DK200700153U3

DK200700153U3 - Use of a bottle containing an oxaliplatin solution

Info

Publication number: DK200700153U3
Application number: DK200700153U
Authority: DK
Inventors: Ibrahim Houssam; Gray Martin; Blundell Ross
Original assignee: Debiopharm Sa
Priority date: 2007-05-24
Filing date: 2007-05-24
Publication date: 2007-08-10
Also published as: DK200700153U1

Description

DK 2007 00153 U3DK 2007 00153 U3

Den foreliggende frembringelse angår et sæt bestående af en vandig oxaliplatin-opløsning og en beholder, som indeholder den.The present invention relates to a kit consisting of an aqueous oxaliplatin solution and a container containing it.

Oxaliplatin (INN; også kaldet /-ΌΗΡ), der er et komplekst derivat af platin (CAS RN: 61825-94-3) beskrevet af Kidani et al. i J. Med. Chem., 1978, 21,1315, er et antineoplastisk middel, der anvendes intravenøst, og især ved behandling af metastatisk, colorektal cancer. For tiden anvendes det indenfor hospitalsområdet i lyophiliseret form og præparatet gendannes i sin flydende form lige inden administration deraf, der almindeligvis udføres som kortvarig infusion.Oxaliplatin (INN; also called / -ΌΗΡ), a complex derivative of platinum (CAS RN: 61825-94-3) described by Kidani et al. in J. Med. Chem., 1978, 21.1315, is an antineoplastic agent used intravenously, and especially in the treatment of metastatic colorectal cancer. Currently, it is used within the hospital area in lyophilized form and the preparation is restored in its liquid form just prior to administration thereof, which is commonly performed as short-term infusion.

Oxaliplatin i lyophiliseret form formuleres med en stor mængde laktose (med . vægtfaktor 9 i forhold til oxaliplatinet). Det er da et hvidligt pulver eller kage. Det anbefales under dets rekonstitutering at anvende en sådan mængde enten glukoseindeholdende opløsning eller vand af såkaldt injektionsopløsningskvalitet (PI, eng.: Preparation for Injection), at oxaliplatinkoncentrationen i det således tilvejebragte præparat ligger på omkring 5,0 mg/ml.Oxaliplatin in lyophilized form is formulated with a large amount of lactose (by weight factor 9 relative to the oxaliplatin). It is then a whitish powder or cake. During its reconstitution, it is recommended to use such an amount of either glucose-containing solution or water of so-called injection solution quality (PI) that the oxaliplatin concentration in the preparation thus obtained is about 5.0 mg / ml.

For nyligt blev et farmaceutisk stabilt oxaliplatinpræparat beskrevet af Ibrahim et al. i WO 96/04904, hvilket præparat var klar til parenteral administrering som en infusion, bestående af en vandig oxaliplatinopløsning ved en koncentration på omkring 2 mg/ml, der ikke indeholdt andre adjuvanter. Det anbefales deri, at et sådant væskepræparat opbevares i en neutral glasflaske til lægemiddelanvendelse.Recently, a pharmaceutically stable oxaliplatin preparation was described by Ibrahim et al. in WO 96/04904, which was ready for parenteral administration as an infusion, consisting of an aqueous oxaliplatin solution at a concentration of about 2 mg / ml containing no other adjuvants. It is recommended therein that such a liquid preparation be stored in a neutral glass bottle for drug use.

Dette præparat giver hospitalspersonalet den store fordel, dels at der ikke længere skal håndteres et antal flasker, indeholdende enten et pulver eller en kage, der er cytotokslsk, eller de nødvendige opløsningsmidler, under rekonstitutionen af lægemiddelpræparatet, dels at der undgås enhver risiko for fejlagtigt at anvende en rekonstitutionsopløsning, som indeholder klorid-ioner, såsom en natriumkloridopløsning, der normalt anvendes til denne type handling, hvilket har den alvorlige konsekvens, at det nedbryder den aktive substans.This preparation gives the hospital staff the great advantage, partly that no more bottles have to be handled, containing either a powder or a cake which is cytotoxic or the necessary solvents during the reconstitution of the drug preparation, and that any risk of mistakenly avoiding use a reconstitution solution containing chloride ions, such as a sodium chloride solution normally used for this type of action, which has the serious consequence of degrading the active substance.

Oxaliplatinvæskepræparater af de ovenfor beskrevne typer kan tillige opbevares i bøjelige infusionsposer. Mauvemay angav i WO 00/21527, at der da ikke blev observeret nogen nedbrydelse over et tidsrum på mindst et år, forudsat at der blev 2 DK 2007 00153 U3 anvendt et polyvinylkloridfrit (PVC-frit) materiale, som dét specifikke plastmateriale, der var til stede i direkte kontakt med oxaliplatinvæskepræparatet,Oxaliplatin liquid preparations of the types described above can also be stored in flexible infusion bags. Mauvemay stated in WO 00/21527 that no degradation was observed over a period of at least one year, provided that a polyvinyl chloride-free (PVC-free) material was used as the specific plastic material which was present in direct contact with the oxaliplatin liquid preparation,

Anderson et al. observerede for deres vedkommende en tendens til, at disse samme vandige opløsninger blev nedbrudt med tiden. De foreslog IWO 99/43355, at man, for at overvinde dette fænomen, kunne tilsætte en mængde stabiliserende middel, såsom oksalsyre, til disse opløsninger, og de anbefalede at opbevare de således tilvejebragte præparater i tætnede beholdere, såsom ampuller, sprøjter eller bøjelige infusionsposer. Dette forslag er imidlertid ikke helt tilfredsstillende, eftersom oksalsyre generelt tilskrives en giftig virkning (se The Merck Index, 11. udgave, 1989, side 1093).Anderson et al. observed for them a tendency for these same aqueous solutions to degrade over time. They suggested IWO 99/43355 that, in order to overcome this phenomenon, an amount of stabilizing agent, such as oxalic acid, could be added to these solutions and they recommended storing the compositions thus obtained in sealed containers such as ampoules, syringes or flexible infusion bags. . However, this suggestion is not entirely satisfactory, as oxalic acid is generally attributed to a toxic effect (see The Merck Index, 11th edition, 1989, page 1093).

Sundhedsmyndighederne tillægger det forhold stor betydning, at lægemiddelpræparater kun administreres til patienter med få bivirkninger, som endog kunne vise sig at være sundhedsskadelige for patienten.The health authorities attach great importance to the fact that drug preparations are administered only to patients with few side effects, which could even prove harmful to the patient.

Følgelig fordrer de, at de ved lange og krævende giftighedsforsøg overbevises om, hvis det eller de aktive stoffer forefindes i et lægemiddelpræparat under tilstedeværelsen af visse biprodukter eller kvalitetsforringende produkter, at disse biprodukter så ikke har en skadelig virkning.Consequently, in long and demanding toxicity trials, if the active ingredient (s) is present in a drug preparation in the presence of certain by-products or quality-degrading products, they require that these by-products do not have a deleterious effect.

For et lægemiddelpræparat, der indeholder et aktivt stof og skal administreres til en patient i en daglig dosis på mellem 100 mg og 2 g, tolererer de almindeligvis kun tilstedeværelsen af ikke-karakteriserede urenheder, hvis hver af disse urenheder ikke overskrider en mængde på omkring 0,2 vægt % i forhold til vægten af det aktive stof.For a drug preparation containing an active substance and to be administered to a patient at a daily dose of between 100 mg and 2 g, they generally tolerate the presence of uncharacterized impurities only if each of these impurities does not exceed an amount of about 0 mg. , 2% by weight relative to the weight of the active substance.

Den almindeligvis anbefalede dosering, der anvendes som vejledende for en behandling af en patient ved administrering af oxaliplatin, ved en behandling, der anvender en kortvarig infusion, som varer mellem 2 og 6 timer, ligger på mellem omkring 85 mg og omkring 130 mg oxaliplatin per m2 kropsoverfladeareal. Når der anvendes en middelkropsoverfladearealværdi på 1,7 m2, så bliver dette samlet til en daglig administrering afen dosis på mellem 145 mg og omkring 220 mg oxaliplatin.The commonly recommended dosage used as a guideline for treating a patient by administering oxaliplatin in a treatment using a short-term infusion lasting between 2 and 6 hours ranges from about 85 mg to about 130 mg oxaliplatin per day. m2 body surface area. When a mean body surface area value of 1.7 m2 is used, this is combined into a daily administration of a dose of between 145 mg and about 220 mg of oxaliplatin.

Idet der som udgangspunkt anvendes ovennævnte dosis, der skal administreres, og i betragtning af det samlede antal og den mængde kvalitetsforringende produkter, som er til stede i et oxaliplatinindeholdende lægemiddelpræparat, så bør det samlede målte 3 DK 2007 00153 U3 urenhedsniveau ikke overskride 2,0 vægt % i forhold til oxaliplatinvægten efter opbevaring i et tidsrum på mindst 10 måneder.As a starting point, the above dose to be administered is used and, given the total number and amount of quality degrading products present in an oxaliplatin-containing drug preparation, the total measured impurity level should not exceed 2.0 % by weight of oxaliplatin weight after storage for a period of at least 10 months.

Der var derfor et behov for at finde frem til nye afhjælpende foranstaltninger over for disse nedbrydninger, der blev konstateret over lange tidsrum, når et oxaliplatinpræparat i vandopløsning skal opbevares i glasflasker, hvor det var nødvendigt, at sådanne foranstaltninger dels kun anvender flasker af materialer, der er almindeligt tilgængelige på markedet, og dels udelukker anvendelsen af kemiske stabilisatorer, som kan vises sig at have en skadelig virkning.Therefore, there was a need to find new remedies for these degradations that were found over a long period of time when an oxaliplatin preparation in aqueous solution is to be stored in glass bottles, where such measures are necessary to use only bottles of materials, which are widely available on the market and partly exclude the use of chemical stabilizers which may prove to have a deleterious effect.

Med dette som udgangspunkt er formålet med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe et sæt, der består dels af et oxaliplatinlægemiddelpræparat i vandig opløsning, og dels af en glasflaske, der indeholder nævnte præparat, hvor det er nødvendigt at nævnte præparat inter alia opfylder ovenfor nævnte kriterium for renhed og/eller stabilitet i forhold til em lagringsholdbarhed på mindst 10 måneder.On the basis of this, the object of the present invention is to provide a kit consisting partly of an oxaliplatin drug preparation in aqueous solution and partly of a glass bottle containing said preparation, where it is necessary that said preparation inter alia meets the above criteria for purity and / or stability in relation to storage life of at least 10 months.

Nævnte flaske består af et glas, der normalt anvendes til opbevaring af flydende lægemiddelpræparater til parenteral brug. Den kan tilvejebringes ved en såkaldt "press-and-blow'-proces, eller en såkaldt ”blow-and-blow”-proces. Det valgte glas er fortrinsvis en såkaldt type I glas som defineret af den amerikanske farmakopé, (United States Pharmacopeia 25- NF 20, 2002) og den europæiske farmakopé {Pharmacopée Européenne, 4. udgave 2002), Det foretrækkes endnu mere, at det er et såkaldt klart eller farveløst farvet glas. Der kan også anvendes et type II glas som defineret af samme farmakopéer.Said bottle consists of a glass normally used for storing liquid drug preparations for parenteral use. It can be provided by a so-called "press-and-blow" process or a "blow-and-blow" process. The glass of choice is preferably a so-called type I glass as defined by the United States Pharmacopeia (United States Pharmacopeia 25- NF 20, 2002) and the European Pharmacopoeia (Pharmacopée Européenne, 4th edition 2002), It is even more preferred that it is a so-called clear or colorless colored glass, or a Type II glass as defined by the same pharmacopoeia can be used. .

Denne type glas anbefales især for sin kemiske modstandskraft, især sin hydrolytiske modstandskraft, og sin meget lange kemiske holdbarhed. Den er især egnet til kontakt med lægemiddelpræparater, der er sure, neutrale eller basiske.This type of glass is especially recommended for its chemical resistance, especially its hydrolytic resistance, and its very long chemical durability. It is particularly suitable for contact with drug preparations that are acidic, neutral or basic.

Denne type glas er baseret på borsilikat. Nærmere bestemt, og givet som eksempel, er der i Tabel 1 (ekstrakt fra Technical Methods Bulletin Nr. 3, Glass containers for small volume parenteral products: Factors for selection and test methods for Identification, Parenteral Drug Association, 1982) angivet den kemiske sammensætning, udtrykt som vægtprocent, af nogen kommercielt tilgængelige type I glas.This type of glass is based on borosilicate. Specifically, and given by way of example, Table 1 (extract from Technical Methods Bulletin No. 3, Glass Containers for Small Volume Parenteral Products: Factors for Selection and Test Methods for Identification, Parenteral Drug Association, 1982) lists the chemical composition , expressed as a percentage by weight, of any commercially available Type I glass.

4 DK 2007 00153 U34 DK 2007 00153 U3

Tabet 1The loss 1

Varebetegnelse for type I glassene Kemisk Kimble Kimble Kimble Wheaton Wheaton Wheaton Wheaton sammen sætning KG-33 KG-35 N51A NS-33 NS-51 NSV Type I Flint Si02 80 69 71 81 73 73 70 B2O3 13 13 11 13 10 10 10 AI2O3 3 6 7 2 6 6 6 Fe203 0 0 0 0 0 0 0 ZnO 0 0 0 0 0 0 0,5 CM O F 0 0 0 0 0 0 0 MnO 0 0 0 0 0 0 0 BaO 0 2 2 0 2 2 2 CaO 0 1 1 0 1 0,5 1 MgO 0 0 0 0 0 0 0,5 Na20 4 8 6 4 6 7 9 K20 0 1 2 0 1 1 1Item designation for type I jars Chemical Kimble Kimble Kimble Wheaton Wheaton Wheaton Wheaton compound phrase KG-33 KG-35 N51A NS-33 NS-51 NSV Type I Flint Si02 80 69 71 81 73 73 70 B2O3 13 13 11 13 10 10 10 AI2O3 3 6 7 2 6 6 6 Fe2 O3 0 0 0 0 0 0 0 0 ZnO 0 0 0 0 0 0 0.5 CM OR 0 0 0 0 0 0 0 MnO 0 0 0 0 0 0 0 BaO 0 2 2 0 2 2 2 CaO 0 1 1 0 1 0.5 1 MgO 0 0 0 0 0 0 0.5 Na 2 O 4 8 6 4 6 7 9 K 2 0 1 2 0 1 1 1

Som det kan ses, antyder denne tabe), at ingen af de bestanddele, der skal indgå i sammensætningen af glasset, kemisk bør forstyrre det organometalliske platinkompleks, som er ti! stede i opløsningen.As can be seen, this loss suggests that none of the constituents to be included in the composition of the glass should chemically disrupt the organometallic platinum complex which is ten! present in the solution.

På trods af dette har ansøger konstateret, ligesom Anderson et al. har gjort tidligere, at der nogle gange skete væsentlige nedbrydelser.Despite this, applicant has found, as did Anderson et al. has done in the past that sometimes significant breakdowns occurred.

I det aktuelle tilfælde blev oxaliplatinpræparaterne i vandig opløsning, i hvilke denne nedbrydelse skete, imidlertid opbevaret i et par måneder ved laboratorietemperatur i glasflasker, især i type I glasflasker.However, in the present case, the oxaliplatin preparations in aqueous solution in which this degradation occurred were stored for a few months at laboratory temperature in glass bottles, especially in Type I glass bottles.

Efter adskillige forsøg med stabiliteten af oxaliplatinpræparater i vandig opløsning uden indhold af stabiliserende middel, som eksempelvis oksalsyre, og holdt underforskellige påfyldningstilstande, var ansøger i stand til overraskende at kunne konstatere, at stabiliteten af disse præparater afhang af flaskernes geometri.After several experiments with the stability of oxaliplatin preparations in aqueous solution without containing stabilizing agent, such as oxalic acid, and holding different loading conditions, the applicant was able to surprisingly find that the stability of these preparations depended on the geometry of the bottles.

5 DK 2007 00153 U3 Nærmere bestemt var det i stand til at vise, at der ved anvendelse af flasker af forskellig form og for hver af disse former, forskellige rumindhold, eksisterede et indbyrdes forhold mellem på den ene side forholdet "kontaktoverfladeareal for den vandige oxaliplatinopløsning med en flaske med et vist rumindhold/volumen til fyldning af flasken med oxaliplatinoplsøningen", og på den anden side stabilitetsgraden af oxaliplatinopløsningen, hvilken stabilitetsgrad er karakteriseret ved, at måle niveauet af alle urenheder til stede i forskellige lægemiddelpræparater indeholdt og opbevaret i forskellige flasker.Specifically, it was able to show that using bottles of different form and for each of these forms, different volume contents, there was a mutual relationship between, on the one hand, the "contact surface area of the aqueous oxaliplatin solution". on the other hand, the degree of stability of the oxaliplatin solution, the degree of stability characterized by measuring the level of all impurities present in different drug preparations contained and stored in different bottles.

I resten af nærværende ansøgning vil udtrykket "overfladeareal" betyde den vandige oxaliplatinopløsnings kontaktoverfladeareal med en glasflaske med et vist rumindhold og vil udtrykkes i mm2, og udtrykket "volumen” vil betyde fyldningsvolumenet af flasken med oxaliplatinopløsningen og vil udtrykkes ί mm3.In the remainder of the present application, the term "surface area" will mean the contact surface area of the aqueous oxaliplatin solution with a glass bottle of a certain volume content and will be expressed in mm2, and the term "volume" will mean the filling volume of the bottle with the oxaliplatin solution and will be expressed as mm3.

Sættet ifølge den foreliggende frembringelse bestående dels af et oxaliplatin-lægemiddelpræparat i vandig opløsning og dels en glasflaske, der indeholder nævnte præparat er særegent ved, at overfladeareal/volumen-forholdet er mindre end 0,26, fortrinsvis er overfladeareal/volumen-forholdet mindre end 0,20.The kit of the present invention consisting partly of an oxaliplatin drug composition in aqueous solution and partly a glass bottle containing said composition is peculiar in that the surface area / volume ratio is less than 0.26, preferably the surface area / volume ratio is less than 0.20.

Endvidere har ansøger været i stand til at fastslå, at overfladeareal/volumen-forholdet fulgte følgende relation:Furthermore, applicant has been able to establish that the surface area / volume ratio followed the following relation:

Ro + A *c I MAXRo + A * c I MAX

hvorwhere

Ro repræsenterer det teoretiske maksimale overfladeareal/volumen-forhold, for hvilket ingen urenhed ville være kvantificerbar (dvs. for W = 0 %), ved anvendelse af analytiske teknikker, som normalt anbefales af farmakopéen, A er en konstant udtrykt i ml/(mg mm), c repræsenterer oxaliplatinkoncentrationen udtrykt i mg/ml, ogRo represents the theoretical maximum surface area / volume ratio for which no impurity would be quantifiable (i.e., for W = 0%) using analytical techniques normally recommended by the pharmacopoeia. A is a constant expressed in ml / (mg c) represents the oxaliplatin concentration expressed in mg / ml, and

Imax repræsenterer det acceptable, ikke-karakteriserede maksimale niveau af samlede urenheder i vægt.Imax represents the acceptable, uncharacterized maximum level of total impurities in weight.

6 DK 2007 00153 U36 DK 2007 00153 U3

Frembringelsen vil blive beskrevet nærmere ved hjælp af følgende eksempler og tegningen, hvor - figur 1 angiver niveauet af ikke-karakteriserede samlede urenheder i vægt i et vandigt oxaliplatinpræparat, ved en koncentration på 5 mg/ml efter 4 måneders lagring som funktion af overfladeareal/volumen-forholdet, - figur 2 angiver niveauet af ikke-karakteriserede samlede urenheder i vægt i et vandigt oxaliplatinpræparat, ved en koncentration på 7 mg/ml efter 4 måneders lagring som funktion af overfladeareal/volumen-forholdet, - figur 3 angiver en sammenlægning af de kurver, som er vist i figur 1 og 2, - figur 4 angiver niveauet af ikke-karakteriserede samlede urenheder i vægt i et vandigt oxaliplatinpræparat, ved en koncentration på 5 mg/ml efter 1 måneds lagring som funktion af overfladeareal/volumen-forholdet, - figur 5 angiver niveauet af ikke-karakteriserede samlede urenheder i vægt i et vandigt oxaliplatinpræparat, ved en koncentration på 5 mg/ml efter 5,5 måneders lagring som funktion af overfladeareal/volumen-forholdet, - figur 6 angiver niveauet af ikke-karakteriserede samlede urenheder i vægt i et vandigt oxaliplatinpræparat, ved en koncentration på 5 mg/ml efter 10 måneders lagring som funktion af overfladeareal/volumen-forholdet.The preparation will be described in more detail by the following examples and the drawing, in which: - Figure 1 shows the level of uncharacterized total impurities in weight in an aqueous oxaliplatin preparation, at a concentration of 5 mg / ml after 4 months storage as a surface area / volume - Figure 2 indicates the level of uncharacterized total impurities in weight in an aqueous oxaliplatin preparation, at a concentration of 7 mg / ml after 4 months of storage as a function of surface area / volume ratio, - Figure 3 shows an aggregation of the curves shown in Figures 1 and 2 - Figure 4 indicates the level of uncharacterized total weight impurities in an aqueous oxaliplatin preparation, at a concentration of 5 mg / ml after 1 month of storage as a function of surface area / volume ratio, Figure 5 indicates the level of uncharacterized total impurities by weight in an aqueous oxaliplatin preparation, at a concentration of 5 mg / ml after 5.5 months, Figure 6 indicates the level of uncharacterized total weight impurities in an aqueous oxaliplatin preparation, at a concentration of 5 mg / ml after 10 months of storage as a function of surface area / volume ratio.

1: Præparat og opbevaring af prøverne1: Preparation and storage of the samples

For at udføre dette forsøg blev der anvendt fire serier flasker, bestående af en farveløs type 1 glas, som alle havde cylindrisk form, men forskellige volumener. Tabel 2 samler for hver serie flasker deres såkaldte "anvendelige" rumindhold, deres såkaldte "kant”-rumindhold, flaskernes indre diameter, deres halsdiameter og deres højde.To carry out this experiment, four series of bottles were used, consisting of a colorless type 1 glass, all of which had a cylindrical shape but different volumes. Table 2 collects for each series of bottles their so-called "usable" contents, their so-called "edge" contents, the inner diameter of the bottles, their neck diameter and their height.

Tabel 2Table 2

Serie Anvendeligt rumindhold (ml) Kant rumindhold (ml) Indre diameter (mm) Hals diameter (mm) Højde (mm) 1 5 7 23,50 20,0 40,0 2 10 17 29,90 20,0 60,0 3 20 22 29,90 20,0 60,0 4 50 60 42,47 20,0 70,0 7 DK 2007 00153 U3 . Disse flasker, som hermed blev brugt for første gang, blev indledningsvist udsat for tre cykli vask og afskylning med varmt vand opvarmet til omkring 50 °C og vand af såkaldt Pl-kvalitet, før tørring.Series Applicable Room Content (ml) Edge Room Content (ml) Inner Diameter (mm) Neck Diameter (mm) Height (mm) 1 5 7 23.50 20.0 40.0 2 10 17 29.90 20.0 60.0 3 20 22 29.90 20.0 60.0 4 50 60 42.47 20.0 70.0 7 DK 2007 00153 U3. These bottles, which were used for the first time, were initially subjected to three cycles of washing and rinsing with hot water heated to about 50 ° C and so-called P1 quality water before drying.

Der blev fremstillet tre oxaliplatinlageropløsninger ved koncentrationer på hhv. 2 mg/ml, 5 mg/ml og 7 mg/ml på normal måde ved anvendelse af vand af Pl-kvalitet som solvent. Der blev ikke anvendt noget stabiliseringsmiddel.Three oxaliplatin storage solutions were prepared at concentrations of respectively. 2 mg / ml, 5 mg / ml and 7 mg / ml in the normal way using P1 grade water as solvent. No stabilizer was used.

Aliquoter af disse præparater blev samlet og derefter under aseptiske påfyldningsforhold overført til forskellige flasker, for at nå til hver deres niveau svarende til de nedenfor angivne højder. Flaskerne blev derefter hermetisk lukket ved falsning af et låg.Aliquots of these preparations were pooled and then, under aseptic loading conditions, transferred to different bottles to reach each level corresponding to the heights given below. The bottles were then hermetically sealed by folding a lid.

En første portion af disse flasker blev som stabilitetsforsøg under normale forhold anbragt i et første kammer, der blev holdt på en temperatur på 25 °C og ved en relativ fugtighed på 60 %, Disse flasker blev holdt oprejst og i hvile uden særlig omrøring i de nedenfor angivne tidsrum.A first portion of these bottles were placed under stability conditions under normal conditions in a first chamber maintained at a temperature of 25 ° C and at a relative humidity of 60%. These bottles were kept upright and at rest without much stirring in the chamber. times specified below.

Der blev indsamlet prøveemner på de angivne tidspunkter og de blev derefter analyseret af højeffektiv flydende kromatografi ifølge en konventionel metode med henblik på kvantificere niveauet af ikke-karakteriserede samlede urenheder, udtrykt som en vægtprocentsats, i forhold til de oxaliplatinmængder, der er til stede i hvert prøveemne.Samples were collected at the indicated times and then analyzed by high performance liquid chromatography according to a conventional method to quantify the level of uncharacterized total impurities, expressed as a percentage by weight, relative to the oxaliplatin levels present in each test specimen.

2. Resultater fra forsøget med stabiliteten af oxaliplatinpræparater i vandig opløsning ved en koncentration på 5 mg/ml.2. Results from the test of the stability of oxaliplatin preparations in aqueous solution at a concentration of 5 mg / ml.

Dette forsøg blev udført på grupper af flasker med et anvendeligt rumindhold på hhv. 5 ml, 15 ml og 20 ml, der blev fyldt som beskrevet ovenfor med aliquoter af en lageropløsning ved en koncentration på 5 mg/ml, og derefter lagret under de ovenfor nævnte forhold under et tidsrum på mindst 10 måneder.This experiment was carried out on groups of bottles with a usable space content of respectively. 5 ml, 15 ml and 20 ml were filled as described above with aliquots of a stock solution at a concentration of 5 mg / ml and then stored under the above conditions for a period of at least 10 months.

Der blev indsamlet efter tidsrum på hhv. 1 måned, og derefter 2,5 måneder, 4 måneder, 5,5 måneder, 7 måneder og 10 måneder efter påfyldning.Collected after periods of respectively. 1 month, and then 2.5 months, 4 months, 5.5 months, 7 months and 10 months after filling.

8 DK 2007 00153 U38 DK 2007 00153 U3

Tabel 3 nedenfor samler for hver flaske med hver deres rumindhold flaskens indre diameter, højde af påfyldningen med det flydende præparat, volumenet af påfyldningen med vandig opløsning og det beregnede overfladeareal af flaskens vægge, der er i kontakt med dette vandige præparat, og derefter overfladeareal/volumen-forholdet. Tabel 4 samler for hver af flaskerne niveauet af samlede urenheder målt til et givet tidspunkt, angivet og udtrykt som en vægtprocentsats i forhold til den tilstedeværende mængde oxaliplatin.Table 3 below collects, for each bottle, each with its volume content, the inside diameter of the bottle, the height of the liquid preparation filling, the volume of the aqueous solution filling and the calculated surface area of the bottle walls in contact with this aqueous composition, and then the surface area / volume ratio. Table 4 collects for each of the bottles the level of total impurities measured at a given time, expressed and expressed as a weight percentage relative to the amount of oxaliplatin present.

Tabel 3Table 3

Anvendeligt rumindhold (ml) Indre diameter (mm) Påfyldnings højde (mm) Påfyldningsvolumen x103 ± 4% (mm3) Kontakt overflade areal x102 (mm2) Overflade- areal/volumen- forhold 5 23,50 10,58 4,59 12,15 0,26 15 29,90 15,55 10,92 21,63 0,20 20 29,90 30,51 21,42 35,67 0,17 50 42,47 35,30 50,00 61,25 0,12Applicable space content (ml) Inner diameter (mm) Filling height (mm) Filling volume x103 ± 4% (mm3) Contact surface area x102 (mm2) Surface area / volume ratio 5 23.50 10.58 4.59 12.15 0.26 15 29.90 15.55 10.92 21.63 0.20 20 29.90 30.51 21.42 35.67 0.17 50 42.47 35.30 50.00 61.25 0, 12

Tabel 4Table 4

Anvendeligt rumindhold Urenhedsniveau (vægt %) 1 mnd Urenhedsniveau 2,5 mnd Urenheds-niveau 4 mnd Urenhedsniveau 5,5 mnd Urenhedsniveau 7 mnd Urenhedsniveau 10 mnd 5 ml 2,34 2,55 2,89 2,70 3,19 3,64 15 ml 1.15 1,16 1,23 1,50 1,56 1,59 20 ml 1,06 1,11 1,13 1,38 1,42 1,45Applicable room content Impurity level (weight%) 1 month Impurity level 2.5 months Impurity level 4 months Impurity level 5.5 months Impurity level 7 months Impurity level 10 months 5 ml 2.34 2.55 2.89 2.70 3.19 3.64 15 ml 1.15 1.16 1.23 1.50 1.56 1.59 20 ml 1.06 1.11 1.13 1.38 1.42 1.45

Det bemærkes, at flasken med 5 ml rumindhold ikke er tilfredsstillende, fordi det acceptable ikke-karakteriserede maksimumniveau af samlede urenheder, dvs. 2,0 %, allerede er overskredet, når den indledende analyse foretages 1 måned efter der opløses til opløsning.It should be noted that the bottle of 5 ml volume is not satisfactory because the acceptable uncharacterized maximum level of total impurities, ie. 2.0%, already exceeded when the initial analysis is done 1 month after dissolution.

Figur 1 angiver værdierne i "4 måneders'-kolonnen ifølge Tabel 4 som funktion af overfiadeareal/volumen-forholdet.Figure 1 indicates the values in the "4 months" column of Table 4 as a function of the surface area / volume ratio.

9 DK 2007 00153 U3 3. Resultater fra forsøget med stabiliteten af oxaliplatinpræparater i vandia opløsning ved en koncentration på 7 ma/ml.9 DK 2007 00153 U3 3. Results of the experiment with the stability of oxaliplatin preparations in vandia solution at a concentration of 7 mA / ml.

Dette forsøg blev udført ligesom ovenfor, med den forskel at flaskerne blev fyldt med aliquoter af en lageropløsning ved en koncentration på 7 mg/ml og prøveemner blev indsamlet indenfor samme tidsrum.This experiment was carried out as above, with the difference that the bottles were filled with aliquots of a stock solution at a concentration of 7 mg / ml and samples were collected within the same time period.

Tabel 5 nedenfor samler for hver flaske niveauet af samlede urenheder målt til et givet tidspunkt, angivet og udtrykt som en vægtprocentsats i forhold til den tilstedeværende mængde oxaliplatin.Table 5 below collects for each bottle the level of total impurities measured at a given time, expressed and expressed as a weight percentage relative to the amount of oxaliplatin present.

Tabel 5Table 5

Anvendeligt rumindhold Urenhedsniveau (vægt %) 1 mnd Urenhedsniveau 2,5 mnd Urenhedsniveau 4 mnd Urenheds-niveau 5,5 mnd Urenhedsniveau 7 mnd Urenheds-niveau 10 mnd 5 ml 1,87 2,09 2,33 2,56 2,75 2,98 15 ml 0,96 1,03 1,12 1.19 1,23 1,30 20 ml 0,70 0,81 0,97 1,04 1,07 1,11Applicable room content Impurity level (weight%) 1 month Impurity level 2.5 months Impurity level 4 months Impurity level 5.5 months Impurity level 7 months Impurity level 10 months 5 ml 1.87 2.09 2.33 2.56 2.75 2 98 15 ml 0.96 1.03 1.12 1.19 1.23 1.30 20 ml 0.70 0.81 0.97 1.04 1.07 1.11

Ligesom ved forsøget udført med det vandige oxaliplatinpræparat ved en koncentration på 5 mg/ml, så bemærkes det, at flasken med 5 ml rumindhold ikke er tilfredsstillende. Imidlertid overskrides det acceptable ikke-karakteriserede maksimumniveau af samlede urenheder, blot senere. Resultatet er, at opløsningens stabilitet forøges med koncentrationen.As with the test performed with the aqueous oxaliplatin preparation at a concentration of 5 mg / ml, it is noted that the bottle with 5 ml volume is not satisfactory. However, the acceptable uncharacterized maximum level of total impurities is exceeded just later. The result is that the stability of the solution increases with concentration.

Figur 2 repræsenterer værdierne i ”4 måneders"-kolonnen ifølge Tabel 5 som funktion af overfladeareal/volumen-forholdet.Figure 2 represents the values in the "4 months" column of Table 5 as a function of the surface area / volume ratio.

Figur 3 repræsenterer en sammenlægning af kurverne ifølge figur 1 og 2, hvilket muliggør en bedre illustration af det faktum af opløsningens stabilitet øger med koncentrationen.Figure 3 represents an aggregation of the curves of Figures 1 and 2, which allows a better illustration of the fact that the stability of the solution increases with concentration.

10 DK 2007 00153 U310 DK 2007 00153 U3

Figur 4 til 6 repræsenterer værdierne i Ί måneders”-, "5,5 måneders”-, og ”10 måneders’-kolonnerne ifølge Tabel 5 som funktion af overfladeareal/volumen-forholdet, 4. Resultater fra forsøget med lanatidsstabiliteten af oxaliplatinpraeoarater i vandig opløsning ved en koncentration på 2 mo/ml.Figures 4 to 6 represent the values in Ί months "," 5.5 months ", and" 10 months "columns according to Table 5 as a function of surface area / volume ratio, 4. Results from the experiment with the lanatide stability of oxaliplatin prairates in aqueous solution at a concentration of 2 mo / ml.

Dette forsøg blev udført på tre partier flasker med det samme anvendelige rumindhold på 50 ml, der blev fyldt som beskrevet ovenfor med aliquoter med samme volumen af en lageropløsning ved en koncentration på 2 mg/ml, og derefter lagret under de ovenfor nævnte forhold under et tidsrum på 5 år. Ved afslutningen af dette tidsrum blev prøveemner indsamlet til analyse.This experiment was carried out on three batches of bottles of the same usable volume of 50 ml which were filled as described above with aliquots of the same volume of a stock solution at a concentration of 2 mg / ml and then stored under the above conditions under a period of 5 years. At the end of this time, sample items were collected for analysis.

Tabel 6 nedenfor samler for disse flasker med samme anvendelige rumindhold deres indre diameter, højde af påfyldningen med det flydende præparat, volumenet af påfyldningen med vandig opløsning og det beregnede overfladeareal af flaskens vægge, der er i kontakt med dette vandige præparat, og derefter overfladeareal/volumen-forhoidet. Tabel 7 samler for hver flaske niveauet af samlede urenheder målt efter 5 år.Table 6 below collects for these bottles of the same applicable compartment content their inner diameter, the height of the liquid preparation filling, the volume of the aqueous solution filling and the calculated surface area of the bottle walls in contact with this aqueous composition, and then the surface area / v-forhoidet. Table 7 collects for each bottle the level of total impurities measured after 5 years.

Tabel 6Table 6

Anvendeligt rumindhold (ml) Indre diameter (mm) Påfyldnings højde (mm) Påfyldnings volumen x103 ± 4% (mm3) Kontakt-overfladeareal x 102 (mm2) Overflade- areal/volumen- forhold 50 42,47 35,30 50,00 61,25 0,12Applicable room content (ml) Inner diameter (mm) Filling height (mm) Filling volume x103 ± 4% (mm3) Contact surface area x 102 (mm2) Surface area / volume ratio 50 42.47 35.30 50.00 61 , 0.12

Tabel 7Table 7

Parti Urenhedsniveau (vægt %) 5 år 1 1,47 2 1,56 3 1,55 11 DK 2007 00153 U3 5, Kommentarer og konklusionerLot Impurity level (weight%) 5 years 1 1.47 2 1.56 3 1.55 11 DK 2007 00153 U3 5, Comments and conclusions

Det bemærkes ud fra læren draget af figur 1 og 2, at niveauet af ikke-karakteriserede samlede urenheder mindskes, når overfladeareal/volumen-forholdet mindskes.It is noted from the teachings of Figures 1 and 2 that the level of uncharacterized total impurities decreases as the surface area / volume ratio decreases.

Selv fra begyndelsen af lagringen af oxaliplatinflaskeme er opløsningens stabilitet bedre for et lavt overfladeareal/volumen-forhold.Even from the beginning of storage of the oxaliplatin vials, the stability of the solution is better for a low surface area / volume ratio.

Derudover observeres der en lineær relation mellem overfladeareal/volumen-forholdet og niveauet af urenheder.In addition, a linear relationship between the surface area / volume ratio and the level of impurities is observed.

Idet de ovenfor angivne resultater tages med i betragtning kan følgende generelle ligning deduceres:Taking into account the above results, the following general equation can be deduced:

R = Ro + A · c · IR = Ro + A · c · I

hvor I repræsenterer niveauet af ikke-karakteriserede samlede urenheder, der er til stede i det vandige oxaliplatinpræparat ved en given koncentration.where you represent the level of uncharacterized total impurities present in the aqueous oxaliplatin preparation at a given concentration.

Ro repræsenterer det teoretiske maksimale overfladeareal/volumen-forhold, for hvilket ingen urenhed ville være kvantificerbar (dvs. for I max = 0 %), ved anvendelse af analytiske teknikker, som normalt anbefales af farmakopéen, hvor denne værdi er afhængig af oxaliplatinkoncentrationen i præparatet, A er en konstant udtrykt i ml/(mg · mm), c repræsenterer oxaliplatinkoncentrationen udtrykt i mg/ml, og R repræsenterer det overfladeareal/volumen-forhold, der er specifikt for den flaske, der betragtes ved en given påfyldning.Ro represents the theoretical maximum surface area / volume ratio for which no impurity would be quantifiable (i.e., for I max = 0%), using analytical techniques normally recommended by the pharmacopoeia, where this value is dependent on the oxaliplatin concentration in the preparation. , A is a constant expressed in ml / (mg · mm), c represents the oxaliplatin concentration expressed in mg / ml, and R represents the surface area / volume ratio specific to the bottle considered at a given filling.

Idet resultaterne illustreret i figur 1 tages med, kan følgende værdier deduceres fra kurven: A = 0,01 ml/(mg · m) og Ro = 0,10 for c = 5 mg/ml 12 DK 2007 00153 U3Including the results illustrated in Figure 1, the following values can be deduced from the curve: A = 0.01 ml / (mg · m) and Ro = 0.10 for c = 5 mg / ml 12 DK 2007 00153 U3

Idet resultaterne illustreret i figur 2 tages med, kan følgende værdier deduceres fra kurven: A = 0,009 ml/(mg · m) og Ro = 0,11 for c = 5 mg/mlIncluding the results illustrated in Figure 2, the following values can be deduced from the curve: A = 0.009 ml / (mg · m) and Ro = 0.11 for c = 5 mg / ml

Det bør endvidere bemærkes, som det kan ses i figur 4 til 6, at præparatets stabilitet mindskes lineært over tid.It should also be noted, as can be seen in Figures 4 to 6, that the stability of the composition decreases linearly over time.

Det bliver således muligt at vælge et passende overfladeareal/volumen-forhold, f.eks. 0,1, når der er fastsat et givet lagringstidsrum, eksempelvis 3 år.Thus, it becomes possible to select an appropriate surface area / volume ratio, e.g. 0.1 when a given storage period is set, for example 3 years.

I praksis, når det overfladeareal/volumen-forhold, som ikke må overskrides for en given flaske indeholdende et oxaliplatinlægemiddel præparat som vandig opløsning ved en given koncentration, skal bestemmes, kan proceduren udføres på følgende måde:In practice, when the surface area / volume ratio, which must not be exceeded for a given bottle containing an oxaliplatin drug preparation as aqueous solution at a given concentration, is to be determined, the procedure can be carried out as follows:

Der anvendes mindst to flasker af ensartet form, men med forskellige volumener {og derfor med forskellige overfladeareal/volumen-forhold), og de fyldes med det vandige oxaliplatinpræparat.At least two bottles of uniform shape are used, but with different volumes (and therefore with different surface area / volume ratios), and they are filled with the aqueous oxaliplatin preparation.

Overfladeareal/volumen-forholdene fastlægges derefter, så kvantificeres de respektive niveauer af ikke-karakteriserede samlede urenheder efter givne lagringstidsrum, (for eksempel efter 1 måned eller 4 måneder). Der udarbejdes derefter en graf, på hvilken de målte urenhedsniveauer indtegnes som funktion af "overfladeareal/volumen"-forholdet, og det sted, hvor x-aksen og kurven skærer hinanden, bestemmes. Den således tilvejebragte værdi angiver det overfladeareal/volumen-forhold, som ikke bør overskrides.The surface area / volume ratios are then determined to quantify the respective levels of uncharacterized total impurities after the given storage period, (for example, after 1 month or 4 months). A graph is then prepared on which the measured impurity levels are plotted as a function of the "surface area / volume" ratio and the location at which the x-axis and curve intersect are determined. The value thus obtained indicates the surface area / volume ratio which should not be exceeded.

Ansøger har endvidere konstateret, at denne frembringelse er særlig effektiv for et påfyldningsvolumen, der er større end 7 ml. Nærværende frembringelse er fortrinsvis anvendelig for en hvilken som helst oxaliplatinopløsning indeholdt i en flaske med et anvendeligt rumindhold, der er lig med eller større end 10 ml.Applicant has further found that this production is particularly effective for a filling volume greater than 7 ml. The present preparation is preferably applicable to any oxaliplatin solution contained in a bottle having a usable volume equal to or greater than 10 ml.

De lagrede oxaliplatinlægemiddelpræparater er fortrinsvis dem, i hvilke oxaliplatinet er i vandig opløsning ved koncentrationer på mellem 2 og 7 mg/ml.The stored oxaliplatin drug preparations are preferably those in which the oxaliplatin is in aqueous solution at concentrations of between 2 and 7 mg / ml.

13 DK 2007 00153 U313 DK 2007 00153 U3

Endelig skal det bemærkes, at ansøger har udført en stabilitetsundersøgelse under accelererede forhold, der var beregnet til at forudsige stabiliteten over en periode på 3 år. Med dette som fokus blev der anbragt flasker i et kammer bragt til en temperatur på 40 °C og i en atmosfære med en fugtighedsgrad på 75 %. Prøveemner blev jævne 5 mellemrum indsamlet og derefter analyseret.Finally, it should be noted that the applicant performed a stability study under accelerated conditions intended to predict stability over a period of 3 years. With this in focus, bottles were placed in a chamber brought to a temperature of 40 ° C and in an atmosphere with a humidity of 75%. Sample items were collected periodically 5 times and then analyzed.

De opnåede resultater tyder på, at oxaliplatinlægemiddelpræparater i vandig opløsning kan lagres i de ovenfor allerede udvalgte flasker og under de angivne påfyldningsforhold i et tidsrum, der ligger størrelsesordenen op til mindst 36 måneder, 10 hvilket således imødekommer de bedste lagringstidsrum, der anerkendes af sundhedsmyndighederne.The results obtained indicate that oxaliplatin aqueous solution preparations can be stored in the bottles already selected above and under the specified loading conditions for a period of up to at least 36 months, thus meeting the best storage times recognized by the health authorities.

Det siger imidlertid sig selv, at fagmanden vil vide at udnytte frembringelsen uden at være begrænset af hverken de koncentrationer, som er blevet brugt, eller til formen på 15 flasken (flasker med parallellepipede eller cylindriske baser) eller til de typer glas, som blev anvendt i de foregående eksempler. Derudover kan frembringelsen benyttes på ethvert oxaliplatinlægemiddelpræparat i vandig opløsning, hvor det er muligt for sidstnævnte yderligere at indeholde komponenter, såsom stabiliseringsmidler (f.eks. stødpudemidler).It goes without saying, however, that the person skilled in the art will know how to utilize the production without being limited by either the concentrations used, or by the shape of the bottle (bottles of parallel-piped or cylindrical bases) or by the types of glass used. in the previous examples. In addition, the preparation can be used on any oxaliplatin drug composition in aqueous solution, where it is possible for the latter to further contain components such as stabilizers (e.g., buffers).

2020

Claims

1. A kit consisting of an oxaliplatin drug preparation in aqueous solution and a glass bottle containing it, characterized in that the surface area / volume ratio of the bottle, expressed in mm2 / mm3, is less than 0.26.

Set according to claim 1, characterized in that the surface area / volume ratio of the bottle is less than 0.20.

Set according to any of the preceding claims, characterized in that the bottle is filled with an oxaliplatin preparation in aqueous solution contained in a bottle with a usable volume equal to or greater than 10 ml.

Set according to any one of the preceding claims, characterized in that the bottle is of type I glass.

Use of a glass vial containing an oxaliplatin drug preparation in aqueous solution at a concentration of between 2 mg / ml and 7 mg / ml where the surface area / volume ratio of the bottle, expressed in mm2 / mm3, is less than 0.20 and if usable room contents equal or greater than 10 ml; to maintain said composition for at least 10 months with a total level of impurities not exceeding 2% by weight relative to the weight of oxaliplatin, wherein said "surface" is the contact surface of the aqueous oxaliplatin solution with the bottle and said "volume" is that of the bottle. volume filled with said solution.

Use according to claim 5, wherein the concentration is 2 mg / ml.

Use according to claim 5, wherein the concentration is 5 mg / ml.

Use according to any one of the preceding claims 5 to 7, in which the bottle is made of Type I glass.