия или гидроксида магния.
17. Применение по одному из предыдущих пунктов, в котором композицию вводят подкожно, предпочтительно путём подкожной инфузии.
18. Применение по одному из предыдущих пп.1-17 для уменьшения периодов выключения у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона.