EA006557B1

EA006557B1 - Новые безводные кристаллические формы габапентина

Info

Publication number: EA006557B1
Application number: EA200400417A
Authority: EA
Inventors: Линна Р. Чен; Суреш Р Бэйбу; Клод Джеффри Кэлвитт; Брайан Тобиас
Original assignee: УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си
Priority date: 2001-10-09
Filing date: 2002-10-03
Publication date: 2006-02-24
Also published as: GEP20063936B; EP1463712A1; MXPA04003301A; BG108702A; WO2003031391A1; HUP0401782A3; KR20050033525A; CN1568305A; US20030092933A1; OA12665A; HRP20040408A2; BR0213156A; NZ531993A; JP2005505594A; US6800782B2; IL161099A0; CZ2004416A3; HUP0401782A2; TNSN04055A1; SK1572004A3

Abstract

Описаны новые кристаллические безводные формы габапентина, образующиеся из моногидрата габапентина. Новые кристаллические формы обеспечивают преимущества при получении терапевтического агента.

Description

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Данная заявка подана на основе заявки за № 60/328375 от 9 октября 2001 года, содержание которой считается включенным сюда путем ссылки на эту заявку.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым безводным кристаллическим формам габапентина, полученным из моногидрата габапентина.

Предшествующий уровень техники

Габапентин представляет собой родовое наименование, используемое для идентификации химического соединения (1-аминометил)-1-циклогексануксусной кислоты.

Она пригодна при лечении некоторых расстройств головного мозга, таких как некоторых формы эпилепсии, приступы головокружения, гипокинезия и черепные травмы. Патенты США № 4024175 и 4087544 охватывают это соединение и его применения. Они также описывают кислотную соль, т.е. гидрат гидрохлорида габапентина в соотношении 4:4:1 и натриевую соль гидрата габапентина в соотношении 2:1. Патент США № 4894476 описывает моногидрат габапентина и способ его получения. Содержание этих патентов включено сюда путем ссылки на них.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предлагает новые кристаллические формы габапентина, Форму А дегидрата и Форму В дегидрата. Эти новые кристаллические формы получают из моногидрата габапентина. Моногидрат габапентина дегидратируют в среде, в которой активность воды поддерживается ниже приблизительно 0,8-0,9, или нагревают при температуре приблизительно 50-175°С с образованием кристаллического дегидрата габапентина формы А. Эту кристаллическую форму затем превращают выдерживанием при температуре окружающей среды в более стабильную кристаллическую форму габапентина, форму В дегидрата.

Настоящее изобретение предлагает дополнительные улучшения способа для получения чистых кристаллических форм терапевтического агента габапентина. Настоящий способ устраняет необходимость применения органических растворителей, таких как метанол, описанных ранее в способах получения габапентина и его моногидрата. Настоящий способ предлагает более быструю обработку при получении, большую безопасность, использование меньшего количества растворителя и меньшую потерю в выходе при перекристаллизации.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 демонстрирует спектры твердофазного ¹³С-ядерного магнитного резонанса (¹³С-тфЯМР) для четырех кристаллических форм габапентина.

Фиг. 2 демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму для кристаллического ангидрата габапентина.

Фиг. 3 демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму для кристаллического моногидрата габапентина.

Фиг. 4 демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму для кристаллического дегидрата габапентина А.

Фиг. 5 демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму для кристаллического дегидрата габапентина В.

Подробное описание предпочтительного воплощения

Настоящее изобретение предлагает новые кристаллические формы габапентина, форму А дегидрата и форму В дегидрата. Настоящее изобретение также включает в себя улучшения в получении моногидрата габапентина, представляющего собой предшественник нового кристаллического дегидрата по настоящему изобретению. Изначально о моногидрате габапентина сообщалось в патенте США 4894476 как о новой кристаллической форме для терапевтических целей, и также как о средстве очистки имеющейся в продаже безводной формы габапентина путем превращения моногидрата в габапентин.

Настоящее изобретение основано на открытии того, что из растворителей или смесей растворителей с активностью воды меньше чем приблизительно 0,8-0,9, может кристаллизоваться только известная безводная форма габапентина, и из воды или смесей растворителей с активностью воды больше чем приблизительно 0,8-0,9, может кристаллизоваться только моногидрат габапентина. Моногидрат габапентина может быть получен путем суспендирования габапентина в растворителе или смеси растворителей, имеющей активность воды по меньшей мере приблизительно 0,8-0,9, кристаллизации получающегося в результате моногидрата и сбора продукта на вакуум-фильтре. Смеси растворителей включают в себя растворители, которые способны смешиваться с водой, такие как спирт, предпочтительно низший спирт, такой как метанол или этанол.

- 1 006557

Дегидрат габапентина А может быть получен из моногидрата, когда непосредственная среда, окружающая моногидрат, имеет активность воды меньше чем приблизительно 0,85; т.е. меньше чем от приблизительно 0,8 до приблизительно 0,9. (В паровой фазе это означает, что относительная влажность меньше 85%). Это может быть достигнуто путем применения вакуума, осушителя, и/или применения тепла.

Например, дегидрат А может быть получен из моногидрата при температурах ниже температуры окружающей среды при условии, что относительная влажность меньше чем приблизительно 85% (активность воды меньше чем 0,85).

Как правило, как только образуется моногидрат, сушка моногидрата при температуре, составляющей приблизительно 50-175°С, или ниже температуры плавления габапентина, приводит к образованию формы А дегидрата. Процесс нагревания может осуществляться до получения постоянной массы формы А дегидрата. Как правило, нагревание может осуществляться при температуре приблизительно 70-100°С и, например, при приблизительно 80°С в течение приблизительно трех часов.

Было обнаружено, что форма А дегидрата габапентина превращается в более стабильную кристаллическую форму, форму В дегидрата, при выдерживании при температурах окружающей среды. Веществу могут дать возможность находиться, например, в инертной атмосфере или запаянном контейнере. Скорость превращения дегидрата А в В прямо связана с чистотой исходного дегидрата габапентина А.

Содержание воды в представленных формах составляет меньше 0,5% по массе, тогда как моногидрат габапентина содержит приблизительно 9% воды по массе.

Новые кристаллические формы были охарактеризованы по их уникальным порошковым рентгеновским дифрактограммам и их характеристическим химическим сдвигам в соответствующих спектрах твердофазного ¹³С ЯМР.

В табл. 1-4, приведенных ниже, сравниваются две новые кристаллические формы габапентина, дегидрат А и дегидрат В, с известной безводной кристаллической формой габапентина и моногидратом габапентина.

Таблица 1. Данные ПРД для габапентина

2-Тета	б(А)	Интенсивность
7,9	11,1	100
15,0	5,9	33
16,9	5,2	22
20,4	4,4	18
23,6	3,8	15
25,7	3,5	13
27,0	3,3	23

Таблица 2. Данные ПРД для моногидрата габапентина

2-Тета	асА)	Интенсивность
6,1	14,5	100
12,2	7,3	50
18,3	4,8	23
24,4	3,6	10

Таблица 3. Данные ПРД для дегидрата габапентина А

2-Тета	ά(Α)	Интенсивность
6,2	14Д	100
12,5	7,1	18
16,1	5,5	18
18,8	V	21
19,2	4,6	22
25,1	3,5	21
26,1	3,4	11

Таблица 4. Данные ПРД для дегидрата габапентина В

2-Тета	б(А)	Интенсивность
6,0	14,8	53
7,7	11,4	27
16,8	5,3	100
18,0	4,9	. 40
20,6	4,3	17
243	3,65	13

- 2 006557

Данные ПРД (порошковой рентгеновской дифрактометрии) получали, используя порошковый рентгеновский дифрактометр Кздаки и1йша+, оборудованный медной мишенью, функционирующий при 40 кВ/40 мА, генерирующий рентгеновские лучи, имеющие длину волны 1,542А. Дивергирующая щель и рассеивающая щель были установлены на 1°. Приемная щель была установлена на 0,3 мм. Дифрактометр был оборудован устройством отбора образцов Кздаки А8С-6А. Приготовление образцов состояло из заливания некоторого количества образца, достаточного для заполнения пластины для образца и осторожного выскабливания поверхности до гладкого и плоского состояния без уплотнения образца. В условиях окружающей среды образцы постоянно сканировали при угле 2-тета от 4 до 40°С при скорости 5°/мин. Данные ПРД для четырех форм представлены выше в табл. с 1 по 4. Числовые значения приведены для пиков, интенсивность которых составляла по меньшей мере 10% от интенсивности наиболее интенсивного пика, и округлены из исходных данных, представляя точность приблизительно ±0,2 в отношении величин 2-тета и б(А). обеспечивая стандартную экспериментальную ошибку. Дифрактограммы ПРД для четырех форм представлены на фиг. 2-5.

В табл. 5-8 сравниваются химические сдвиги, выраженные в миллионных долях (м.д.) для различных кристаллических форм габапентина, включающих в себя новые кристаллические формы по настоящему изобретению, представляющие собой форму А дегидрата и форму В дегидрата.

Таблица 5. Химические сдвиги (м.д.) для габапентина

22.4 . 28,2

29.8

34.8

35.5

36,3

39.6

40,1

47.7 179,6

Таблица 6. Химические сдвиги (м.д.) для моногидрата габапентина

22.7

27.4

35.7

36.4

44,1 47,3 178,5

Таблица 7.

Химические сдвиги (м.д.) для дегцдрата габапентина А

22,1 27,0

33,7

36,2 37,6 41,0 51,0

177,4

Таблица 8.

Химические сдвиги (м.д.) для дегидрата габапентина В

23,3 28,5 35,0

36.2

37.1

42.3

48.2

178.3

Все спектры ¹³С-тфЯМР были получены с использованием ЯМР спектрометра Уапаи 400ΜΗζ, используя протонную развязку при высокой мощности и кросс-поляризацию при вращении под магическим углом при приблизительно 6 кГц. Химические сдвиги были получены относительно внешнего гексаметилбензола (метильный сигнал при 17,3 м.д.). Каждый образец готовили путем упаковки образца в ротор корзиночного типа на 7 мм из нитрида кремния, используя устройство для упаковки, и закрывали ротор крышкой. Спектры получали в условиях окружающей среды. Спектры ¹³С-тфЯМР для четырех форм показаны на фиг. 1.

Примеры

Пример 1. Получение моногидрата габапентина.

100 г ангидрата габапентина суспендируют в 480 мл воды и перемешивают в течение одного часа с добавлением затравок кристаллического моногидрата. После кристаллизации моногидрат габапентина выделяют путем вакуумной фильтрации.

Пример 2. Формы А и В кристаллического дегидрата габапентина.

Форма А. Две партии моногидрата габапентина, 200 мг и 100 г нагревают при 70-80°С в течение 3 ч, для получения формы А дегидрата габапентина.

С применением способа замещения гексана определили, что плотность нового дегидрата, формы А, составляет 1,156 г/мл. Образцы формы А дегидрата габапентина анализируют с использованием метода Карла Фишера в отношении воды и путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в отношении габапентина.

Кристаллические формы А и В дегидрата удовлетворяют спецификации по воде (<0,5 мас.%) и спецификации по анализу (98,5%-101,5 мас.% на безводной основе).

Элементный анализ и ¹Н ЯМР подтверждают химический состав формы А дегидрата габапентина.

Анализ путем сорбции пара демонстрирует, что Форма А дегидрата габапентина не набирает значительное количество влаги (<0,5%) при 25°С при относительной влажности <85%.

Форма В. Двум партиям формы А дегидрата, полученным выше, дают возможность стоять. В течение одного месяца было обнаружено, что форма А на 20% превращается в форму В дегидрата габапентина. В течение одного года было обнаружено полное превращение в форму В дегидрата. За образцами партий наблюдают путем ¹³С-тфЯМР до полного превращения, о чем судят по исчезновению формы А дегидрата.

Обе кристаллические формы характеризуются по их соответствующим спектрам твердофазного ЯМР и порошковым рентгеновским дифрактограммам.

Приведенное выше описание, примеры и данные обеспечивают полное описание получения и применения композиции по данному изобретению. Поскольку множество воплощений данного изобретения

- 3 006557 может быть получено без отклонения от сущности и объема данного изобретения, оно заключено в приведенной далее формуле изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения кристаллического дегидрата габапентина формы В, при котором:

а) дегидратируют моногидрат габапентина с образованием кристаллического дегидрата габапентина формы А и

б) выдерживают полученный дегидрат А при температуре окружающей среды для образования кристаллического дегидрата габапентина формы В.
2. Способ по п.1, где стадию дегидратации (а) осуществляют путем применения вакуума, осушителя или нагрева.
3. Способ по п.1, где моногидрат габапентина дегидратируют в среде, где активность воды поддерживают ниже чем от приблизительно 0,8 и до приблизительно 0,9.
4. Способ по п.2, где нагрев осуществляют при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 175°С.
5. Способ по п.1, где форму А дегидрата выдерживают в инертной атмосфере или запаянном контейнере.
6. Способ по п.1, где моногидрат габапентина получают со следующих стадий, на которых:

а) суспендируют габапентин в растворителе или смеси растворителей, где величина активности воды больше чем от приблизительно 0,8 до приблизительно 0,9;

б) кристаллизуют и собирают моногридрат габапентина на фильтре.
7. Способ по п.6, где растворитель представляет собой воду.
8. Кристаллический дегидрат габапентина формы А, дающий рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере одну из следующих величин 2-тета, измеренных с применением излучения СиКа: 18,8 или 25,1.
9. Кристаллический дегидрат габапентина формы А, дающий рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую следующие величины 2-тета, измеренные с применением излучения СиКа: 18,8, 25,1 и 26,1.
10. Кристаллический дегидрат габапентина формы А, дающий рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую следующие величины 2-тета, измеренные с применением излучения СиКа: 6,2, 12,5, 16,1, 18,8, 19,2, 25,1 и 26,1.
11. Кристаллический дегидрат габапентина формы А, характеризующийся спектром твердофазного ядерного магнитного резонанса ¹³С со следующими химическими сдвигами, выраженными в миллионных долях относительно внешнего метильного сигнала при 17,3 м.д. для гексаметилбензола: 22,1, 27,0,

33.7, 36,2, 37,6, 41,0, 51,0 и 177,4.
12. Кристаллический дегидрат габапентина формы В, дающий рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере одну из следующих величин 2-тета, измеренных с применением излучения СиКа: 6,0 или 16,8.
13. Кристаллический дегидрат габапентина формы В, дающий рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую следующие величины 2-тета, измеренные с применением излучения СиКа: 6,0,16,8 и 18,0.
14. Кристаллический дегидрат габапентина формы В, дающий рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую следующие величины 2-тета, измеренные с применением излучения СиКа: 6,0,

7.7, 16,8 18,0, 20,6 и 24,3.
15. Кристаллический дегидрат габапентина формы В, характеризующийся спектром твердофазного ядерного магнитного резонанса ¹³С со следующими химическими сдвигами, выраженными в миллионных долях относительно внешнего метильного сигнала при 17,3 м.д. для гексаметилбензола: 23,3, 28,5, 35,0, 36,2, 37,1, 42,3, 48,2 и 178,3.