EA008102B1

EA008102B1 - Жидкие фармацевтические композиции, содержащие низкую дозу энтекавира, и их применение

Info

Publication number: EA008102B1
Application number: EA200401298A
Authority: EA
Inventors: Дивиакант Десаи; Данпин Ли
Original assignee: Бристоль-Майерз Сквибб Компани
Priority date: 2002-04-08
Filing date: 2003-04-03
Publication date: 2007-04-27
Also published as: CN1658844A; HRP20040893A2; AR039388A1; CN1319517C; WO2003086367A1; TWI275392B; ZA200407672B; PL372322A1; EP1492510A4; MXPA04009735A; RS88404A; CA2481092A1; BR0309057A; MY131488A; AU2003226259A1; JP2005528389A; EA200401298A1; NZ535535A; US20030190334A1; TW200306840A

Abstract

Предложены жидкие фармацевтические композиции, содержащие низкую дозу энтекавира. В одном воплощении настоящего изобретения жидкая композиция энтекавира представляет собой готовую к употреблению композицию, которая является как стабильной, так и приемлемой на вкус. Во втором воплощении настоящего изобретения жидкую композицию энтекавира готовят из порошкообразной композиции в момент употребления. Композиции с низкой дозой энтекавира могут также включать по меньшей мере один компонент, выбранный из подсластителя, консерванта, корригирующего агента, буферного агента или их комбинаций. В состав жидких композиций энтекавира можно также вводить другие фармацевтически активные агенты.

Description

В данной заявке заявлен приоритет заявки № 60/370674, поданной 8 апреля 2002 г.

Предпосылки изобретения

Энтекавир, [18-(1а,3а,43)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6Н-пурин-6-он, имеющий химическую структуру

представляет собой противовирусный агент, проходящий в настоящее время клинические исследования для лечения инфекции вируса гепатита В (НВУ).

В патенте США № 5206244 2аЫег е! а1. раскрыт энтекавир и его применение для лечения гепатита В. 2аЫег открыл, что эффективная противовирусная доза для перорального или парентерального введения, вероятно, будет находиться в интервале от примерно 1,0 до 50 мг/кг массы тела и что желаемую дозу можно вводить несколько раз в сутки через соответствующие интервалы.

Усовершенствованные способы синтеза энтекавира раскрыты В1зассЫ е! а1. в АО 98/09964.

Наиболее близким аналогом предлагаемого далее изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие низкую дозу энтекавира, в частности, таблетки и капсулы, раскрыты в заявке США ϋδ-2001-0033864, опубликованной 25 октября 2001 г., и в соответствующей публикации РСТ АО 01/64221 А1, опубликованной 7 сентября 2001 г.. Однако в указанных документах не раскрыты композиции, которые решили бы проблему, связанную с горьким вкусом энтекавира и его реакционноспособностью в отношении подсластителей.

Краткое изложение сущности изобретения

Целью настоящего изобретения является создание жидкой фармацевтической композиции, содержащей низкую дозу энтекавира, являющейся приятной на вкус и стабильной одновременно, которая способна безопасно и эффективно лечить инфекцию вируса гепатита В.

Другой целью изобретения является создание такой жидкой фармацевтической композиции, содержащей низкую дозу энтекавира, которая является готовой к употреблению.

Еще одной целью изобретения является создание такой жидкой фармацевтической композиции, содержащей низкую дозу энтекавира, которая является как стабильной, так и приемлемой на вкус.

Еще одной целью изобретения является создание такой жидкой фармацевтической композиции, которую получают из порошка в момент употребления.

Еще одной целью изобретения является разработка способа изготовления готовой к употреблению жидкой композиции с низкой дозой энтекавира.

Еще одной целью изобретения является разработка способа изготовления жидкой композиции с низкой дозой из порошка, которую получают в жидком виде в момент употребления.

Эти и другие цели и преимущества настоящего изобретения решены благодаря жидкой фармацевтической композиции, содержащей низкую дозу энтекавира. В одном воплощении настоящего изобретения жидкая композиция энтекавира представляет собой готовую к употреблению композицию, которая является как стабильной, так и приемлемой на вкус. Во втором воплощении настоящего изобретения жидкая композиция энтекавира является композицией, которую получают из порошка в момент употребления. Композиции с низкой дозой энтекавира также содержат по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из одного или более чем одного из приведенных ниже подсластителя, консерванта, корригирующего агента, буферного агента, агента, регулирующего рН, или любых их комбинаций. Препараты жидких композиций энтекавира можно также готовить в комбинации с другими фармацевтически активными агентами.

Подробное описание изобретения

Энтекавир является эффективным противовирусным агентом, который показал хорошую эффективность против НВУ. Поскольку энтекавир является очень эффективным, для достижения желаемых терапевтических эффектов достаточны очень низкие дозы. Однако существуют большие проблемы для изготовителей при производстве препаратов с низкой дозой энтекавира, особенно жидких препаратов, поскольку лекарство распадается быстрее в жидком состоянии, чем в твердом состоянии. Любой незначительный распад приводит к значительному снижению эффективности.

Хотя энтекавир эффективен, он является крайне горьким на вкус. Для улучшения вкуса, как правило, используют подсластитель. Однако показано, что энтекавир имеет тенденцию к взаимодействию с обычно используемыми подсластителями, такими как сахароза, следовательно, возникают проблемы со стабильностью. Энтекавир содержит первичную аминную группу в своей структуре, которая имеет

- 1 008102 склонность к взаимодействию с любым подсластителем или корригирующим агентом, который содержит альдегидные и/или кетонные группы. Это взаимодействие является более выраженным при слабокислом рН (рН от 3 до 4), но сведено к минимуму при рН от 5 до 7.

Данное изобретение направлено на жидкие фармацевтические композиции, содержащие низкую дозу активного противовирусного агента энтекавира для однократного суточного введения для лечения инфекции вируса гепатита В у взрослых и детей. Эти жидкие фармацевтические композиции также имеют по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из одного или более чем одного из приведенных ниже подсластителя, консерванта, корригирующего агента, буферного агента, агента, регулирующего рН, других фармацевтически активных агентов, в частности другого противовирусного агента, или любых их комбинаций.

Термин «взрослый пациент» определен как пациент в возрасте 16 лет или более и с массой тела, равной примерно 50 кг или более. Фармацевтические композиции, содержащие энтекавир на самой низкой точке приведенных выше интервалов, являются подходящими для введения детям или взрослым пациентам, весящим менее чем примерно 50 кг.

В одном воплощении настоящего изобретения жидкая композиция энтекавира представляет собой готовую к употреблению фармацевтическую композицию. Концентрация каждого компонента, присутствующего в этой жидкой композиции энтекавира, выражена в процентном отношении массы к объему (% мас./об.). Противовирусный агент энтекавир присутствует в этой жидкой готовой к употреблению фармацевтической композиции в количестве примерно от 0,001 до 20%. Предпочтительно энтекавир присутствует в этой композиции в количестве примерно от 0,003 до 10%, более предпочтительно между примерно 0,005 и 5% и наиболее предпочтительно между примерно 0,005 и 1%.

Чтобы нейтрализовать горький вкус энтекавира и чтобы сделать композицию приемлемой на вкус, в эту композицию можно добавлять подсластитель. Подходящие подсластители включают, например, мальтит (Бусами®), сахарозу, сорбит, ксилит, маннит или любые их комбинации. Подсластитель присутствует в композиции в количестве примерно от 10 до 85%. Предпочтительно подсластитель присутствует в количестве примерно от 15 до 70%.

Чтобы еще более улучшить вкус композиции энтекавира по настоящему изобретению, в композицию можно добавлять корригирующий агент. Подходящие корригирующие агенты включают, например, вишню, гуарану, апельсин, банан, клубнику, ваниль, шоколад или любые их комбинации. Корригирующий агент может присутствовать в композиции в количестве примерно от 0,001 до 2%. Предпочтительно корригирующий агент присутствует в количестве примерно от 0,01 до 0,075%.

Композиция по настоящему изобретению может включать консервант. Подходящие консерванты включают, например, метилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, бензоат натрия, сорбат калия или любые их комбинации. Консервант может присутствовать в композиции в количестве примерно от 0,01 до 1,0%. Предпочтительно консервант присутствует в количестве примерно от 0,1 до 0,75%.

Можно регулировать рН композиции любыми подходящими разбавленными кислотой или основанием. Например, подходящей разбавленной кислотой является соляная кислота, а подходящим разбавленным основанием является гидроксид натрия. рН композиции предпочтительно составляет примерно от 5 до 7.

Для поддержания рН композиции примерно от 5 до 7 включение буферного агента важно как для стабильности энтекавира с подсластителем, так и для стабильности консерванта. Подходящие буферные агенты включают, например, лимонную кислоту, цитрат натрия, фосфатный буфер, ацетатный буфер или любые их комбинации. Буферный агент присутствует в композиции в количестве, достаточном для поддержания рН композиции примерно от 5 до 7. Предпочтительно молярная концентрация буферного агента составляет примерно от 5 до 200 мМ. Буферный агент присутствует в композиции в количестве примерно от 0,01 до 5%.

Вышеуказанные компоненты жидкой композиции энтекавира можно готовить в растворе с любым подходящим фармацевтически приемлемым растворителем. Подходящий фармацевтически приемлемый растворитель включает, например, воду, ПЭГ 400, пропиленгликоль, этанол, глицерин или любые их комбинации. Предпочтительно фармацевтически приемлемым растворителем является вода.

Две предпочтительные готовые к употреблению жидкие композиции энтекавира по настоящему изобретению представлены ниже в табл. 1 и 2.

- 2 008102

Таблица 1

Готовый к употреблению (КТО, геабу ΐο изе) жидкий препарат энтекавира (0,2 мг/мл)

Ингредиенты	Грамм/100 мл	Функция
Энтекавир	0,02	Противовирусный агент
Мальтит (Бусазт®)	65,0	Подсластитель
Метилпарабен	0,2	Консервант
Пропилпарабен	0,028	Консервант
Вишня, гуарана или апельсин	0,05/0,025/0,025	Корригирующий агент
Лимонная кислота/цитрат натрия	0,96/1,47 (100 мМ) или 0,037/0,24 (10 мМ)	Буферный агент
Вода	до 100 мл (рН 6.0)	Растворитель

Таблица 2 Готовый к употреблению (КТО, геабу ΐο изе) жидкий препарат энтекавира (0,05 мг/мл)

Ингредиенты	Грамм/100 мл	Функция
Энтекавир	0,005	Противовирусный агент
Мальтит (Бусаып®)	65,0	Подсластитель
Метилпарабен	0,2	Консервант
Пропилпарабен	0,028	Консервант
Вишня, гуарана или апельсин	0,05/0,025/0,025	Корригирующий агент
Лимонная кислота/цитрат натрия	0,96/1,47 (100 мМ) или 0,037/0,24 (10 мМ)	Буферный агент
Вода	до 100 мл (рН 6.0)	Растворитель

Стабильность готовых к употреблению жидких композиций энтекавира по настоящему изобретению продемонстрирована ниже в табл. 3 и 4.

Таблица 3 Стабильность готового к употреблению (КТО) жидкого препарата энтекавира^а,

0,05 мг/мл, в прозрачных стеклянных бутылках

Время, недели	Условия хранения	Энтекавир	Примеси/продукты распада, % Ι.Ι.	Метилпарабен	Пропилпарабен	рН/внешний вид
Эффективность, мг/мл	% метки	ККТ 0,24	Суммарно	Эффективность, мг/мл	% метки	Эффективность, мг/мл	% метки
Исходно		0,0508	101,6	0,07	0,07	1,94	97	0,273	97,5	5,99/соответствует
4 суток	25°С/Н1Ь/иУА^ь, РКОТ	0,0506	101,2	0,07	0,07	1,98	99	0,277	98,9	6,02/соответствует
25°С/Н1Ь/ЦУА^ь, ЕХРО8	0,0503	100,6	0,07	0,07	1,98	99	0,278	99,3	6,03/соответствует
2	25°С/НПД1УА^Ь, РКОТ	0,0506	101,2	0,07	0,07	2,00	100	0,284	101,4	5,67/соответствует
25°С/Н1ЫиУА^ь, ЕХРО8	0,0499	99,8	0,07	0,74^е	1,98	99,0	0,279	99,6	5,91 /соответствует
30°С/60%КН	0,0512	102,4	0,06	0,06	2,0	100	0,281	100,4	6,02/соответствует
40°С/75%КН	0,0513	102,6	0,09	0,09	1,99	99,5	0,278	99,3	6,03/соответствует
4	30°С/60%КН	0,0509	101,8	0,07	0,07	1,97	98,5	0,280	100	6,03/соответствует
40°С/75%КН	0,0509	101,8	0,07	0,07	1,95	97,5	0,279	99,6	6,01 /соответствует
50°С	0,0505	101,0	0,08	0,08	1,89	94,5	0,276	98,6	6,00/соответствует
13	25°С/60°/оКН	0,0509	101,8	0,07	0,07	2,00	100	0,286	102,1	6,03/соответствует
30°С/60%КН	0,0515	103,0	0,07	0,07	1,97	98,5	0,282	100,7	6,01/соответствует
40°С/75%КН	0,0508	101,6	0,07	0,07	1,91	95,5	0,281	100,4	6,00/соответствует
50°С	0,0500	100,0	0,05	0,05	1,73	86,5	0,272	97,1	5,99/соответствует
26	5°С	0,0512	102,4	<0,05	<0,05	2,00	100	0,284	101,4	5,99/соответствует
25°С/60%КН	0,0509	101,8	<0,05	<0,05	1,96	98	0,281	100,4	6,00/соответствует
30°С/60%КН	0,0510	102	<0,05	<0,05	1,94	97	0,280	100,0	5,99/соответствует
40°С/75%КН	0,0501	100,2	<0,05	<0,05	1,80	90	0,274	97,9	5,99/соответствует

^аРастворы хранили в 4-унциевых (120 мл) стеклянных бутылках с крышкой с защитой от детей при заполнении мл. Бутылки хранили в стоячем положении за исключением образцов на фотостабильность, где бутылки хранили в лежачем положении на боку.

^ьН1Б/иУЛ = ультрафиолет-А (диапазон 320-400 нм) и флуоресцентный свет высокой интенсивности в видимой области.

Показатели согласно 1СН (ТЬе 1п1егпайопа1 СопГегепсе оп Нагтоп18а1юп οί ТесЬтса1 Кедшгешеп1з Гог РецМгаΐίοπ оГ РЬагшасеийса1з Гог Нишап Изе - Международная Конференция по гармонизации технических требований к регистрации фармпрепаратов для использования у человека) 200 Вт-ч/м² и 1,2х10⁶ люкс-часов были получены примерно через 4 суток.

^с В данном образце обнаружены два дополнительных продукта распада с ККТ 1,8 (0,61% Ι.Ι.) и 2,1 (0,05% Ι.Ι.).

КН = относительная влажность (ге1айуе Ьиш1б11у)

ККТ = относительное время удерживания (ге1айуе ге1еп1юп йше)

РКОТ = защищенные (бутылки с крышкой)

ЕХРО8 = незащищенные (без крышки)

- 3 008102

Таблица 4 Стабильность готового к употреблению (КТИ) жидкого препарата энтекавира^а,

0,2 мг/мл, в прозрачных стеклянных бутылках

Время, недели	Условия хранения	Энтекавир	Примеси/продукты распада, % Ι.Ι.	Метилпарабен	Пропилпарабен	рН/внешний вид
Эффективность, мг/мл	% метки	ККТ 0,24	Суммарно	Эффективность, мг/мл	% метки	Эффективность, мг/мл	% метки
Исходно		0,204	102	0,07	0,07	1,87	93,5^е	0,264	94,3^е	5,96/соответствует
4 суток	25°С/Н1ЫиУА^,’_> РкОТ	0,201	100,5	0,07	0,07	1,96	98	0,277	98,9	6,02/соответствует
гз^/нцлгУА¹’, ЕХРО8	0,200	100	0,06	0,06	1,95	97,5	0,275	98,2	6,04/соответствует
2	25°С/НП7иУА^ь _> РКОТ	0,203	101,5	0,07	0,07	1,99	99,5	0,282	100,7	5,7 5/соответствует
25°ο/ΗΐυυνΑ^ι, _>ЕХРО8	0,199	99,5	0,07	0Д6^а	1,97	98,5	0,278	99,3	5,94/соответствует
30°С/60%КН	0,205	102,5	0,07	0,07	2,00	100	0,281	100,4	5,99/соответствует
40°С/75%КН	0,203	101,5	0,07	0,07	1,99	99,5	0,286	102,1	6,00/соответствует
4	30°С/60%КН	0,205	102,5	0,07	0,07	1,97	98,5	0,280	100	5,99/соответствует
40°С/75%КН	0,203	101,5	0,08	0,08	1,95	97,5	0,280	100	5,97/соответствует
50°С	0,204	102	0,06	0,06	1,91	95,5	0,280	100	5,96/соответствует
13	25°С/60%КН	0,205	102,5	0,07	0,15^е	2,09	104,5	0,299	106,8	6,00/соответствует
30°С/60%»Н	0,204	102,0	0,08	0,15^е	2,10	105	0,301	107,5	6,00/соответствует
40°С/75%КН	0,205	102,5	0,07	0,07	1,89	94,5	0,279	99,6	6,03/соответствует
50°С	0,203	101,5	0,07	ОД?	1,68	84,0	0,265	94,6	5,97/соответствует
26	5°С	0,206	103	<0,05	<0,05	1,99	99,5	0,284	101,4	5,94/соответствует
25°С/60%КН	0,206	103	<0,05	<0,05	1,97	98,5	0,283	101,1	5,94/соответствует
30°С/60%КН	0,204	102	<0,05	<0,05	1,94	97	0,280	100	5,99/соответству ет
40°С/75%КН	0,202	101	<0,05	<0,05	1,81	90,5	0,276	98,6	5,99/соответствует

Показатели 1СН 200 Вт-ч/м² и 1,2х10⁶ люкс-часов были получены примерно через 4 суток.

^сНизкие концентрации консерванта в исходном образце были связаны с проблемой анализа. Это подтверждено 98-100% результатами для образцов, хранившихся в ускоренных условиях.

^аВ данном образце обнаружен дополнительный продукт распада с КВТ 1,8 (0,19% Ι.Ι.).

^еВ данном образце обнаружен дополнительный продукт распада с КВТ 2,33 при уровне 0,07 и 0,08% Ι..Ι. в образцах 25°С/60% КН и 30°С/60%КН соответственно.

Очевидно, что данные, приведенные выше, демонстрируют, что жидкие готовые к употреблению композиции энтекавира весьма стабильны в течение продолжительного периода времени при различных температурах, даже при включении подсластителя.

Жидкие препараты, содержащие от примерно 0,001 до примерно 10 мг энтекавира на миллилитр, готовят в соответствии с приведенными ниже методиками, которые обеспечивают высокую эффективность и хорошую однородность продукта. Готовые к употреблению жидкие композиции готовят сначала путем осторожного растворения консервантов и энтекавира в воде. Консерванты и энтекавир растворяют путем перемешивания раствора при нагревании при температуре от примерно 40 до примерно 80°С.

Как только консерванты и энтекавир растворились, к вышеуказанному раствору добавляют подсластитель. Этот раствор смешивают миксером при скорости, достаточной для образования водоворота, до тех пор, пока не растворится подсластитель.

Затем, после охлаждения раствора до температуры ниже 35°С к этому раствору добавляют один или более буферный агент и корригирующий агент. Этот раствор смешивают любым подходящим миксером до тех пор, пока и буферный агент, и корригирующий агент не растворятся. Если необходимо, рН этого раствора можно довести до значения от примерно 5 до примерно 7 разбавленной кислотой или разбавленным основанием. После доведения рН добавляют оставшуюся воду до доведения конечного объема партии. Конечный раствор смешивают до однородности. Этот раствор заливают в бутылки и хранят при комнатной температуре.

Во втором воплощении настоящего изобретения жидкую композицию энтекавира готовят из порошка для получения ее в жидком виде в момент употребления. Для получения готовой к употреблению композиции порошок смешивают с предопределенным количеством воды с образованием жидкой композиции энтекавира. Одним из преимуществ использования порошка является то, что стабильность этого порошка можно поддерживать на протяжении всего срока годности. Концентрация каждого компонента порошкообразной композиции по настоящему изобретению выражена в массовых процентах (мас.%) по отношению к суммарной массе порошкообразной композиции.

Противовирусный агент энтекавир присутствует в порошкообразной композиции в количестве примерно от 0,001 до 20%. Предпочтительно энтекавир присутствует в этой порошкообразной композиции в количестве примерно от 0,003 до 10%, более предпочтительно примерно от 0,005 до 5% и наиболее предпочтительно примерно от 0,005 до 1%.

Чтобы нейтрализовать горький вкус энтекавира и чтобы сделать композицию приемлемой на вкус во время применения, в эту порошкообразную композицию можно добавлять подсластитель, как описано

- 4 008102 выше для жидких композиций энтекавира. Подсластители включают, например, сахарозу, глюкозу, ацесульфам, декстрозу, сорбит, ксилит, маннит или любые их комбинации. Подсластитель присутствует в порошкообразной композиции в количестве примерно от 30 до 98% на основании суммарной массы порошкообразной композиции. Предпочтительно подсластитель присутствует в количестве примерно от 60 до 95%.

Чтобы еще более улучшить вкус порошкообразной композиции энтекавира по настоящему изобретению, в порошкообразную композицию можно добавлять корригирующий агент, как описано выше для жидких композиций. Корригирующие агенты включают, например, вишню, гуарану, апельсин, банан, клубнику, ваниль, шоколад или любые их комбинации. Корригирующий агент можно включать в порошкообразную композицию в количестве примерно от 0,001 до 1 мас.%. Предпочтительно корригирующий агент присутствует в количестве примерно от 0,01% до 0,50 мас.%.

Порошкообразная композиция по настоящему изобретению может также включать консервант, такой как описано выше для жидких композиций. Консерванты могут включать, например, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия, сорбат калия или любые их комбинации. Консервант может присутствовать в порошкообразной композиции в количестве примерно от 0,01 до 5 мас.%. Предпочтительно консервант присутствует в количестве примерно от 0,50 до 3 мас.%.

Для поддержания рН композиции примерно от 5 до 7 включение буферного агента важно как для стабильности порошкообразной композиции энтекавира с подсластителем, так и для стабильности консерванта. Можно использовать подходящие буферные агенты, такие как описано выше для жидких композиций энтекавира. Эти буферные агенты включают, например, лимонную кислоту, цитрат натрия, фосфатный буфер, ацетатный буфер или любые их смеси. Буферный агент присутствует в порошкообразной композиции в количестве, достаточном для поддержания рН композиции примерно от 5 до 7. Предпочтительно молярная концентрация буферного агента составляет примерно от 5 до 200 мМ. Буферный агент присутствует в порошкообразной композиции в количестве примерно от 1 до 20%. Предпочтительно он присутствует в количестве примерно от 5 до 15%.

Три предпочтительные жидкие композиции энтекавира, изготовленные из порошка по настоящему изобретению, представлены ниже в табл. 5-7.

Таблица 5 Жидкие композиции энтекавира (0,2 мг/мл), приготовленные из порошка в момент употребления

Ингредиенты	Грамм/100 мл	Функция
Энтекавир	0,02	Противовирусный агент
Ксилит	35,0	Подсластитель
Бензоат натрия	0,4	Консервант
Вишня или гуарана	0,05/0,025	Корригирующий агент
Фосфат калия ОДНООСНОВНЫЙ (КН2РО4) и фосфат натрия двухосновный (КагНРО4)	2,58/0,04	Буферный агент
Очищенная вода	до 100 мл (рН 5,0)	Растворитель

Таблица 6

Жидкие композиции энтекавира (0,05 мг/мл), приготовленные из порошка в момент употребления

Ингредиенты	Грамм/100 мл	Функция
Энтекавир	0,005	Противовирусный агент
Ксилит	35,0	Подсластитель
Бензоат натрия	0,4	Консервант
Вишня или гуарана	0,05/0,025	Корригирующий агент
Фосфат калия одноосновный (КН2РО4) и фосфат натрия двухосновный (ЛагНРОд)	2,58/0,04	Буферный агент
Очищенная вода	д.з. до 100 мл (рН 5,0)	Растворитель

- 5 008102

Таблица 7

Жидкие композиции энтекавира (0,2 мг/мл), приготовленные из порошка в момент употребления

Ингредиенты	Грамм/100 мл	Функция
Энтекавир	0,02	Противовирусный агент
Маннит	15,0	Подсластитель
Бензоат натрия	0,4	Консервант
Вишня или гуарана	0,05/0,025	Корригирующий агент
Фосфат калия ОДНООСНОВНЫЙ (КН2РО4) и фосфат натрия двухосновный ОМагНРОД	2,58/0,04	Буферный агент
Очищенная вода	до 100 мл (рН 5,0)	Растворитель

Стабильность жидких композиций энтекавира, изготовленных из порошков для составления, продемонстрирована ниже в табл. 8 и 9.

Таблица 8

Стабильность жидкой композиции энтекавира (0,2 мг/мл) из порошка, приведенной в табл. 5

Время	Условия хранения	В 100 мМ цитратном буфере
% исходной эффективности	рН для обоих корригентов
С вишней	С гуараной
3 недели	5°С	ΝΟ	103	5,0
40°С	ΝΟ	101,5	5,0
50°С	ΝΟ	103	5,0

ΝΌ - не определяли

Таблица 9

Стабильность жидкой композиции энтекавира (0,05 мг/мл) из порошка, приведенной в табл. 6

Время	Условия хранения	В 100 мМ цитратном буфере
% исходной эффективности	рН для обоих корригентов
С вишней	С гуараной
6 недель	5°С	100	100	5,0
30°С	100	100	5,0
40°С	104	98	5,0
50°С	91	80	5,0

Очевидно, что данные, приведенные выше, демонстрируют, что жидкие композиции энтекавира, изготовленные из порошкообразной композиции, весьма стабильны в течение продолжительного периода времени при различных температурах, даже при включении подсластителя.

Жидкие композиции энтекавира из порошка по настоящему изобретению могут быть получены сначала путем изготовления порошкообразной композиции. Порошкообразную композицию готовят путем смешивания энтекавира, подсластителя, консерванта, корригирующего агента и буферного агента в миксере или блендере при медленной скорости, используя геометрическое смешивание. Полученную в результате смесь подразделяют в 100-мл бутылки с широким горлом. Каждая бутылка будет содержать примерно 38 г смеси. Для образования жидкой композиции смесь составляют с количеством воды, подходящим для получения раствора энтекавира желаемой концентрации.

Должно быть понятно, что, хотя приведенные выше методики описаны для изготовления фармацевтических композиций, содержащих примерно от 0,05 до 0,2 мг энтекавира, их также можно использовать для изготовления фармацевтических композиций, содержащих низкие дозы любого растворимого фармацевтически активного вещества.

В другом воплощении настоящего изобретения инфекцию вируса гепатита В можно лечить жидкими композициями с низкой дозой энтекавира, как описано выше, в комбинации в одним или более чем одним дополнительным фармацевтически активным агентом.

Подходящие дополнительные фармацевтически активные агенты для этой цели включают один или более чем один противовирусный агент, например, диданозин, ламивудин, абакавир, адефовир, адефовира дипивоксил, фамцикловир, (2К,4К)-4-(2,6-диамино-9Н-пурин-9-ил)-2-гидроксиметил-1,3-диоксолан (ΠΆΡΩ), белки-иммуномодуляторы гепатита В (ЕНТ 899 от Εηζο ВюсНет), эмтрицитабин (еш1псйаЬше),

- 6 008102

1-(2-дезокси-2-фтор-в-б-арабинофуразил)тимин (ЕМАИ), ОБО-223 (соединение А, α-трихосантин), эпавудин (Б-бТ), эпцитабин (ерейаЬше) (Б-бС). рибавирин, тенофовир ПспоГоуй) (РМРА), 2',3'-дидезокси2',3'-дидегидро-бета-Б(-)-5-фторцитидин [Б(-)Еб4С], а также другие фтор-Б- и Б-нуклеозиды.

Подходящие фармацевтически активные агенты для данной цели могут также включать один или более чем один иммуномодулятор, например, альфа-интерферон, бета-интерферон, пегилированный интерферон, тимозин альфа, и вакцины гепатита В, такие как НВУ/МЕ59, Гепаген (Нерадепе) и ТерадигмНВУ (Тйегаб1дт-НВУ).

В другом воплощении настоящего изобретения пациентов с сопутствующими инфекциями можно лечить композициями с низкой дозой энтекавира, описанными выше. Пациентом с сопутствующими инфекциями является пациент, инфицированный другими вирусными или невирусными заболеваниями в дополнение к гепатиту В. В частности, такое лечение возможно для пациентов с гепатитом В, которые также инфицированы гепатитом С или ВИЧ. Таких пациентов предпочтительно лечат жидкими композициями с низкой дозой энтекавира, как описано выше, в комбинации с одним или более чем одним из других фармацевтически активных агентов, как описано выше. Например, пациента инфицированного гепатитом В и гепатитом С, можно лечить жидкой композицией с низкой дозой энтекавира в дополнение к лечению рибавирином и интерфероном.

Фармацевтические композиции с низкой дозой энтекавира, описанные выше для введения один раз в день, можно также вводить некоторым пациентам менее часто. Например, пациентов, которые получили лечение введением один раз в день фармацевтических композиций с низкой дозой энтекавира, так что их инфекция вируса гепатита В теперь находится под контролем, можно перевести на поддерживающий режим для защиты против дополнительной инфекции. Такая поддерживающая терапия может включать введение жидкой композиции с низкой дозой энтекавира реже чем один раз в день. Например, может быть достаточна однократная доза, вводимая каждые трое или четверо суток или вводимая один раз в неделю.

Неожиданно было обнаружено, что введение один раз в день жидких фармацевтических композиций с низкой дозой энтекавира по данному изобретению эффективно при лечении инфекции вируса гепатита В без нежелательных побочных эффектов, которые могут быть результатом введения высокой дозы, как описано в патенте США 5206244.

Хотя настоящее изобретение описано с конкретной ссылкой на его предпочтительные формы, должно быть очевидно, что можно делать различные изменения и модификации, не отклоняясь от сущности и объема настоящего изобретения, которые определены в прилагаемой формуле изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Жидкая фармацевтическая композиция для лечения вирусной инфекции гепатита В, которая имеет рН примерно от 5 до 7, содержащая:

а) энтекавир в количестве примерно от 0,001 до 20 мас./об.% в подходящем фармацевтически приемлемом растворителе,

б) подсластитель в количестве примерно от 10 до 85 мас./об.% указанной композиции,

в) буферный агент в количестве примерно от 0,01 до 5 мас./об.% указанной композиции,

г) агент, регулирующий рН, в количестве, пригодном для доведения рН композиции до указанного по по по по

п.1,

п.2,

п.3,

п.1, где где где где содержание энтекавира содержание энтекавира содержание энтекавира составляет составляет составляет примерно примерно примерно подсластитель выбран из группы, состоящей уровня.
2. Жидкая фармацевтическая композиция от 0,003 до 10 мас./об.%.
3. Жидкая фармацевтическая композиция от 0,005 до 5 мас./об.%.
4. Жидкая фармацевтическая композиция от 0,005 до 1 мас./об.%.
5. Жидкая фармацевтическая композиция из мальтита, сахарозы, сорбита, ксилита, маннита и любых их комбинаций.
6. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, где буферный агент выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, цитрата натрия, фосфатного буфера, ацетатного буфера и любых их комбинаций.
7. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из консерванта, корригирующего агента, фармацевтически активного агента иного, чем энтекавир, и любых их комбинаций.
8. Жидкая фармацевтическая композиция по п.7, где консервант выбран из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена, бензоата натрия, сорбата калия и любых их комбинаций, и присутствует в количестве примерно от 0,01 до 1,0 мас./об.%.
9. Жидкая фармацевтическая композиция по п.7, где содержание коррегирующего агента составляет примерно от 0,001 до 2 мас./об.%.
10. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, где указанный агент, регулирующий рН, выбран из группы, состоящей из разбавленной кислоты, разбавленного основания и любых их комбинаций.

- 7 008102
11. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, где указанный фармацевтически приемлемый растворитель выбран из группы, состоящей из воды, ПЭГ 400, пропиленгликоля, этанола, глицерина и любых их комбинаций.
12. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, где указанный фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой воду.
13. Жидкая фармацевтическая композиция, которая является стабильной и приятной на вкус и имеет рН примерно от 5 до 7, содержащая в мас./об.% примерно от 0,001 до 20% энтекавира; примерно от 10 до 85% подсластителя; примерно от 0,001 до 0,1% корригирующего агента; примерно от 0,01 до 1% консерванта; примерно от 0,01 до 5% буферного агента и остальное до 100% фармацевтически приемлемого растворителя.
14. Жидкая фармацевтическая композиция по п.13, где содержание энтекавира составляет примерно от 0,003 до 10 мас./об.%.
15. Жидкая фармацевтическая композиция по п.14, где содержание энтекавира составляет примерно от 0,005 до 5 мас./об.%.
16. Жидкая фармацевтическая композиция по п.15, где содержание энтекавира составляет примерно от 0,005 до 1 мас./об.%.
17. Жидкая фармацевтическая композиция по п.13, где содержание энтекавира составляет примерно 0,005 мас./об.%.
18. Жидкая фармацевтическая композиция по п.13, где содержание энтекавира составляет примерно 0,02 мас./об.%.
19. Жидкая фармацевтическая композиция по п.13, где указанным фармацевтически приемлемым растворителем является вода.
20. Порошкообразная композиция для приготовления из нее жидкой фармацевтической композиции в момент употребления для лечения вирусной инфекции гепатита В, которая имеет рН примерно от 5 до 7, содержащая энтекавир в количестве примерно от 0,001 до 20 мас.% по отношению к суммарной массе порошкообразной композиции, подсластитель в количестве примерно от 30 до 98 мас.% по отношению к суммарной массе порошкообразной композиции, буферный агент в количестве примерно от 1 до 20 мас.% по отношению к суммарной массе порошкообразной композиции, агент, регулирующий рН, в количестве, пригодном для доведения рН композиции до указанного уровня.
21. Порошкообразная композиция по п.20, где содержание энтекавира в указанной порошкообразной композиции составляет примерно от 0,003 до 10 мас.% по отношению к суммарной массе порошкообразной композиции.
22. Порошкообразная композиция по п.21, где содержание энтекавира составляет примерно от 0,005 до 5 мас.% по отношению к суммарной массе порошкообразной композиции.
23. Порошкообразная композиция по п.22, где содержание энтекавира составляет примерно от 0,005 до 1 мас.% по отношению к суммарной массе порошкообразной композиции.
24. Порошкообразная композиция по п.20, где указанный подсластитель выбран из группы, состоящей из сахарозы, глюкозы, ацесульфама, декстрозы, сорбита, ксилита, маннита и любых их комбинаций.
25. Порошкообразная композиция по п.20, где указанный буферный агент выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, цитрата натрия, фосфатного буфера, ацетатного буфера и любых их комбинаций.
26. Порошкообразная композиция по п.20, дополнительно содержащая по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из консерванта, корригирующего агента, фармацевтически активного агента, иного, чем энтекавир, и любых их комбинаций.
27. Порошкообразная композиция по п.26, где содержание корригирующего агента составляет примерно от 0,001 до 1 мас.%.
28. Порошкообразная композиция по п.26, где указанный консервант выбран из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена, бензоата натрия, сорбата калия и любых их комбинаций, и присутствует в количестве примерно от 0,01 до 5 мас.%.
29. Порошкообразная композиция для приготовления из нее жидкой фармацевтической композиции в момент употребления, которая имеет рН примерно от 5 до 7, содержащая примерно от 0,001 до 20 мас.% энтекавира; примерно от 70 до 90 мас.% подсластителя; примерно от 0,001 до 1 мас.% корригирующего агента; примерно от 0,01 до 5 мас.% консерванта; примерно от 1 до 20 мас.% буферного агента, где процентное содержание приведено по отношению к суммарной массе порошкообразной композиции, а также агент, регулирующий рН, в количестве, пригодном для доведения рН композиции до указанного уровня.
30. Порошкообразная композиция по п.29, где содержание энтекавира составляет примерно от 0,003 до 10 мас.% по отношению к суммарной массе порошкообразной композиции.
31. Порошкообразная композиция по п.30, где содержание энтекавира составляет примерно от 0,005 до 5 мас.% по отношению к суммарной массе порошкообразной композиции.
32. Порошкообразная композиция по п.31, где содержание энтекавира составляет примерно от 0,005 до 1 мас.% по отношению к суммарной массе порошкообразной композиции.

- 8 008102
33. Порошкообразная композиция по п.29, где содержание энтекавира составляет примерно 0,013 мас.% по отношению к суммарной массе порошкообразной композиции.
34. Порошкообразная композиция по п.29, где содержание энтекавира составляет примерно 0,05 мас.% по отношению к суммарной массе порошкообразной композиции.
35. Порошкообразная композиция по п.29, где содержание энтекавира составляет примерно 0,11 мас.% по отношению к суммарной массе порошкообразной композиции.