[go: up one dir, main page]

EA007099B1 - Сульфонилпроизводные в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы - Google Patents

Сульфонилпроизводные в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы Download PDF

Info

Publication number
EA007099B1
EA007099B1 EA200401204A EA200401204A EA007099B1 EA 007099 B1 EA007099 B1 EA 007099B1 EA 200401204 A EA200401204 A EA 200401204A EA 200401204 A EA200401204 A EA 200401204A EA 007099 B1 EA007099 B1 EA 007099B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
6alkyl
amino
alkyloxy
hydroxyc1
Prior art date
Application number
EA200401204A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401204A1 (ru
Inventor
Кристоф Ван Эмелен
Лео Якобус Йозеф Бакс
Свен Францискус Анна Ван Брандт
Патрик Рене Анжибо
Изабелль Ноэлль Констанс Пилатт
Марк Густаф Селин Вердонк
Ханс Луи Йос Де Винтер
Джимми Арнольд Вивиан Ван хьюсден
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н. В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н. В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н. В.
Publication of EA200401204A1 publication Critical patent/EA200401204A1/ru
Publication of EA007099B1 publication Critical patent/EA007099B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Данное изобретение включает в себя новые соединения формулы (I)где n, m, t, R, R, R, R, R, L, Q, X, Y, Z имеют определенные значения, ингибирующие ферментную активность гистон-деацетилазы; их получение, содержащие их композиции и их применение в качестве лекарственного препарата.

Description

Данное изобретение относится к соединениям, ингибирующим ферментную активность гистондеацетилазы (НИАС). Кроме того, изобретение относится к способу получения этих соединений, к содержащим их композициям, а также к их ίη νίίτο и ίη νίνο использованию для ингибирования НОАС и к лекарственному средству, например к лекарственному средству для ингибирования пролиферативных состояний, таких как рак и псориаз.
Во всех эукариотических клетках геномная ДНК в хроматине связана с гистонами с образованием нуклеосом. Каждая нуклеосома состоит из белкового октамера, полученного из двух копий каждого гистона Н2А, Н2В, Н3 и Н4. ДНК наматывается вокруг такого белкового ядра путем взаимодействия основных аминокислот гистонов и отрицательно заряженных фосфатных групп ДНК. Наиболее частой посттрансляционной модификацией этих ядерных гистонов является обратимое ацетилирование εаминогрупп консервативных, основных Ν-концевых лизиновых остатков. Устойчивое состояние ацетилирования гистонов определяется динамическим равновесием между конкурирующими гистонацетилтрансферазой(ами) и гистон-деацетилазой(ами), здесь называемой «НОАС». Ацетилирование и деацетилирование гистонов долгое время связывали с транскрипционным контролем. Недавнее клонирование генов, кодирующих различные типы гистон-ацетилтрансферазы и гистон-деацетилазы, дало вероятное объяснение взаимосвязи между ацетилированием гистонов и транскрипционным контролем. Обратимое ацетилирование гистонов может быть результатом перестройки хроматина и, по существу, является контролирующим механизмом генной транскрипции. Вообще, гиперацетилирование гистонов способствует генной экспрессии, тогда как деацетилирование гистонов связано с подавлением транскрипции. Было показано, что гистон-ацетилтрансферазы взаимодействуют как транскрипционные коактиваторы, тогда как гистон-деацетилазы связаны с путями, подавляющими транскрипцию.
Динамическое равновесие между ацетилированием и деацетилированием является основой нормального клеточного роста. Ингибирование гистон-деацетилазы приводит к остановке клеточного цикла, клеточной дифференциации, апоптозу и реверсии трансформированного фенотипа. В связи с этим ингибиторы НИАС могут иметь большой терапевтический эффект в лечении заболеваний или состояний, связанных с клеточной пролиферацией (Магкя с1 а1., №-1Шгс Вс\зс\\ъ: Сапсег 1: 194-202, 2001).
Изучение ингибиторов гистон-деацетилазы (НИАС) показало, что эти ферменты действительно играют важную роль в клеточной пролиферации и дифференциации. Ингибитор трихостатин А (Т8А) блокирует клеточный цикл как на С1, так и на 02 фазе, вызывая реверсию трасформированного фенотипа различных клеточных линий и индуцируя дифференциацию клеток лейкемии Френда и других клеток. Сообщалось, что Т8А (и субероиланилид-гидроксаминовая кислота 8АНА) ингибирует рост клеток, вызывая окончательную дифференциацию и предотвращая образование опухолей у мыши (Είηηίη еί а1., №11иге, 401: 188-193, 1999).
Также сообщалось, что трихостатин А эффективен при лечении фиброзов, например фиброза печени и цирроза печени. (ОееЩ еί а1., европейская патентная заявка ЕР 0827742, опубликована 11 марта, 1998).
В патентной заявке \У001/38322, опубликованной 31 мая 2001, кроме прочих, описаны ингибиторы гистон-деацетилазы общей формулы Су-Ь^Аг-У'-^ОЕМН-Х, композиции и способы лечения заболеваний и состояний, связанных с клеточной пролиферацией.
В патентной заявке \У001/70675, опубликованной 27 сентября 2001, описаны ингибиторы гистондеацетилазы формулы Су-8(0)2-МН-У3-^, и также описаны композиции и способы лечения заболеваний и состояний, связанных с клеточной пролиферацией.
Задачей, требующей решения, является создание ингибиторов гистон-деацетилазы с высокой ферментативной активностью, а также обладающих полезными свойствами, такими как клеточная активность и повышенная биоактивность, предпочтительно пероральная биоактивность, и не имеющих или имеющих незначительные побочные эффекты.
Новые соединения по настоящему изобретению удовлетворяют вышеуказанным требованиям. Соединения отличаются от соединений предшествующего уровня техники структурой.
Соединения по настоящему изобретению имеют высокую ингибирующую активность в отношении фермента гистон-деацетилазы ίη νίίτο. Соединения по настоящему изобретению обладают полезными свойствами относительно клеточной активности и избирательные свойства в отношении ингибирования клеточного цикла как О1, так и О2 контрольных точек (способность индуцировать р21). Соединения по настоящему изобретению демонстрируют хорошую метаболическую стабильность и высокую биодоступность и, более конкретно, они обладают биодоступностью при пероральном применении. Кроме того, соединения по настоящему изобретению имеют низкую аффинность в отношении ферментов Р450, что снижает риск неблагоприятных лекарственных взаимодействий, также обеспечивая значительную безопасность препарату.
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)
- 1 007099
к их Ν-оксидным формами, к их фармацевтически приемлемым солям добавления кислот и к их стереохимическим изомерным формам, где η равно 0, 1, 2 или 3, и если η равно 0, то имеется в виду прямая связь;
ΐ равно 0, 1, 2, 3 или 4 и, если ΐ равно 0, то имеется в виду прямая связь;
каждый С) представляет собой азот или каждый Х представляет собой азот или каждый Υ представляет собой азот или каждый Ζ представляет собой азот или “~СН^ .
К1 представляет собой -ϋ(Ο)ΝΚ8Γ9, ^(Н)С(О)К.10, -С(О)-С1-6алкандиил8К10, ^КПС(О^(ОН)К10, ^КпС(О)С1-6алкандиил8К10, NК11С(О)С=N(ОН)К10 или другую Ζη-хелатообразующую группу, где К8 и К9, каждый независимо, выбран из водорода, гидрокси, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминоС1-6алкила или аминоарила;
К10 независимо выбран из водорода, С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, арилС1-6алкила, С1-6алкилпиразинила, пиридинона, пирролидинона или метилимидазолила;
К11 независимо выбран из водорода или С1-6алкила;
К2 представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, С1-6алкил, С1-6алкилокси, трифторметил, ди(С1-6алкил)амино, гидроксиамино или нафталинилсульфонилпиразинил;
каждый К3 независимо представляет собой атом водорода, и один атом водорода может быть замещен заместителем, выбранным из арила;
К4 представляет собой водород, гидрокси, амино, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкил, С1-6алкилокси, арилС1-6алкил, аминокарбонил, гидроксикарбонил, аминоС1-6алкил, аминокарбонилС1-6алкил, гидроксикарбонилС1-6алкил, гидроксиаминокарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкиламиноС1-6алкил или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил;
К5 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-10циклоалкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил или арил;
представляет собой радикал, выбранный из
- 2 007099
V/
- 3 007099
где каждый 8 независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый К6 и К7 независимо выбраны из водорода; галогена; гидрокси; амино; нитро; тригалогенС1-6алкила; тригалогенС1-6алкилокси; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного арилом и С3-10циклоалкилом; С1-6алкилокси; С1-6 алкилоксиС1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонила; С1-6алкилоксикарбонила; С1-6алкилсульфонила; цианоС1-6 алкила; гидроксиС1-6алкила; гидроксиС1-6алкилокси; гидроксиС1-6алкиламино; аминоС1-6алкилокси; ди(С1-6алкил)аминокарбонила; ди(гидроксиС1-6алкил)амино; (арил)(С1-6алкил)амино; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилокси; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкиламино; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкиламиноС1-6алкила;
арилсульфонила; арилсульфониламино; арилокси; арилоксиС1-6алкила; арилС2-6алкендиила; ди(С1-6алкил)амино; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; ди(С1-6алкил)амино(С1-6алкил)амино; ди(С1-6алкил)амино(С1-6 алкил)аминоС1-6алкила; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил(С1-6алкил)амино; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил(С1-6
- 4 007099 алкил)аминоС1_6алкила; аминосульфониламино (С1-6алкил)амино; аминосульфониламино(С1-6алкил)аминоС1_6алкила; ди(С1-6алкил)аминосульфониламино(С1-6алкил)амино; ди(С1-6алкил)аминосульфониламино(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; циано; тиофенила; тиофенила, замещенного ди(С1-6алкил)аминоС1-6 алкил(С1-6алкил)аминоС1-6алкилом, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилом, С1-6алкилпиперазинилС1-6алкилом, гидроксиС1-6алкилпиперазинилС1-6алкилом, гидроксиС1-6алкилоксиС1-6алкилпиперазинилС1-6алкилом, ди(С1-6алкил)аминосульфонилпиперазинилС1-6алкилом, С1-6алкилоксипиперидинилом, С1-6алкилоксипиперидинилС1-6алкилом, морфолинилС1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил(С1-6алкил)аминоС1-6алкилом или ди(гидроксиС1-6алкил)аминоС1-6алкилом; фуранила; фуранила, замещенного гидроксиС1-6алкилом; бензофуранила; имиадазолила; оксазолила; оксазолила, замещенного арилом и С1-6алкилом; С1-6алкилтриазолила; тетразолила; пирролидинила; пирролила; пиперидинилС1-6алкилокси; морфолинила; С1-6алкилморфолинила; морфолинилС1-6алкилокси; морфолинилС1-6алкила; морфолинилС1-6алкиламино; морфолинилС1-6алкиламиноС1-6алкила; пиперазинила; С1-6алкилпиперазинила; С1-6алкилпиперазинилС1-6алкилокси; пиперазинилС1-6алкила; нафталинилсульфонилпиперазинила; нафталинилсульфонилпиперидинила; нафталинилсульфонила; С1-6алкилпиперазинилС1-6алкила; С1-6алкилпиперазинилС1-6алкиламино; С1-6алкилпиперазинилС1-6алкиламиноС1-6алкила; С1-6алкилпиперазинилсульфонила; аминосульфонилпиперазинилС1-6алкилокси; аминосульфонилпиперазинил; аминосульфонилпиперазинилС1-6алкила; ди(С1-6 алкил)аминосульфонилпиперазинила; ди(С1-6алкил)аминосульфонилпиперазинилС1-6алкила; гидроксиС1-6алкилпиперазинила; гидроксиС1-6алкилпиперазинилС1-6алкила; С1-6алкилоксипиперидинила; С1-6алкилоксипиперидинилС1-6алкила; пиперидиниламиноС1-6алкиламино; пиперидиниламиноС1-6алкиламиноС1-6алкила; (С1-6алкилпиперидинил)(гидроксиС1-6алкил)аминоС1-6алкиламино; (С1-6алкилпиперидинил)(гидроксиС1-6алил) аминоС1-6алкиламиноС1-6алкила; гидроксиС1-6алкилоксиС1-6алкилпиперазинила; гидроксиС1-6алкилоксиС1-6 алкилпиперазинилС1-6алкила; (гидроксиС1-6алкил)(С1-6алкил)амино; (гидроксиС1-6алкил)(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; гидроксиС1-6алкиламиноС1-6алкила; ди(гидроксиС1-6алкил)аминоС1-6алкила; пирролидинилС1-6алкила; пирролидинилС1-6алкилокси; пиразолила; тиопиразолила; пиразолила, замещенного двумя заместителями, выбранными из С1-6алкила или тригалогенС1-6алкила; пиридинила; пиридинила, замещенного С1-6алкилокси, арилокси или арилом; пиримидинила; тетрагидропиримидинилпиперазинила; тетрагидропиримидинилпиперазинилС1-6 алкила; хинолинила; индола; фенила; фенила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, амино, нитро, С1-6алкила, С1-6алкилокси, гидроксиС1-4алкила, трифторметила, трифторметилокси, гидроксиС1-4алкилокси, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкилоксиС1-4алкилокси, С1-4алкилоксикарбонила, аминоС1-4алкилокси, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкилокси, ди(С1-4алкил)амино, ди(С1-4алкил)аминокарбонила, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкиламиноС1-4алкила, ди(С1-4алкил)амино(С1-4алкил)амино, ди(С1-4алкил)амино(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкил(С1-4 алкил)амино, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкил(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, аминосульфониламино(С1-4алкил)амино, аминосульфониламино(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, ди(С1-4алкил)аминосульфониламино(С1-4алкил)амино, ди(С1-4 алкил)аминосульфониламино(С1-4алкил)аминоС1-6алкила, циано, пиперидинилС1-4алкилокси, пирролидинилС1-4алкилокси, аминосульфонилпиперазинила, аминосульфонилпиперазинилС1-4алкила, ди(С1-4алкил)аминосульфонилпиперазинила, ди(С1-4алкил)аминосульфонилпиперазинилС1-4алкила, гидроксиС1-4алкилпиперазинила, гидроксиС1-4алкилпиперазинилС1-4алкила, С1-4алкилоксипиперидинила, С1-4алкилоксипиперидинилС1-4алкила, гидроксиС1-4алкилоксиС1-4алкилпиперазинила, гидроксиС1-4алкилоксиС1-4алкилпиперазинилС1-4алкила, (гидроксиС1-4 алкил)(С1-4алкил)амино, (гидроксиС1-4алкил)(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, ди(гидроксиС1-4алкил)амино, ди(гидроксиС1-4алкил)аминоС1-4алкила, фуранила, фуранила, замещенного -СН=СН-СН=СН-, пирролидинилС1-4алкила, пирролидинилС1-4алкилокси, морфолинила, морфолинилС1-4алкилокси, морфолинилС1-4алкила, морфолинилС1-4алкиламино, морфолинилС1-4алкиламиноС1-4алкила, пиперазинила, С1-4алкилпиперазинила, С1-4алкилпиперазинилС1-4алкилокси, пиперазинилС1-4алкила, С1-4алкилпиперазинилС1-4алкила, С1-4алкилпиперазинилС1-4алкиламино, С1-4алкилпиперазинилС1-4алкиламиноС1-6алкила, тетрагидропиримидинилпиперазинила, тетрагидропиримидинилпиперазинилС1-4алкила, пиперидиниламиноС1-4алкиламино, пиперидиниламино1-4алкиламиноС1-4алкила, (С1-4алкилпиперидинил)(гидроксиС1-4алкил)аминоС1-4алкиламино, (С1-4алкилпиперидинил)(гидроксиС1-4алкил)аминоС1-4алкиламиноС1-4алкила, пиридинилС1-4алкилокси, гидроксиС1-4алкиламино, гидроксиС1-4алкиламиноС1-4алкила, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкиламино, аминотиадиазолила, аминосульфонилпиперазинилС1-4алкилокси или тиофенилС1-6алкиламино;
каждый Я6 и Я7 могут быть помещены на азот при замене водорода;
арил в вышеуказанном представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси, трифторметила, циано или гидроксикарбонила.
Термин «ингибитор гистон-деацетилазы» определяет соединение, которое способно взаимодействовать с гистон-деацетилазой и ингибировать ее активность, более конкретно, его ферментивную активность. Ингибирование ферментативной активности гистон-деацетилазы обозначает снижение способности гистон-деацетилазы удалять ацетильную группу с гистона. Предпочтительно, такое ингибирование является специфичным, то есть ингибитор гистон-деацетилазы снижает способность гистон-деацетилазы удалять ацетильную группу с гистона при концентрации, которая ниже концентрации ингибитора, требуемого для возникновения некоего другого, несвязанного с ним биологического эффекта.
- 5 007099
Как используется в вышеуказанных определениях и ниже, галоген обычно относится к фтору, хлору, брому и йоду; С1-4алкил определен как прямая и разветвленная цепь насыщенных углеводородных радикалов, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, таких как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1метилэтил, 2-метилпропил и тому подобное; С1-6алкил включает в себя С1-4алкил и высшие его гомологи, содержащие от 5 до 6 углеродных атомов, таких как, например, пентил, 2-метилбутил, гексил, 2метилпентил и тому подобное; С1-6алкандиил определен как бивалентная прямая и разветвленная цепь насыщенных углеводородных радикалов, содержащая от 1 до 6 углеродных атомов, таких как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил, и его разветвленные изомеры, такие как 2-метилпентандиил, 3-метилпентандиил, 2,2-диметилбутандиил, 2,3диметилбутандиил и тому подобное; тригалогенС1-6алкил определен как С1-6алкил, содержащий три одинаковых или различных галоген заместителей, например трифторметил; С2-6алкендиил определен как бивалентная прямая и разветвленная цепь углеводородных радикалов, содержащая одну двойную связь и содержащая от 2 до 6 углеродных атомов, таких как, например, этендиил, 2-пропендиил, 3-бутендиил, 2пентендиил, 3-пентендиил, 3-метил-2-бутендиил и тому подобное; аминоарил определен как арил, замещенный амино; и Сз-юциклоалкил включает в себя циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 10 углеродов, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил и тому подобное.
Термин «еще одна Ζη-хелатирующая группа» относится к группе, которая способна взаимодействовать с Ζη-ионом, который может присутствовать в сайте связывания фермента.
Фармацевтически приемлемые соли добавления включают в себя фармацевтически приемлемые соли добавления кислот и фармацевтически приемлемые соли добавления оснований. Под фармацевтически приемлемыми солями добавления кислот, как указано ранее, понимают терапевтически активные нетоксические соли добавления кислот, которые способны образовывать соединения формулы (I). Соединения формулы (I), которые имеют основные свойства, могут быть преобразованы в их фармацевтически приемлемые соли добавления кислот путем обработки указанной основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота; серная; азотная; фосфорная и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, трифторуксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (то есть, бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, маликовая, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты.
Соединения формулы (I), которые обладают кислотными свойствами, могут быть преобразованы в их фармцевтически приемлемые соли добавления оснований обработкой указанной кислотной формы подходящим органическим или неорганическим основанием. Подходящие основные соли включают в себя, например, соли аммония, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли органических оснований, например бензатин, Νметил-Э-глюкамин, соль гидрабамина, и соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и тому подобное.
Термин «соли добавления кислот или оснований» включают в себя гидраты и формы добавления растворителей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.
Термин «стереохимические изомерные формы соединений формулы (I)», как используется здесь, относится ко всем возможным соединениям, состоящим из тех же атомов, соединенных в той же последовательности связывания, но имеющим отличные трехмерные структуры, являющиеся неравноценными, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не указано или обозначено иное, химическое название соединения охватывает смесь всех возможных стереохимических изомерных форм, которые могут иметь указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимические изомерные формы соединений формулы (I), как в чистой форме, так и в смеси друг с другом входят в состав настоящего изобретения.
Под Ν-оксидными формами соединений формулы (I) подразумевают те соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида, особенно те Ν-оксидьт где Ν-окислены один или несколько азотов пиперидина, пиперазина или пиридазинила.
Некоторые соединения формулы (I) могут также находиться в своих таутомерных формах. Такие формы, хотя и не показаны на вышепредставленной формуле, входят в состав настоящего изобретения.
Всякий раз, используя термин «соединения формулы (I)», понимают, что он включает в себя также фармацевтически приемлемые соли добавления и все стереоизомерные формы.
Как используется здесь, термины «гистон-деацетилаза» и «НЭАС» относятся к любому из ферментов семейства, удаляемых ацетильные группы с ε-аминогрупп лизиновых остатков на Ν-конце гистона. Если в контексте неуказанно иначе, под термином «гистон» понимают любой гистоновый белок, включая Н1, Н2А, Н2В, Н3, Н4, и Н5, любого вида. Белки НЭАС человека или продукты генов включают, но
- 6 007099 ими не ограничиваются, ΗϋΆϋ-Ι, ΗΌΆΟ-2, ΗΌΆΟ-3, ΗΌΆΟ-4, ΗΌΆΟ-5, ΗΌΆΟ-6, ΗΌΆΟ-7, ΗΌΆΟ-8, ΗΌΆΟ-9 и ΗΌΑΟ-10. Гистон-деацетилаза также может быть получена из протозойного или грибкового источника.
Первая группа интересующих соединений состоит из соединений формулы (I), где используется одно или несколько нижеприведенных ограничений:
a) η равно 0, 1 или 2;
b) ΐ равно 0, 1, 2 или 3;
c) каждый 0 представляет собой —с%;
б) К1 представляет собой -Ο(Θ)ΝΗ(ΘΗ) или -ЫК11С(О)С=М(ОН)К10, где К10 представляет собой арилС1-6алкил, и К11 представляет собой водород;
е) К2 представляет собой водород, С1-6алкил или нафталинилсульфонилпиразинил;
ί) каждый К3 независимо представляет собой атом водорода;
д) К4 представляет собой водород, гидрокси, гидроксиС1-6алкил или С1-6алкилокси;
11) К5 представляет собой водород, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или С1-6алкилоксиС1-6алкил;
о~© представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-7) или (а-20);
.)) каждый 8 независимо представляет собой 0 или 1;
k) каждый К6 независимо выбран из водорода; тиофенила; фуранила; бензофуранила; фенила; или фенила, замещенного одним заместителем, независимо выбранным из С1-6алкила, С1-6алкилокси, гидроксиС1-4алкила, С1-4алкилсульфонила или ди(С1-4алкил)амино;
l) каждый К7 независимо выбран из водорода.
Вторая группа интересующих соединений состоит из соединений формулы (I), где используется одно или несколько нижеследующих ограничений:
a) η равно 1 или 2;
b) ΐ равно 0, 1, 2 или 3;
c) каждый 0 представляет собой
б) К1 представляет собой -Ο(Θ)ΝΗ(ΘΗ);
е) К2 представляет собой водород или С1-6алкил;
ί) каждый К3 независимо представляет собой атом водорода;
д) К4 представляет собой водород;
1) К5 представляет собой водород или С1-6алкилоксиС1-6алкил;
ί)-О представляет собой радикал, выбранный из (а-1) или (а-20);
.)) каждый 8 независимо представляет собой 0 или 1;
к) каждый К6 независимо выбран из водорода; тиофенила; фуранила; бензофуранила; фенила; или фенила, замещенного одним заместителем, независимо выбранным из С1-6алкила, С1-6алкилокси, гидроксиС1-4алкила или ди(С1-4алкил)амино.
Третья группа интересующих соединений состоит из соединений формулы (I), где К2 представляет собой водород.
Четвертая группа интересующих соединений состоит из соединений формулы (I), где К1 представляет собой -С(Ο)NН(ОН).
Пятая группа интересующих соединений состоит из соединений формулы (I), где К1 представляет собой -ί.’(ϋ)ΝΗ(ΘΗ). и К2 представляет собой водород.
Шестая группа интересующих соединений состоит из соединений формулы (I), где используется одно или несколько нижеследующих ограничений:
a) ΐ равно 0;
b) К1 представляет собой -С(О)1МК8К9, -С(О)-С1-6алкандиил8К10, ^КПС(ОМОН)К10, -ΝΗ '((())( . алкандиил8К10, -ПКпС(О)С=^ОН)К10 или другую Ζη-хелатирующую группу, где К8 и К9, каждый независимо, выбран из водорода, гидрокси, гидроксиС1-6алкила или аминоС1-
6ал-кила;
с) К2 представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, С1-6алкил, С1-6алкилокси, трифторметил или ди(С1-6алкил)амино;
б) К4 представляет собой водород, гидрокси, амино, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкил, С1-6алкилокси, арилС1-6алкил, аминокарбонил, аминоС1-6алкил, С1-6алкиламиноС1-6алкил или ди(С1-6алкил)аминоС1-6ал кил;
е) К5 представляет собой водород;
представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а41), (а-42), (а-44), (а-45), (а-46), (а-47), (а-48) или (а-51);
д) каждый 8 независимо представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
- 7 007099
И) К6 представляет собой водород; галоген; гидрокси; амино; нитро; тригалогенС1.6алкил; тригалогенС1_6алкилокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6влкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилсульфонил; гидроксиС1-6алкил; арилокси; ди(С1-6алкил)амино; циано; тиофенил; фуранил; фуранил, замещенный гидроксиС1-6алкилом; бензофуранил; имидазолил; оксазолил; оксазолил, замещенный арилом и С1-6алкилом; С1-6алкилтриазолил; тетразолил; пирролидинил; пирролил; морфолинил; С1-6алкилморфолинил; пиперазинил; С1-6алкилпиперазинил; гидроксиС1-6алкилпиперазинил; С1-6алкилоксипиперидинил; пиразолил; пиразолил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-6алкила или тригалогенС1-6алкила; пиридинил; пиридинил, замещенный С1-6алкилокси, арилокси или арилом; пиримидинил; хинолинил; индол; фенил; или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси или трифторметила;
ί) К7 представляет собой водород; галоген; гидрокси; амино; нитро; тригалогенС1-6алкил; тригалогенС1-6алкилокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилсульфонил; гидроксиС1-6алкил; арилокси; ди(С1-6алкил)амино; циано; пиридинил; фенил; или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси или трифторметила.
Седьмая группа интересующих соединений состоит из соединений формулы (I), где используется одно или несколько нижеследующих ограничений:
a) каждый К8 и К9 независимо выбран из водорода, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, аминоС1-6алкила или аминоарила;
b) К5 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-10циклоалкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6 алкил или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил;
c) —Θ представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а24), (а-25), (а-26), (а-27), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-
39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-43) или (а-44) ;
б) каждый К6 и К7 независимо выбран из водорода; галогена; гидрокси; амино; нитро; тригалогенС16алкила; тригалогенС1-6алкилокси; С1-6алкила; С1-6алкилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилокси; С1-6ал-килкарбонил; С1-6алкилсульфонил; цианоС1-6алкила; гидроксиС1-6алкила; гидроксиС1-6алкилокси; гидроксиС1-6алкиламино; аминоС1-6алкилокси; ди(С1-6алкил) аминокарбонила; ди(гидроксиС1-6алкил)амино; арил(С1-6алкил)амино; ди(С1-6 алкил)аминоС1-6алкилокси; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкиламино; арилсульфонила; арилсульфониламино; арилокси; арилС2-6алкендиила; ди(С1-6алкил)амино; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил(С1-6 алкил)аминоС1-6алкила; циано; тиофенила; тиофенила, замещенного ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил(С1-6 алкил)аминоС1-6алкилом, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилом, С1-6алкилпиперазинилС1-6алкилом или ди(гидроксиС1-6 алкил)аминоС1-6алкилом; фуранила; имидазолила; С1-6алкилтриазолила; тетразолил; пирролидинила; пиперидинилС1-6алкилокси; морфолинила; С1-6алкилморфолинила; морфолинилС1-6алкилокси; морфолинилС1-6алкила; С1-6 алкилпиперазинила; С1-6алкилпиперазинилС1-6алкилокси; С1-6алкилпиперазинилС1-6алкила; С1-6алкилпиперазинилсульфонила; аминосульфонилпиперазинилС1-6алкилокси; аминосульфонилпиперазинила; аминосульфонилпиперазинилС1-6алкила; ди(С1-6алкил)аминосульфонилпиперазинила; ди(С1-6алкил)аминосульфонилпиперазинилС1-6алкила; гидроксиС1-6алкилпиперазинила; гидроксиС1-6алкилпиперазинилС1-6алкила; С1-6алкилоксипиперидинила; С1-6алкилоксипиперидинилС1-6алкила; гидроксиС1-6алкилоксиС1-6алкилпипераэинила; гидроксиС1-6алкилоксиС1-6алкилпиперазинилС1-6алкила; (гидроксиС1-6алкил)(С1-6алкил)амино; (гидроксиС1-6алкил)(С1-6 алкил)аминоС1-6алкила; пирролидинилС1-6алкилокси; пиразолила; тиопиразолила; пиразолила, замещенного двумя заместителями, выбранными из С1-6алкила или тригалогенС1-6алкила; пиридинила; пиридинила, замещенного С1-6 алкилокси или арилом; пиримидинила; хинолинила; индола; фенила; фенила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, амино, С1-6алкила, С1-6алкилокси, гидроксиС1-6алкила, трифторметила, трифторметилокси, гидроксиС1-4алкилокси, С1-4алкилоксиС1-4алкилокси, аминоС1-4алкилокси, ди(С1-4алкил) аминоС1-4алкилокси, ди(С1-4алкил)амино, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, ди(С1-4алкил)аминоС14алкил(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, пиперидинилС1-4алкилокси, пирролидинилС1-4алкилокси, аминосульфонилпиперазинила, аминосульфонилпиперазинилС1-4алкила, ди(С1-4алкил)аминосульфонилпиперазинила, ди(С1-4алкил) аминосульфонилпиперазинилС1-4алкила, гидроксиС1-4алкилпиперазинила, гидроксиС1-4алкилпиперазинилС1-4алкила, С1-4алкилоксипиперидинила, С1-4алкилоксипиперидинилС1-4алкила, гидроксиС1-4алкилоксиС1-4алкилпиперазинила, гидроксиС1-4алкилоксиС1-4алкилпиперазинилС1-4алкила, (гидроксиС1-4алкил)(С1-4алкил)амино, (гидроксиС1-4алкил)(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, пирролидинилС1-4алкилокси, морфолинилС1-4алкилокси, морфолинилС1-4алкила, С1-4алкилпиперазинила, С1-4алкилпиперазинилС1-4алкилокси, С1-4алкилпиперазинилС1-4алкила, гидроксиС1-4алкиламино, ди(гидроксиС1-4алкил)амино, ди(С1-4алкил) аминоС1-4алкиламино, аминотиадиазолила, аминосульфонилпиперазинилС1-4алкилокси или тиофенилС1-4ал-киламино.
Группа предпочтительных соединений состоит из соединений формулы (I), где каждый К8 и К9 независимо выбран из водорода, гидрокси, гидроксиС1-4алкила, аминоС1-4алкила или аминоарила; К5 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-10циклоалкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил;
- 8 007099 представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-27), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-
40) , (а-41), (а-42), (а-43) или (а-44);
каждый К6 и К7 независимо выбран из водорода; галогена; гидрокси; амино; нитро; тригалогенС1-6 алкила; тригалогенС1-6алкилокси; С1-6алкила; С1-6алкилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонила; С1-6алкилсульфонила; цианоС1-6алкила; гидроксиС1-6алкила; гидроксиС1-6алкилокси; гидроксиС1-6 алкиламино; аминоС1-6алкилокси; ди(С1-6алкил)аминокарбонила; ди(гидроксиС1-6алкил)амино; арил(С1-6алкил)амино; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилокси; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкиламино; арилсульфонила; арилсульфониламино; арилокси; арилС2-6алкендиила; ди(С1-6алкил)амино; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; циано; тиофенила; тиофенила, замещенного ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил(С1-6алкил)аминоС1-6алкилом, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилом, С1-6алкилпиперазинилС1-6алкилом или ди(гидроксиС1-6алкил)аминоС1-6алкилом; фуранила; имидазолила; С1-6алкилтриазолила; тетразолила; пирролидинила; пиперидинилС1-6алкилокси; морфолинила; С1-6алкилморфолинила; морфолинилС1-6алкилокси; морфолинилС1-6алкила; С1-6алкилпиперазинила; С1-6алкилпиперазинилС1-6алкилокси; С1-6алкилпиперазинилС1-6 алкила; С1-6алкилпиперазинилсульфонила; аминосульфонилпиперазинилС1-6алкилокси; аминосульфонилпиперазинила; аминосульфонилпиперазинилС1-6алкила; ди(С1-6алкил)аминосульфонилпиперазинила; ди(С1-6алкил)аминосульфонилпиперазинилС1-6алкила; гидроксиС1-6алкилпиперазинила; гидроксиС1-6алкилпиперазинилС1-6алкила; С1-6алкилоксипиперидинила; С1-6алкилоксипиперидинилС1-6алкила; гидроксиС1-6алкилоксиС1-6 алкилпиперазинила; гидроксиС1-6алкилоксиС1-6алкилпиперазинилС1-6алкила; (гидроксиС1-6алкил)(С1-6алкил)амино; (гидроксиС1-6алкил)(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; пирролидинилС1-6алкилокси; пиразолила; тиопиразолила; пиразолила, замещенного двумя заместителями, выбранными из С1-6алкила или тригалогенС1-6алкила; пиридинила; пиридинила, замещенного С1-6алкилокси или арилом; пиримидинила; хинолинила; индола; фенила; фенила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, амино, С1-6 алкила, С1-6алкилокси, гидроксиС1-4алкила; трифторметила, трифторметилокси, гидроксиС1-4алкилокси, С1-4алкилоксиС1-4алкилокси, аминоС1-4алкилокси, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкилокси, ди(С1-4алкил)амино, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкил(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, пиперидинилС1-4 алкилокси, пирролидинилС1-4алкилокси; аминосульфонилпиперазинила, аминосульфонилпиперазинилС1-4 алкила, ди(С1-4алкил)аминосульфонилпиперазинила, ди(С1-4алкил)аминосульфонилпиперазинилС1-4алкила, гидроксиС1-4алкилпиперазинила, гидроксиС1-4алкилпиперазинилС1-4алкила, С1-4алкилоксипиперидинила, С1-4алкилоксипиперидинилС1-4алкила, гидроксиС1-4алкилоксиС1-4алкилпиперазинила, гидроксиС1-4алкилоксиС1-4алкилпиперазинилС1-4алкила, (гидроксиС1-4алкил)(С1-4алкил)амино, (гидроксиС1-4алкил)(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, пирролидинилС1-4алкилокси, морфолинилС1-4алкилокси, морфолинилС1-4алкила, С1-4алкилпиперазинила, С1-4алкилпиперазинилС1 -4алкилокси, С1-4алкилпиперазинилС1-4алкила, гидроксиС1-4алкиламино, ди(гидроксиС1-4алкил)амино, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкиламино, аминотиадиазолила, аминосульфонилпиперазинилС1-4алкилокси или тиофенилС1-4алкиламино.
Другая группа предпочтительных соединений состоит из соединений формулы (I), где ΐ равно 0;
К1 представляет собой -С(О)\К8К'. -С(О)-С1-6алкандиил8К10, -\К С(О)\(ОН)К'. -\КС(О)С. алкандиил8К10, -ЫК11С(О)С=М(ОН)К10 или другая Ζη-хелатирующая группа, где каждый К8 и К9 независимо выбран из водорода, гидрокси, гидроксиС1-6алкила или аминоС1-6алкила;
К2 представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, С1-6алкил, С1-6алкилокси, трифторметил или ди(С1-6алкил)амино;
К4 представляет собой водород, гидрокси, амино, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкил, С1-6алкилокси, арилС1-6алкил, аминокарбонил, аминоС1-6алкил, С1-6алкиламиноС1-6алкил или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил;
К5 представляет собой водород;
представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-
41) , (а-42), (а-44), (а-45), (а-46), (а-47), (а-48) или (а-51);
каждый 8 независимо представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
К6 представляет собой водород; галоген; гидрокси; амино; нитро; тригалогенС1-6алкил; тригалогенС1-6алкилокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилсульфонил; гидроксиС1-6алкил; арилокси; ди(С1-6алкил)амино; циано; тиофенил; фуранил; фуранил, замещенный гидроксиС1-6алкилом; бензофуранил; имидазолил; оксазолил; оксазолил, замещенный арилом и С1-6алкилом; С1-6алкилтриазолил; тетразолил; пирролидинил; пирролил; морфолинил; С1-6алкилморфолинил; пиперазинил; С1-6алкилпиперазинил; гидроксиС1-6алкилпиперазинил; С1-6алкилоксипиперидинил; пиразолил; пиразолил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-6алкила или тригалогенС1-6алкила; пиридинил; пиридинил, замещенный С1-6алкилокси, арилокси или
- 9 007099 арилом; пиримидинил; хинолинил; индол; фенил; или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси или трифторметила; и
К7 представляет собой водород; галоген; гидрокси; амино; нитро; тригалогенС1-6алкил; тригалогенС1-6алкилокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6 алкилсульфонил; гидроксиС1-6алкил; арилокси; ди(С1-6алкил)амино; циано; пиридинил; фенил; или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, С1-6 алкилокси или трифторметила.
Группа более предпочтительных соединений состоит из соединений формулы (I), где η равно 0, 1 или 2; ΐ равно 0, 1, 2 или 3; каждый С) представляет собой
К1 представляет собой -С(О)НН(ОН) или -НК11С(О)С=Н(ОН)К10, где К10 представляет собой арилС1-6алкил, и К11 представляет собой водород; К2 представляет собой водород, С1-6алкил или нафталинилсульфонилпиразинил; каждый К3 независимо представляет собой атом водорода; К4 представляет собой водород, гидрокси, гидроксиС1-6алкил или С1-6алкилокси; К5 представляет собой водород, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или С1-6алкилоксиС1-6алкил;
-Θ представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-7) или (а-20); каждый 8 независимо представляет собой 0 или 1; каждый К6 независимо выбран из водорода; тиофенила; фуранила; бензофуранила; фенила; или фенила, замещенного одним заместителем, независимо выбранным из С1-6алкила, С1-6алкилокси, гидроксиС1-4алкила, С1-4лкилсульфонила или ди(С1-4алкил)амино; и каждый К7 независимо выбран из водорода.
Группа еще более предпочтительных соединений состоит из соединений формулы (I), где η равно 1 или 2; ΐ равно 0, 1, 2 или 3; каждый С) представляет собой
К1 представляет собой -С(О)НН(ОН); К2 представляет собой водород или С1-6алкил; каждый К3 независимо представляет собой атом водорода; К4 представляет собой водород; К5 представляет собой водород или С1-6алкилоксиС1-6алкил;
-Θ представляет собой радикал, выбранный из (а-1) или (а-20); каждый 8 независимо представляет собой 0 или 1; и каждый К6 независимо выбран из водорода; тиофенила; фуранила; бензофуранила; фенила; или фенила, замещенного одним заместителем, независимо выбранным из С1-6алкила, С16алкилокси, гидроксиС1-4алкила или ди(С1-4алкил)амино.
Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения Νο. 13, Νο. 15, Νο. 2, Νο. 5, Νο. 21, Νο. 4, Νο. 24, Νο. 32, Νο. 26, Νο. 36, Νο. 38, Νο. 39, Νο. 40, Νο. 41, Νο. 42, Νο. 43, Νο. 44 и Νο. 35.
- 10 007099
но О
Соед. Νο. 2
.0.7 СНзОН; Соед. Νο. 21
Чссо
.0.23 СбНмО; Соед. Νο. 24
ССч, о
.0.85 С2НР3О2 -1.11 Н2О Соед. Νο. 26
ко/КУО-д
Соед-Νο. 38
ИНУ ΗΟ-ΝΗ ' ,Ν о Н 6¾
Соед. Νο. 40
ЛАКА _ <
Соед-Νο. 42
ΗΟ-ΝΗ \=Ν „ НХо СХОл
Соед. Νο. 44
н I Ί 0
Соед-Νο. 5
0
Соед-Νο. 4
.0.82С2НР3О2 .0.82 Η2Ο; Соед-Νο. 32
όνχ.
ΰοβΛ.Νο. 36
ΕΟ-Ολ ΗΟ-ΝΗ ' .Ν η Η , 0¾
Соед. Νο. 39
ηο/ΕΟ“Ό-\ Η оЪ
Соед-Νο. 41
ΚδΑ ΗΟ-ΝΗ /*О о-Ьо
Соед. Νο. 43
? уч и α>ν
Соед. Νο. 35
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и Ν-оксиды, и их стереохимические изомерные формы могут быть получены обычными способами.
Два обычных пути синтеза включают в себя, например:
1а) гидроксамовые кислоты формулы (I), где К1 представляет собой -ϋ(Θ)ΝΗ(ΘΗ), указанные соединения были обозначены как соединения формулы (Ι-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с соотвествующей кислотой, такой как например, трифторуксусная кислота. Указанное взаимодействие осуществляют в соответствующем растворителе, таком как, например, метанол.
- 11 007099
(1-а)
1Ь) промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии соответствующих агентов, таких как №-(этилкарбонимидоил)-^Шдиметил-1,3-пропандиамин, моногидрохлорид (ЕЭС) и 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (НОВТ). Взаимодействие может осуществляться в подходящем растворителе, таком как смесь ДХМ и ТГФ.
1с) промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с соответствующим основанием, таким как ΝαΟΗ в присутствии подходящего растворителя, такого как этанол.
2) Соединения формулы (I), где К1 представляет собой -ΝΗϋ(0)0=Ν (ОН)К10, где К10 представляет собой арилС1-6алкил, указанные соединения были обозначены как соединения формулы (Ι-Ь), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с соответствующей кислотой, такой как например, метансульфоновая кислота. Указанное взаимодействие осуществляли в соответствующем растворителе, таком как, например, метанол.
- 12 007099
Соединения формулы (I) могут также быть легко получены способами твердофазного синтеза. Как правило, способы твердофазного синтеза включают в себя взаимодействие промежуточного соединения в синтезе с полимерной основой. Это промежуточное соединение на полимерной основе затем можно проводить через некоторое число стадий синтеза. После каждой стадии, полимер фильтровали и промывали несколько раз различными растворителями для удаления примесей. На каждой стадии полимер может отделяться для взаимодействия с различными промежуточными веществами следующей стадии, таким образом, что позволяет синтезировать большое количество соединений. После последней стадии способа полимер обрабатывают агентом, или обрабатывают для отщепления полимера от образца. Более подробное описание способов, используемых в твердофазном синтезе, приведено, например, в «Т11С СотЬта1опа1 [пйех» (В. Випт, Асайетю Рге88) и КоуаЬюсйет'8 1999 Са1а1одие & Рерййе 8уп111е818 НапйЬоок (КоуаЬюскет АО, 8\уй/ег1апй). которые приведены здесь в качестве ссылки.
Соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения могут иметь по крайней мере один стерический центр в своей структуре. Этот стерический центр может быть в К или 8 конфигурации.
Соединения формулы (I), полученные как описано в способах выше, обычно являются рацемическими смесями энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга нижеследующим способом разделения, хорошо известным в данной области. Рацемические соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие диастереомерные соли путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные соли затем разделяли, например, путем селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры выделяли с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает в себя жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимические изомерные формы могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных продуктов, при условии, что взаимодействие проводят стереоспецифически. Предпочтительно, когда необходимы конкретные стереоизомеры, указанное соединение должно быть синтезировано стереоспецифическими способами получения. В этих способах преимущественно используются энантиомерно чистые исходные продукты.
Соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые соли добавления кислот и их стереоизомерные формы обладают полезными фармакологическими свойствами, так как они обладают ингибиторным эффектом в отношении гистон-деацетилазы (НЭАС).
Данное изобретение относится к способу ингибирования патологического роста клеток, включая трансформированные клетки, путем введения эффективного количества соединения по данному изобретению. Патологический рост клеток относится к росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного ингибирования). Способ включает в себя ингибирование опухолевого роста, как непосредственно остановку роста, окончательную дифференцировку и/или апоптоз опухолевых клеток, так и опосредованно, ингибируя неоваскуляцию опухолей.
Данное изобретение также относится к способу ингибирования опухолевого роста путем введения эффективного количества соединения по настоящему изобретению субъекту, например, млекопитающему (и, более предпочтительно, человеку) при необходимости такого лечения. В частности, данное изобретение относится к способу ингибирования роста опухолей путем введения эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Примеры опухолей, которые могут быть ингибированы, но ими не ограничиваются, включают в себя рак легкого (например, аденокарцинома, и в том числе немелкоклеточный рак легких), различные типы рака поджелудочной железы (например, карцинома поджелудочной железы, такая как, например, экзокринная карцинома поджелудочной железы), различные типы рака прямой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как, например, аденокарционома прямой кишки и аденома прямой кишки), рак простаты, включая рак простаты с метастазами, гематопоэтические опухоли лимфоидной линии (например, острая лимфоцитарная лейкемия, В-клеточная лимфома, лимфома Беркита), миелоидная лейкемия (например, острая миеломная лейкемия (АМЛ)), фолликулярный рак
- 13 007099 щитовидной железы, миелодиспластический синдром (ΜΌ8), опухоли мезинхимального происхождения (например, фибросаркома и рабдомиосаркома), меланома, тератокарцинома, нейробластома, глиома, доброкачественная опухоль кожи (например, кератоакантома), карцинома молочной железы (например, рак молочной железы с метастазами), карцинома почки, карцинома яичника, карцинома мочевого пузыря и эпидермальная карцинома.
Соединение по данному изобретению может быть использовано для других терапевтических целей, например:
a) для сенсибилизации опухолей для радиотерапии путем введения соединения по данному изобретению перед, во время или после облучения опухоли при лечении опухоли;
b) для лечения артропатий и остеопатологических состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, юношеский артрит, подагра, полиартрит, артрит при псориазе, анкилозирующий спондилит и системную красную волчанку;
c) для ингибирования пролиферации гладких мышечных клеток, включая заболевания, связанные с пролиферацией сосудов, атеросклероз и рестеноз;
б) для лечения воспалительных состояний и кожных заболеваний, таких как язвенный колит, болезнь Крона, аллергический ринит, реакция трансплантат против хозяина, конъюктивит, астма, ΆΒΌ8 (острый респираторный дистресс синдром), болезнь Бехчета, отторжение трансплантата, крапивница, аллергический дерматит, очаговая аллопеция, склеродермия, эксантема, экзема, дерматомиозит, угри, диабет, системная красная волчанка, болезнь Кавасаки, рассеянный склероз, эмфизема, кистозный фиброз и хронический бронхит;
е) для лечения эндометриоза, фиброза матки, дисфункции, сопровождающейся маточными кровотечениями и гиперплазии эндометрия;
ί) для лечения васкуляризации тканей глаза, включая васкулопатию, затрагивающую сосуды сетчатки и сосудистой оболочки глаза;
д) для лечения сердечной дисфункции;
11) для ингибирования иммуносупрессивных состояний, таких как лечение ВИЧ инфекции;
ί) для лечения почечной дисфункции;
_)) для лечения эндокринных заболеваний;
k) дли ингибирования дисфункции глюконеогенеза;
l) для лечения нейропатологии, например, болезни Паркинсона или нейропатологии, которая приводит к расстройству когнитивной функции, например болезни Альцгеймера или нервных заболеваний, связанных с полиглютамином;
т) для ингибирования нейромышечной патологии, например амилотрофического латерального склероза;
п) для лечения спинальной мышечной атрофии;
о) для лечения других патологических состояний, которые поддаются лечению путем потенцирования генной экспрессии;
р) для усиления генной терапии.
Следовательно, настоящее изобретение включает в себя соединения формулы (I) для использования в качестве лекарственного препарата, а также для использования этих соединений формулы (I) для получения лекарственного препарата для лечения одного или нескольких вышеуказанных состояний.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли добавления кислот и стереоизомерные формы могут иметь полезные диагностические свойства, поэтому они могут использоваться для определения или идентификации НИАС в биологическом образце, содержащем обнаруживаемое или измеряемое образование комплекса между меченным соединением и НИАС.
В способах обнаружения или идентификации могут использоваться соединения, которые метят метками, такими как радиоизотопы, ферменты, флуоресцентными веществами, светящимися веществами и тому подобное. Примеры радиоизотопов включают в себя 1251, 1311, 3Н и 14С. Ферменты, которые могут быть детектированы, обычно получают путем конъюгации соответствующего субстрата, который, в свою очередь, катализирует детектируемое взаимодействие. Примеры таких ферментов включают в себя, например, бета-галактозидазу, бета-глюкозидазу, щелочную фосфотазу, пероксидазу и малатдегидрогеназу, предпочтительно пероксидазу хрена. Светящиеся вещества включают в себя, например, люминол, производные люминола, луциферин, экворин и люциферазу.
Биологическими примерами, которые могут быть определены, являются ткани или жидкости организма. Примеры жидкостей организма включают в себя цереброспинальную жидкость, кровь, плазму, сыворотку крови, мочу, мокроту, слюну и тому подобное.
Ввиду эффективности их фармакологических свойств могут быть получены композиции, содержащие соединения по данному изобретению, в виде различных фармакологических форм для различных целей введения.
Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество определенного соединения в форме соли добавления основания или кислоты, в виде активного ингредиента, объединяли в виде тщательно перемешиваемой смеси с фармацевтически приемлемым носителем,
- 14 007099 где носитель может принимать большое разнообразие форм в зависимости от формы желательного препарата для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в виде стандартной лекарственной формы, подходящей, предпочтительно, для перорального, ректального, чрескожного введения или введения парентеральной инъекцией. Например, при получении композиции в виде лекарственной формы для перорального применения может использоваться любая обычно используемая фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае жидких препаратов для перорального применения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как различные крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхляющие агенты и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.
Из-за простоты введения таблетки и капсулы являются наиболее эффективной лекарственной формой для перорального применения, в этом случае, понятно, используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций, носитель обычно включает в себя стерильную воду, по крайней мере, в большинстве случаев, однако парентеральные композиции могут включать в себя другие ингредиенты, облегчающие растворение. Могут быть получены растворы для инъекционного введения инъекцией, где носитель включает в себя солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекционного введения, и в этом случае могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель, необязательно, включает в себя агент, улучающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно, объединенный с подходящими адъювантами любой природы в небольших пропорциях, где адъюванты не вызывают значительного вредного действия на кожу. Указанные адъюванты могут улучшать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции могут вводиться различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, непосредственно или в виде мази.
Особенно предпочтительно получение вышеуказанных фармацевтических композиций в виде лекарственной формы, которую просто вводить, и с одинаковым дозированием. Дозированная лекарственная форма, как используется в подобном описании и формуле изобретения, здесь относится к физически дискретной единичной форме, подходящей для однократного дозирования, каждая доза содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в смеси с необходимым фармацевтическим носителем. Примеры таких лекарственных форм включают в себя таблетки (включая рифленые или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, порошки в пачках, облатки, растворы или суспензии для инъекций, формы для приема в количестве одной чайной ложки, одной столовой ложки и тому подобное, и их разделяемые дробные дозы.
Специалист в данной области сможет легко определить эффективное количество на основании результатов исследований, приведенных далее. Обычно полагают, что терапевтически эффективное количество составляет от 0,005 до 100 мг/кг массы тела и, в частности, от 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Может быть уместным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз с соответствующими интервалами в течение дня. Указанные субдозы могут быть получены в виде единичной лекарственной формы, например, содержащей от 0,5 до 500 мг и, в частности, от 10 до 500 мг активного ингредиента на лекарственную форму.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является сочетание НЭЛС-ингибитора с другим противоопухолевым агентом, особенно для использования в качестве лекарственного средства, более конкретно, для лечения рака или связанных с ним заболеваний.
Для лечения вышеуказанных состояний, соединения по данному изобретению могут эффективно использоваться в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными агентами, более конкретно, с другими противоопухолевыми агентами. Примеры противоопухолевых агентов включают в себя:
координационные соединения платины, например цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин; таксановые соединения, например паклитаксел или доцетаксел;
ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения камптотецина, например иринотекан или топотекан;
ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые производные подофиллотоксина, например этопосид или тенипосид;
противоопухолевые алкалоиды барвинка, например винбластин, винкристин или винорелбин;
противоопухолевые нуклеозидные производные, например 5-фторурацил, гемцитабин или капецитабин;
алкилирующие агенты, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин или ломустин;
противоопухолевые производные антрациклина, например даунорубицин, доксорубицин, идаруцини или митоксатрон;
антитела НЕК2, например трастузумаб;
антагонисты рецептора эстрогена или селективные модуляторы рецептора эстрогена, например тамоксифен, торемифен, дролоксифен, фаслодекс или ралоксифен;
- 15 007099 ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол и ворозол;
агенты дифференциации, такие как ретиноиды, витамин Ό и агенты, блокирующие метаболизм ретиновой кислоты (КАМВА), например аккутан;
инигибиторы ДНК-метилтрансферазы, например азацитидин;
ингибиторы киназы, например флавоперидол, иматиниб мезилат или гефитиниб;
ингибиторы фарнезилтрансферазы; или другие ингибиторы НЭАС.
Использующийся здесь термин «координационное соединение платины» обозначает любое координационное соединение платины, ингибирующее рост опухолевых клеток, в котором платина находится в форме иона.
Термин «таксановые соединения» обозначает класс соединений, имеющих таксановую кольцевую систему и имеющих отношение или получаемых из экстрактов определенных видов тиса (Тахик).
Использующийся здесь термин «ингибиторы топоизомеразы» обозначает ферменты, которые способны изменять топологию ДНК в эукариотических клетках. Они необходимы для важнейших функций клетки и клеточной пролиферации. У эукариотических клеток существует два класса топоизомераз, называемых тип I и тип II. Топоизомераза I представляет собой мономерный фермент с молекулярной массой, приблизительно равной 100000. Фермент присоединяется к ДНК и вносит временный разрыв на одной из нитей, разматывает двойную спираль (или дает ей возможность размататься) и перед отрывом от нити ДНК соединяет разрыв. Топоизомераза II имеет сходный механизм действия, который включает в себя образование разрывов нити ДНК или образование свободных радикалов.
Использующийся здесь термин «соединения камптотецина» обозначает соединения, которые имеют отношение или получают из маточного камптотецинового соединения, который представляет собой водорастворимый алкалоид, полученный из китайского дерева СатрЮФест аситша1а и индийского дерева №111аробу1ек Гоебба.
Использующийся здесь термин «соединения подофиллотоксина» обозначают соединения, которые имеют отношение или получают из маточного подофиллотоксина, который экстрагируют из мандрагоры.
Использующийся здесь термин «противоопухолевые алкалоиды барвинка» обозначает соединения, которые имеют отношение или получают из экстрактов барвинка малого (Ушса гокеа).
Термин «алкилирующие агенты» включает в себя разнообразную группу химических соединений, общим свойством которых является способность при физиологических условиях предоставлять алкильные группы для обеспечения биологической жизнеспособности макромолекул, таких как ДНК. Что касается наиболее важных агентов, таких как азотистый иприт и нитрозомочевина, то активные алкилирующие группы образуются ίη у1уо после реакций разложения комплекса, некоторые из которых являются ферментативными. Наиболее важными фармакологическими эффектами алкилирующих агентов являются эффекты, затрагивающие главные механизмы, связанные с клеточной пролиферацией, в частности, синтезом ДНК и клеточным делением. Способность алкилирующих агентов влиять на функцию ДНК и интегрировать в быстро пролиферирующие ткани дает основание для их терапевтического применения и для использования их разнообразных токсических свойств.
Термин «противоопухолевые производные антрациклина» включают в себя антибиотики, полученные из грибов §!гер. реибсик уаг. саекшк, и их производные, характеризующиеся тем, что имеют структуру тетрациклинового кольца с редким сахаром, дауносамином, присоединенным с помощью гликозидной связи.
Было показано, что амплификации белка рецептора 2 эпидермального фактора роста (НЕК2) в первичной карциноме молочной железы связана с плохим клиническим прогнозом у некоторых пациентов. Трастузумаб представляет собой высокоочищенные рекомбинантные гуманизированные моноклональные каппа-антитела, производные ДНК, которые с высокой аффинностью присоединяются и взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора НЕК2.
Многие виды рака молочных желез имеют рецепторы эстрогена и рост этих опухолей может быть стимулирован эстрогенами. Использующиеся термины «антагонисты рецептора эстрогена» и «селективные модуляторы рецептора эстрогена» обозначают конкурентные ингибиторы эстрадиола, присоединяющиеся к рецептору эстрогена (ЕК). Селективные модуляторы рецептора эстрогена, которые присоединяются к ЕК, вызывают изменения трехмерной структуры рецептора, ингибируя его присоединение к эстроген ответственным элементам (ЕКЕ) на ДНК.
У женщин в постклимактерическом периоде главным источником циркулирующего эстрогена являются адренальные и овариальные андрогены (андростендион и тестостерон), которые преобразуются до эстрогенов (эстрон и эстрадиол) с помощью ароматазного фермента в периферических тканях. Производное эстрагена, ингибируя или инактивируя ароматазу, является эффективным и селективным средством для лечения у некоторых пациентов с гормоно-зависимым раком молочной железы в постклимактерическом периоде.
Использующийся здесь термин «антиэстрогенный агент» включает в себя не только антагонисты рецептора эстрогена и селективные модуляторы рецептора эстрогена, но и ингибиторы ароматазы, как описано выше.
- 16 007099
Термин «агенты дифференциации» включают в себя соединения, которые могут различными путями ингибировать клеточную пролиферацию и индуцировать дифференциацию. Известно, что витамин И и ретиноиды играют основную роль в регуляции роста и дифференциации большого количество нормальных и малигнизированных типов клеток. Агенты, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (КАМВА), увеличивают уровни эндогенной ретиноевой кислоты, ингибируя катаболизм ретиноевой кислоты, опосредованный цитохромом Р450.
Изменения метилирования ДНК являются одними из наиболее частых отклонений при неоплазиях у человека. Гиперметилирование промоторов определенных генов обычно связано с инактивацией этих генов. Под термином «ингибиторы ДНК-метилтрансферазы» понимают соединения, которые взаимодействуют путем фармакологического ингибирования ДНК-метилтрансферазы и реактивируют экспрессию генов, супрессирующих опухоль.
Термин «ингибиторы киназы» включают в себя эффективные ингибиторы киназ, которые вовлечены в последовательность клеточного цикла и программируют клеточную смерть (апоптоз).
Под термином «ингибиторы фарнезилтрансферазы» понимают соединения, которые были созданы для предотвращения фарнезилирования Как и других внутриклеточных белков. Было показано, что они влияют на пролиферацию и жизнеспособность малигнизированных клеток.
Термин «другие ингибиторы НИАС» включают в себя, но ими не ограничиваются:
жирные кислоты с короткой цепью, например бутират, 4-фенилбутират или вальпроевую кислоту;
гидроксаминовую кислоту, например субероиланилид гидроксамовую кислоту (8АНА), биарилгидроксамат А-161906, бициклические арил-№гидроксикарбоксамиды, пироксамид, СО-1521, ΡΧΌ-101, сульфонамид гидроксамовая кислота, Б-АО-824. трихостатин А (Т8А), оксамфлатин, скриптаид, мкарбокси коричневая кислота, бисгидроксамовая кислота или аналог трапоксин-гидроксамовой кислоты;
циклические тетрапептиды, например трапоксин, апидицин или депсипептид;
бензамиды, например М8-275 или 0-994, или депудецин.
Для лечения злокачественных новообразований соединения по настоящему изобретению могут вводиться пациенту, как указано выше, в сочетании с облучением. Облучение подразумевает ионизирующее излучение и, в частности, гамма-излучение, особенно излучаемое линейными ускорителями или радионуклидами, которые используются в настоящее время. Облучение опухоли радионуклидами может быть наружным или внутренним.
Настоящее изобретение также относится к сочетанию в соответствии с данным изобретением противоопухолевого агента и ингибитора НИАС по данному изобретению.
Настоящее изобретение также относится к сочетанию в соответствии с данным изобретением для использования в терапии, например, для ингибирования роста опухолевых клеток.
Настоящее изобретение также относится к сочетаниям в соответствии с данным изобретением для ингибирования роста опухолевых клеток.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования роста опухолевых клеток у больного человека, который включает в себя введение больному эффективного количества сочетания по данному изобретению.
Кроме того, данное изобретение относится к способу ингибирования патологического роста клеток, включая трансформированных клеток, путем введения эффективного количества сочетания по данному изобретению.
Дополнительный медицинский агент и ингибитор НИАС могут вводиться одновременно (например, раздельно или одной композицией) или раздельно в любом порядке. В последнем случае, два соединения могут вводиться в течение периода, в количестве и способом, достаточными для обеспечения достигаемого эффективного или синергетического действия. Понятно, что предпочтительный способ и порядок введения, соответствующее дозируемое количество и режим введения каждого компонента сочетания будет зависеть от конкретного вводимого дополнительного медицинского агента и ингибитора НИАС, их пути введения, от конкретной опухоли, на которую воздействуют, и от конкретного субъекта, которому требуется лечение. Наилучший способ и последовательность введения, дозируемое количество и режим введения могут быть легко определены специалистом в данной области, используя обычные способы и принимая во внимание представленную здесь информацию.
Координационное соединение платины преимущественно вводят в дозе от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) области на поверхности тела, например 50-400 мг/м2, в частности, для циспластина в дозе около 75 мг/м2 и для карбоплатина в дозе около 300 мг/м2 на курс лечения.
Таксановое соединение преимущественно вводят в дозе 50-400 мг на квадратный метр (мг/м2) области на поверхности тела, например 75-250 мг/м2, в частности, для паклитакселя в дозе около 175-250 мг/м2 и для доцетакселя в дозе около 75-150 мг/м2 на курс лечения.
Соединение камптотецина преимущественно вводят в дозе 0,1-400 мг на квадратный метр (мг/м2) области на поверхности тела, например 1-300 мг/м2, в частности, для иринотекана в дозе около 100-350 мг/м2 и для топотекана в дозе около 1-2 мг/м2 на курс лечения.
- 17 007099
Противоопухолевое производное подофиллотоксина преимущественно вводят в дозе 30-300 мг на квадратный метр (мг/м2) области на поверхности тела, например, 50-250 мг/м2, в частности, для этопозида в дозе около 35-100 мг/м2 и для тенипозида в дозе около 50-250 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевые алкалоиды барвинка преимущественно вводят в дозе 2-30 мг на квадратный метр (мг/м2) области на поверхности тела, например в дозе около 3-12 мг/м2, в частности, для винкристина в дозе около 1-2 мг/м2 и для винорелбина в дозе около 10-30 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое нуклеозидное производное преимущественно вводят в дозе 200-2500 мг на квадратный метр (мг/м2) области на поверхности тела, например, 700-1500 мг/м2, в частности, для 5-РИ в дозе около 200-500 мг/м2 и для гемцитабина в дозе около 800-1200 мг/м2 и для капецитабина в дозе около 1000-2500 мг/м2 на курс лечения.
Алкилирующие агенты, такие как азотистый иприт и нитрозомочевина, преимущественно вводят в дозе 100-500 мг на квадратный метр (мг/м2) области на поверхности тела, например, 120-200 мг/м2, в частности, для циклофосфамида в дозе около 100-500 мг/м2, для хлорамбуцила в дозе около 0,1-0,2 мг/кг, для кармустина в дозе около 150-200 мг/м2 и для ломустина в дозе около 100-150 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое производное антрациклина преимущественно вводят в дозе 10-75 мг на квадратный метр (мг/м2) области на поверхности тела, например 15-60 мг/м2, в частности, для доксорубицина в дозе около 40-75 мг/м2, для даунорубицина в дозе около 25-45 мг/м2, и для идаруцинина в дозе около 10-15 мг/м2 на курс лечения.
Трастузумаб преимущественно вводят в дозе 1-5 мг на квадратный метр (мг/м2) области на поверхности тела, предпочтительно 2-4 мг/м2 на курс лечения.
Антиэстрогенный агент преимущественно вводят в дозе около 1-100 мг в день в зависимости от конкретного агента и условий лечения. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозе 5-50 мг, предпочтительно, 10-20 мг дважды в день, терапию проводят в течение достаточного времени для достижения и-поддержания терапевтического эффекта. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозе 60 мг 1 раз в день, терапию проводят в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозе около 1 мг 1 раз в день. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозе около 20-100 мг 1 раз в день. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозе около 60 мг 1 раз в день. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозе около 25 мг 1 раз в день.
Эти дозы могут вводиться, например, одним, двумя, тремя или несколькими курсами лечения, который может повторяться, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Ввиду их эффективных фармакологических свойств, компоненты комбинаций в соответствии с изобретением, то есть дополнительный медицинский агент и ингибитор НОАС могут быть получены в виде фармацевтических форм для целей введения. Компоненты могут входить в состав индивидуальных фармацевтических композиций или в состав одной фармацевтической композиции, содержащей оба компонента.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей дополнительный медицинский агент и ингибитор НОАС вместе с одним или несколькими терапевтическими носителями.
Настоящее изобретение также относится к сочетанию в соответствии с данным изобретением в форме фармацевтической композиции, содержащей противоопухолевый агент и ингибитор НОАС по данному изобретению вместе с одним или несколькими фармацевтическими носителями.
Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию сочетания по данному изобретению при производстве фармацевтической композиции для ингибирования роста опухолевых клеток.
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему, во-первых, активный ингредиент ингибитор НОАС по данному изобретению и, во вторых, активный ингредиент противоопухолевый агент, в виде объединенного препарата для одновременного, отдельного или последовательного использования для лечения пациентов, страдающих различными видами злокачественных опухолей.
Экспериментальная часть
Нижеследующие примеры даны в иллюстративных целях.
Далее «БРИАР» обозначает 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, «БСА» обозначает эмбриональную бычью сыворотку, «ДХМ» обозначает дихлорметан, «ДИК» обозначает диизопропилкарбодиимид, «ДИЭА» обозначает диизопропилэтиламин, «ДИПЭ» обозначает диизопропиловый эфир, «ДМАП» обозначает диметиламинопиридин, «ДМФ» обозначает диметилфомамид, «БИС» обозначает Ν'(этилкарбонимидоил)-И,И-диметил-1,3-пропандиамин, моногидрохлорид «ДМСО» обозначает диметилсульфоксид, «ЕЮАс» обозначает этилацетат, «Нерек» обозначает 4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазинэтансульфоновую кислоту, «1РгОН» обозначает изопропил, «НОВТ» обозначает 1-гидрокси1Н-бензотриазол, «МеОН» обозначает метанол, «ЕЮН» обозначает этанол, «ΝΜΡ» обозначает Νметилпирролидинон, «ТЭА» обозначает триэтиламин, «ТФУ» обозначает трифторуксусную кислоту, «ТИС» обозначает триизопропилсилан, «ТГФ» обозначает тетрагидрофуран и «ТГП» обозначает тетрагидропиранил.
- 18 007099
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1.
a) К раствору этилового эфира 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты (0,044 моль, 7,6 г) в ДХМ (110 мл) добавляли ТЭА (0,088 моль, 12,4 мл) при 10°С в потоке Ν2. По каплям добавляли раствор 2нафталинсульфонидхлорида (0,044 моль) в ДХМ (50 мл). Смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч и 30 мин, выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток выливали в диэтиловый эфир, осадок фильтровали и сушили с выходом 13,8 г этилового эфира 4-[(2-нафталинилсульфонил)амино]-1пиперидинкарбоновой кислоты, точка плавления 128°С, промежуточное соединение 1.
b) Смесь промежуточного соединения 1 (0,072 моль) в 12н. НС1 (290 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и подщелачивали МН40Н. Осадок фильтровали, промывали водой, затем диэтиловым эфиром и сушили, получая 15,78 г (76%) М-4-пиперидинил-2-нафталинсульфонамида, точка плавления 172°С, промежуточное соединение 2.
c) К раствору промежуточного соединения 2 (0,0033 моль) в ПЛА (10 мл) в потоке Ν2 порциями добавляли 60% №Н (0,0066 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С. Быстро по каплям добавляли раствор этилового эфира 2(метилсульфонил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (0,0043 моль) в ТГФ (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (1,64 г) кристаллизовали из СН3ОН/диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с выходом 0,925 г (63%) этилового эфира 2-[4-[(2-нафталинилсульфонил)амино]-1-пиперидинил]-5-пиримидинкарбоновой кислоты, промежуточное соединение 3.
б) Смесь промежуточного соединения 3 (0,0021 моль) и гидроксида калия (0,0084 моль) в этаноле (20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и подкисляли с помощью 3н. НС1. Осадок фильтровали и сушили с выходом 0,66 г (76%) 2-[4-[(2-нафталинилсульфонил)амино]-1-пиперидинил]-5пиримидинкарбоновой кислоты, точка плавления >260°С, промежуточное соединение 4.
е) К раствору промежуточного соединения 4 (0,0014 моль) в ДХМ/ТГФ 50/50 (20 мл) добавляли ТЭА (0,0019 моль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,0019 моль), 1гидроксибензотриазола (0,0019 моль) и О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламина (0,0019 моль) при комнатной температуре в потоке Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, выливали в ледяную воду. Добавляли ДХМ. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили с выходом 0,261 г (34%) 2-[4-[(2-нафталинилсульфонил)амино]-1-пиперидинил]-Ы-[(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси]-5-пиримидинкарбоксамида, точка плавления 226°С, промежуточное соединение 5.
Пример А2.
а) Получение промежуточного соединения 6.
ΌΗ
К смеси α-оксо-бензолпропановой кислоты (0,0078 моль) в пиридине (12 мл) и ЕЮН (23 мл) добавляли О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (0,0085 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали досуха. Остаток (2,6 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: СН2С12/СН3ОН/ИН40Н 85/15/1 70/30/3). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с выходом 1,7 г (83%) промежуточного соединения 6.
Ь) Получение промежуточного соединения 7.
К смеси 1-(4-нитрофенил)-4-пиперидинамина (0,0071 моль) и ТЭА (0,0085 моль) в ДХМ (15 моль) добавляли [1,1'-бифенил]-4-сульфонилхлорид (0,0085 моль) при 5°С в потоке Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, добавляли 10% К2СО3. Смесь экстрагировали ДХМ. Органи- 19 007099 ческий слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха с выходом 4,1 г (>100%) промежуточного соединения 7.
с) Получение промежуточного соединения 8.
К смеси промежуточного соединения 7 (0,0071 моль) в ТГФ (140 мл) добавляли хлорид титана (0,0568 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, выливали на лед, подщелачивали 3н. №1ОН. экстрагировали ДХМ и фильтровали через целит. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток выливали в диэтиловый эфир. Осадок фильтровали и сушили с выходом 0,9 г (31%) промежуточного соединения 8, точка плавления 200°С.
6) Получение промежуточного соединения 9.
К смеси промежуточного соединения 8 (0,0009 моль), промежуточного соединения 6 (0,0012 моль) и НОВТ (0,0012 моль) добавляли БОС (0,0012 моль) в потоке Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли 10% К2СО3. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток (0,94 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: СН2С12/СН3ОН/ЛН4ОН 98,5/1,5/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток (0,5 г, 78%) кристаллизовали из СН3С№диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с выходом 0,426 г (66%) промежуточного соединения 9, точка плавления 190°С.
Пример А3.
а) Получение промежуточного соединения 10.
Раствор 2-нафталинсульфонилхлорида (0,015 моль) в ДХМ (30 мл) добавляли при 0°С к раствору 4(аминометил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 1,1-диметилэтилового эфира (0,014 моль) и ТЭА (0,022 моль) в ДХМ (30 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали 10% К2СО3, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток (6 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 4,8 г (84%) промежуточного соединения 10, точка плавления 148°С.
Ь) Получение промежуточного соединения 11.
Смесь промежуточного соединения 10 (0,0114 моль) в 3н. НС1 (50 мл) и ТГФ (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч, выливали в ледяную воду, подщелачивали ПН4ОН и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель упаривали с получением 2,6 г (74%) промежуточного соединения 11, точка плавления 160°С.
- 20 007099
с) Получение промежуточного соединения 12.
К смеси промежуточного соединения 11 (0,0049 моль) в ДМФ (20 мл) порциями добавляли 60% гидрид натрия (0,0098 моль) при 0°С в потоке Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли раствор этилового эфира 6-хлор-3-пиридинкарбоновой кислоты (0,0064 моль) в ДМФ (10 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, затем охлаждали, выливали в ледяную воду и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок фильтровали, промывали водой, затем диэтиловым эфиром и сушили с получением 1,2 г (54%) промежуточного соединения 12, точка плавления 172°С.
Пример А4.
Получение промежуточного соединения 13.
К смеси 1-(2-нафталинилсульфонил)пиперазина (0,0075 моль) в ТГФ (35 мл) порциями добавляли 60% гидрид натрия (0,015 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и 30 мин в потоке Ν2. По каплям добавляли раствор этилового эфира 4-хлор-2(метилсульфонил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (0,0098 моль) в ТГФ (35 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и 30 мин, выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток (4,6 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: циклогексан/ЕЮАс от 80/20 до 20/80). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 0,9 г (24%) промежуточного соединения 13, точка плавления 80°С.
Пример А5.
а) Получение промежуточного соединения 14.
С13
Смесь 1-(1,1-диметилэтил) 3-этилового эфира 4-оксо-1,3-пиперидиндикарбоновой кислоты (0,02 моль), бензолметанамина (0,022 моль) и Р6/С (1 г) в Е1ОН (100 мл) гидрировали при 50°С в течение 48 ч под давлением 3 бар, затем фильтровали через целит. Фильтрат упаривали досуха. Остаток (5,9 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: СН2С12/СН3ОН/NН4ОН 93/7/0,5). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 2,6 г (48%) промежуточного соединения 14 (08).
Ь) Получение промежуточного соединения 15.
С13
К смеси промежуточного соединения 14 (0,0095 моль) и ТЭА (0,0134 моль) в ДХМ (30 мл) добавляли раствор 2-нафталинсульфонилхлорида (0,0105 моль) в ДХМ (10 мл) при 5°С. Смесь перемешивали
- 21 007099 при комнатной температуре в течение ночи, выливали в 10% К2СО3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд804), фильтровали, и растворитель упаривали досуха с получением 5,1 г (>100%) промежуточного соединения 15 (С18). Данный продукт непосредственно использовали на следующей стадии реакции.
с) Получение промежуточного соединения 16.
К смеси тетрагидроалюмината(1-) лития (0,0098 моль) в ТГФ (40 мл) по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 15 (0,0089 моль) в ТГФ (40 моль) при 5°С в потоке Ν2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли Е10Ас, затем холодную воду. Смесь экстрагировали Е10Ас и фильтровали через целит. Органический слой отделяли, сушили(Мд804), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток (3,6 г) кристаллизовали из ΌΙΡΕ. Осадок фильтровали и сушили с получением 2,6 г (71%) промежуточного соединения 16 (С18), точка плавления 190°С.
б) Получение промежуточного соединения 17.
С15
Смесь промежуточного соединения 16 (0,0061 моль) в НС1/1Рг0Н (50 мл) перемешивали при 50°С в течение 8 ч. Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 1,6 г (73%) промежуточного соединения 17 (С18), точка плавления 206°С.
Пример А6.
а) Получение промежуточного соединения 18.
(35-ΤΚΑΝ8)
К смеси α-гидроксибензолацетата 1,1-диметилэтил (38-транс)-4-(аминометил)-3-гидрокси-1пиперидин карбоксилата (1:1) (0,013 моль) и ТЭА (0,04 моль) в ДХМ (100 мл) по каплям добавляли раствор 2-нафталинсульфонилхлорида (0,016 моль) в ДХМ (40 мл) при 0°С в потоке Ν2. Температуру смеси доводили до комнатной, смесь перемешивали в течение ночи, выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали 10% К2СО3, сушили (Мд804), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток (5,5 г) кристаллизовали из ί.Ή3ί.'Ν/ΟΙΡΕ. Осадок фильтровали и сушили. Часть (1 г) остатка (4,4 г, 80%) кристаллизовали в горячем СН3С№ Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 0,3 г промежуточного соединения 18 (38-ΤΚ.ΛΝ8). точка плавления 160°С.
Ь) Получение промежуточного соединения 19.
(33-ΤΒΑΝ3)
К смеси промежуточного соединения 18 (0,0036 моль) в 1Рг0Н (20 мл) добавляли НС1/1Рг0Н (15 мл) при 0°С. Температуру смеси доводили до комнатной, смесь перемешивали и растворитель упаривали. Добавляли лед и воду. Органический слой подщелачивали N^0^ Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 0,9 г (78%) промежуточного соединения 19 (38-ТКА.№), точка плавления 200°С.
- 22 007099
Пример А7.
a) Получение промежуточного соединения 20.
К смеси этилового эфира 4-(аминометил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоновой кислоты (0,0198 моль) и ТЭА (0,036 моль) в ДХМ (100 моль) по каплям добавляли раствор 2-нафталинсульфонилхлорида (0,0238 моль) в ДХМ (40 мл) при 0°С. Температуру смеси доводили до комнатной в течение ночи, смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали 10% К2СО3, сушили (Мд§О4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (7,6 г) кристаллизовали из ΟΗ3ΟΝ/ΩΙΡΕ. Осадок фильтровали и сушили с получением 6,2 г (80%) промежуточного соединения 20, точка плавления 145°С.
b) Получение промежуточного соединения 21.
Смесь промежуточного соединения 20 (0,0076 моль) в 6н. НС1 (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 72 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали. Смесь подщелачивали 3н. ΝαΟΗ. Добавляли Е1ОАс. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок фильтровали и сушили с получением 2,5 г (100%) промежуточного соединения 21.
Пример А8.
а) Получение промежуточного соединения 22.
К смеси 1,4-диокса-8-азаспиро[4,6]ундекана (0,02 моль) в ДМФ (30 мл) порциями добавляли гидрид натрия 60% в масле (0,024 моль) при 5°С в потоке Ν2. Температуру смеси доводили до комнатной и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли этиловый эфир 6-хлор-3-пиридинкарбоновой кислоты (0,024 моль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Добавляли воду. Смесь несколько раз экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель упаривали досуха с выходом 4,7 г (77%) промежуточного соединения 22.
Ь) Получение промежуточного соединения 23.
Смесь промежуточного соединения 22 (0,0153 моль) в 3н. НС1 (45 мл) и МеОН (20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, выливали на лед, подщелачивали ΝΗ/ОН и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток (2,3 г, 57%) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-35 мкм) (элюент: циклогексан/Е1ОАс 60/40). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 1,1 г (27%) промежуточного соединения 23.
с) Получение промежуточного соединения 24.
К смеси промежуточного соединения 23 (0,0041 моль) в МеОН (10 мл) добавляли боргидрид натрия (0,0046 моль) при 5°С в потоке Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха с получением 1,2 г (100%) промежуточного соединения 24.
б) Получение промежуточного соединения 25.
Смесь промежуточного соединения 24 (0,041 моль), 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (0,0054 моль) и трифенилфосфина (0,0054 моль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в потоке Ν2.
- 23 007099
По каплям добавляли бис(1-метилэтиловый) эфир диазендикарбоновой кислоты (0,0054 моль). Смесь перемешивали в течение 18 ч. Добавляли 10% К2СО3. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток (4,6 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/Е1ОАс 70/30; 15-40 мкм). Две фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 0,55 г (33%) промежуточного соединения 25.
е) Получение промежуточного соединения 26.
К смеси промежуточного соединения 25 (0,0014 моль) в Е1ОН (6 мл) добавляли гидразин моногидрат (0,54 моль). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор №1С1. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель упаривали досуха с получением 0,4 г (>100%) промежуточного соединения 26.
Пример А9.
Получение промежуточного соединения 37.
.НС1
К смеси Ы-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-морфолинсульфонамида (0,0055 моль) в 1,2дихлорэтане (20 мл) добавляли 1-хлорэтиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,0088 моль). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель упаривали досуха. Остаток помещали в МеОН. Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение выходных. Растворитель упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Е1ОН/диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,95 г (60%) промежуточного соединения 37, точка плавления 240°С.
Пример А10.
а) Получение промежуточного соединения 38.
К раствору гидробромида 3-бром-1-пропанамина (0,01 моль) в ДХМ (25 мл) добавляли ТЭА (0,03 моль), затем раствор 2-нафталинсульфонилхлорида (0,01 моль) в ДХМ (20 мл) при 5°С в потоке Ν2. Температуру смеси доводили до комнатной, затем смесь перемешивали в течение 2 ч и растворитель упаривали при 40°С досуха с получением 3,28 г (>100%) промежуточного соединения 38.
Ь) Получение промежуточного соединения 39.
Смесь промежуточного соединения 38 (0,01 моль), 1,1-диметилэтилового эфира 1пиперазинкарбоновой кислоты (0,011 моль) и карбоната калия (0,03 моль) в ацетонитриле (40 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили(Мд§О4), фильтровали и растворитель упаривали досуха. Остаток (5,1 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН 98/2). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 3,7 г (85%) промежуточного соединения 39.
с) Получение промежуточного соединения 40.
- 24 007099
К смеси промежуточного соединения 39 (0,0083 моль) в ТГФ (10 мл) добавляли 3н. НС1 (35 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель упаривали досуха. Остаток помещали в ЕЮН. Растворитель упаривали досуха. Остаток выливали в диэтиловый эфир. Осадок фильтровали и сушили с получением 2,8 г (91%) промежуточного соединения 40, точка плавления 190°С.
Пример А11.
а) Получение промежуточного соединения 41.
К раствору 1,1-диметилэтилового эфира 3-амино-1-пирролидинкарбоновой кислоты (0,041 моль) и ТЭА (0,0615 моль) в ДХМ (200 мл) добавляли раствор 2-нафталинсульфонилхлорида (0,043 моль) в ДХМ (50 мл) при 10°С в потоке Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток (46 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2045 мкм) (элюент: от ДХМ/ЕЮАс 90/10 до ДХМ/МеОН 95/5). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 18 г (>100%) промежуточного соединения 41.
Ь) Получение промежуточного соединения 42.
Смесь промежуточного соединения 41 (0,046 моль) в 3н. НС1 (180 мл) и ТГФ (45 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду, подщелачивали ΝΗ4ΟΗ и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (17 г) кристаллизовали из ΌΙΡΕ. Осадок фильтровали и сушили с получением 9,33 г (73%) промежуточного соединения 42, точка плавления 158°С.
с) Получение промежуточного соединения 43.
К раствору промежуточного соединения 42 (0,015 моль) и карбонату калия (0,03 моль) в ацетонитриле (100 мл) по каплям добавляли раствор этилового эфира 2-(метилсульфонил)-5пиримидинкарбоновой кислоты (0,0195 моль) в ацетонитриле (40 мл) при 10°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и 30 мин, выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (7,64 г) кристаллизовали из СНзСЩдиэтилового эфира. Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 2,21 г (35%) промежуточного соединения 43, точка плавления 180°С.
Пример А12.
Получение промежуточного соединения 44.
К раствору 4-пиперидинметанамина (0,0868 моль) и карбоната калия (0,0434 моль) в ацетонитриле (200 мл) по каплям добавляли раствор этилового эфира 2-(метилсульфонил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (0,0434 моль) в ацетонитриле (100 мл) при 10°С в потоке Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (14,18 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20-45 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН/NН4ΟН от 90/10/1 до 80/20/2). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 3,7 г (32%) промежуточного соединения 44.
Пример А13.
а) Получение промежуточного соединения 45.
- 25 007099
Смесь 1,1-диметилэтилового эфира 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты (0,025 моль) и ТЭА (0,035 моль) в ДХМ (30 мл) перемешивали при 5°С в потоке Ν2. Добавляли раствор 2нафталинсульфонилхлорида (0,0275 моль) в ДХМ (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток (11,6 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20-45 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН 98/2). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 7,5 г (77%) промежуточного соединения 45.
Ь) Получение промежуточного соединения 46.
К смеси промежуточного соединения 45 (0,0028 моль) в ДМФ (15 мл) порциями добавляли гидрид натрия 60% в масле (0,0033 моль) при комнатной температуре в потоке Ν2. Смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли йодметан (0,0033 моль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток (1,24 г) растворяли в ацетонитриле. Смесь кристаллизовали из ΌΙΡΕ. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,64 г (56%) промежуточного соединения 46, точка плавления 130°С.
с) Получение промежуточного соединения 47.
К смеси промежуточного соединения 46 (0,0015 моль) в ДХМ (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, выливали в лед и ΝΗ4ΟΗ и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха с выходом 0,474 г (100%) промежуточного соединения 47.
Пример А14.
а) Получение промежуточного соединения 48.
2-(3,5-Диметокси-4-формилфенокси)этоксиметил полистирол (1 ммоль, 0,66 ммоль/г, 1,515 г, ΝοναΒίοΟιοιη. Са1. №. 01-64-0261), промежуточное соединение 44 (1 ммоль) и изопропоксид титана (IV) (5 ммоль) растворяли в ДХМ (25 мл), и суспензию встряхивали в течение 1 ч. Затем добавляли натрий ацетокси боргидрид (5 ммоль), и полученную реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Полимер фильтровали и дважды промывали ДХМ (10 мл) и дважды МеОН (10 мл), затем 1 раз ДХМ с 2% (об./об.) диизопропилэтиламином (10 мл) и, наконец, дважды ДХМ (10 мл). Полимер сушили в вакууме при 50°С в течение 2 ч с получением 1,825 г (количеств.) промежуточного соединения 48.
- 26 007099
Ь) Получение промежуточного соединения 49.
К охлажденной (0°С, ледяная баня) и перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 48 (1 ммоль и ТЭА (1,5 ммоль) в ДХМ (25 мл) медленно добавляли раствор 2-йодбензолсульфонилхлорида (1,5 ммоль, 454 мг) в ДХМ (10 мл). Суспензии давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще 2 ч. Затем полимер фильтровали, дважды промывали ДХМ (10 мл) и дважды МеОН (10 мл), и затем еще 1 раз ДХМ (10 мл). Полимер сушили в вакууме при 50°С в течение 2 ч с получением 2,0675 г (количеств.) промежуточного соединения 49.
с) Получение промежуточного соединения 50.
Промежуточное соединение 49 разделяли на порции 0,1 ммоль, каждая в отдельной пробирке ВоЬбап М1тЬ1оск™ (поставщик: МеШег То1ебо Аи(осЬет), и добавляли [4(метилсульфонил)фенил]борную кислоту (0,8 ммоль), растворенную в 1,4-диоксане (2 мл) и водном 2М №ОН (1,6 ммоль). Смеси встряхивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Затем добавляли РбС12(РРЬ3)2 (0,02 ммоль), растворенный в ΝΜΡ (0,5 мл), и смесь встряхивали в течение ночи при 80°С. Систему оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и полимер фильтровали, промывали ДМФ (3х2 мл), водой (3х2 мл), ДМФ(Зх2 мл), МеОН (3х2 мл), ДХМ (3х2 мл). Затем в каждый сосуд добавляли смесь трифторуксусной кислоты/дихлорметана/триизопропилсилана 49/49/2 (6 мл) и ВоЬбап М1шЬ1оск™ встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смеси фильтровали, полимер промывали ДХМ (2 мл), и фильтрат концентрировали. Продукт затем обрабатывали смесью ТГФ (1 мл) и водного №ОН (1 мл, 1н.) в течение 48 ч при комнатной температуре. Наконец, смесь нейтрализовали путем добавления водного НС1 (1 мл, 1н.) и сушили при 70°С в потоке азота с получением промежуточного соединения 50.
б) Получение промежуточного соединения 51.
К промежуточному соединению 50 (0,1 ммоль) затем добавляли НОВТ (0,13 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (1 мл), ΕΌΓΊ (0,13 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (1 мл) и ТЭА (0,15 ммоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли тетрагидропиран-Озащищенный гидроксиламин (0,13 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (1 мл), и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители упаривали, и продукт очищали, используя ВЭЖХ с нормальной фазой, получая промежуточное соединение 51.
В. Получение конечных соединений.
Пример В1.
а) Получение полимера (1).
Смесь коммерчески доступного полимера ЖуаЬюсЬет 01-64-0261 (200 мг, загрузка: 0,94 ммоль/г), моно №Вос-4-аминопиперидина (188 мг) и изопропоксида титана (IV) (Т1(ОЮг)4 (277 мкл) в ДХМ (4 мл) аккуратно встряхивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Добавляли натрий триацетоксиборгидрид (199 мг), и реакционную смесь аккуратно встряхивали в течение ночи при комнатной температуре, затем полимер фильтровали, 1 раз промывали ДХМ, 1 раз МеОН, затем 2 раза 10% ДХМ/ОША, 3
- 27 007099 раза промывали сначала ДХМ, затем 3 раза метанолом, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН. Промывка давала полимер, определенный как полимер (1), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
Ь) Получение полимера (2).
Полимер (1) промывали 3 раза ДХМ. К полимеру (1) добавляли 2-нафталинсульфонилхлорид (215 мг) в 4 мл ДХМ и ЭГЕА (307 мкл), полимер аккуратно встряхивали в течение ночи, полимер фильтровали, промывали 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН. Все это давало полимер (2), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
с) Получение полимера (3).
Полимер (2) 3 раза промывали ДХМ. К полимеру (2) добавляли 4 мл ТМ8ОТ£-2,6-лютидин (1М/1,5М) в ДХМ, полимер аккуратно встряхивали в течение 3 ч при комнтаной температуре, полимер фильтровали, промывали 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН. Все это давало полимер (3), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
6) Получение полимера (4).
Полимер (3) 3 раза промывали толуолом. К полимеру (3) добавляли 4-бром метилбензоат (606 мг) в 3 мл толуола и ΒΙΝΑΡ (117 мг) и Сз2СО3 (326 мг), полимер аккуратно встряхивали в течение 45 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли Р6(ОАс)2 в 1 мл толуола. Полимер аккуратно встряхивали в течение 18 ч при 110°С в атмосфере азота. Теплый полимер фильтровали, промывали 3 х дМф при 80°С, 3 х Н2О при 80°С, 3 х ДМФ при 80°С, промывали 3 х ДМФ при комнатной температуре, 3 х Н2О, 3 х ДМФ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ. Все это давало полимер (4), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
о
е) Получение полимера (5).
Полимер (4) 3 раза промывали NМΡ. К полимеру (4) добавляли триметилсиланолат калия (КО81Ме3) (240 мг) в 4 мл NМΡ, полимер аккуратно встряхивали в течение 24 ч при 50°С, полимер фильтровали, промывали 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН. Все это давало полимер (5), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
- 28 007099
ί) Получение промежуточного соединения 27.
Полимер (5) 3 раза промывали ДХМ. К полимеру (5) добавляли 5 мл ТФУ/ТЕЗ/ДХМ (5:2:93), полимер аккуратно встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре, полимер фильтровали, промывали ДХМ. Фильтрат продували в атмосфере азота при 50°С, добавляли ДХМ (2 мл) и продували в атмосфере азота при 50°С, добавляли ДХМ (2 мл) и продували в атмосфере азота при 50°С. Все это давало свободную карбоновую кислоту (промежуточное соединение 27) в виде ТФУ-соли с выходом 66 мг.
д) Получение полимера (6), способ А.
Промежуточное соединение 27 концентрировали при 50°С в атмосфере азота с тионилхлоридом (8ОСЬ) (1 мл), добавляли ДХМ (2 мл) и продували в атмосфере азота при 50°С, добавляли ДХМ (2 мл) и продували в атмосфере азота при 50°С. Добавляли ДХМ (3 мл), и раствор добавляли к коммерчески доступному полимеру ΝοναΝοοΙτοιη 01-64-0425 (300 мг, загрузка: 1,3 ммоль/г), к смеси добавляли 1 мл 2,6лутидина и 1 мл ДХМ. Полимер аккуратно встряхивали в течение 1 ч, полимер фильтровали, промывали 3 х ДМФ, 3 х ДХМ, 3 х ДМФ. Все это давало полимер (7), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
Т) Получение полимера (6), способ В.
Промежуточное соединение 27 обрабатывали ДХМ, ΝΕΐ3 и Н2О, и добавляли несколько капель МеОН. Смесь сушили над 3н. Е\1гс1и1с и продували в атмосфере азота при 50°С. Добавляли 3 раза ДХМ (3 мл) и продували в атмосфере азота при 50°С. Свободное основание растворяли в ДХМ/ДМФ 4мл/1мл, и раствор добавляли к коммерчески доступному полимеру ΝοναΝοοΙτοιη 01-64-0425 (300 мг, загрузка: 1,3 ммоль/г), к смеси добавляли ΌΜΛΡ (10 мг). Полимер аккуратно встряхивали в течение 15 мин при комнатной температуре, добавляли ОП’СО! (70 мкл). Полимер аккуратно встряхивали в течение 4 ч при комнатной температуре, полимер фильтровали, промывали 3 х ДМФ, 3 х ДХМ, 3 х ДМФ. Все это давало полимер (7), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
1) Получение промежуточного соединения 28.
К полимеру (6) добавляли О-(тетрагидро-2Н-пиранил)гидроксиламин (60 мг) в 4 мл ДХМ, полимер аккуратно встряхивали в течение 18 ч при комнатной температуре, полимер фильтровали, промывали ДХМ (2 мл), фильтровали и продували в атмосфере азота при 50°С. Все это давало промежуточное соединение 28 с выходом 32 мг.
θ'θ-'ΝΗ,
промежуточное соединение 28
- 29 007099
Д Получение соединения 1.
Промежуточное соединение 28 перемешивали в течение ночи в 5% ТФУ в МеОН (5 мл), реакционную смесь выливали в 4 мл Н2О и Ха11СО3 (300 мг), продукт 2 раза экстрагировали ДХМ (5 мл), слой ДХМ сушили над Мд8О4, фильтровали и продували в атмосфере азота при 50°С. Все это давало соединение 1 в количестве 10 мг.
Замечание: удаление защиты у ТНР-защищенного пиридина гидроксамовой кислоты проводили 2 х. Иногда соединение 1 суспендировали в ИТРЕ с удалением ΤНР-ОNН2.
К раствору промежуточного соединения 5 (0,0004 моль) в МеОН (20 мл) и ДХМ (20 мл) добавляли ТФУ (4 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,137 г (72%) соединения 2, точка плавления 200°С.
Пример В3.
Получение соединения 3.
К смеси промежуточного соединения 9 (0,0003 моль) в МеОН (3 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (0,25 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли метансульфоновую кислоту (0,25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли лед. Смесь подщелачивали 10% К2СО3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель упаривали досуха. Остаток (0,21 г, 100%) кристаллизовали из ДХМ/МеОН. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,155 г (71%) соединения 3, точка плавления 262°С.
Пример В4.
Получение соли натрия промежуточного соединения 29.
а) Смесь промежуточного соединения 12 (0,0024 моль) и ХаО11 (0,0048 моль) в ЕЮН (60 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч, затем охлаждали. Осадок фильтровали, промывали Е1ОН, затем диэтиловым эфиром и сушили с получением 0,95 г (89%) промежуточного соединения 29 (Ха).
- 30 007099
Получение промежуточного соединения 30.
Ь) К смеси промежуточного соединения 29 (0,0021 моль) в ДХМ (10 мл) и ТГФ (10 мл) добавляли О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (0,0028 моль), затем раствор ЕЭС (0,0028 моль) в ДХМ (20 мл), затем раствор НОВТ (0,0028 моль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (1,2 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: СН2С12/СН3ОН/НН40Н 96/4/0,1). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали. Остаток (0,38 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,2 г промежуточного соединения 30, точка плавления 138°С.
Получение соединения 4.
с) К смеси промежуточного соединения 30 (0,0009 моль) в МеОН (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Растворитель упаривали. Остаток выливали в СН3СН/диэтиловый эфир. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,29 г (69%) соединения 4, точка плавления 173°С.
Пример В5.
Получение промежуточного соединения 31.
К раствору промежуточного соединения 11 (0,0033 моль) в ТГФ (20 мл) добавляли NаН (0,005 моль) при 0°С в потоке Ν2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли раствор 2(метилсульфонил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты, этиловый эфир (0,0043 моль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (1,4 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-35 мкм) (элюент: циклогексан/ЕЮАс 70/30). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали. Остаток (0,94 г, 63%) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,65 г промежуточного соединения 31, точка плавления 186°С.
Промежуточное соединение 31 обрабатывали так же, как описано в примере [В4], с получением 0,246 (77% на последней стадии) соединения 5, точка плавления 262°С.
СГй'АО о
соединение 5
Пример В6.
Получение промежуточного соединения 32.
- 31 007099
К раствору Ν-4-пиперидинилбензолсульфонамида, моногидрохлорида (0,0004 моль) в ТГФ (4 мл) в потоке Ν2 порциями добавляли гидрид натрия 60% (0,0006 моль) при комнатной температуре в потоке Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и 30 мин. По каплям добавляли раствор промежуточного соединения 13 (0,0004 моль) в ТГФ (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (0,68 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 мкм) (элюент: ДХМ 100). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали. Остаток (0,376 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 мкм) (элюент: циклогексан/ЕЮАс 70/30). Две фракции собирали, и растворитель упаривали. Остаток несколько раз сушили диэтиловым эфиром с получением 0,208 г (36%) промежуточного соединения 32.
Промежуточное соединение 32 обрабатывали так же, как описано в примере [В4], с получением 0,03 г (50%) соединения 6, точка плавления 80°С.
Пример В7.
Получение промежуточного соединения 33.
Смесь промежуточного соединения 17 (0,0024 моль), этилового эфира 2-(метилсульфонил)-5пиримидинкарбоновой кислоты (0,0032 моль) и К2СО3 (0,0074 моль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали при 90°С в течение 8 ч, выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель упаривали досуха. Остаток (0,63 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 98/2/0,1). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали. Остаток (0,75 г, 64%) кристаллизовали из СН3СN/диэтилового эфира/ОГРЕ. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,5 г (43%) промежуточного соединения 33 (СК), точка плавления 155°С.
Промежуточное соединение 33 обрабатывали так же, как описано в примере [В4], с получением 0,16 г (75%) соединения 7 (СТ8), точка плавления 203°С.
Пример В8.
Получение промежуточного соединения 34.
- 32 007099
(33-ΤΚΑΝ3)
Смесь промежуточного соединения 19 (0,0028 моль), этилового эфира 2-(метилсульфонил)-5пиримидинкарбоновой кислоты (0,0034 моль) и К2СО3 (0,0056 моль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, сушили (М§8О4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (1,3 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: СΗ2С12/СΗ3ОΗ/NΗ4ОΗ 98/2/0,1). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали. Остаток (0,91 г, 68%) кристаллизовали из ацетонитрила. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,45 г промежуточного соединения 34 (38ΤΕΑΝ8), точка плавления 130°С.
Промежуточное соединение 34 обрабатывали так же, как описано в примере [В4], с получением 0,09 г (53%) соединения 8 (38-ΤΕΑΝ8), точка плавления 224°С.
Пример В9.
Получение промежуточного соединения 35.
Смесь промежуточного соединения 21 (0,0056 моль), этилового эфира 2-(метилсульфонил)-5пиримидинкарбоновой кислоты (0,0073 моль) и К2СО3 (0,0112 моль) в ацетонитриле (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, сушили (М§8О4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (2 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: СΗ2С12/СΗ3ОΗ/NΗ4ОΗ 96/4/0,1). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали. Остаток (0,4 г, 15%) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,28 г промежуточного соединения 35, точка плавления 208°С.
Промежуточное соединение 35 обрабатывали так же, как описано в примере [В4], с получением 0,125 г соединения 9, точка плавления 228°С.
Пример В10.
Получение промежуточного соединения 36.
К смеси промежуточного соединения 26 (0,0036 моль) и ТЭА (0,005 моль) в ДХМ (10 мл) добавляли раствор 2-нафталинсульфонилхлорида (0,0043 моль) в ДХМ (10 мл) при комнатной температуре в потоке Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (М§8О4), фильтровали и растворитель упаривали досуха. Осадок (1,69 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент:
- 33 007099
СН2С12/СН3ОН/ЫН4ОН 98/2/0,1). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 1 г (61%) промежуточного соединения 36.
Промежуточное соединение 36 обрабатывали так же, как описано в примере [В4], с получением 0,7 г (93%) соединения 10, точка плавления 142°С.
ΗΝ-ΟΗ трифторацетат (1:1) соединение 10
Пример В11.
Получение промежуточного соединения 52.
Смесь промежуточного соединения 37 (0,0017 моль), этилового эфира 2-(метилсульфонил)-5пиримидинкарбоновой кислоты (0,0022 моль) и карбоната калия (0,0052 моль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель упаривали досуха. Остаток (0,78 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,426 г (61%) промежуточного соединения 52, точка плавления 135°С.
Промежуточное соединение 52 обрабатывали так же, как описано в примере [В4], с получением 0,064 г (78%) соединения 25, точка плавления 217°С.
соединение 25
Пример В12.
Получение промежуточного соединения 53.
Смесь промежуточного соединения 40 (0,0027 моль), этилового эфира 2-(метилсульфонил)-5пиримидинкарбоновой кислоты (0,0035 моль) и карбоната калия (0,0081 моль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду. Осадок фильтровали, промывали водой, затем диэтиловым эфиром и сушили с получением 0,96 г (74%) промежуточного соединения 53, точка плавления 132°С.
Промежуточное соединение 53 обрабатывали так же, как описано в примере [В4], с получением 0,106 г (59%) соединения 26, точка плавления 115°С.
.0.85 С2НР3О2 .1.11 Н2О соединение 26
Пример В13.
Получение промежуточного соединения 54.
- 34 007099
К раствору промежуточного соединения 43 (0,0008 моль) в ДМФ (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,0017 моль) при комнатной температуре в потоке Ν2. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли йодметан (0,0013 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, выливали в ледяную воду и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой промывали водой, сушили (М§8О4), фильтровали, и растворитель упаривали с получением 0,38 г (100%) промежуточного соединения 54.
Промежуточное соединение 54 обрабатывали так же, как описано в примере [В4], с получением 0,155 г (73%) соединения 27, точка плавления 158°С.
Пример В14.
Получение промежуточного соединения 55.
К раствору промежуточного соединения 44 (0,0061 моль) и ТЭА (0,0122 моль) в 1,2-дихлорэтане (7 мл) по каплям добавляли раствор 4-морфолинсульфонилхлорида (0,0061 моль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (М§8О4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из МеОН/диэтилового эфира. Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 1,245 г (49%) промежуточного соединения 55, точка плавления 189°С.
Промежуточное соединение 55 обрабатывали так же, как описано в примере [В4], с получением 0,449 г (83%) соединения 28, точка плавления 217°С.
Пример В15.
Получение промежуточного соединения 56.
Смесь промежуточного соединения 47 (0,0015 моль), этилового эфира 2-(метилсульфонил)-5пиримидинкарбоновой кислоты (0,0018 моль) и карбоната калия (0,0045 моль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (М§8О4), фильтровали и растворитель упаривали досуха. Остаток (0,78 г) кристаллизовали из ΏΙΡΕ/диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,42 г (61%) промежуточного соединения 56, точка плавления 143°С.
Промежуточное соединение 56 обрабатывали так же, как описано в примере [В4], с получением 0,2 г (75%) соединения 29, точка плавления >260°С.
- 35 007099
соединение 29
Пример В16
Получение соединения 30.
Промежуточное соединение 51 обрабатывали 5% раствором трифторуксусной кислоты в смеси ДХМ/МеОН (1/1, 2 мл) в течение 7 дней. Растворители упаривали при комнатной температуре в потоке азота, и полученные масла обрабатывали 2 раза 5% раствором трифторуксусной кислоты в смеси ДХМ/МеОН (1/1, 2 мл). Полученную реакционную смесь встряхивали еще 7 дней. Растворители затем упаривали при комнатной температуре в потоке азота, а затем добавляли 1,4-диоксан и повторяли процедуру концентрирования. Затем образцы сушили в потоке азота в течение ночи при 40°С для полного удаления защиты с получением 7 мг соединения 30.
В табл. Р-1 перечислены соединения, которые получали в соответствии с вышеуказанными примерами. В таблице использовали следующие аббревиатуры: .С2НР3О2 обозначает трифторацетатную соль, Соед. Νο. обозначает соединение номер. Прим. [Вп°] обозначает способ, описанный в примере Вп°. Некоторые соединения были охарактеризованы посредством точки плавления (Т.пл.).
Таблица Р-1
садоТ5
Соед-Νο.Ι; Пр. [В1] Соед. Νο.11; Пр. [В1]
о-о-Ь
Соед.Νο.12; Пр.[В1]; т.пл.163°С Соед^оДЗ; Пр.[В1]
г очЯ-Р ст-рР
Соед. Νο. 14; Пр, (ВЦ Соед. Νο. 15; Пр.[В1]
Мг*
Соед. Νο.16; Пр. [В1] Соед. Νο.17; Пр. [В1]
г/г О-ОУ
Соед.Ио.18; Пр. [В 1]
- 36 007099
- 37 007099
ССгЬгОЧУ-Сн
(В-С15); Соед.Ыо.23; Пр. [В9];т.пл. 210°С С2НР3О2; Соед.Ыо.Ю; Пр. [В10]; т.пл. 142°С
^^00
. 0.23 СбН]4О;Соед.Ыо.24; Пр. [В10]; т.пл. 1Ю°С
0 гА~ ? 'Ν <Оон
Соед.Ж31; Пр. [В5]; т.пл. 190°С ΟοβΛ.Νο.25; Пр. [В11];т.пп. 217°С
СО^^Оу'4! н Υ он о ν^Αν'ΟΗ V О' Ν оо^
.0.82 С2НР3О2.1.11 Н2О; Соед. Νο.26; Пр. [В12];т.пл. 115°С .О.82С2НР3О2 .0.82 Н2О; Соед.Ыо.32; Пр. [В12]; т.пл.145°С
ηο'ν\^ν ^ΟυψΟ О
С2НР3О2; Соед.Ыо.27; Пр. [В13]; т.пл. 158°С Соед.Ыо.28; Пр.[В14];т.пл.217°С
Д. ^он , χγΟ Ν О ? ОСО
Соед.Мо.29; Пр. [В15];т.пп.>260°С Соед.Ыо.ЗЗ; Пр. [В15];т.пл.230°С
- 38 007099
ΝθΑΟΗ » гО 00*0 он νΟγ'ν'°Η ’ го οσν %
Соед.Νο.34; Пр. [В15];т.пл.202°С Соед. Νο.35; Пр. [В15];т.пл.211°С
УЛ£Ь НО-»'-ΐί =7 „ V ЗЪт ТО-Ш ΗΟ-ΝΗ N '—' ^,0 СКХ
Соед.Νο.30; Пр. [В 16] Соед. Νο.36; Пр. [В16]
ΗΟΖ УШШ ΗΟ-ΝΗ '“Ν '--' -Ν η (О0
Соед.Ыо.37; Пр. [В16] Соед.Ыо.38; Пр. [В16]
ушш НО—ΝΗ '“Ν '--' УШШ ΗΟ-ΝΗ ^=Ν '--< _Ν η н о~о
Соед. Νο.39; Пр. [В 16] ΟοθΛ.Νο.40; Пр. [В 16]
»000^ сто -ХНЪу сМ
ΟοβΛ.Νο.41; Пр. [В16] ΟοβΛ.Νο.42; Пр. [В16]
ЭтСНк, /*»О О“СО X, ОШ
Соед.№о.43; Пр. [В16] Соед. Νο.44; Пр. [В 16]
ШШ
Соед. Νο.45; Пр. [В 16]
С. Фармакологический пример.
В исследовании ίη νίΐΐΌ ингибирования гистон-деацетилазы (смотри пример С.1) измеряли ингибирование ферментной активности НОАС в результате действия соединений формулы (I).
Клеточная активность соединений формулы (I) определяли на опухолевых клетках А2780, используя калориметрический анализ на клеточную цитотоксичность или выживание (Мозтапп Т1т, 1оигпа1 о£ Iттиηо1од^са1 Ме11обз 65: 55-63, 1983) (см. пример С.2).
Кинетические параметры растворимости в водной среде оценивали как способность соединений оставаться в водном растворе при растворении (см. пример С.3). Маточные растворы ΌΜ80 растворяли в однократном водном буферном растворе в 3 стадии. Для каждого разведения измеряли мутность с помощью нефелометра.
Проникающей способностью препарата является его способность перемещаться из одной среды в другую, более конкретно, его способность перемещаться через интерстициальную мембрану в ток крови и/или из тока крови к цели. Проникающая способность (смотри пример С.4) может быть измерена путем образования зафиксированной на фильтре искусственной мембраны, состоящей из фосфолипидного бислоя. В анализе зафиксированной на фильтре искусственной мембраны, из 96-луночной микроплашки и 96-луночной плашки с фильтром формировали «сэндвич» так, чтобы каждая составная лунка была разделена на две камеры с донорным раствором на дне и акцепторным раствором на поверхности, разделенные 125 мкм диском микрофильтра (0,45 мкм поры), покрытым 2% (мас./об.) додекановым раствором диолеоилфосфатидилхолина, при таких условиях, чтобы внутри каналов фильтра образовывались муль
- 39 007099 тиламмелярные бислои при контакте системы с водным буферным раствором. Проникающую способность соединений через данную искусственную мембрану измеряли в см/с. Целью является наблюдение за проникающей способностью препарата через искусственную мембрану при 2 различных рН: 4,0 и 7,4. Обнаружение соединения проводили с помощью УФ-стектрометра при оптимальной длине волны от 250 до 500 нм.
Метаболизм лекарственных препаратов обозначает что липидо-растворимые ксенобиотики или эндобиотики ферментативно трасформируются в полярные, водорастворимые и экскретируемые метаболиты. Главным органом лекарственного метаболизма является печень. Продукты метаболизма часто менее активны, чем исходный препарат, или неактивны. Однако некоторые метаболиты могут иметь повышенную активность или токсические эффекты. Такой метаболизм лекарственных препаратов может включать процессы «детоксикации» и «токсикации». Одной из основных ферментативных систем, которая определяет способность организма выводить лекарственные препараты и химические вещества, являются цитохром Р450 монооксигеназы, которые представляют собой ΝΑΌΡΗ-зависимые ферменты. Метаболическая стабильность соединений может быть определена ίη νίΐΓο, используя субклеточную ткань человека (смотри пример С.5). Здесь метаболическая стабильность соединений выражается как процент препарата, метаболизированного через 15 мин инкубации этих соединений микросомами. Количественный анализ соединений проводили с помощью ЬС-М8 анализа.
Опухолевый супрессор р53 транскрипционно активирует большое число генов, включая ген ААГ1/С1Р1 в ответ на ДНК повреждение. Продукт гена ААГ1, размером 21 кДа, был найден в комплексе, включающем циклины, циклин зависимые киназы (СРК) и ядерный антиген пролиферирующих клеток (ΡСNΑ) в нормальных клетках, но не в трансформированных клетках, и, видимо, является универсальным ингибитором активности СРК. Одним из результатов присоединения р21ААГ1 к СРК и его ингибирования СРК является предотвращение СРК-зависимого фосфорилирования и последующее инактивирование белка ЯЬ, который является основным для клеточного цикла. Индукция р21 ААГ1 в ответ на клеточный контакт с НРАС ингибитором является поэтому эффективным и специфическим индикатором ингибирования клеточного цикла как в 01, так и в 02 контрольные точки.
Способность соединений индуцировать р21ААГ1 измеряли с помощью иммуноферментного анализа р21ААГ1 (ААГ1 ЕЫ8А ο£ Опсодепе). Анализ р21 ААГ1 представляет собой «сэндвич» фермент иммуноанализ, использующий как моноклональные мышиные антитела, так и поликлональные антитела кролика. Поликлональные антитела кролика, особенно для белка ААГ1 человека, фиксировали на поверхности пластиковых лунок из набора. Любой присутствующий в образце р21ААГ, который должен быть исследован, связывается с фиксированным антителом. Биотинилированные моноклональные антитела, выступающие как детектор, также распознают белок р21ААР1 человека и связываются с любым р21ААГ1, удерживаемым фиксированным антителом. Детекторное антитело, в свою очередь, присоединяется с помощью конъюгата пероксидазы хрена-стрептавидина. Пероксидаза хрена катализирует преобразование хромогенного субстрата тетра-метилбензидина из бесцветного раствора в синий раствор (или желтый после добавления стоп-реагента), интенсивность которого пропорциональная количеству р21ААГ1 белка, присоединенного к плашке. Продукт цветовой реакции количественно оценивают, используя спектрометр. Колечественный анализ проводят с помощью построения стандартной кривой, используя известные концентрации р21ААГ1 (при лиофилизации) (смотри пример С.6).
Специфические ингибиторы НРАС не должны ингибировать другие ферменты, такие как белки СУР Р450, находящиеся в большом количестве. Белки СУР Р450 (экспрессирующиеся в Е.соБ) 3А4, 2Ό6 еп 2С9 преобразуют свои специфические субстраты в флуоресцентные молекулы. Белок СУР3А4 преобразовывает 7-бензилокситрифторметил кумарин (ВРС) в 7-гидрокситрифторметил кумарин. Белок СУР2Р6 преобразует 3-[2-(У№диэтил-Ы-метиламино)этил]-7-метокси-4-метилкумарин (АММС) в гидрохлорид 3-[2-(У№диэтиламино)этил]-7-гидрокси-4-метилкумарина и белок СУР2С9 преобразует 7метокси-4-трифторметил кумарин (МРС) в 7-гидрокситрифторметил кумарин. Соединения, ингибирующие ферментную реакцию, снижают флуоресцентный сигнал (смотри пример С.7).
Пример С1. Исследование ингибирования гистон-деацетилазы ίη νίίτο.
Ядерные экстракты НеЬа (поставщик: Βίοιηοΐ) инкубировали в количестве 60 мкг/мл с 2х10-8М радиомеченным пептидным субстратом. В качестве субстрата для измерения активности НРАС использовали синтетический пептид, то есть 14-21 аминокислоты гистона Н4. Субстрат биотинилирован на ΝΗ2концевой части спейсером 6-аминогексановой кислотой, и защищен на СООН-концевой части аминогруппой и специфически [3Н]-ацетилирован на 16 лизине. В буфер, содержащий 25 мМ Нерек, 1М сахарозы, 0,1 мг/мл В8А и 0,01% ΤπΙοη Х-100 с рН 7,4, добавляли субстрат, биотин-(6-аминогексановая кислота)01у-А1а-([3Н]-ацетил-Ьу8-Агд-Н18-Агд-Ьу8Аа1-МН2). Через 30 мин реакцию деацетилирования прекращали добавлением НС1 и уксусной кислоты (конечная концентрация 0,035 мМ и 3,8 мМ, соответственно). После прекращения реакции свободный 3Н-ацетат экстрагировали этилацетатом. После перемешивания и центрифугирования, радиоактивность аликвоты верхней (органической) фазы подсчитывали β-счетчиком.
Для каждого эксперимента параллельно исследовали контроли (содержащие ядерный экстракт НеЬа и РМ8О без соединения), «пустой образец» (содержащий РМ8О без ядерного экстракта НеЬа или
- 40 007099 соединения) и образцы (содержащие соединение, растворенное в ΌΜ30, и ядерный экстракт НеЬа). В первом образце, исследовали соединения с концентрацией 10-5 М. Если соединения демонстрировали активность при 10-5 М, строили кривую концентрация-ответ, где тестировались соединения с концентрацией от 10-5 до 10-12 М. В каждом исследовании значение «пустышки» вычитали как из значения контроля, так и из значения образца. В контрольном образце было 100% деацетилирование субстрата. Для каждого образца радиоактивность выражалась как процент среднего значения контролей. Когда необходимо, подсчитывали значения 1С50 (концентрация препарата, необходимая для снижения клеточного роста на 50% по сравнению с контролем), используя пробит-анализ для оцененных данных. Эффекты исследуемых соединений в данном случае выражались как р1С50 (негативные 1од-значения 1С50-значения). Все исследованные соединения имели ферментативную активность в тестированной концентрации 10-5 М и 42 соединений имели р1С50 >5 (см. табл. Е-2).
Пример С2. Определение противопролиферативной активности в отношении А2780 клеток.
Все исследуемые соединения растворяли в ΌΜ30 и затем делали разведения в культуральной среде. В анализах клеточной пролиферации конечные концентрации ΌΜ30 не превышали 0,1% (об./об.). Контроли содержали клетки А2780 и ΌΜ30 без добавления соединения и «пустышки» содержали ΌΜ30, но не содержали клетки. МТТ растворяли в количестве 5 мг/мл в РВЗ. Готовили глициновый буфер, содержащий 0,1 М глицина и 0,1 М ИаС1. забуференного до рН 10,5 Иа0Н (1н.) (все реагенты от фирмы Мегск).
Клетки карциномы яичника человека А2780 (любезно предоставлены Όγ. Т.С. НатШоп [Еох Скаке Сапсег Сеи(ге, Реппкукаша, ИЗА]) культурировали в среде ΚΡΜΙ 1640 с добавками 2 мМ Ь-глютамина, 50 мкг/мл гентамицина и 10% бычьей эмбриональной сыворотки.
Клетки хранили, как обычно, в виде монослойных культур при 37°С в атмосфере с влажностью 5% С02. Клетки пассировали 1 раз в неделю, используя раствор трипсина/ЕЭТА в пропорции 1:40. Все среды и добавки были получены от ЬгГе Тескпо1од1ек. Клетки не имели загрязнений микоплазмой, что было определено с помощью набора Сеп-РгоЬе Мусор1акта Т1ккие Сикиге (поставщик: ВюМепеих).
Клетки высевали в 96-луночные культуральные плашки ΝυΝΟ™ (поставщик: ЬгГе Тескпо1од1ек) и оставляли клетки адгезироваться на пластик в течение ночи. Используемая плотность выращивания клеток в плашках составляла 1500 клеток на лунку с общим объемом 200 мкл среды. После того как клетки адгезировались на плашках, среду меняли и добавляли лекарственные средства и/или растворители до конечного объема 200 мкл. Через четыре дня инкубирования среду заменяли 200 мкл свежей среды и плотность клеток и их жизнеспособность оценивали, используя анализ, основанный на МТТ. В каждую лунку добавляли раствор 25мкл МТТ, и клетки инкубировали еще 2 ч при 37°С. Среду затем аккуратно отсасывали, и продукт голубой МТТ-формазин солюбилизировали, добавляя 25 мкл глицинового буфера, а затем 100 мкл ΌΜ30. Микроплашки для тестов встряхивали в течение 10 мин на шейкере для микроплашек и, используя 96-луночный спекрофотометр (поставщик: Зораскет), измеряли оптическую плотность при 540 нм. В рамках эксперимента, усредняли результаты 3 копирующих друг друга лунок каждого условия эксперимента. Для исходных целей скрининга, соединения исследовали в одной фиксированной концентрации 10-6 М. Для активных соединений повторяли эксперименты для построения кривых максимальная концентрация-ответ. Для каждого эксперимента, параллельно ставили контроли (без препарата) и «пустышку» (без клеток и препарата). Значение «пустышки» отнимали от всех значений контроля и образцов. Для каждого образца среднее значение клеточного роста (в единицах оптической плотности) выражали как процент среднего значения роста клеток в контроле. Если необходимо, подсчитывали значения 1С50 (концентрация препарата, необходимая для снижения клеточного роста на 50% по сравнению с контролем), используя пробит-анализ для оцененных данных (Иипеу, Ό.Ε, РгоЬй Апа1укек, 2пб Еб. Скар1ег 10, Сгабеб Кекропкек, СатЬпбде Ишуегкйу Ргекк, СатЬпбде 1962). Эффекты исследуемых соединений в данном случае выражались как р1С50 (негативные 1од-значения 1С50-значения). Большинство исследованных соединений имели ферментативную активность в тестированной концентрации 10-6 М и 41 соединение имело р1С50 >5 (см. табл. Е-2).
Пример С3. Кинетическая растворимость в водной среде.
В первой стадии растворения к 100 мкл фосфат-цитратного буфера с рН 7,4 добавляли 10 мкл концентрированного маточного раствора активного соединения, растворенного в ΌΜ30 (5 мМ), и перемешивали. Во второй стадии растворения аликвоту (20 мкл) из первой стадии разведения дополнительно растворяли в 100 мкл фосфат-цитратного буфера с рН 7,4 и перемешивали. Наконец, в третьей стадии разведения образец (20 мкл) из второй стадии разведения еще раз растворяли в 100 мкл фосфатноцитратного буфера с 7,4 и перемешивали. Все растворения проводили в 96-луночных плашках. Сразу после последней стадии растворения нефелометром измеряли мутность трех последовательных стадий растворения. Каждое растворение соединения было выполнено в трех копиях для того, чтобы исключить случайные ошибки. Основываясь на измерениях мутности, соединения разделяли на 3 класса. Соединениям с высокой растворимостью давали оценку 3, и у этих соединений первое растворение было прозрачное. Соединениям со средней растворимостью давали оценку 2. У этих соединений первое растворение было непрозрачным, а второе растворение было прозрачным. Соединениям с низкой растворимо
- 41 007099 стью давали оценку 1 и эти соединения, как в первом, так и во втором растворении были непрозрачными. Измеряли растворимость 9 соединений. Из этих соединений 4 имели оценку 3, одно - оценку 2 и 4 имели оценку 1 (см. табл. Р-2).
Пример С4. Параллельные анализы проникающей способности на исскуственной мембране.
Маточные образцы (аликвоты 10 мкл маточного раствора 5 мМ в 100% ЭМ8О) растворяли в плашке с глубокими лунками или в плашке для предварительного смешивания, содержащей 2 мл водной буферной системы с рН 4 или 7,4 (Р8Й4 8уйет 8о1и1юи Сопсеп1га1е (рЮХ)).
Перед тем как образцы добавляли в соответствующую плашку, в лунки добавляли 150 мкл буфера и проводили УФ-измерение фона. Затем буфер удаляли и плашку использовали как указанную плашку. Все измерения проводили в УФ-устойчивых плашках (поставщик: Сойаг или Сгешег).
После измерения фона указанной плашки в указанную плашку добавляли 150 мкл растворенных образцов, и в донорную плашку 1 добавляли 200 мкл растворенных образцов 1. Акцепторную плашку 1 с фильтром (поставщик: Мййроге, тип: МАГР N45) покрывали 4 мкл раствором, образующим искусственную мембрану (1,2-диолеил-§и-глицер-3-фосфохолин в додекане, содержащем 0,1% 2,6-ди-трет-бутил-4метилфенол), и помещали сверху донорной плашки 1 с образованием «сэндвича». На поверхность акцепторных лунок наносили буфер (200 мкл). Сэндвич накрывали крышкой и хранили в течение 18 ч при комнатной температуре в темноте.
Фон ацепторной плашки 2 измеряли путем добавления 150 мкл буфера в лунки, а затем проводя УФ-измерение. После измерения фона ацепторной плашки 2 буфер удаляли и в акцепторную плашку 2 переносили 150 мкл акцепторного раствора из акцепторной плашки 1 с фильтром. Затем акцептоную плашку 1 с фильтром удаляли из сэндвича. После измерения фона донорной плашки 2 (см. выше) в донорную плашку 2 переносили 150 мкл донорного раствора из донорной плашки 1. УФ-спектр донорной плашки 2, акцепторной плашки 2 и лунки указанных плашек сканировали (с помощью 8рес1гаМАХ 190). Все спектры обрабатывали для подсчета проникающей способности с помощью Р8К4р Соштаиб 8ой\уаге. Все соединения измеряли 3 раза. В каждом эксперименте в качестве стандартов использовали карбамазепин, гризеофульвин, ациклогуанизин, атенолол, фуросемид и хлортиазид. Соединения разделяли на 3 категории: имеющие низкую проникающую способсноть (средний результат < 0,5х10-6 см/с; оценка 1), среднюю проникающую способность (1х10-6 см/с > средний результат > 0,5х10-6 см/с; оценка 2) или высокую проникающую способность (> 0,5х10-6 см/с; оценка 3). Два из 7 исследованных соединений показали, по меньшей мере, оценку 2 при одном рН-измерении и 5 соединений показали лишь оценку 1 при одном из рН-измерений.
Пример С5. Метаболическая стабильность.
Субклеточные тканевые препараты получали в соответствии с Соггоб е1 а1. (ХеиоЬюбса 5: 453-462, 1975) путем разделения центрифугированием после механической гомогенизации ткани.
Ткань печени промывали ледяным 0,1 М ТИ8-НС1 (рН 7,4) буфером для удаления избытков крови. Ткань затем сушили с помощью промокательной бумаги, взвешивали и грубо нарезали, используя хирургические ножницы. Кусочки ткани гомогенизировали в 3 объемах ледяного 0,1М фосфатного буфера (рН 7,4), используя либо Ройег-8 (Вгаип, Йа1у), снабженный тефлоновым пестиком, или гомогенизатор 8огуа11 Отш-Μίχ, в течение 7х10 с. В обоих случаях в процессе гомогенизирования сосуд держали на/во льду.
Тканевые гомогенизаты центрифугировали при 9000 х д в течение 20 мин при 4°С, используя центрифугу 8огуа11 или ультрацентрифугу Весктаи. Полученный супернанат хранили при -80°С и обозначали «89».
Фракция 89 может быть дополнительно центрифугирована при 100000 х д в течение 60 мин (4°С), используя ультрацентрифугу Весктаи. Полученный супернатант аккуратно отсасывали, разделяли на аликвоты и обозначали «цитозоль». Осадок ресуспендировали в 0,1М фосфатного буфера (рН 7,4) в окончательном объеме 1 мл на 0,5 г веса исходной ткани и обозначали «микросомы».
Все субклеточные фракции разделяли на аликвоты, немедленно замораживали в жидком азоте и до использования хранили при -80°С.
Инкубационная смесь исследуемых образцов содержала РВ8 (0,1 М), соединение (5 мкм), микросомы (1 мг/мл) и ХАЭРН-генерирующую систему (0,8 мМ глюкоза-6-фосфата, 0,8 мМ хлорида магния и 0,8 единиц глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы). Контрольные образцы содержали те же вещества, но микросомы заменяли на микросомы, инактивированные нагреванием (10 мин при 95°С). Восстановление соединений в контрольных образцах всегда составляло 100%.
Смеси проинкубировали в течение 5 мин при 37°С. Реакцию начинали в момент времени ноль (1=0), добавляя 0,8 мМ ХАЭР и образцы инкубировали в течение 15 мин (1=15). Реакцию останавливали добавлением 2 объемов ЭМ8О. Затем образцы центрифугировали в течение 10 мин при 900 х д и супернатанты хранили при комнатной температуре в течение не более 24 ч перед анализом. Каждое инкубирование дублировали. Анализ супернатантов осуществляли с помощью анализа ЬС-М8. Разведение образцов проводили на Х1егга М8 С18 (50 х 4,6 мм, 5 мкм, \Уа1ег5, И8). Использовали систему ВЭЖХ АШаисе 2790 (поставщик: \Уа1ег5, И8). Элюировали буфером А (25 мМ аммоний ацетата (рН 5,2) в Н2О/ацетонитриле (95/5)), растворителем В (ацетонитрил) и растворителем С (метанол) со скоростью потока 2,4 мл/мин. В
- 42 007099 используемом градиенте линейно увеличивали органическую фазу от 0 до 50% В и 50% С в течение 5 мин до 100% В в течение 1 мин, и концентрацию органической фазы поддерживали стационарно в течение дополнительных 1,5 мин. Общий объем инъекции образцов составлял 25 мкл.
В качестве детектора использовали ОнаИго (зиррНег: Мюготазз, МапсНезКт, ϋΚ) тройной квадруполь, оснащенный масс-спектрометром, и источник Ε8Ι. Температуру источника и температуру растворения поддерживали при 120 и 350°С соответственно, и в качестве распыляемого вещества и высушивающего газа использовали азот. Данные получали в положительном режиме сканирования (единичная ион-реакция). Конусный вольтаж устанавливали при 10 V и время пребывания составляло 1 с.
Метаболическую стабильность выражали как % метаболизма соединения через 15 мин инкубирования в присутствии активных микросом (Е (действие)) ((Общий ионный ток (Т1С) при Е (действии) при Е — 15χ Ю0) (% метаболизма = 100%- Т1С при Е (действии) при Е =0
Соединения, которые имели процент метаболизма менее 20%, были определены как соединения с высокой метаболической стабильностью. Соединения, которые имели процент метаболизма между 20 и 70%, были определены как соединения с промежуточной стабильностью, и соединения, которые имели процент метаболизма выше 70%, были определены как соединения с низкой метаболической стабильностью. Всякий раз при проведении скрининга на метаболическую стабильность использовали три указанных ниже соединения. Верапамил использовали как соединения с низкой метаболической стабильностью (% метаболизма = 73%). Цисаприд использовали как соединение со средней метаболической стабильностью (% метаболизма = 45%) и пропанол использовали как соединение с промежуточной до высокой метаболической стабильностью (25% метаболизма). Эти указанные соединения использовали для достоверности анализа метаболической стабильности.
Были тестированы одиннадцать соединений. Восемь соединений имели процент метаболизма менее 20%, два соединения имели процент метаболизма между 20 и 70% и одно соединение имело процент стабильности более 70%.
Пример С6. Свойство индуцировать р21.
Для определения уровня экспрессии белка р21 в клетках карциномы яичника человека А2780 использовали нижеприведенный протокол. Клетки А2780 (20000 клеток/180 мкл) высевали на 96-луночную микроплашку в среду КРМ1 1640 с добавлением 2 мМ Б-глютамина, 50 мкг/мл гентамицина и 10% эмбриональной бычьей сыворотки. За 24 ч до лизиса клеток добавляли соединения до конечных концентраций 10-5, 10-6, 10-7 и 10-8 М. Все тестируемые соединения растворяли в ОМ8О и дальнейшие разведения делали в культуральной среде. Через 24 ч после добавления соединения, супернатанты удаляли от клеток. Клетки промывали 200 мкл ледяной ΡΒ8. Лунки аспирировали и добавляли 30 мкл буфера для лизиса (50 мМ Тг18.НС1 (рН 7,6), 150 мМ ЖС1, 1% Nοη^άеΐ р40 и 10% глицерина). Плашки инкубировали в течение ночи при -70°С.
С соответствующего числа лунок микротитра удаляли фольгу и помещали в пустую камеру для лунок. Готовили рабочий раствор (1х) промывочного буфера (20х плашку промывали концентрартом, содрежащим 2% хлорацетамид: 100 мл 20-и кратный концентрированный ΡΒ8 и поверхностно-активные вещества). Лиофилизированный стандарт р21 АА1; восстанавливали в дистиллированной Н2О и затем растворяли в растворителе для образцов (из набора).
Образцы получали растворением их в растворителе для образцов, 1:4. Образцы (100 мкл) и стандарты р21 ΑΆΙ'Ί (100 мкл) добавляли пипеткой в соответствующие лунки и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. Лунки промывали 3 раза 1х промывочным буфером и затем в каждую лунку добавляли пипеткой 100 мкл реагента, определяющим антитела (раствор биотинилированных моноклональных антител р21 ΑΆΙ'Ί). Лунки инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем 3 раза промывали промывочным буфером. Разводили 400х конъюгат (пероксидаза-стрептавидиновый конъюгат: 400-кратный концентрированный раствор) и в каждую лунку добавляли 100 мкл 1х раствора. Лунки инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем 3 раза промывали 1х промывочным буфером и 1 раз дистиллированной Н2О. В каждую лунку добавляли раствор субстрата (хромогенный субстрат) (100 мкл), и лунки инкубировали в течение 30 мин в темноте при комнатной температуре. В каждую лунку, в той же последовательности как ранее добавляли раствор субстрата, добавляли стоп-раствор. Оптическую плотность каждой лунки 2 раза измеряли с помощью спектрометрического счетчика для плашки при длине волны 450/595 нм. Для каждого эксперимента параллельно ставили контроли (не содержащего препарат) и пустое инкубирование (не содержащего ни клеток, ни препарата). Значение фона вычитали от значений контроля и образцов. Для каждого образца значение индукции 21ΑΑΙ1 (в единицах оптической плотности) выражали как процент значения р21ААП контроля. Процент индукции выше 130% определили как значительная индукция. В данном исследовании тестировали тринадцать соединений. Одиннадцать соединений продемонстрировали значительную индукцию.
Пример С7. Свойство индуцировать Р450.
Все тестируемые соединения растворяли в ОМ8О (5 мМ) и дополнительно растворяли до 5-10-4 М в ацетонитриле. Дальнейшее растворение проводили в буфере для анализа (0,1М №К фосфатный буфер рН 7,4), и конечная концентрация растворителя никогда не была выше 2%.
- 43 007099
Анализ белка СΥР3А4 включает в себя на лунку 15 пмоль Р450/мг белка (в 0,01М NаΚ фосфатном буфере + 1,15% КС1), систему, генирирующую ΝΑΌΡΗ (3,3 мМ глюкоза-6-фосфата, 0,4 ед./мл глюкоза-6фосфатдегидрогеназы, 1,3 мМ ΝΑΌΡ и 3,3 мМ МдС12-6Н2О в буфере для анализа) и соединение с окончательным объемом 100 млк. Через 5 мин после преинкубирования при 37°С ферментную реакцию начинали добавлением 150 мкМ флуоресцентной пробы субстрата ВЕС в буфере для анализа. После инкубирования в течение 30 мин при комнатной температуре, реакцию останавливали, добавляя 2 объема ацетонитрила. Определение флуоресценции проводили при возбуждающей длине волны 405 нм и длине волны излучения 535 нм. В данном эксперименте в качестве ссылочного соединения вводили кетоконазол (IС50-значение=3x10-8 М).
Анализ белка ί.ΎΡ2Ω6 включает в себя на лунку 6 пмоль Р450/мг белка (в 0,01М NаΚ фосфатном буфере + 1,15% КС1), систему, генирирующую ΝΑΌΡΗ (0,41 мМ глюкоза-6-фосфата, 0,4 ед./мл глюкоза-
6-фосфатдегидрогеназы, 0,0082 мМ ΝΑΌΡ и 0,41 мМ МдС12-6Н2О в буфере для анализа) и соединение с окончательным объемом 100 мкл. Через 5 мин после преинкубирования при 37°С ферментную реакцию начинали добавлением 3 мкМ флуоресцентной пробы субстрата АММС в буфере для анализа. После инкубирования в течение 45 мин при комнатной температуре, реакцию останавливали, добавляя 2 объема ацетонитрила. Определение флуоресценции проводили при возбуждающей длине волны 405 нм и длине волны излучения 460 нм. В данном эксперименте в качестве ссылочного соединения вводили хинидин (IС50-значение=5x10-8 М).
Анализ белка СΥΡ2С9 включает в себя на лунку 15 пмоль Р450/мг белка (в 0,01М NаΚ фосфатном буфере + 1,15% КС1), систему, генирирующую ΝΑΌΡΗ (3,3 мМ глюкоза-6-фосфата, 0,4 ед./мл глюкоза-6фосфатдегидрогеназы, 1,3 мМ ΝΑΌΡ и 3,3 мМ МдС12-6Н2О в буфере для анализа) и соединение с окончательным объемом 100 мкл. Через 5 мин после преинкубирования при 37°С ферментную реакцию начинали добавлением 200 мкМ флуоресцентной пробы субстрата МЕС в буфере для анализа. После инкубирования в течение 30 мин при комнатной температуре, реакцию останавливали, добавляя 2 объема ацетонитрила. Определение флуоресценции проводили при возбуждающей длине волны 405 нм и длине волны излучения 535 нм. В данном эксперименте в качестве ссылочного соединения вводили сульфафеназол (IС50-значение=6,8x10-7 М).
Для первоначальных скрининговых целей, соединения тестировали при одной заданной концентрации 1х10-6 М. Для активных соединений эксперименты повторяли для построения кривых концентрацияответ. Для каждого эксперимента параллельно ставили контроли (не содержащего препарат) и пустое инкубирование (не содержащего ни клеток, ни препарата). Все соединения дублировали. Значение фона вычитали от значений контроля и образцов. Для каждого образца среднее значение Р450 активности образца (в относительных единицах флуоресценции) выражали как процент среднего значения Р450 активности контроля. Процент ингибирования выражали как 100% минус среднее значение Р450 активности образца. Если было необходимо, рассчитывали КЭ-значения (концентрация препарата, необходимая для снижения Р450 активности на 50% контроля). В данном исследовании анализировали одно соединение. С данным соединением не было зарегистрировано ингибирования различных Р450 ферментов.
Таблица Е-2.
В табл. Е-2 перечислены результаты соединений, которые тестировали в соответствии с примерами С1, С2 и С3.
- 44 007099
Номер
Ферментативная
Клеточная
Оценка соединения активность р!С50 активность растворимости р!С50
6,523
6,104 <5
7,574
8,123 <5
7,533
7,355
7,579
6,893
5,829
7,438
5,428
6,116
7,413
6.293
6,95
5,321 <5
7.294
8,199
7,212
6,662
7, 903
7, 857
6,449
7,526
7,85
7,49
7,614
7,265
7,341
7,154
7,126
7,273
7,403
7,584
7,469
7, 432
7,371
7,074
7,04
6, 837
7,337
7,046
5,277
7,567
5, 744
6, 433
5, 68
5,017
5, 517 <5
5, 673
5,784
5,536
6,156
5, 68
5,907 <5 <5
7,303
5,367
5,556
6, 441
5, 536
5, 472
5, 97
5,225 <5
6,255
6,263
5,781
5,669
5,977
5, 661
5, 937
6, 053
6, 327
6, 342
6,132
6,192
6,29
5,109
5,429
5, 653
5, 62
5,935
Ό. Пример композиции. Покрытые пленкой таблетки.
Получение ядра таблетки.
Смесь 100 г соединения формулы (I), 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно смешивали и затем увлажняли раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в приблизительно 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивали, сушили и опять просеивали. Затем в нее добавляли 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все тщательно смешивали и компрессировали в таблетки, с получением 10000 таблеток, каждая содержащая 10 мг соединения формулы (I).
- 45 007099
Покрытие.
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляли раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляли 75 мл дихлорметана и расплавляли 2,5 мл 1,2,3пропантриола 10 г полиэтиленгликоля, и растворяли в 75 мл дихлорметане. Последний раствор добавляли к полученному и затем к нему добавляли 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидинона и 30 мл концентрированной цветной суспензии и все это гомогенизировали. Ядро таблетки покрывали полученной таким образом смесью в глазировочном аппарате.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    К (I) его Ν-оксидные формы, его фармацевтически приемлемые соли добавления кислот и его стереохимически изомерные формы, где п равно 0, 1, 2 или 3 и, если η равно 0, то имеется в виду прямая связь;
    ί равно 0, 1, 2, 3 или 4 и, если I равно 0, то имеется в виду прямая связь;
    каждый 0 представляет собой азот или каждый X представляет собой азот или каждый X представляет собой азот или ;
    каждый Υ представляет собой азот или каждый Ζ представляет собой азот или ;
    К1 представляет собой -С(О)ХК8К9, -М(Н)С(О)К10, -С(О)-С1-6алкандиил8К10, -МКПС(О)Х(ОН)К10, -МКпС(О)С1-6алкандиил8К10, -МКПС(О)С=Х(ОН)К10 или другую Ζη-хелатообразующую группу, где К8 и К9, каждый независимо, выбран из водорода, гидрокси, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминоС1-6алкила или аминоарила;
    К10 независимо выбран из водорода, С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, арилС1-6алкила, С1-6алкилпиразинила, пиридинона, пирролидинона или метилимидазолила;
    К11 независимо выбран из водорода или С1-6алкила;
    К2 представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, С1-6алкил, С1-6алкилокси, трифторметил, ди(С1-6алкил)амино, гидроксиамино или нафталинилсульфонилпиразинил;
    каждый К3 независимо представляет собой атом водорода, и один атом водорода может быть замещен заместителем, выбранным из арила;
    К4 представляет собой водород, гидрокси, амино, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкил, С1-6алкилокси, арилС1-6алкил, аминокарбонил, гидроксикарбонил, аминоС1-6алкил, аминокарбонилС1-6алкил, гидроксикарбонилС1-6алкил, гидроксиаминокарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкиламиноС1-6алкил или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил;
    К5 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-10циклоалкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил или арил;
    представляет собой радикал, выбранный из
    - 47 007099 (а-41) (а-42) (а-43) (а-44) (а-45) (а-46) (а-47) (а-48) (а-49) (а-50) (а-Ч) где каждый § независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    каждый К6 и К7 независимо выбран из водорода; галогена; гидрокси; амино; нитро; трегалогенС1-6алкила; тригалогенС1-6алкилокси; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного арилом и С3-10циклоалкилом; С1.6. алкилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонила; С1-6алкилоксикарбонила; С1-6алкилсульфонила; цианоС1-6алкила; гидроксиС1-6алкила; гидроксиС1-6алкилокси; гидроксиС1-6алкиламино; аминоС1-6алкилокси; ди(С1-6алкил)аминокарбонила; ди(гидроксиС1-6алкил)амино; (арил)(С1-6алкил)амино; ди(С16алкил)аминоС1-6алкилокси; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкиламино; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкиламиноС1-6алкила; арилсульфонила; арилсульфониламино; арилокси; арилоксиС1-6алкила; арилС2-6алкендиила; ди(С1-6алкил)амино; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; ди(С1-6алкил)амино(С1-6алкил)амино; ди(С1-6алкил)амино(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил(С1-6алкил)амино; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; аминосульфониламино(С1-6алкил)амино; аминосульфониламино(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; ди(С1-6алкил)аминосульфониламино(С1-6алкил)амино; ди(С1-6алкил)аминосульфониламино(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; циано; тиофенила; тиофенила, замещенного ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил(С1-6алкил)аминоС1-6алкилом, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилом, С1-6алкилпиперазинилС1-6алкилом, гидроксиС1-6алкилпиперазинилС1-6алкилом, гидроксиС1-6алкилоксиС1-6алкилпиперазинилС1-6алкилом, ди(С1-6алкил)аминосульфонилпиперазинилС1-6алкилом, С1-6алкилоксипиперидинилом, С1-6алкилоксипиперидинилС1-6алкилом, морфолинилС1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил(С1-6алкил)аминоС1-6алкилом или ди(гидроксиС1-6алкил)аминоС1-6алкилом; фуранила; фуранила, замещенного гидроксиС1-6алкилом; бензофуранила; имиадазолила; оксазолила; оксазолила, замещенного арилом и С1-6алкилом; С1-6алкилтриазолила; тетразолила; пирролидинила; пирролила; пиперидинилС1-6алкилокси; морфолинила; С1-6алкилморфолинила; морфолинилС1-6алкилокси; морфолинилС1-6алкила; морфолинилС1-6алкиламино; морфолинилС1-6алкиламиноС1-6алкила; пиперазинила; С1-6алкилпиперазинила; С1-6алкилпиперазинилС1-6алкилокси; пиперазинилС1-6алкила; нафталинилсульфонилпиперазинила; нафталинилсульфонилпиперидинила; нафталинилсульфонила; С1-6алкилпиперазинилС1-6алкила; С1-6алкилпиперазинилС1-6алкиламино; С1-6алкилпиперазинилС1-6алкиламиноС1-6алкила; С1-6алкилпиперазинилсульфонила; аминосульфонилпиперазинилС1-6алкилокси; аминосульфонилпиперазинил; аминосульфонилпиперазинилС1-6алкила; ди(С1-6алкил)аминосульфонилпиперазинила; ди(С1-6алкил)аминосульфонилпиперазинилС1-6алкила; гидроксиС1-6алкилпиперазинила; гидроксиС1-6алкилпиперазинилС1-6алкила; С1-6алкилоксипиперидинила; С1-6алкилоксипиперидинилС1-6алкила; пиперидиниламиноС1-6алкиламино; пиперидиниламиноС1-6алкиламиноС1-6алкила; (С1-6алкилпиперидинил)(гидроксиС1-6алкил)аминоС1-6алкиламино; (С1-6алкилпиперидинил)(гидроксиС1-6алкил)аминоС1-6алкиламиноС1-6алкила; гидроксиС1-6алкилоксиС1-6алкилиперазинила; гидроксиС1-6алкилоксиС1-6алкилпиперазинилС1-6алкила; (гидроксиС1-6алкил)(С1-6алкил)амино; (гидроксиС1-6алкил)(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; гидроксиС1-6алкиламиноС1-6алкила; ди(гидроксиС1-6алкил)аминоС1-6алкила; пирролидинилС1-6алкила; пирролидинилС1-6алкилокси; пиразолила; тиопиразолила; пиразолила, замещенного двумя заместителями, выбранными из С1-6алкила или тригалогенС1-6алкила; пиридинила; пиридинила, замещенного С1-6алкилокси, арилокси или арилом; пиримидинила; тетрагидропиримидинилпиперазинила; тетрагидропиримидинилпиперазинилС1-6алкила; хинолинила; индола; фенила; фенила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, амино, нитро, С^алкила, С1-6алкилокси, гидрокснС1-4алкила, трифторметила, трифторметилокси, гидроксиС1-4алкилокси, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкилоксиС1-4алкилокси, С ι-4 алкилоксикарбонила, аминоС1-4 алкилокси, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкилокси, ди(С1-4алкил)амино, ди(С1-4алкил)аминокарбонила, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкиламиноС1-4алкила, ди(С1-4алкил)амино(С1-4алкил)амино, ди(С1-4алкил)амино(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкил(С1-4алкил)амино, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкил(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, аминосульфониламино(С1-4алкил)амино, аминосульфониламино(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, ди(С1-4алкил)аминосульфониламино(С1-4алкил)амино, ди(С1-4алкил)аминосульфониламино(С1-4алкил)аминоС1-6алкила, циано, пиперидинилС1-4алкилокси, пирролидинилС1-4алкилокси, аминосульфонилпиперазинила, аминосульфонилпиперази- 48 007099 нилС1-4алкила, ди(С1-4алкил)аминосульфонилпиперазинила, ди(С1-4алкил)аминосульфонилпиперазиоксипиперидинила, С1-4алкилоксипиперидинилС1-4алкила, гидроксиС1-4алкилоксиС1-4алкилпиперазинила, гидроксиС1-4алкилоксиС1-4алкилпиперазинилС1-4алкила, (гидроксиС1-4алкил)(С1-4алкил)амино, (гидроксиС1-4алкил)(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, ди(гидроксиС1-4алкил)амино, ди(гидроксиС1-4алкил)аминоС1-4алкила, фуранила, фуранила, замещенного -СН=СН-СН=СН-, пирролидинилС1-4алкила, пирролидинилС1-4алкилокси, морфолинила, морфолинилС1-4алкилокси, морфолинилС1-4алкила, морфолинилС1-4алкиламино, морфолинилС1-4алкиламиноС1-4алкила, пиперазинила, С1-4алкилпиперазинила, С1-4алкилпиперазинилС1-4алкилокси, пиперазинилС1-4алкила, С1-4алкилпиперазинилС1-4алкила, С1-4алкилпиперазинилС1-4алкиламино, С1-4алкилпиперазинилС1-4алкиламиноС1-6алкила, тетрагидропиримидинилпиперазинила, тетрагидропиримидинилпиперазинилС1-4алкила, пиперидиниламиноС1-4алкиламино, пиперидиниламиноС1-4алкиламиноС1-4алкила, (С1-4алкилпиперидинил)(гидроксиС1-4алкил)аминоС1-4алкиламино, (С1-4алкилпиперидинил)(гидроксиС1-4алкил)аминоС1-4алкиламиноС1-4алкила, пиридинилС1-4алкилокси, гидроксиС1-4алкиламино, гидроксиС1-4алкиламиноС1-4алкила, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкиламино, аминотиадиазолила, аминосульфонилпиперазинилС1-4алкилокси или тиофенилС1-4алкиламино;
    каждый К6 и К7 могут быть помещены на азот при замене водорода;
    арил в вышеуказанном представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси, трифторметила, циано или гидроксикарбонила.
  2. 2. Соединение по п.1, где η равно 0, 1 или 2; ΐ равно 0, 1, 2 или 3;
    каждый О представляет собой
    К1 представляет собой -Ο^ΝΗ^Η) или ^КПС(О)С=^ОН)К10, где К10 представляет собой арилС1-6алкил и К11 представляет собой водород;
    К2 представляет собой водород, С1-6алкил или нафталинилсульфонилпиразинил;
    каждый К3 независимо представляет собой атом водорода;
    К4 представляет собой водород, гидрокси, гидроксиС1-6алкил или С1-6алкилокси;
    К5 представляет собой водород, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или С1-6алкилоксиС1-6алкил;
    —/д') представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-7) или (а-20);
    каждый 8 независимо представляет собой 0 или 1;
    каждый К6 независимо выбран из водорода; тиофенила; фуранила; бензофуранила; фенила; или фенила, замещенного одним заместителем, независимо выбранным из С1-6алкила, С1-6алкилокси, гидроксиС1-4алкила, С1-4алкилсульфонила или ди(С1-4алкил)амино и каждый К7 независимо выбран из водорода.
  3. 3. Соединение по п.1, где ΐ равно 0,
    К1 представляет собой -С(О)1\1К8К9, -С(О)-С1-6алкандиил8К10, -\К'С(О)\(ОН)К , -\КС(О)С. алкандиил8К10, -МКПС(О)С=^ОН)К10 или другую Ζη-хелатирующую группу, где К8 и К9, каждый независимо, выбран из водорода, гидрокси, гидроксиС1-6алкила или аминоС1-6алкила;
    К2 представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, С1-6алкил, С1-6алкилокси, трифторметил или ди(С1-6алкил)амино;
    К4 представляет собой водород, гидрокси, амино, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкил, С1-6алкилокси, арилС1-6алкил, аминокарбонил, аминоС1-6алкил, С1-6алкиламиноС1-6алкил или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил;
    К5 представляет собой водород;
    представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а41), (а-42), (а-44), (а-45), (а-46), (а-47), (а-48) или (а-51);
    каждый 8 независимо представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
    К6 представляет собой водород; галоген; гидрокси; амино; нитро; тригалогенС1-6алкил; тригалогенС1-6алкилокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилсульфонил; гидроксиС1-6алкил; арилокси; ди(С1-6алкил)амино; циано; тиофенил; фуранил; фуранил, замещенный гидроксиС1-6алкилом; бензофуранил; имидазолил; оксазолил; оксазолил, замещенный арилом и С1-6алкилом; С1-6алкилтриазолил; тетразолил; пирролидинил; пирролил; морфолинил; С1-6алкилморфолинил; пиперазинил; С1-6алкилпиперазинил; гидроксиС1-6алкилпиперазинил; С1-6лкилоксипиперидинил; пиразолил; пиразолил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-6алкила или тригалогенС1-6алкила; пиридинил; пиридинил, замещенный С1-6алкилокси, арилокси или арилом; пиримидинил; хинолинил; индол; фенил; или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси или трифторметила; и
    - 49 007099
    К7 представляет собой водород; галоген; гидрокси; амино; нитро; тригалогенС1-6алкил; тригалогенС1-6алкилокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилсульфонил; гидроксиС1-6алкил; арилокси; ди(С1-6алкил)амино; циано; пиридинил; фенил; или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси или трифторметила.
  4. 4. Соединение по п.1, где
    К8 и К9 независимо выбран из водорода, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, аминоС1-6алкила или ами ноарила;
    К5 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-10циклоалкил, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил;
    циано; тиофенила; тиофенила, замещенного ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил(С1-6представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а24), (а-25), (а-26), (а-27), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а39), (а-40), (а-41), (а-42) (а-43) или (а-44);
    каждый К6 и К7 независимо выбраны из водорода; галогена; гидрокси; амино; нитро; тригалогенС1-6алкила; тригалогенС1-6алкилокси; С1-6алкила; С1-6алкилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонила; С1-6алкилсульфонила; цианоС1-6алкила; гидроксиС1-6алкила; гидроксиС1-6алкилокси; гидроксиС1-6алкиламино; аминоС1-6алкилокси; ди(С1-6алкил)аминокарбонила; ди(гидроксиС1-6алкил)амино; арилС1-6алкил)амино; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилокси; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкиламино; арилсульфонила; арилсульфониламино; арилокси;арилС2-6алкендиила; ди(С1-6алкил)амино; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил(С1-6алкил)аминоС1-6алкила;
    алкил)аминоС1-6алкилом, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилом, С1-6алкилпиперазинилС1-6алкилом или ди(гидроксиС1-6алкил)аминоС1-6алкилом; фуранила; имидазолила; С1-6алкилтриазолила; тетразолила; пирролидинила; пиперидинилС1-6алкилокси; морфолинила; С1-6алкилморфолинила; морфолинилС1-6алкилокси; морфолинилС1-6алкила; С1-6алкилпиперазинила; С1-6алкилпиперазинилС1-6алкилокси; С1-6алкилпиперазинилС1-6алкила; С1-6алкилпиперазинилсульфонила; аминосульфонилпиперазинилС1-6алкилокси; аминосульфонилпиперазинила; аминосульфонилпиперазинилС1-6алкила; ди(С1-6алкил)аминосульфонилпиперазинила; ди(С1-6алкил)аминосульфонилпиперазинилС1-6алкила; гидроксиС1-6алкилпиперазинила; гидроксиС1-6алкилпиперазинилС1-6алкила; С1-6алкилоксипиперидинила; С1-6алкилоксипиперидинилС1-6алкила; гидроксиС1-6алкилоксиС1-6алкилпиперазинила; гидроксиС1-6алкилоксиС1-6алкилпиперазинилС1-6алкила; (гидроксиС1-6алкил)(С1-6алкил)амино; (гидроксиС1-6алкил)(С1-6алкил)аминоС1-6алкила; пирролидинилС1-6алкилокси; пиразолила; тиопиразолила; пиразолила, замещенного двумя заместителями, выбранными из С1-6алкила или тригалогенС1-6алкила; пиридинила; пиридинила, замещенного С1-6алкилокси или арилом; пиримидинила; хинолинила; индола; фенила; фенила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, амино, С1-6алкила, С1-6алкилокси, гидроксиС1-6алкила, трифторметила, трифторметилокси, гидроксиС1-4алкилокси, С1-4алкилоксиС1-4алкилокси, аминоС1-4алкилокси, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкилокси, ди(С1-4алкил)амино, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкил(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, пиперидинилС1-4алкилокси, пирролидинилС1-4алкилокси, аминосульфонилпиперазинила, аминосульфонилпиперазинилС1-4алкила, фонилпиперазинилС1-4алкила, алкила, С1-4алкилоксипиперидинила, С1-4алкилоксипиперидинилС1-4алкила, гидроксиС1-4алкилоксиС1-4алкилпиперазинила, гидроксиС1-4алкилоксиС1-4алкилпиперазинилС1-4алкила, (гидроксиС1-4алкил)(С1-4алкил)амино, (гидроксиС1-4алкил)(С1-4алкил)аминоС1-4алкила, пирролидинилС1-4алкилокси, морфолинилС1-4алкилокси, морфолинилС1-4алкила, С1-4алкилпиперазинила, С1-4алкилпиперазинилС1-4алкилокси, С1-4алкилпиперазинилС1-4алкила, гидроксиС1-4алкиламино, ди(гидроксиС1-4алкил)амино, ди(С1-4алкил)аминоС1-4алкиламино, аминотиадиазолила, аминосульфонилпиперазинилС1-4алкилокси или тиофенилС1-4алкиламино.
  5. 5. Соединение по пп.1 и 2, где η равно 0, 1 или 2; 1 равно 0, 1, 2 или 3; каждый О представляет собой
    К1 представляет собой -С(О)ЯН(ОН); К2 представляет собой водород или С1-6алкил; каждый К3 независимо представляет собой атом водорода; К4 представляет собой водород; К5 представляет собой водород или С1-6алкилоксиС1-6алкил;
    ди(С1-4алкил)аминосульфонилпиперазинила, ди(С1-4алкил)аминосульгидроксиС1-4алкилпиперазинила, гидроксиС1-4алкилпиперазинилС1-4- представляет собой радикал, выбранный из (а-1) или (а-20); каждый 5 независимо представляет собой 0 или 1; и каждый К6 независимо выбран из водорода; тиофенила; фуранила; бензофуранила; фенила; или фенила, замещенного одним заместителем, независимо выбранным из С1-6алкила, С1-6алкилокси, гидроксиС1-4алкила или ди(С1-4алкил)амино.
  6. 6. Соединение по пп.1, 2 и 5, выбранное из соединений Νο. 13, Νο. 15, Νο. 2, Νο. 5, Νο. 21, Νο. 4, Νο. 24, Νο. 32, Νο. 26, Νο. 36, Νο. 38, Νο. 39, Νο. 40, Νο. 41, Νο. 42, Νο. 43, Νο. 44 и Νο. 35.
    - 50 007099
    с Соед-Νο. 13 нет ηρ о Соед.Ио. 2 ^Ч о .0.7 СН3ОН;Соед. Νο.21 Чг? Ν и! ? Чгоэ ,0.23СбН14О; Соед-Νο. 24 .0.85 С2НР3О2 .1.11 Н2О; Соед.Ыо. 26 нмм 6¾ Соед.Мо. 38 НЗЧМ ΗΟ-ΝΗ ^==Ν Х СМ2 Соед. Νο. 40 УСОЛ» Γ Соед. Νο. 42 ΗΟ-ΝΗ ' ΧΝ η СИМ Соед. Νο. 44
    4 Ян ΝΗ 0 οο-|Ρ Соед-Νο. 15 Я ЧП'ЮО Ηθ·'“γ^Ν Ο Соед. Νο. 5 н о Соед. Νο. 4 О ? ЧТ» со .0.82 С2НР3О2 .0.82 Н2О; Соед. Νο. 32 (РСК. Соед.Ыо. 36 Соед. Νο. 39 ΗΉΜ ΗΟ-ΝΗ \--/ V η' χ/5 СНЭ Соед. Νο. 41 СХО Соед. Νο. 43 ? ЧЧ- СОу Соед. Νο. 35
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемые носители и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-6.
  8. 8. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, где фармацевтически приемлемые носители и соединение по пп.1-6 тщательно смешивают.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного препарата.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-6 для производства лекарственного препарата для лечения пролиферативных заболеваний.
    - 51 007099
  11. 11. Способ получения соединения по п.1, характеризующийся взаимодействием промежуточного соединения формулы (II) с соответствующей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, с получением гидроксамовой кислоты формулы (Са), где К1 представляет собой -С(О^Н(ОН).
  12. 12. Способ определения или идентификации НЭАС в биологическом образце, содержащем обнаруживаемую или измеряемую структуру комплекса между меченным соединением, определенным в п.1, и НБАС.
  13. 13. Сочетание противоопухолевых агентов и ингибитора НЭАС по любому из пп.1-6.
EA200401204A 2002-03-13 2003-03-11 Сульфонилпроизводные в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы EA007099B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36379902P 2002-03-13 2002-03-13
EP0214481 2002-12-18
PCT/EP2003/002517 WO2003076401A1 (en) 2002-03-13 2003-03-11 Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401204A1 EA200401204A1 (ru) 2005-02-24
EA007099B1 true EA007099B1 (ru) 2006-06-30

Family

ID=27806440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401204A EA007099B1 (ru) 2002-03-13 2003-03-11 Сульфонилпроизводные в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7767679B2 (ru)
EP (1) EP1485354B1 (ru)
JP (1) JP4725945B2 (ru)
KR (1) KR20040094672A (ru)
CN (1) CN1305850C (ru)
AR (1) AR039567A1 (ru)
AT (1) ATE396971T1 (ru)
AU (1) AU2003209727B2 (ru)
BR (1) BR0307599A (ru)
CA (1) CA2476186C (ru)
DE (1) DE60321324D1 (ru)
DK (1) DK1485354T3 (ru)
EA (1) EA007099B1 (ru)
ES (1) ES2306880T3 (ru)
HK (1) HK1080465A1 (ru)
HR (1) HRP20040801A2 (ru)
IL (1) IL164003A (ru)
MX (1) MXPA04007776A (ru)
MY (1) MY140390A (ru)
NZ (1) NZ534771A (ru)
OA (1) OA12793A (ru)
PL (1) PL214279B1 (ru)
TW (1) TWI280958B (ru)
WO (1) WO2003076401A1 (ru)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04002397A (es) 2001-09-14 2004-12-02 Methylgene Inc Inhibidores de histona deacetilasa.
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
ES2347544T3 (es) 2002-03-13 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de histona-desacetilasas.
AU2003218738B2 (en) 2002-03-13 2009-01-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
KR20040094672A (ko) 2002-03-13 2004-11-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의설포닐아미노-유도체
EP1485348B1 (en) 2002-03-13 2008-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
OA12788A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7153858B2 (en) * 2003-01-31 2006-12-26 Epix Delaware, Inc. Arylpiperazinyl compounds
US7381825B2 (en) 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7763618B2 (en) 2003-07-29 2010-07-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005011656A2 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7514436B2 (en) 2003-07-30 2009-04-07 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
TW201038270A (en) 2003-07-30 2010-11-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use in the inhibition of stearoyl-CoA desaturase
SG145701A1 (en) 2003-07-30 2008-09-29 Xenon Pharmaceuticals Inc Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents
CA2539117A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ME01058B (me) 2004-07-28 2012-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
AU2005266312C1 (en) 2004-07-28 2011-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CA2580855A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
MX2007003319A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
CN101084212A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
WO2006066133A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
EP1896436A2 (en) 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2605272C (en) 2005-05-18 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
GB0510204D0 (en) * 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
EP2029138A1 (en) 2005-06-03 2009-03-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
ZA200800901B (en) 2005-07-14 2010-05-26 Takeda San Diego Inc Histone deacetylase inhibitors
CA2615045A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
AU2006282896A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
EP1943232B1 (en) * 2005-10-27 2011-05-18 Janssen Pharmaceutica NV Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
EP1979327A1 (en) * 2006-01-19 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP1981871B1 (en) 2006-01-19 2011-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclylalkyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2635015C (en) 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
DK1979326T3 (da) * 2006-01-19 2013-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin- og pyrimidinderivater som inhibitorer af histondeacetylase
DE602007001190D1 (de) * 2006-01-19 2009-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aminophenylderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
EP1979328B1 (en) * 2006-01-19 2012-12-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
GB0605573D0 (en) * 2006-03-21 2006-04-26 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic Compounds
WO2007114763A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Astrazeneca Ab Sulphonamide derivates as modulators of the glucocorticoid receptor
CN101466670B (zh) 2006-04-07 2013-04-17 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
CA2661024A1 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 The Regents Of The University Of California Small molecule potentiator of hormonal therapy for breast cancer
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
CN103275067B (zh) * 2006-10-28 2015-09-02 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
AU2013205135B2 (en) * 2006-10-28 2015-11-05 Forum Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP5043120B2 (ja) 2006-10-30 2012-10-10 クロマ セラピューティクス リミテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としてのヒドロキサメート
TW200829578A (en) 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
JO2754B1 (en) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2009228931B2 (en) 2008-03-27 2013-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
SA109300309B1 (ar) 2008-05-20 2013-01-22 باير شيرنج فارما ايه جي مشتقات فينيل وبنزو داي أوكسينيل إندازول بها استبدال
EA024252B1 (ru) 2009-01-08 2016-08-31 Кьюрис, Инк. Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназ с цинксвязывающей группой
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
CN101851199B (zh) * 2010-05-05 2012-07-04 浙江大学 取代哌嗪乙基磺酰胺类衍生物及制备和用途
NZ710405A (en) * 2010-11-16 2017-04-28 Acetylon Pharmaceuticals Inc Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
HUE028910T2 (en) 2011-04-01 2017-01-30 Curis Inc Phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
WO2013142817A2 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
ES2929576T3 (es) 2013-10-08 2022-11-30 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa 6 y el inhibidor de Her2 lapatinib para el uso en el tratamiento del cáncer de mama
EP3055299B1 (en) 2013-10-10 2021-01-06 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
US10660890B2 (en) 2013-10-24 2020-05-26 National Institutes Of Health (Nih), U.S. Dept. Of Health And Human Services (Dhhs), U.S. Government Nih Division Of Extramural Inventions And Technology Resources (Deitr) Treatment of polycystic diseases with an HDAC6 inhibitor
KR20160092018A (ko) 2013-12-03 2016-08-03 에이스틸론 파마수티컬스 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화효소 저해제 및 면역조절 약물의 조합
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
AU2015288060A1 (en) 2014-07-07 2017-02-09 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
AU2015356779A1 (en) 2014-12-05 2017-07-13 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine for use in the treatment of lymphoma
CN106279044B (zh) * 2015-05-28 2021-02-19 厦门市博瑞来医药科技有限公司 嘧啶异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
EP3445364A4 (en) 2016-04-19 2019-11-27 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC INHIBITORS, ONLY OR IN COMBINATION WITH BTK INHIBITORS, FOR THE TREATMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA
WO2020055840A1 (en) 2018-09-11 2020-03-19 Curis Inc. Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
WO2023023534A2 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as ccr6 inhibitors
CR20240136A (es) 2021-08-18 2024-05-07 Chemocentryx Inc Arilsulfonil(hidroxi)piperidinas como inhibidores de ccr6

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB901749A (en) 1957-12-06 1962-07-25 Ciba Ltd New 2-substituted pyrimidines
BE637271A (ru) 1963-04-04 1900-01-01
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3966743A (en) 1968-07-23 1976-06-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
US4049811A (en) 1968-07-23 1977-09-20 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Compositions using cycloalkano-quinolone derivatives and their method of use
GB1345872A (en) 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
DE2939292A1 (de) 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
CA1307786C (en) 1984-12-14 1992-09-22 Keiichi Yokoyama Quinazoline derivatives and antihypertensive preparations containing same as effective components
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2664238B2 (ja) 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US5342846A (en) 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
DE4228792A1 (de) 1992-08-29 1994-03-03 Hoechst Ag Pyridylaminopiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide
US5338738A (en) 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
FR2722788B1 (fr) 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
ES2104509B1 (es) 1995-06-13 1998-07-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de 2-(3,4-disustituido-1-piperazinil)-5-fluoropirimidina.
CZ154398A3 (cs) 1995-11-23 1998-08-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Pevné směsi cyklodextrinů připravené vytlačováním taveniny
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US5952349A (en) 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
ATE232521T1 (de) 1998-03-27 2003-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv hemmende pyrimidin derivate
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
AU762523C (en) 1998-11-10 2004-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV replication inhibiting pyrimidines
ATE264311T1 (de) 1999-04-01 2004-04-15 Pfizer Prod Inc Verbindungen zur behandlung und vorsorge bei diabetes
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
DK1233958T3 (da) * 1999-11-23 2011-10-17 Methylgene Inc Hæmmere af histondeacetylase
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2001070675A2 (en) 2000-03-24 2001-09-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE10130374A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB0127929D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
OA12788A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
AU2003218738B2 (en) 2002-03-13 2009-01-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1485378B1 (en) 2002-03-13 2008-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ES2347544T3 (es) 2002-03-13 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de histona-desacetilasas.
KR20040094672A (ko) 2002-03-13 2004-11-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의설포닐아미노-유도체
EP1485348B1 (en) 2002-03-13 2008-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US6897307B2 (en) 2002-03-28 2005-05-24 Novartis Ag Process for preparing 2,6-diaminopurine derivatives
JP4606027B2 (ja) 2002-04-03 2011-01-05 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃ阻害剤としてのピペラジン結合を有するカルバミン酸化合物
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
JP2005539001A (ja) 2002-08-02 2005-12-22 アージェンタ・ディスカバリー・リミテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしての置換チエニルヒドロキサム酸
ITMI20030025A1 (it) 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
AU2004205372B2 (en) 2003-01-17 2011-02-24 Topotarget Uk Limited Hydroxamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
AU2003900608A0 (en) 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
US7381825B2 (en) 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TW200424187A (en) 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
ES2328819T3 (es) 2003-04-07 2009-11-18 Pharmacyclics, Inc. Hidroxamatos como agentes terapeuticos.
AU2004260756B2 (en) 2003-07-30 2010-03-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Indazole derivatives
AR046411A1 (es) 2003-09-22 2005-12-07 S Bio Pte Ltd Derivados de bencimidazol. aplicaciones farmaceuticas
EP1673349B1 (en) 2003-09-22 2010-06-30 S*Bio Pte Ltd Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications
CA2539117A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20070167499A1 (en) 2003-10-27 2007-07-19 A*Bio Pte Ltd. Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
AU2004284030A1 (en) 2003-10-27 2005-05-06 S*Bio Pte Ltd Acylurea connected and sulfonylurea connected hydroxamates
GB0402496D0 (en) 2004-02-04 2004-03-10 Argenta Discovery Ltd Novel compounds
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
KR101258504B1 (ko) 2004-03-26 2013-04-26 메틸진 인코포레이티드 히스톤 데아세틸라제의 억제제
ME01058B (me) 2004-07-28 2012-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
CN1993356B (zh) 2004-07-28 2010-10-27 詹森药业有限公司 作为组蛋白脱乙酰基酶新颖抑制剂的取代丙烯基哌嗪衍生物
AU2005266312C1 (en) 2004-07-28 2011-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2605272C (en) 2005-05-18 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2608929C (en) 2005-06-23 2014-01-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolinone and hydantoine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2007016532A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac4
EP1943232B1 (en) 2005-10-27 2011-05-18 Janssen Pharmaceutica NV Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2635015C (en) 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP1979327A1 (en) 2006-01-19 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
DE602007001190D1 (de) 2006-01-19 2009-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aminophenylderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
EP1981871B1 (en) 2006-01-19 2011-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclylalkyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
DK1979326T3 (da) 2006-01-19 2013-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin- og pyrimidinderivater som inhibitorer af histondeacetylase
EP1979328B1 (en) 2006-01-19 2012-12-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
RU2456990C2 (ru) 2006-09-15 2012-07-27 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации специфичных ингибиторов гистоновых деацетилаз класса i с ингибиторами протеасом
GB0901749D0 (en) 2009-02-03 2009-03-11 Oxford Nanopore Tech Ltd Adaptor method

Also Published As

Publication number Publication date
CA2476186A1 (en) 2003-09-18
TW200406382A (en) 2004-05-01
US8513237B2 (en) 2013-08-20
ES2306880T3 (es) 2008-11-16
TWI280958B (en) 2007-05-11
CN1642912A (zh) 2005-07-20
US20120178741A1 (en) 2012-07-12
US7767679B2 (en) 2010-08-03
NZ534771A (en) 2006-04-28
IL164003A (en) 2011-12-29
DE60321324D1 (de) 2008-07-10
EA200401204A1 (ru) 2005-02-24
ATE396971T1 (de) 2008-06-15
CA2476186C (en) 2011-07-19
AU2003209727A1 (en) 2003-09-22
AU2003209727B2 (en) 2008-10-16
MY140390A (en) 2009-12-31
US20050171347A1 (en) 2005-08-04
HRP20040801A2 (en) 2005-04-30
PL371100A1 (en) 2005-06-13
JP4725945B2 (ja) 2011-07-13
EP1485354B1 (en) 2008-05-28
CN1305850C (zh) 2007-03-21
MXPA04007776A (es) 2004-10-15
KR20040094672A (ko) 2004-11-10
PL214279B1 (pl) 2013-07-31
WO2003076401A1 (en) 2003-09-18
DK1485354T3 (da) 2008-09-01
AR039567A1 (es) 2005-02-23
US8163733B2 (en) 2012-04-24
EP1485354A1 (en) 2004-12-15
JP2005526763A (ja) 2005-09-08
HK1080465A1 (zh) 2006-04-28
BR0307599A (pt) 2005-02-01
OA12793A (en) 2006-07-10
US20100234353A1 (en) 2010-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007099B1 (ru) Сульфонилпроизводные в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы
JP4648628B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのカルボニルアミノ誘導体
EA008245B1 (ru) Ингибиторы гистондеацетилазы
CN101007803B (zh) 用作新的组蛋白脱乙酰化酶抑制剂的哌嗪基、哌啶基和吗啉基衍生物
EA006707B1 (ru) Сульфонилпроизводные в качестве новых ингибиторов гистон-деацетилазы
ES2481408T3 (es) Derivados sustituidos de indolilalquilaminas como inhibidores de histona-desacetilasas
EA010652B1 (ru) Замещенные индолильные алкиламинопроизводные в качестве новых ингибиторов гистондеацетилазы
JP2009525959A (ja) ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
JP5279268B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としての置換されたプロペニルピペラジン誘導体
HK1078473B (en) Inhibitors of histone deacetylase
HK1128282B (en) Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
HK1128282A1 (en) Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
HK1106236B (en) Substituted propenyl piperazine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU