[go: up one dir, main page]

EA011099B1 - Терапевтические соединения - Google Patents

Терапевтические соединения Download PDF

Info

Publication number
EA011099B1
EA011099B1 EA200601642A EA200601642A EA011099B1 EA 011099 B1 EA011099 B1 EA 011099B1 EA 200601642 A EA200601642 A EA 200601642A EA 200601642 A EA200601642 A EA 200601642A EA 011099 B1 EA011099 B1 EA 011099B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
pain
thousandth
compounds
equiv
Prior art date
Application number
EA200601642A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601642A1 (ru
Inventor
Мартин Притчард
Жаклин Оузман
Эдвард Сейвори
Джайлз Браун
Original Assignee
Кембридж Байотекнолоджи Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0405012A external-priority patent/GB0405012D0/en
Priority claimed from GBGB0405009.2A external-priority patent/GB0405009D0/en
Priority claimed from PCT/GB2004/000902 external-priority patent/WO2004079329A2/en
Priority claimed from GB0412261A external-priority patent/GB0412261D0/en
Priority claimed from GB0412262A external-priority patent/GB0412262D0/en
Priority claimed from GB0413627A external-priority patent/GB0413627D0/en
Priority claimed from GB0419718A external-priority patent/GB0419718D0/en
Priority claimed from GB0420063A external-priority patent/GB0420063D0/en
Priority claimed from GB0420615A external-priority patent/GB0420615D0/en
Application filed by Кембридж Байотекнолоджи Лимитед filed Critical Кембридж Байотекнолоджи Лимитед
Publication of EA200601642A1 publication Critical patent/EA200601642A1/ru
Publication of EA011099B1 publication Critical patent/EA011099B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям общих формулгде X, R, R, R, Rимеют значения, указанные в формуле изобретения, в качестве агонистов аденозиновых рецепторов, их применению в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения боли или воспаления; а также фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются агонистами аденозиновых рецепторов, и к их применению в качестве терапевтических соединений, в частности в качестве анальгетиков и противовоспалительных соединений или в качестве болезнь-модифицирующих (базисных) противоревматических лекарственных средств (ΌΜΆΚΟ), помимо этого изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.
Аденозин представляет собой повсеместно распространенный локальный гормон/нейротрансмиттер, который действует на четыре известных рецептора, а именно рецепторы аденозина А1, А2А, А2В и А3. Аденозин, в основном, служит для сохранения баланса поступления и потребности энергии в тканях. Например, в сердце высвобождение аденозина замедляет сердцебиение за счет опосредованного рецептором А1 действия в узлах и предсердиях (Ве1агйшеШ, Ь & ИепЬегд, 6 Ат.ЕРЬу8ю1. 224, Н734-Н737), наряду с одновременным расширением коронарной артерии для увеличения поступления энергии (т.е. глюкозы, жира и кислорода) (КпаЬЬ е1 а1., С|гс.Рс5. (1983) 53, 33-41). Аналогично, в процессе воспаления аденозин служит для подавления воспалительной активности, тогда как в состояниях избыточной нервной активности (например, эпилепсии) аденозин подавляет нервное возбуждение (Ийдаагй е1 а1., Еиг ЕРйагтасок (1993) 242, 221-228). Эта система или ее разновидность присутствует во всех тканях.
Сам по себе аденозин может применяться для диагностирования и лечения наджелудочковой тахикардии. Известно, что агонисты аденозинового рецептора А1 действуют как мощные анальгетики (Закупок, 1. Еиг 1 Рйагтасо1. (1998) 347, 1-11), также известно, что агонисты аденозинового рецептора А2А обладают противовоспалительной активностью (см., например, ИЗ 5877180 и \УО 99/34804). Было показано, что у подопытных животных агонисты рецептора А2А оказываются эффективными против широкого круга состояний, включая сепсис, артрит, а также ишемию/реперфузию, вызванную закупоркой почечной, коронарной или церебральной артерии. При данных состояниях общим фактором является уменьшение воспалительной реакции, вызванной ингибирующим действием этого рецептора на большинство, если не на все нервные клетки.
Однако повсеместная распространенность аденозиновых рецепторов означает, что введение агонистов аденозиновых рецепторов вызывает неблагоприятные побочные эффекты. Это, в основном, препятствовало развитию способов лечения, основанных на аденозине. Селективные агонисты рецептора А1 вызывают брадикардию. Агонисты рецептора А2А вызывают системную вазодилатацию с последующей гипотензией и тахикардией. Первый селективный агонист рецептора А2А (2-[4-(2карбоксиэтил)фенилэтиламино]-5'-Х-этилкарбоксамидоаденозин или СОЗ21680) был изучен в фазе 2А клинического испытания в качестве потенциального противогипертензивного средства. Однако введение этого соединения вызывало значительное падение кровяного давления и последующее увеличение минутного объема сердца. Это помешало применению СОЗ21680 в качестве лекарственного средства. \УеЬЬ и сотр. (1.Рйагтасо1 Ехр Тйег (1991) 259, 1203-1212), Сакай и сотр. (1 Рйагтасо1 Ехр Тйег (1995) 275(2):914-919) и Вопшхопе и сотр. (Нурейепиоп. (1995) 25, 564-9) показывают, что селективные агонисты аденозинового рецептора А2А вызывают гипотензию и тахикардию. Степень вызванной тахикардии достаточна для того, чтобы воспрепятствовать их применению в качестве лекарственных средств. А1Ьегй и сотр. (1 Сагйюуакс Рйагтасо1. 1997 Зер; 30 (3):320-4) раскрывают, что селективные агонисты аденозинового рецептора А2А являются мощными сосудорасширяющими средствами, которые уменьшают давление крови и вызывают заметный прирост частоты сердцебиений, а также активности ренина в плазме. Эти побочные эффекты препятствуют их применению в качестве лекарственных средств.
иЗ 5877180 относится к агонистам аденозинового рецептора А2А, которые, как установлено, являются эффективными при лечении воспалительных заболеваний. Было выяснено, что предпочтительные агонисты, а именно ЖРС0090 и ЗНА 211 (ЖРС0474), являются более мощными и селективными, чем ранее описанные аналоги аденозина, такие как С6З21680 и СУ1808. Введение ЗНА 211 или ЖРС0090, как полагают, уменьшает вероятность побочных эффектов, опосредованных связыванием аналогов с другими аденозиновыми рецепторами. Однако в изобретение включены только данные ίη уйго, относящиеся к активности ЗНА 211. Не показано, что какое-либо из описанных соединений могло бы быть терапевтически эффективно ίη νί\Ό без появления серьезных побочных эффектов. Хотя побочные эффекты, опосредованные связыванием мощных и селективных агонистов аденозинового рецептора А2А с другими аденозиновыми рецепторами, как ожидается, будут уменьшены за счет применения таких агонистов, повсеместное распространение аденозиновых рецепторов означает, что можно было бы ожидать, что эти соединения активируют аденозиновые рецепторы А2А в нормальной ткани и, следовательно, вызовут серьезные побочные эффекты (как, например, гипотензию и рефлекторную тахикардию).
ИЗ 3936439 раскрывает применение производных 2,6-диаминонебуларина в качестве средств для расширения коронарных сосудов и/или ингибирования агрегации тромбоцитов у млекопитающих. Приведены данные ίη νί\Ό у собак для подтверждения коронарного сосудорасширяющего действия Ν2фенил-2,6-диаминонебуларина, ^-циклогексил-2,6-диаминонебуларина, ^-(п-метоксифенил)-2,6диаминонебуларина и ^-этил-2,6-диаминонебуларина, кроме того данные ίη νίΙΐΌ подтверждают ингибирующее действие ^-фенил-2,6-диаминонебуларина, ^-циклогексил-2,6-диаминонебуларина, 2,6диаминонебуларина и ^-этил-2,6-диаминонебуларина в отношении агрегации тромбоцитов. ЕР. 2162128
- 1 011099 (Такеба Скеш1са1 Гпбизйтев, ЬТО) раскрывает, что производные аденозина (включая производные 2алкоксиаденозина, содержащие низшую алкильную группу с не менее. чем двумя атомами углерода) обладают гипотензивной и коронарной сосудорасширяющей активностью. Данные ίη νίνο у собак подтверждают коронарную сосудорасширяющую активность 2-н-пентилоксиаденозина, 2-(βгидроксиэтокси)аденозина и 2-феноксиаденозина. Однако в И8 3936439 или ЕК 2162128 отсутствует подтверждение того, что какое-либо из описанных соединений могло бы применяться, не вызывая серьезных побочных эффектов.
Статья К1Ьсио и сотр. (Ртодтезв ίη №итоЬю1оду 68 (2003) 377-392) является обзором аденозиновых рецепторов в нервной системе. В заключительных комментариях этой статьи указано (на стр. 387, правая колонка, строки 4-10 раздела 8), что «как уже давно замечено, активация аденозиновых рецепторов на периферии связана с гипотензией, брадикардией и гипотермией... Эти побочные эффекты до сих пор значительно ограничивали клиническую применимость агонистов аденозиновых рецепторов».
Следовательно, имеется необходимость разработки агонистов аденозинового рецептора, которые могут применяться с минимальными побочными эффектами.
Некоторые аспекты настоящего изобретения относятся к лечению боли. Боль имеет два компонента, причем каждый включает активацию сенсорных нейронов. Первый компонент представляет собой первоначальную или немедленную фазу, когда сенсорный нейрон возбуждается, например, в результате действия тепла или давления на кожу. Второй компонент является следствием повышенной чувствительности сенсорных механизмов, передающих нервные импульсы в ткань, которая до того была повреждена. Этот второй компонент называют гипералгезией, и он вовлечен во все формы хронической боли, возникающей при повреждении тканей, но не в первоначальную или немедленную фазу ощущения боли.
Таким образом, гипералгезия представляет собой состояние повышенного ощущения боли, вызванное повреждением ткани. Это состояние является естественной реакцией нервной системы, вероятно предназначенной для стимулирования защиты поврежденной ткани травмированного индивидуума, чтобы дать время на восстановление поврежденной ткани. Существует две основных известных причины такого состояния, а именно увеличение активности сенсорных нейронов и изменение в процессинге нейронами болевой информации, которое имеет место в спинном мозге. Гипералгезия может подрывать силы в состояниях хронического воспаления (например, при ревматоидном артрите) и в случаях, когда имеет место повреждение сенсорного нерва (т.е. невропатическая боль).
Известно два основных класса анальгетиков: (ί) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (Ν8ΑΙΌ) и родственные ингибиторы СОХ-2 и (ίί) опиаты на основе морфина. Анальгетики обоих классов эффективны при регулировании обычной, немедленной или ноцицептивной боли. Однако они менее эффективны при некоторых типах гипералгезической боли, такой как невропатическая боль. Многие практикующие врачи неохотно назначают опиаты в больших дозах, требуемых для воздействия на невропатическую боль, из-за побочных эффектов, вызываемых введением этих соединений (таких как беспокойные состояния, тошнота и рвота), а также из-за возможности того, что пациент может попасть в зависимость от этих препаратов. Ν8ΑΙΌ обладают значительно менее сильным действием, чем опиаты, поэтому эти соединения требуются даже в больших дозах. Однако это нежелательно, т.к. эти соединения вызывают раздражение желудочно-кишечного тракта.
Также существует необходимость в разработке анальгетиков, в частности антигипералгетиков, которые в достаточной степени способны регулировать болевые ощущения при невропатических и других гипералгезических синдромах, и которые не обладают серьезными побочными эффектами или не вызывают зависимости у пациентов.
Спонгозин был впервые выделен из тропической морской губки Стур!о1е1Ыа стур1а в 1945 (Вегдтапп апб Ееепеу, ГОгд.Сйет. (1951) 16, 981, ГЬ1б (1956) 21, 226), причем он стал первым метоксипурином, найденным в природе. Также он известен как 2-метоксиаденозин или 9Н-пурин-6-амин, 9-α-Όарабинофуранозил-2-метокси. Первое описание биологической активности спонгозина было дано Ватбей и сотр. (ГМеб.Сйет. (1981) 24, 947-954). Спонгозин (и другие соединения) были испытаны в отношении их действия в качестве релаксантов скелетных мышц, а также гипотермического, сердечно-сосудистого и противовоспалительного действия у грызунов после перорального введения (противовоспалительную активность оценивали по ингибированию вызванного каррагенаном отека лапы крысы). Спонгозин вызывал 25% ингибирование вызванного каррагенаном отека у крыс при дозировке 20 мг/кг перорально. Однако кроме этого при введении описываемого соединения в указанной дозе наблюдалось снижение среднего кровяного давления (41%) и частоты сердцебиений (25%).
Было определено сродство спонгозина к аденозиновым рецепторам крыс А1 и А2А. Полученные (у крыс) значения Кб составляли 340 нМ для рецептора А1 и 1,4 мкМ для рецептора А2А, в то время как величина ЕС50 для стимулирования рецептора крысы А2А, как было показано, составляет 3 мкМ (Эа1у е1 а1., Р11агшасо1. (1993) 46, 91-100). У морских свинок эффективность спонгозина испытывали на препаратах изолированного сердца, и полученные значения ЕС50 составляли 10 мкМ и 0,7 мкМ для аденозиновых рецепторов А1 и А2А соответственно (Иееба е1 а1. 1 Меб СТет (1991) 34, 1334-1339). Из-за низкой эффективности этого соединения и его плохой селективности к рецепторам его почти совершенно не
- 2 011099 принимали во внимание, отдавая предпочтение более эффективным и селективным к рецепторам агони стам аденозиновых рецепторов.
Неожиданно было обнаружено, что спонгозин является эффективным анальгетиком при дозах уже в сто раз более низких, чем те, которые, могли бы потребоваться, с учетом известной аффинности этого соединения к аденозиновым рецепторам. При этих дозах спонгозин не вызывает значительных побочных эффектов, связанных с более высокими дозами этого соединения или других агонистов аденозиновых рецепторов. Таким образом, терапевтический эффект спонгозина может быть отделен от его побочных эффектов. Активность спонгозина в качестве анальгетика является предметом Международной патентной заявки № РСТ/СВ03/05379, и активность соединений, родственных спонгозину, в качестве анальгетиков является предметом Международной патентной заявки № РСТ/СВ04/00935. Применение спонгозина и родственных соединений для лечения воспаления и других расстройств является предметом международной патентной заявки № РСТ/6В04/00952.
Заявитель обнаружил, что спонгозин и родственные соединения, описанные в РСТ/СВ04/00935 и РСТ/СВ04/00952. обладают повышенной аффиностью к аденозиновым рецепторам при значениях рН ниже 7,4. Полагают, что это свойство объясняет неожиданную активность этих соединений при низких дозах. Заявитель смог идентифицировать некоторые другие соединения, которые также обладают повышенной аффинностью к аденозиновым рецепторам при пониженном рН. Ожидается, что эти соединения могут применяться в качестве лекарственных средств без появления серьезных побочных эффектов.
В соответствии с настоящим изобретением разработаны новые агонисты аденозинового рецептора следующих формул
х он где X означает ОН и Р| имеет значения, представленные в следующей таблице:
Соединение Но.
2 оснгснг2
3 ОСНгНИКЛОпропил
7 О-(4-циано)РН
8 О- (З-РЬ)РЬ
9 0- (2, 5-Рг) РН
10 О-(2,4-Г2)РЬ
11 О-(3,4-Ег)РЬ
12 О- (2,3,5-Гз) РЬ
13 О-(3-Ме, 4-Е) РЬ
- 3 011099
14 О-(2-Ме) РЬ
15 О-(З-Вг) РЬ
16 О-(4-Ме)РЬ
17 5-инданило кси
18 О-(3-СН(СНЭ)2)РЬ
22 ΝΗ-(К)-втор-Бутил
23 ΝΗ-(3)- втор-Бутил
24 МНСН2СН2СН2СН2СН2СНз
25 ΝΗ-экзо-норборнан-
31 Ν-СНз, Ы-СН2СН2СН (СНз) 2
32 ОСНгциклопентил
33 ЗО2СН2СН3
35 0-(2,2,3,3- тетрафтор-циклобутил
37 3, 5-Ме2-Фенил
или где X означает Н и Кр имеет значения, представленные в следующей таблице:
где К2 имеет значения, представленные в следующей таблице:
Соединение Но. Кг
44 Ν-СНз, Ы-СН2РЬ(3- Вг)
45 Ν-СНз, Ц-СН2РЬ(3-
СБз)
47 Ν-Ме, Ν- (СН2СН2ОСН3)
48 ОСНЩиклолентил
где Κι, К2 и К3 имеют значения, представленные в следующей таблице:
- 4 011099
Соединение Νο. Κι Кг К3
51 Н ЫНСНз СН(СН3)2
52 Н ΝΗ (СН2) 2СНМе2 СН(СН3)г
53 ОСН3 νη2 РЬ
54 ΝΗ(ΟΗ2)5Μβ νη2 (СН2)эМе
где Κ4 имеет значения, представленные в следующей таблице:
Соединение Но. к»
55 СНгСН2СН3
56 ЫНСНгСНз
где Κι имеет значения, представленные в следующей таблице:
где к и К2 имеют значения, представленные в следующей таблице:
Соединение Νο. Κι Кг
57 ЫНциклогексил ΝΜβ2
58 ОМе ЙНбенэил
- 5 011099
Соединение Ыо. Н1
59 ΝΗ цикло г е ксил
60 ЫНциклопентил
61 ΝΗ-н-гексил
или их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения № 2, 3, 7-18, 22-25, 31-33, 35, 37, 40, 44, 45, 47, 48 или 51-61, как определено в примерах 1-6 ниже по тексту, или их фармацевтически приемлемые соли. Синтез этих соединений описан ниже в примерах 14-30.
Кроме того, в настоящем изобретении разработаны способы синтеза соединений № 2, 3, 7-18, 22-25, 31-33, 35, 37, 40, 44, 45, 47, 48 или 51-61, как указано ниже в формуле изобретения. В некоторых случаях предшественники этих соединений включают одну или несколько защитных групп. Следует принять во внимание, что, если это желательно, для защиты гидроксила вместо указанных могут применяться другие карбоксисодержащие группы.
Все соединения по настоящему изобретению, как считают, обладают повышенной аффинностью к аденозиновым рецепторам при значениях рН ниже 7,4. В нормальных тканях млекопитающего значение рН внеклеточной среды жестко регулируется от 7,35 до 7,45. Некоторые ткани отличаются более низкими значениями рН, в частности полость желудка (рН от 2 до 3) и поверхности некоторых эпителиальных тканей (например, рН поверхности легких составляет приблизительно 6,8). В патологических тканях, например, во время воспаления, ишемии или при поражениях других типов, наблюдается уменьшение рН.
Из-за повышенной аффинности соединений по настоящему изобретению к аденозиновым рецепторам при пониженном рН, полагают, что действие этих соединений может быть нацелено на области с низким рН, такие как патологические ткани. Следовательно, дозы этих соединений, требуемые для достижения терапевтических результатов, являются существенно более низкими, чем можно было бы ожидать, исходя из их аффинности к аденозиновым рецепторам при нормальных физиологических внеклеточных значениях рН. Поскольку требуются лишь незначительные дозы соединений, удается избежать серьезных побочных эффектов, связанных с введением агонистов аденозиновых рецепторов, или свести эти эффекты к минимуму. Это имеет неожиданное следствие (вопреки принятым в технике идеям, например, в И8 5877180), состоящее в том, что некоторые агонисты аденозиновых рецепторов, которые обладают низкой аффинностью и/или являются неселективными агонистами при физиологических значениях рН (как, например, спонгозин), могут быть терапевтически эффективными без проявления серьезных побочных эффектов.
Ранее уже было обнаружено, что некоторые соединения, охватываемые вышеприведенными формулами, являются агонистами аденозиновых рецепторов. Однако не принималось во внимание, что действие данных соединений могло бы быть направлено на патологические ткани или, следовательно, их терапевтические эффекты могли бы быть отделены от их побочных эффектов. С точки зрения данных настоящего изобретения считается, что соединения вышеприведенных формул можно вводить в существенно более низких дозах, чем те, которых можно было бы ожидать на основании их аффинности к аденозиновым рецепторам при рН 7,4, и при этих дозах они вызывают терапевтические эффекты без проявления серьезных побочных эффектов.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением разработано соединение по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.
Считается, что заявленные соединения вышеприведенных формул обладают анальгетической и/или противовоспалительной активностью и их можно вводить с уменьшенной вероятностью и тяжестью побочных эффектов по сравнению с другими агонистами аденозиновых рецепторов.
В соответствии с настоящим изобретением разработано применение заявленных соединений в производстве лекарственных средств для профилактики, лечения или облегчения боли, в частности гипералгезии.
Предпочтительные соединения вышеприведенных формул подробно описаны в примерах.
Соединения настоящего изобретения, как полагают, являются эффективными при подавлении ощущения боли у млекопитающих, страдающих от боли, в частности невропатической или воспалительной боли, даже при введении в дозах, которые, как ожидается, дают концентрацию в плазме существенно ниже той, о которой известно, что она активирует аденозиновые рецепторы. Следовательно, считается, что соединения вышеприведенных формул могут лечить боль (в частности, невропатическую и воспалительную боль), не вызывая значительных побочных эффектов, связанных с введением других агонистов аденозиновых рецепторов.
Как упоминалось выше, гипералгезия в большинстве случаев является следствием повреждения тканей, либо непосредственно повреждения сенсорного нерва, либо ткани, иннервированной данным
- 6 011099 сенсорным нервом. Следовательно, существует много состояний, при которых ощущение боли включает компонент гипералгезии.
В соответствии с настоящим изобретением разработано применение соединений вышеприведенных формул в качестве анальгетиков (в частности, антигипералгетиков) для профилактики, лечения или облегчения боли (в частности, гипералгезии), вызванной невропатией, включая диабетическую невропатию, полиневропатией, раковых болей, болей при фибромиалгии, миофасциальном болевом синдроме, остеоартрите, панкреатической боли, боли в тазовой области/промежности, болей при постгерпетической невралгии, ревматоидном артрите, ишиасе/поясничной радикулопатии, спинальном стенозе, расстройствах височно-нижнечелюстного сустава, болях при ВИЧ, невралгии тройничного нерва, хронической невропатической боли, боли в нижнем отделе спины, боли при неудачной хирургии спины, боли спины, послеоперационной боли, боли после физической травмы (включая огнестрельные ранения, дорожнотранспортные происшествия, ожоги), сердечные боли, боли грудной клетки, тазовые боли/ΡΙΌ (воспалительные тазовые боли), суставные боли (тендинит, бурсит, острый артрит), шейные боли, кишечные боли, фантомные боли конечностей, акушерские боли (роды/кесарево сечение), боли при почечных коликах, острая боль при герпетическом опоясывающем лишае, острая проникающая боль при панкреатите (раке), боль при дисменорее/эндометриозе.
В рамках настоящего изобретения также предложено применение соединений вышеприведенных формул в качестве анальгетиков (в частности, антигипералгетиков) для профилактики, лечения или облегчения боли (в частности, гипералгезии), вызванной воспалительным заболеванием или комбинированным воспалительным, аутоиммунным и невропатическим повреждением тканей, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артритные состояния, рак, ВИЧ, хронические воспалительные заболевания легких, силикоз, патологическое разрастание мягких тканей в легких, заболевания, связанные с резорбцией костей, реперфузионные повреждения (включая повреждения, причиненные органам, вследствие реперфузии, следующей за случаями ишемии, например, инфарктом миокарда, ударом), аутоиммунные поражения (включая рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, тяжелую миастению), отторжение трансплантата организмом хозяина, отторжения аллотрансплантата, лихорадку и миалгию, вызванные инфекцией, СПИД-ассоциированный комплекс (ЛКС), образование келоида, образование рубцовой ткани, болезнь Крона, язвенный колит и изжогу, синдром раздраженного кишечника, остеопороз, церебральную малярию и бактериальный менингит, кишечную боль, раковую боль, боль спины, фибромиалгию, послеоперационную боль.
Кроме этого, было принято во внимание, что спонгозин может быть эффективным при профилактике, лечении или облегчении ишемических болей. Вероятно, что соединения, родственные спонгозину, также могут быть эффективны против ишемической боли.
Также было принято во внимание, что соединения настоящего изобретения могут быть эффективны в профилактике, лечении или облегчении ишемической боли.
Термин «ишемическая боль» использован в настоящей заявке для обозначения боли, связанной со снижением поступления крови в ту или иную часть тела. Пониженное поступление крови ограничивает поступление кислорода (гипоксия) и энергии в эту часть тела. Причиной ишемии является плохая перфузия крови в тканях, и поэтому ишемическая боль возникает при заболеваниях коронарных артерий, заболеваниях периферических артерий и состояниях, которые характеризуются недостаточным кровотоком, обычно в результате атеросклероза. Другие сосудистые расстройства также могут приводить к ишемической боли. Эти расстройства включают: гипертрофию левого желудочка, заболевания коронарных артерий, первичную артериальную гипертензию, острый гипертензивный криз, кардиомиопатию, сердечную недостаточность, переносимость физической нагрузки, хроническую сердечную недостаточность, аритмию, сердечную дисритмию, синкопе, артериосклероз, умеренную хроническую сердечную недостаточность, стенокардию, стенокардию (в варианте) Принцметала, стабильную стенокардию и стенокардию, вызванную физической нагрузкой, реокклюзию при сердечном шунтировании, перемежающуюся хромоту (облитерирующий артериосклероз), артериит, диастолическую дисфункцию и систолическую дисфункцию, атеросклероз, повреждение после ишемии/реперфузии, диабет (как типа Ι, так и типа ΙΙ), различные виды тромбоэмболии. Кровотечения также могут приводить к ишемической боли. Кроме этого, плохая перфузия может приводить к невропатической и воспалительной боли, которая возникает из-за вызванного гипоксией повреждения нервных клеток (например, при остановке сердца или операции шунтирования, диабете или неонатальном дистрессе).
Соединения настоящего изобретения, как считают, являются эффективными в профилактике, лечении или облегчении ишемической боли, даже при введении в дозах, которые, как ожидается, дают концентрации веществ в плазме значительно ниже той, которая по известным данным активирует аденозиновые рецепторы. Полагают, что в указанных дозах данные соединения не вызывают заметных побочных эффектов, связанных с введением более высоких доз спонгозина или других агонистов аденозиновых рецепторов.
Далее, в рамках настоящего изобретения разработано применение соединений по настоящему изобретению (т. е. соединений вышеприведенных формул) с целью производства лекарственных средств для профилактики, лечения или облегчения воспаления.
- 7 011099
В частности, как считают, соединения по настоящему изобретению могут применяться для профилактики, лечения или облегчения воспаления, вызванного или связанного с: раком (таким как различные разновидности лейкемии, лимфомы, карциномы, раком толстой кишки, раком молочной железы, раком легких, раком поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной карциномой, раком почек, меланомой, метастазами в печени, легких, молочной железе и простате и т.д.); аутоиммунными заболеваниями (такими как отторжение трансплантированных органов, красная волчанка, реакция «трансплантат против хозяина», отторжение аллотрансплантатов, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, сахарный диабет I типа, включающий разрушение панкреатических островков, ведущее к диабету и воспалительным последствиям диабета); аутоиммунными повреждениями (включая рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, тяжелую миастению); ожирением; сердечно-сосудистыми состояниями, связанными с плохой перфузией тканей и воспалением (как, например, атеромами, атеросклерозом, ударом, повреждением при ишемической реперфузии, перемежающейся хромотой, повреждением спинного мозга, застойной сердечной недостаточностью, васкулитом, геморрагическим шоком, спазмом сосудов, следующим за субарахноидальным кровотечением, спазмом сосудов, следующим за нарушением мозгового кровообращения, плевритом, перикардитом, сердечно-сосудистыми осложнениями диабета); ишемически-реперфузионным повреждением, ишемией и связанным воспалением, рестенозом, следующим за ангиопластикой и воспалительными аневризмами; эпилепсией, дегенерацией нервов (включая болезнь Альцгеймера), усталостью или спазмом мышц (в частности, спазмом у спортсменов), артритом (таким как ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит), фиброзом (например, легких, кожи и печени), рассеянным склерозом, сепсисом, септическим шоком, энцефалитом, инфекционным артритом, реакцией Джариша-Герксгеймера, опоясывающим лишаем, токсическим шоком, церебральной малярией, болезнью Лима, эндотоксическим шоком, грамотрицательным шоком, геморрагическим шоком, гепатитом (возникающим как от повреждения ткани, так и от вирусной инфекции), глубоким тромбозом вен, подагрой; состояниями, связанными с затруднениями дыхания (например, хронической обструктивной болезнью легких, заложенными дыхательными путями, бронхоконстрикцией, легочной вазоконстрикцией, затрудненным дыханием, хроническим воспалительным заболеванием легких, силикозом, разрастанием мягких тканей в легких, кистозным фиброзом, легочной гипертонией, легочной вазоконстрикцией, эмфиземой, бронхиальной аллергией и/или воспалением, астмой, аллергией верхних дыхательных путей, ринитом, весенним конъюктивитом и синдромом нарушения дыхания у взрослых); состояниями, связанными с воспалениями кожи (включая псориаз, экзему, язвы, контактный дерматит); состояниями, связанными с воспалением кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит и изжогу, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника); ВИЧ (в частности, ВИЧ-инфекция), церебральной малярией, бактериальным менингитом, усиленной ΤΝΡ репликацией ВИЧ, ингибированием активности ΑΖΤ и ΌΌΙ под действием ΤΝΡ, остеопорозом и другими заболеваниями, связанными с резорбцией костей, остеоартритом, ревматоидным артритом, бесплодием при эндометриозе, лихорадкой и миалгией вследствие инфекции, кахексией, вызванной раком, кахексией, вызванной инфекцией или злокачественной опухолью, кахексией, вызванной синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), СПИД-ассоциированным комплексом (АКС), образованием келоида, образованием рубцовой ткани, неблагоприятными результатами лечения амфотерицином В, неблагоприятными результатами лечения интерлейкином-2, неблагоприятными результатами лечения ОКТ3 или неблагоприятными результатами лечения СМ-С8Е, а также другими состояниями, опосредованными избыточной активностью противовоспалительных клеток (включая нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги и Т-клетки).
Незначительное хроническое воспаление, как известно, связано с ожирением (при наличии или в отсутствии резистентности к инсулину и диабета типа II) (Вто^шпд с1 а1. (2004) Ме1аЬо115ш 53, 899-903, увеличенное количество маркеров воспаления в крови женщины с ожирением; Мапдде с1 а1. (2004) Ехр С11п Епбоеппо1 0|аЬе1с8 112, 378-382, подростковое ожирение коррелирует с С-реактивным белком маркером воспаления в сыворотке; МааеЫ е1 а1. Ιηΐ 1 ОЬек Ке1а1 Ме1аЬ Όίκοτά. 2004 28, 993-997, системное незначительное воспаление у тучных людей). Возможная причина этого заключается в том, что жировые клетки секретируют ΤΝΕ-альфа и интерлейкины 1 и 6, которые являются провоспалительными.
Соединения по настоящему изобретению, которые относятся к селективным агонистам аденозиновых рецепторов А2А и/или А3, являются особенно предпочтительными, благодаря тому, что такие соединения, как полагают, будут обладать сильной противовоспалительной активностью. Под селективными агонистами аденозиновых рецепторов А2А и/или Α3 подразумеваются агонисты, которые активируют аденозиновые А2А и/или Α3 рецепторы при более низких концентрациях (предпочтительно от одной тысячной до одной пятой), чем необходимы для активации аденозиновых рецепторов А1. Кроме того, рецепторы А1 обладают провоспалительной активностью, поэтому такие эффекты, как ожидается, будут сведены к минимуму для соединений, которые обладают селективностью в отношении рецепторов А2А и/или Α3.
Следует принять во внимание, что любое патологическое состояние, которое может быть предотвращено или улучшено за счет действия агонистов аденозиновых рецепторов А2А и/или А3, может быть предотвращено, излечено или облегчено соединениями вышеприведенных формул.
В рамках настоящего изобретения разработано применение соединений вышеприведенных формул
- 8 011099 в производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или улучшения патологического состояния, которое может быть улучшено или предотвращено агонизмом в отношении аденозиновых рецепторов А2А.
Специалист в данной области техники может легко проверить, действует или нет патологическое состояние, которое предотвращают, лечат или улучшают соединениями настоящего изобретения, через аденозиновые рецепторы А2А и/или А3. Например, это можно сделать сравнением воздействия соединения в животной модели с патологическим состоянием в присутствии и отсутствии селективного антагониста аденозиновых рецепторов А2 А и/или А3. Если воздействие соединения в присутствии антагониста снижено или отсутствует по сравнению с воздействием соединения в отсутствии антагониста, делается вывод, что соединение оказывает свое воздействие через аденозиновый рецептор А2А и/или А3. Антагонисты аденозиновых рецепторов А2А и/или А3 известны специалисту в данной области техники (см., например, Θημίπί с1 а1., Еатшасо. 2001 1аи-ЕеЬ; 56 (1-2):87-90; Ми11ег, Сигг Тор Меб Сйеш. 2003; 3(4):44562).
С другой стороны, можно использовать аденозиновый рецептор А2А-нокаутированную мышь (Ой1а А аиб 8йкоу§ку М, Ыа1иге 2001; 414:916-20). Например, воздействие соединения на мышь, у которой имеются симптомы патологического состояния, сравнивают с воздействием на аденозин А2Анокаутированную мышь, у которой имеются соответствующие симптомы. Если соединение воздействует только на мышь, которая обладает аденозиновыми А2А рецепторами, делают вывод, что соединение оказывает свое воздействие через аденозиновые рецепторы А2А.
Предполагается, что соединения по настоящему изобретению являются значительно более эффективными при низких дозах, чем другие агонисты аденозиновых рецепторов. Так ожидается, что соединения по настоящему изобретению могут эффективно оказывать помощь в дозах, при которых имеется пониженная вероятность и тяжесть побочных эффектов, или при которых побочные эффекты не наблюдаются. Такие соединения предоставляют большие преимущества над значительным большинством других агонистов аденозиновых рецепторов, которые обладают противовоспалительным действием лишь в тех же концентрациях, при которых наблюдаются серьезные побочные эффекты.
С другой стороны или в дополнение к сказанному, соединения по настоящему изобретению имеют пониженную вероятность и тяжесть побочных эффектов по сравнению с другими агонистами аденозиновых рецепторов.
Кроме этого считают, что соединения по настоящему изобретению могут быть эффективными в качестве базисных противоревматических лекарственных средств (ЭМАВЭ), в частности для применения в профилактике, лечении или облегчении ревматоидного артрита и, возможно, других заболеваний суставов, таких как остеоартрит.
Лекарственные препараты, применяемые для лечения ревматоидного артрита (ВА) могут быть разделены на две группы: препараты, которые помогают облегчить симптомы ВА; и препараты, которые помогают изменить течение болезни. Препараты, содействующие облегчению симптомов ВА, включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (Ν8ΛΙΟ). которые облегчают боль и уменьшают воспаление в пораженных суставах, анальгетики (такие как ацетаминофен и наркотические болеутоляющие средства), которые облегчают боль, но не замедляют развитие поражения сустава или не уменьшают воспаление, а также кортикостероиды, которые являются противовоспалительными лекарственными средствами.
ОМАВЭ помогают облегчить симптомы ВА (такие как опухание и болезненность суставов), но кроме этого замедляют развитие повреждения суставов, вызванное ВА. Таким образом, хотя не существует средства для лечения ВА, ОМАВЭ помогают замедлить развитие ВА. В прошлом ОМАВЭ обычно применялись для лечения ВА, после неудовлетворительного результата лечения ΝίΑΙΟ. Однако в настоящее время в курсе лечения ВА ОМАВЭ начинают использовать раньше, так как исследования показали, что раннее применение ОМАВЭ приносит существенную пользу. ОМАВЭ и Ы8А1О часто применяют в сочетании друг с другом.
Результаты клинических исследований показали, что известные ОМАВЭ замедляют развитие ВА. После 6 месяцев лечения скорость разрушения кости и хряща в суставах пациентов уже начала замедляться. Через 1 год у пациентов наблюдалась очень слабое развитие повреждения сустава, и через 2 года рентгеновское исследование показало, что лишь незначительное число пациентов, принявших участие в исследовании, имели новые повреждения суставов в течение второго года лечения.
Примеры известных ОМАВЭ включают сульфасалазин, пеницилламин, хлорохин, гидроксихлорохин, золото (с помощью внутримышечной инъекции или перорально в виде ауранофина), метотрексат, циклоспорин, азатиоприн, циклофосфамид, лефлуномид. Позднее были разработаны биологические ОМАВО, которые ингибируют фактор некроза опухолей альфа (ΤΝΕ-альфа). Одним из примеров является Нцшйа®, которая показана для уменьшения признаков и симптомов и для замедления развития структурных повреждений у взрослых с ВА от умеренного до весьма активного, которые обладают недостаточной реакцией на один или несколько ОМАВЭ. Нишиа® представляет собой антитело против ΤΝΕальфа.
- 9 011099
Многие из известных ΌΜΑΚΌ вызывают серьезные побочные эффекты. Следовательно, желательно разработать новые ΌΜΑΚΌ, которые могут применяться с минимальными побочными эффектами.
Приведенный ниже по тексту пример 13 демонстрирует способность спонгозина уменьшать вызванное форболовым эфиром высвобождение ΤΝΕ-альфа в человеческих макрофагах И937. На этом основании предполагается, что спонгозин и родственные соединения вышеприведенных формул также обладают активностью ΌΜΆΚΌ.
В настоящем изобретении разработано применение соединений вышеприведенных формул в производстве лекарственного средства для замедления развития артропатии.
Кроме этого, в рамках настоящего изобретения разработан способ замедления развития артропатии, который включает введение соединений вышеприведенных формул субъекту, нуждающемуся в этом.
Предпочтительно замедляется развитие ΚΑ и, в частности, повреждение сустава, вызванное ΚΑ.
Соединение по настоящему изобретению может вводиться субъекту на любой стадии курса лечения ΚΑ. Соединение по настоящему изобретению могут вводиться в сочетании с одним или несколькими Ν8ΑΙΌ или другими ΌΜΑΚΌ.
Предполагается, что соединения по настоящему изобретению являются эффективными в качестве ΌΜΑΚΌ даже при введении в дозах, которые, как ожидается, дают концентрацию в плазме существенно ниже той, которая, как известно, активирует аденозиновые рецепторы. Считают, что при этих дозах соединения не вызывают заметных побочных эффектов, связанных с применением более высоких доз спонгозина или других агонистов аденозиновых рецепторов.
Отдельное преимущество применения соединений по настоящему изобретению в качестве ΌΜΑΚΌ, как полагают, заключается в том, что они действуют при пероральном приеме, в отличие от антител против ΤΝΕ-альфа, которые следует вводить с помощью инъекции.
Кроме этого был принят во внимание тот факт, что соединения вышеприведенных формул могут быть эффективны при профилактике, лечении или облегчении макро- и микрососудистых осложнений диабета 1 и 2 типов (включая ретинопатию, невропатию, вегетативную невропатию) или повреждения кровеносных сосудов, вызванного ишемией (либо диабетической, либо иной) или атеросклерозом (либо диабетическим либо иным).
В соответствии с настоящим изобретением разработано применение соединений вышеприведенных формул в производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения макро- или микрососудистых осложнений диабета 1 или 2 типа, ретинопатии, невропатии, вегетативной невропатии или повреждения кровеносных сосудов, вызванного ишемией или атеросклерозом.
Кроме того, в настоящем изобретении разработан способ профилактики, лечения или облегчения макро- или микрососудистых осложнений диабета 1 или 2 типа, ретинопатии, невропатии, вегетативной невропатии или повреждения кровеносных сосудов, вызванного ишемией или атеросклерозом, у субъекта, нуждающегося в такой профилактике, лечении или облегчении, причем способ включает введение субъекту соединений вышеприведенных формул.
Полагают, что соединения вышеприведенных формул являются эффективными в профилактике, лечении или облегчении макро- и микрососудистых осложнений диабета 1 и 2 типа, включая ретинопатию, невропатию, вегетативную невропатию, а также повреждения кровеносных сосудов, вызванного ишемией или атеросклерозом (либо диабетическим, либо иным), даже при введении в дозе, которая, как ожидается, дает концентрации в плазме значительно меньше тех, о которых известно, что они активируют аденозиновые рецепторы. Вероятно, что при этих дозах соединения не вызывают значительных побочных эффектов, связанных с введением более высоких доз спонгозина или других агонистов аденозиновых рецепторов.
Также считают, что соединения вышеприведенных формул являются эффективными в содействии лечению ран. В рамках настоящего изобретения разработано применение вышеприведенных соединений формул в производстве лекарственного средства для содействия лечению ран.
Количество вводимых субъекту соединений настоящего изобретения предпочтительно представляет собой такое количество, которое вызывает увеличение максимальной концентрации в плазме, меньшее, чем значение ЕС50 данного соединения для аденозиновых рецепторов (предпочтительно при рН 7,4).
Следует принять во внимание, что значение ЕС50 соединения, по-видимому, является различным для различных аденозиновых рецепторов (т.е. аденозиновых рецепторов Α1, Α2Α, А2В, Α3). Количество соединения, которое следует применять, должно быть рассчитано, исходя из самого низкого значения ЕС50 данного соединения для различных рецепторов.
Таким образом, предпочтительно количество соединения по настоящему изобретению, которое вводят субъекту, должно быть таким количеством, которое дает прирост максимальной концентрации в плазме, меньший, чем самое низкое из значений ЕС50 соединения для аденозиновых рецепторов.
Предпочтительно, максимальная концентрация соединения в плазме составляет от одной десятитысячной до одной второй (или от одной десятитысячной до одной пятой, или от одной десятитысячной до одной двадцатой, или от одной десятитысячной до одной до одной сотой, или от одной десятитысячной до одной тысячной, или от одной тысячной до одной второй, или от одной тысячной до одной пятой, или
- 10 011099 от одной тысячной до одной двадцатой, или от одной пятидесятой до одной десятой, или от одной сотой до одной второй, или от одной сотой до одной пятой, или от одной пятидесятой до одной третьей, или от одной пятидесятой до одной второй, или от одной пятидесятой до одной пятой, или от одной десятой до одной второй, или от одной десятой до одной пятой) от наиболее низкого значения ЕС50.
Предпочтительно, количество вводимого соединения по настоящему изобретению дает прирост концентрации в плазме, который сохраняется в течение свыше одного часа от одной десятитысячной до одной второй (или от одной десятитысячной до одной пятой, или от одной десятитысячной до одной двадцатой, или от одной десятитысячной до одной сотой, или от одной десятитысячной до одной тысячной, или от одной тысячной до одной второй, или от одной тысячной до одной пятой, или от одной тысячной до одной двадцатой, или от одной пятидесятой до одной десятой, или от одной сотой до одной второй, или от одной сотой до одной пятой, или от одной пятидесятой до одной второй, или от одной пятидесятой до одной пятой, или от одной десятой до одной второй, или от одной десятой до одной пятой) от самого низкого значения ЕС50 соединения для аденозиновых рецепторов.
Предпочтительно, вводимое количество дает прирост концентрации в плазме, который сохраняется свыше 1 ч, от одной тысячной до одной второй, или от одной тысячной до одной пятой, или от одной тысячной до одной двадцатой, или от одной сотой до одной второй, или от одной сотой до одной пятой, или от одной пятидесятой до одной второй, или от одной пятидесятой до одной пятой от значения ЕС50 соединения для аденозиновых рецепторов при рН 7,4.
Во избежание сомнений, величина ЕС50 соединения в рамках настоящей заявки определена как концентрация соединения, которая вызывает отклик рецептора равный средней величине между исходным откликом рецептора и максимальным откликом рецептора (что определяют, например, используя кривую доза-отклик).
Величину ЕС50 следует определять в стандартных условиях (уравновешенные солевые растворы, забуференные при рН 7,4). При использовании для определения ЕС50 изолированных мембран, клеток и тканей, их следует буферировать солевым раствором при рН 7,4 (например, культуральной клеточной среды), как, например у Эа1у и сотр., (Рйаттасо1. (1993) 46, 91-100), или, предпочтительно, как у ТйЬитд и сотр., (ЕМеб.Сйет. (2002) 45, 91-100). Значение ЕС50, также можно было бы определять ίη νίνο измерением откликов, опосредованных аденозиновыми рецепторами у нормальных здоровых животных или даже в ткани, в которую подаются питательные вещества при нормальных условиях (т.е. кровь, насыщенная кислородом, или изотоническая среда, насыщенная кислородом, также буферированные при рН 7,4) в нормальном здоровом животном.
С другой стороны, количество вводимого соединения по настоящему изобретению может являться таким количеством, которое приводит к максимальной концентрации в плазме, меньшей, чем самое низкое или самое высокое значение Кб соединения для аденозиновых рецепторов (т.е. меньше, чем самое низкое или самое высокое значение Кб соединения для аденозиновых рецепторов А1, А2А, А2В и А3).
Предпочтительно, максимальная концентрация соединения в плазме составляет от одной десятитысячной до одной второй (или от одной десятитысячной до одной пятой, или от одной десятитысячной до одной двадцатой, или от одной десятитысячной до одной сотой, или от одной десятитысячной до одной тысячной, или от одной тысячной до одной второй, или от одной тысячной до одной третьей, или от одной тысячной до одной пятой, или от одной тысячной до одной двадцатой, или от одной пятидесятой до одной десятой, или от одной сотой до одной второй, или от одной сотой до одной пятой, или от одной пятидесятой до одной второй, или от одной пятидесятой до одной пятой, или от одной десятой до одной второй, или от одной десятой до одной пятой) от самого низкого или самого высокого значения Кб.
Предпочтительно, количество вводимого соединения является таким количеством, которое приводит к концентрации в плазме, не менее 1 ч сохраняющейся в пределах от одной тысячной до одной второй, или от одной тысячной до одной пятой, более предпочтительно от одной тысячной до одной двадцатой, или от одной сотой до одной второй, или от одной сотой до одной пятой, или от одной пятидесятой до одной второй, или от одной пятидесятой до одной пятой от значения Кб соединения для аденозиновых рецепторов.
Предпочтительно, количество вводимого соединения является таким количеством, которое приводит к концентрации в плазме, сохраняющейся в течение более 1 ч, в пределах от одной десятитысячной до одной второй (или от одной десятитысячной до одной пятой, или от одной десятитысячной до одной двадцатой, или от одной десятитысячной до одной сотой, или от одной десятитысячной до одной тысячной, или от одной тысячной до одной второй, или от одной тысячной до одной пятой, или от одной тысячной до одной двадцатой, или от одной пятидесятой до одной десятой, или от одной сотой до одной второй, или от одной сотой до одной пятой, или от одной пятидесятой до одной второй, или от одной пятидесятой до одной пятой, или от одной пятидесятой до одной трети, или от одной десятой до одной второй, или от одной десятой до одной пятой) от наиболее высокого или низкого значения Кб соединения для аденозиновых рецепторов.
Значение Кб соединения для каждого рецептора должно быть определено в стандартных условиях с применением плазменных мембран в качестве источника аденозиновых рецепторов, полученных либо из тканей, либо из клеток, эндогенно экспрессирующих эти рецепторы, или из клеток, трансфицированных
- 11 011099 векторами ДНК, которые кодируют гены аденозиновых рецепторов. С другой стороны могут применяться препараты целых клеток, в которых используются клетки, экспрессирующие аденозиновые рецепторы. Меченные лиганды (например, радиоактивно меченные), селективные для различных рецепторов, следует использовать в буферированных (рН 7,4) солевых растворах (см., например, ТПЬшд с1 а1., ЕМсб.Сйсш. (2002), 45, 420-429) для определения аффинности к связыванию и, следовательно, Кб соединения для каждого рецептора.
С другой стороны, количество вводимого соединения по настоящему изобретению, может являться таким количеством, которое составляет от одной десятитысячной до одной второй (или от одной десятитысячной до одной пятой, или от одной десятитысячной до одной двадцатой, или от одной десятитысячной до одной сотой, или от одной десятитысячной до одной тысячной или от одной тысячной до одной второй, или от одной тысячной до одной пятой, или от одной тысячной до одной двадцатой, или от одной пятидесятой до одной десятой, или от одной сотой до одной второй, или от одной сотой до одной пятой, или от одной пятидесятой до одной второй, или от одной пятидесятой до одной трети, или от одной пятидесятой до одной пятой, или от одной десятой до одной второй, или от одной десятой до одной пятой) от минимального количества (или дозы) соединения, которая приводит к появлению побочных эффектов в виде брадикардии, гипотензии или тахикардии у животных тех же видов, как и субъект, которому будут вводить соединение. Предпочтительно, введенное количество дает повышение концентрации в плазме, которое более 1 ч сохраняется в пределах от одной десятитысячной до одной второй (или от одной десятитысячной до одной пятой, или от одной десятитысячной до одной двадцатой, или от одной десятитысячной до одной сотой, или от одной десятитысячной до одной тысячной или от одной тысячной до одной второй, или от одной тысячной до одной пятой, или от одной тысячной до одной двадцатой, или от одной пятидесятой до одной десятой, или от одной сотой до одной второй, или от одной сотой до одной пятой, или от одной пятидесятой до одной второй, или от одной пятидесятой до одной пятой, или от одной десятой до одной второй, или от одной десятой до одной пятой) от минимального количества соединения, которое вызывает развитие побочных эффектов.
Предпочтительно, введенное количество дает повышение концентрации в плазме, которое сохраняется более 1 ч в пределах от одной тысячной до одной второй, или от одной тысячной до одной двадцатой, или от одной сотой или одной пятидесятой и одной второй, или одной сотой или одной пятидесятой и одной пятой от минимальной дозы, которая дает прирост побочных эффектов.
С другой стороны количество вводимого соединения по настоящему изобретению может являться таким количеством, которое дает прирост концентрации в плазме, составляющий от одной десятитысячной до одной второй (или от одной десятитысячной до одной пятой, или от одной десятитысячной до одной двадцатой, или от одной десятитысячной до одной сотой, или от одной десятитысячной до одной тысячной или от одной тысячной до одной второй, или от одной тысячной до одной пятой, или от одной тысячной до одной двадцатой, или от одной пятидесятой до одной десятой, или от одной сотой до одной второй, или от одной сотой до одной пятой, или от одной пятидесятой до одной второй, или от одной пятидесятой до одной трети, или от одной пятидесятой до одной пятой, или от одной десятой до одной второй, или от одной десятой до одной пятой) от минимальной концентрации соединения в плазме, которая вызывает такие побочные эффекты, как брадикардия, гипотензия или тахикардия, у животных тех же видов, что и субъект, которому будут вводить соединение. Предпочтительно, вводимое количество дает прирост концентрации в плазме, который сохраняется в течение более 1 ч, составляющий от одной десятитысячной до одной второй (или от одной десятитысячной до одной пятой, или от одной десятитысячной до одной двадцатой, или от одной десятитысячной до одной сотой, или от одной десятитысячной до одной тысячной, или от одной тысячной до одной второй, или от одной тысячной до одной пятой, или от одной тысячной до одной двадцатой, или от одной пятидесятой до одной десятой, или от одной сотой до одной второй, или от одной сотой до одной пятой, или от одной пятидесятой до одной второй, или от одной пятидесятой до одной пятой, или от одной десятой до одной второй, или от одной десятой до одной пятой) от минимальной концентрации соединения в плазме, которая вызывает побочные эффекты.
Предпочтительно, введенное соединение дает прирост концентрации в плазме, который сохраняется более часа, в пределах от одной тысячной до одной второй, или от одной тысячной до одной двадцатой, или от одной сотой или одной пятидесятой до одной второй, или от одной сотой или одной пятидесятой до одной пятой от минимальной концентрации в плазме, которая вызывает побочные эффекты.
Подходящая дозировка соединения по настоящему изобретению будет меняться с возрастом, полом, массой и состоянием подвергаемого лечению субъекта, эффективностью соединения (как, например, его значением ЕС50 для аденозинового рецептора), временем его полужизни, его абсорбцией телом и путем введения и т.д. Однако, подходящая дозировка легко может быть определена специалистом в данной области техники.
Удобным путем определения подходящей дозировки является оценка сердечно-сосудистых изменений (например, с помощью ЭКГ и наблюдения за кровяным давлением) при или вблизи от значения ЕС50 соединения для аденозинового рецептора (предпочтительно, рецептора, к которому оно имеет наибольшую аффинность) для определения максимальной переносимой дозы. После этого, ожидается, что терапевтически эффективная доза составляет от одной десятитысячной до одной второй (или от одной
- 12 011099 десятитысячной до одной пятой, или от одной десятитысячной до одной двадцатой, или от одной десятитысячной до одной сотой, или от одной десятитысячной до одной тысячной, или от одной тысячной до одной второй, или от одной тысячной до одной пятой, или от одной тысячной до одной двадцатой, или от одной пятидесятой до одной десятой, или от одной сотой до одной второй, или от одной сотой до одной пятой, или от одной пятидесятой до одной второй, или от одной пятидесятой до одной трети, или от одной пятидесятой до одной пятой, или от одной десятой до одной второй, или от одной десятой до одной пятой) от максимальной переносимой дозы.
Пример 31 ниже показывает, что для спонгозина доза у людей должна быть менее 28 мг. Эта доза дает увеличение концентраций в плазме от 0,5 до 0,9 мкМ (близкое к Κά для аденозиновых рецепторов А2А при рН 7,4 см. ниже). На основе этого результата предпочтительный диапазон дозировок для спонгозина составляет от 0,03 до 0,3 мг/кг.
Минимальная концентрация спонгозина в плазме, дающая максимальное обезболивание у вспомогательной крысиной модели артрита, составляла 0,06 мкМ, т.е. значительно меньше, чем величина ЕС50 спонгозина для аденозинового рецептора А2А, которая составляет приблизительно 1 мкМ. Предпочтительные уровни дозировки у человека дают максимальные концентрации в плазме от 0,005 до 0,5 мкМ, которые значительно ниже, чем те которые, как ожидалось, дают анальгетический или противовоспалительный эффект за счет действия на этот рецептор.
С другой стороны, подходящие терапевтические концентрации соединений по настоящему изобретению, как ожидается, составляют приблизительно 10-20 значений Κί для аденозинового рецептора (рецептора, к которому соединение имеет наибольшую аффинность) при рН 5,5. Таким образом, для спонгозина требуется от 15 до 30 нМ, тогда как при использовании Κί при рН 7,4 можно ожидать требуемой концентрации от 20 до 30 мкМ.
Ожидается, что количество вводимого соединения по настоящему изобретению должно составлять 0,001-15 мг/кг. Количество может быть менее 6 мг/кг. Количество может быть по крайней мере 0,001, 0,01, 0,1 или 0,2 мг/кг. Количество может быть менее 0,1 или 0,01 мг/кг. Предпочтительные диапазоны составляют 0,001-10; 0,001-5; 0,001-2; 0,001-1; 0,001-0,1; 0,001-0,01; 0,01-15; 0,01-10; 0,01-5; 0,01-2; 0,011; 0,1-10; 0,1-5; 0,1-2; 0,1-1; 0,1-0,5; 0,1-0,4; 0,2-15; 0,2-10; 0,2-5; 0,2-2; 0,2-1,2; 0,2-1; 0,6-1,2 мг/кг.
Предпочтительные дозы для человека (например, массой 70 кг) составляют менее 420 мг, предпочтительно менее 28 мг, более предпочтительно менее 21 мг и предпочтительно не менее 0,07, 0,1, 0,7 или 0,8 мг, более предпочтительно не менее 3,5 или 7 мг. Более предпочтительно 7-70 мг, 14-70 мг или 3,5-21 мг.
Считают, что указанные выше дозировки значительно ниже (примерно до 1000 раз ниже), чем, как можно было бы ожидать, основываясь на значениях ЕС50 соединений для аденозинового рецептора А2А, потребуются для анальгетического или противовоспалительного эффекта.
Указанные выше предпочтительные дозировки предназначены для получения концентраций в плазме, которые составляют примерно от одной сотой до одной второй от значения ЕС50 соединения для аденозинового рецептора, в отношении которого соединение имеет наивысшую аффинность.
Соединение по настоящему изобретению может вводиться отдельно от других терапевтических средств или вместе с ними, например с анальгетиками, или противовоспалительными средствами (такими как опиаты, стероиды, Ν8ΑΙΌ, каннабиноиды, модуляторы тахикинина или модуляторы брадикинина) или антигипералгетиками (такими как габапентин, прегабалин, каннабиноиды, модуляторы натриевых или кальциевых каналов, противоэпилептические средства и антидепрессанты), или ΌΜΑΚΟ.
В основном, соединение по настоящему изобретению может вводиться известными способами, в любой подходящей композиции, любым удобным путем. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно вводят перорально, парентерально, сублингвально, трансдермально, интраректально или через слизистые оболочки. Другие подходящие пути включают внутривенный, внутримышечный, подкожный, ингаляцией и местный. Количество введенного лекарственного средства, как правило, будет выше при пероральном введении, чем, например, при внутривенном.
Следует принять во внимание, что соединение по настоящему изобретению может вводиться совместно с физиологически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
Для поддержания терапевтически эффективной концентрации в плазме в течение продолжительного периода времени, соединения по настоящему изобретению могут быть включены в композиции с медленным высвобождением.
Подходящие композиции, например, для перорального введения, включают твердые единичные дозированные формы и такие же формы, содержащие жидкость, например, для инъекции, такие как таблетки, капсулы, пузырьки и ампулы, в которых действующее начало известными способами включено в композицию с физиологически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем. Подходящие разбавители и носители известны, и они включают, например, лактозу и тальк, вместе с подходящими связующими средствами и т.д.
Единичная доза соединения по настоящему изобретению как правило, включает до 500 мг (например от 1 до 500 мг или (предпочтительно) от 5 до 500 мг) действующего начала. Предпочтительно, действующее начало присутствует в форме фармацевтической композиции, включающей действующее на
- 13 011099 чало и физиологически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель. Предпочтительные диапазоны дозировок (т.е. предпочтительные количества действующего начала в единичной дозе) составляют 0,001-10; 0,001-5; 0,001-2; 0,001-1; 0,001-0,1; 0,001-0,01; 0,01-15; 0,01-10; 0,01-5; 0,01-2; 0,01-1; 0,1-10; 0,1-5; 0,1-2; 0,1-1; 0,1-0,5; 0,1-0,4; 0,2-15; 0,2-10; 0,2-5; 0,2-2; 0,2-1,2; 0,2-1; 0,5-1; 0,6-1,2, как правило, около 0,2 или 0,6 мг действующего начала на кг субъекта (человека). Предпочтительные количества действующего начала составляют менее 420 мг, предпочтительно менее 28 мг, более предпочтительно менее 21 мг и предпочтительно по крайней мере 0,07, 0,1, 0,7 или 0,8 мг, более предпочтительно по крайней мере 3,5 или 7 мг. Более предпочтительно от 7 до 70 мг, или от 14 до 70 мг, от 3,5 до 21 мг, 0,07-0,7 мг или 0,7-7 мг. Считают, что на этих уровнях можно достичь эффективного лечения, в основном, без сопутствующего падения (например, не более чем 10%) кровяного давления и/или увеличения компенсирующей частоты сердцебиений.
Единичная доза соединения по настоящему изобретению может дополнительно включать одно или несколько других лекарственных средств, например, анальгетиков, противовоспалительных средств, антигипералгетиков или ΌΜΑΚΌ.
Предпочтительно соединение по настоящему изобретению вводят с частотой 2 или 3 раза в день.
Соединения по настоящему изобретению также могут служить основой для распознавания более эффективных лекарственных средств или лекарственных средств с еще меньшими побочными эффектами.
Примерами фармацевтически приемлемых солей являются аддитивные органические соли, образованные с кислотами, дающими физиологически приемлемый анион, например, тозилат, метансульфонат, малат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат и α-глицерофосфат. Кроме этого, можно получать подходящие неорганические соли, включая гидрохлориды, сульфаты, нитраты, бикарбонаты и карбонаты.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по стандартным методикам, очень хорошо известным в технике, например взаимодействием достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой, дающей физиологически приемлемый анион. Также могут быть получены соли карбоновых кислот со щелочным (например, натрием, калием или литием) или щелочно-земельным металлом (например, кальцием).
Варианты осуществления настоящего изобретения описаны в следующих примерах со ссылками на сопровождающие чертежи, где на фиг. 1 показано воздействие спонгозина (0,6 мг/кг, перорально) на А: кровяное давление у нормальных крыс; В: частоту сердцебиений;
на фиг. 2 показано изменение концентрации в плазме в течение определенного времени после введения спонгозина;
на фиг. 3 показано антигипералгетическое действие спонгозина (0,6 мг/кг, п.о.) на вызванную каррагенаном гипералгезию. А: развитие во времени (*р<0,05, **р<0,01 по сравнению с носителем (81бак'к), р>0,05 по сравнению с ВБ (Ьакейпе) в течение 5 ч для спонгозина и ΙΝΟ(ΌυηηοΙΙ'κ)); В: зависимость антигипералгетического эффекта от дозы;
на фиг. 4 показано антигипералгетическое действие спонгозина (0,6 мг/кг, п.о.) в модели невропатической боли, вызываемой повреждением за счет постоянного сжатия (*р<0,05, **р<0,01 по отношению к носителю (ΑΝΟνΑ 81бак'к));
на фиг. 5 показано действие спонгозина (0,6 мг/кг, п.о.) при наличии или в отсутствии налоксона в модели невропатической боли, вызываемой повреждением за счет постоянного сжатия;
на фиг. 6 показан аддитивный эффект спонгозина и габапентина в модели невропатической боли, вызываемой повреждением за счет постоянного сжатия;
на фиг. 7 показано воздействие спонгозина на вызванное БР8 высвобождение ΤΝΡ-альфа в клетках клеточной линии И937 человеческого макрофага; и на фиг. 8 показано, что спонгозин (62,4 и 624 мкг/кг, интраперитонеально) ингибирует вызванное каррагенаном (ί,ΌΝ) воспаление с эффективностью, сравнимой с индометацином (3 мг/кг, п.о.) при концентрациях, которые не оказывают влияния на кровяное давление.
Структуры предпочтительных соединений по настоящему изобретению даны в примерах далее по тексту. Значения Κι даны для каждого соединения при рН 5,5 и рН 7,4. Для их расчета стриарные мембраны инкубировали в течение 90 мин при 22°С в присутствии 2нМ [3Н]-СС821680, 1 Ед/мл аденозиндеаминазы и увеличивающихся концентраций исследуемых соединений с последующей фильтрацией и подсчетом сцинтилляции в жидкости.
- 14 011099
Пример 1
если Х=ОН
Соединение № Структура Κι (Κι) нМ (рН 5,5) (К1) нМ (рН 7,4)
1 ОСНз 1,5 1300
2 ОСН2СНР2 17 780
3 ОСНгциклопропил 39 670
4 ОСН2СН2СН2СН3 11 280
5 0 СН2СН2СН2СН2СН2СН3 3 1500
6 ОРИ 71 2500
7 0-(4-циано)Рй 4 1300
8 О-(З-Рй)Рй 0,7 620
9 О- (2,5-Р2) Рй 16 2500
10 О-(2,4-Г2)Рй 16 6400
11 О-(3,4-Г2)Рй 63 3300
12 О- (2, 3, 5-Гз) Рй 46 5900
13 О-(З-Ме,4-Р)Рй 43 3100
14 О-(2-Ме)Рй 24 22000
15 О-(3-Вг)РЙ 35 590
16 О-(4-Ме)Рй 3,4 720
17 5-инданилокси 12 760
18 О-(3-СН(СН3)2)РЙ 16 560
19 ЫНСН3 24 1356
20 ЫНСН2СН3 130 1200
- 15 011099
21 N (СН3) г 24 13350
22 ЫН-(К)-втор-бутил 33 510
23 ЫН-(3)-втор-бутил 29 1400
24 ЫНСН2СН2СН2СН2СН2СН3 0,7 290
25 ЫН-экзо-норборнан 5, 5 120
26 ΝΗΡΗ 5 160
27 ΝΗ-(4-МеО)РИ з · 55
28 ЫН- (4-Е) РН 10 200
29 ЫН-циклопентил 2,0 420
30 ЫН-циклогексил 0,4 1000
31 Ν-СНз, Ы-СН2СН2СН(СН3)2 26 4000
32 ОСН2циклопеитил 0,2 200
33 ЗО2СН2СН3 100 39000
34 ОСН2СН2ОН 4 203
35 0-(2,2,3,3- тетрафторциклобутил) 11 220
36 СН2СН2СН2СН2СН2СН2СН3 15 800
37 3, 5-Ме2-фенил 24 5500
38 сы 25 175
39 СОЫН2 23 610
Если Х=Н;
Соединение № Структура Κι (ΚΪ) нМ (рН 5,5) (Κι) нМ (ри 7,4)
40 О СН2СН2СН2СН2СН2СНз 13 2990
Пример 2
Соединение № Структура (К1) нМ (рН 5,5) (Κί) нМ (рН 7,4)
41 N(СН3)2 42 450000
42 ЫНСН2СНС(СНз)2 91,5 8600
43 Ν-СНз, Ы-СН2РИ 7 18500
44 Ν-СНз, Ы-СН2РЬ(3-Вг) 29 7500
45 Ν-СНз, Ы-СН2РН (3-СЕз) 3,8 20000
46 пиперазинил 38 5000
47 Ν-Ме, К-(СН2СН2ОСН3) 13 13000
48 ОСНгЦиклопентил 140 21000
- 16 011099
Пример 3
Соединение № Κι к2 Кз (Κί) нМ (РН 5,5) (Κί) нМ (рН 7,4)
49 н нн2 СН(СН3)2 5 1930
50 н νη2 н 9 270
51 н ЫНСНз СН(СН3)2 188 2440
52 н ЫН (СН2) 2СНМе2 СН(СН3)2 39 1300
53 ОСНз ЫН2 РЬ 230 26100
54 ЫН(СН2)5Ме ын2 (СН2)3Ме 0,3 540
Пример 4
Соединение № Структура (Κί) нМ (рН 5,5) (Κί) нМ (рН 7,4)
55 СН2СН2СН3 145 16900
56 ЫНСН2СНз 40 6570
Пример 5
Соединение В! Κι К2 (Κί) НИ (рН 5,5) (Κί) нМ (рН 7,4)
57 ЫНциклогексил ЫМе2 2,6 18000
58 ОМе ЫНБензил 4,5 6100
- 17 011099
Пример 6
НО.
ОН он
Соединение № В1 (Κί) нМ (РН 5,5) (Κί) нМ (рН 7,4)
59 ЫНциклогексил 31 3900
60 КНциклопентил 49 2400
61 ΝΗ-н-гексил 130 4600
Пример 7.
Фиг. 1: Спонгозин (0,624 мг/кг, п.о.) не оказывал значительного влияния на давление крови или частоту сердцебиений. Имплантируемое радиотелеметрическое устройство помещали в брюшные полости 6 крыс на группу. Катетер давления устройства помещали в брюшную аорту и два электрода вводили под кожу в положение 1еаб II (левая сторона брюшной полости/правое плечо). Отдельных крыс помещали в индивидуальные клетки на радиодетектор (Ό8Ι) для сбора данных. А: давления крови; В: частоты сердцебиений.
Пример 8.
Величина ЕС50 спонгозина для аденозиновых рецепторов (измеренная при рН 7,4) составляет 900 нг/мл (3 мкМ). Фиг. 2 показывает изменение концентрации в плазме по прошествии определенного времени после введения крысе спонгозина в количестве 0,6 мг/кг. Можно видеть, что концентрация в плазме более 3 ч остается выше 2% от величины ЕС50. Антигипералгетические эффекты наблюдали (без изменения кровяного давления) в том случае, когда максимальная концентрация в плазме составляла от 1 до 30% от величины ЕС50, определенной ίη νίίτο. Если максимальная концентрация в плазме достигает значения ЕС50, наблюдаются сильные изменения кровяного давления, которые длятся не один час.
Пример 9.
Фиг. 3: А. Спонгозин (0,624 мг/кг, п.о.) ингибирует вызванную каррагенаном (СОЫ) термическую гипералгезию (С1ТН) с эффективностью, сравнимой с индометацином, (3 мг/кг, по). В: зависимость концентрация-реакция для спонгозина через 3 ч после введения. Каррагенан (2%, 10 мкл) вводят в правую заднюю лапу. Помещают источники тепла вблизи от обработанной и необработанной задних лап, причем на чертеже приведена разница во времени задержки отдергивания лап. Спонгозин вводят одновременно с каррагенаном.
Пример 10.
Фиг. 4: Спонгозин (0,624 мг/кг, п.о) подавляет термическую гипералгезию, вызванную повреждением от постоянного сдавления седалищного нерва крысы. Под анестезией вскрывают седалищный нерв на правой задней лапе и вокруг нервного пучка завязывают четыре неплотных лигатуры. Примерно через две недели на оперированных лапах крыс развивается термическая гипералгезия, которую можно оценить с помощью разницы времени задержки отдергивания лапы для правой и левой лап. Введение спонгозина уменьшает гипералгезию, что демонстрируется сокращением разницы между временами задержки отдергивания лап. Спонгозин был так же или более эффективен по сравнению с карбамазепином (СВ2, 100 мг/кг, подкожно).
Пример 11.
Фиг. 5: Спонгозин (1,2 мг/кг, п.о.) ингибирует статическую аллодинию, вызванную повреждением от постоянного сдавления седалищного нерва крысы, как в присутствии, так и в отсутствии налоксена (1 мг/кг, подкожно). Под анестезией вскрывают седалищный нерв на правой задней лапе и вокруг нервного пучка завязывают четыре неплотных лигатуры. Примерно через две недели у крыс развивается статическая аллодиния на оперированной лапе, которую можно оценивать по разнице пороговых величин отдергивания лапы для правой и левой лап. Введение спонгозина уменьшает гипералгезию, что демонстрируется увеличением порога отдергивания лапы (Р\УТ) в присутствии и отсутствии налоксена. Уе11: носитель.
- 18 011099
Пример 12.
Фиг. 6: Спонгозин и габапентин ингибируют статическую аллодинию, вызванную повреждением от постоянного сдавления седалищного нерва крысы. Спонгозин и габапентин вводили (перорально) в различных соотношениях, как показано на чертеже. Суммарная введенная доза показана на горизонтальной оси и порог отдергивания лапы (Р\УТ) на вертикальной оси. Предсказанный антигипералгезивный эффект (полученный из кривых доза-ответ для каждого средства в отдельности), в предположении, что результаты воздействия двух соединений являются аддитивными, показан символом ( * ) · Наблюдаемые результаты обозначены символом ·
Очевидно, что наблюдаемые результаты незначительно отличаются от результатов, предсказанных в предположении аддитивности.
Пример 13.
Клетки клеточной линии человеческих макрофагов И937 выращивали в суспензии до 500 000 клеток/мл, размещенной в 48-луночном планшете, обрабатывали 20 нг/мл РМА и инкубировали в течение 8 ч. Клетки прилипали ко дну лунок, их смывали и оставляли восстанавливаться в течение 36 ч перед использованием. Планшеты преинкубировали со спонгозином в различных концентрациях и через 10 мин добавляли 100 нг/мл ЬР8 для стимулирования выработки ΤΝΡ. Через 3 ч клеточный супернатант анализировали на содержание ΤΝΡ-альфа, применяя наборы для ЕЫ8А с флуоресцентной меткой. График, показывающий результаты (ингибирование выделения ΤΝΡ-альфа по отношению к концентрации спонгозина), представлен на фиг. 7. Результаты демонстрируют, что спонгозин ингибирует вызванное ЬР8 выделение ΤΝΡ, и что это ингибирование чувствительно к ингибиторам аденозиновых рецепторов.
Пример 14.
Получение соединений 2 и 32
Схема 1
К раствору аденозина (1 экв) в пиридине добавляли бензоилхлорид (7 экв) и полученный раствор кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 4 ч. Растворители удаляли в вакууме, остаток растворяли в ЕЮАс и промывали водным раствором NаНСΟз, насыщенным раствором соли и водой, затем органическую фазу высушивали над Мд8О4. Кристаллизация из смеси дихлорметан (ОСМ)/ЕЮН привела к получению пентабензоиладенозина в виде белого твердого вещества.
К раствору тетраметиламмонийнитрата (ΤΜΑΝ) (1,5 экв) в дихлорметане добавляли трифторуксусный ангидрид (ΤΡΑΑ) (1,5 экв) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор пентабензоиладенозина (1 экв) в дихлорметане. Полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры на 4 ч. Затем раствор промывали водным NаНСОз, насыщенным раствором соли и водой (3х) и органическую фазу высушивали над Мд8О4. Кристаллизация из смеси дихлорметан/ЕЮН позволила получить пентабензоил-2-нитроаденозин в виде бледно-желтого твердого вещества.
К раствору спирта КОН (К=СН2СНР2 (2) или СН2циклопентил (32)) (1,5 экв) в ТГФ добавляли NаН (1,5 экв) и полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Полученный раствор добавляли к раствору пентабензоил-2-нитроаденозина (1 экв) в ТГФ и продолжали перемешивание в течение 16 ч. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток растворяли в МеОН. Затем добавляли №ЮМс (4 экв) и полученную суспензию перемешивали 4 ч, после чего гасили водным раствором лимонной кислоты. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 2-алкоксипроизводное.
- 19 011099
Пример 15.
Получение соединений 3 и 35
Схема 2
К суспензии инозина (1 экв) и ΌΜΆΡ (0,1 экв) в МеСЫ добавляли Εΐ3Ν (3,8 экв) и уксусный ангидрид (3,5 экв) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли МеОН и продолжали перемешивать еще 15 мин. Затем растворители удаляли в вакууме и продукт растирали с изопропанолом. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали изопропанолом, получая триацетоксиинозин.
К раствору триацетоксиинозина (1 экв) в СНС13 добавляли ДМФА (3 экв) и тионилхлорид (3 экв), и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем растворители удаляли в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане и промывали водным ЫаНСО3 и насыщенным раствором соли, после чего органическую фазу высушивали над Мд§О4, получая триацетокси-6-хлораденозин.
К раствору тетраметиламмонийнитрата (ΤΜΑΝ) (1,5 экв) в дихлорметане добавляли трифторуксусный ангидрид (ΤΕΑΑ) (1,5 экв) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор триацетокси-6-хлораденозина (1 экв) в дихлорметане. Полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2,5 ч. Затем раствор промывали водн. ЫаНСО3, насыщенным раствором соли и водой (3х), и органическую фазу высушивали над Мд§О4. Кристаллизация из смеси дихлорметан/ЕЮН дала триацетокси-6-хлор-2-нитроаденозин в виде бледно-желтого твердого вещества, которое промывали водой и Е!ОН.
К раствору спирта КОН (К=СН2циклопропил (3) или 2,2,3,3-тетрафторциклобутан (35)) (1,5 экв) в ТГФ добавляли ЫаН (1,5 экв) и полученную суспензию перемешивали 15 мин. Затем полученный раствор добавляли к раствору триацетокси-6-хлор-2-нитроаденозина (1 экв) в ТГФ и перемешивание продолжали еще 2-6 ч. Затем растворители удаляли в вакууме, добавляли Е!ОН и водный ЫН3 и полученный раствор нагревали в запаянной пробирке при 80°С в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали, растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 2алкоксипроизводное.
Пример 16.
Получение соединений 7-18
Схема 3
мнмбивонй-З-мстрммйомм
К раствору фенола АгОН (Аг=4-цианофенил (7), или 3-фенилфенил (8), или 2,5-дифторфенил (9), или 2,4-дифторфенил (10), или 3,4-дифторфенил (11), или 2,3,5-трифторфенил (12), или 3-метил-4фторфенил (13), или 2-метилфенил (14), или 3-бромфенил (15), или 4-метилфенил (16), или 5-инданил (17), или 3-изопропилфенил (18)) (1,5 экв) в ТГФ добавляли КО'Ви (1,5 экв) и полученную суспензию перемешивали 30 мин. Полученный раствор добавляли к раствору пентабензоил-2-нитроаденозина (см. схему 1) (1 экв) в ТГФ и продолжали перемешивание 16 ч. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток растворяли в МеОН. Затем добавляли ЫаОМе (4 экв) и полученную суспензию перемешивали 4 ч, после чего гасили водным раствором лимонной кислоты. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 2-арилоксипроизводное.
- 20 011099
Пример 17.
Получение соединений 22-25 и 31
Схема 4
Раствор 2-хлораденозина в чистом амине ΚΚ'ΝΗ (ΚΚ'Ν = NΗ-(К)-втор-бутил (22), или NΗ-(§)-вторбутил (23), или ΝΗ-н-гексил (24), или ΝΗ-экзо-норборнан (25), или ^Ме)изоамил (31)) либо нагревали при 190°С в микроволновой печи в течение 30 мин, либо нагревали при 40-100°С в течение 16 ч. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 2-аминоалкильное производное.
Пример 18.
Получение соединения 33
Схема 5
К раствору 2-хлораденозина (1 экв) в ДМСО добавляли Ν;·ι8Εΐ (1,3 экв) и полученный раствор нагревали при 80°С в течение 20 ч. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 2-этилтиоаденозин.
К раствору 2-этилтиоаденозина в МеС'Н/Н2О (1:1) добавляли метахлорпербензойную кислоту (тСРВА) (3 экв) и продолжали перемешивание в течение 16 ч. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая соединение 33.
Пример 19.
Получение соединения 37
Схема 6
Суспензию 2-йодаденозина (1 экв), АгВ(ОН)2 (Аг=3,5-диметилфенил) (1 экв), Рб(РРй3)4 (0,1 экв), С§2СО3 (2,2 экв) и Εΐ3Ν (2,2 экв) в смеси РйМе/ЕЮН (2:1) нагревали при 110°С в течение 16 ч. Затем суспензию фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 37.
Пример 20.
Получение соединения 40
Схема 7
- 21 011099
К раствору З'-дезоксиаденозина (1 экв) в пиридине добавляли бензоилхлорид (6 экв) и полученный раствор кипятили при 65°С в течение 4 ч. Растворители удаляли в вакууме, остаток растворяли в ΕίΘΛο и промывали водой (хЗ) и насыщенным раствором соли, после чего органическую фазу высушивали над Μ§8Θ4. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле дала З'-дезокситетрабензоиладенозин.
К раствору ΤΜΑΝ (1,5 экв) в дихлорметане добавляли ΤΕΑΑ (1,5 экв) и полученный раствор перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор 3'дезокситетрабензоиладенозина (1 экв) в дихлорметане. Полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч. Затем раствор промывали водой (х3) и насыщенным раствором соли и органическую фазу высушивали над Μ§8Θ4, получая 3'-дезокситетрабензоил-2-нитроаденозин.
К раствору н-гексанола (2 экв) в ТГФ добавляли ΝαΗ (2,1 экв) и полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин. Полученный раствор добавляли к раствору 3'-дезокситетрабензоил-2нитроаденозина (1 экв) в ТГФ и перемешивание продолжали 1 неделю. Затем растворители удаляли в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. К раствору полученного вещества в ТГФ добавляли водный ΝΗ3 и полученную суспензию перемешивали 12 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 40.
Пример 21.
Получение соединений 44, 45 и 47
Схема 8
К раствору 6-хлораденозина (1 экв) в МеОН или ДМСО добавляли амин ΚΚ'ΝΗ (ΚΚ'Ν = N(Μе)СН2(3-бромфенил) (44) или ^Ме)СН2(3-трифторметилфенил) (45), или N(Μе)СН2СН2ОМе (47)) (3-5 экв) и полученный раствор перемешивали 16 ч. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 6-диалкиламинопроизводное.
Пример 22.
Получение соединения 48
Схема 9
К раствору циклопентилметилового спирта (1,5 экв) в ТГФ добавляли ΝαΗ (1,5 экв) и полученную суспензию перемешивали 1 ч. Полученный раствор добавляли к раствору триацетокси-6-хлораденозина (см. схема 2) (1 экв) в ТГФ и перемешивание продолжали в течение 16 ч. Затем удаляли растворители в вакууме и остаток растворяли в МеОН. Затем добавляли ΝαΟΜο (4 экв) и полученную суспензию перемешивали в течение 4 ч, после чего гасили водным раствором лимонной кислоты. Растворители удаляли в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 6алкоксипроизводное.
- 22 011099
Пример 23.
Получение соединений 51 и 52
Схема 10
К суспензии 6-хлораденозина в ацетоне при 0°С добавляли НС1О4 и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Затем добавляли водный ΝΗ3 и концентрировали раствор в вакууме. Раствор охлаждали до -20°С и образовавшийся белый осадок 2',3'-О-изопропилиден-6-хлораденозина собирали и промывали ацетоном.
К суспензии 2',3'-О-изопропилиден-6-хлораденозина (1 экв) в воде добавляли КОН (2,5 экв) и КМпО4 (2,5 экв) и продолжали перемешивание 4 ч. Затем реакционную смесь гасили пероксидом водорода, концентрировали и охлаждали до -20°С. Полученный осадок собирали и промывали водой, получая 2',3'-О-изопропилиден-6-хлораденозин-5'-карбоновую кислоту.
К раствору 2',3'-О-изопропилиден-6-хлораденозин-5'-карбоновой кислоты (1 экв) в ДМСО добавляли ΒΝΗ2 (Е=Мс (51) или изоамил (52)) (2 экв) и полученный раствор перемешивали 16 ч. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая соответствующую 2',3'-О-изопропилиден-6-алкиламиноаденозин-5'-карбоновую кислоту.
Раствор 2',3'-О-изопропилиден-6-алкиламиноаденозин-5'-карбоновой кислоты (1 экв), реагента Мукияма (1,2 экв), изопропиламина (1,5 экв) и Εΐ3Ν (2,5 экв) в ДМФА перемешивали в течение 6 ч. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе. Обработка трифторуксусной кислотой ТФУ/вода (2:1) в течение 2 ч с последующим удалением растворителей в вакууме и очисткой колоночной хроматографией на обращенной фазе позволили получить соединения, указанные в заглавии примера.
Пример 24.
Получение соединения 53
Схема 11
К суспензии 2-метоксиаденозина в ацетоне при 0°С добавляли НС1О4 и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Затем добавляли водный ΝΗ3, удаляли растворители в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 2',3'-О-изопропилиден-2-метоксиаденозин.
К суспензии 2',3'-О-изопропилиден-2-метоксиаденозина (1 экв) в воде добавляли КОН (2,5 экв) и КМпО4 (2,5 экв) и продолжали перемешивание 2 ч. Добавляли дополнительное количество КОН (0,2 экв) и КМпО4 (0,2 экв) и перемешивание продолжали еще 4 ч. Затем реакционную смесь гасили пероксидом водорода, концентрировали и охлаждали до -20°С.
- 23 011099
Полученный осадок собирали и промывали водой, получая 2',3'-О-изопропилиден-2метоксиаденозин-5'-карбоновую кислоту.
Раствор 2',3'-О-изопропилиден-2-метоксиаденозин-5'-карбоновой кислоты (1 экв), реагента Мукиямы (1,2,экв), анилина (1,5 экв) и Εΐ3Ν (2,5 экв) в ДМФА перемешивали в течение 6 ч. Затем добавляли смесь ДМСО/вода (1:1) и полученное белое твердое вещество фильтровали. Этот осадок растворяли в смеси ТФУ/вода (2:1) и перемешивание продолжали в течение 5 ч. Затем растворители удаляли в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая соединение 53.
Пример 25.
Получение соединения 54
Схема 12
(НВ'Ги=гексафторфосфат О-(бензотриазол-1 -ил)-№№И.№-тетраметилурония)
К суспензии 2-хлораденозина в ацетоне при 0°С добавляли НС1О4 и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Затем добавляли водный ΝΗ3 и раствор концентрировали в вакууме. Раствор охлаждали до -20°С, и полученный белый осадок 2',3'-О-изопропилиден-2-хлораденозина собирали и промывали ацетоном.
К суспензии 2',3'-О-изопропилиден-2-хлораденозина (1 экв) в воде добавляли КОН (2,5 экв) и КМпО4 (2,5 экв) и продолжали перемешивание 4 ч. Затем реакционную смесь гасили пероксидом водорода, концентрировали и охлаждали до -20°С. Полученный осадок собирали и промывали водой, получая 2',3'-О-изопропилиден-2-хлораденозин-5'-карбоновую кислоту.
Раствор 2',3'-О-изопропилиден-2-хлораденозин-5'-карбоновой кислоты (1 экв) в чистом нгексиламине нагревали до 100°С в запаянной пробирке в течение 24 ч. Удаление растворителей в вакууме и очистка колоночной хроматографией на обращенной фазе дала бледно-коричневое твердое вещество (1 экв), которое растворяли в ДМФА при 0°С. К этому раствору добавляли н-бутиламин (4 экв), ΌΙΡΕΑ (диизопропилэтиламин) (2,1 экв) и ΗΒΤυ (1 экв), и затем продолжали перемешивание при 0°С в течение 4 ч. Затем удаляли растворители в вакууме, остаток растворяли в ЕЮАс, промывали 0,2н НС1, водным NаΗСО3 и насыщенным раствором соли, и после этого высушивали над Мд§О4, получая желтое масло.
Это масло растворяли в смеси ТФУ/вода (2:1) и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Затем удаляли растворители в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 54.
- 24 011099
Пример 26.
Получение соединения 55
Схема 13
К суспензии аденозина в ацетоне при 0°С добавляли НС1О4 и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Затем добавляли водный ЫН3 и раствор концентрировали в вакууме. Раствор охлаждали до -20°С, и полученный белый осадок 2',3'-О-изопропилиденаденозина собирали и промывали ацетоном.
К раствору 2',3'-О-изопропилиденаденозина (1 экв), трифенилфосфина (1 экв) и фталимида (1,03 экв) и ТГФ в атмосфере аргона добавляли диэтилазодикарбоксилат (1 экв) и смесь перемешивали в течение 10 ч. Полученный осадок собирали и промывали диэтиловым эфиром. К раствору полученного твердого вещества (1 экв) в Е(ОН добавляли гидразин (15 экв) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Полученный осадок фильтровали, растворяли в воде и доводили рН до 4. Осадок отделяли фильтрованием и рН фильтрата доводили до 10, экстрагировали хлороформом и высушивали над Мд§О4, получая 2',3'-О-изопропилиден-5'-аминоаденозин.
К раствору масляной кислоты (1 экв) в ДМФА при 0°С добавляли ΩΙΡΕΛ (1,2 экв) и ТВТи (1 экв), и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли 2', 3'-О-изопропилиден-5'-аминоаденозин (1 экв) в виде раствора в ДМФА, и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. Затем полученный продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали водой (х3) и высушивали над Мд§О4.
Обработка смесью ТФУ/вода (2:1) в течение 2 ч с последующим удалением растворителей в вакууме и очисткой колоночной хроматографией на обращенной фазе привела к получению 55.
Пример 27.
Получение соединения 56
Схема 14
К раствору 2',3'-О-изопропилиден-5'-аминоаденозина (см. схему 13) (1 экв) в дихлорметане добавляли этилизоцианат (1,2 экв) и продолжали перемешивание в течение 16 ч. Затем добавляли полиаминовую смолу, фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе.
Полученное твердое вещество растворяли в смеси ТФУ/вода (2:1) и продолжали перемешивание в течение 3 ч. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 56.
- 25 011099
Пример 28.
Получение соединения 57
Схема 15
К раствору триацетокси-6-хлор-2-нитроаденозина (см. схему 2) (1 экв) в ТГФ добавляли диметиламин (2 экв) и продолжали перемешивание в течение 4 ч. Затем добавляли циклогексиламин (1 экв) и полученный раствор нагревали до 85°С в течение 2 дней. После этого растворители удаляли в вакууме и остаток растворяли в МеОН. Затем добавляли №ОМе (1 экв) и полученную суспензию перемешивали 16 часов. Растворители удаляли в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 57.
Пример 29.
Получение соединения 58
Схема 16
К раствору триацетокси-6-хлор-2-нитроаденозина (см. схему 2) (1 экв) в ДМФА добавляли бензиламин (1 экв) и Εΐ3Ν (1,5 экв) и продолжали перемешивание в течение 10 мин. Затем растворители удаляли в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе и растворяли в МеОН. Затем добавляли №1ОМе (2 экв) и полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 58.
Пример 30.
Получение соединений 59-61
Схема 17
К раствору 2-хлораденозина (1 экв) в 1М водн. №1ОАс (буферированному при рН 4) добавляли бром (1,2 экв) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь гасили водным раствором ΝαΠ§03, доводили рН до 7 и охлаждали до 4°С. Полученный осадок 2-хлор-8-бромаденозина собирали, промывали водой и высушивали.
Раствор 2-хлор-8-бромаденозина (1 экв) в ГМДС и диоксане кипятили с обратным холодильником при 110°С в течение 8 ч. Затем растворители удаляли в вакууме, добавляли толуол и повторно удаляли растворители в вакууме. Остаток растворяли в Ν-метилпирролидоне (ΝΜΡ), добавляли Ρά(ΡΡΕ3)4 (0,04 экв) и §пМе4 (2 экв), и полученную суспензию нагревали при 110°С в течение 16 ч. Затем раствор охлаждали, и растворители удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали водой и органическую
- 26 011099 фазу высушивали над Мд§О4. К раствору полученного масла в МеОН добавляли К2СО3 и полученную суспензию перемешивали 4 ч. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 2-хлор-8-метиладенозин.
Раствор 2-хлор-8-метиладенозина в чистом амине ВИН2 (В = циклогексил (59) или циклопентил (60), или н-гексил (61)) нагревали при 190°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Затем удаляли растворители в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на обращенной фазе, получая 8метил-2-аминоалкильное производное.
Пример 31.
Концентрации спонгозина в плазме определяли после однократного перорального введения у 5 или 6 человек добровольцев. Тахикардию определяли, используя 12-электродную ЭКГ. Минимальная концентрация в плазме, приводящая к анальтезирующему эффекту, составляла у крыс 0,025 мкМ, что предполагало минимальную эффективную дозировку у человека приблизительно 0,8 мг, которая приводила к концентрациям в плазме свыше 0,025 мкМ в течение приблизительно 1,5 ч.
Доза Макс.конц. в плазме (ыкМ) Проявление тахикардии как побочного эффекта
0,2 мт 0,0110,005 Нет
0, 8 мг 0,0410,02 Нет
3,5 иг 0,1310,04 Нет
10, 5 мг 0,310,04 Нет
21 мг 0,510,1 Нет
28 мг 0,610,1 Да
Пример 32.
Спонгозин (62,4 и 624 мкг/кг, интраперитонеально) ингибирует вызванное каррагенаном (ΟΟΝ) воспаление с эффективностью, сравнимой с индометацином (3 мг/кг, перорально), при концентрациях, которые не влияют на кровяное давление. Каррагенан (2%, 10 мкл) вводили в правую заднюю лапу крысы и определяли объем лапы плетизмометрией. Спонгозин вводили одновременно с каррагенаном. Результаты показаны на фиг. 8. Спонгозин был столь же эффективен, как и индометацин (индометацин, 3 мг/кг, п.о.).

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу где X означает ОН и В1 имеет значения, представленные в следующей таблице:
    - 27 011099
    Соединение Ыо. Κι 2 ОСН2СНГ2 3 0СН2циклОпрОпил 7 0-(4-циано)РН 8 0-(3-РЬ)РЬ 9 О-(2,5-Рг)РЪ 10 О-(2,4-Е2)РЬ 11 О-(3,4-Е2)РЪ 12 0- (2, 3, 5-Гз) РН 13 0-(3-Ме, 4-Е)РН 14 0-(2-Ме)РН 15 0-(3-Вг)РЪ 16 0-(4-Ме)РН 17 5-инданилокси 18 О-(3-СН(СНз)2)РП 22 ΝΗ- (К.) -втор-Бутил 23 ΝΗ-(5)- втор-Бутил 24 ЫНСН2СН2СН2СН2СН2СН3 25 ЫН-экзо-норборнан- 31 Ν-СНз, Ы-СН2СН2СН(СН3)2 32 0СН2циклопентил 33 502СН2СН3 35 0-(2,2,3,3- тетрафтор-циклобутил 37 3,5-Ме2-Фенил
    или где X означает Н и Κι имеет значения, представленные в следующей таблице:
    Соединение Νο. «1 40 0 СНгСНгСНгСНгСНгСНз
  2. 2. Соединение, имеющее формулу
    - 28 011099
  3. 3. Соединение, имеющее формулу где Κι, К2 и Р3 имеют значения, представленные в следующей таблице:
    Соединение Но. Ь2 *3 51 н ЫНСНз СН(СНз)2 52 н ΝΗ (СН2) 2СНМе2 СН(СНэ)2 53 ОСН3 νη2 РЬ 54 ΝΗ(ΟΗ2)5Μβ νη2 (СН2)3Ме
  4. 4. Соединение, имеющее формулу он он где К4 имеет значения, представленные в следующей таблице:
    Соединение ΝΟ. 55 СН2СН2СН3 56 ЫНСН2СНз
  5. 5. Соединение, имеющее формулу где Κι и К2 имеют значения, представленные в следующей таблице:
    Соединение Ыо. Κι в2 57 ИНциклогексил НМе2 58 ОМе ЫНбензил
  6. 6. Соединение, имеющее формулу
    - 29 011099 ςΓ°ϊ7
    Л—Г» он он где В| имеет значения, представленные в следующей таблице:
    Соединение Νο. 59 ЫНциклогексил 60 ЫНциклопентил 61 ΝΗ-н-гексил
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в каче стве лекарственного средства.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения патологического состояния, которое может быть улучшено или предотвращено агонизмом в отношении аденозиновых рецепторов А2А.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения боли.
  10. 10. Применение по п.9, где боль представляет собой гипералгезию.
  11. 11. Применение по п.10, где гипералгезия представляет собой невропатическую боль.
  12. 12. Применение по п.10, где гипералгезия представляет собой боль при воспалении.
  13. 13. Применение по любому из пп.9, 10 или 12, где боль вызвана или связана с воспалительным или иммунным заболеванием или является результатом комбинированного воспалительного, аутоиммунного и невропатического повреждения тканей.
  14. 14. Применение по п.9 в производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения ишемической боли.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения макро- и микрососудистых осложнений диабета 1 и 2 типа, ретинопатии, невропатии, вегетативной невропатии или повреждения кровеносных сосудов, вызванного ишемией или атеросклерозом.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения воспаления.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве болезнь-модифицирующих (базисных) противоревматических лекарственных средств (ΌΜΑΚΌ) для замедления развития артропатии.
  18. 18. Применение по п.17 в производстве ΌΜΑΚΌ для замедления развития ревматоидного артрита.
  19. 19. Фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме, содержащая до 500 мг соединения по любому из пп.1-6, и физиологически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.
  20. 20. Фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме, содержащая до 500 мг соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с Ν8ΑΌ или ΌΜΑΚΌ и физиологически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.
EA200601642A 2004-03-05 2005-03-04 Терапевтические соединения EA011099B1 (ru)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0405012A GB0405012D0 (en) 2004-03-05 2004-03-05 Therapeutic compounds
GBGB0405009.2A GB0405009D0 (en) 2004-03-05 2004-03-05 Analgesics
PCT/GB2004/000902 WO2004079329A2 (en) 2003-03-07 2004-03-05 Identification of therapeutic compounds
GB0412261A GB0412261D0 (en) 2004-06-02 2004-06-02 Analgesics
GB0412262A GB0412262D0 (en) 2004-06-02 2004-06-02 Use of compounds for the treatment of pain
GB0413627A GB0413627D0 (en) 2004-06-18 2004-06-18 Analgesics
GB0419718A GB0419718D0 (en) 2004-09-06 2004-09-06 Therapeutic compounds
GB0420063A GB0420063D0 (en) 2004-09-09 2004-09-09 Therapeutic compounds
GB0420615A GB0420615D0 (en) 2004-09-16 2004-09-16 Therapeutic compounds
PCT/GB2005/000800 WO2005084653A2 (en) 2004-03-05 2005-03-04 Adenosine receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601642A1 EA200601642A1 (ru) 2006-12-29
EA011099B1 true EA011099B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=34923594

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800538A EA014425B1 (ru) 2004-03-05 2005-03-04 Терапевтические соединения
EA200601642A EA011099B1 (ru) 2004-03-05 2005-03-04 Терапевтические соединения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800538A EA014425B1 (ru) 2004-03-05 2005-03-04 Терапевтические соединения

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20080221060A1 (ru)
EP (1) EP1749016A2 (ru)
JP (1) JP2007526291A (ru)
KR (1) KR20070004792A (ru)
AU (1) AU2005218997B2 (ru)
BR (1) BRPI0508488A (ru)
CA (1) CA2557285A1 (ru)
EA (2) EA014425B1 (ru)
MX (1) MXPA06010075A (ru)
NO (1) NO20064365L (ru)
SG (1) SG144146A1 (ru)
WO (1) WO2005084653A2 (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ532062A (en) 2001-10-01 2006-09-29 Univ Virginia 2-propynyl adenosine analogues having A2 adenosine recepter agonist activity and compositions thereof to treat inflammatory responses
GB0228723D0 (en) 2002-12-09 2003-01-15 Cambridge Biotechnology Ltd Treatment of pain
WO2005107463A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-17 University Of Virginia Patent Foundation Agonists of a2a adenosine receptors for treatment of diabetic nephropathy
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
WO2006048884A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-11 Can-Fite Biopharma Ltd. Therapeutic treatment of accelerated bone resorption
GB0500785D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
CN1947717B (zh) * 2005-10-14 2012-09-26 卓敏 选择性抑制腺苷酸环化酶1的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛的药物中的应用
US20070183995A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-09 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Compounds useful as agonists of A2A adenosine receptors, cosmetic compositions with A2A agonists and a method for using the same
WO2007120972A2 (en) 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
HRP20120494T1 (hr) 2006-04-21 2012-08-31 Novartis Ag Derivati purina za uporabu kao agonista adenozin a2a receptora
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607953D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US8188063B2 (en) 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
AU2007263727A1 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Biovitrum Ab (Publ) 2-0'-methyladen0sine derivatives and their use as agonists or antagonists of an adenosine receptor
AU2007263726A1 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Biovitrum Ab (Publ) Novel 2',3'-methylidene acetyl adenosine prodrugs for use as prodrugs for adenosine receptor agonists
NZ573308A (en) * 2006-06-27 2012-02-24 Biovitrum Ab Publ Adenosine derivatives for the treatment of pain
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
WO2009061516A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 New York University School Of Medicine Medical implants containing adenosine receptor agonists and methods for inhibiting medical implant loosening
US8058259B2 (en) 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
CN101938904A (zh) * 2008-01-09 2011-01-05 PGx健康有限责任公司 用a2ar激动剂鞘内治疗神经性疼痛
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
SG177557A1 (en) * 2009-07-09 2012-02-28 Cbt Dev Ltd Combined preparation for use as a medicament
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
US10174033B2 (en) * 2009-12-10 2019-01-08 Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences N6-substituted adenosine derivatives and N6-substituted adenine derivatives and uses thereof
US20130109645A1 (en) * 2010-03-31 2013-05-02 The united States of America,as represented by Secretary,Dept.,of Health and Human Services Adenosine receptor agonists for the treatment and prevention of vascular or joint capsule calcification disorders
PE20141228A1 (es) 2011-09-22 2014-10-01 Pfizer Derivados de pirrolopirimidina y purina
FR2981650B1 (fr) 2011-10-24 2013-12-27 Univ Paris Curie Analogues de nucleosides pour le traitement d'une infection virale et methode d'evaluation de la sensibilite audit traitement
US20150209379A1 (en) * 2012-08-16 2015-07-30 Thomas Jefferson University Treatment of prostate cancer and hematologic neoplasms
WO2014028079A1 (en) * 2012-08-16 2014-02-20 Thomas Jefferson University Treatment of prostate cancer
EP2711008A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. N6,N6-dimethyladenosine for use in treating or preventing primary and metastatic breast cancer
WO2015085497A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Scinopharm Taiwan, Ltd. A process for the preparation of regadenoson
WO2018140734A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Academia Sinica Compound with analgesic effect for use in prevention and treatment of pain

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2162128A1 (en) * 1971-12-01 1973-07-13 Takeda Chemical Industries Ltd 2-alkoxy-and aryloxyadenosines - hypotensives and coronary vasodilators
US3936439A (en) * 1972-12-08 1976-02-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,6-Diaminonebularine derivatives
US4225591A (en) * 1977-10-21 1980-09-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,6-Diaminonebularines
US4255565A (en) * 1977-10-21 1981-03-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of 2,6-diaminonebularines
US5877180A (en) * 1994-07-11 1999-03-02 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating inflammatory diseases with A2a adenosine receptor agonists
WO2004079329A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 Cambridge Biotechnology Ltd Identification of therapeutic compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4861498A (ru) * 1971-12-01 1973-08-28
JPS5549594B2 (ru) * 1972-12-08 1980-12-12
US4705758A (en) * 1984-06-19 1987-11-10 Warner-Lambert Company Adenosine receptor assay and kit
US5013829A (en) * 1989-04-26 1991-05-07 University Of Iowa Research Foundation Stable congener of 2',3'-dideoxyadenosine
US5677290A (en) * 1990-05-10 1997-10-14 Fukunaga; Atsuo F. Therapeutic use of adenosine compounds as surgical anesthetics
US5679650A (en) * 1993-11-24 1997-10-21 Fukunaga; Atsuo F. Pharmaceutical compositions including mixtures of an adenosine compound and a catecholamine
US6174873B1 (en) * 1998-11-04 2001-01-16 Supergen, Inc. Oral administration of adenosine analogs
GB0228723D0 (en) * 2002-12-09 2003-01-15 Cambridge Biotechnology Ltd Treatment of pain
GB0305149D0 (en) * 2003-03-07 2003-04-09 Cambridge Biotechnology Ltd Compounds for the treatment of pain
GB0305150D0 (en) * 2003-03-07 2003-04-09 Cambridge Biotechnology Ltd Use of therapeutic compounds
GB0328323D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Cambridge Biotechnology Ltd Synthesis of 2-substituted adenosines
AU2004296242A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-23 Biovitrum Ab Improved synthesis of 2-substituted adenosines
GB0401292D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Cambridge Biotechnology Ltd Synthesis of spongosine

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2162128A1 (en) * 1971-12-01 1973-07-13 Takeda Chemical Industries Ltd 2-alkoxy-and aryloxyadenosines - hypotensives and coronary vasodilators
US3936439A (en) * 1972-12-08 1976-02-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,6-Diaminonebularine derivatives
US4225591A (en) * 1977-10-21 1980-09-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,6-Diaminonebularines
US4255565A (en) * 1977-10-21 1981-03-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of 2,6-diaminonebularines
US5877180A (en) * 1994-07-11 1999-03-02 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating inflammatory diseases with A2a adenosine receptor agonists
WO2004079329A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 Cambridge Biotechnology Ltd Identification of therapeutic compounds

Non-Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Aldrich handbook of fine chemicals and laboratory equipment", 2000, ALDRICH, NETHERLANDS, XP002366927, page 1015; compounds N6-(2-ISOPENTENYL)ADENOSINE *
DALY J. W. ET AL.: "STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS FOR N6-SUBSTITUTED ADENOSINES AT A BRAIN A1-ADENOSINE RECEPTOR WITH A COMPARISON TO AN A2-ADENOSINE RECEPTOR REGULATING CORONARY BLOOD FLOW", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, PERGAMON, OXFORD, GB, vol. 35, no. 15, 1 August 1986 (1986-08-01), pages 2467-2481, XP009010090, ISSN: 0006-2952, fig. 2 no. 1 *
DEGHATI P. Y. F. ET AL.: "Regioselective nitration of purine nucleosides: synthesis of 2-nitroadenos1ne and 2-n1troinos1ne", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 41, no. 8, February 2000 (2000-02), pages 1291-1295, XP004188609, ISSN: 0040-4039, the whole document *
KEELING S E S E ET AL.: "The discovery and synthesis of highly potent, A2a receptor agonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 10, no. 4, February 2000 (2000-02), pages 403-406, XP004189943, ISSN: 0960-894X, the whole document *
MARUMOTO R. ET AL.: "Synthesis and coronary vasodilating activity of 2-substituted adenosines", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, TOKYO, JP, vol. 23, no. 4, 1975, pages 759-774, XP002154408, ISSN: 0009-2363, the whole document *
MATOVA M. NACHEVA R BOICHEVA S: "QSAR analysis of 2-alkyloxy and 2-aralkyloxy adenosine A1- and A2-agon1sts", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR, vol. 32, no. 6, June 1997 (1997-06), pages 505-513, XP004088461, ISSN: 0223-5234, the whole document *
MATSUDA A. ET AL.: "Nucleosides and nucleotides. 103. 2-Alkyladenosines: a novel class of selective adenosine A2 receptor agonists with potent antihypertensive effects", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 35, 1992, pages 241-252, XP002170995, ISSN: 0022-2623, compound 14 *
MATSUDA ET AL.: "Nucleosides and nucleotides. XXVII. Synthesis of 2- and 8-cyanoadenosines and their derivatives", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, TOKYO, JP, vol. 27, no. 1, 1979, pages 183-192, XP002127436, ISSN: 0009-2363, compound 24 *
NAIR V. ET AL.: "NOVEL, STABLE CONGENERS OF THE ANTIRETROVIRAL COMPOUND 2', 3'-DIOEOXYADENOSINE'', JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC, US, vol. 111, no. 22, 1989, pages 8502-8504, XP001105896, ISSN: 0002-7863, compound 2 *
R.W. MILES ET AL.: "Nucleic acid related compounds", J. AM. CHEM. SOC., vol. 117, 1995, pages 5951-5957, XP002366161, compound 15 *
RIEGER J. M. ET AL.: "Design, Synthesis, and Evaluation of Novel A2A Adenosine Receptor Agonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 44, 2001, pages 531-539, XP002222174, ISSN: 0022-2623, the whole document *
S. VITTORI ET AL.: "2-Alkenyl and 2-Alkyl derivatives of adenosine and adenosine-5'-N-Ethyluronamide: different affinity and selectivity of E- and Z-diastereomers at A2A adenosine receptors", J. MED. CHEM., vol. 39, 1996, pages 4211-4217, XP002366163, the whole document *
SAWYNOK J.: "Adenosine receptor activation and nociception", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, AMSTERDAM, NL, vol. 317, no. 1, 1998, pages 1-11, XP002273334, ISSN: 0014-2999, the whole document *
SCHAEFFER H. J. ET AL.: "Synthesis of potential anticancer agents. XIV. Ribosides of 2,6-disubstituted purines", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC, US, vol. 80, 1958, pages 3738-3742, XP002300926, ISSN: 0002-7863, compound XI *
SULLIVAN G. W. ET AL.: "ROLE OF A2A ADENOSINE RECEPTORS IN INFLAMMATION", DRUG DEVELOPMENT RESEARCH, NEW YORK, NY, US, vol. 45, no. 3/4, November 1998 (1998-11), pages 103-112, XP000978332, ISSN: 0272-4391, the whole document *
T. UMINO ET AL.: "Nucleosides and nucleotides. 200. Reinvestigation of 5'-N-ethylcarboxamidoadenosine derivatives: structure-activity relationships for P(3) purinoceptor-like proteins." J. MED. CHEM., vol. 44, 2001, pages 208-214, XP002366162, compound 5 *
UEEDA M. ET AL.: "2-Alkoxyadenosines: Potent and selective agonists at the coronary artery A2 adenosine receptor", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 34, 1991, pages 1334-1339, XP002225574, ISSN: 0022-2623, the whole document *
UEEDA M. ET AL.: "2-Aralkoxyadenosines: potent and selective agonists at the coronary artery A2 adenosine receptor", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 34, no. 4, April 1991 (1991-04), pages 1340-1344, XP002961133, ISSN: 0022-2623, the whole document *
ZWART DE M. ET AL.: "5'-N-SUBSTITUTED CARBOXAMIDOADENOSINES AS AGONISTS FOR ADENOSINE RECEPTORS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 42, no. 8, 22 April 1999 (1999-04-22), pages 1384-1392, XP001002032, ISSN: 0022-2623, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
US20080221060A1 (en) 2008-09-11
WO2005084653A2 (en) 2005-09-15
AU2005218997B2 (en) 2012-05-10
JP2007526291A (ja) 2007-09-13
BRPI0508488A (pt) 2007-07-31
EA200601642A1 (ru) 2006-12-29
KR20070004792A (ko) 2007-01-09
EP1749016A2 (en) 2007-02-07
WO2005084653A3 (en) 2006-05-18
MXPA06010075A (es) 2007-04-10
NO20064365L (no) 2006-11-22
CA2557285A1 (en) 2005-09-15
SG144146A1 (en) 2008-07-29
EA014425B1 (ru) 2010-12-30
AU2005218997A1 (en) 2005-09-15
EA200800538A1 (ru) 2008-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011099B1 (ru) Терапевтические соединения
JP7260718B2 (ja) ジアザインドール誘導体及びそのＣｈｋ１阻害剤としての使用
JP2024514703A (ja) ピペラジン構造を有するｐａｒｐ阻害剤、その調製方法およびその医薬的使用
JPWO1994014769A1 (ja) Ｎ−置換インドール誘導体
MX2010010619A (es) Moduladores de quimioquina.
CN115515944A (zh) 苯并噻唑类衍生物及其用途
CN115867551A (zh) 单一疗法和组合疗法
ES2385850T3 (es) Potenciador de radioterapia
RU2441875C2 (ru) Терапевтические соединения
CN112047944A (zh) 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN108794517B (zh) 一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途
CN116253695B (zh) Hsp90抑制剂及其制备方法和用途
CA3130821A1 (en) Antihypertensive polyol compound and derivative thereof
JPH05504146A (ja) シクロアルキル置換グルタルアミド降圧剤
KR102628246B1 (ko) 선택성 a2a 수용체 대항제
CN113637019A (zh) 一种选择性jak1抑制剂化合物及其制备方法和用途
EP0072761B1 (en) Decarboxylase-inhibiting fluorinated alkane diamine derivatives
JPS61126026A (ja) イソキノリンスルホン酸アミドを有効成分とする抗癌剤
JPS62167744A (ja) 弗素化ジアミノアルキン誘導体
CN118772048B (zh) 一种hdac抑制剂及其用途
CN110698491A (zh) 2-（喜树碱-10-氧基）乙酰胺类化合物和应用
JP7164206B2 (ja) ヌクレオシド代謝拮抗物質のイバンドロネート結合体
TW202411231A (zh) 用作泛素-特異性蛋白酶抑制劑的取代嘌呤酮衍生物
WO2025256633A1 (en) Method of treating moderate to severe active rheumatoid arthritis
CA1265160A (en) Gem-dihalo and tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diaza- dodecanes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU